KR102487547B1 - Cck2/가스트린 수용체 길항제로서 벤조디아제핀 유도체 - Google Patents

Cck2/가스트린 수용체 길항제로서 벤조디아제핀 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 CCK2/가스트린 수용체 길항제로서 유용한 식 (A)의 벤조디아제핀 유도체, 그것의 제조 및 CCK 2 /가스트린 수용체와 관련된 장애, 고가스트린혈증에 의해 야기되거나 그것과 관련된 장애, 및 위산-관련된 장애의 치료 또는 예방에서의 그것의 용도에 관한 것이다.
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Description

CCK2/가스트린 수용체 길항제로서 벤조디아제핀 유도체{BENZODIAZEPINE DERIVATIVES AS CCK2/GASTRIN RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 CCK2/가스트린 수용체 길항제로서 유용한 벤조디아제핀 유도체, 그것의 제조 및 CCK 2 /가스트린 수용체와 관련된 장애, 고가스트린혈증에 의해 야기되거나 그것과 관련된 장애, 및 위산-관련된 장애의 치료 또는 예방에서의 그것의 용도에 관한 것이다.
가스트린은 단일 유전자에 의해 생산되고 전구체 펩타이드 프레프로가스트린 (preprogastrin)으로부터 합성되는 펩타이드 호르몬으로서, 상기 프레프로가스트린은 순차적인 효소 절단에 의해 프로가스트린 및 다양한 크기의 가스트린 펩타이드 단편으로 가공된다. 3가지 주요 형태의 가스트린이 있다: 가스트린-34 (G34 또는 '큰 가스트린'), 가스트린-17 (G17 또는 '작은 가스트린'), 및 가스트린-14 (G14 또는 '미니가스트린'). 모든 가스트린은 C-말단 아미드화된 테트라펩타이드 (Trp-Met-Asp-Phe-NH2)를 가지며, 이는 위 및 중추 및 말초 신경계 내의 특이적 G 단백질-커플링된 가스트린 수용체 (CCK 2 수용체로도 불림; 이전에 CCKB 수용체로 알려짐)에서 작용한다.
가스트린은 또한 단일 유전자에 의해 생산되고 순차적인 효소 절단에 의해 몇 가지 분자 형태로 가공되는, 또 다른 펩타이드 호르몬인 콜레시스토키닌 (CCK)과 구조적으로 그리고 기능적으로 관련된다. 혈액 및 조직에서의 주요 형태는 CCK-58, CCK-33 및 CCK-8이다. 모든 단편은 그의 카복실 말단에 옥타펩타이드 Asp-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2를 가지며, 이는 췌장 샘꽈리 세포, 담낭 평활근, 작은 창자 내의 미주신경 구심성 뉴런, 및 중추신경계 내의 세포 상의 특이적 G 단백질-커플링된 CCK1 수용체를 자극한다. 상기 C-말단 테트라펩타이드 (Trp-Met-Asp-Phe-NH2)는 가스트린의 것과 동일하다. 그 결과, CCK는 약한 가스트린-유사 활성을 가지며 가스트린은 약한 CCK-유사 활성을 가진다. 상기 공통의 C-말단 테트라펩타이드는 CCK1 또는 CCK2 수용체에 대한 선택적 길항제의 개발을 저해하였고, CCK에 대한 분석을 혼란스럽게 만들었는데, CCK에 대한 항체가 가스트린과 교차반응할 수 있기 때문이다.
가스트린은 가스트린 (CCK2) 수용체의 활성화를 수반하는 기전을 통해 위산 분비를 자극한다.
가스트린은 또한 위 상피 세포의 증식, 이동 및 분화를 유발하고, 다양한 유전자, 예컨대 크로모그라닌 A (CgA), 히스티딘 탈탄산효소 (HDC), 소포성 모노아민 수송체 2 (VMAT2), 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP)-7, 및 단백질 Reg 1A를 상향조절하며, 사이토카인, 트레포일 인자과 같은 성장 인자, 및 프로스타노이드를 포함하는, 측분비 캐스케이드를 자극한다. 위산 분비은 적어도 3가지 신호전달 경로를 통해 내분비, 측분비, 및 신경분비 기전에 의해 조절된다: 가스트린-히스타민 (자극), CCK1/소마토스타틴 (저해) 및 신경망 (자극 및 저해). 상황에 따라, 다른 경로가 억제되거나 우세하다.
순환하는 가스트린은 하기에 의해 증가된다: 자가면역 만성적 위축성 위염 (CAG) 또는 H. 파일로리-유도 위염으로 인한 저산증 (hypoacidity); 졸링거-엘리슨 증후군 (ZES) 환자에서 가스트린종 (gastrinoma); 및 히스타민 H2-수용체 길항제, 양성자 펌프 저해제 (PPI), 칼륨-경쟁적 산 저해제 또는 미주신경절제 (vagotomy)에 의한 산 억제. CAG 고가스트린혈증은 ECL-세포 과다형성, 및 일부 환자에서, 주로 양성이나 악성이 될 수 있는 위 카르시노이드 (1형 신경내분비 종양)의 발달을 야기한다. 위축성 위염의 가능한 임상 증상 중 하나인 악성 빈혈을 가진 환자는 위암 위험이 거의 7배 증가한다. ZES 고가스트린혈증은 위산과다, 소화성 궤양 및 위 카르시노이드 (2형 신경내분비 종양)를 야기하며, 이는, 특히 다발성 내분비 신조직형성 1형 유전자 환자에서 악성종양의 가능성이 더 높다. H. 파일로리 감염은 소화성 궤양 질환 및 위암에 대한 주요 위험 인자이다. PPI-유도 고가스트린혈증은 하기를 유발한다: 장크롬친화성-유사 (ECL)-세포 과다형성; 벽세포 과다형성 (parietal cell hyperplasia); 위저선 용종 (fundic gland polyp); 골손실, 손상된 골질 및 골절; 및 아마도 일부 환자에서 악성 ECL-세포 종양. PPI 투여중지는 위산과다를 회복시키고, 일부 사람에서 소화불량을 야기한다. 가스트린 수용체은 또한 췌장암, 결장암, 수질 갑상선암, 및 바렛 식도 세포 상에서 발현된다. PPI-유도 고가스트린혈증은 바렛 식도에서 진전된 신조직형성과 관련된다. 따라서, 가스트린/CCK2 수용체 길항제에 대해 다양한 잠재적 임상적 징후가 있다.
공지된 1,4-벤조디아제핀-유도된 CCK2 수용체 길항제는 L-365,260이며, 이는 CCK2 수용체에서 나노몰 친화도를 가지며 CCK1 수용체와 비교하여 합리적인 선택성 (140배)을 갖는다. 그러나, 경구 L-365,260은 건강한 남성에서 가스트린-자극 산 분비를 단지 보통및 단기간 저해하였고, 낮은 수용해도 및 좋지 않은 경구 생체이용률 때문에 환자의 공황 발작을 제한하는데 효과적이지 못하였다 (Murphy 등 Clin Pharmacol Ther 1993; 54: 533-39 및 Kramer 등 Biol Psychiatry 1995; 37: 462-466).
Figure 112017022995852-pct00001
또 다른 공지된 1,4-벤조디아제핀계 CCK2 수용체 길항제는 YM022이다. YM022는 랫트 뇌 CCK2 수용체에서 나노몰 이하의 친화도를 나타내었고, 이것은 랫트 췌장 CCK1 수용체보다 두 자리수 넘게 더 높았다.
Figure 112017022995852-pct00002
그러나, YM022는 낮은 수성 용해도를 가지며 적절한 경구 생체이용률을 달성하기 위해 고체 분산물로서 제형화되어야 하였다 (Yano 등 Chem Pharm Bull (Tokyo) 1996; 44: 2309-2313).
그 후에, YM022와 유사한 CCK2 수용체에서의 결합 친화도를 가지나, CCK1 수용체보다 CCK2 수용체에 대해 5배 더 선택적인 YF476이 개발되었다 (Semple 등 J Med Chem 1997; 40: 331-341).
Figure 112017022995852-pct00003
CCK2 수용체에서 길항제로서 작용하는 벤조디아제핀 유도체의 예가 또한 하기에 제시되어 있다: US 특허　제4,820,834호 및 유럽 특허 제EP 0 628 033호 B1 및 제EP 1 342 719호 B1.
30년간 제약 회사의 많은 노력에도 불구하고, CCK2/가스트린 수용체 길항제는, 주로 효력, CCK1 및 CCK2 수용체 간의 선택성, 효능제 활성, 용해도, 및 경구 생체이용률 문제 때문에, 약물로 개발되지 못했다.
따라서, 약동학, 개선된 생체이용률, 식품과 함께 투여할 필요의 회피, 제형화에 필요한 가공 단계의 최소화 등의 측면에서 유익한 특성을 제공하기 위하여 약제학적 조성물에서 성공적으로 사용될 수 있는 효과적인 CCK2/가스트린 수용체 길항제가 여전히 필요하다.
YF476이 건강한 대상체에게 결정 형태로 투여될 때 YF476의 혈청 농도는 극히낮고 매우 가변적임이 결정되었다. 생체이용률은 비정질 YF476의 제형을 제조하고 투여함으로써 개선될 수 있지만, 이는 분무-건조에 의한 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 상의 고체 분산물의 형태와 같은 안정화를 필요로 한다. 이러한 가공에도 불구하고, YF476의 생체이용률은 여전히 낮았다. 식품이 건강한 대상체에서 YF476의 생체이용률을 1.6배 증가시켰기 때문에, YF476을 환자 연구에서 음식과 함께 투여하였다. 그러나, 식품과 함께 투여할 필요가 없는 CCK2/가스트린 수용체 길항제를 제공하는 것이 유익할 것이다.
본 발명자들은 CCK2/가스트린 수용체 길항제로서 성공적으로 사용하기에 유리한 특성을 나타내는 화합물의 부류를 확인하였고, 환자에게 투여하기 위한 약제학적 조성물의 형태로서 제공되는 경우, 종래에 CCK2/가스트린 수용체 길항제를 약물로 성공적으로 개발하는 것을 방해하는 문제점을 해결한다는 것을 확인하였다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 식 ( A )의 화합물
Figure 112017022995852-pct00004
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 티오에스테르, 에스테르 또는 티오에스테르의 염, 또는 프로드러그,
(식 중, R1 및 R2 각각은, 독립적으로, H, C1-3 지방족, 할로, 또는 C1-3 할로지방족이거나, 또는 여기서 R1 및 R2는, 이들이 결합된 개입 탄소 원자와 함께, C3-6 카보사이클릭 모이어티를 형성하고;
L은 결합 또는 C1-3 알킬렌이고;
R3은 -OR6 또는 -SR6이고;
W 및 X는, 독립적으로, 수소, 할로, C1-8 알킬 또는 C1-8 알콕시이고;
R4 및 R5 둘 모두는, 독립적으로, 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이것은 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카복실, 카복사미도, 시아노, -SO3H, 및 임의로 치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노 또는 디(C1-8 알킬)아미노 로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
R6은 수소 또는 알킬 (바람직하게는 메틸)임);
및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(들).
일부 구현예에서, R4 및 R5 중 적어도 1개는 비치환된 또는 치환된 페닐 또는 피리딜이다. R4 및 R5 중 적어도 1개는 비치환된, 1치환된 또는 2치환된 페닐 또는 비치환된, 1치환된 또는 2치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜일 수 있다. R4 및 R5은 비치환된 또는 치환된 페닐 또는 피리딜로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
여기서 R4 및/또는 R5은 임의로 치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노 또는 디(C1-8 알킬)아미노로 치환되고, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노 및 디(C1-8 알킬)아미노에 대한 선택적인 치환체는 지방족 그룹의 치환체, 예를 들면, 할로, -NO2, -CN, 아미노, C1-8 알킬아미노, 디(C1-8 알킬)아미노, -S(O)H 또는 -CO2H에 대해 본원에서 기재된 바와 같은 임의의 치환체를 포함한다.
일부 구현예에서, R5은 NHMe, NMeEt, NEt2, F, Cl, Br, OH, OCH3, NH2, NMe2, NO2, Me, (CH2)n-CO2H, CN, CH2NMe2, NHCHO 및 (CH2)n-SO3H (여기서 n은 0 내지 2임) 로부터 선택된 메타 치환체를 갖는 페닐; 비치환된 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜 (이것은 F, Cl, CH3 및 CO2H로부터 선택된 치환체로 임의로 치환됨)이고; 그리고 R4은 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 페닐이다.
상기 구현예 중 임의의 것에서, W 및 X는 독립적으로 H, 할로, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시일 수 있다. 바람직하게는, W 및 X 둘 모두는 H이다.
식 ( A )의 화합물은 하기일 수 있다: 식 ( B )의 화합물:
Figure 112017022995852-pct00005
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 티오에스테르, 에스테르 또는 티오에스테르의 염, 또는 프로드러그, 여기서 R1, R2, L, R3 및 R6은 식 ( A )와 관련하여 정의된 바와 같다.
식 ( A ) 또는 ( B )의 상기 구현예 중 임의의 것에서, 여기서 R1 및 R2는, 이들이 결합된 개입 탄소 원자와 함께, 카보사이클릭 모이어티를 형성하고, 상기 카보사이클릭 모이어티는 C3-4 카보사이클릭 모이어티일 수 있다.
식 ( A ) 또는 ( B )의 상기 구현예 중 임의의 것에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬일 수 있고, L은 결합 또는 C1-3 알킬렌일 수 있고 R3은 -OH 또는 -SH일 수 있다. 일부 구현예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬일 수 있고, L은 C1 알킬렌 (-CH2-)일 수 있고, R3은 -OH 또는 -SH일 수 있다.
식 ( A ) 또는 ( B )의 상기 구현예 중 임의의 것에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 C1-2 알킬일 수 있고, L은 C1-3 알킬렌일 수 있고, 그리고 R3은 -OH일 수 있다. 일부 구현예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 C1-2 알킬일 수 있고, L은 C1 알킬렌 (-CH2-)일 수 있고, R3은 -OH일 수 있다.
식 ( A ) 및 ( B )의 화합물은 아래의 *로 표시된 위치에서 키랄 중심을 함유하고
Figure 112017022995852-pct00006
하기의 거울상이성질체성 형태로 존재할 수 있다:
Figure 112017022995852-pct00007
또는
Figure 112017022995852-pct00008
Figure 112017022995852-pct00009
또는
Figure 112017022995852-pct00010
화합물은 거울상이성질체의 라세미 혼합물로서, 거울상이성질체의 비-라세미 혼합물로서 또는 단일 거울상이성질체로서 광학적으로 순수한 형태, 예를 들면 *에서의 R-거울상이성질체로 제공될 수 있다.
식 ( A ) 또는 ( B )의 화합물은, 예를 들면, 하기로부터 선택된 화합물일 수 있다:
Figure 112017022995852-pct00011
및
Figure 112017022995852-pct00012
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 티오에스테르, 에스테르 또는 티오에스테르의 염, 또는 프로드러그.
일부 구현예에서, 본 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure 112017022995852-pct00013
Figure 112017022995852-pct00014
및
Figure 112017022995852-pct00015
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 티오에스테르, 에스테르 또는 티오에스테르의 염, 또는 프로드러그.
바람직한 구현예에서, 식 ( A ) 또는 ( B )의 화합물은 하기이다: 화합물 ( TR ):
Figure 112017022995852-pct00016
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염, 또는 프로드러그.
화합물 ( TR )은 키랄 중심을 함유하고 따라서 2종의 거울상이성질체 (( TR2 ) (R-거울상이성질체) 및 ( TR3 ) (S-거울상이성질체)로서 지정됨)로서 존재한다.
Figure 112017022995852-pct00017
본 발명의 조성물에서, TR은 거울상이성질체 ( TR2 ) 및 ( TR3 )의 라세미 혼합물로서, 거울상이성질체 ( TR2 ) 및 ( TR3 )의 비-라세미 혼합물로서 또는 단일 거울상이성질체 ( TR2 또는 TR3 )로서 광학적으로 순수한 형태로 제공될 수 있다. ( TR2 ) 및 ( TR3 )의 라세미 혼합물은 본 명세서에서 "( TR1 )"로 지정된다.
본 조성물은, 일부 구현예에서, 식 ( A )의 화합물, ( B ) 또는 ( TR )의 본 명세서에서 기재된 구현예 중 임의의 것의 그것의 에스테르 또는 티오에스테르, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 여기서 R3은 -OH 또는 -SH이고 R3의 H는 모이어티 -C(O)R로 대체되고, 여기서 R은 임의로 치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이다. 따라서, 본 조성물은 식 ( A ) 또는 ( B )의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있고, 여기서 R3은 -OR6, -SR6, -OC(O)R7 또는 -SC(O)R7, R6은 수소 또는 알킬 (바람직하게는 메틸)이고, 그리고 R7은 임의로 치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이다. 예를 들면, 조성물은 하기를 포함할 수 있다: 식 ( C )의 화합물
Figure 112017022995852-pct00018
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염,
여기서, R1, R2, L, W, X, R4, R5은 식 ( A ), ( B ) 또는 ( TR )의 화합물에 대해 본 명세서의 구현예 중 임의의 것에서 정의된 바와 같고; Y는 -O- 또는 -S-이고; 그리고 R7은 임의로 치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이다. 식 ( C )의 화합물은 식 ( D )의 화합물일 수 있다:
Figure 112017022995852-pct00019
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R1, R2, L, Y 및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, R7은 임의로 치환된 지방족 모이어티이고, 예를 들면 R7은 치환된 또는 비치환된 C1-6 지방족, 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 C1-3 지방족, 더 바람직하게는 메틸이다. 일부 구현예에서, Y는 -O-이다.
식 ( C ) 또는 ( D )의 화합물은, 예를 들면, 하기일 수 있다:
식
Figure 112017022995852-pct00020
또는
Figure 112017022995852-pct00021
의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
바람직한 구현예에서, 식 ( C )또는 ( D )의 화합물은 하기이다: 화합물 ( TR-A ):
Figure 112017022995852-pct00022
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염. 화합물 ( TR-A )은 거울상이성질체 (TR2-A) (R-거울상이성질체) 및 (TR3-A) (S-거울상이성질체)의 라세미 혼합물 (TR1-A)로서, 거울상이성질체 ( TR2-A ) 및 ( TR3-A )의의 비-라세미 혼합물로서 또는 단일 거울상이성질체 ( TR2-A ) 또는 ( TR3-A )로서 광학적으로 순수한 형태로 제공될 수 있다.
Figure 112017022995852-pct00023
본 발명의 조성물은 경구 또는 설하 복용 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 비경구 복용 형태, 예컨대 주사가능 용액 또는 현탁액 또는 데포 제형으로서 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 추가의 활성제를 추가로 임의로 포함할 수 있다. 추가의 활성제는, 예를 들면, 히스타민 H2-수용체 길항제, PPI, 칼륨-경쟁적 산 저해제 또는 임의의 다른 위산 억제제일 수 있다. 히스타민 H2-수용체 길항제는, 예를 들면, 경쟁적 히스타민 H2-수용체 길항제, 예컨대 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘, 록사티딘 또는 라니티딘; 또는 극복하기 어려운 히스타민 H2-수용체 길항제, 예컨대 록스티딘 또는 라미티딘일 수 있다. PPI는, 예를 들면, 에소메프라졸, 오메프라졸, 란조프라졸, 덱슬란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸 또는 일라프라졸일 수 있다. 칼륨-경쟁적 산 저해제는, 예를 들면, 레바프라잔 또는 TAK-438일 수 있다.
다른 구현예에서, 추가의 활성제는 세포독성 약물 또는 종양-특이적 항체일 수 있다.
다른 구현예에서, 추가의 활성제는 진통제, 예컨대 오피오이드 또는 데하이드로코데인일 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 하기를 제공한다: 식 ( C )의 화합물
Figure 112017022995852-pct00024
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염,
여기서, R1 및 R2 각각은, 독립적으로, H, C1-3 지방족, 할로, 또는 C1-3 할로지방족이거나, 또는 여기서 R1 및 R2는, 이들이 결합된 개입 탄소 원자와 함께, C3-6 카보사이클릭 모이어티를 형성하고;
L은 결합 또는 C1-3 알킬렌이고;
Y는 -O- 또는 -S-이고;
W 및 X는, 독립적으로, 수소, 할로, C1-8 알킬 또는 C1-8 알콕시이고;
R4 및 R5 둘 모두는, 독립적으로, 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이것은 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카복실, 카복사미도, 시아노, -SO3H, 및 임의로 치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노 또는 디(C1-8 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 그리고
R7은 임의로 치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이다.
일부 구현예에서, R4 및 R5 중 적어도 1개는 비치환된 또는 치환된 페닐 또는 피리딜이다. R4 및 R5 중 적어도 1개는 비치환된, 1치환된 또는 2치환된 페닐 또는 비치환된, 1치환된 또는 2치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜일 수 있다. R4 및 R5은 비치환된 또는 치환된 페닐 또는 피리딜로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
여기서 R4 및/또는 R5은 임의로 치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노 또는 디(C1-8 알킬)아미노로 치환되고, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노 및 디(C1-8 알킬)아미노에 대한 선택적인 치환체는 지방족 그룹의 치환체, 예를 들면, 할로, -NO2, -CN, 아미노, C1-8 알킬아미노, 디(C1-8 알킬)아미노, -S(O)H 또는 -CO2H에 대한 본원에서 기재된 바와 같은 임의의 치환체를 포함한다.
일부 구현예에서, R5은 NHMe, NMeEt, NEt2, F, Cl, Br, OH, OCH3, NH2, NMe2, NO2, Me, (CH2)n-CO2H, CN, CH2NMe2, NHCHO 및 (CH2)n-SO3H (여기서 n은 0 내지 2임) 로부터 선택된 메타 치환체를 갖는 페닐; 비치환된 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜 (이것은 F, Cl, CH3 및 CO2H로부터 선택된 치환체로 임의로 치환됨)이고; 그리고 R4은 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 페닐이다.
상기 구현예 중 임의의 것에서, W 및 X는 독립적으로 H, 할로, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시일 수 있다. 바람직하게는, W 및 X 둘 모두는 H이다.
식 ( C )의 화합물은 식 ( D )의 화합물일 수 있다:
Figure 112017022995852-pct00025
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R1, R2, L, Y 및 R7은 식 ( C )와 관련하여 정의된 바와 같다.
식 ( C ) 또는 ( D )의 상기 구현예 중 임의의 것에서, 여기서 R1 및 R2는, 이들이 결합된 개입 탄소 원자와 함께, 카보사이클릭 모이어티를 형성하고, 상기 카보사이클릭 모이어티는 C3-4 카보사이클릭 모이어티일 수 있다.
식 ( C ) 또는 ( D )의 상기 구현예 중 임의의 것에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬일 수 있고, L은 결합 또는 C1-3 알킬렌일 수 있다. 일부 구현예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬일 수 있고, L은 C1 알킬렌 (-CH2-)일 수 있다.
식 ( C ) 또는 ( D )의 상기 구현예 중 임의의 것에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 C1-2 알킬일 수 있고, L은 C1-3 알킬렌일 수 있고 Y는 -O-일 수 있다. 일부 구현예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 C1-2 알킬일 수 있고, L은 C1 알킬렌 (-CH2-)일 수 있고, 그리고 Y는 -O-일 수 있다.
식 ( C ) 또는 ( D )의 상기 구현예 중 임의의 것에서, R7은 임의로 치환된 지방족일 수 있고, 예를 들면 R7은 치환된 또는 비치환된 C1-6 지방족, 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 C1-3 지방족, 더 바람직하게는 메틸일 수 있다.
식 ( C ) 또는 ( D )의 화합물은, 예를 들면, 하기일 수 있다:
식
Figure 112017022995852-pct00026
또는
Figure 112017022995852-pct00027
의 화합물; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
식 ( C ) 또는 ( D )의 화합물은 식 ( E )의 화합물일 수 있다:
Figure 112017022995852-pct00028
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R8은 하기로부터 선택되고:
Figure 112017022995852-pct00029
및
Figure 112017022995852-pct00030
여기서 R7은 상기식 ( C ) 또는 ( D )의 구현예 중 임의의 것에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 ( E )의 화합물은 식 ( F )의 화합물일 수 있다:
Figure 112017022995852-pct00031
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염. 바람직하게는, R8은 하기로부터 선택되고:
Figure 112017022995852-pct00032
및
Figure 112017022995852-pct00033
여기서 R7은 상기식 ( C ) 또는 ( D )의 구현예 중 임의의 것에 대해 정의된 바와 같다.
바람직한 구현예에서, 식 ( C )또는 ( D )의 화합물은 하기이다: 화합물 ( TR-A ):
Figure 112017022995852-pct00034
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염. 일부 구현예에서, 화합물 ( TR-A )은 ( TR2-A ) 또는 ( TR3-A )이다.
제3 측면에서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 본 발명의 제1 측면의 임의의 구현예에 따른 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 제2 측면의 임의의 구현예에 따른 화합물을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 CCK2/가스트린 수용체와 관련된 장애, 고가스트린혈증에 의해 야기되거나 그것과 관련된 장애 또는 위산-관련된 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 본 발명의 제1 측면의 임의의 구현예에 따른 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 제2 측면의 임의의 구현예에 따른 화합물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물은 CCK2 수용체-보유 세포와 관련된 장애 또는 가스트린이 관여된 생리적 기능의 부전 또는 기능이상의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다. 따라서 본 발명의 조성물 또는 화합물은 하기 중 임의의 1종 이상을 비제한적으로 포함하는 치료 또는 예방에서 사용하기 위해 제공될 수 있다: 위 및 십이지장 궤양, 비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAID)-유도된 위궤양화, 소화불량, 위-식도 역류 질환 (GORD), 바렛 식도, ZES, PPI 또는 다른 산-억제제에 의해 유도된 고가스트린혈증 (회수의 효과 포함) 및 고가스트린혈증에 의해 야기된 병태 (예컨대 골손실, 손상된 골질 및 골절), 위염 (H. 파일로리-유도된 위염 및 자가면역 만성적 위축성 위염의 합병증, 예컨대 위 카르시노이드 및 ECL-세포 과다형성 포함), 신경내분비 종양 (비제한적으로 위 카르시노이드), 벽측 세포과다형성, 위바닥샘 용종, 위암, 결장직장암, 수질 갑상선암, 췌장암, 및 소세포 폐암. 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물은 하기를 포함하는 종양의 치료에서 사용하기 위해 제공될 수 있다: CCK2 수용체-보유 세포 (예를 들면 췌장, 위, 결장 또는 수질 갑상선의 종양, 또는 다른 CCK2 수용체-보유 종양). 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물은 또한, 중추 또는 말초 CCK2 수용체와 관련된 생리적 기능의 부전에 의해 유도된 장애, 예를 들면 불안, 침해수용, 통증, 약물 중독, 진통제 의존 또는 통각상실증 회수 반응의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위해 제공될 수 있다. 약제학적 조성물 또는 화합물은 추가의 활성제, 예를 들면 세포독성 약물 또는 종양-특이적 항체와 함께 투여하여 사용하기 위해 제공될 수 있다. 투여는 동시에, 순차적으로 또는 별도로 단일 복용 형태 또는 개별 투약 형태일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물은 히스타민과 함께 투여하여 산-관련된 장애 (예를 들면, 위 및 십이지장 궤양, 위염, NSAID-유도된 위궤양화, GORD, 바렛 식도, ZES, 또는 소화불량)의 치료 또는 예방에서 사용하기 위해 제공된다. H2-수용체 길항제, PPI, 칼륨-경쟁적 산 저해제 또는 임의의 다른 위산 억제제. 투여는 동시에, 순차적으로 또는 별도로 단일 복용 형태 또는 개별 투약 형태일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물은 세포독성 요법 또는 종양-특이적 항체와 함께 투여하여 췌장, 위, 결장 또는 수질 갑상선의 종양, 또는 다른 CCK2 수용체-보유 종양의 치료에서 사용하기 위해 제공된다. 투여는 동시에, 순차적으로 또는 별도로 단일 복용 형태 또는 개별 투약 형태일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물은 진통제와 함께 투여하는 통증을 치료하는데 사용하기 위해 제공된다. 투여는 동시에, 순차적으로 또는 별도로 단일 복용 형태 또는 개별 투약 형태일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물은 단독으로 또는 PPI, 히스타민 H2-수용체 길항제, 칼륨-경쟁적 산 저해제 또는 임의의 다른 위산 억제제와 함께 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물을 투여하여 고가스트린혈증에 의해 야기된 골의 장애 (예를 들면, 골손실, 골질의 악화, 및 골절)를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위해 제공된다. 투여는 동시에, 순차적으로 또는 별도로 단일 복용 형태 또는 개별 투약 형태일 수 있다.
제5 측면에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 대상체 CCK2/가스트린 수용체와 관련된 장애, 고가스트린혈증에 의해 야기되거나 그것과 관련된 장애 또는 위산-관련된 장애를 치료 또는 에방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 제1 측면의 임의의 구현예에 따른 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 제2 측면의 임의의 구현예에 따른 화합물,을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 그와 같은 장애는 CCK2 수용체-보유 세포와 관련된 장애 또는 가스트린이 관여된 생리적 기능의 부전 또는 기능이상을 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 장애는, 하기 중 임의의 1종 이상을 비제한적으로 포함한다: 위 및 십이지장 궤양, NSAID-유도된 위궤양화, 소화불량, GORD, 바렛 식도, ZES, PPI 또는 다른 산-억제제에 의해 유도된 고가스트린혈증 (회수의 효과 포함) 및 고가스트린혈증에 의해 야기된 병태 (예컨대 골손실, 손상된 골질 및 골절), 위염 (H. 파일로리-유도된 위염 및 자가면역 만성적 위축성 위염의 합병증, 예컨대 위 카르시노이드 및 ECL-세포 과다형성 포함), 신경내분비 종양 (비제한적으로 위 카르시노이드), 벽측 세포과다형성, 위바닥샘 용종, 위암, 결장직장암, 수질 갑상선암, 췌장암, 및 소세포 폐암. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 장애는 CCK2 수용체-보유 세포를 포함하는 종양 (예를 들면 췌장, 위, 결장 또는 수질 갑상선의 종양, 또는 다른 CCK2 수용체-보유 종양)을 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 장애는 또한 중추 또는 말초 CCK2 수용체에 의해 조절된 생리적 기능의 기능이상과 관련된 장애, 예를 들면 불안, 침해수용, 통증, 약물 중독, 진통제 의존 및 통각상실증 회수 반응을 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 대상체에서 중추 또는 말초 CCK2 수용체에 의해 조절된 생리적 기능의 기능이상과 관련된 장애, 예를 들면 불안, 침해수용, 약물 중독, 진통제 의존 또는 통각상실증 회수 반응을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 제1 측면의 임의의 구현예에 따른 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 제2 측면의 임의의 구현예에 따른 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 대상체 산-관련된 장애 (예를 들면, 위 및 십이지장 궤양, 위염, NSAID-유도된 위궤양화, GORD, 바렛 식도, ZES, 또는 소화불량)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은, 치료적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물, 또는 본 발명의 제2 측면의 임의의 구현예에 따른 화합물을, 히스타민 H2-수용체 길항제, PPI, 칼륨-경쟁적 산 저해제 또는 임의의 다른 위산 억제제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 투여는 동시에, 순차적으로 또는 별도로 단일 복용 형태 또는 개별 투약 형태일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 대상체에서 췌장, 위, 결장 또는 수질 갑상선의 종양, 또는 다른 CCK2 수용체-보유 종양을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물을 세포독성 요법 또는 종양-특이적 항체와 함께 투여하는 것을 포함한다. 투여는 동시에, 순차적으로 또는 별도로 단일 복용 형태 또는 개별 투약 형태일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 대상체에서 통증을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물을 진통제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 투여는 동시에, 순차적으로 또는 별도로 단일 복용 형태 또는 개별 투약 형태일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 고가스트린혈증에 의해 야기된 골의 장애 (예를 들면, 골손실, 골질의 악화, 및 골절)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물을 단독으로 또는 PPI, 히스타민 H2-수용체 길항제, 칼륨-경쟁적 산 저해제 또는 임의의 다른 위산 억제제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 투여는 동시에, 순차적으로 또는 별도로 단일 복용 형태 또는 개별 투약 형태일 수 있다.
제6 측면에서, 본 식 ( A )의 화합물 또는 ( B )의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 티오에스테르, 에스테르 또는 티오에스테르의 염, 또는 프로드러그의 용도를 제공한다, 이것은 CCK2/가스트린 수용체를 통해 매개된 장애, 고가스트린혈증에 의해 야기되거나 그것과 관련된 장애 또는 위산-관련된 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서 본 발명의 제1 측면에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 식 ( C ) 또는 ( D )의 화합물이고, 이것은 본 발명의 제1 및 제2 측면에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 식 ( A ) 또는 ( B )의 화합물은 화합물 ( TR )이다:
Figure 112017022995852-pct00035
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염, 또는 프로드러그, 예를 들면 식 ( TR-A )의 화합물:
Figure 112017022995852-pct00036
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
제7 측면에서, 본 발명은 식 ( A ) 또는 ( B )의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 티오에스테르, 에스테르 또는 티오에스테르의 염, 또는 프로드러그를 제공하고, 약제로서 사용하기 위해 본 발명의 제1 측면에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 식 ( C ) 또는 ( D )의 화합물이고, 이것은 본 발명의 제1 및 제2 측면에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 식 ( A )또는 ( B )의 화합물은 화합물 ( TR )이다:
Figure 112017022995852-pct00037
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 에스테르, 에스테르의 염, 또는 프로드러그, (약제용). 예를 들면, 화합물은 식 ( TR-A )의 화합물일 수 있다:
Figure 112017022995852-pct00038
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
약제는 본원에서 기재된 바와 같은 CCK2/가스트린 수용체를 통해 매개된 장애, 고가스트린혈증에 의해 야기되거나 그것과 관련된 장애 또는 위산-관련된 장애의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
제8 측면에서, 본 발명은 식 ( A ) 또는 ( B )의 단리된 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 티오에스테르, 에스테르 또는 티오에스테르의 염, 또는 프로드러그를 제공하고, 이것은 본 발명의 제1 측면에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 식 ( A )또는 ( B )의 단리된 화합물은 단리된 화합물 ( TR )이다:
Figure 112017022995852-pct00039
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 에스테르, 에스테르의 염, 또는 프로드러그.
본 발명의 임의의 측면에서, 식 ( A ), ( B ), ( C ), ( D ) 또는 ( E )의 화합물은 거울상이성질체의 라세미 혼합물로서, 거울상이성질체의 비-라세미 혼합물로서 또는 단일 거울상이성질체로서 광학적으로 순수한 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 임의의 측면에서, ( TR )는 거울상이성질체 (TR2) 및 (TR3)의 라세미 혼합물 (TR1)로서, 거울상이성질체 ( TR2 ) 및 ( TR3 )의 비-라세미 혼합물로서 또는 단일 거울상이성질체 ( TR2 또는 TR3 )로서 광학적으로 순수한 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 임의의 측면에서, ( TR-A )는 거울상이성질체 (TR2-A) 및 (TR3-A)의 라세미 혼합물 (TR1-A)로서, 거울상이성질체 ( TR2-A ) 및 ( TR3-A )의 비-라세미 혼합물로서 또는 단일 거울상이성질체 ( TR2-A ) 또는 ( TR3-A )로서 광학적으로 순수한 형태로 제공될 수 있다.
제9 측면에서, 본 발명은 식 ( A-iii )의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112017022995852-pct00040
상기 방법은 커플링 식 ( A-i )의 화합물을 식 ( A-ii )의 화합물과 커플링시켜 식 ( A-iii )의 화합물을 형성하는 것을 포함하고; 여기서, R1, R2, L, W 및 X은 본 발명의 제1 및 제2 측면과 관련하여 본 명세서에서 정의된 바와 같고, R3은 -OR6, -SR6, -OC(O)R7 또는 -SC(O)R7, R6은 수소 또는 알킬 (바람직하게는 메틸)이고, R7은 임의로 치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고; 그리고 R4' 및 R5'는, 독립적으로, 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이것은 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카복실, 카복사미도, 시아노, -SO3H, 및 임의로 치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노 또는 디(C1-8알킬)아미노 로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 치환체로 임의로 치환됨; 또는 그것의 보호된 형태. 커플링은 유기 비양성자성 용매의 존재에서 수행될 수 있다. 용매는, 예를 들면, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 제1 및 제2 측면에서 R4 및 R5 과 관련하여 본 명세서에서 기재된 구현예는 필요한 부분만 약간 수정하여 R4' 및 R5'에 적용되는 것으로 인정될 것이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 식 ( C-i )의 화합물을 식 ( A-ii )의 화합물과 커플링시켜 식 ( C-iii )의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
Figure 112017022995852-pct00041
여기서 R4' 및/또는 R5'은 보호된 형태로서 제공되고, 상기 공정은 식 ( A-iii ) 또는 ( C-iii )의 화합물을 탈보호하여 식 ( A ) 또는 ( C )의 화합물을 형성하는 추가의 단계를 포함할 수 있다
Figure 112017022995852-pct00042
여기서, R1 및 R2 각각은, 독립적으로, H, C1-3 지방족, 할로, 또는 C1-3 할로지방족이거나, 또는 여기서 R1 및 R2는, 이들이 결합된 개입 탄소 원자와 함께, C3-6 카보사이클릭 모이어티; L은 결합 또는 C1-3 알킬렌을 형성하고; R3은 -OR6, -SR6, -OC(O)R7 또는 -SC(O)R7이고; W 및 X는, 독립적으로, 수소, 할로, C1-8 알킬 또는 C1-8 알콕시이고; R4 및 R5 둘 모두는, 독립적으로, 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이것은 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카복실, 카복사미도, 시아노, -SO3H, 및 임의로 치환된 C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노 또는 디(C1-8 알킬)아미노 로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 치환체로 임의로 치환되고; R6은 수소 또는 알킬 (바람직하게는 메틸)이고; 그리고 R7은 임의로 치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이다.
여기서 상기 공정은 식 ( A )의 화합물(여기서 R3은 -OC(O)R7 또는 -SC(O)R7임 ), 또는 식 ( C )의 화합물을 형성하고, 상기 공정은 산 또는 염기에의 노출에 의해 -OC(O)R7 또는 -SC(O)R7를 -OH 또는 -SH로 전환하는 추가의 단계를 임의로 포함할 수 있다. 예를 들면, 이러한 단계는 메탄올 및 물에서 K2CO3에 대한 노출을 수반할 수 있다.
일부 구현예에서, 식 ( C-i )의 화합물은 식 ( C-i- 2 )의 화합물이고, 이 화합물은 식 ( A-ii )의 화합물과 커플링되어 식 ( C-iii- 2 )의 화합물을 형성할 수 있다:
Figure 112017022995852-pct00043
일부 구현예에서 식 ( A-i )의 화합물은 식 ( A-i-a )의 화합물 (예를 들면 식 ( A-i-b )의 화합물), 바람직하게는 식 ( A-i-c )의 화합물이다:
Figure 112017022995852-pct00044
일부 구현예에서 식 (C-i)의 화합물은 식 ( C-i-a )의 화합물 (예를 들면 식 ( C-i-b )의 화합물), 바람직하게는 식 ( C-i-c )의 화합물, 더 바람직하게는 식 ( C-i-d )의 화합물이다:
Figure 112017022995852-pct00045
일부 구현예에서, 식 ( A-ii )의 화합물은 식 ( A-ii-a )의 화합물이다:
Figure 112017022995852-pct00046
여기서 PG은 보호 그룹, 바람직하게는 Boc 보호 그룹이다. 식 ( C-i-a ) 또는 ( C-i-d )의 화합물과 식 ( A-ii-a )의 화합물과의 커플링, 그 다음 탈보호로, 식 ( TR-A ) 또는 ( TR2-A )의 화합물, 각각을 생산한다. 식 ( A-i-a )의 화합물과 식 ( A-ii-a )의 화합물, 그 다음 탈보호과의 커플링으로, 식 ( TR )의 화합물을 생산한다.
일부 구현예에서, 식 ( C-i )의 화합물은 식 ( C-i- 2 )의 화합물인 경우, 상기 공정은 그것의 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들면 라세미 혼합물의 형태의 식 ( C-i )의 화합물의 키랄 분해로, 식 ( C-i- 2 )의 화합물을 제공하는 것을 포함할 수 있고, 여기서 키랄 분해는 용매 중 키랄 산으로 수행된다. 키랄 분해에서, 키랄 산은, 예를 들면, R-만델산, R-캄포르-10-설폰산, 또는 디벤조일 d-타르타르산, 바람직하게는 R-만델산일 수 있다. 용매는, 예를 들면, 아세토니트릴, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 바람직하게는, 아세토니트릴일 수 있다. 예를 들면, 상기 공정은 라세미 ( C-i-a )를 분해시켜 ( C-i-b )를 형성한 후, 커플링 ( C-i-d )를 식 ( A-ii-a )의 화합물과 커플링시켜 식 ( TR2-A )의 화합물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 키랄 분해는 용매에서 식 (C-i)의 화합물의 키랄 산에의 노출에 의해 식 (C-i-2)의 화합물의 각 키랄 산성 염의 형성을 수반할 수 있다. 그 다음 이것은 예를 들면 NaHCO3을 사용하여 상기 염의 식 (C-i-2)의 유리 염기 화합물로의 전환일 수 있다. (S)-거울상이성질체가 또한, 상응하는 키랄 분해에 의해 생산될 수 있는 것으로 인정될 것이다.
식 ( A-i ), ( A-iii ), ( C-i ), ( C-iii ), ( A-i-a ), ( A-i-c ), ( C-i-a ) 및 ( C-i-c )의 화합물은 거울상이성질체의 라세미 혼합물로서, 거울상이성질체의 비-라세미 혼합물로서 또는 단일 거울상이성질체로서 광학적으로 순수한 형태로 제공될 수 있는 것으로 인정될 것이다.
본 발명의 제1 및 제2 측면에서 식 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (TR) 및 (TR-A)의 화합물에 대한 R1, R2, R3, L, W, X, R4, R5, R6 및 R7와 관련하여 본 명세서에서 기재된 구현예는, 필요한 부분만 약간 수정하여 본 발명의 제9 측면에 적용된다.
제10 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제9 측면과 관련하여 정의된 바와 같은 식 ( A-i ), ( C-i ) 또는 ( C-i- 2 )의 중간체를 제공한다. 일부 구현예에서, 중간체는 식 ( A-i-a ), ( A-i-b ), ( A-i-c ), ( C-i-a ), ( C-i-b ), ( C-i-c ) 또는 ( C-i-d )의 화합물이다.
제11 측면에서, 본 발명은 식 ( C-i- 2 )의 화합물을 생산하는 방법을 제공하고 여기서 상기 방법은 그것의 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들면 라세미 혼합물의 형태의 식 ( C-i )의 화합물의 키랄 분해를 포함하고, 상기 키랄 분해는 식 ( C-i )의 화합물의 용매 중 키랄 산에의 노출을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 화합물 ( C-i-a )의 키랄 분해로 화합물 ( C-i-b )을 생산하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 본 방법은 화합물 ( C-i-c )의 키랄 분해로 화합물 ( C-i-d )을 생산하는 것을 포함한다. 키랄 산은 예를 들면 R-만델산, R-캄포르-10-설폰산, 또는 디벤조일 d-타르타르산, 바람직하게는 R-만델산일 수 있다. 용매는, 예를 들면, 아세토니트릴, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 바람직하게는, 아세토니트릴일 수 있다. 키랄 분해는 용매에서 식 (C-i)의 화합물의 키랄 산에의 노출에 의해 식 (C-i-2)의 화합물의 각 키랄 산성 염의 형성을 수반할 수 있다. 그 다음 이것은 예를 들면 NaHCO3을 사용하여 상기 염의 식 (C-i-2)의 유리 염기 화합물로의 전환일 수 있다. (S)-거울상이성질체가 또한, 상응하는 키랄 분해에 의해 생산될 수 있는 것으로 인정될 것이다.
도 1은 펜타가스트린 주입과 함께 (TR2-A) 용량의 투여 후H+ 농도-시간 플랏의 평균을 부여준다.
본 명세서에서 사용된 용어들의 의미는 아래에서 설명될 것이고, 본 발명이 상세히 기재될 것이다.
용어 "지방족"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치환된 또는 비치환된 곧은 사슬, 분지형 또는 사이클릭 탄화수소를 의미하고, 이것은 완전히 포화되거나 1개 이상 단위의 불포화를 함유하지만 방향족은 아니다. 지방족 그룹은 치환된 또는 비치환된 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 그것의 하이브리드, 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함한다. 다양한 구현예에서, 지방족 그룹은 1 내지 12, 1 내지 8, 1 내지 6, 또는 1 내지 3개의 탄소를 갖는다. 예를 들면, C1-3 지방족은 곧은 사슬 및 분지형 C1-3 알킬, 알케닐 및 알키닐 및 사이클로프로필을 포함한다. 용어 "헤테로지방족"은 지방족 그룹을 의미하고, 여기서 1종 이상의 탄소 원자는 헤테로원자에 의해 대체된다. 용어 "헤테로원자"는 질소 (N), 산소 (O), 또는 황 (S)을 의미한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 의미한다. "알킬렌 "은 메틸렌 또는 폴리메틸렌 그룹, 즉, -(CH2)n-이고, 여기서 n은 양의 정수이다. 알킬렌은 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환된 알킬렌은 알킬렌 그룹이고, 여기서 1종 이상의 메틸렌 수소 원자는 치환체로 대체된다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 아래에 기재된 것들을 포함한다. 알킬렌 사슬은 또한 1개 이상의 위치에서 지방족 그룹 또는 치환된 지방족 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "카보사이클릭 모이어티"는 사이클릭 지방족 그룹을 의미하고, 예를 들면, 사이클로알킬 모이어티를 포함한다.
용어 "아릴"은, 이들 각각이 임의로 치환되는 1 내지 3개의 고리를 포함하는 C6-14 (바람직하게는 C6-10) 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴 그룹은, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐을 포함한다. 일부 구현예에서, 아리 고리 상의 2개의 인접한 치환체는, 개입 고리 원자와 함께 합쳐져서, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 융합된 5- 내지 6-원 방향족 또는 4- 내지 8-원 비-방향족 고리를 형성한다. 따라서, 용어 "아릴"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 방향족 고리가 1종 이상의 헤테로방향족, 지환족, 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 그룹을 포함하고, 여기서 상기 라디칼 또는 부착점은 방향족 고리 상에 있다.
용어들 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 9, 또는 10개의 고리 원자를 가지며, 탄소 원자에 추가하여, 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리 원자로서 갖는 방향족 그룹을 의미한다. 용어 "헤테로원자"는 N, O, 또는 S를 의미한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 상의 2개의 인접한 치환체는, 개입 고리 원자와 함께 합쳐져서, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0-3개의 고리 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 융합된 5- 내지 6-원 방향족 또는 4- 내지 8-원 비-방향족 고리를 형성한다. 따라서, 용어들 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 또한 헤테로방향족 고리가 1종 이상의 방향족, 지환족, 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 그룹을 포함하고, 여기서 상기 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 고리 상에 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "할로지방족"는 1종 이상의 할로 모이어티에 의해 치환된 상기에서 정의된 바와 같은 지방족 모이어티를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알콕시"는 -O-알킬 모이어티를 의미한다. 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같고, 따라서, 지방족 모이어티의 선택적인 치환체에 대해 본 명세서에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "카복사미도"는 -C(O)NR2 모이어티를 의미하고, 여기서 각 R은, 독립적으로, H 또는 지방족, 바람직하게는 H이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아미노"는-NH2를 의미하고, "알킬아미노"는-NH알킬을 의미하고, 그리고 "디알킬아미노"는 -N(알킬)2을 의미하고, 여기서 각 알킬은 동일 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함한다(comprise)"는 "비제한적으로 포함한다(include)"를 포함한다.
용어 "치환된"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 지정된 모이어티의 수소 라디칼이 명시된 치환체의 라디칼로 대체되고, 단, 상기 치환으로 안정한 또는 화학적으로 실행가능한 화합물이 생긴다는 것을 의미한다. 어구 "1종 이상의 치환체"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 이용가능한 결합 부위의 수를 기준으로 가능한 1 내지 최대 수의 치환체와 같은 수많은 치환체를 의미한다. 다르게 명시되지 않는 한, 다중 치환체가 존재하는 경우, 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화된 탄소 원자에 대한 적합한 치환체는 할로, -NO2, -CN, -R', -C(R')=C(R')2, -C≡C-R', -OR', -SR', -S(O)R', -SO2R', -SO3R', -SO2N(R')2, -N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)N(R')2, -NR'CO2R', -NR'SO2R', -NR'SO2N(R')2, -O-C(O)R', -O-CO2R', -OC(O)N(R'), -C(O)R', -CO2R', -C(O)N(R')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2, -O-P(O)-OR'를 포함하고, 여기서 R'는, 수소 또는 임의로 치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이거나, 또는 2 경우의 R'은 그것의 개재 원자(들)과 함께 합쳐져서 임의로 치환된 5-7-원 방향족, 헤테로방향족, 지환족, 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 지방족 또는 헤테로지방족 그룹은, "임의로 치환될 수 있다". 다르게 정의되지 않는 한, 임의로 치환된 지방족 또는 헤테로지방족 그룹의 포화된 탄소에 대한 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화된 탄소에 대해 상기에서 열거된 것으로부터 선택되고 추가로 하기: =O, =S, =C(R'')2를 포함하고, 여기서 R''은 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다.
상기에서 정의된 치환체에 추가하여, 비-방향족 헤테로사이클릭 고리의 질소에 대한 선택적인 치환체는 또한 R', -N(R')2, -C(O)R', -C(O)OR', -S(O)2R', -S(O)2N(R')2로부터 일반적으로 선택된 것을 포함하고, 여기서 각 R'은 상기에서 정의되어 있다. 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리의 고리 질소 원자는 또한 산화되어 상응하는 N-하이드록시 또는 N-옥사이드 화합물을 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "보호된 형태"의 화합물은, 작용성 모이어티 가 보호 그룹에 의해 보호된 화합물을 의미한다. 보호될 작용성 모이어티는 하이드록실, 카복실, 아미노, 또는 알킬아미노일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 보호된 형태는 보호된 하이드록실, 보호된 카복실, 또는 보호된 아미노 또는 알킬아미노 모이어티를 포함할 수 있다. 보호는 모이어티의 일시적 차단을 수반하고, 이로써 반응은 다작용성 화합물 중 또 다른 반응 부우이에서 선택적으로 수행될 수 있다. 보호된 아미노 또는 알킬아미노는 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고, 이 그룹은 하기를 비제한적으로 포함하는 보호 그룹으로부터 선택된다: 카바메이트 (메틸, 에틸 및 치환된 에틸 카바메이트 (예를 들면, Troc 포함), 카보벤질옥시 (Cbz), tert-부틸옥시카보닐 (BOC), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 (FMOC)), p메톡시벤질옥시카보닐 (Moz 또는 MeOZ), 아세틸 (Ac), 벤조일 (Bz), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB) 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 석시닐 (Suc), 메톡시석시닐 (MeOSuc), 포르밀, 우레탄 보호 그룹, 토실 (Ts), 다른 설폰아미드 (예를 들면 Nosyl & Nps). 예를 들면, 특정 구현예에서, 본 명세서에서 상술된 바와 같이, 어떤 예시적인 산소 보호 그룹이 이용된다. 보호된 하이드록실 또는 카복실은 산소 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고, 이 그룹은 비제한적으로 하기를 포함하는 보호 그룹으로부터 선택된다: 아세틸 (Ac), 벤조일 (Bz), 벤질 (Bn), 피발로일 (Piv), 메틸 에테르, 치환된 메틸 에테르 (예를 들면, MOM (메톡시메틸 에테르), β-메톡시에톡시메틸 에테르 (MEM), MTM (메틸티오메틸 에테르), BOM (벤질옥시메틸 에테르), p-메톡시벤질 (PMB), PMBM (p-메톡시벤질옥시메틸 에테르)), 치환된 에틸 에테르, 에톡시에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 메톡시트리틸 (MMT), 테트라하이드로피라닐 (THP), 트리틸 (Tr), 실릴 에테르 (예를 들면, TMS (트리메틸실릴 에테르), TES (트리에틸실릴에테르), TIPS (트리이소프로필실릴 에테르), TBDMS (t-부틸디메틸실릴 에테르), 트리벤질 실릴 에테르, TBDPS (t-부틸디페닐 실릴 에테르, TOM (트리-iso-프로필실릴옥시메틸)), 에스테르 (예를 들면, 포르메이트, 아세테이트, 벤조에이트 (Bz), 트리플루오로아세테이트, 디클로로아세테이트), 카보네이트, 사이클릭 아세탈 및 케탈. 본 발명은 이들 보호 그룹으로 제한되는 것으로 의도되지 않고; 오히려, 다양한 추가의 동등 보호 그룹은 상기 기준을 사용하여 쉽게 확인될 수 있고 본 발명에서 이용될 수 있는 것으로 인정될 것이다. 추가로, 다양한 보호 그룹은 하기에서 기재된다: "Protective Groups in Organic Synthesis" Third Ed. Greene, T.W. 및 Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999(이들의 전체 내용은 참고로 본 명세서에서 편입됨).
"유기 비양성자성 용매"는, 양성자 공여체로서 작용할 수 없는 유기 용매를 의미하는 것으로서 당해 기술에서 표준 용어에 따라 본 명세서에서 사용된다. 비양성자성 용매는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세톤, 헥산, 펜탄, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 및 클로로포름.
식 ( A )의 화합물, ( B ), ( C ), ( D ), ( E ), ( F ), ( TR ), ( TR2 ), ( TR-A ) 및 ( TR2-A ), 및 본원에서 기재된 바와 같은 그것의 구현예들은, CCK2/가스트린 수용체 길항제이다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 화합물은 CCK2/가스트린 수용체와 관련된 장애, 고가스트린혈증에 의해 야기되거나 그것과 관련된 장애 및 위산-관련된 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 그와 같은 장애는 CCK2 수용체-보유 세포와 관련된 장애 또는 가스트린이 관여된 생리적 기능의 부전 또는 기능이상을 포함한다. 따라서, 치료 및/또는 예방될 수 있는 장애의 예는 하기 중 임의의 1종 이상을 비제한적으로 포함한다: 위 및 십이지장 궤양, NSAID-유도된 위궤양화, 소화불량, GORD, 바렛 식도, ZES, PPI 또는 다른 산-억제제에 의해 유도된 고가스트린혈증 (회수의 효과 포함) 및 고가스트린혈증에 의해 야기된 병태 (예컨대 골손실, 손상된 골질 및 골절), 위염 (H. 파일로리-유도된 위염 및 자가면역 만성적 위축성 위염의 합병증, 예컨대 위 카르시노이드 및 ECL-세포 과다형성 포함), 신경내분비 종양 (비제한적으로 위 카르시노이드), 벽측 세포과다형성, 위바닥샘 용종, 위암, 결장직장암, 수질 갑상선암, 췌장암, 및 소세포 폐암. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 중추 또는 말초 CCK2 수용체에 의해 조절된 생리적 기능의 기능이상에 의해 유도된 장애, 예를 들면 불안, 침해수용, 통증, 약물 중독, 진통제 의존 및 통각상실증 회수 반응의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명의 조성물은, 장애를 예방 또는 치료하기 위해 사용될 때, "유효한 양"으로 투여될 수 있다. "유효한 양"이란, "치료적으로 유효한 양", 즉 단회 용량 또는 다중 용량 투여 시, 질환 중증도에서 검출가능한 감소를 야기하고, 질환의 진전을 예방하거나 치료의 부재에서 기대되는 것 이상의 질환 증상을 완화하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 치료 방법에 따라치료될 대상체는 바람직하게는 인간 대상체이다.
본 발명의 조성물은 치료될 상기 장애 중 임의의 것의 증상의 중증도를 감소시키는데 유용하다. 본 발명의 조성물은 또한 상기 장애 중 임의의 것에 민감하고, 그것의 위험에 있거나 고통받고 있는 환자에게 투여하는데 유용하다. 상기 장애의 예방에 유용한 조성물은 모든 경우에 장애의 발생을 절대적으로 예방할 필요는 없지만 장애에 민감하거나 그 위험이 있는 환자에게 투여될 때 장애를 예방하거나 그 개시를 지연시킬 수 있다. 상기 장애 중 1종 이상은 함께 대상체 내에 존재할 수 있고, 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 함께 상기 장애 중 1종 이상을 치료할 수 있다.
식 ( A ), ( B ), ( C ), ( D ), ( E ), ( F ), ( TR ) 및 ( TR-A )의 화합물, 및 본원에서 기재된 바와 같은 그것의 구현예들은, 적어도 1종의 키랄 탄소 원자를 가지며 1개 초과의 키랄 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명은 라세미 및 비-라세미 둘 모두의, 임의의 수준의 광학 순도의 임의의 거울상이성질체성 형태, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 따라서, 모든 입체이성질체 형태의 본 명세서에서 개시된 화합물은 본 발명의 일부를 형성한다. 예를 들면, 화합물 ( TR )은 키랄 탄소 원자를 가지며, 본 발명은라세미 및 비-라세미 둘 모두의, 임의의 수준의 광학 순도의 거울상이성질체성 형태, 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 언급된 거울상이성질체의 광학적으로 순수한 형태는 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 98%, 및 더욱더 바람직하게는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉 (ee)을 갖는다. ee는, 예를 들면, 키랄 HPLC에 의해 평가될 수 있다.
본 명세서에서 개시된 화합물은 예를 들면 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올, 등과 함께 불용매화된 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명이 용매화된 및 불용매화된 형태 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 식 ( A )의 화합물, ( B ), ( C ), ( D ), ( E ), ( F ), ( TR ), ( TR2 ), ( TR-A ) 및 ( TR2-A ), 및 본원에서 기재된 바와 같은 그것의 구현예들, 그것의 거울상이성질체 및 이들의 혼합물은 유리 화합물로서 또는 그것의 적합한 염 또는 수화물로서 제공될 수 있다. 염은 약제학적으로 허용가능한 것이어야 하고, 염 및 수화물은 종래의 방법, 예컨대 본 발명의 화합물을, 반대 이온 화합물의 의도한 용도를 방해하지 않는 산 또는 염기와 접촉시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 하이드로할로게네이트, 무기 산성 염, 유기 카복실산 염, 유기 설폰산성 염, 아미노 산성 염, 4차 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 알칼리토 금속 염 등을 포함한다. 염기성 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과의 비독성 산 부가 염, 즉, 약리적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하고, 상기 염은 비제한적으로 하기를 포함한다: 말레이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염. 산성 화합물은 다양한 약리적으로 허용가능한 양이온과의 염을 형성할 수 있고, 상기 염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염을 포함한다. 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 화합물은 또한 다양한 아미노산과의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
용어 "프로드러그"은 다양한 기전에 의해, 예를 들면 에스테라제, 아미다아제, 포스파타제, 산화적 및/또는 환원성 대사에 의해 생체내에서 전환되어 개시된 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 화합물을 의미한다.
식 ( A ), ( B ) 또는 ( TR )의 화합물의 에스테르 또는 티오에스테르는, R3의 H (-OH 또는 -SH)가 모이어티 -C(O)R(여기서 R은 임의로 치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티임)에 의해 대체된 화합물이다. 프로드러그는 또한, -OH의 수소 원자 또는 R3의 -SH 그룹의 하기예의 그룹에 의한 대체에 의해 형성될 수 있다: -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2, 알킬카보닐옥시알킬 (예를 들면 (C1-6) 알킬카보닐옥시메틸, 1-메틸-1-((C1-6) 알킬카보닐옥시)에틸, (C1-6) 알콕시카보닐옥시메틸), N-(C1-6) 알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, 또는 α-아미노알킬카보닐 (예를 들면 천연 발생 l-아미노산). 프로드러그는, 예를 들면, 아미드 또는 카바메이트, N-알킬카보닐옥시알킬 유도체, (옥소디옥소레닐)메틸 유도체, N-만니치 염기, 이민 또는 엔아민의 창출에 의해 아민 작용성 그룹으로부터 형성될 수 있다.
본 발명은 실질적으로 비정질 또는 실질적으로 결정 형태의 본원에서 기재된 바와 같은 화합물의 제공을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 실질적으로 비정질 또는 실질적으로 결정 형태의 화합물 ( TR2-A )을 포함한다. "실질적으로 결정성" 및 "실질적으로 비정질"는 적어도 특정한 중량 퍼센트 결정성 또는 비정질, 각각일 수 있는 화합물을 의미한다. 일부 구현예에서, 실질적으로 결정성 또는 실질적으로 비정질이란, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 결정성 또는 비정질, 각각인 화합물을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 추가로, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들면 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 희석제, 보존제, 가용화제, 안정제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 착취제, 염, 버퍼, 코팅제 및 항산화제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물을 제형하는 적합한 부형제 및 기술은 당해 기술에서 잘 알려져있다 (참고, e.g. Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000). 적합한 부형제는, 비제한적으로, 약품 등급 전분, 만니톨, 락토오스, 옥수수 전분, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 알긴산, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 (예를 들면 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스) 글루코오스, 수크로오스 (또는 다른 당), 탄산나트륨, 탈산칼슘, 탄산마그네슘, 나트륨 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 젤라틴, 한천, 펙틴, 유동 파라핀 오일, 올리브 오일, 알코올, 세제, 유화제 또는 물 (바람직하게는 멸균)을 포함한다.
약제학적 조성물은 아쥬반트 및/또는 1종 이상의 추가의 치료적으로 활성제(들)을 추가로 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 단위 투약 형태로 제공될 수 있고, 밀봉된 용기에서 일반적으로 제공될 것이고 키트의 일부로서 제공될 수 있다. 그와 같은 키트는 정상적으로 (필수적이지는 않지만) 사용 지침을 포함한다. 복수의 상기 단위 투약 형태를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 임의의 적절한 경로에 의해, 예를 들면 경구, 구강 또는 설하 경로 또는 비경구 경로에 의해 투여하기에 적응될 수 있고, 그 경로는 피하, 근육내, 정맥내, 복강내, 및 진피내, 직장 및 국소 투여, 및 흡입을 포함한다. 그와 같은 조성물은, 예를 들면 멸균된 조건 하에서 활성 성분을 부형제(들)과 혼합하여 조제실의 당해 분야 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여에 적응된 약제학적 조성물은 별개의 단위 예컨대 캡슐 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 용액, 시럽 또는 현탁액으로서 (수성 또는 비-수성 액체 중; 또는 식용 포옴 또는 휘프로서; 또는 에멀젼으로서) 제공될 수 있다. 정제 또는 경질 젤라틴 캡슐용 적합한 부형제는 락토오스, 옥수수 전분 또는 그것의 유도체, 스테아르산 또는 그것의 염을 포함한다. 연질 젤라틴 캡슐과 함께 사용하는 적합한 부형제는 예를 들면 물 또는 오일 (예를 들면 식물성 오일, 유동 파라핀 오일 또는 올리브 오일), 왁스, 지방, 반-고형, 또는 액체 폴리올 등을 포함한다. 용액 및 시럽의 제조에 대해, 사용될 수 있는 부형제는 예를 들면 물, 폴리올 및 당류를 포함한다. 현탁액의 제조에 대해, 오일 (예를 들면 식물성 오일)은 수중유 또는 유중수 현탁액을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
흡입에 의한 투여에 적응된 약제학적 조성물은 미세 입자 분진 또는 미스트를 포함하고, 이것은 다양한 유형의 정량 가압 에어로졸, 분무기 또는 취입기에 의해 생성될 수 있다.
비경구 투여 (예를 들면 피하, 근육내, 정맥내, 복강내)에 적응된 약제학적 조성물은 하기를 포함한다: 수성 및 비-수성 멸균된 주사 용액(이것은 항산화제, 버퍼, 정균제 및 용질을 함유할 수 있고, 이것은 의도된 수령체의 혈액과 실질적으로 등장인 제형을 제공함); 및 현탁화제, 증점제 및 습윤제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균된 현탁액. 주사가능 용액에 사용될 수 있는 부형제는, 예를 들면, 물, 알코올, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일을 포함한다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장의 염화나트륨을 포함한다. 수성 현탁액은, 예를 들면, 현탁화제 예컨대 셀룰로오스 유도체, 나트륨 알기네이트, 트라가칸쓰검, 폴리비닐피롤리돈 및 습윤제 예컨대 레시틴을 포함할 수 있다. 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들면, 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에, 멸균된 액체 캐리어, 예를 들면, 주사용 물의 부가만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 조건으로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균된 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 데포 제형이고, 이 제형은 정확한 제형에 따라, 예를 들면, 1 주 또는 1 개월의 기간에 걸쳐 혈류에 조절될 의약품 방출을 제공하기 위해 제형화된다. 데포 제형은 예를 들면 하기를 포함하는 나노입자의 나노미립 제형일 수 있다: 식 ( A ), ( B ), ( C ), ( D ), ( E ), ( F ), ( TR ), ( TR2 ), ( TR-A ) 또는 ( TR2-A )의 화합물, 또는 본원에서 기재된 바와 같은 그것의 임의의 구현예, 및 1종 이상의 부형제, 예를 들면, 표면 안정제, 팽화제 또는 캐리어, 또는 제형 comprising 식 ( A ), ( B ), ( C ), ( D ), ( E ), ( F ), ( TR ), ( TR2 ), ( TR-A ) 또는 ( TR2-A )의 화합물, 또는 본원에서 기재된 바와 같은 그것의 임의의 구현예 (이것은 교질입자 나노입자 내에 봉입된다). 데포 제형은, 근육에서 또는 피부 하에서 약물의 저장기를 생성하기 위해 보통 피하로 또는 근육내로 주사된다. 데포 제형은 보통 고체 또는 오일 기재이다.
본 발명의 조성물은, 장애를 예방 또는 치료하기 위해 사용될 때, "유효한 양"으로 투여될 수 있다. 단일 단일요법으로서의 사용에 대해, "유효한 양"이란, "치료적으로 유효한 양", 즉 단회 용량 또는 다중 용량 투여 시, 질환 중증도의 검출가능한 감소를 야기하고, 질환의 진전을 예방하거나 또는 치료의 부재에서 기재된 것 이상으로 질환 증상을 완화하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 본 발명이 또 다른 제제와 함께 사용되는 경우에, "유효한 양"이란, 단일 또는 다중 용량 투여에 의해 주어질 때 다른 제제와 함께, 질환 중증도의 검출가능한 감소를 야기하고, 질환의 진전을 예방하거나, 단독으로 주어질 때 제2 제제의 의한 치료 또는 치료의 부재에서 기대된 것 이상으로 질환 증상을 완화하는데 충분한 양을 의미한다. "유효한 양"은, 단일요법으로서 사용될 때, 제2 제제와 함께한 것과 동일하거나 그렇지 않을 수 있다.
본 발명의 서브스턴스의 복용량은 치료될 질환 또는 장애, 치료될 개체의 연령, 체중 및 병태, 투여 경로, 등을 포함하는 다양한 인자에 따라 넓은 한계 사이에서 변할 수 있다. 의사는 궁극적으로 사용될 적절한 복용량을 결정할 것이다. 전형적으로, 그러나, 각 투여 경로에 대해 채택된 1일 투약량 (용량 또는 다중 분할 용량으로서 투여와 상관없이)은, 본 발명의 화합물이 투여될 때, 0.001 내지 5,000 mg/1일, 보통 1 내지 1,000 mg/1일, 더 보통 2 내지 200 mg/1일, 및 더욱더 보통 2 내지 50 mg/1일일 것이다. 전형적인 용량은 복용량/단위 체중, 0.01 μg/kg 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 10 μg/kg 내지 10 mg/kg, 예를 들면 100 μg/kg 내지 2 mg/kg으로서 표현될 수 있다.
하기 실시예는 예시적인 본 발명의 화합물, ( TR )을 기재하고, 이것은 광학적으로 순수한 형태의 거울상이성질체 ( TR2 ) 및 ( TR3 ) 또는 이들 거울상이성질체의 임의의 혼합물, 및 ( TR2-A )을 포함한다. 이들 화합물은 약제로서의 성공적인 사용을 위해 YF476와 비교하여 호의적인 특성을 나타내는 CCK2/가스트린 수용체 길항제인 것으로 실증된다. 이들 특성은 개선된 용해도, 생체이용률, 비정질 형태의 안정성, 및 (CCK1 수용체보다) CCK2 수용체에 대한 선택도를 포함한다.
실시예
약어
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N'-디이소프로필에틸 아민
DMF N,N'-디메틸포름아미드
DMS 디메틸 설페이트
GC 기체 크로마토그래피
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MeI 메틸아이오다이드
MTBE 메틸tert-부틸에테르
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
UV 자외선
기체 크로마토그래피를 Shimadzu GC2014 상에서 수행했다. HPLC를 Agilent /HP 1100 역상 HPLC 시스템 상에서 수행했다. NMR 스펙트럼을 QNP (1H/13C/19F/31P/냉동프로브)르르 갖는 400Mz Bruker Avance 111 분광기 또는 이중 (1H/13C)을 갖는 500Mz Bruker Avance 111 HD 분광기 상에서 기록했다. 원소 분석 (CHN)을 Exeter 분석적 CE-440 원소 분석기 상에서 수행했다. XPRD 스펙트럼을 Pan분석적 X'pert Pro 회절분석기 상에서 수득했다.
본 발명의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되지만, 본 발명을 제한해서는 안 된다. 다르게 기재되지 않는 한, 시약은 상업적으로 이용가능할 수 있거나 문헌의 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 1: ( TR1 )의 합성
( TR1 )을 아래의 반응식 1에 따라 합성했다. 이 반응식은, 적절한 경우 개시 물질 3, 4 및 7의 변화에 의해 식 (A) 및 (B)의 화합물의 합성에 일반적으로 적용될 수 있는 것으로 인정될 것이다.
Figure 112017022995852-pct00047
반응식 1
( TR1 )의 합성에서 사용된 시약 3, 4 및 7을 아래의 반응식 2, 3 및 4에 따라 합성했다:
Figure 112017022995852-pct00048
반응식 2
Figure 112017022995852-pct00049
반응식 3
Figure 112017022995852-pct00050
반응식 4
4-하이드록시-3,3-디메틸-2-부타논 (1)
3-메틸-2-부타논 (250 mL, 201.3 g, 2.34 mol), 파라포름알데하이드 (84.2 g, 2.80 mol) 및 트리플루오로아세트산 (365 mL, 4.77 mol)의 혼합물을 90 ℃에서 질소 분위기 하에서 7시간 동안 (h) 가열했다. 수득한 용액을 0 내지 5 ℃로 냉각하고 온도를 0 내지 5 ℃에서 유지하면서 2 M 수산화나트륨 용액으로 중화했다. 혼합물을로 추출하고 디클로로메탄 (3 × 1 L). 조합된 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 용매를 주의하여 제거하여 오일을 얻었다 (260 g)을 얻었다. 조 생성물을 15 cm Fenski 충전 칼럼을 통해 90 ℃/50 mmHg에서 증류하여 2개의 주요 분획을 얻었다. 분획 1은 기체 크로마토그래피 (GC)에 의해 89.7% 순도에서 71.5 g을 함유하고 분획 2는 GC에 의해 95.6% 순도에서 75.7 g을 함유했다. 분획 2을 다음 단계에서 사용했다.
1-브로모-4-하이드록시-3,3-디메틸-2-부타논 (2)
화합물 1 (75.7 g, 652 mmol)을 건조 메탄올 (400 mL)에서 용해시키고 질소 분위기 하에서 -10 ℃로 냉각했다. 브롬 (104.1 g, 652 mmol)을, 상기 온도를 -10 ℃에서 유지하면서 어둠 속에서 30 분 (min)에 걸쳐 서서히 부가했다. 그 다음 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. GC는, 소량을 제외한 모든 개시 물질이 소비되었고 95% 생성물 성분이 형성되었다는 것을 나타낸다. 에틸 아세테이트 (600 mL)을 부가하고 혼합물을 냉수 (600 mL)로 세정했다. 수성 층을 염화나트륨으로 포화시키고 디에틸 에테르 (4 × 300 mL)로 추출했다. 조합된 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르 추출물을 10% 탄산나트륨 용액 (300 mL)으로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 40 ℃에서 제거하여 옅은 오렌지/갈색 오일 (118.6 g)을 얻었다.
1-브로모-4-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-3,3-디메틸-2-부타논 (3)
디클로로메탄 (530 mL) 중 이미다졸 (43.0 g, 631 mmol)의 용액을, 질소 분위기 하에서 교반하면서 -15 ℃ 내지 -20 ℃로 냉각했다. 화합물 2 (102.7 g, 527 mmol)을 부가하여 맑은 용액을 얻었다. tert-부틸-디메틸-실릴 클로라이드 (91.1 g, 604 mmol)을, 상기 온도를 -15 ℃ 내지 -20 ℃로 유지하면서 서서히 부가했다. 그 다음 혼합물을 그 온도에서 2.5시간 동안 교반했다. 작은 물-켄칭된 샘플의 GC는 모든 화합물 2가 소비되었다는 것을 나타낸다. 물 (500 mL)을 부가하고 더 낮은 유기 층을 제거하고 더 많은 물 (2 × 500 mL)로 세정했다. 조합된 수성 층을 디에틸 에테르 (2 × 800 mL)으로 역추출했다. 조합된 디클로로메탄 및 디에틸 에테르 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 용매를 제거하여 오일을 얻었다 (187 g). 헥산 중 3% 에틸 아세테이트를 용출물로서 사용하는, 헥산 중 1% 트리에틸아민에서 슬러리-포장된 실리카겔 (3 kg)을 통한 크로마토그래피로 생성물을 제공했다. 양호한 분획을 진공 하에서 용매를 제거하여 순수-무색 오일을 얻었다 (113.8 g, 94.2%A, GC에 의해). 더 적은 순수한 분획을 또한 용매로 제거하여 추가 33 g을 얻었다 (85%A, GC에 의해). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.24 (s, 2H); 3.55 (s, 2H); 1.17 (s, 6H); 0.86 (s, 9H); 0.02 (s, 6H).
2-(2-아미노벤조일)피리딘 (4)
2-브로모피리딘 (307.6 g, 1.95 mol)을 톨루엔 (1.2 L)에서 용해시키고 질소 분위기 하에서 -60 ℃ 미만으로 냉각했다. n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M; 1190 mL, 1.91 mol)을 온도를 -60 ℃ 미만으로 유지하면서 서서히 부가했다. 혼합물을 15분 동안 그 온도에서 교반했다. 작은 켄칭된 샘플의 GC는, 대부분의 2-브로모피리딘가 소비되었다는 것을 나타낸다. 톨루엔 (590 mL) 2-아미노벤조니트릴 (100 g, 0.85 몰)의 용액을, 온도를 -60 ℃ 미만으로 유지하면서 20-분 기간에 걸쳐 서서히 부가했다. 혼합물을 밤새 실온으로 따뜻해지도록 했다. 혼합물을 3 M 염산 (1.9 L)에 부었고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 유기 층을 제거하고 1 M 염산으로 추출했다. 조합된 수성 층을 톨루엔 (500 mL)로 세정했다. 그 다음 산성 용액을, 상기 온도를 약 0 내지 5 ℃로 유지하면서 25% 암모니아 용액으로 pH=9로 염기성화했다. 혼합물을 1시간 동안 그 온도에서 교반했다. 수득한 침전물을 여과하고, 물로 세정하고 건조하여 황색/갈색 분말을 얻었다 (171 g, GC=95.7% (총 정정되지 않은 영역 %), 거의 4.3%A 후-피크를 가짐). 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
메틸 3- tert -부톡시카보닐아미노-벤조에이트 (5)
디-tert-부틸 디카보네이트 (56 g, 257 mmol)을 아세토니트릴 (150 mL) 중 메틸 3-아미노벤조에이트 (19.4 g, 128 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (33.2 g, 257 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 부가했다. 혼합물을 70 ℃에서 65 h 동안 (주말 내내) 가열했다. 박층 크로마토그래피 (TLC; 용출물 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)는, 모두이지만 소량의 메틸 3-아미노벤조에이트 (Rf = 0.65)가 소비되었고 신규 성분 (Rf = 0.8)가 형성되었다는 것을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에서 제거하여 아세토니트릴 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 제거하여 오렌지색 오일을 얻었다. 조 생성물을 헥산 (3 용적)에서 용해/분쇄했다. 혼합물을, 고형물이 완전히 형성되는 동안 1시간 동안 4 ℃ (냉장고)에서 정치했다. 혼합물을 여과하고 소량의 차가운 헥산로 세정했다. 고형물을 헥산 (100 mL)에서 1시간 동안 슬러리화하고 그 다음 재여과했다. 생성물을 밤새 진공 건조하여 옅은 황색/크림 고형물 (19.5 g)을 얻었다.
3-( N - tert -부톡시카보닐- N -메틸-아미노)-벤조산 (6)
수소화나트륨 (오일 중 60% 분산물; 7.72 g, 193 mmol)을, 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 건조 N,N-디메틸포름아미드 (250 mL) 중 화합물 5 °(19.4 g, 77.2 mmol)의 용액에 나누어서 부가했다. 그 다음 혼합물을 실온으로 따뜻해지도록 하고 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 5 ℃로 재냉각하고 요오드화메틸 (35.6 g, 251 mmol)을 30-분 기간에 걸쳐 그 온도에서 적가했다. 그 다음 혼합물을 실온으로 따뜻해지도록 하고 2시간 동안 교반했다. TLC (용출물 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)는, 반응의 완료를 나타내었다. 화합물 5 및 메틸화된 생성물 둘 모두는 TLC에 의해 동일한 Rf = 0.55를 가졌다. 그러나 화합물 5 만이 닌히드린으로 발색될 때 착색된 지점을 만들었다. 대부분의 N,N-디메틸포름아미드를 고진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (700 mL) 및 5% 중탄산나트륨 용액 (250 mL) 사이에서 분할했다. 유기 층을 그 다음 물 (5 × 100mL)로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 오일 (21.7 g)로 제거했다. 오일을 메탄올 (420 mL)에서 용해시키고 5 ℃로 냉각한 후, 1 M 수성 수산화리튬 용액 (78 mL, 78 mmol)을 부가했다. 그 다음 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 추가 충전의 1 M 수산화리튬 용액 (38 mL, 38 mmol)을 부가하고 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 대부분의 메탄올을 진공 하에서 제거한 후, 더 많은 물 (400 mL)을 부가하고 헥산 중 33% 에틸 아세테이트 (150 mL 그 다음 75 mL)로 세정했다. 교반된 용액을, 보정된 pH 측정기를 사용하여 pH = 4.0로 매우 주의하여 조정하고 5 M 염산을 느리게 적가했다 (과-산성화로 BOC 그룹이 제거되었다). 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수 (200 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 오일 (19.3 g)로 제거했다. 오일을, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하면서 헥산 (170 mL) 중 5% 에틸 아세테이트로부터 결정화했다. 생성물을 여과하고 소량의 차가운 헥산으로 세정한 후, 진공 하에서 30 ℃에서 밤새 건조하여 크림 착색된 분말 (15.5 g)을 얻었다. TLC (용출물 50% 톨루엔, 40% 에틸 아세테이트, 10% 포름산 용액)는, Rf = 0.75에서 메틸화된 에스테르 중간체와 비교하여 Rf = 0.60에서 가수분해된 생성물을 나타내었다.
3-[ N -( tert -부톡시카보닐)- N -메틸-아미노]페닐 이소시아네이트 (7)
트리에틸아민 (7.05 g, 69.7 mmol)을 아세톤 (120 mL) 중 화합물 6 (15.2 g, 60.5 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 부가하고 수득한 용액을 0 내지 5 ℃로 냉각했다. 아세톤 (20 mL) 중 에틸 클로로포르메이트 (8.19 g, 75.5 mmol)의 용액을, 상기 온도를 0 내지 5 ℃에서 유지하면서 적가했다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고 그 시간 동안 침전물이 형성되었다. 물 (20 mL) 나트륨 아자이드 (5.9 g, 90.6 mmol)의 용액을, 상기 온도를 0 내지 5 ℃에서 유지하면서 적가했다. 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반했다. TLC (용출물 50% 톨루엔, 40% 에틸 아세테이트, 10% 포름산 용액)는, 모든 화합물 16 (Rf = 0.60)가 중간체 유기 아자이드 (Rf = 0.75)로 전환되었다는 것을 나타내었다. 용액을 톨루엔 (150 mL) 및 물 (300 mL)의 교반된 혼합물에 부었다. 톨루엔 층을 제거하고 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 증발시키고, 결괄적으로 고농도가 되지 않도록 주위해야 하는 것은, 유기 아자이드가 맹렬하게 열적으로 불안정할 수 있기 때문이다. 건조 톨루엔 용액을 질소 분위기 하에서 2시간 동안 가열 환류하고 (약 105 ℃). 가스 방출은 약 70 ℃의 온도로부터 관찰되었다. TLC는, 모든 중간체 유기 아자이드가 소비되었다는 것을 나타낸다. 용액에서 황색 오일 (13.8 g, GC 순도 = 96.9%A)을 고진공 하에서 제거했다. 이러한 수분 민감성 물질을, 사용할 때까지 4 ℃에서 질소 하에서 보관했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.17 (CHCl3 피크 하, m); 7.08 (1H, d); 7.02 (1H, s); 6.89 (1H, m); 3.24 (3H, s); 1.46 (9H, s) ppm.
2-(벤조트리아졸-1-일)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-아세트산 (8)
톨루엔 (2.5 L) 중 벤질 카바메이트 (82.1 g, 0.54 mol), 글라이옥실산 1수화물 (50 g, 0.54 mol) 및 벤조트리아졸 (64.7 g, 0.54 mol)의 혼합물을 2시간 동안 Dean 및 Stark 물 제거로 가열 환류했다. 총 23 mL의 물을 제1 시간 동안 수집한 후, 물의 발생이 중단되었다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 수득한 고형물을 여과하고 디에틸 에테르 (200 mL)로 세정했다. 눅눅한 필터 케이크를 40 ℃/50 mmHg에서 밤새 건조시켜 크림 착색된 분말 (134.9 g)을 얻었다.
벤질 -( 벤조트리아졸 -1-일-[2-(피리딘-2- 카보닐 )- 페닐카바모일 ]- 메틸 )- 카바메이트 (9)
디클로로메탄 (300 mL) 화합물 4 (16.39 g, 82.7 mmol) 및 화합물 8 (35.97 g, 110.2 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 0 ℃로 냉각했다. 4-디메틸아미노피리딘 (1.2 g, 9.8 mmol) 그 다음 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (23 g, 120.0 mmol)을 혼합물에 부가했다. 혼합물을 10분 동안 0 ℃에서 교반하고 그 다음 실온으로 따뜻하게 하고 추가 10 min 동안 교반했다. TLC (용출물 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)는, 모든 화합물 4 (Rf = 0.60)가 소비되었고 신규 생성물 (Rf = 0.20)가 형성되었다는 것을 나타내었다. 혼합물에서 진공 하에서 용매를 제거하고 그 다음 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 포화된 중탄산나트륨 용액 (300 mL) 사이에서 분할했다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 오일 (65 g)을 제거했다. 이러한 조 물질을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
3-( 벤질옥시카보닐 )아미노-2,3- 디하이드로 -5-(2- 피리딜 )-1 H -1,4-벤조디아제핀-2-온 (10)
조물질 화합물 9 (65 g)을 암모니아 포화된 메탄올 (710 mL)에서 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반했다. TLC (용출물 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)는, 화합물 9 (Rf = 0.20)가 소비되었고 필요한 생성물 (Rf = 0.15)이 부산물 (Rf = 0.5)와 함께 형성되었다는 것을 나타내었다. 용액에서 용매 (및 암모니아)를 진공 하에서 제거하고 아세트산 (450 mL)에서 용해시켰다. 이러한 용액을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하에서 제거하여 대부분의 아세트산을 제거하고 그 다음 클로로포름 (300 mL) 및 1 M 수산화나트륨 용액 (200 mL) 사이에서 분할했다. 유기 층을 염수 (200 mL)로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 제거하여 오일을 얻었다. 원유를 에틸 아세테이트 (100 mL)에서 용해시키고 밤새 결정화되도록 했다. 혼합물을 여과하고 소량의 빙랭된 에틸 아세테이트 및 헥산 (100 mL)로 세정했다. 생성물을 40 ℃에서 밤새 진공 건조하여 황갈색 고형물을 얻었다 (15.9 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (1H, br s); 8.61 (1H, d, J = 4.1 Hz); 8.10 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.84 (1H, dt, J = 7.5 Hz 및 1.4 Hz), 7.5-7.25 (8H, m); 7.20 (1H, t, J = 7.5 Hz); 6.99 (1H, d, J = 7.5 Hz); 6.65 (1H, d, J = 8.2 Hz); 5.37 (1H, d, J = 8.2 Hz); 5.16 (2H, d, J = 2.7 Hz) ppm.
3-( 벤질옥시카보닐 )아미노-1-[4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3,3-디메틸-2-옥소-부틸]- 2,3-디하이드로-5-(2-피리딜)-1 H -1,4-벤조디아제핀-2-온 (11)
화합물 10 (14.6 g, 37.8 mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL)에서 용해시키고 0 ℃로 질소 분위기 하에서 냉각했다. 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산물; 1.96 g, 49.0 mmol)을, 상기 온도를 0 내지 5 ℃로 유지하면서 나누어서 부가했다. 그 다음 혼합물을 실온으로 따뜻해지도록 하고 1시간 동안 교반했다. 현탁액이 상기 기간 동안에 형성되었다. 혼합물을 re-0 내지 5 ℃로 냉각하고 화합물 3 (33.9 g, 109.6 mmol)을, 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 서서히 부가했다. 그 다음 혼합물을 실온으로 따뜻해지도록 하고 1시간 동안 교반했다. 순수-맑은 용액이 형성되었다. 작은 켄칭 샘플 (용출물 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)의 TLC는, 화합물 10 (Rf = 0.15)이 소비되어 신규 화합물 (Rf = 0.55)을 형성했다는 것을 나타내었다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액 (100 mL)에 부었고 그 다음 고진공 하에서 제거하여 대부분의 디메틸포름아미드 (및 물)을 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄 (150 mL)에서 용해시키고 포화된 중탄산나트륨 용액 (5 × 150 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 오일로 제거했다. 헥산 중 20% 내지 50% 에틸 아세테이트를 용출물로서 사용하는, 헥산 중 1% 트리에틸아민으로 슬러리-포장된 실리카겔 (500 g)를 통한 크로마토그래피로, 생성물을 제공했다. 양호한 분획을 진공 하에서 용매를 제거하여 옅은 황색 고체를 얻었다. 생성물을 헥산에서 분쇄하고, 여과하고 건조하여 분말 (19.2 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (1H, d, J = 4.8 Hz); 8.15 (1H, d, J = 8.2Hz); 7.81 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.47 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.42-7.27 (6H, m); 7.24 (CHCl3, m 하에서 부분적으로); 7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz); 6.73 (1H, d, J = 8.2 Hz); 5.49 (1H, d, J = 8.2 Hz); 5.20 내지 5.10 (3H, m); 4.46 (1H, d, J = 17.7 Hz); 3.67 (2H, s); 1.24 (2H, s); 1.19 (3H, s); 0.90 (9H, s); 0.08 (3H, s); 0.05 (3H, s) ppm.
3-아미노-1-(4- 하이드록시 -3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-2,3- 디하이드로 -5-(2- 피리딜 )-1 H -1,4-벤조디아제핀-2-온 (12)
화합물 11 (19.0 g, 30.90 mmol)을 건조 디클로로메탄에서 용해시키고 질소 분위기 하에서 -10 ℃로 냉각했다. 용액을, 온도를 -10 ℃ 내지 0 ℃로 유지하면서 수소 브로마이드 가스로 서서히 포화했다. 혼합물은 빠르게 오일이 발라지고 플라스크의 측면에 붙는다. 그 다음 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC (용출물 디클로로메탄 중 10% 메탄올)는, 화합물 11 (Rf = 0.9)가 소비되었고 신규 성분 (Rf = 0.40)가 형성되었다는 것을 나타내었다. 물을 혼합물에 부가하고 5분 동안 교반한 후, 층들이 분리되도록 했다. 수성 층을 제거하고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 pH = 8로 염기성화했다. 용액을 염화나트륨으로 포화시키고 그 다음 클로로포름 (3 × 750 mL)로 추출했다. 조합된 클로로포름 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 오일로 제거했다. 고진공 하에서 오일은 유리-유사 포옴 고형물 (11.6 g)을 형성했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (1H, d, J = 4.1 Hz); 8.14 (1H, d, J = 8.2 Hz); 7.72 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.37 (2H, m), 7.3-7.15(CHCl3, m 하에서 부분적으로); 5.03 (1H, d, J = 17.7 Hz); 4.71 (1H, s); 4.45 (1H, d, J = 17.7 Hz); 3.64 (2H, q, J = 12 Hz); 2.85 (3H, br s); 1.24 (3H, s); 1.23 (3H, s) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 209.1 (q), 169.7 (q), 155.6 (q), 148.9 (CH), 142.3 (q), 136.8 (CH), 132.1 (CH), 130.5 (CH), 128.7 (q), 124.7 (CH x2), 124.3 (CH), 122.0 (CH), 70.6 (CH2), 70.2 (CH), 56.0 (CH2), 49.5 (q), 21.0 (CH3), 20.7 (CH3) ppm.
양이온 전기분무에 의한 질량 스펙트럼 M+H = 367.1764 m/z (이론: 조성물 C20H23N4O3)에 대한 367.1765 m/z
1-[1-(4- 하이드록시 -3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3- 디하이드로 -1 H -1,4-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸아미노-페닐)-우레아 (TR1)
디클로로메탄 (28 mL) 중 화합물 12 (3.41 g, 9.31 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 -10 ℃로 냉각했다. 디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 7 (1.74 g, 7.01 mmol, 낮은 순도의 화합물 12로 인한 단지 0.75 몰 당량)의 용액을, 온도를 -5 내지 -10 ℃에서 유지하면서 서서히 부가하고, 혼합물을 20분 동안 교반했다. 혼합물을 0 ℃로 따뜻하게 하고 추가 20 min 동안 교반한 후, 20 ℃로 추가로 따뜻하게 하고 최종 30 min 동안 교반했다. TLC (용출물 디클로로메탄 중 10% 메탄올)는, 화합물 12 (Rf = 0.40) 및 화합물 7 (Rf = 0.8)가 소비되었고 화합물 13 (Rf = 0.55)가 형성되었다는 것을 나타내었다. 다른 더 작은 TLC 성분은 Rf = 0.60 및 0.90에서 보여졌다. 혼합물에서 감압 하에서 25 ℃에서 용매를 제거하고 그 다음 에틸 아세테이트 (35 mL)에서 재-용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 물 (20 mL) 그 다음 염산 (32%; 17 mL)을, 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 서서히 부가했다. 혼합물을 20 ℃로 서서히 따뜻하게 하고 이 온도에서 3시간 동안 교반했다. TLC (용출물 디클로로메탄 중 10% 메탄올)는, 화합물 18 (Rf = 0.55)가 소비되었고 화합물 19 (Rf = 0.50)가 형성되었다는 것을 나타내었다. 다른 더 작은 TLC 성분은 Rf = 0.60 및 0.90에서 보여졌다. 에틸 아세테이트 층을 제거하고 수성 층을 더 많은 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세정했다. 디클로로메탄 (100 mL)을 수성 층에 부가하고 pH를, 상기 온도를 0 내지 5 ℃에서 유지하면서 20% 수산화나트륨 용액으로 10으로 조정했다. 디클로로메탄 층을 염수 (30 mL)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 진공 하에서 제거하여 포 고형물과 같은 포말성 유리 (4.90 g)를 얻었다. 조 생성물을, TLC Rf = 0.6 성분이 제거될 때까지 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 그 다음 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용출된 실리카겔 (100 g)을 통한 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 양호한 분획을 조합하고 제거하여 황색 포옴/고형물 (3.56 g)을 얻었다. 고형물을 뜨거운 이소프로판올 (20 mL)에서 용해시키고 실온으로 냉각됨에 따라 서서히 결정화되도록 했다. 혼합물을 여과하고 소량의 차가운 이소프로판올로 세정했다. 생성물을 35 ℃/0.1 mmHg에서 3 일 동안 건조 피스톨에서 진공 건조시켜 백색 고형물 1.68 g을 얻었다. 고형물을 더 작은 시행 반응으로부터의 생성물과 블렌딩하여 2.03 g의 백색 분말을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.57 (1H, dd, J = 4.4 및 2.4 Hz); 8.08 (1H, d, J = 8.2 Hz); 7.89 (1H, dt, J = 7.4 및 2.0 Hz); 7.59 (1H, dt, J = 8.2 및 1.4 Hz); 7.47-7.42 (3H, m); 7.32-7.25 (2H, m); 7.00 (1H, t, J = 8.2 Hz); 6.79 (1H, t, J = 2.0 Hz); 6.67 (1H, d, J = 7.5 Hz); 6.57 (1H, dd, J = 8.2 및 2.0 Hz); 6.24 (1H, dd, J = 8.2 및 2.0 Hz); 5.45 (1H, d, J = 8.2 Hz); 4.87, 4.97 (2H, AB 시스템, J AB = 18.1 Hz); 4.34 (1H, br s); 3.57 (2H, d, J = 6.1 Hz); 3.18 (1H, t, J = 5.8 Hz); 2.70 (3H, s); 1.14 (3H, s); 1.13 (3H, s) ppm.
양이온 전기분무 질량 분광법에 의한 정확한 질량 M+H = 515.2418 m/z (이론: 조성물 C28H30N6O4)에 대한 515.2407 m/z.
키랄 HPLC 크로마토그래피에 의한 라세미 혼합물 ( TR1 )의 분리로 순수한 거 울상이성질체 ( TR2 ) 및 ( TR3 )를 얻었다
Figure 112017022995852-pct00051
칼럼: Chiralcel OD 250 mm × 20 mm, 5 μm
방식: 초임계 유체 (SFC)
용출물: 메탄올 40%, 조절제 없음
유동: 50 mL/min
실시 시간: 4 min
TR2에 대한 체류 시간: 2.2 min
TR3에 대한 체류 시간: 2.8 min
( TR2 ) 및 ( TR3 ) (상기에서 보여짐)의 절대배열은 100%의 신뢰 수준으로 시각적 원형 2색성 (VCD)에 의해 결정되었다.
( TR2 )의 X-선 분말 회절 (XRPD)은, 본 화합물이 비정질이라는 것을확인했다.
실시예 2: TR2 및 TR2-A의 키랄 합성
( TR2 ) 및 ( TR2-A )을 아래의 반응식 5엥 따라 합성했다. 이러한 반응식이, 적절한 경우 개시 물질 7 및 10의 변화에 의해 본원에서 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 합성에 일반적으로 적용될 수 있는 것으로 인정될 것이다. 화합물 7 및 10을 실시예 1에서 기재된 바와 같이 합성했다.
Figure 112017022995852-pct00052
벤질 (1-[4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3,3-디메틸-2-옥소-부틸]-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1 H -벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-카바메이트 (11)
화합물 10 (300 g, 776 mmol)을 테트라하이드로푸란 (3.0 L)에서 질소 분위기 하에서 0-5 ℃에서 슬러리화했다. 칼륨 tert-부톡시드 (113.3 g)을, 상기 온도를 0-5 ℃에서 유지하면서 소량씨 부가했다. 맑은 용액이 간단히 형성된 후, 또 다른 고형물이 형성되었다. 혼합물을 1시간 동안 약 20 ℃로 따뜻하게 하고 그 다음 0-5 ℃로 재냉각했다. 화합물 3 (600.4 g, 1.94 mol)을, 상기 온도를 0-5 ℃에서 유지하면서 서서히 부가했다. 혼합물을 약 20 ℃로 따뜻하게 하고 추가 2 시간 동안 교반했다. TLC (용출물 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)는, 일부 화합물 10이 남아 있다는 것을 나타내었다. 혼합물을 30 ℃로 따뜻하게 하고 추가 시간 동안 교반했다. TLC 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 물 (8 L)에 부었고 에틸 아세테이트 (8 L 및 그 다음 3 L)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 5% 염수 (5 L)로 세정하고 그 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 증발시켜 점성 오렌지색 오일 (895 g)을 얻었다. 오일을 교반된 헥산 (3 L)에 서서히 부었다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 교반하여 미세 슬러리를 형성했다. 혼합물을 여과하고 헥산 (2 × 1 L)로 세정했다. 생성물을 약 25 ℃에서 밤새 공기 건조시켜 황갈색 고형물을 얻었다 (448 g, 94% 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.81 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.42-7.28 (6H, m), 7.23 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.20-5.10 (3H, m), 4.45 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.67 (2H, s), 1.24 (3H, s), 1.19 (3H, s), 0.90 (9H, s), 0.08 (3H, s), 0.05 (3H, s).
3-아미노-1-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-5-피리딘-2-일-1,3- 디하이드로벤조 [e] [1,4]디아제핀-2-온 (12)
화합물 11 (448 g, 729 mmol)을 디클로로메탄 (15 L)에서 용해시키고 -10 내지 -5 ℃로 질소 분위기 하에서 냉각했다. 수소 브로마이드 가스로, 포화될 때까지 혼합물에 거품을 생기게 했다. 용액, 그 다음 오일이 형성되었다. 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC (용출물 디클로로메탄 중 10% 메탄올)는, 반응의 완료를 나타내었다. 물 (4 L)을 부가하고 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 디클로로메탄 층을 제거하고 수성 층을 더 많은 디클로로메탄 (500 mL)로 세정했다. 수성 층을 고형 중탄산나트륨으로 pH=8로 조정하고 그 다음 염화나트륨으로 포화시킨 후, 디클로로메탄 (3 × 2 L)로 추출했다. 조합된 디클로로메탄 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 그 다음 부분적으로 진공 하에서 증발시켜 걸쭉한 슬러리를 얻었다. 슬러리를 여과하고 디에틸 에테르 (300 mL)로 세정했다. 공기 건조된 실온에서 백색 고형물을 얻었다 (220 g, 82% 수율). HPLC 순도 97.7%.
3-아미노-1-(4- 아세톡시 -3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-5-피리딘-2-일-1,3- 디하이드로 -벤조[e] [1,4]디아제핀-2-온 (13-A)
화합물 12 (50 g, 136.5 mmol)을 아세트산 (500 mL) 중 염화수소의 포화된 (약 1.5 몰) 용액에서 용해시키고 약 20 ℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC (용출물 디클로로메탄 중 10% 메탄올)는, 반응의 완료를 나타내었다. 용액을 진공 하에서 증발시켜 호박색 오일을 얻었다. 오일을 물 (500 mL)에서 용해시키고 고형 중탄산나트륨으로 pH=8로 조정했다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 × 300 mL)로 추출했다. 조합된 디클로로메탄 층들을 물로 세정하고 그 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 진공 하에서 증발시켜 앰버 발포된 유리 (57 g)를 얻었다. 유리를 뜨거운 에틸 아세테이트 (250 mL)에서 용해시켰다. 결정화는 냉각 동안에 일어났다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 적은 빙랭된 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세정했다. 생성물을 30 ℃에서 진공 건조하여 황백색 고형물을 얻었다 (48.7 g, 87% 수율).
( R )-3-아미노-1-(4- 아세톡시 -3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-5-피리딘-2-일-1,3- 디하이드로 -벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 ( R )-만델레이트 염 (14-A R -만델레이트 염)
화합물 13-A (28 g, 68.7 mmol)을 아세토니트릴 (178 mL)에서 20 ℃에서 슬러리화했다. R만델산 (6.27 g, 41.1 mmol)을 부가하고 혼합물을 맑은 용액이 형성될 때까지 교반했다. 디에틸 에테르 (59 mL)을 부가한 후, 냉각 혼합물을 -5 ℃로 서서히 감온시켰다. 혼합물을 여과하고 아세토니트릴 (40 mL) 중 빙랭된 30% 디에틸 에테르로 세정했다. 생성물을 40 ℃에서 진공 건조시켜 백색에 가까운 고형물을 얻었다 (20.3 g, 43% ee R-이성질체, 키랄 HPLC에 의해). 조 생성물을 아세토니트릴 (89 mL)에서 약 45 ℃에서 용해시키고 2 시간의 기간에 걸쳐 정치하는 동안에 20 ℃로 서서히 냉각되도록 했다. 섬유-유사 결정이 서서히 형성되었다. 혼합물을 여과하고 차가운 (-18 ℃) 아세토니트릴 (20 mL) 그 다음 디에틸 에테르 (40 mL)로 세정했다. 생성물을 35 ℃에서 진공 건조시켜 백색 고형물을 얻었다 (8.2 g, 21% 수율, 98.8% ee R-이성질체, 키랄 HPLC에 의해).
( R )-3-아미노-1-(4- 아세톡시 -3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-5-피리딘-2-일-1,3- 디하이드로 -벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 (14A)
화합물 14-A R - 만델레이트 염 (8.2 g, 14.63 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL)에서 용해시키고 포화된 중탄산나트륨 용액 (2 × 75 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 발포된 유리를 얻었다 (5.3 g, 89% 수율).
( R )-1-[1-(4- 아세톡시 -3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1 H -벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카보닐-메틸아미노-페닐)-우레아 (18A)
화합물 14-A (6.83 g, 16.72 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL)에서 용해시키고 질소 분위기 하에서 -5 내지 -10 ℃로 냉각했다. 디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 7 (5.46 g 조물질, 22.0 mmol)을, 상기 온도를 -5 내지 -10 ℃에서 유지하면서 20-분 기간에 걸쳐 서서히 부가했다. 혼합물을 0 ℃로 따뜻하게 하고 20분 동안 교반한 후, 추가 30 분 동안 20 ℃로 추가로 따뜻하게 했다. TLC (용출물 디클로로메탄 중 10% 메탄올)는, 단지 소량의 14-A이 남아 있다는 것을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에서 30 ℃에서 증발시키고 포옴과 같은 유리를 얻었다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 1% 내지 3% 메탄올을 용출하는 실리카겔 (250 g)을 통한 크로마토그래피로 정제했다. 양호한 생성물 분획을 진공 하에서 증발시켜 발포된 유리를 얻었다 (6.42 g, 58% 수율, 96.8% HPLC 순도, 98.9% ee R-이성질체 키랄 HPLC 순도).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.79 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.51 (1H, dt, J = 8.0, 1.3 Hz), 7.41-7.32 (3H, m), 7.26 (t, CHCl3 피크 하에서 일부), 7.18 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.81-6.75 (1H, m), 5.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.02 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.52 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.21 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.29 (3H, s), 1.25 (3H, s) ppm.
( R )-1-[1-(4- 아세톡시 -3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1 H -벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-3-(3-메틸아미노-페닐)-우레아 (TR2-A)
화합물 18-A (5.18 g, 7.89 mmol)을 아세트산 (50 mL) 중 염화수소의 포화된 (약 1.5 몰) 용액에서 용해시키고 약 20 ℃에서 3시간 동안 교반했다. TLC (용출물 디클로로메탄 중 10% 메탄올)는, 반응의 완료를 나타내었다. 용액을 진공 하에서 증발시켜 대부분의 아세트산을 제거했다. 오일을 물 (50 mL)에서 용해시키고 고형 중탄산나트륨으로 pH=8로 조정했다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 × 50 mL)로 추출했다. 조합된 디클로로메탄 층들을 물로 세정하고 그 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 진공 하에서 증발시켜 앰버 발포된 유리를 얻었다 (3.79 g, 86% 조물질 수율). 조 생성물 (1.78 g)의 일부를, 디클로로메탄 중 1% 내지 3% 메탄올로 용출하는 실리카겔 (100 g)을 통한 크로마토그래피로 정제했다. 양호한 생성물 분획을 진공 하에서 증발시켜 발포된 유리를 얻었다 (1.39 g, 78% 회수율). 96.2% HPLC 순도, 98.3% ee R-이성질체 키랄 HPLC 순도. 양이온 전기분무 질량 분광법에 의한 정확한 질량.
M+H = 557.2510 m/z (조성물 C30H32O6N5에 대한 이론 557.2512).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.50 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.40-7.31 (2H, m), 7.25 (t, CHCl3 피크 하에서 일부), 7.10 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.03 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.84 (1H, s), 6.76 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 5.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.98 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.50 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.14 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.75 (1H, br s), 2.78 (3H, s), 2.05 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.24 (3H,s)ppm.
( R )-1-[1-(4- 하이드록시 -3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1 H -벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-3-(3-메틸아미노-페닐)-우레아 (TR2)
메탄올 (26 mL) 중 TR2-A (2.01 g, 3.61 mmol)의 용액을 물 (12 mL) 중 탄산칼륨 (1.0 g, 7.23 mmol)의 용액에 부가하고 20 ℃에서 2시간 동안 교반했다. TLC (용출물 디클로로메탄 중 10% 메탄올)는, 가수분해의 완료를 나타내었다. 대부분의 메탄올을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 더 많은 물 (20 mL)로 희석하고 그 다음 디클로로메탄 (2 × 40 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 증발시켜 포옴과 같은 유리를 얻었다 (1.82 g). 조 생성물을, 디클로로메탄 중 1% 내지 3% 메탄올로 용출하는 실리카겔 (100 g)을 통한 크로마토그래피로 정제했다. 양호한 생성물 분획을 진공 하에서 증발시켜 옅은 황색 발포된 유리를 얻었다 (1.45 g, 78% 수율). 97.1% HPLC 순도, 95.0% ee R-이성질체 키랄 HPLC 순도). 양이온 전기분무 질량 분광법에 의한 정확한 질량
M+H = 515.2398 m/z (조성물 C28H30O6N4에 대한 이론 515.2407).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.78 (1H, dt, J = 7.5, 2.0 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.39-7.32 (2H, m), 7.26 (t, CHCl3 피크 하에서 일부), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.94-6.85 (2H, m), 6.76 (1H, t, J = 1.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.30 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 5.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.49 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.58 (2H, q, J = 8.2 Hz), 3.16 (1H, br s), 2.78 (3H, s), 1.21 (3H,s), 1.20 (3H, s) ppm.
실시예 3: 하기를 통한 ( TR2-A )의 대안적인 합성: tert -부틸 (3- 아미노펜일 )메틸아미노카바메이트 (N4)
( TR2 ) 및 ( TR2-A )을 아래의 반응식 6에 따라 합성할 수 있다.
Figure 112017022995852-pct00053
반응식 6
화합물 14-A을 아래의 반응식 7에 따라 합성했다:
Figure 112017022995852-pct00054
반응식 7
화합물 11을 아래의 반응식 8에 따라 합성했다:
Figure 112017022995852-pct00055
반응식 8
화합물 N4을 아래의 반응식 9에 따라 합성했다:
Figure 112017022995852-pct00056
반응식 9
4- 하이드록시 -3,3-디메틸-2- 부타논 (1)
파라포름알데하이드 (465 g, 15.48 mol) 및 3-메틸-2-부타논 (1111 g, 12.90 mol)을 트리플루오로아세트산 (6.0 L)에 부가하고 혼합물을 90 ℃로 오일 배쓰에서 1 시간에 걸쳐 서서히 따뜻하게 했다. 모든 파라포름알데하이드는 약 50 ℃에서 용해되었다. 오일 배쓰를 75 ℃로 냉각했다 (오일에 대한 카디스 부가). 플라스크 함량 온도가 85 ℃로 감소되었다면, 추가 충전의 파라포름알데하이드 (465 g, 15.48 mol) 및 3-메틸-2-부타논 (1111 g, 12.90 mol)을 부가했다. 혼합물은 서서히 발열되어 약 92 ℃로 되었다 (상기 오일 배쓰는 여전히 75 ℃다). 플라스크 함량 온도가 85 ℃로 감소되었다면, 최종 충전의 파라포름알데하이드 (465 g, 15.48 mol) 및 3-메틸-2-부타논 (1111 g, 12.90 mol)을 부가했다. 발열이 종료된 후, 혼합물을 90 ℃에서 추가 8 시간 동안 교반한 후 밤새 실온으로 역냉각했다. GC (작은 샘플을 물에 부가하고 수산화나트륨으로 pH=14로 조정하고 그 다음 DCM로 추출함)는, 약 2% 3-메틸-2-부타논 및 86% 생성물을 나타내었다. 생성물 용액을 얼음 (16 kg; 냉동고로부터 추가 냉동) 및 고체 수산화나트륨 (3 kg)의 교반된 혼합물에 부었다. 추가 충전의 수산화나트륨 (약 260 g)을 부가하여 단지 pH를 14로 조정했다. GC는 가수분해의 완료를 나타내었다. 수용액을 염화나트륨으로 포화시키고 (약 3 kg 부가), 그 다음 지연없이 DCM (3 × 8 L)로 추출했다. 조합된 DCM 층들을 포화된 염수 (3 L)로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 진공 하에서 증발시켜 밝은 갈색 액체을 얻었다 (약 3.7 kg). 조 생성물을, 20 cm Vigreux 증류 칼럼을 통해 약 95 ℃/45 mmHg에서 (포어 컷을 제거하고, 일부 잔류물은 증류 후에 남아 있었다) 증류하여 거의 무색인 생성물을 얻었다 (2.85 kg, 63% 수율, GC 순도=98%).
1- 브로모 -4- 하이드록시 -3,3-디메틸-2- 부타논 (2)
화합물 1 (2566 g, 22.09 mol)을 메탄올 (13 L)에서 용해시키고 20 ℃에서 교반했다. 반응 플라스크를 커버하여 광으로부터 보호했다. 브롬 (200 g, 1.25 mol)을 15 분에 걸쳐 부가했다. 짧은 유도 기간 후 반응이 탈색되었고, 약간의 발열이 생겼다. 혼합물이 탈색된 후 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각했다. 브롬 (3300 g, 20.65 mol)을, 상기 온도를 0 ℃ 내지 5 ℃로 유지하면서 2 시간에 걸쳐 서서히 부가했다 (탈색이 이제 빨랐다). GC는 약 94% 생성물 및 <1% 개시 물질을 나타내었다. 몇 개의 작은 후-피크는 GC에 의해 또한 보여줄 수 있었다. 지연 없이, 혼합물을 포화된 염수 용액 (20 L) 및 얼음 (4 kg)에 부었고 그 다음 DCM (4 × 8 L)로 추출했다. 조합된 DCM 추출물을 포화된 염수 (2 × 5 L)로 세정하고 그 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 진공 하에서 40 ℃에서 증발시켜 밝은 황색/갈색 액체를 얻었다 (4191 g, 97% 수율, GC 순도 91%).
1- 브로모 -4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3,3-디메틸-2- 부타논 (3)
이미다졸 (645 g, 9.47 mol)을 DCM (8.5 L)에 부가하고 -15 ℃ 내지 -20 ℃로 질소 분위기 하에서 냉각했다. 화합물 2 (1650 g, 8.46 mol)을 부가하여 맑은 용액을 -15 ℃ 내지 -20 ℃에서 얻었다. tert -부틸-디메틸실릴 클로라이드 (1365 g, 9.06 mol)을, 상기 온도를 -15 ℃ 내지 -20 ℃로 유지하면서 서서히 부가했다. 혼합물을 추가 3 시간 동안 그 온도에서 교반했다. GC는 78% 생성물, 1% 미만의 개시제 및 14% 잔류 tert -부틸-디메틸실릴 클로라이드를 나타내었다. 반응 혼합물을 냉수 (7.5 L)에 부었다. 수성 층을 제거하고 더 많은 DCM (2 L) 로-재추출했다. 조합된 DCM 층들을 물 (2 × 2 L) 그 다음 포화된 염수 (2 × 3 L)로 세정한 후 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 40 ℃에서 진공 하에서 증발시켜서 황색 오일을 얻었다 (2559 g, 97% 수율, GC 순도 약 75%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.24 (s, 2H); 3.55 (s, 2H); 1.17 (s, 6H); 0.86 (s, 9H); 0.02 (s, 6H).
2-(2- 아미노벤조일 )피리딘 (4)
톨루엔 (4.2 L) 중 2-브로모피리딘 (1075 g, 6.80 mol)을, 질소 분위기 하에서 교반하면서 <-65 ℃로 냉각했다. n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M; 4160 mL, 6.66 mol)을, 온도를 <-60 ℃로 유지하면서 1 시간에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 <-60 ℃에서 30분 동안 교반한 후, GC로 2-브로모피리딘의 부재를 확인했다. 톨루엔 (2.3 L) 중 2-아미노벤조니트릴 (350 g, 2.96 mol)의 용액 (용해되도록 약간 따뜻하게 할 필요있음)을, 상기 온도를 <-60 ℃로 유지하면서 30-분 기간에 걸쳐 서서히 부가했다. 혼합물을, 밤새 교반하면서 실온으로 서서히 따뜻하게 했다. 혼합물을, 차가운 염산 용액 (1.96 L 32% 염산, 3 L 물 및 2 kg 얼음)에 교반하면서 주의하여 부었다. 혼합물을 추가 시간 동안 교반한 후, 층들이 분리되도록 했다. 더 낮은 수성 층을 제거하고 상부 유기 층을 염산 용액 (350 mL의 32% 염산 및 3 L의 물)으로 추출했다. 얼음 (4 kg)을 조합된 산성 수성 층에 부가한 후, 35% 암모니아 용액 (약 6.5 L)으로 pH=10로 조정했다. 요구되는 바와 같이 더 많은 얼음을 부가하여 0-5 ℃의 최종 온도를 달성했다. 슬러리를 0-5 ℃에서 추가 30분 동안 교반했다. 슬러리를 여과하고 암모니아가 없을 때까지 물로 세정했다. 생성물을 건조된 순환된 공기 오븐에서 50 ℃에서 (일정한 중량이 달성될 때까지)건조하여 황색/오렌지 고형물을 얻었다 (558 g, 95% 수율, 87% GC 순도).
2-( 벤조트리아졸 -1-일)-2-( 벤질옥시카보닐아미노 )-아세트산 (8)
톨루엔 (12 L) 중 벤조트리아졸 (512 g, 4.30 mol), 벤질 카바메이트
(650 g, 4.30 mol) 및 글라이옥실산 1수화물 (396 g, 4.30 mol)의 격렬한 교반 혼합물을 가열 환류하고 물을 Dean 및 Stark 장치를 사용하여 제거했다. 가열
속도를 조정하여 거품생성을 감소시켰다. 물의 발생은, 약 150 mL이 수집된 후에 중단되었다. 고형물이 또한 교반된 혼합물에서 형성되었다. 혼합물을 추가 시간 동안 가열 환류한 후, 서서히 밤새 냉각되도록 했다. 고형물을 여과 제거하고 30분 동안 강하게 당긴 후, MTBE (2 × 1 L)로 세정했다. 생성물을 40 ℃에서 (일정한 중량이 달성될 때까지) 공기 건조하여 백색에 가까운 고형물을 얻었다 (1330 g, 95% 수율, TLC에 의한 단일 지점).
벤질 -( 벤조트리아졸 -1-일-[2-(피리딘-2- 카보닐 )- 페닐카바모일 ]- 메틸 )- 카바메이트 (9)
DCM (36 L) 중 조물질 화합물 4 (2000 g, 10.09 mol) 및 화합물 8 (3620 g,
11.09 mol)의 혼합물을 60 L 반응 용기에서0-5 ℃로 냉각했다. 4-디메틸아미노피리딘 (148 g, 1.21 mol)을 하나의 로트에서 부가했다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (2417 g, 12.61 mol)을, 온도 0-5 ℃ 온도에서 유지하면서 30-분 기간에 걸쳐 소량씩 부가했다. 혼합물을 추가 시간 동안 0-5 ℃에서 교반하여 맑은 암갈색 용액을 얻었다. TLC (용출물 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)는, 모든 화합물 4 (Rf=0.7 황색 지점)가 소비되었고 화합물 9 (Rf=0.35)가 형성되었다는 것을 나타내었다. 포화된 중탄산나트륨 용액 (20 L)을 부가하고 혼합물을 5분 동안 교반했다. 수성 층을 제거하고 유기 층 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 증발시켜 점성 오일을 얻었다 (약 7150 g, 140% 조물질 수율).
벤질 (2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3- 디하이드로 -1 H -벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-카바메이트 (10)
조물질 화합물 9 (약 7.15 kg)을 메탄올 (10 L)에서 용해시키고 실온에서 교반했다. 암모니아 (10 L)로 포화된 메탄올의 용액을 한번에 부가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. TLC (용출물 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)는, 화합물 9 (Rf=0.35)이 벤조트리아졸 (Rf=0.5)로 제거하여 비-고리화된 중간체 (Rf=0.1)을 얻는다는 것을 나타내었다. 혼합물을 초기에 약 30 ℃로 따뜻하게 하고 그 다음 실온으로 냉각하면서 밤새 교반되도록 했다. 고형물이 교반된 혼합물에서 형성되었다. TLC (용출물 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)는, 비-고리화된 중간체 (Rf=0.1)가 고리화되어 화합물 10 (Rf=0.15)을 형성한다는 것을 나타내었다. 슬러리를 여과하고 필터 케이크로 세정하고 차가운 메탄올 (1 L) 그 다음 에틸 아세테이트 (3 L) 및 마지막으로 헥산 (2 L). 여과물을 그것의 최초 용적의 약 반으로 제거시키고 2일 동안 정치되도록 했다. 제2 수확을 여과 제거하고 (형성된다면), 차가운 메탄올, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세정했다. 조합된 양호한 작물을 40-50 ℃에서 순환 공기 캐비닛에서 공기 건조하여 황백색 고형물을 얻었다 (1785 g). 물질은 2 용적의 DCM에서 슬러리화될 수 있고, 여과하고 재-건조하여, 필요하다면 순소를 개선한다.
총 27.6 kg (92% HPLC 순도)의 조물질 화합물 10을, 상기 방법을 사용하여 114.4 kg의 조물질 화합물 9로부터 제조했다. DCM 슬러리는 수율을 25.9 kg으로 감소시켰다 (98% HPLC 순도; 42% 수율, 화합물 4로부터 2 단계에 걸쳐).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (1H,s), 8.61 (1H, d, J=4.1Hz), 8.10 (1H, d, J=7.5Hz), 7.84 (1H, dt J=1.4, 7.5Hz), 7.50-7.28 (8H, m), 7.20 (1H, t, J=7.5Hz), 6.99 (1H, d, J=7.5Hz), 6.65 (1H, d, J=8.2Hz), 5.37 (1H, d, J=8.2Hz), 5.15 (2H, d, J=2.7Hz).
벤질 (1-[4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3,3-디메틸-2-옥소-부틸]-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1 H -벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)-카바메이트 (11)
화합물 10 (1040 g, 2.69 몰)을 질소 분위기 하에서 0-5 ℃에서 테트라하이드로푸란 (10.4 L)에서 슬러리화했다. 칼륨 tert-부톡시드 (423 g, 3.77 mol)을 한번에 부가하고 10 ℃ 발열로 되었다. 거의 맑은 용액이 간단히 형성된 후, 또 다른 고형물이 형성되었다. 혼합물을 0-5 ℃로 재냉각했다. 조물질 화합물 3 (2080 g, 5.04 mol 활성 함량을 갖는 6.72 mol 조물질)을, 상기 온도를 0-5 ℃에서 유지하면서 30-분 기간에 걸쳐 서서히 부가했다. 추가 30분 동안 교반했다. 혼합물을 20-25 ℃로 따뜻하게 하고 추가 시간 동안 교반했다. TLC (용출물 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)는, 화합물 12 (Rf=0.55)이 형성되었지만, 일부 화합물 10 (Rf=0.15)은 남아 있다는 것을 나타내었다. 실릴 부산물 지점 (Rf=0.8)이 또한 보여질 수 있다. 칼륨 tert-부톡시드 (78 g, 0.70 mol)의 추가 충전을 하나의 로트에서 부가하고 혼합물을 20분 동안 교반했다. TLC 확인은 가끔, 모든 화합물 10가 소비되었다는 것을 나타낸다. 일부 화합물 10이 TLC에 의해 남아 있다면, 추가의 조물질 화합물 3 (200 g, 0.65 mol)을 부가하고, 10분 동안 교반했다. 추가의 칼륨 tert-부톡시드 (78 g, 0.70 mol)을 충전하고 20분 동안 교반했다. 반응이 이제 완료되지만, 이러한 단계는 화합물 10이 소비될 때까지 반복될 수 있다. 혼합물을 추가 시간 동안 교반하고 그 다음 밤새 실온에서 정치되도록 했다. 반응 혼합물을 5% 염수 용액 (20 L)에 부었고 에틸 아세테이트 (10 L 및 그 다음 5 L)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 5% 염수 용액 (5 L)로 세정하고 그 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 진공 하에서 증발시켜 점성 오일을 얻었다 (때때로 일부 결정 함유)을 얻었다. 오일을 헥산 (15 L)에 서서히 부었고 고형물이 형성되도로 했다. 수득한 슬러리를 2시간 동안 교반하여 미세 슬러리를 형성했다. 혼합물을 여과하고 헥산 (2 × 3 L)로 세정했다. 필터 케이크를 20-30 ℃에서 순환 공기 캐비닛에서 공기 건조하여 황갈색 고형물을 얻었다 (1291 g, 78% 수율, 97.6% HPLC 순도).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.81 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.42-7.28 (6H, m), 7.23 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.20-5.10 (3H, m), 4.45 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.67 (2H, s), 1.24 (3H, s), 1.19 (3H, s), 0.90 (9H, s), 0.08 (3H, s), 0.05 (3H, s).
tert -부틸 (3- 니트로페닐 )- 카바메이트 (N2)
트리에틸아민 (915 g, 9.04 mol) 및 4-(디메틸아미노)-피리딘 (30 g, 0.25 mol)을 테트라하이드로푸란 (6.1 L) 중 3-니트로아닐린 (833 g, 6.03 mol)의 용액에 실온에서 부가했다. 혼합물을 가열 환류하고 그 다음 외부 가열을 껐다. 테트라하이드로푸란 (2.2 L) 중 디-tert-부틸디카보네이트 (1448 g, 6.63 mol)의 용액을 환류를 유지하는 속도로 부가했다. 혼합물을 환류에서 외부 가열로 추가 2 시간 동안 가열했다. TLC (용출물 헥산 중 33% 에틸 아세테이트)는, 모든 3-니트로아닐린 (Rf=0.6)가 소비되었고 화합물 N2 (Rf=0.85)가 형성되었다는 것을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 밤새 냉각되도록 했다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 잔류물을 DCM (15 L)에서 용해시켰다. 혼합물을 물 (2 × 8 L)로 세정하고 그 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. DCM 용액을 실리카겔 플러그 (1 kg)에 통과시키고 더 많은 DCM(5 L)로 세정하여 잔류 4-(디메틸아미노)-피리딘을 제거했다. 용액을 진공 하에서 증발시켜 걸쭉한 슬러리를 얻었다. 헥산 (4 L)을 부가하고 혼합물물 밤새 냉각되도록 했다. 혼합물을 여과하고 헥산 (3 L)로 세정했다. 필터 케이크를 순환 공기 캐비닛에서 밤새 건조시켜서 황갈색 고형물을 얻었다 (1205 g, 84% 수율, TLC에 의한 단일 지점).
tert -부틸 메틸 -(3- 니트로페닐 )- 카바메이트 (N3)
테트라하이드로푸란 (11.25 L) 중 tert-부틸-(3-니트로페닐)-카바메이트 (904 g, 3.79 mol)의 용액을 0-5 ℃로 질소 분위기 하에서 냉각했다. 칼륨 tert-부톡시드 (555 g, 4.95 mol)을, 상기 온도를 <10 ℃로 유지하면서 소량씩 1 시간에 걸쳐 부가했다. 그 다음 혼합물을 약 10 ℃에서 90 분 동안 교반한 후, 0-5 ℃로 역냉각했다. 디메틸 설페이트 (622 g, 4.93 몰)을, 상기 온도를 <10 ℃로 유지하면서 1 시간에 걸쳐 서서히 부가했다. 혼합물을, 밤새 교반하면서 실온으로 따뜻해지도록 했다. TLC (헥산 중 용출물 10% 에틸 아세테이트)는, 모든 N2 (Rf=0.35)가 소비되었고 N3 (Rf=0.45)가 형성되었다는 것을 나타내었다. 혼합물을 희석 암모니아 용액 (3 L의 33% w/w 암모니아 용액 및 10 L의 물)에 주의하여 부었고 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM (3 × 5 L)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 (5 L)로 세정하고 그 다음 염수 (5 L)로 세정한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 진공 하에서 증발시켜 적색/갈색 오일을 얻었다 (943 g, 98% 수율, 98.5% GC 순도).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.31 (3H, s), 1.46 (9H, s).
tert -부틸 (3- 아미노펜일 )- 메틸 - 카바메이트 (N4)
트리에틸아민 (30 mL)을 메탄올 (2.5 L) 중 tert-부틸 메틸-(3-니트로페닐)-카바메이트 (500 g, 1.98 mol)의 용액에 부가했다. 탄소상 팔라듐 (5% w/w; Johnson Matthey 유형 87L 페이스트, 50% 물; 50g)을 질소 분위기 하에서 주의하여 부가하고 혼합물을 50 psi 수소 압력에서 Parr 진탕기를 사용하여 수소화했다. 수소 흡수는 급속이었고 혼합물은 20 ℃에서 75 ℃로 발열되었다. 수소화를, 발현이 끝난후 1시간 동안 계속했다. TLC (용출물 89% 클로로포름, 10% 메탄올 및 1% 암모니아 용액)는, N3 (Rf=0.75)가 소비되었고 N4 (Rf=0.55)가 형성되었다는 것을 나타내었다. 혼합물을 GF-F 섬유 패드의 최상부 상의 셀라이트의 베드를 통해 주의하여 여과했다. 여과물을 진공 하에서 증발 건조시켰다. 수득한 고체 잔류물을 헥산 (1000 mL)에서 1시간 동안 슬러리화했다. 혼합물을 여과하고 헥산 (500 mL)로 세정했다. 생성물을 진공 오븐에서 40 ℃에서 건조하여 황갈색 고형물을 얻었다 (429 g, 97% 수율). 98.6% GC 순도, 용융 범위 = 100-102°C. (이러한 수소화는 대기압에서 또한 수행되었다).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.65-6.56 (2H, m), 6.5 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 3.65 (2H, br s), 3.22 (3H, s), 1.45 (9H, s).
3-아미노-1-(4- 아세톡시 -3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-5-피리딘-2-일-1,3- 디하이드로벤조[e][1,4]디아제핀 -2-온 (13-A)
아세트산 (2080 mL, 11.6 mol) 중 브롬화수소의 45% w/v 용액을 더 많은 아세트산 (11 L)로 희석하고 실온에서 교반했다. 화합물 11 (2230 g, 3.63 mol)을 하나의 로트에서 (4 ℃ 발열과 함께) 부가했다. 혼합물을 35-40 ℃로 2시간 동안 따뜻하게 했다. TLC (작은 샘플을 포화된 중탄산나트륨으로 중화하고 디클로로메탄으로 추출함, 용출물 디클로로메탄 중 5% 메탄올)는, 모든 화합물 11 (Rf=0.95)가 소비되었고 단지 소량의 Cbz 보호된 중간체 (Rf=0.45)이 남아 있다는 것을 나타내었다. 혼합물을 진공 (75 ℃/<100 mbar) 하에서 증발시켜 대부분의 아세트산을 제거했다. 증점된 잔류물을 냉수 (20 L)에서 <10 ℃에서 용해시키고 디클로로메탄 (2 x 8 L)로 세정하여 벤질 브로마이드 및 실릴 부산물을 제거했다. 각 디클로로메탄 세정물을 물 (3 L)로 역추출했다. 신선한 디클로로메탄 (10 L)을 수용액에 부가했다. 고체 중탄산나트륨을, 비등이 멈추고 pH=8일 때까지 교반된 혼합물에 부가했다. 디클로로메탄 층을 제거하고 수성 층을 더 많은 디클로로메탄 (5 L)로 추출했다. 조합된 디클로로메탄 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 점성 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트 (5 L)을, 회전하는 회전증발기 플라스크에 여전히 있는 동안 오일에 부가했다. 오일을 용해시키고 고형물이 결정화되었다. 슬러리를 실온으로 냉각하고 여과했다. 필터 케이크를 차가운 에틸 아세테이트로 잘 세정했다. 모액을 증발시켜 추가 작물을 생산했다. 생성물을 35 ℃에서 순환 공기 캐비닛에서 건조하여 황백색 분말을 얻었다 (1250 g, 84% 수율, 98.6% HPLC 순도).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.17 (1H, d, 7.8 Hz), 7.81 (1H, dt, J = 2.0, 7.8 Hz), 7.49 (1H, dt, J = 2.0, 7.8 Hz), 7.42-7.33 (2H, m), 7.23 (1H, dt, J = 1.0, 7.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.10 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.67 (1H, s), 4.43 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.18 (2H, q, J = 10 Hz), 3.65 (2H, br s), 2.47 (1H, br s), 2.08 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.28 (3H, s).
(R) -3-아미노-1-(4- 아세톡시 -3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-5-피리딘-2-일-1,3- 디하이드로벤조[e][1,4]디아제핀 -2-온 (R) - 만델산성 염 (14-A R - 만델레이트 염)
화합물 13-A (1266 g, 3.10 mol)을 아세토니트릴 (8050 mL)에서 20 ℃에서 슬러리화했다. 고형물의 반은 용해된 것으로 보였다. R-만델산 (283 g, 1.86 mol, 0.6 몰 equiv.)을 교반된 혼합물에 부가했다. 잔여 고형물을 서서히 용해시켜 맑은 황색 용액을 형성했다. 디에틸 에테르 (2660 mL)을 부가했다. 용액은 20 ℃에서 맑게 유지되었다. 혼합물을 30-분 기간에 걸쳐 -5 ℃로 서서히 냉각했다. 온도가 5 ℃ 미만으로 떨어짐에 따라, 용액은 앞서 만들어진 R-만델레이트 염으로 씨딩될 수 있다 (>99% ee, 키랄 HPLC에 의해). 추가 2 시간 동안 교반하면서 서서히 희석된 매우 증점된 현탁액이 형성된다 (거의 고형화됨). 혼합물을 (느리게) 여과하고 디에틸 에테르 (1.5 L) 중 차가운 (-18 ℃) 50% 아세토니트릴로 세정하고, 그 다음 바로 디에틸 에테르 (2.5 L)로 세정했다. 생성물을 35 ℃에서 순환 공기 캐비닛에서 밤새 건조하여 거의 -백색인 고형물 (1022g 약간 눅눅함)을 얻었다. 고형물은, 임의의 아세토니트릴이 공기 건조 동안 남아 있다면, 약간의 고무질일 수 있다. 키랄 HPLC는, 염이 약 69% R-이성질체 및 32% S-이성질체로 구성되었다는 것을 나타내었다. 조 생성물 (1022 g)을 아세토니트릴 (4.1 L)에서 약 45 ℃에서 용해시켰다. 용액이 될 때가지 가열한 다음 가끔씩 혼합하여 즉식 자연적으로 냉각되도록 했다. 장기적인 가열 또는 과열은 생성물이 분해된 결과인 것처럼 보였다. 온도가 35 ℃ 미만에서 멈추었으면 용액은 앞서 만들어진 R-만델레이트 염으로 씨딩될 수 있다. 혼합물을, 가끔 교반하면서 약 20 ℃로 4-시간 기간에 걸쳐 서서히 냉각했다. 증점된 혼합물을 여과하고 차가운 (약 -10 ℃) 아세토니트릴 (1 L) 그 다음 디에틸 에테르 (2 L)로 세정했다. 생성물을 35 ℃에서 순환 공기 캐비닛에서 밤새 건조시켜 백색 결정성 고형물 (461 g, 99.5% ee R-이성질체를 키랄 HPLC, 26.5% 수율)로 얻었다.
상기에 상응하거나 실시예 2에서서의 절차로 만들어진 R-만델레이트 염에 의한 씨딩은 결정화를 촉진하기 위해 사용될 수 있지만, 필수적인 것은 아니다.
(R) -3-아미노-1-(4- 아세톡시 -3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-5-피리딘-2-일-1,3- 디하이드로벤조[e][1,4]디아제핀 -2-온 (14-A)
화합물 14-A R- 만델레이트 염 (4474 g, 7.98 mol)을 포화된 중탄산나트륨 (25 L) 및 디클로로메탄 (25 L)의 교반된 혼합물에서 용해시키고 10분 동안 교반했다. 수성 층을 제거하고 디클로로메탄 (5 L)으로 역추출했다. 조합된 디클로로메탄 층들을 더 많은 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 L)로 세정했다. 신규 수성 층을 디클로로메탄 (5 L)으로 다시 역추출했다. 조합된 디클로로메탄 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유리 바탕 용액을 증발시켜 15 L의 용적을 얻었다. 이러한 용액은 3260 g (7.98 mol)의 화합물을 함유하고 있는 것으로 추정되었다 14-A. 용액을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. 99.6% HPLC 순도, 99.3% ee R-이성질체 키랄 HPLC 순도.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.82 (1H, dt, J = 1.3, 8.1 Hz), 7.50 (1H, dt, J = 2.0, 7.8 Hz), 7.42-7.33 (2H,m), 7.23 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.10 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.67 (1H, s), 4.43 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.18 (2H, q, J = 10 Hz), 2.48 (1H, br s), 2.08 (3H, s), 1.56 (2H, br s), 1.32 (3H, s), 1.28 (3H, s).
(R) -1-[1-(4- 아세톡시 -3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1 H -벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카보닐-메틸아미노-페닐)-우레아 (18-A)
DCM (3260 mL) 중 1,1'-카보닐디이미다졸 (421 g, 2.60 mol)의 슬러리를 0-5 ℃로 냉각했다(질소 분위기 하에서 교반하면서). DCM (1630 mL) 중 화합물 N4 (577 g, 2,60 mol)의 용액을, 상기 온도를 0-5 ℃에서 유지하면서 30-분 기간에 걸쳐 서서히 부가했다. 1,1'-카보닐디이미다졸을 서서히 용해시켜 부가 동안에 밝은 오렌지 용액을 형성했다. 용액을 0-5 ℃에서 추가 시간 동안 교반한 후, 15-20 ℃로 따뜻하게 하고 추가 시간 동안 교반했다. DCM 중 화합물 14A (3751 mL, 815 g 함유, 2.00 mol)의 21.73% w/v 용액을, 상기 온도를 15-20 ℃로 유지하면서 30-분 기간에 걸쳐 서서히 부가했다. 혼합물을 이 온도에서 추가 2 시간 동안 교반했다. TLC (작은 샘플을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 켄칭함. 용출물 에틸 아세테이트)는, 모든 화합물 14A (Rf=0.1)이 소비되었고 화합물 18A (Rf=0.35)이 형성되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액 (2 × 6 L)로 세정했다. 각 세정을 DCM (2 L)으로 역추출했다. 조합된 DCM 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 점성 오일을 얻었다 (2020 g, 아직도 약간의 용매-습성). 에틸 아세테이트 (5 L)을 부가하고 증발을 계속하여 잔류 DCM을 혼합물로부터 제거했다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 함께 7.25 L의 용적으로 만들었다 (약 25%w/v의 조물질 농도). 2종의 조기 시행 성분 (6.9% 및 0.8%) 및 2종의 후기 시행 성분 (3.9% 및 0.6%)을 갖는 85.8% HPLC 순도.
화합물 18-A의 정제
크로마토그래피 칼럼을 하기 중 3 kg의 실리카겔로 습성 포장했다: 79% 에틸
아세테이트, 20% 헥산 및 1% 트리에틸아민 (트리에틸아민은 하기에서만 사용됨: 칼럼 팩킹 동안). 약 1000 mL의 화합물 18A 용액 (약 250 g의 조 생성물 함유)을 에틸 아세테이트로 2000 mL로 희석하고 그 다음 헥산 (500 mL)을 교반하면서 서서히 부가했다. 이러한 맑은 용액을 칼럼 상에 충전했다. 칼럼을, 더 적은 극성 불순물을 제거할 때까지 에틸 아세테이트 (약 35 L 요구) 중 20% 헥산으로 용출하고 그 다음 화합물 18A가 제거될 때까지 에틸 아세테이트 (약 35 L 요구)로 용출했다. 양호한 분획을 진공 하에서 증발시켜 용매를 제거했다. 증발을, 생성물 오일이 여전히 이동하는 동안 멈춘 후, 걸축한 타르 /유리가 형성되었다. HPLC 순도 96.8%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.79 (1H, dt, J = 2.0, 7.5 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.42-7.30 (3H, m), 7.26 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.13-7.05 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.86 (1H, br s), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.03 (1H, d, J = 18.4 Hz), 4.52 (1H, d, J = 18.4 Hz), 4.16 (2H, q, J = 11.0, 6.0 Hz), 3.21 (3H, s), 2.07 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.29 (3H, s), 1.26 (3H, s).
(R) -1-[1-(4- 아세톡시 -3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일]-3-(3-메틸아미노-페닐)-우레아 (TR2-A)
화합물 18-A (1046 g)을 염화수소 (11 L)와 함께 아세트산 포화된 (약 1.5 몰)에서 용해시켜서 밝은 오렌지 용액을 얻었다. 혼합물은 15 ℃에서 23 ℃로 발열되었다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. TLC (작은 샘플을 중탄산나트륨로 중화하고 DCM로 추출함; 용출물: 에틸 아세테이트)는 모든 18-A (Rf=0.35)가 TR2-A (Rf=0.20)로 전환되었다는 것을 지적한다. 염화수소 함량을 감소시키기 위해 1 시간 동안 용액에 질소로 거품을 일으겼다. 대부분의 아세트산을 진공 하에서 (65 ℃/<60 mmHg)에서 제거하여 증점된 호박색 오일을 얻었다. 생성물을 DCM (10 L)에서 용해시키고 중탄산나트륨 (15 L)의 교반된 포화된 용액에 부었다. 더 많은 고체 중탄산나트륨을, 비등 멈추고 pH=8일 때까지 부가했다. (바이카보네이트보다 더 강한 염을 사용하지 말 것. 카보네이트 조차 아세테이트 그룹을 제거할 것이다). DCM 층을 제거하고 수성 층을 DCM (2 × 2L)로 재추출했다. 조합된 DCM 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 셀라이트의 베드를 통해 여과했다. DCM 용액을 진공 하에서 증발시켜 발포된 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트 (5.5 L)을, 진공과 함께 회전하는 회전식 증발기 플라스크에 넣으면서 물질에 부가했다. 오일을 용해시키고 고형물이 서서히 형성되었다. 혼합물을 밤새 정치하면서 실온으로 냉각되도록 했다. 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트 (4 L)로 세정했다. 필터 케이크를 강하게 당기고 그 다음 진공 오븐에서 35 ℃에서 밤새 건조시켰다. 고형물을 체를 통해 통과한 후, 진공에서 35 ℃에서 2 일 동안 추가 건조하여 (건조 2일 및 3일 사이의 중량 변화 없음) 황백색 분말을 얻었다 (740 g)을 얻었다. TR2-A는, 필요하다면 에틸 아세테이트로부터 재결정화될 수 있다. 총 3711 g (84% 수율, 98.2% HPLC 순도, 99.9% ee R-이성질체 키랄 HPLC 순도)의 화합물 TR2-A는 상기 화합물을 사용하여 약 5234 g의 화합물 18-A로 만들어졌다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.77 (1H, dt, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.49 (1H, dt, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.33 (1H, ddd, J = 1.2, 4.9, 7.3 Hz), 7.25 (with CHCl3 피크, t, J = 7.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.03-6.93 (3H, m), 6.75 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 1.8, 7.3 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 5.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.96 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.50 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.14 (2H, q, J = 10.6 Hz), 3.73 (1H, br s), 2.77 (3H, s), 2.05 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.23 (3H, s).
실시예 4: 용해도 연구
용해도 연구는 ( TR1 ) 및 ( TR2-A )가 YF476보다 수용액에서 더 가용성이며; ( TR2-A )가 ( TR1 )보다 수용액에서 더 가용성임을 확인시켜 주었다. 시험 화합물 (2.5 mg의 고체; n=1)을 투명한 유리 바이알에서 칭량하고 브리튼-로빈슨 버퍼 (0.5 mL)를 부가하였다 (pH 2.01, pH 3.06, pH 4.06, pH 5.08, pH 5.99, pH 6.98, 및 pH 8.16). 상기 용액을 바이알 롤러 시스템을 이용하여 밤새 주위 온도에서 진탕한 다음, 여과하였다 (0.45 μm 공극 크기; 예비-포화 없음). 상기 여과물로부터 2개의 분취물 (50 μL)을 샘플링하고 1 부피의 0.1 N 염산 및 메탄올 (1:1 v/v)로 희석한 후 HPLC-UV에 의해 분석하였다. 표준품을 10 mg/mL (n=1)로 DMSO에서 제조한 다음, 0.1 N 염산 및 메탄올 (1:1 v/v)에서 10배 희석하여 1 mg/mL 용액을 얻었다. 여과물 내의 시험 화합물의 농도를 농도 표준에 대해 정량하였다.
분석을 6분의 총 사이클 시간으로 구배 HPLC-UV 시스템을 이용하여 수행하였다. 220 nm 및 300 nm 사이에서의 UV 검출을 광다이오드 배열 검출기를 이용하여 수행하였다.
Figure 112017022995852-pct00057
YF476 대비 ( TR1 ) 및 ( TR2-A )의 용해도 이점은 특히 대부분의 약물 흡수가 일어나는 곳인 소장의 부분 (십이지장 내지 말단 공장 또는 중간 장골 (ilium))의 pH 범위인, pH 4-6에서 특히 두드러진다. 이러한 향상된 용해도는 ( TR1 ), ( TR2 ), (TR3) 및 ( TR2-A )가 생체이용률이 더 높고, 따라서 YF476보다 더 우수한 약물 후보일 가능성이 높다는 지표이다.
상기 표에 제시된 값은 결정성 YF476 및 ( TR2-A ) 및 비정질 ( TR1 )에 대한 것이다.
결정성 ( TR2-A )는 비정질 ( TR2-A )와 거의 동일한 용해도 프로파일을 가지고 있었고, 따라서 비슷한 경구 생체이용률을 가질 가능성이 있다. 이는 놀라운데, 결정성 YF476이 생체이용률이 낮고 경구 생체이용률을 증가시키기 위해서는 비정질 형태 (분무 건조된 분산물)로 전환되어야 했었기 때문이다. 이것은 ( TR2-A )에서 필요하지 않을 것이다.
Figure 112017022995852-pct00058
실시예 5: 형태학 연구
YF476와 대조적으로, 연구들은 ( TR1 ) 및 순수한 거울상이성질체 ( TR2 ) 및 ( TR3 )이 결정성 상태보다 비정질 상태를 선호한다는 것을 보여준다.
( TR2 ) 및 ( TR3 )를 결정화하기 위한 초기 시도는 성공적이지 못했는데, 이는 비정질 상태에 대한 선호를 나타낸다. 사실상, ( TR2 )의 XRPD 분석은 비정질 상태를 확인시켜 주었다. 이는 적합한 약제학적 조성물의 제형의 측면에서 YF476에 비해 이점을 나타낸다. YF476은 결정성이며, 이는 낮은 용해도 및 생체이용률의 원인이다. 비정질 YF476이 생체이용률을 증가시키는데 사용될 수 있지만, 분무-건조에 의한 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 상에서의 고체 분산물로서 달성될 수 있는 안정화를 필요로 한다. 비정질 상태를 선호하는, ( TR )의 제형 (라세미, 비-라세미 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태)은 이 안정화에 대한 필요를 회피할 것이다.
실시예 6: CCK 수용체 길항작용
( TR2 ) 및 ( TR3 )을 하기 분석 기준을 갖는 CCK1 및 CCK2 수용체 기능 분석에서 YF476 및 YM022 수용체와 비교하였다.
Figure 112017022995852-pct00059
HTRF: 균일한 시간-분해 형광
cAMP: 사이클릭 아데노신 모노포스페이트
CHO: 차이니즈 햄스터 난소
상기 분석 결과가 하기 표에 나타나 있다:
Figure 112017022995852-pct00060
( TR2 ) 및 ( TR3 )은 강력한 CCK2 수용체 길항제이자 덜 강력한 CCK1 수용체 길항제였다. CCK2 분석에서, ( TR2 )는 YF476 및 YM022보다 유리하게 비교되었다: ( TR2 )는 YF476 및 YM022보다 단지 약 5배 덜 강력하였고; CCK2 수용체에 대한 (TR2)의 친화도는 YF476보다 약 5배 더 낮았지만, YM022의 2배였다. 더욱이, CCK1 수용체 대비 CCK2 수용체에 대한 (TR2)의 선택성은 YF476의 선택성보다 30% 더 높았다. 상기 길항제의 효력은 대조군 효능제 반응의 절반-최대 저해를 유발하는 길항제의 농도인 IC50으로서 표현된다. 수용체에 대한 길항제의 친화도는 평형에서 수용체의 50%를 차지할 길항제의 농도인 KB로서 표현된다.
실시예 7: 수용체 결합 스크린
다른 세포 및 핵 수용체에 결합하는 ( TR2 ) 및 ( TR3 )의 잠재력을 80개 수용체의 패널에서 시험하였다. 상기 분석은 방사선표지된 수용체 리간드 (수용체에 따라 효능제 또는 길항제)를 사용하였고, 리간드 결합을 저해하는 시험 화합물의 능력을 섬광 계수에 의해 측정하였다. 유의미한 수용체 결합 (CCK2 및 CCK1 이외)이 확인되지 않았다.
실시예 8: 전-임상 연구: 시험관내에서 세포의 증식
인간 가스트린/CCK2 수용체 유전자 (AGSGR)로 안정적으로 형질감염된 인간 위 선암종 세포주에서의 설포로다민-B (SRB) 증식 분석에서 (TR2) 및 (TR3)의 효력을 시험하였다. SRB은 단백질에 결합하는 형광 염료이므로, 높은 단백질 합성 속도를 갖는 세포 (증식성 세포)는 SRB 분석에서 높은 수준의 형광을 나타낼 것이다. 가스트린 단편 G17은 AGSGR 세포에 대해 항-증식성 효과를 갖는다. 따라서, G17로 처리되면, 세포는 SRB 분석에서 더 낮은 수준의 형광을 나타낸다. (TR2) 및 (TR3)을 양성 대조군 YF476 및 YM022와 비교하였다. (TR2), YF476 및 YM022는, 100 nM의 농도에서, 모두 G17의 항-증식성 효과를 완전히 저해하였다 (10 nM). (TR3)은 500 nM의 농도에서 동일한 효과를 가지고 있었다. 시험된 화합물은 G17의 부재시 AGSGR 세포 증식에 영향을 미치지 않았다.
실시예 9: 전-임상 연구: 위 누관 (gastric fistula)을 가진 랫트
만성적 위 누관을 갖는 의식이 있는 랫트에서 펜타가스트린-자극된 위산 분비에 대한 YF476, ( TR2 ) 및 ( TR3 )의 피하 주사의 효과를 시험하였다. 모든 처리는 용량-의존적으로 산 분비 반응을 저해하였다. YF476, (TR2), 및 (TR3)에 대한 ED50 값은 각각0.012, 0.03 및 0.3 μmol/kg이었다.
실시예 10: 건강한 대상체에서 약동학
초기 연구에서, 건강한 지원자는 캡슐 내에 활성 약제학적 성분 (API)으로서 100 mg ( TR2 )의 단일 경구 용량을 복용하였다. 혈장 농도를 측정하였다. 100 mg의 활성 약제학적 성분 (AUC = 439.1)의 단일 경구 용량 후 ( TR2 ) 혈장 농도의 곡선하 면적은 YF476 100 mg의 단일 경구 용량의 유사한 제형 (AUC = 198.5)에 대해 관찰된 것의 약 2배였다. 따라서, ( TR2 )는 YF476보다 더 생체이용률이 더 높은 것으로 관찰되었다.
추가 임상 연구에서, 건강한 지원자 (n=8)는 캡슐 내의 활성 약제학적 성분 (API)으로서 5, 15, 50 및 100 mg ( TR2 )의 단일 경구 용량을 복용하였다. (경질 젤라틴 캡슐 내의 캡슐 제형 TR2 분말 (API), 부형제 없음, 가공 없음). 혈장 농도를 측정하였다. 100 mg의 API의 단일 경구 용량 후 ( TR2 )의 혈장 농도의 평균 곡선하 면적 (AUC) (AUC0 -24 h (ng.h/mL) = 241.5)은 YF476 100 mg의 단일 경구 용량의 유사한 제형 (경질 젤라틴 캡슐 내의 YF476 분말 (결정성), 부형제 없음, API의 가공 없음) (AUC0 -24 h = 81.3; n=10)에 대해 관찰된 것의 약 3배였다. 따라서, ( TR2 )은 건강한 대상체에서 YF476보다 더 나은 경구 생체이용률을 갖는 것으로 관찰되었다.
건강한 지원자 (n=8)는 캡슐 내의 API로서 5, 15, 25 및 50 mg ( TR2-A )의 단일 경구 용량 (부형제가 없는 경질 젤라틴 캡슐 내의 TR2-A (결정성), API의 가공 없음)을 복용하였다. ( TR2 ) 및 ( TR2-A )의 혈장 농도를 측정하였다. 50 mg의 (TR2-A) API의 단일 경구 용량 후 (TR2)의 혈장 농도의 곡선하 면적 (AUC0 -24 h = 212.5)은 ( TR2 ) 100 mg의 단일 경구 용량의 유사한 제형 (AUC0 -24 h = 241.5)에 대해 관찰된 것과 거의 동일하였다. 따라서, ( TR2-A )는 건강한 대상체에서 ( TR2 )보다 더 나은 경구 생체이용률을 갖는 것으로 관찰되었다. 게다가, ( TR2-A )의 혈장 농도는 낮았으며 (AUC0 -24 h < 10), 이는 ( TR2-A )가 ( TR2 )에 대해 전구약물로서 작용하고 있음을 가리킨다.
실시예 11: 임상 연구: 건강한 대상체에서 약동학적 효과
펜타가스트린은 위산 분비를 유도하여, 위액에서 H+ 농도를 증가시킨다. 초기 연구에서, 건강한 지원자에서, 펜타가스트린 주입과 함께 투여된 5, 25 및 100 mg의 ( TR2 )의 단일 경구 용량은 펜타가스트린 주입과 함께 YF476의 상응하는 투여에 대해 관찰된 펜타가스트린의 정맥내 주입에 의해 유도된 위 흡입물의 H+ 농도의 증가의 유사한 용량-의존적 저해를 유발하는 것으로 관찰되었다. 따라서, CCK2 수용체 길항제로서 (TR2)의 효력은 건강한 대상체에서 YF476의 효력과 유사하였다.
추가 임상 연구에서, 건강한 지원자에서, 5, 15, 50 및 100 mg의 ( TR2 ) 또는 5, 15, 25 및 50 mg ( TR2-A )의 단일 경구 용량을 펜타가스트린 주입 (2시간 동안 정맥내 용량 0.6 μg/kg/h)과 함께 투여하였다. (TR2-A) 용량 후 H+ 농도의 평균의 플롯이 도 1에 나타나 있다.
( TR2 ) 및 ( TR2-A ) 모두는 펜타가스트린 주입과 함께 YF476의 투여에 대해 관찰된 펜타가스트린의 정맥내 주입에 의해 유도된 위 흡입물의 H+ 농도의 증가의 유사한 용량-의존적 저해를 유발하는 것으로 관찰되었다. 100 mg의 ( TR2 ) 및 50 mg ( TR2-A )는 100 mg YF476의 투여에 대해 관찰된 펜타가스트린의 정맥내 주입에 의해 유도된 위 흡입물의 H+ 농도의 증가의 유사한 용량-의존적 저해를 유발하였다. 따라서, CCK2 수용체 길항제로서 (TR2)의 효력은 건강한 대상체에서 YF476의 효력과 유사하였고, ( TR2-A )의 효력은 ( TR2 ) 및 YF476 모두의 효력보다 더 컸다. 상기 관찰된 결과는 ( TR2 )가 펜타가스트린의 효과를 용량-의존적 방식으로 억제하고, (TR2)보다 더 낮은 용량의 (TR2-A)가 완전 억제를 위해 필요하였음을 보여주었다.
본 발명의 구현예는 실시예에 의해 기술되었고, 이들 구현예는 제한적이라기보다는 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 진정한 범위를 벗어나지 않으면서 형태 및 세부사항의 변형이 이뤄질 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (71)

  1. 식 ( A )의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 CCK2/가스트린 수용체와 관련된 장애, 고가스트린혈증에 의해 야기되거나 그것과 관련된 장애, 또는 위산-관련 장애의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물:
    Figure 112023500056319-pct00092

    상기 장애는 위 및 십이지장 궤양, NSAID-유도된 위궤양화, 소화불량, GORD, 바렛 식도, ZES, PPI 또는 다른 산-억제제에 의해 유도된 고가스트린혈증, 위염, 신경내분비 종양, 벽측 세포과다형성, 위바닥샘 용종, 위암, 결장직장암, 갑상선 수질암, 췌장암, 소세포 폐암, 및 고가스트릴혈증에 의해 야기된 골의 장애로부터 선택되는 어느 하나 이상이거나; 또는
    상기 장애는 중심 CCK2 수용체에 의해 조절된 생리적 기능의 부전 또는 기능이상과 관련된 장애이고, 이때의 상기 장애는 불안, 침해수용, 통증, 약물 중독, 진통제 의존 또는 통각상실증 회수 반응이고;
    여기서, R1 및 R2 각각은, 독립적으로, H 또는 C1-3 지방족, 할로, 또는 C1-3 할로지방족이거나, 또는 여기서 R1 및 R2는, 이들이 결합된 개입 탄소 원자와 함께, C3-6 카보사이클릭 모이어티를 형성하고;
    L은 결합 또는 C1-3 알킬렌이고;
    R3은 -OR6 또는 -SR6이고;
    W 및 X는, 독립적으로, 수소, 할로, C1-8 알킬 또는 C1-8 알콕시이고; 그리고
    R4 및 R5 둘 모두는, 독립적으로, 비치환되거나, 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카복실, 카복사미도, 시아노, -SO3H, C1-8알킬, C1-8알콕시, C1-8알킬아미노 및 디(C1-8알킬)아미노 중 어느 하나 이상의 치환기로 치환된 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고;R6은 수소, C1-6알킬, -C(O)R, -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2, (C1-6)알킬카보닐옥시(C1-6)알킬, N-(C1-6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일 또는 α-아미노(C1-6)알킬카보닐이고; 및
    상기 R은 치환 또는 비치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고;
    다르게 정의되지 않는 한,
    상기 지방족은 치환 또는 비치환된 곧은 사슬, 분지형 또는 사이클릭 탄화수소를 의미하고, 이것은 완전히 포화되거나 또는 1개 이상 단위의 불포화를 함유하지만 방향족은 아니며, 상기 지방족은 치환 또는 비치환된 선형, 분지형 또는 사이클릭 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 그것의 하이브리드를 포함하며, 상기 지방족은 1 내지 12개의 탄소를 가지며;
    상기 헤테로지방족은 상기 지방족의 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S 원자로 대체된 것을 의미하고;
    상기 아릴 또는 방향족은 1개 내지 3개의 고리를 포함하는 치환 또는 비치환된 C6-14방향족 탄화수소를 의미하고; 상기 방향족은 방향족 고리가 1종 이상의 헤테로방향족, 지환족, 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 그룹을 포함하고, 라디칼 또는 부착점(point of attachment)은 방향족 고리 상에 있으며;
    상기 헤테로아릴 또는 헤테로방향족은 하나 내지 넷의 N, O, 또는 S을 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 방향족을 의미하고; 상기 헤테로방향족은 헤테로방향족 고리가 1종 이상의 방향족, 지환족, 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 그룹을 포함하고, 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 고리 상에 있으며;
    상기 치환된 아릴, 방향족, 헤테로아릴 및 헤테로방향족은 각각 독립적으로 할로, -NO2, -CN, -R', -C(R')=C(R')2, -C≡OR', -SR', -S(O)R', -SO2R', -SO3R', -SO2N(R')2, -N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)N(R')2, -NR'CO2R', -NR'SO2R', -NR'SO2N(R')2, -O-C(O)R', -O-CO2R', -OC(O)N(R'), -C(O)R', -CO2R', -C(O)N(R')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2, 및 -O-P(O)-OR' 중 어느 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고; 및/또는 상기 치환된 아릴, 방향족, 헤테로아릴 또는 헤테로방향족 고리 상의 인접한 두개의 치환체는 개입 고리 원자와 함께 합쳐져서 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환된 융합된 5- 내지 6-원 방향족 또는 4- 내지 8-원 비-방향족 고리를 형성하며;
    상기 치환된 지방족 및 헤테로지방족은 각각 독립적으로 할로, -NO2, -CN, -R', -C(R')=C(R')2, -C=C-R', -OR', -SR', -S(O)R', -SO2R', -SO3R', -SO2N(R')2, -N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)N(R')2, -NR'CO2R', -NR'SO2R', -NR'SO2N(R')2, -O-C(O)R', -O-CO2R', -OC(O)N(R'), -C(O)R', -CO2R', -C(O)N(R')2, -P(O)(R')2, -P(O)(OR')2, -O-P(O)-OR', =O, =S, 및 =C(R'')2 중 어느 하나 이상이 포화된 탄소에 치환되거나 및/또는 R', -N(R')2, -C(O)OR', -S(O)2R' 및 -S(O)2NR' 중 어느 하나 이상이 헤테로지방족의 질소원자에 치환되며;
    상기 R'은 각각 독립적으로 수소, 지방족, 헤테로지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족이거나, 또는 두 개의 R'이 개재원자(들)과 함께 합쳐져서 5 내지 7원의 방향족, 헤테로방향족, 지환족, 또는 헤테로고리를 형성하며, 및
    상기 R''은 수소 또는 C1-6지방족이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R6는 메틸인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, R4 및 R5 중 적어도 1개는 비치환된 또는 치환된 페닐 또는 피리딜인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, R4 및 R5 중 적어도 1개는 비치환된, 1치환된 또는 2치환된 페닐 또는 비치환된, 1치환된 또는 2치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, R5은 NHMe, NMeEt, NEt2, F, Cl, Br, OH, OCH3, NH2, NMe2, NO2, Me, (CH2)n-CO2H, CN, CH2NMe2, NHCHO 및 (CH2)n-SO3H (여기서 n은 0 내지 2임)로부터 선택된 메타 치환체를 갖는 페닐; 비치환된 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜 (이것은 F, Cl, CH3 및 CO2H로부터 선택된 치환체로 임의로 치환됨)이고; 그리고 R4은 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 페닐인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, W 및 X 둘 모두는 H인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 식 ( A )의 화합물은 식 ( B )의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물:
    Figure 112022060833143-pct00093
    .
  8. 제1항에 있어서, R1 및 R2 각각은, 독립적으로, C1-2 알킬이고, L은 C1-3 알킬렌이고, R3은 -OH인, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 L은 메틸렌인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 ( A ) 또는 ( B )의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R3은 -OR6, -SR6, -OC(O)R7 또는 -SC(O)R7이고, R6은 수소 또는 C1-6알킬이고, 그리고 R7은 치환 또는 비치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티인, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 R6은 메틸인, 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 식 ( A ) 또는 ( B )의 화합물은 하기로부터 선택되는, 약제학적 조성물:
    Figure 112022060833143-pct00094

    Figure 112022060833143-pct00095
    및
    Figure 112022060833143-pct00096
    또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 티오에스테르, 에스테르 또는 티오에스테르의 염, 또는 프로드러그;
    상기 에스테르 또는 티오에스테르는 -OH 또는 -SH의 H가 -C(O)R로 대체된 것이고, 상기 R은 치환 또는 비치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고; 및
    상기 프로드러그는 -OH 또는 -SH의 H가 -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2, (C1-6)알킬카보닐옥시(C1-6)알킬, N-(C1-6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일 또는 α-아미노(C1-6)알킬카보닐로 대체된 것이다.
  13. 제1항에 있어서, 상기 식 ( A ) 또는 ( B )의 화합물은 화합물 ( TR ) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염, 또는 프로드러그인, 약제학적 조성물:
    Figure 112022060833143-pct00097

    상기 에스테르는 -OH의 H가 -C(O)R로 대체된 것이고, 상기 R은 치환 또는 비치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고; 및
    상기 프로드러그는 -OH의 H가 -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2, (C1-6)알킬카보닐옥시(C1-6)알킬, N-(C1-6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일 또는 α-아미노(C1-6)알킬카보닐로 대체된 것이다.
  14. 제13항에 있어서, ( TR )은 거울상이성질체 ( TR2 ) 및 ( TR3 )의 라세미 혼합물로서, 거울상이성질체 ( TR2 ) 및 ( TR3 )의 비-라세미 혼합물로서, 또는 광학적으로 순수한 형태의 단일 거울상이성질체 ( TR2 ) 또는 ( TR3 )로서 제공되는, 약제학적 조성물:
    Figure 112022060833143-pct00098
    .
  15. 제14항에 있어서, 상기 화합물 ( TR )은 화합물 ( TR2 ) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물:
    Figure 112022060833143-pct00099
    .
  16. 제1항에 있어서, 상기 식 ( A )의 화합물은 식 ( C )의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물:
    Figure 112022060833143-pct00100

    Y는 -O- 또는 -S-이고; 및
    R7은 치환 또는 비치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이다.
  17. 제16항에 있어서, 상기 식 ( C )의 화합물은 화합물 ( TR-A ) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물:
    Figure 112022060833143-pct00101
    .
  18. 제17항에 있어서, 상기 화합물 ( TR-A )은 화합물 ( TR2-A ) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물:
    Figure 112022060833143-pct00102
    .
  19. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 경구 또는 설하 복용 형태로 제공되는, 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 조성물은 정제 또는 캡슐로서 제공되는, 약제학적 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 비경구 복용 형태로 제공되는, 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 조성물은 주사가능 용액 또는 현탁액 또는 데포 제형으로서 제공되는, 약제학적 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 추가의 활성제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 추가의 활성제는 히스타민 H2-수용체 길항제, PPI, 칼륨-경쟁적 산 저해제 또는 임의의 다른 위산 억제제, 세포독성 약물, 종양-특이적 항체 또는 진통제인, 약제학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PPI 또는 다른 산-억제제에 의해 유도된 고가스트린혈증은 PPI 또는 다른 산-억제제의 회수에 의한 효과에 기인하는 것인, 약제학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 위염은 H. 파일로리-유도된 위염 또는 자가면역 만성적 위축성 위염의 합병증인, 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 자가면역 만성적 위축성 위염의 합병증은 위 카르시노이드 또는 ECL-세포 과다형성인, 약제학적 조성물.
  28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 히스타민 H2-수용체 길항제, PPI, 칼륨-경쟁적 산 저해제 또는 위산 억제제와 함께 투여함으로써 산-관련된 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 산-관련된 장애는 위 및 십이지장 궤양, NSAID-유도된 위궤양화, 소화불량, GORD, 바렛 식도, ZES, PPI 또는 다른 산-억제제에 의해 유도된 고가스트린혈증, 위염, 신경내분비 종양, 벽측 세포과다형성, 위바닥샘 용종, 및 위암으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  29. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 세포독성 요법 또는 종양-특이적 항체와 함께 투여함으로써 췌장, 위, 결장 또는 갑상선 수질의 종양의 치료에 사용하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
  30. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 진통제와 함께 투여하여 통증을 치료하는데 사용하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
  31. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 화합물을 단독으로 또는 PPI, 히스타민 H2-수용체 길항제, 칼륨-경쟁적 산 저해제 또는 다른 위산 억제제와 병용하여 투여함으로써 고가스트린혈증에 의해 야기된 골의 장애를 치료 또는 예방하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 골의 장애는 골손실, 골질의 악화 및/또는 골절인, 약제학적 조성물.
  33. 식 ( C )의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112022060833143-pct00103

    여기서, R1 및 R2 각각은, 독립적으로, H, C1-3 지방족, 할로, 또는 C1-3 할로지방족이거나, 또는 여기서 R1 및 R2는, 이들이 결합된 개입 탄소 원자와 함께, C3-6 카보사이클릭 모이어티를 형성하고;
    L은 결합 또는 C1-3 알킬렌이고;
    Y는 -O- 또는 -S-이고;
    W 및 X는, 독립적으로, 수소, 할로, C1-8 알킬 또는 C1-8 알콕시이고;
    R4 및 R5 둘 모두는, 독립적으로 비치환되거나, 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카복실, 카복사미도, 시아노, -SO3H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노 및 디(C1-8 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 치환체로 치환된 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로 아릴이고; 그리고
    R7은 치환 또는 비치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고;
    상기 지방족, 헤테로지방족, 방향족 및 헤테로방향족은 상기 제1항에서 정의한 바와 같다.
  34. 제33항에 있어서, R4 및 R5 중 적어도 1개는 비치환된, 1치환된 또는 2치환된 페닐 또는 비치환된, 1치환된 또는 2치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜인, 화합물.
  35. 제33항에 있어서, (a) R5은 NHMe, NMeEt, NEt2, F, Cl, Br, OH, OCH3, NH2, NMe2, NO2, Me, (CH2)n-CO2H, CN, CH2NMe2, NHCHO 및 (CH2)n-SO3H (여기서 n은 0 내지 2임) 로부터 선택된 메타 치환체를 갖는 페닐; 비치환된 페닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜 (이것은 F, Cl, CH3 및 CO2H로부터 선택된 치환체로 임의로 치환됨)이고; 그리고 R4은 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 페닐이고; 및/또는 (b) 여기서 W 및 X 둘 모두는 H인, 화합물.
  36. 제33항에 있어서, 상기 식 ( C )의 화합물은 식 ( D )의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure 112022060833143-pct00104
    .
  37. 제33항에 있어서, R1 및 R2 각각은, 독립적으로, C1-2 알킬이고, L은 C1-3 알킬렌이고, 그리고 Y는 -O-인, 화합물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 L은 메틸렌인, 화합물.
  39. 제33항에 있어서, 상기 식 ( C ) 또는 ( D )의 화합물은 식 ( E )의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure 112022060833143-pct00105

    여기서 R8은 하기로부터 선택된다
    Figure 112022060833143-pct00106

    Figure 112022060833143-pct00107
    및
    Figure 112022060833143-pct00108
  40. 제39항에 있어서, 상기 화합물은 식 ( F )의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    Figure 112022060833143-pct00109
    .
  41. 제33항에 있어서, R7은 치환된 또는 비치환된 C1-6 지방족인, 화합물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 R7은 메틸인, 화합물.
  43. 제33항에 있어서, 본 화합물은 화합물 ( TR2-A )인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure 112022060833143-pct00110
    .
  44. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, CCK2/가스트린 수용체와 관련된 장애, 고가스트린혈증에 의해 야기되거나 그것과 관련된 장애, 또는 위산에 관련된 장애의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물로, 상기 장애는 위 및 십이지장 궤양, NSAID-유도된 위궤양화, 소화불량, GORD, 바렛 식도, ZES, PPI 또는 다른 산-억제제에 의해 유도된 고가스트린혈증, 위염, 신경내분비 종양, 벽측 세포과다형성, 위바닥샘 용종, 위암, 결장직장암, 갑상선 수질암, 췌장암 및 소세포 폐암으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약제학적 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 PPI 또는 다른 산-억제제에 의해 유도된 고가스트린혈증은 PPI 또는 다른 산-억제제의 회수에 의한 효과에 기인하는 것인, 약제학적 조성물.
  46. 제44항에 있어서, 상기 위염은 H. 파일로리-유도된 위염 또는 자가면역 만성적 위축성 위염의 합병증인, 약제학적 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 상기 자가면역 만성적 위축성 위염의 합병증은 위 카르시노이드 또는 ECL-세포 과다형성인, 약제학적 조성물.
  48. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 중심 CCK2 수용체에 의해 조절된 생리적 기능의 부전 또는 기능이상과 관련된 장애의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물로, 상기 장애는 불안, 침해수용, 통증, 약물 중독, 진통제 의존 또는 통각상실증 회수 반응인, 약제학적 조성물.
  49. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 히스타민 H2-수용체 길항제, PPI, 칼륨-경쟁적 산 저해제 또는 다른 위산 억제제와의 병용을 통한 산-관련된 장애의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물로, 상기 산-관련된 장애는 위 및 십이지장 궤양, NSAID-유도된 위궤양화, 소화불량, GORD, 바렛 식도, ZES, PPI 또는 다른 산-억제제에 의해 유도된 고가스트린혈증, 위염, 신경내분비 종양, 벽측 세포과다형성, 위바닥샘 용종, 및 위암으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  50. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 세포독성 요법 또는 종양-특이적 항체와의 병용을 통한 췌장, 위, 결장 또는 갑상선 수질의 종양, 또는 또 다른 CCK2 수용체-보유 종양의 치료용 약제학적 조성물.
  51. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 진통제와의 병용을 통한 통증 치료용 약제학적 조성물.
  52. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 화합물 단독 또는, 히스타민 H2-수용체 길항제, 칼륨-경쟁적 산 저해제 또는 다른 위산 억제제와의 병용을 통한 고가스트린혈증에 의해 야기된 골의 장애 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 상기 골의 장애는 골손실, 골질의 악화 및/또는 골절인, 약제학적 조성물.
  54. 약제로서 사용하기 위한 식 ( A )의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112022060833143-pct00111

    여기서, R1 및 R2 각각은, 독립적으로, H 또는 C1-3 지방족, 할로, 또는 C1-3 할로지방족이거나, 또는 여기서 R1 및 R2는, 이들이 결합된 개입 탄소 원자와 함께, C3-6 카보사이클릭 모이어티를 형성하고;
    L은 결합 또는 C1-3 알킬렌이고;
    R3은 -OR6 또는 -SR6이고;
    W 및 X는, 독립적으로, 수소, 할로, C1-8알킬 또는 C1-8알콕시이고; 그리고
    R4 및 R5 둘 모두는, 독립적으로, 비치환되거나, 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카복실, 카복사미도, 시아노, -SO3H, C1-8알킬, C1-8알콕시, C1-8알킬아미노 및 디(C1-8 알킬)아미노 중 어느 하나 이상의 치환기로 치환된 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R6은 수소, C1-6알킬, -C(O)R, -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2, (C1-6)알킬카보닐옥시(C1-6)알킬, N-(C1-6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일 또는 α-아미노(C1-6)알킬카보닐이고; 및
    상기 R은 치환 또는 비치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고;
    상기 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 방향족, 헤테로아릴 및 헤테로방향족 상기 제1항에서 정의한 바와 같다.
  55. 제54항에 있어서, 상기 R6은 메틸인, 화합물.
  56. 제54항에 있어서, 상기 화합물은 제1항 내지 제18항 및 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물인, 화합물.
  57. 식 ( A )로 표시된 단리된 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염
    Figure 112022060833143-pct00112

    여기서, R1 및 R2 각각은, 독립적으로, H 또는 C1-3 지방족, 할로, 또는 C1-3 할로지방족이거나, 또는 여기서 R1 및 R2는, 이들이 결합된 개입 탄소 원자와 함께, C3-6 카보사이클릭 모이어티를 형성하고;
    L은 결합 또는 C1-3 알킬렌이고;
    R3은 -OR6 또는 -SR6이고;
    W 및 X는, 독립적으로, 수소, 할로, C1-8 알킬 또는 C1-8 알콕시이고; 그리고
    R4 및 R5 둘 모두는, 독립적으로 비치환되거나, 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카복실, 카복사미도, 시아노, -SO3H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 알킬아미노 및 디(C1-8 알킬)아미노 중 어느 하나 이상의 치환기로 치환된 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R6은 수소, C1-6알킬, -C(O)R, -P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2, (C1-6)알킬카보닐옥시(C1-6)알킬, N-(C1-6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일 또는 α-아미노(C1-6)알킬카보닐이고; 및
    상기 R은 치환 또는 비치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고;
    상기 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 방향족, 헤테로아릴 및 헤테로방향족 상기 제1항에서 정의한 바와 같다.
  58. 제57항에 있어서, 상기 R6은 메틸인, 단리된 화합물.
  59. 제57항에 있어서, 상기 화합물은 제1항 내지 제18항 및 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물인, 단리된 화합물.
  60. 식 ( A-iii )의 화합물을 제조하는 방법으로서:
    Figure 112022060833143-pct00113

    상기 방법은 식 ( A-i )의 화합물을 식 ( A-ii )의 화합물와 커플링하여 식 ( A-iii )의 화합물을 형성하는 단계를 포함하고; 여기서,
    R1 및 R2 각각은, 독립적으로, H 또는 C1-3지방족, 할로, 또는 C1-3할로지방족이거나, 또는 여기서 R1 및 R2는, 이들이 결합된 개입 탄소 원자와 함께, C3-6카보사이클릭 모이어티를 형성하고;
    L은 결합 또는 C1-3 알킬렌이고;
    W 및 X는, 독립적으로, 수소, 할로, C1-8 알킬 또는 C1-8 알콕시이고;
    R3은 -OR6, -SR6, -OC(O)R7 또는 -SC(O)R7이고;
    R6은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R7은 치환 또는 비치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티이고; 그리고
    R4' 및 R5'는, 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카복실, 카복사미도, 시아노, -SO3H, C1-8알킬, C1-8알콕시, C1-8알킬아미노 및 디(C1-8알킬)아미노 중 어느 하나 이상의 치환기로 치환된 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 그것의 보호된 형태이고;
    상기 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 방향족, 헤테로아릴 및 헤테로방향족 상기 제1항에서 정의한 바와 같고;
    임의로 여기서 상기 방법은 식 ( A-iii )의 화합물을 탈보호하여 식 ( A )의 화합물을 형성하는 추가의 단계를 포함하고
    Figure 112022060833143-pct00114

    여기서, R1, R2 L, W, X 및 R3은 식 ( A-i )에 정의된 바와 같고 R4 및 R5 둘 모두는, 독립적으로, 비치환되거나 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카복실, 카복사미도, 시아노, -SO3H, C1-8알킬, C1-8알콕시, C1-8알킬아미노 및 디(C1-8 알킬)아미노 중 어느 하나 이상의 치환기로 치환된 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴인, 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 R6은 메틸인, 방법.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서,
    (a) 상기 식 (A-i)의 화합물은 식 ( C-i-a )의 화합물이고:
    Figure 112022060833143-pct00115

    ( C-i-a ) ; 및/또는
    (b) 상기 식 ( A-ii )의 화합물은 식 ( A-ii-a )의 화합물이고:
    Figure 112022060833143-pct00116

    여기서 PG은 아미노 보호 그룹인, 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 아미노 보호 그룹은 BOC 그룹인, 방법.
  64. 제62항에 있어서, 상기 식 ( C-i-a ) 화합물은 식 ( C-i-b ) 화합물인, 방법:
    Figure 112022060833143-pct00117

    ( C-i-a ).
  65. 식 ( A-i ) 또는 ( C-i-a )의 중간체:
    Figure 112022060833143-pct00118

    여기서 R1, R2, R3, L, Y, W, X, R4' 및 R7은 제1항, 제8항, 제10항, 제16항, 제33항 내지 제43항 및 제60항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  66. 제65항에 있어서, 상기 중간체는 식 ( C-i-d )의 화합물인, 중간체:
    Figure 112022060833143-pct00119
  67. 식 ( C-i-2 )의 화합물을 제조하는 방법으로서, 그것의 거울상이성질체의 혼합물의 형태의 식 ( C-i )의 화합물의 키랄 분해를 포함하고, 여기서 상기 키랄 분해는 용매에서 식 ( C-i )의 화합물을 키랄 산에 노출시키는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112022060833143-pct00120


    여기에서 R1, R2, R3, L, Y, W, X, R4 ’및 R7는 청구항 1, 8, 10 16, 33 내지 43 및 60 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  68. 제67항에 있어서, 상기 식 ( C-i-2 )의 화합물은 식 ( C-i-d )의 화합물이고 상기 식 ( C-i )의 화합물은 식 ( C-i-c )의 화합물인 방법:
    Figure 112022060833143-pct00121
    .
  69. 제67항에 있어서, 상기 키랄 산은 만델산인, 방법.
  70. 제67항에 있어서, 상기 용매는 아세토니트릴인, 방법.
  71. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 1종 이상의 부형제(들)를 포함하는, 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201414116D0 (en) * 2014-08-08 2014-09-24 Trio Medicines Ltd Benzodiazepine derivatives
KR101698160B1 (ko) * 2014-09-17 2017-01-19 주식회사 엘지화학 도전성 패턴 형성용 조성물 및 도전성 패턴을 갖는 수지 구조체
GB201513979D0 (en) 2015-08-07 2015-09-23 Trio Medicines Ltd Synthesis of benzodiazepine derivatives
US10881667B2 (en) * 2018-10-30 2021-01-05 City University Of Hong Kong Method and composition for treating epilepsy
US11285161B2 (en) * 2019-04-26 2022-03-29 City University Of Hong Kong Method and composition for treating mental disorder and pain associated with nerve damage

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
CA1332410C (en) 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
CA2032226A1 (en) 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
US4994258A (en) * 1990-03-05 1991-02-19 Merck & Co., Inc. Gamma emitting, CCK-A antagonists for pancreatic imaging
CA2055094A1 (en) * 1990-11-13 1992-05-14 Mark G. Bock Cholecystokinin antagonist
CA2056809A1 (en) 1990-12-07 1992-06-08 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
US5218114A (en) 1991-04-10 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
FR2682381B1 (fr) 1991-10-10 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de benzodiazepine, leur preparation et les medicaments les contenant.
EP0538945A1 (en) 1991-10-24 1993-04-28 Glaxo Group Limited Benzodiazepine derivatives, and their use as antagonists of gastrin and/or cholecystokinin
CN1074216A (zh) 1991-10-24 1993-07-14 格拉克索公司 尿素衍生物
IL104853A (en) * 1992-02-27 1997-11-20 Yamanouchi Pharma Co Ltd Benzodiazepine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2264492B (en) 1992-02-27 1996-09-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Benzodiazepine derivatives
JPH07504908A (ja) 1992-03-16 1995-06-01 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド ベンゾジアゼピン誘導体，該誘導体を含有する組成物及び治療におけるその使用
GB9225492D0 (en) * 1992-12-05 1993-01-27 Glaxo Group Ltd Amine derivatives
EP0694040A1 (en) 1993-04-15 1996-01-31 Glaxo Wellcome Inc. 1,5 benzodiazepine derivatives having cck and/or gastrin antagonistic activity
GB2282594A (en) 1993-08-25 1995-04-12 Yamanouchi Pharma Co Ltd Benzodiazepine derivatives
GB2282595A (en) * 1993-08-25 1995-04-12 Yamanouchi Pharma Co Ltd Benzodiazepine derivatives
PE27497A1 (es) * 1994-04-15 1997-08-07 Glaxo Inc Derivados de 1,5 benzodiazepina
AUPO284396A0 (en) 1996-10-08 1996-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzodiazepine derivatives
MXPA04003544A (es) 2001-11-13 2004-07-22 Black James Foundation Benzotriazepinas como ligandos del receptor de gastrina y colecistocinina.
US7524837B2 (en) 2003-05-12 2009-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzotriazapinone salts and methods for using same
US20070293482A1 (en) 2004-03-19 2007-12-20 Novartis Pharmaceuticals Corporation Process for Preparing Benzodiazepines
GB201414116D0 (en) * 2014-08-08 2014-09-24 Trio Medicines Ltd Benzodiazepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016020698A1 (en) 2016-02-11
JP2017526736A (ja) 2017-09-14
ZA201701612B (en) 2018-12-19
AU2015298476A1 (en) 2017-02-02
CA2954583A1 (en) 2016-02-11
US20180215728A1 (en) 2018-08-02
BR112017002389A2 (pt) 2017-11-28
CN106715411A (zh) 2017-05-24
AU2015298476B2 (en) 2019-07-18
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