KR102477317B1 - 3-플루오로알킬-5-피라졸카복실레이트 및 3-플루오로알킬-5-피라졸카복실산의 제조방법 - Google Patents

3-플루오로알킬-5-피라졸카복실레이트 및 3-플루오로알킬-5-피라졸카복실산의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 케트이민 및 옥살산 유도체로부터 3-플루오로알킬-5-피라졸카복실산으로 추가 전환될 수 있는 3-플루오로알킬-5-피라졸카복실레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

3-플루오로알킬-5-피라졸카복실레이트 및 3-플루오로알킬-5-피라졸카복실산의 제조방법
본 발명은 케트이민 및 옥살산 유도체로부터 3-플루오로알킬-5-피라졸카복실산으로 추가 전환될 수 있는 3-플루오로알킬-5-피라졸카복실레이트를 제조하기 위한 새로운 방법에 관한 것이다.
폴리플루오로알킬피라졸릴카복실산 유도체는 살진균 활성 성분의 유용한 전구체이다 (WO 2003/070705, WO 2008/013925, WO 2003/000659, WO 2012/025557).
피라졸카복실산 유도체는 전형적으로 2개의 이탈 그룹을 가지는 아크릴산 유도체를 히드라진과 반응시켜 제조된다 (WO 2009/112157 및 WO 2009/106230). WO 2005/042468호는 산 할라이드와 디알킬아미노아크릴산 에스테르를 반응시킨 후에 알킬 히드라진으로 폐환하여 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르를 제조하는 방법을 기술하였다. WO 2008/022777호는 α,α-디플루오로아민을 루이스산의 존재하에서 아크릴산 유도체와 반응시킨 후에 알킬히드라진과 추가 반응시켜 3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 유도체를 제조하는 방법을 기술하였다. 3-플루오로알킬-5-피라졸카복실레이트로는 거의 접근할 수 없다.
상술된 선행기술에 비추어, 본 발명의 목적은 상기 언급된 단점을 갖지 않고 따라서 고수율로 3-플루오로알킬-5-피라졸카복실레이트 유도체에 이르는 경로를 제시하는 방법을 제공하는 것이다.
상술된 목적이 단계 (A)에서, 화학식 (II)의 옥살산 유도체를 염기의 존재하에 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하고, 단계 (B)에서 히드라진 H2N-NHR3 (V) 및 산의 존재하에 (IV)를 폐환시켜 (I)를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 3-플루오로알킬-5-피라졸카복실레이트를 제조하는 방법으로 달성되었다:
Figure 112019036893935-pct00001
Figure 112019036893935-pct00002
Figure 112019036893935-pct00003
Figure 112019036893935-pct00004
상기 식에서,
R1은 C1-C6-할로알킬로부터 선택되고;
R2는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C6-18-아릴 및 C7-18-아릴알킬-로부터 선택되고,
R3은 H, C1-C12 알킬, 벤질, 페닐, C6-18-아릴 및 피리딜로부터 선택되고;
X는 F, Cl 또는 Br이고;
R4는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 벤질 및 C7-18-아릴알킬-로부터 선택된다.
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 바람직하다:
R1은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 테트라플루오로에틸 (CF3CFH), 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일로부터 선택되고;
R2는 메틸, 에틸, 프로필 및 t-부틸, 벤질 및 페닐에틸-로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C8 알킬, 아릴, 벤질 및 피리딜로부터 선택되고;
R4는 메틸, 에틸, n-, 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질 및 페닐에틸-로부터 선택되고,
X는 F 또는 Cl이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 보다 바람직하다:
R1은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸 및 펜타플루오로에틸로부터 선택되고;
R2는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
R3은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
R4는 벤질 및 이소-프로필로부터 선택되고;
X는 Cl이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 보다 더 바람직하다:
R1은 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 메틸 또는 에틸이고;
R3은 H, 메틸, 에틸, 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
R4는 이소-프로필 또는 벤질이고;
X는 Cl이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 가장 바람직하다:
R1는 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 메틸 또는 에틸이고;
R3은 H, 메틸 및 페닐로부터 선택되고;
R4는 벤질이고;
X는 Cl이다.
놀랍게도, 화학식 (I)의 피라졸은 본 발명에 따른 조건하에서 우수한 수율 및 고순도로 제조될 수 있으며, 이는 본 발명에 따른 방법이 선행 기술에서 이미 알려진 제조방법과 관련된 상술된 단점들을 해결하였음을 의미한다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure 112019036893935-pct00005
상기 식에서,
R1은 CF2H이고;
R2는 메틸 또는 에틸이고;
R3은 메틸 또는 페닐이다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 (IV)의 화합물이다:
Figure 112019036893935-pct00006
상기 식에서,
R1은 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 메틸 또는 에틸이고;
R4는 이소-프로필 또는 벤질이다.
일반 정의
할로알킬: 1 내지 6개 및 바람직하게는 1 내지 3개의　탄소 원자를 가지며, 이들 그룹에서 수소 원자중 일부 또는 전부가 상기 언급된 바와 같은 할로겐 원자에 의해 대체될 수 있는 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹, 예를 들어(한정적이지 않음) C1-C3-할로알킬, 예컨대 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일.
본 발명과 관련하여 알킬 그룹은 달리 정의되지 않으면, 선형, 분지형 또는 환형 포화 하이드로카빌 그룹이다. 정의 C1-C12-알킬은 알킬 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 또는 n-도데실의 의미를 포함한다.
사이클로알킬: 3 내지 8개 및 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 환 멤버를 가지는 모노사이클릭 포화 하이드로카빌 그룹, 예를 들어 (한정적이지 않음) 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실. 이 정의는 또한 달리 정의되지 않으면 복합 치환체 부분으로서의 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로알킬알킬 등에도 적용된다.
본 발명과 관련하여 아릴 그룹은 방향족 탄화수소이다. 정의 C6-18-아릴은 6 내지 18개의 탄소 골격 원자를 가지는 아릴 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 이 정의는 예를 들어, 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함한다.
본 발명과 관련하여 아릴알킬- 그룹 (아르알킬 그룹)은 아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹이다. 정의 C7-19-아르알킬 그룹은 골격 및 알킬렌 쇄에 총 7 내지 18개의 원자를 가지는 아릴알킬 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 벤질 및 페닐에틸을 포함한다.
공정 설명
공정이 반응식 1에서 예시된다:
반응식 1:
Figure 112019036893935-pct00007
단계 (A)
단계 (A)에서는, 화학식 (II)의 옥살산 유도체를 염기의 존재하에 화학식 (III)의 케트이민과 반응시킨다.
바람직한 화학식 (II)의 화합물은 메틸옥살릴클로라이드 및 에틸옥살릴클로라이드이다.
화학식 (III)의 화합물은 문헌 방법에 따라 케톤으로부터 제조할 수 있다: 예를 들어, Roeschenthaler et al, J.Fluorine.Chem. v. 125, n. 6, 1039-1049; Tetrahedron, 69 (2013), 3878-3884 및 WO 2015/144578 참조.
본 발명에 따른 방법에서, 1 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰, 보다 바람직하게는 1 내지 1.2 몰의 화학식 (II)의 화합물이 화학식 (III)의 화합물 1 몰과 반응된다. 반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기 및 온도에 따라 수 분 내지 수 시간 사이의 범위 내에서 선택될 수 있다.
적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 또는 설폰, 예컨대 설폴란이다. 예를 들어, THF, 아세토니트릴, 에테르, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산이 바람직하고, 예를 들어, 아세토니트릴, THF, 에테르 또는 디클로로메탄이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물 (III)과 (II)의 반응은 -5 ℃ 내지 +40 ℃의 온도, 바람직하게는 +2 ℃ 내지 +20 ℃의 온도, 보다 바람직하게는 5 ℃ 내지 +10 ℃의 온도에서 표준압하에 수행된다.
반응은 염기의 존재하에 진행된다. 본 발명에 따른 방법에서는 화학식 (II)의 화합물 1 몰에 대해 1 내지 2 몰, 바람직하게는 1.5 내지 1.8 몰의 염기가 사용된다.
적합한 염기는 트리알킬아민 (예: 트리에틸아민), 휘니히 (Huenig) 염기, 피리딘, 알킬피리딘 (예: 메틸피리딘)이다. 피리딘, 3-메틸피리딘, 에틸디이소프로필아민이 바람직하다.
형성된 화학식 (IV)의 중간체는 사전 후처리 없이 폐환 단계에서 사용될 수 있다. 대안적으로, 중간체는 적합한 후처리 단계에 의해 분리되어 특정화되고 임의로 추가로 정제될 수 있다.
단계 (B)
본 발명에 따라, 화학식 (IV)의 화합물 1 몰에 대해 1 몰 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰의 화학식 (V) NH2-NHR3의 히드라진이 사용된다.
단계 (B)에서 화학식 (IV)의 화합물의 폐환은 -20 ℃ 내지 +50 ℃의 온도, 바람직하게는 +0 ℃ 내지 +40 ℃의 온도, 보다 바람직하게는 +20 ℃의 온도에서 표준압하에 수행된다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기에 따라 비교적 넓은 범위 내에서 선택될 수 있다.
전형적으로, 폐환 단계 (B)는 용매 변화없이 수행된다.
전형적으로, 화학식 (IV)의 화합물의 폐환은 산성 조건하에 진행된다.
무기산은 예를 들어 H2SO4, HCl, HF, HBr, HI, H3PO4이고, 유기산은 예를 들어 CH3COOH, CF3COOH, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산이다.
본 발명에 따라, 화학식 (IV)의 화합물 1 몰에 대해 0.1 몰 내지 2 몰, 바람직하게는 0.1 내지 1.5 몰의 산이 사용된다.
적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 또는 설폰, 예컨대 설폴란이다. 아세토니트릴, 에탄올, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산이 바람직하고, 아세토니트릴, 에탄올, THF, 톨루엔 또는 크실렌이 특히 바람직하다. 반응 종료 후, 예를 들어 용매를 제거하고, 생성물을 여과로 분리하거나, 또는 생성물을 먼저 물로 세척한 후, 추출하고, 유기상을 제거한 뒤, 용매를 감압하에 제거한다.
화학식 (I)의 화합물은 가수분해에 의해 화학식 (VI)의 피라졸카복실산으로 전환시킬 수 있다 (반응식 2).
반응식 2:
Figure 112019036893935-pct00008
따라서, 본 발명의 추가 측면은
(i) 화학식 (I)의 3-플루오로알킬-5-피라졸카복실레이트, 특히 R2가 C1-12-알킬인 화학식 (I)의 3-플루오로알킬-5-피라졸카복실레이트를 제조하는 단계, 및
(ii) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물로 가수분해하는 단계를 포함하는, 3-플루오로알킬-5-피라졸산 (VI)의 제조 방법이다:
Figure 112019036893935-pct00009
상기 식에서,
R1은 C1-C6-할로알킬로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C12 알킬, 벤질, 페닐, C6-18-아릴 및 피리딜로부터 선택된다.
가수 분해는 산성 또는 염기성 조건하에서 수행될 수 있다. 반응은 산을 첨가하지 않고 물에서만 수행할 수 있다.
산성 가수분해의 경우, 다음의 무기산: H2SO4, HCl, HSO3Cl, HF, HBr, HI, H3PO4, 또는 다음의 유기산이 바람직하다: CF3COOH, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산. 반응은 FeCl3, AlCl3, BF3, SbCl3, NaH2PO4와 같은 촉매의 첨가에 의해 촉진될 수 있다.
염기성 가수분해는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 Na2CO3, K2CO3 및 알칼리 금속 아세테이트, 예를 들어 NaOAc, KOAc, LiOAc, 및 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들어 NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu 또는 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 알킬피리딘, 포스파젠 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데센 (DBU)의 존재하에 수행된다. 무기 염기, 예를 들어 NaOH, KOH, Na2CO3 또는 K2CO3이 바람직하다.
염기성 가수분해에 의한 전환이 바람직하다.
본 발명의 공정 단계는 20 ℃ 내지 +150 ℃의 온도, 바람직하게는 30 ℃ 내지 +110 ℃의 온도, 보다 바람직하게는 30 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 공정 단계는 일반적으로 표준압하에 수행된다. 그러나, 대안적으로는 진공하 또는 고압하에서 반응을 위해 수행하는 것도 가능하다 (예를 들어, 수성 HCl로 오토클레이브에서 반응).
반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기에 따라 비교적 넓은 범위 내에서 선택될 수 있다.
반응 단계는 물질 또는 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매 중에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 용매는, 예를 들어, 물, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올, 불소 원자 및 염소 원자로 치환될 수 있는 지방족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 디메틸글리콜, 디메톡시에탄 (DME) 또는 THF; 니트릴, 예컨대 메틸 니트릴, 부틸 니트릴 또는 페닐 니트릴; 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 이들 용매의 혼합물을 포함하는 군에서 선택된다. 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 알콜 (에탄올)이 특히 바람직하다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 (VI)의 화합물이다:
Figure 112019036893935-pct00010
상기 식에서,
R1은 CF2H이고;
R3은 메틸, 에틸 또는 페닐이다.
실험 부분
실시예 1
N-(1,1- 디플루오로프로판 -2- 일리덴 )프로판-2- 아민 , (III-1)
500 ml 메틸 t-부틸 에테르 중 디플루오로아세톤 (94 g, 1 mol)의 혼합물에 88 g (1.5 mol)의 이소프로필아민을 10 ℃에서 첨가하였다. 1 시간 후, 70 g (0.5 몰)의 BF3·Et2O를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 하부 시럽으로부터 분리하고 용매를 대기압에서 증류시켰다. 잔류 액체를 진공 중에 증류시켜 b.p. 70-72 ℃/400 mbar인 케트이민 139 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.9 (t, 1H), 3.7 (m, 1H), 1.8 (s, 3H), 1.1 (d, 6H) ppm.
19F (376 MHz, CDCl3) δ -122 (d, 2F) ppm.
실시예 2
N-1,1- 디플루오로프로판 -2- 일리덴 -1- 페닐메탄아민 , (III-2).
500 ml 디클로로메탄 중 디플루오로아세톤 (94 g, 1 mol)의 혼합물에 벤질아민 107 g (1 mol)을 10 ℃에서 천천히 첨가하였다. 20 ℃에서 6 시간 후, CH2Cl2를 감압하에 증류시킨 후, 잔류 액체를 진공 중에 증류시켜 b.p. 80-82 ℃/1.3 mbar인 케트이민 161 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.2-7.4 (m, 5H), 5.9 (t, 1H), 4.5 (s, 2H), 2.0 (s, 3H) ppm.
19F (376 MHz, CDCl3) δ -1118 (d, 2F) ppm.
실시예 3
에틸 4-( 벤질아미노 )-5,5- 디플루오로 -2- 옥소펜트 -3- 에노에이트 (IV-1)
Figure 112019036893935-pct00011
디클로로메탄 (2 mL) 중 벤질(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)아민 (1 eq., 250 mg, 1.30 mmol)의 용액을 -20 ℃로 냉각시켰다. 피리딘 (1.05 eq., 108 mg, 0.11 mL, 1.36 mmol)을 첨가한 후, 디클로로메탄 (1 mL) 중 에틸 옥살릴 모노클로라이드 (1.03 eq., 183 mg, 0.15 mL, 1.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간에 걸쳐 -20 ℃에서 실온까지로 교반하였다.
혼합물을 디클로로메탄 (5 mL)에 이어 Et2O (10 mL)에 취하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 여액을 진공 중에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 AcOEt 0 내지 15%)로 정제하여 4-(벤질아미노)-5,5-디플루오로-2-옥소펜트-3-에노에이트 (224 mg, 0.79 mmol, 61%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
NMR 1H (CDCl3, 400MHz) : 10.91 (s br, NH), 7.39-7.28 (m, 5H, 페닐), 6.18 (t, CHF2, J = 53 Hz), 6.17 (s, CHCO), 4.66 (d, CH 2NH), 4.31 (q, OCH 2), 1.36 (t, OCH2CH 3) ppm.
NMR 19F (CDCl3, 376MHz) : -118.9 (d, CHF 2, J = 53 Hz) ppm.
NMR 13C (CDCl3, 100MHz) : 180.2 (C(O)COOEt), 162.6 (C(O)OEt), 156.8 (t, CCHF2, J = 22 Hz), 136.2, 129.2, 128.3, 127.3 (C 페닐), 111.4 (t, CHF2, J = 245 Hz), 91.4 (t, CHCO, J = 7 Hz), 62.2 (OCH 2), 48.2 (CH2NH), 14.1 (OCH2CH 3) ppm.
C14H15F2NO3에 대한 계산치: C, 59.36; H, 5.34; F, 13.41; N, 4.94; O, 16.94. 실측치: C, 59.16; H, 5.36; N, 4.95.
실시예 4
메틸 4-( 벤질아미노 )-5,5,5- 트리플루오로 -2- 옥소펜트 -3- 에노에이트 (IV-2)
Figure 112019036893935-pct00012
디클로로메탄 (10 mL) 중 벤질(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)아민 (1 eq., 1000 mg, 4.82 mmol)의 용액을 -20 ℃로 냉각시켰다. 피리딘 (1.03 eq., 391 mg, 0.4 mL, 4.95 mmol)을 첨가한 후, 디클로로메탄 (6 mL) 중 메틸 옥살릴 클로라이드 (1.06 eq., 625 mg, 0.47 mL, 5.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간에 걸쳐 -20 ℃에서 실온까지로 교반한 다음, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 AcOEt 0 내지 15%)로 정제하여 메틸 4-(벤질아미노)-5,5,5-트리플루오로-2-옥소펜트-3-에노에이트 (680 mg, 2.37 mmol, 49%)를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR 1H (CDCl3, 400MHz) : 11.02 (s br, NH), 7.40-7.28 (m, 5H, 페닐), 6.40 (s, CHCO), 4.64 (d, CH 2NH), 3.87 (s, COOCH 3) ppm.
NMR 19F (CDCl3, 376MHz) : -66.6 (s, CF 3) ppm.
NMR 13C (CDCl3, 100MHz) : 180.3 (CHCO), 162.7 (COOMe), 152.6 (q, CCF3, J = 32.5 Hz), 135.8, 129.3, 128.5, 127.4 (C페닐), 119.6 (q, CF3, J = 278 Hz), 90.4 (q, CHCO, J 5 Hz), 53.1 (COOCH3), 49.0 (CH2NH) ppm.
HRMS (ESI) C13H12F3NNaO3 [M+Na]에 대한 계산치: 310.0661. 실측치: 310.0635.
실시예 5
에틸 3-( 디플루오로메틸 )-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5- 카복실레이트 (I-1)
Figure 112019036893935-pct00013
MeCN (4 mL) 중 에틸 4-(벤질아미노)-5,5-디플루오로-2-옥소펜트-3-에노에이트 (1 eq., 520 mg, 1.78 mmol)의 용액을 메틸 히드라진 (1.57 eq., 129 mg, 0.15 mL, 2.8 mmol)에 이어 진한 H2SO4 (0.511 eq., 92 mg, 0.05 mL, 0.91 mmol)로 실온에서 불활성 대기하에 처리하였다.
혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고 여과한 다음, 진공 중에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (펜탄 중 Et2O 0 내지 40%)로 정제하여 에틸 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트를 무색의 오일로서 수득하였다 (230 mg, 63%).
NMR 1H (CDCl3, 400MHz) : 7.04 (t, 4-CH, J = 1 Hz), 6.66 (t, CHF2, J = 55 Hz), 4.36 (q, OCH 2), 4.19 (s, CH 3), 1.38 (t, OCH2CH 3) ppm.
NMR 19F (CDCl3, 376MHz) : -112.1 (d, CHF 2, J = 55 Hz) ppm.
NMR 13C (CDCl3, 100MHz) : 159.4 (C=O), 145.1 (t, CCHF2, J = 29.8 Hz), 134.0 (CCOOEt), 110.8 (t, CHF2, J = 234 Hz), 108.7 (4-CH), 61.5 (OCH2), 40.1 (NCH3), 14.3 (OCH2 CH3) ppm.
HRMS (ESI) C8H11F2N2O2 [M+H]에 대한 계산치: 205.0783. 실측치: 205.0782.
실시예 6
3-( 디플루오로메틸 )-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5- 카복실산 (VI-1)
Figure 112019036893935-pct00014
EtOH (2.61 mL) 중 에틸 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트 (1 eq., 185 mg, 0.906 mmol) 및 2N NaOH (2.01 eq., 2 M, 0.912 mL, 1.82 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 2 내지 3이 될 때까지 HCl 1N으로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 중에 증발시키고 펜탄에서 연마하여 백색 고체 (160 mg, 99%)를 수득하였다.
M.p.: 179.8 - 180.2 ℃.
NMR 1H (d6-DMSO, 400MHz) : 13.7 (s br, COOH), 7.02 (s, 4-CH), 7.01 (t, CHF2, J = 54.4 Hz), 4.11 (s, NCH 3) ppm.
NMR 19F (d6-DMSO, 376MHz) : -111.6 (d, CHF 2, J = 54.5 Hz) ppm.
NMR 13C (d6-DMSO, 100MHz) : 160.1 (C=O), 144.0 (t, CCHF2, J = 28.5 Hz), 134.6 (CCOOH), 110.9 (t, CHF2, J = 232 Hz), 108.4 (4-CH), 39.7 (NCH3) ppm.
실시예 7
에틸 3-( 디플루오로메틸 )-1-페닐-1 H - 피라졸 -5- 카복실레이트 (I-2)
Figure 112019036893935-pct00015
MeCN (4 mL) 중 에틸 4-(벤질아미노)-5,5-디플루오로-2-옥소펜트-3-에노에이트 (1 eq., 420 mg, 1.44 mmol)의 용액을 페닐 히드라진 (1.47 eq., 228 mg, 0.21 mL, 2.12 mmol)에 이어 진한 H2SO4 (0.506 eq., 73.6 mg, 0.04 mL, 0.728 mmol)로 불활성 대기하에 처리하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 디클로로메탄 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과한 뒤, 진공 중에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 AcOEt 0 내지 2%)로 정제하여 오렌지색 오일 310 mg을 수득하였다.
NMR 1H (CDCl3, 400MHz) : 7.50-7.41 (m, 5H, C페닐), 7.24 (s, 4-CH), 6.76 (t, CHF2, J = 54.9 Hz), 4.26 (q, OCH 2), 1.26 (t, OCH2CH 3) ppm.
NMR 19F (CDCl3, 376MHz) : -112.2 (d, CHF 2, J = 54.6 Hz) ppm.
NMR 13C (CDCl3, 100MHz) : 158.4 (C=O), 146.8 (t, CCHF2, J = 30 Hz), 139.8 (NC 페닐), 135.0 (CCOOEt), 129.2, 128.7, 126.0 (C 페닐), 110.7 (t, CHF2, J = 234 Hz), 109.6 (4-CH), 61.6 (OCH2), 13.9 (OCH2 CH3) ppm.
HRMS (ESI) C13H13F2N2O2 [M+H]에 대한 계산치: 267.0940. 실측치: 267.0918.
실시예 8
3-( 디플루오로메틸 )-1-페닐-1 H - 피라졸 -5- 카복실산 (VI-2)
Figure 112019036893935-pct00016
EtOH (1 mL) 중 에틸 3-(디플루오로메틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-카복실레이트 (1 eq., 160 mg, 0.601 mmol) 및 2N NaOH (1.83 eq., 2 M, 0.55 mL, 1.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 2 내지 3까지 HCl 1N으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 진공 중에 증발시키고 펜탄에서 연마하여 갈색 고체 (160 mg)를 수득하였다. M.p.: 132.7 - 133.5 ℃.
NMR 1H (d6-DMSO, 400MHz) : 13.6 (COOH), 7.50 (m, 5H, C페닐), 7.25 (s, 4-CH), 7.13 (t, CHF2, J = 54 Hz) ppm.
NMR 19F (d6-DMSO, 376MHz) : -112.2 (d, CHF 2, J = 53.7 Hz) ppm.
NMR 13C (d6-DMSO, 100MHz) : 159.3 (COOH), 146.0 (t, CCHF2, J = 29 Hz), 139.7 (NC 페닐), 135.9 (CCOOH), 128.9, 128.7, 125.9 (C 페닐), 110.9 (t, CHF2, J = 233 Hz), 109.5 (4-CH) ppm.
C11H8F2N2O2에 대한 계산치: C, 55.47; H, 3.39; F, 15.95; N, 11.76; O, 13.43. 실측치: C, 55.97; H, 3.54; N, 11.61.
실시예 9
메틸 1- 메틸 -3-(트리 플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -5- 카복실레이트 (I-3)
Figure 112019036893935-pct00017
MeCN (1 mL) 중 메틸 4-(벤질아미노)-5,5,5-트리플루오로-2-옥소펜트-3-에노에이트 (1 eq., 150 mg, 0.47 mmol)의 용액을 메틸 히드라진 (1.59 eq., 34.4 mg, 40 μL, 0.747 mmol)에 이어 진한 H2SO4 (0.503 eq., 23.9 mg, 13 μL, 0.237 mmol)로 실온에서 불활성 대기 하에서 처리하였다. 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 5 분 동안 오일 조에서 제거하였다. 피리딘 (8.02 eq., 298 mg, 305 μL, 3.77 mmol)에 이어 SOCl2 (2.05 eq., 114 mg, 70 μL, 0.965 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 내부 표준: 플루오로벤젠 (1.13 eq., 51 mg, 50 μL, 0.531 mmol). 19F NMR 수율 : >99%.
실시예 10
메틸 1-페닐-3-(트리 플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -5- 카복실레이트 (I-4)
Figure 112019036893935-pct00018
실온에서 불활성 분위기하에 MeCN (5 mL) 중 메틸 4-(벤질아미노)-5,5,5-트리플루오로-2-옥소펜트-3-에노에이트 (1 eq., 500 mg, 1.74 mmol)의 용액을 페닐히드라진 (1.51 eq., 283 mg, 0.26 mL, 2.62 mmol)으로 처리한 후 즉시 진한 H2SO4 (0.523 eq., 92 mg, 0.05 mL, 0.91 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2 일 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 피리딘 (7.81 eq., 1075 mg, 1.1 mL, 13.6 mmol)을 첨가한 후, SOCl2 (1.98 eq., 410 mg, 0.25 mL, 3.45 mmol)를 주사기를 통해 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다.
혼합물을 여과하고 진공 중에 농축시켰다. 미 정제물을 플래시 크로마토그래피 (펜탄 중 Et2O 0 내지 5%)로 정제하여 370 mg의 고체 (약 80 중량% = 300 mg, 64%)를 수득하였다.
HRMS (ESI) C12H10F3N2O2 [M+H]에 대한 계산치: 271.0689. 실측치: 271.0697.
실시예 11
1-페닐-3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -5- 카복실산 (VI-3)
Figure 112019036893935-pct00019
EtOH (1 mL) 중 메틸 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (1 eq., 170 mg, 0.503 mmol) 및 2N NaOH 2N (2.19 eq., 2 M, 0.55 mL, 1.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 2 내지 3이 될 때까지 1N HCl로 처리한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 세척하고 (염수), 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 진공 중에 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다.
M.p.: 155 - 165 ℃ (분해 관찰).
NMR 1H (d6-DMSO, 400MHz) : 13.7 (s br, COOH), 7.52 (m, 5H, CH 페닐), 7.50 (4-CH) ppm.
NMR 19F (d6-DMSO, 376MHz) : -60.9 (s, CF 3) ppm.
NMR 13C (d6-DMSO, 100MHz) : 158.9 (COOH), 141.0 (q, CCF3, J = 38 Hz), 139.4 (N-1C 페닐), 136.4 (CCOOH), 129.3, 128.7, 126.0 (2-6C 페닐), 120.9 (q, CF3, J = 269 Hz), 110.1 (4-CH) ppm.
HRMS (ESI) C11H8F3N2O2 [M+H]에 대한 계산치: 257.0532. 실측치: 257.0536.

Claims (11)

  1. 단계 (A)에서, 화학식 (II)의 옥살산 유도체를 염기의 존재하에 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하고, 단계 (B)에서 히드라진 H2N-NHR3 (V) 및 산의 존재하에 (IV)를 폐환시켜 (I)를 형성하는 것을 특징으로 하는, 3-플루오로알킬-5-피라졸카복실레이트 (I)의 제조 방법:
    Figure 112022098175255-pct00020

    Figure 112022098175255-pct00021

    Figure 112022098175255-pct00022

    Figure 112022098175255-pct00023

    상기 식에서,
    R1은 C1-C6-할로알킬이고;
    R2는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C6-18-아릴 및 C7-18-아릴알킬-로부터 선택되고,
    R3은 H, C1-C12 알킬, 벤질, 페닐, C6-18-아릴 및 피리딜로부터 선택되고;
    X는 F, Cl 또는 Br이고;
    R4는 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, 벤질 및 C7-18-아릴알킬-로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 테트라플루오로에틸 (CF3CFH), 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일로부터 선택되고;
    R2는 메틸, 에틸, 프로필 및 t-부틸, 벤질 및 페닐에틸-로부터 선택되고;
    R3은 H, C1-C8 알킬, 아릴, 벤질 및 피리딜로부터 선택되고;
    R4는 메틸, 에틸, n-, 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질 및 페닐에틸-로부터 선택되고,
    X는 F 또는 Cl임을 특징으로 하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸 및 펜타플루오로에틸로부터 선택되고;
    R2는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
    R3은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
    R4는 벤질 및 이소-프로필로부터 선택되고;
    X는 Cl임을 특징으로 하는, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R2는 메틸 또는 에틸이고;
    R3은 H, 메틸, 에틸, 벤질 및 페닐로부터 선택되고;
    R4는 이소-프로필 또는 벤질이고;
    X는 Cl임을 특징으로 하는, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R2는 메틸 또는 에틸이고;
    R3은 H, 메틸 및 페닐로부터 선택되고;
    R4는 벤질이고;
    X는 Cl임을 특징으로 하는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 (A)에서 염기는 피리딘, 3-메틸피리딘 및 에틸디이소프로필아민으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 (B)에서 산은 H2SO4, HCl, HF, HBr, HI, H3PO4, CH3COOH, CF3COOH, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 및 트리플루오로메탄설폰산으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
  8. (i) 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방법, 및
    (ii) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물로 가수분해하는 단계를 포함하는, 3-플루오로알킬-5-피라졸산 (VI)의 제조 방법:
    Figure 112022098175255-pct00024

    상기 식에서,
    R1은 C1-C6-할로알킬이고;
    R3은 H, C1-C12 알킬, 벤질, 페닐, C6-18-아릴 및 피리딜로부터 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, 반응은 염기성 조건하에 수행되는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 반응은 NaOH, KOH, Na2CO3 또는 K2CO3을 염기로 사용하여 수행되는 방법.
  11. 화학식 (IV)의 화합물:
    Figure 112022098175255-pct00025

    상기 식에서,
    R1은 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R2는 메틸 또는 에틸이고;
    R4는 이소-프로필 또는 벤질이다.
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