KR102291770B1

KR102291770B1 - α,α-디할로아민으로부터 3,5-비스(할로알킬)피라졸 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR102291770B1
Application number: KR1020167011261A
Authority: KR
Inventors: 세르기 파제노크; 마크 제임스 포드; 아른트 네프
Original assignee: 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2013-11-11
Filing date: 2014-11-10
Publication date: 2021-08-19
Also published as: JP2017500288A; MX2016006163A; KR20160085758A; MX362822B; US20160289193A1; CN105722827B; JP6423429B2; CN105722827A; WO2015067802A1; EP3068769B1; BR112016010413B1; IL244891B; US9518025B2; DK3068769T3; TWI647215B; ES2646126T3; EP3068769A1; TW201607928A; IL244891A0

Abstract

본 발명은 3,5-비스(할로알킬)피라졸 유도체의 신규 제조방법에 관한 것이다.

Description

α,α-디할로아민으로부터 3,5-비스(할로알킬)피라졸 유도체의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING 3,5-BIS(HALOALKYL)PYRAZOLE DERIVATIVES FROM α,α-DIHALOAMINES}

본 발명은 3,5-비스(할로알킬)피라졸, 특히 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸 유도체의 신규 제조방법에 관한 것이다.

폴리할로알킬피라졸릴카복실산 유도체, 특히 폴리플루오로알킬피라졸릴카복실산 유도체 및 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸은 살진균 활성 성분의 유용한 전구체이다 (참조: WO 03/070705 및 WO 2008/013925).

피라졸카복실산 유도체는 전형적으로 2개의 이탈 그룹을 가지는 아크릴산 유도체를 히드라진과 반응시켜 제조된다 (참조: WO 2009/112157 및 WO 2009/106230). WO 2005/042468호는 산 할라이드와 디알킬아미노아크릴 에스테르를 반응시킨 후에 그를 알킬 히드라진으로 폐환하여 2-디할로아실-3-아미노아크릴 에스테르를 제조하는 방법을 기술하였다. WO 2008/022777호는 α,α-디플루오로아민을 루이스산의 존재하에서 아크릴산 유도체와 반응시킨 후에 그를 알킬 히드라진으로 폐환하여 3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 유도체를 제조하는 방법을 기술하였다.

3,5-비스(플루오로알킬)피라졸은 비스퍼플루오로알킬 디케톤 (예를 들면, 1,1,1,5,5,5-헥사플루오로아세틸아세톤)을 히드라진과 반응시켜 제조되지만 (참조: Pashkevich et al., Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im. D. I. Mendeleeva (1981), 26(1), 105-7), 수율은 고작 27 - 40% 밖에 되지 않는다. 폴리플루오로알킬 디케톤은 이 화합물이 일반적으로 매우 휘발성이고 고독성이기 때문에, 그의 합성, 분리 및 정제는 매우 복잡하다.

상술된 선행기술에 비추어, 본 발명의 목적은 상기 언급된 단점을 갖지 않고 따라서 고수율로 3,5-비스(할로알킬)피라졸, 특히 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸 유도체에 대한 경로를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.

상술된 목적이 단계 (A)에서, 화학식 (II)의 α,α-디할로아민을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물을 형성하고, 단계 (B)에서, (IV) 또는 (V)를 산 및 히드라진의 존재하에 폐환시켜 (Ia/Ib)를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 3,5-비스(할로알킬)피라졸을 제조하는 방법으로 달성되었다:

상기 식에서,

R¹ 및 R³은 각각 독립적으로 C₁-C₆-할로알킬로부터 선택되고;

R²는 H, Hal, COOH, (C=O)OR⁴, CN 및 (C=O)NR⁴R⁵로부터 선택되고;

R⁴및R⁵는 각각 독립적으로 C_1-12-알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_6-18-아릴, C_7-19-아릴알킬 및 C_7-19-알킬아릴로부터 선택되거나, 또는

R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4-, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있고,

X는 독립적으로 F, Cl 또는 Br로부터 선택되고;

R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 C_1-12-알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_6-18-아릴, C_7-19-아릴알킬 및 C_7-19-알킬아릴로부터 선택되거나, 또는

R⁵ 및 R⁶은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있다.

화학식 (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물에서 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 바람직하다:

R¹및 R³은 각각 독립적으로 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 테트라플루오로에틸 (CF₃CFH), 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일로부터 선택되고;

R²는 H, Cl, Br, COOCH₃, COOC₂H₅, COOC₃H₇, CN 및 CONMe₂, CON (C₂H₅)₂로부터 선택되고;

X는 독립적으로 F 또는 Cl로부터 선택된다.

화학식 (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물에서 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 또한 바람직하다:

X는 독립적으로 F 또는 Cl로부터 선택되고;

R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, iso-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 또는 n-도데실, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되거나, 또는

R⁵ 및 R⁶은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5-원 환을 형성할 수 있다.

화학식 (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물에서 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 보다 바람직하다:

R¹ 및 R³은 각각 독립적으로 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 펜타플루오로에틸로부터 선택되고;

R²는 H, Cl, CN, COOC₂H₅로부터 선택되고;

X는 독립적으로 F 또는 Cl이다.

화학식 (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물에서 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 또한 보다 바람직하다:

R²는 H, Cl, CN, COOC₂H₅로부터 선택되고;

X는 독립적으로 F 또는 Cl이고;

R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐로부터 선택된다.

화학식 (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물에서 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 가장 바람직하다:

R¹및R³은 CF₂H이고;

R²는 H로부터 선택되고;

X는 F이다.

화학식 (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물에서 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 또한 가장 바람직하다:

R¹및R³은 CF₂H이고;

R²는 H로부터 선택되고;

X는 F이고;

R⁵ 및 R⁶은 메틸이다.

놀랍게도, 화학식 (I)의 피라졸은 본 발명에 따른 조건하에서 우수한 수율 및 고순도로 제조될 수 있다. 이는 본 발명에 따른 방법이 선행 기술에서 이미 알려진 제조방법과 관련된 상술된 단점들을 해결하였음을 의미한다.

일반 정의

본 발명과 관련하여, 용어 "할로겐" (Hal)은, 달리 정의되지 않으면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹 중에서 선택되는 원소를 포함하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하고, 불소 및 염소가 더욱 바람직하다.

임의로 치환된 그룹은 일- 또는 다치환될 수 있으며, 다치환된 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.

할로알킬 : 1 내지 6개 및 바람직하게는 1 내지 3개의　탄소 원자 (상기 명시된 바와 같이)를 가지며, 이들 그룹에서 수소 원자중 일부 또는 전부가 상기 언급된 바와 같은 할로겐 원자에 의해 대체될 수 있는 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹, 예를 들어(한정적이지 않음) C₁-C₃-할로알킬, 예컨대 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일. 이 정의는 또한 달리 정의되지 않으면 복합 치환체 부분으로서의 할로알킬, 예를 들어 할로알킬아미노알킬 등에도 적용된다. 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 트리플루오로메틸 (CF₃), 디플루오로메틸 (CHF₂), CF₃CH₂, CF₂Cl 또는 CF₃CCl₂가 바람직하다.

본 발명과 관련하여 알킬 그룹은 달리 정의되지 않으면, 선형, 분지형 또는 환형 포화 하이드로카빌 그룹이다. 정의 C₁-C₁₂-알킬은 알킬 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 또는 n-도데실의 의미를 포함한다.

본 발명과 관련하여 알케닐 그룹은 달리 정의되지 않으면, 적어도 하나의 단일 불포화 (이중 결합)를 가지는 선형, 분지형 또는 환형 하이드로카빌 그룹이다. 정의 C₂-C₁₂-알케닐은 알케닐 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어 비닐; 알릴 (2-프로페닐), 이소프로페닐 (1-메틸에테닐); 부트-1-에닐 (크로틸), 부트-2-에닐, 부트-3-에닐; 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 헥스-5-에닐; 헵트-1-에닐, 헵트-2-에닐, 헵트-3-에닐, 헵트-4-에닐, 헵트-5-에닐, 헵트-6-에닐; 옥트-1-에닐, 옥트-2-에닐, 옥트-3-에닐, 옥트-4-에닐, 옥트-5-에닐, 옥트-6-에닐, 옥트-7-에닐; 논-1-에닐, 논-2-에닐, 논-3-에닐, 논-4-에닐, 논-5-에닐, 논-6-에닐, 논-7-에닐, 논-8-에닐; 데스-1-에닐, 데스-2-에닐, 데스-3-에닐, 데스-4-에닐, 데스-5-에닐, 데스-6-에닐, 데스-7-에닐, 데스-8-에닐, 데스-9-에닐; 운데스-1-에닐, 운데스-2-에닐, 운데스-3-에닐, 운데스-4-에닐, 운데스-5-에닐, 운데스-6-에닐, 운데스-7-에닐, 운데스-8-에닐, 운데스-9-에닐, 운데스-10-에닐; 도데스-1-에닐, 도데스-2-에닐, 도데스-3-에닐, 도데스-4-에닐, 도데스-5-에닐, 도데스-6-에닐, 도데스-7-에닐, 도데스-8-에닐, 도데스-9-에닐, 도데스-10-에닐, 도데스-11-에닐; 부타-1,3-디에닐 또는 펜타-1,3-디에닐의 의미를 포함한다.

본 발명과 관련하여 알키닐 그룹은 달리 정의되지 않으면, 적어도 하나의 이중 불포화 (삼중 결합)를 가지는 선형, 분지형 또는 환형 하이드로카빌 그룹이다. 정의 C₂-C₁₂-알키닐은 알키닐 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 에티닐 (아세틸레닐); 프로프-1-이닐 및 프로프-2-이닐의 의미를 포함한다.

사이클로알킬: 3 내지 8개 및 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 환 멤버를 가지는 모노사이클릭 포화 하이드로카빌 그룹, 예를 들어 (한정적이지 않음) 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실. 이 정의는 또한 달리 정의되지 않으면 복합 치환체 부분으로서의 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로알킬알킬 등에도 적용된다.

본 발명과 관련하여 아릴 그룹은 달리 정의되지 않으면, O, N, P 및 S로부터 선택된 1, 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 방향족 하이드로카빌 그룹이다. 정의 C_6-18-아릴은 5 내지 18개의 골격 원자를 가지는 아릴 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄하며, 여기서 탄소 원자는 헤테로원자로 치환될 수 있다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 페닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐, 나프틸 및 안트라세닐; 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일; 1-피롤릴, 1-피라졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,3,4-트리아졸-1-일; 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일 및 1,2,4-트리아진-3-일의 의미를 포함한다.

본 발명과 관련하여 아릴알킬 그룹 (아르알킬 그룹)은 달리 정의되지 않으면, 아릴 그룹에 의해 치환되고 하나의 C_1-8-알킬렌 쇄와 아릴 골격에 O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 알킬 그룹이다. 정의 C_7-19-아르알킬 그룹은 골격 및 알킬렌 쇄에 총 7 내지 19개의 원자를 가지는 아릴알킬 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 벤질 및 페닐에틸의 의미를 포함한다.

본 발명과 관련하여 알킬아릴 그룹 (알크아릴 그룹)은 달리 정의되지 않으면, 알킬 그룹에 의해 치환되고 하나의 C_1-8-알킬렌 쇄와 아릴 골격에 O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 아릴 그룹이다. 정의 C_7-19-알킬아릴 그룹은 골격 및 알킬렌 쇄에 총 7 내지 19개의 원자를 가지는 알킬아릴 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 톨릴 또는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐의 의미를 포함한다.

본 발명과 관련하여 사용된 용어 중간체는 본 발명에 따른 방법에서 발생하고 추가의 화학적 공정동안 제조되며 다른 물질로의 전환을 위해 그안에서 소비되거나 사용되는 물질을 가리킨다. 중간체는 보통, 분리되고 중간에 저장되거나, 또는 사전 분리 없이 후속 반응 단계에서 사용된다. 용어 "중간체"는 또한 일반적으로 다단 반응 (단계화 반응)에서 일시적으로 발생하고 반응 에너지 프로파일에서 극소치가 부과될 수 있는 불안정한 단수명 중간체도 포괄한다.

본 발명의 화합물은 임의의 가능한 상이한 이성체 형태, 특히 입체이성체, 예를 들어 E 및 Z 이성체, 스레오 및 에리스로 이성체와 광학 이성체뿐 아니라 또한 경우에 따라서는 토토머의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 E 및 Z 이성체, 스레오 및 에리스로 및 광학 이성체, 이들 이성체의 임의 혼합물 및 또한 가능한 토토머 형태를 모두 청구한다.

공정 설명

공정이 반응식 1에서 예시된다:

반응식 1:

단계 A

단계 B

단계 (A)

단계 (A)에서, 화학식 (II)의 α,α-디할로아민이 먼저 루이스산 [L]의 존재하에 화학식 (III)의 화합물과 반응된다. 일부 경우에, 반응은 또한 루이스산 [L] 없이 수행된다.

바람직한 화학식 (II)의 화합물은 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민 (TFEDMA), 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디에틸아민, 1,1,2-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)에틸-N,N-디메틸아민, 1,1,2-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)에틸-N,N-디에틸아민 (이시카와 시약(Ishikawa's 시약)), 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸-N,N-디메틸아민 및 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸-N,N-디에틸아민 (야로벤코 시약(Yarovenko's 시약))이다.

화학식 (II)의 화합물은 아미노알킬화제로서 사용된다. 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민 (TFEDMA) 및 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디에틸아민이 바람직하고, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민이 특히 바람직하다. α,α-디할로아민, 예컨대 TFEDMA 및 이시카와 시약은 상업적으로 입수할 수 있거나, 제조될 수 있다 (참조: Yarovenko et al., Zh. Obshch. Khim. 1959, 29, 2159, Chem. Abstr. 1960, 54, 9724h 또는 Petrov et al., J. Fluor. Chem. 109 (2001) 25-31).

야구폴스키이 (Yagupolskii) 등 (Zh. Organicheskoi Khim. (1978), 14(12), 2493-6)은 야로벤코 시약 (FClCHCF₂NEt₂)과 화학식 RCH₂CN (R = CN, CO₂Et)의 니트릴의 반응이 화학식 (NC)RC=C(NEt₂)CHFCl의 유도체를 약 70% 수율로 제공함을 보여주었다. 화학식 (III)의 케토 화합물은 이러한 조건하에서 화학식 (II)의 α,α-디할로아민과 반응하지 않는다.

페트로프 (Petrov) 등 (J. of Fluorine Chem. (2011), 132(12), 1198-1206)은 TFEDMA (HCF₂CF₂NMe₂)가 사이클릭 β-디케톤과 반응하여 디플루오로아세틸 그룹을 전달함을 보여주었다.

바람직한 구체예에서, α,α-디할로아민을 먼저 루이스산 [L], 예를 들어 BF₃, AlCl₃, SbCl₅, SbF₅, ZnCl₂와 반응시킨 후, 화학식 (III)의 화합물을 물질로 첨가하거나, 적합한 용매 중에 용해시킨다 (참조: WO 2008/022777).

반응식 2:

α,α-디할로아민을 루이스산 [L]과 반응시킨다 (WO 2008/022777호의 교시에 따라 화학식 (VIII)의 이미늄 염 제조). 본 발명에 따라, 반응은 -20 ℃ 내지 +40 ℃의 온도, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 +30 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 -10 내지 20 ℃의 온도 및 표준압하에 수행된다. α,α-디할로아민의 가수분해 민감성 때문에, 반응은 무수 장치에서 불활성 기체 분위기하에 수행된다.

반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기 및 온도에 따라 수 분 내지 수 시간 사이의 범위 내에서 선택될 수 있다.

본 발명에 따라, 1 몰의 루이스산 [L]이 동몰량의 화학식 (II)의 α,α-디할로아민과 반응된다.

본 발명에 따른 방법에서, 1.8 내지 4 몰, 바람직하게는 2 내지 3 몰의 화학식 (II)의 화합물이 화학식 (III)의 아진 1 몰과 반응된다.

비스(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)히드라진, 비스(1,1-디플루오르-1-클로르프로판-2-일리덴)히드라진, 비스(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)히드라진으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (III)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.

적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 또는 설폰, 예컨대 설폴란이다. 예를 들어, THF, 아세토니트릴, 에테르, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산이 특히 바람직하고, 예를 들어, 아세토니트릴, THF, 에테르 또는 디클로로메탄이 매우 특히 바람직하다.

단계 (A) (반응식 1)에서 형성된 화학식 (IV) 및 (V)의 중간체는 사전 후처리없이 히드라진과의 폐환 단계 B (반응식 1)에 사용될 수 있다.

선택적으로, 중간체를 분리하고, 적합한 후처리 단계 및 임의로 추가 정제로 특정화할 수 있다.

화학식 (III)의 화합물은 문헌[J. Org . Chem . 1972, 37, 1314-1316]에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다:

반응식 3:

상업적으로 입수가능한 화학식 (VI)의 화합물을 루이스산, 바람직하게는 BF₃ 및 AlCl₃, 및 용매의 존재하에 히드라진 하이드레이트와 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성한다. 반응 온도는 -10 ℃ 내지 + 60 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃이다. 용매로서는 알콜 및 에테르, 바람직하게는 에탄올을 사용할 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물 대 및 히드라진 하이드레이트의 비율은 10:1 내지 2:1, 바람직하게는 5:1 내지 2:1 및 더욱 바람직하게는 3:1 내지 2:1이다.

단계 (B) 폐환

본 발명에 따른 방법에서 산성 조건하에 화합물 (IV) 또는 (V)와 히드라진의 반응에 의한 단계 (B)에서의 폐환은 0 ℃ 내지 +80 ℃의 온도, 바람직하게는 +20 ℃ 내지 +60 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 +40 내지 50 ℃의 온도 및 표준압하에 수행된다.

반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기에 따라 비교적 넓은 범위 내에서 선택될 수 있다.

전형적으로, 폐환 단계 (B)는 용매 변화없이 수행된다.

전형적으로, 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물의 폐환은 산성 조건하에 진행된다.

무기산, 예를 들어 H₂SO₄, HCl, HSO₃Cl, HF, HBr, HI, H₃PO₄ 또는 유기산, 예를 들어 CF₃COOH, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산이 바람직하다.

본 발명에 따라, 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물 1 몰당 0.1 몰 내지 2 몰, 바람직하게는 0.1 내지 1.5 몰의 산이 사용된다. 본 발명에 따라, 반응은 -20 ℃ 내지 +80 ℃의 온도, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 +60 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 +10 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 표준 압력하에 수행된다. 반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기 및 온도에 따라 수 분 내지 수 시간의 범위 내에서 선택될 수 있다. 대부분의 경우, 단계 1 동안에 산 (HF)이 형성되기 때문에, 낮은 pH 달성을 위해 단계 1 후 반응 혼합물에 물을 첨가하는 것만으도 충분하다.

본 발명에 따라, 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물 1 몰당 1 몰 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰의 히드라진이 사용된다. 히드라진은 히드라진 하이드로클로라이드 또는 설페이트와 같이 그의 염 형태로 사용될 수 있다. 본 발명에 따라, 폐환은 -20 ℃ 내지 +80 ℃의 온도, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 +60 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 +20 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 표준 압력하에 수행된다. 반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기 및 온도에 따라 수 분 내지 수 시간의 범위 내에서 선택될 수 있다.

적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 또는 설폰, 예컨대 설폴란이다. 예를 들어, 아세토니트릴톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산이 특히 바람직하고, 예를 들어 아세토니트릴, THF, 톨루엔 또는 크실렌이 매우 특히 바람직하다.

반응 종료 후, 예를 들어 용매를 제거하고, 생성물을 여과로 분리하거나, 또는 생성물을 먼저 물로 세척하여 추출한 후, 유기상을 제거하고 용매를 감압하에 제거한다.

R²가 COOR⁴인화학식 (I)의 화합물은 R²가 COOH인 화학식 (I)의 피라졸 산으로 전환될 수 있다.

전환은 일반적으로 산성 또는 염기성 조건하에 수행된다.

산성 가수분해의 경우에는, 무기산, 예를 들어 H₂SO₄, HCl, HSO₃Cl, HF, HBr, HI, H₃PO₄ 또는유기산, 예를 들어 CF₃COOH, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산이 바람직하다. 촉매, 예를 들어 FeCl₃, AlCl₃, BF₃, SbCl₃, NaH₂PO₄의첨가로 반응이 촉진될 수 있다. 반응은 또한 산 첨가없이 물에서만 수행될 수 있다.

염기성 가수분해는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 Na₂CO₃, K₂CO₃ 및 알칼리 금속 아세테이트, 예를 들어 NaOAc, KOAc, LiOAc, 및 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들어 NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu, 또는 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 알킬피리딘, 포스파젠 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센 (DBU)의 존재하에 수행된다. 무기 염기, 예를 들어 NaOH, KOH, Na₂CO₃ 또는K₂CO₃가 바람직하다.

염기성 가수분해에 의한 전환이 바람직하다.

본 발명의 공정 단계는 바람직하게는 20 ℃ 내지 +150 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 30 ℃ 내지 +110 ℃의 온도, 가장 바람직하게는 30 내지 80 ℃의 온도 범위내에서 수행된다.

본 발명의 공정 단계는 일반적으로 표준압하에 수행된다. 그러나, 선택적으로는 진공 또는 승압 (예를 들어 수성 HCl과 오토클레이브에서 반응)에서 실시하는 것도 가능하다.

반응 시간은 배치 크기 및 온도에 따라 1 시간 분 내지 수 시간 사이의 범위 내에서 선택될 수 있다.

반응 단계는 물질로 또는 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응을 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 용매는, 예를 들어, 물, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올, 불소 및 염소 원자에 의해 치환될 수 있는 지방족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 디메틸글리콜, 디메톡시에탄 (DME) 또는 THF; 니트릴, 예컨대 메틸 니트릴, 부틸 니트릴 또는 페닐 니트릴; 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 이들 용매의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 알콜 (에탄올)이 특히 바람직하다.

본 발명의 화합물 (Ia) 및 (Ib)는 살진균 활성 성분의 제조에 사용된다.

실시예 1

비스(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)히드라진 (III-1)

300 ml 메틸-tert .부틸 에테르 중의 디플루오로아세톤 (32 g, 0.342 mmol) 의 교반 용액에 히드라진 하이드레이트 (8.6 g., 0.171 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후, ¹⁹F-NMR에서 2개의 부분입체이성체를 나타내는 부가 생성물을 관찰하였다. 0.1 ml의 BF₃-에테레이트를 첨가하였다. 혼합물을 40 분동안 환류하에 교반하였다. Na₂SO₄에서 건조하여 모든 휘발물질을 제거한 후, 잔사를 125 ℃ 내지 127 ℃에서 증류하여 목적 생성물인 비스(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴) 히드라진 (III- 1)을 황색 액체로 수득하였다.

수율: 23 g, 125 mmol, 73%.

실시예 2

비스(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴) 히드라진 (III-2)

표제 화합물을 트리플루오로아세톤으로부터 실시예 1의 화합물과 유사하게 제조하였다.

b.p.: 58-60 ℃/ 180 mbar.

실시예 3

3,5- 비스 ( 디플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 (I-1)

아르곤하에서 테프론 플라스크 내 20 mL CH₃CN 중의 TFEDMA (4.35 g, 30 mmol) 용액에 BF₃(OEt₂) (4.25 g, 30 mmol)를 10 ℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분동안 교반한 후, 5 ml CH₃CN 중의 비스(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)히드라진 (1.84 g., 10 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 18 시간 후, (1.5 g, 22 mmol)의 히드라진 하이드로클로라이드 및 5 ml의 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 4 시간동안 교반하고, 용매를 30 ℃에서 진공 중에 제거하였다. 잔사를 50 ml 메틸-tert .부틸 에테르에 용해시키고, 물로 3회 세척하였다. 용매 제거 후 서서히 고화하는 오일 생성물을 수득하였다. 추가 정제를 위해 조 생성물을 진공 중에 증류할 수 있거나, 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 (100:0 - 60:40)를 용리제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 (2.72 g, 81%)을 담황색 고체로 수득할 수 있다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.5 (br, 1H), 6.77 (t, 2H, J = 54.8 Hz), 6.74 (s, 1H); ¹³C (101 MHz, CDCl₃) δ 142.9, 109.3 (t, J _C _-F = 236 Hz), 103.2;¹⁹F (376 MHz, CDCl₃) δ -113.2 (d, 4F, J = 54.4 Hz); HRMS (ESI) C₅H₅F₄N₂ [M+H]⁺에 대한 이론치: 169.039, 실측치: 169.038.

Claims

단계 (A)에서, 화학식 (II)의 α,α-디할로아민을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물을 형성하고, 단계 (B)에서, (IV) 또는 (V)를 산 및 히드라진의 존재하에 폐환시켜 (Ia/Ib)를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 3,5-비스(할로알킬)피라졸의 제조방법:

상기 식에서,
R¹ 및 R³은 각각 독립적으로 C₁-C₆-할로알킬로부터 선택되고;
R²는 H, Hal, COOH, (C=O)OR⁴, CN 및 (C=O)NR⁴R⁵로부터 선택되고;
R⁴ 및R⁵는 각각 독립적으로 C_1-12-알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_6-18-아릴, C_7-19-아릴알킬 및 C_7-19-알킬아릴로부터 선택되거나, 또는
R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4-, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있고;
X는 독립적으로 F, Cl 또는 Br로부터 선택되고;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 C_1-12-알킬, C_3-8-사이클로알킬, C_6-18-아릴, C_7-19-아릴알킬 및 C_7-19-알킬아릴로부터 선택되거나, 또는
R⁵ 및 R⁶은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있다.
제1항에 있어서,
R¹및 R³은 각각 독립적으로 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 펜타플루오로에틸로부터 선택되고;
R²는 H, Cl, CN, COOC₂H₅ 로부터 선택되고;
X는 독립적으로 F 또는 Cl인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
R¹및 R³은 각각 독립적으로 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 펜타플루오로에틸로부터 선택되고;
R²는 H, Cl, CN, COOC₂H₅로부터 선택되고;
X는 독립적으로 F 또는 Cl이고;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
R¹ 및 R³은 CF₂H이고;
R²는 H로부터 선택되고;
X는 F인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
R¹및R³은 CF₂H이고;
R²는 H로부터 선택되고;
X는 F이고;
R⁵ 및 R⁶은 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민 (TFEDMA), 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디에틸아민, 1,1,2-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)에틸-N,N-디메틸아민, 1,1,2-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)에틸-N,N-디에틸아민, 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸-N,N-디메틸아민 또는 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸-N,N-디에틸아민인 것을 특징으로 하는 방법.
화학식 (III- 1)의 화합물: 비스(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴) 히드라진:
화학식 (VI)의 케톤을 루이스산 및 용매의 존재하에 히드라진 하이드레이트와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (III-1)의 비스(1,1-디플루오로프로판-2-일리덴)히드라진의 제조방법:

상기 식에서, R² 및 R³은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.