KR102475179B1 - 출혈성 뇌졸중 치료용 약물 제조에서의 화합물의 용도 - Google Patents

출혈성 뇌졸중 치료용 약물 제조에서의 화합물의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 환자의 출혈성 뇌졸중 치료용 약물 제조에서의 5α-안드로스트-3β,5,6β-트리올 및 이의 유사체, 중수소화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 공개한다. 상기 출혈성 뇌졸중은 뇌실질 출혈, 지주막하 출혈 또는 양자가 동시에 발생하는 것이다.

Description

출혈성 뇌졸중 치료용 약물 제조에서의 화합물의 용도
본 발명은 5α-안드로스트-3β,5,6β-트리올(5α-androst-3β,5,6β-triol, “Triol”) 및 이 유사체의 의약적인 새로운 용도에 관한 것으로 구체적으로 출혈성 뇌졸중 치료에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
뇌졸중은 급성 뇌혈관 질환으로서 뇌의 혈관이 갑자기 파열되거나 혈관이 막혀 혈액이 대뇌에 유입될 수 없어 뇌조직 손상으로 인한 질환이으로서 허혈성 뇌졸중(ischemic cerebral stroke) 및 출혈성 뇌졸중(hemorrhagic stroke)을 포함한다. 2014년 WHO의 통계 데이터에 근거하면 뇌졸중을 기반한 뇌혈관 사고의 치사율은 세계 제2위이고 또한 심각한 장애 및 치매를 야기하는 세계의 주요 원인이다. 2015년 세계적으로 뇌혈관 질환으로 632.61만명이 사망하였고 여기서 허혈성 뇌졸중으로 297.8만명, 출혈성 또는 다른 졸중으로 334.8만명이 사망하였다. 허혈성 뇌졸중은 다양한 원인으로 인한 갑자기 발생한 뇌조직의 국소 혈액 공급 장애가 뇌조직의 허혈성 저산소성 병변의 괴사를 초래하여 임상적으로 대응되는 신경 기능 결핍으로 나타나는 질환을 발생한다. 발병 메카니즘이 상이함에 의거하여 허혈성 뇌중풍은 혈전성 뇌경색, 색전성 뇌경색, 열공성 뇌경색, 다발성 뇌경색 및 일시적 허혈성 발작(TIA) 등 주요한 유형을 포함한다.
허혈성 뇌졸중과는 달리, 출혈성 뇌졸중은 또한 뇌출혈, 뇌일혈로 지칭되고 두개 내 혈관 파열이며 혈액이 대뇌로 누출되어 상응한 신경계 기능 장애가 발생한 일련의 임상 구현이다. 허혈성 뇌졸중과 비교하면, 출혈성 뇌졸중은 급성기의 사망률이 더 높다. 뇌조직에서의 출혈 부위가 상이함에 따라 출혈성 뇌졸중은 주로 뇌실질 출혈(intracerebral hemorrhage, ICH) 및 지주막하 출혈(subarachnoid hemorrhage, SAH) 등과 같은 두 가지 유형으로 나뉘고 양자는 또한 동시에 발생할 수 있다. ICH는 뇌실질 내에 발생하는 혈관 파열로 인한 출혈이고 SAH는 다양한 원인으로 인한 연뇌막 및 지주막 사이에 발생하며 혈액이 지주막 하강에 유입되어 발생하는 출혈의 통칭이다. 고혈압은 비외상성 ICH에서 가장 흔한 병인이고 다음으로 뇌혈관 기형, 뇌아밀로이드 혈관 병증, 동맥류, 모야모야병, 뇌동맥염, 원발성 또는 전이성 종양, 수술, 허혈성 뇌졸중 경색, 혈전 용해 또는 항응고 치료 등으로 인해 발생한다. SAH의 흔히 볼 수 있는 병인은 두개 내 동맥류이고 다음으로 뇌혈관 기형이며 또한 고혈압성 동맥 경화증이고 동맥염, 비정상적인 모야모야 혈관망, 결합 조직 질환, 혈액 질환, 항응고 치료 등에서 발견될 수 있다. SAH는 졸중으로 인한 졸사의 가장 흔한 원인이다.
외과 수술은 또한 중추 신경계의 손상을 일으킬 수 있는데 중추 신경계(뇌 및 척삭을 포함함)에서 수행되는 외과 수술이 신경 조직에 대한 직접적인 손상 및 수술 과정에서의 혈액 공급, 출혈 등 변화로 인한 조직 부종, 출혈, 미세 출혈, 경색 및 미세 경색을 포함하는 신경계의 조직 병리를 지칭한다. 중추 신경계 손상을 유발하는 일반적인 수술은 뇌동맥류 클리핑 또는 폐색술, 뇌종양 절제술 및 중추 신경계와 직접 관련된 수술을 포함한다.
상이한 유형의 뇌졸중은 그 치료 방식이 상이하고 심지어 상반된다. 허혈성과 출혈성 뇌졸중을 구분하는 방법은 본 분야에 공지된 것이고 예컨대 PCT/EP2015/078576; PCT/US2007/073272를 참조한다. 효과적인 치료 수단이 줄곧 결핍하기에 현재 예방은 가장 좋은 방법으로 간주된다. 따라서, 출혈성 뇌졸중을 치료하는 약물을 제공하는 것이 임상적으로 중요한 의미가 있다. 최근에 신경 영상학과 같은 교차 학과의 발전으로 급성 뇌졸중 진단이 보다 정확하고 빠르며 치료 방법의 선택 및 예후 판단에 더 유리하지만 지금까지 뇌졸중을 근치할 수 있는 독립적인 치료 방법은 없다.
본 발명은 한편으로 하기 식 I의 화합물, 이의 중수소화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 출혈성 뇌졸중 치료용 약물 제조에서의 용도를 제공하는데,
Figure 112020077062503-pct00001
(식 I)
여기서 R1은 H, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 말단 알케닐기 또는 -CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2이다.
하나의 실시형태에서, R1은 바람직하게는 H이고 즉 상기 화합물은 5α-안드로스트-3β,5,6β-트리올(5α-androst-3β,5,6β-triol, 이하 때로는 “Triol”로 약칭함)이다. 하나의 실시형태에서, R1은 -CHCH2CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH2)3CH3 및 -CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2로부터 선택된다.
본 발명은 다른 양태는 환자의 출혈성 뇌졸중을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 하기 식 I의 화합물, 이의 중수소화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 식 I의 화합물, 이의 중수소화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약물 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
Figure 112020077062503-pct00002
(식 I)
여기서 R1은 H, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 말단 알케닐기 또는 -CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2이다.
하나의 실시형태에서, R1은 바람직하게는 H이다. 하나의 실시형태에서, R1은 -CHCH2CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH2)3CH3 및 -CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2로부터 선택된다.
본 발명은 다른 양태는 환자의 출혈성 뇌졸중의 치료에 사용되는 하기 식 I의 화합물, 이의 중수소화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데,
Figure 112020077062503-pct00003
(식 I)
여기서 R1은 H, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 말단 알케닐기 또는 -CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2로부터 선택된다.
하나의 실시형태에서, R1은 바람직하게는 H이다. 하나의 실시형태에서, R1은 -CHCH2CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH2)3CH3 및 -CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 출혈성 뇌졸중은 뇌조직 혈관이 파열되거나 또는 파열로 인하여 혈액이 혈관 밖으로 흘러 나오는 것으로 구현된다.
일부 실시형태에서, 상기 출혈성 뇌졸중은 고혈압성 뇌실질 출혈과 같은 뇌실질 출혈(ICH)이다. 다른 실시형태에서, 상기 뇌실질 출혈은 뇌혈관 기형, 뇌아밀로이드 혈관 병증, 동맥류, 모야모야병, 뇌동맥염, 원발성 또는 전이성 종양, 허혈성 뇌졸중 경색, 수술, 또는 혈전 용해 또는 항응고 치료로 인한 뇌실질 출혈이다.
일부 실시형태에서, 상기 출혈성 뇌졸중은 두개 내 동맥류로 인한 지주막하 출혈과 같은 지주막하 출혈(SAH)이다. 다른 실시형태에서, 상기 지주막하 출혈은 뇌혈관 기형, 고혈압성 동맥 경화증, 동맥염, 비정상적인 모야모야 혈관망, 결합 조직 질환, 혈액 질환, 수술, 또는 항응고 치료로 인한 지주막하 출혈이다.
일부 실시형태에서, 상기 출혈성 뇌졸중은 뇌실질 출혈(ICH) 및 지주막하 출혈(SAH)이 동시에 발생하는 것이고 고혈압, 뇌혈관 기형, 허혈성 뇌졸중 경색, 뇌아밀로이드 혈관 병증, 동맥류, 모야모야병, 뇌동맥염, 원발성 또는 전이성 종양, 고혈압성 동맥 경화증, 동맥염, 비정상적인 모야모야 혈관망, 결합 조직 질환, 혈액 질환, 수술, 두개 내 동맥류, 또는 혈전 용해 또는 항응고 치료로 인한 뇌실질 출혈 및 지주막하 출혈이 동시에 발생하는 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 출혈성 뇌졸중은 수술로 인한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 수술로 인한 출혈성 뇌졸중은 수술로 인한 뇌실질 출혈(ICH), 수술로 인한 지주막하 출혈(SAH), 또는 양자가 동시에 발생하는 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 수술은 중추 신경계와 직접 관련된 수술이다. 일부 실시형태에서, 상기 수술은 뇌동맥류 클리핑 또는 폐색술 또는 뇌종양 절제술을 지칭한다.
일부 실시형태에서, 상기 약물은 별도의 치료제를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 환자는 인간이다.
도1. Triol은 뇌출혈 모델 C57B 마우스의 뇌출혈량을 현저히 감소시킨다. A. 뇌출혈 제24시간의 대표적인 뇌절편; B. 제24시간의 뇌 출혈량, 매 군의 n=10, **p＜0.01.
도2. Triol은 C57B 마우스의 뇌출혈 후의 감각 신경 기능을 현저히 개선시킨다. A. 원 실험; 접착 종이 실험 B. 접착 종이 접촉 시간; C. 접착 종이 제거 시간; *p＜0.05, ***p＜0.001, n=12~23마리/군. 설명: con: 정상; sham: 가짜 수술; ICH: 뇌출혈 모델; vehicle: 용매.
도3. Triol은 C57B 마우스의 뇌출혈 후의 감각 운동 신경 기능을 현저히 개선시킨다. C57B 마우스의 뇌출혈 후 24시간의 감각 운동 신경 기능을 가르시아 점수(A-D)로 평가한다. A. 코털 접촉 실험; B. 사지 대칭성 실험; C. 앞다리 걷기 실험, D. 전체 신경 기능 점수; n = 12~23마리/군, *p＜0.05, **p＜0.01, ***p＜0.001. 설명: con: 정상; sham: 가짜 수술; ICH: 뇌출혈 모델; vehicle: 용매.
본문에 사용된 바와 같이 용어 “조성물”은 치료 목적으로 의도된 동물 대상체에게 투여하기에 적합한 제제를 지칭하고 이는 화합물과 같은 적어도 하나의 약물 활성 조성 성분을 함유한다. 선택적으로, 상기 조성물은 적어도 하나의 약물학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 더 함유한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한”은 상기 물질이 이러한 특성을 갖지 않음을 나타내고 즉 치료할 질환 또는 병증 및 각각의 투여 경료를 고려할 때, 상기 특성은 이성적이고 신중한 의학 종사자가 환자에게 상기 물질을 투여하는 것을 피할 수 있도록 한다. 예를 들어, 주사 가능한 물질일 경우, 이러한 물질은 기본적으로 무균인 것이 통상적으로 요구된다.
본문에서, 용어 “치료 유효량” 및 “유효량”은 상기 물질 및 물질의 양이 질환 또는 병증의 하나 또는 다수의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키고 및/또는 치료를 받는 대상체의 생존을 연장시킴에 있어서 효과적인 것을 나타낸다.
본문에서 사용된 “치료”는 질환 또는 병증의 증상 또는 합병증을 완화시키거나 또는 질환 또는 병증을 제거하기 위해 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 본문에서 사용된 용어 “완화”는 병증의 징후 또는 증상의 심각성이 감소되는 과정을 설명한다. 증상을 완화시킬 수 있지만 제거할 수 없다. 하나의 실시형태에서, 본 출원의 약물 조성물을 투여하여 징후 또는 증상을 제거한다.
용어 “수술로 인한 출혈성 뇌졸중”은 수술로 인한 뇌실질 출혈 또는 지주막하 출혈 또는 동시에 발생하는 것을 지칭한다.
식 I의 화합물, 이의 중수소화물 및 약학적으로 허용 가능한 염
본 발명의 방법 또는 용도에 사용될 수 있는 화합물은 식 I의 화합물, 이의 중수소화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하되,
Figure 112020077062503-pct00004
(식 I)
여기서 R1은 H, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 말단 알케닐기 또는 -CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2이고 또한 본문에서 “본 발명의 화합물”로 지칭된다. 하나의 실시형태에서, 여기서 R1은 H이고 즉 상기 화합물은 5α-안드로스트-3β,5,6β-트리올(5α-androst-3β,5,6β-triol, 이하 때로는 “Triol”로 약칭함), 구조식은 식(II)에 도시된 바와 같다. 업계에서는 이미 Triol이 급성 허혈성 저산소성 뇌손상에 효과적인 뉴런 보호제라는 것이 확인되었다.
Figure 112020077062503-pct00005
(식 II)
하나의 실시형태에서, R1은 -CHCH2CH3이고 상기 화합물은 17-프로필리덴-안드로스트-3β,5α,6β-트리올이다. 하나의 실시형태에서, R1은 -CH(CH3)2이고 상기 화합물은 17-이소프로필-안드로스트-3β,5α,6β-트리올이다. 하나의 실시형태에서, R1은-CH(CH2)3CH3이고 상기 화합물은 17-부틸-안드로스트-3β,5α,6β-트리올이다. 하나의 실시형태에서, R1은 -CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2이고 상기 화합물은 콜레스탄-3β, 5α, 6β-트리올이다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 조제될 수 있다. 예기되는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태는 단일염, 이중염, 트리염, 테트라염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염은 이들이 투여되는 양 및 농도 하에서는 무독성이다. 이가 생리적 효과를 발휘하는데 영향을 주지 않는 경우, 화합물의 물리적 특성을 변화시킴으로써 이러한 염의 제조는 약리학적 용도에 용이할 수 있다. 물리적 성질의 유용한 변화는 용융점을 낮추어 경점막 투여하고 및 용해도를 증가하여 더 높은 농도의 약물을 투여하는 것을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염은 황산염, 염화염, 염화수소산염, 푸마르산염, 말레산염, 인산염, 설파믹산염, 아세트산염, 시트르산염, 젖산, 주석산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 시클로헥실설파민산염 및 퀴네이트를 함유하는 염과 같은 산 부가염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 산으로부터 획득할 수 있고 상기 산은 예컨대 염산, 말레산, 황산, 인산, 아미노설폰산, 아세트산, 시트르산, 젖산, 주석산, 말론산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클로헥실설파민산, 푸마르산 및 퀸산 등과 같다.
예컨대 카르복실산 또는 페놀과 같은 산성 작용기가 존재할 경우, 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 예컨대 벤자틴페니실린, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, tert-부틸아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 암모늄, 알킬아민 및 아연을 함유하는 염과 같은 염기 부가염을 포함한다. 적합한 상응한 염기를 사용하여 이러한 염을 제조할 수 있다.
표준 기술을 통해, 약학적으로 허용 가능한 염을 제조할 수 있다. 예를 들어, 유리 염기 형태의 화합물을 적합한 용매 예컨대 적절한 산을 함유하는 수용액 또는 물-알코올 용액에 용해시킨 후, 용액을 증발시켜 분리시킨다. 다른 구현예에서, 유리 염기 및 산을 유기 용매에서 반응시켜 염을 제조한다.
따라서, 예를 들어 만약 특정된 화합물이 염기인 경우, 본 분야에서 얻을 수 있는 임의의 적합한 방법을 통해 필요한 약학적으로 허용 가능한 염을 제조할 수 있고 예를 들어 무기산 또는 유기산으로 유리 염기를 처리하며 상기 무기산은 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 유사산이고 상기 유기산은 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 시트르산 또는 주석산과 같은 α-히드록시산, 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 아미노산, 벤조산 또는 계피산과 같은 방향족산, p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 또는 유사체와 같은 황산이다.
마찬가지로, 만약 특정된 화합물이 산일 경우, 임의의 적합한 방법을 통해 필요한 약학적으로 허용 가능한 염을 제조할 수 있고 예를 들어 무기 염기 또는 유기 염기로 유리 산을 처리하며 상기 무기 염기 또는 유기 염기는 예컨대 아민(1차 아민, 2차 아민 또는 3차 아민), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 유사체이다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노산(예컨대 L-글리신, L-리신 및 L-아르기닌), 암모니아, 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민, 및 시클릭아민(예컨대 히드록시에틸피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진)로부터 유도되는 유기염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도되느 무기염을 포함한다.
화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 착화합물로서 존재할 수 있다. 착화합물의 예는 8-클로로테오필린 착화합물(유사하게 예를 들어, 디멘히드리네이트: 디펜히드라민8-클로로테오필린(1:1)착화합물; 디멘히드리네이트) 및 시클로덱스트린을 포함하는 다양한 착화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 사용하는 약학적으로 허용 가능한 중수소화 화합물 또는 다른 비방사성 치환 화합물을 포함한다. 중수소화는 약물 활성 분자 라디칼의 하나 또는 복수개 또는 모든 수소를 동위 원소 중수소로 대체하는 것이므로 무독성 무방사성이고 또한 탄소-수소 결합보다 약 6~9배 더 안정적이기 때문에 대사 부위를 폐쇄하여 약물의 반감기를 연장시킴으로써 치료제의 양을 감소시키는 동시에 약물의 약리적 활성에 영향을 주지 않으며 우수한 변형 방법으로 간주된다.
약물 조성물
본 발명은 다른 한편으로 약물 조성물을 제공하는데, 유효량의 식 I의 화합물, 이의 중수소화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명에서, “약물 조성물”은 식 I 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 지칭하고 여기서 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체는 혼합된 형태로 조성물에 존재한다. 상기 조성물은 일반적으로 인간 대상체의 치료에 사용된다. 그러나, 이들은 또한 다른 동물 대상체에서 유사하거나 또는 동일한 병증을 치료하는데 사용될 수 있다. 본문에서, 용어 “대상체”, “동물 대상체” 및 유사한 용어는 인간 및 비인간 척추 동물을 지칭하고 예를 들어 비인간 영장류와 같은 포유 동물, 말, 소, 돼지, 양, 설치류 동물 및 애완 동물(예컨대 개 및 고양이)과 같은 경쟁 동물 및 상업 동물을 지칭한다.
적합한 제형은 용도 또는 예컨대 경구, 경피, 경점막, 흡입 또는 주사(위장 밖)와 같은 투여 경로에 부분적으로 의존한다. 이러한 제형은 상기 화합물이 표적 세포에 도달할 수 있도록 하여야 한다. 다른 요소는 본 분야에 잘 알려져 있고 예컨대 독성 및 화합물 또는 조성물의 효과를 지연시키는 제형과 같은 고려 사항을 포함한다.
담체 또는 부형제는 조성물 생산에 사용될 수 있다. 상기 담체 또는 부형제는 화합물의 투여를 촉진하도록 선택될 수 있다. 담체의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당(예컨대 락토스, 글루코스 또는 수크로스), 또는 전분 유형, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일, 폴리에틸렌글리콜 및 생리학적 상용성 용매를 포함한다. 생리학적 상용성 용매의 예는 주사용 물(WFI) 무균 용액, 염 용액 및 글루코스를 포함한다.
정맥 내, 복강 내, 피하, 근육 내, 경구, 경점막, 직장, 경피 또는 흡입을 포함하는 상이한 경로를 통해 조성물 또는 조성물의 조성 성분을 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 주사제 또는 동결 건조된 분말 주사제가 바람직하다. 경구 투여의 경우, 예를 들어 화합물은 캡슐, 정제와 같은 통상적인 경구 제형, 및 시럽, 엘릭시르제 및 농축된 적제와 같은 액체 제제로 조제될 수 있다.
경구 용도의 약물 제제를 획득할 수 있고 예를 들어 조성물 또는 이의 조성 성분을 고체 부형제와 조합하고 선택적으로 연마되어 형성된 혼합물, 및 적합한 보조제를 첨가한 후(필요한 경우) 과립의 혼합물을 가공함으로써 정제 또는 당의정을 획득한다. 적합한 부형제는 특히 락토스, 슈크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충진제; 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거갠스검, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP: 포비돈(povidone))과 같은 셀룰로오스 제제이다. 필요한 경우, 예컨대 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 예컨대 나트륨알기네이트와 같은 이들의 염 등 붕해제를 넣을 수 있다.
선택적으로, 근육 내, 정맥 내, 복강 내의 및/또는 피하와 같은 주사(위장 밖 투여)를 사용할 수 있다. 주사에 있어서, 본 발명의 조성물 또는 이의 조성 성분은 무균 액체 용액으로 조제되고 바람직하게는 예컨대 식염수 용액, Hank 용액 또는 Ringer 용액과 같은 생리적으로 상용하는 버퍼 또는 용액이다. 이 밖에, 조성물 또는 이의 조성 성분은 고체 형태로 조제될 수 있고 사용하기 전에 재용해시키거나 또는 현탁시킨다. 또한 동결 건조 분말 형태로 생산될 수 있다.
또한 경점막, 국소 또는 경피 방식을 통해 투여될 수 있다. 경점막, 국소 또는 경피 투여에 있어서 처방에서 침투할 배리어에 적합한 침투제를 사용한다. 이러한 침투제는 본 분야에서 공지된 것으로 예컨대 경점막 투여를 위한 담즙염 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 이 밖에, 세제는 침투를 촉진시킬 수 있다. 경점막 투여는 예를 들어 비강 스프레이 또는 좌약(직장 또는 질)에 의한 것일 수 있다.
표준 절차를 통해 투여할 각종 조성 성분의 유효량을 결정할 수 있고 고려할 요소는 예컨대 상기 화합물IC50, 상기 화합물의 생물학적 반감기, 대상체의 연령, 크기, 체중 및 대상체와 관련된 병증과 같다. 이러한 요소 및 다른 요소의 중요성은 본 분야의 통상의 기술을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 일반적으로, 투여량은 치료할 대상체의 약 0.01mg/kg 내지 50mg/kg 사이에 있고 바람직하게는 0.lmg/kg 내지 20mg/kg 사이에 있다. 투여량을 여러번 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 이의 조성 성분은 또한 동일한 질환을 치료하는 다른 치료제와 결합하여 사용할 수 있다. 이러한 결합 사용은 상이한 시간에 이러한 화합물 및 하나 또는 다수의 다른 치료제를 투여하거나 또는 이러한 화합물 및 하나 또는 다수의 다른 치료제를 동시에 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 하나 또는 다수의 화합물 또는 결합 사용한 다른 치료제의 조제량을 보정할 수 있고 예를 들어, 본 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법을 통해 단독으로 사용되는 화합물 또는 치료제의 조제량을 감소시킨다.
결합 사용 또는 병용은 다른 요법, 약물, 의학 절차 등과 함께 사용하는 것을 포함하는 것을 이해하여야 하고 여기서 상기 다른 요법 또는 절차는 본 발명의 조성물 또는 이의 조성 성분과 상이한 시간(예컨대, 단기적으로(예컨대 1, 2, 3, 4-24시간과 같이 몇시간) 또는 더 긴 시간(예컨대 1-2일, 2-4일, 4-7일, 1-4주) 또는 본 발명의 조성물 또는 다른 조성 성분과 동일한 시간에 투여될 수 있다. 결합 사용은 한번 또는 빈번하지 않게 투여되는 요법 또는 의학 절차(예컨대 수술)와 함께 사용되어 본 발명의 조성물 또는 이의 조성 성분이 상기 다른 요법 또는 절차 전 또는 후의 단기적 또는 긴 시간 내에 투여되는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 조성물 또는 이의 조성 성분 및 하나 또는 다수의 다른 약물 치료제를 전달하기 위한 것으로 동일한 또는 상이한 투여 경로를 통해 전달된다.
임의의 투여 경로의 결합 투여는 동일한 투여 경로를 통해 본 발명의 조성물 또는 이의 조성 성분 및 하나 또는 다수의 다른 약물 치료제를 임의의 제제 형태로 함께 전달하는 것을 포함하고 두 가지 화합물이 화학적으로 연결되며 이들이 투여될 경우 각각의 치료 활성을 유지하는 제제를 포함한다. 다른 한편, 상기 다른 약물 요법은 본 발명의 조성물 또는 이의 조성 성분과 공통으로 투여될 수 있다. 공통으로 투여된 결합 사용은 공제제(co-formulation) 또는 화학적으로 연결된 화합물의 제제 또는 단기적으로(예컨대, 1시간, 2시간, 3시간, 24시간까지) 투여하는 두 가지 또는 여러 가지 독립 제제 형태의 화합물을 포함하고 이들은 동일하거나 또는 상이한 경로로 투여된다.
독립적인 제제의 공통 투여는 예컨대 동일한 흡입 장치, 동일한 주사기 등 하나의 장치를 통해 전달되는 공통 투여 또는 단기적으로 상이한 장치에 의해 투여되는 것을 포함한다. 동일한 투여 경로를 통해 전달되는 본 발명의 화합물 및 하나 또는 다수의 별도의 약물 요법의 공제제는 재료를 함께 제조하여 이들이 하나의 장치를 통해 투여되도록 하는 것을 포함하고 상이한 화합물을 하나의 제제에 조합시키거나 또는 화합물이 보정되어 이들이 화학적으로 함께 연결되지만 여전히 각각의 생물학적 활성을 유지하는 것을 포함한다. 이러한 화학적으로 연결된 화합물은 두 개의 활성 성분을 분리하는 링커를 포함할 수 있고 상기 링커는 체내에서 기본적으로 유지되거나 또는 체내에서 분해될 수 있다.
치료 방법 및 용도
본 발명은 다른 한편으로 식 I의 화합물, 이의 중수소화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 출혈성 뇌졸중 치료용 약물 제조에서의 용도를 제공한다. 상응하게, 본 발명은 출혈성 뇌졸중 치료에서의 식 I의 화합물, 이의 중수소화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 상응하게, 본 발명은 환자의 출혈성 뇌졸중을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 환자에게 유효량의 식 I의 화합물, 이의 중수소화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 상기 약물 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 출혈성 뇌졸중은 뇌조직 혈관이 파열되거나 또는 파열로 인하여 혈액이 혈관 밖으로 흘러 나오는 것으로 구현된다.
일부 실시형태에서, 상기 출혈성 뇌졸중은 고혈압성 뇌실질 출혈과 같은 뇌실질 출혈(ICH)이다. 다른 실시형태에서, 상기 뇌실질 출혈은 뇌혈관 기형, 뇌아밀로이드 혈관 병증, 동맥류, 모야모야병, 뇌동맥염, 원발성 또는 전이성 종양, 허혈성 뇌졸중 경색, 수술, 또는 혈전 용해 또는 항응고 치료로 인한 뇌실질 출혈이다.
일부 실시형태에서, 상기 출혈성 뇌졸중은 지주막하 출혈(SAH)이고 예컨대 두개 내 동맥류로 인한 지주막하 출혈이다. 다른 실시형태에서, 상기 지주막하 출혈은 뇌혈관 기형, 고혈압성 동맥 경화증, 동맥염, 비정상적인 모야모야 혈관망, 결합 조직 질환, 혈액 질환, 수술, 또는 항응고 치료로 인한 지주막하 출혈이다.
일부 실시형태에서, 상기 출혈성 뇌졸중은 뇌실질 출혈(ICH)및 지주막하 출혈(SAH)이 동시에 발생하는 것이고 고혈압, 뇌혈관 기형, 허혈성 뇌졸중 경색, 뇌아밀로이드 혈관 병증, 동맥류, 모야모야병, 뇌동맥염, 원발성 또는 전이성 종양, 고혈압성 동맥 경화증, 동맥염, 비정상적인 모야모야 혈관망, 결합 조직 질환, 혈액 질환, 수술, 두개 내 동맥류, 또는 혈전 용해 또는 항응고 치료로 인한 뇌실질 출혈 및 지주막하 출혈이 동시에 발생하는 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 출혈성 뇌졸중은 수술로 인한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 수술로 인한 출혈성 뇌졸중은 수술로 인한 뇌실질 출혈(ICH), 수술로 인한 지주막하 출혈(SAH), 또는 양자가 동시에 발생하는 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 수술은 중추 신경계와 직접 관련된 수술을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 상기 수술은 뇌동맥류 클리핑 또는 폐색술 또는 뇌종양 절제술을 지칭한다.
일부 실시형태에서, 상기 약물은 별도의 치료제를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 환자는 인간이다.
실시예
재료 및 방법
실험 동물: 깨끗하고 건강한 C57 수컷 마우스 112마리. 8~10주령, 체중20-22g, 북경워이퉁리화실험동물기술유한회사에서 제공한다. 사육 조건: 22℃~26℃, 습도50%~60％, 케이지를 나누고 표준 사료 및 정제수를 공급하며 적응성 사육을 1주일 동안 진행한다.
시약 소모품: 주요한 시약 및 소포품 의기: Ⅶ형 콜라게나제(미국 Sigma회사), Triol(광주사이푸터의약과학기술주식유한회사), 헤모글로빈 검출 키트(Drabkins reagent: 탄산수소나트륨1.0g, 수소화칼륨0.05g, 페로시안화칼륨0.2g, 증류수를 1000ml까지 넣고 4℃에서 보관함)엔플루란, 클로랄수화물, 본왁스, 미세 주사 바늘, TES buffer, 염화칼슘, 관류액, 일회용 주사기, 동결 보존 튜브 등.
뇌출혈 모델 제조 및 투여: 뇌출혈 모델 제조: 래트의 무게를 측정한 후, 5%의 엔플루란으로 유도 마취시키고 2%의 엔플루란으로 70%의 N2O 및 30%의 O2를 혼합하여 마취를 유지한다. 엎드린 자세로 정위고정기에 고정하고 국소 소독하며 피부를 절개하고 두개골 드릴링이 노출되어 마이크로 샘플러로 0.35UVII형 콜라게나제를 함유한 0.3μl를 천천히 주사하며 5분 동안 바늘을 두고 바늘을 5분 동안 천천히 빼내며 본왁스는 두개골 드릴링을 피복하고 피부를 봉합하며 통상적으로 소독한다. 가짜 수술군에 동일한 방법으로 바늘을 삽입하지만 주사하지 않는다. 용매 또는 Triol은 60mg/kg으로 모델링 후 1시간에 복강 주사에 의해 투여된다.
동물 그룹화: C57 마우스를 랜덤으로 5군으로 나누고 즉 정상 대조군(n=12), 가짜 수술군(n=12), 뇌출혈군(n=26), 뇌출혈+모델링 1시간 용매 복강 주사군(n=26), 뇌출혈+모델링 1시간 Triol 복강 주사군(n=26).
신경 행위학 점수: 뇌출혈 모델 제작 24시간 후에 신경 기능을 측정한다.
뇌출혈량 측정: 모델링 24시간 후의 클로랄수화물을 복강 주사 마취하고 PBS는 심장을 통해관류 세척하며 즉시 뇌를 취하여 마우스의 출혈측 대뇌를 절개하고 외부 표면의 혈액을 생리 식욤수로 세척하며 균질화시키고 상층액을 저장하며 헤모글로빈 검출 키트로 뇌의 헤모글로빈 함량을 측정한다.
결과
Triol은 뇌출혈 모델 C57B 마우스의 뇌출혈량을 현저히 감소시킨다.
콜라게나제를 뇌 내에 정위 주사하여 C57B 마우스의 뇌출혈을 유도하고 1시간 후 각종 처리를 진행하며 24시간 후 Triol이 콜라게나제를 주사한 뇌 반구의 출혈 면적(부피)이 현저히 감소되는 것으로 나타난다(도1A). 헤모글로빈 함량 측정으로부터 알 수 있다 시피, Triol 치료를 통한 출혈 뇌 반구의 헤모글로빈 함량 즉 출혈량은 뇌출혈 모델군에 비해 현저히 감소된다(p＜0.01)(도1B). 상기 데이터는 Triol이 뇌출혈을 효과적으로 감소시킴을 설명한다.
Triol은 C57B 마우스의 뇌출혈 후의 감각 신경 기능을 현저히 개선시킨다.
콜라게나제를 주사하여 뇌출혈을 유도하고 24시간 후, C57B 마우스의 각종 감각 기능은 모두 크게 불활성화된다. 그러나 Triol로 처리한 후, 마우스는 원심으로부터 출발하여 원의 둘레의 어느 하나의 포인트를 벗어나는 시간이 감소되는 추세가 있는 것은 Triol이 뇌출혈 마우스의 방향 감각을 회복시킨다는 것을 암시하고(도2A) 접착 종이 실험에서, Triol을 투여하여 뇌출혈 마우스의 접착 종이 접촉 시간(p＜0.05) 및 접착 종이 제거 시간(p＜0.001)을 현저히 단축시켜 뇌출혈로 손상된 마우스의 체표 촉각이 현저히 개선된다(도2B, 2C).
Triol은 C57B의 마우스의 뇌출혈 후의 감각 운동 신경 기능을 현저히 개선시킨다.
콜라게나제를 주사하여 뇌출혈을 유도하고 24시간 후, C57B 마우스의 각종 감각 운동 기능은 현저히 불활성화된다. 그러나 Triol로 처리한 후, 마우스의 수염 접촉 회피가 현저히 회복된 것은 Triol이 뇌출혈 마우스의 미세한 촉각 반응 운동이 현저히 개선(p＜0.001)(도3A)되는 것을 암시하고 Triol로 처리한 후, 마우스의 사지 대칭성 운동(p＜0.01)(도3B) 및 앞다리 걷기(p＜0.05)(도3C)가 모두 현저히 개선된 것은 Triol이 마우스가 뇌출혈로 손상된 본체 감각 및 운동 제어 기능을 회복했음을 암시한다. 종합 평가, Triol은 뇌출혈 마우스의 신경 기능 점수를 현저히 개선시킨다(p＜0.001)(도3D).

Claims (19)

  1. 하기 식 I의 화합물, 이의 중수소화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 환자의 출혈성 뇌졸중 치료용 약물로서,
    Figure 112022093185352-pct00010
    (식 I)
    R1은 H, 1개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 -CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2이되, 상기 출혈성 뇌졸중은 뇌실질 출혈(ICH)인 것을 특징으로 하는, 약물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 H인 것을 특징으로 하는, 약물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 =CHCH2CH3, -CH(CH3)2, 및 -CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 뇌실질 출혈은 고혈압성 뇌실질 출혈인 것을 특징으로 하는, 약물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 뇌실질 출혈은 뇌혈관 기형, 뇌아밀로이드 혈관 병증, 동맥류, 모야모야병, 뇌동맥염, 원발성 또는 전이성 종양, 허혈성 뇌졸중 경색, 수술, 또는 혈전 용해 또는 항응고 치료로 인한 뇌실질 출혈인 것을 특징으로 하는, 약물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 뇌실질 출혈(ICH)은 지주막하 출혈(SAH)과 동시에 발생하는 것을 특징으로 하는, 약물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 뇌실질 출혈(ICH)은 수술로 인한 것을 특징으로 하는, 약물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 수술은 중추 신경계와 직접 관련된 수술을 지칭하는 것을 특징으로 하는, 약물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 수술은 뇌동맥류 클리핑 또는 폐색술 또는 뇌종양 절제술을 지칭하는 것을 특징으로 하는, 약물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 인간인 것을 특징으로 하는, 약물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물은 별도의 치료제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약물.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 뇌실질 출혈(ICH)은 뇌조직 혈관이 파열되거나 또는 파열로 인하여 혈액이 혈관 밖으로 흘러 나오는 것으로 구현되는 것을 특징으로 하는, 약물.
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