KR102472541B1 - 막사칼시톨의 제조방법 및 그를 위한 중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 막사칼시톨을 효율적이고 경제적으로 제조하는 방법 및 그에 사용되는 중간체를 제공한다.
Description
본 발명은 막사칼시톨(Maxacalcitol)의 제조방법 및 그를 위한 중간체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 막사칼시톨을 효율적이고 경제적으로 제조하는 방법 및 그에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 화합물인 막사칼시톨 ((1R,3S,Z)-5-(2-((1S,3aS,7aS,E)-1-((S)-1-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)ethyl)-7a-methyloctahydro-4H-inden-4-ylidene)ethylidene)-4-methylenecyclohexane-1,3-diol)은 일본의 쥬가이 제약에서 개발한 의약품으로 건선과 같은 피부병을 치료하기 위한 연고 혹은 이차 갑상선 기능항진증을 치료하기 위한 주사제로 사용되는 옥사롤 (Oxarol®)의 유효 성분이다.
[화학식 1]
미국 특허 제5,436,401호는 막사칼시톨을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 상기 특허에는 하기 반응식 1과 같이, DHEA를 출발물질로 하여 광 조사 반응 그리고 열이성화 반응을 통해 막사칼시톨을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나 상기 제조방법은 미생물로부터 얻어야 하는 출발물질의 수급이 매우 어렵다는 점과 대량생산에 적합하지 않다는 문제점이 있다.
[반응식 1]
또한, 문헌 [Tetrahedron Letters, 1997, 38(27), 4909-4912]에는 하기 반응식 2와 같이 마이클 첨가반응, 수소화 반응 그리고 알킬레이션 반응을 통해 막사칼시톨의 주요 중간체를 제조하는 방법을 기재하고 있다.
[반응식 2]
그러나 종래의 제조방법은 다수의 단계와 사용되는 특정 조건들 때문에 대량 생산에 적합하지 않은 문제점이 있다.
Tetrahedron Letters, 1997, 38(27), 4909-4912
본 발명자들은 막사칼시톨의 제조에 있어서 상기한 문제점을 해결하고자 예의 연구 검토한 결과, 화학식 2의 화합물을 출발물질로 이용하여 막사칼시톨의 핵심 중간체인 화학식 5의 화합물을 간단하게 제조하고, 이를 이용하여 효율적이고 경제적으로 막사칼시톨을 제조할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 막사칼시톨의 제조방법에 사용되는 중간체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 의해 제조된 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 중간체를 사용하여 막사칼시톨을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 5의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 2의 화합물을 가오존 분해반응시킨 후 환원반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 3의 화합물을 베이어-빌리거 산화반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계; 및
(iii) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 호너-워즈워드-에몬스 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 5]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 6]
상기 식에서,
TBS는 t-부틸디메틸실릴이며,
Ph는 페닐이다.
본 발명의 일 실시형태는 막사칼시톨의 제조 중간체인 하기 화학식 5의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 5]
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1의 막사칼시톨의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(iv) 하기 화학식 5의 화합물의 포메이트기를 가수분해 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 하기 화학식 7의 화합물과 하기 화학식 8의 화합물을 친핵성 치환반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
(vi) 하기 화학식 9의 화합물의 에폭사이드기를 고리열림 환원반응시켜 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계; 및
(vii) 하기 화학식 10의 화합물의 t-부틸디메틸실릴 보호기를 탈보호반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
[화학식 5]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
상기 식에서,
TBS는 t-부틸디메틸실릴이다.
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 3을 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 3에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 3]
제1단계: 화학식 3의 화합물의 합성
화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물을 가오존 분해반응시킨 후 환원반응시켜 제조할 수 있다.
상기 가오존 분해반응은 오존을 사용하여 수행될 수 있으며, 산업용 오존 발생기를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 분해반응은 탄산수소나트륨과 같은 염기의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
반응용매로는 극성과 비극성 혼합 용매가 적합하며, 특히 디클로로메탄과 메탄올의 혼합용매가 바람직하다.
반응온도는 -60 내지 -70℃가 적합하고, 가오존 분해반응의 종결은 육안으로 확인 가능한 반응용액 속 오존의 포화도에 따라 수행하는 것이 바람직하다.
상기 환원반응은 환원제의 존재 하에 수행될 수 있으며, 환원제로는 트리페닐포스핀, 티오요소, 아연, 디메틸설파이드 등이 사용 가능하며, 특히 디메틸설파이드가 적합하다.
이때, 반응온도는 20 내지 30℃가 적합하고, 반응시간은 12 시간 내지 16 시간이 바람직하다.
한편, 출발물질로 사용된 화학식 2의 화합물은 상업적으로 입수하거나 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
제2단계: 화학식 4의 화합물의 합성
화학식 4의 화합물은 화학식 3의 화합물을 베이어-빌리거 산화반응시켜 제조할 수 있다.
상기 베이어-빌리거 산화반응은 메타-클로로퍼옥시벤조산, 과포름산, 과산화수소수, 과아세트산 등을 사용하여 수행될 수 있으며, 특히 과포름산이 적합하다.
반응용매로는 비극성 용매가 적합하며, 디클로로메탄, 클로로포름 등이 사용될 수 있고, 특히 디클로로메탄이 바람직하다.
반응온도는 20 내지 30 ℃가 적합하고, 반응시간은 16 내지 24시간이 바람직하다.
제3단계: 화학식 5의 화합물의 합성
화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물을 화학식 6의 화합물과 호너-워즈워드-에몬스 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 호너-워즈워드-에몬스 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 염기로는 n-부틸리튬, 소듐 하이드라이드, 메틸 마그네슘 브로마이드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 이소프로필 마그네슘 브로마이드, 소듐 카보네이트 등이 사용될 수 있고, 특히, n-부틸리튬이 바람직하다.
반응용매로는 테트라하이드로푸란, 헥산, 디에틸에테르가 사용될 수 있고, 특히 테트라하이드로푸란이 바람직하다.
반응온도는 -60 내지 -50 ℃에서 수행하는 것이 적합하고, 반응시간은 1 내지 2 시간이 바람직하다.
제4단계: 화학식 7의 화합물의 합성
화학식 7의 화합물은 화학식 5의 화합물의 포메이트기를 가수분해 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 가수분해 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 염기로는 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, n-부틸리튬, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 등이 사용될 수 있고, 특히, 소듐 메톡사이드 또는 포타슘 카보네이트가 바람직하다.
반응용매로는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 물 등이 사용될 수 있고, 특히 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합용매가 바람직하다.
반응온도는 15 내지 25 ℃에서 수행하는 것이 적합하고, 반응시간은 2 내지 4 시간이 바람직하다.
제5단계: 화학식 9의 화합물의 합성
화학식 9의 화합물은 화학식 7의 화합물과 화학식 8의 화합물을 친핵성 치환반응시켜 제조할 수 있다.
상기 친핵성 치환반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 염기로는 소듐 하이드라이드, 포타슘 카보네이트, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등이 사용될 수 있고, 특히 소듐 하이드라이드가 바람직하다.
반응용매로는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라하이드로푸란이 바람직하다.
반응온도는 60 내지 70 ℃에서 수행하는 것이 적합하고, 반응시간은 1 내지 2 시간이 바람직하다.
제6단계: 화학식 10의 화합물의 합성
화학식 10의 화합물은 화학식 9의 화합물의 에폭사이드기를 고리열림 환원반응시켜 제조할 수 있다.
상기 고리열림 환원반응은 환원제의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 환원제로는 L-셀렉트라이드, N-셀렉트라이드, K-셀렉트라이드, 알루미늄 하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 등이 사용될 수 있고, 특히 L-셀렉트라이드가 바람직하다.
반응용매로는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 메탄올, 에탄올 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라하이드로푸란이 바람직하다.
반응온도는 60 내지 70 ℃에서 수행하는 것이 적합하고, 반응시간은 2 내지 3 시간이 바람직하다.
제7단계: 화학식 1의 화합물의 합성
화학식 1의 화합물은 화학식 10의 화합물의 t-부틸디메틸실릴 보호기를 탈보호반응시켜 제조할 수 있다.
상기 탈보호반응은 산 촉매 혹은 플루오라이드 화합물의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 산 촉매로는 캠퍼설포닉산, 메탄설포닉산, p-톨루엔설포닉산 등이 사용될 수 있고, 플루오라이드 화합물로는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, 포타슘 플루오라이드 등이 사용될 수 있으며, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드가 바람직하다.
반응 용매로는 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라하이드로푸란이 바람직하다.
반응온도는 15 내지 25 ℃에서 수행하는 것이 적합하고, 반응시간은 70 내지 75 시간이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 막사칼시톨의 제조에 필요한 핵심 중간체인 화학식 5의 화합물을 효율적이고 간단하게 제조할 수 있고, 이로부터 막사칼시톨을 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예
1: 화학식 3의 화합물의 제조
화학식 2의 화합물 (50.000 g, 126.05 mmol)과 탄산수소나트륨(0.741 g, 8.82 mmol)을 디클로로메탄 (1.500 L, 30 v/w)과 메탄올 (0.500 L, 10 v/w)에 녹인 후 아세톤-드라이아이스 배스 (acetone-dry ice bath)에서 교반하였다. 반응용액의 온도가 -70 ℃가 되었을 때 오존 발생기를 작동시켰다. 6 시간 동안 교반 후 반응용액이 완전한 푸른 색이 되었을 때 오존 발생기의 작동을 멈췄다. 반응용액 속 과포화된 오존을 제거하기 위해 3 시간 동안 아르곤을 주입하며 반응용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 아세톤-드라이아이스 배스를 제거한 후 반응용액의 온도가 -30 ℃가 되었을 때 디메틸설파이드 (0.046 L, 630.26 mmol)를 투입하였다. 20 ℃에서 16 시간 교반한 후 반응용액을 농축하여 디클로로메탄과 메탄올을 제거하였다. 농축된 잔류물에 디클로로메탄 (0.500 L, 10 v/w)와 물 (0.750 L, 15 v/w)을 넣었다. 층이 나뉘어진 용액에 아황산나트륨 (79.44 g, 630.26 mmol)을 넣고 2 시간 동안 교반하여 후처리 과정을 진행하였다. 분리된 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하였다. 농축된 잔류물은 33.60 g이며, 불순물이 함유되어 있는 화학식 3의 화합물은 화학식 4의 화합물의 제조에 더 이상의 정제과정 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.61 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 2.49 (dd, 1 H, J = 7.6 Hz, 11.6 Hz), 2.43-2.35 (m, 1 H), 2.34-2.25 (m, 2 H), 2.11-1.74 (m, 7 H), 1.51-1.35 (m, 1 H), 1.17 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 0.95 (dd, 1 H, J = 6.8 Hz, 10.7 Hz), 0.69 (s, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 211.2, 204.2, 61.0, 51.4, 50.0, 49.1, 40.9, 38.6, 26.4, 23.9, 19.5, 13.4, 12.8.
실시예
2: 화학식 4의 화합물의 제조
실시예 1을 통해 얻은 화학식 3의 화합물을 포함한 농축된 잔류물(33.6 g)을 디클로로메탄 (151.2 mL, 4.5 v/w)에 녹인 후 아이스 배스 (ice bath)에서 교반하였다. 반응용액의 온도가 0~4 ℃가 되었을 때 포름산 (126.0 mL, 3.75 v/w)을 가한 후 30 % 과산화수소수 (69.3 mL, 2.06 v/w)를 30분에 걸쳐서 천천히 적가하였다. 아이스 배스를 제거하고 20 ℃에서 16 시간 동안 교반 후 디클로로메탄 (120 mL)를 첨가하여 반응용액을 묽힌 후, 물층과 분리된 유기층을 얻었다. 분리된 유기층을 30 % 티오황산나트륨 수용액 (300 mL)로 1 회, 7 % 탄산수소나트륨 수용액 (300 mL)로 1회 세척하였다. 유기층을 분리하여 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하였다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=10:1)로 정제하여 화학식 4의 화합물 (13.52 g, 화학식 2의 화합물로부터 47.8 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1 H), 5.13-5.04 (m, 1 H), 2.49 (dd, 1 H, J = 7.5 Hz, 11.4 Hz), 2.35-2.17 (m, 2 H), 2.09-1.71 (m, 7 H), 1.66-1.49 (m, 2 H), 1.31 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 0.66 (s, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 210.9, 160.6, 71.8, 61.5, 55.6, 48.8, 40.8, 37.8, 24.5, 23.6, 20.6, 19.0, 13.1.
실시예
3: 화학식 5의 화합물의 제조
용매가 완전히 건조된 화학식 6의 화합물 (42.88 g, 73.6 mmol)을 테트라하이드로푸란 (225.0 mL, 15 v/w)에 녹인 후 교반하였다. 반응액을 아르곤 가스 아래에서 -45 ~ -40 ℃로 유지하며 2.5 M n-부틸리튬 헥산용액 (38.4 mL, 15.4 mmol)을 1 시간에 걸쳐서 천천히 적가하고, -45 ~ -40 ℃를 유지하며 1 시간 동안 교반하였다. 반응액의 온도를 -75 ~ -70 ℃로 유지하며, 화학식 4의 화합물 (15.00 g, 66.9 mmol)을 테트라하이드로푸란 (30.0 mL, 2 v/w)에 녹인 용액을 1 시간에 걸쳐서 천천히 적가 후, 등온도에서 30 분간 교반하였다. 30 분에 걸쳐서 서서히 0 ~ 5 ℃ 로 승온 후, 등온도를 유지하며 물 (150.0 mL, 10 v/w)을 10 분간 천천히 적가하였다. 20 ℃로 30분에 걸쳐서 서서히 승온 후, 등온도에서 30 분간 교반하였다. 에틸아세테이트 (500.0 mL)에 반응물을 희석시키고, 유기층을 물 (500.0 mL)로 세척하여 모아진 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하였다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=30:1)로 정제하여 화학식5의 화합물 (16.54 g, 42 %)을 수득하였다. 이 과정에서 정제를 하지 않고 화학식 7의 화합물의 제조에 사용할 수 있다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1 H), 6.23 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.03 (d, 1 H, J = 11.3 Hz), 5.18 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.85 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.37 (dd, 1 H, J = 3.8 Hz, 6.5 Hz), 4.23-4.15 (m, 1 H), 2.85 (dd, 1 H, J = 3.8 Hz, 14.4 Hz), 2.45 (dd, 1 H, J = 3.7 Hz, 13.1 Hz), 2.21 (dd, 1 H, J = 7.4 Hz, 13.0 Hz), 1.90-1.65 (m, 8 H), 1.55-1.50 (m, 4 H), 1.36-1.19 (m, 5 H), 0.87 (s, 18 H), 0.55 (s, 3 H), 0.06 (s, 12 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.8, 148.3, 139.7, 135.6, 122.9, 118.5, 111.3, 73.3, 72.1, 67.5, 56.1, 55.6, 46.1, 44.8, 39.6, 28.7, 25.9, 25.8, 25.1, 23.1, 22.0, 20.8, 18.2, 18.1, 12.5, -4.7, -4.8, -5.1.
실시예
4: 화학식 7의 화합물의 제조
실시예 3을 통해서 얻어진 화학식 5의 화합물 (30.00 g, 50.9 mmol)을 메탄올 (180.0 mL, 6 v/w)과 테트라하이드로푸란 (30.0 mL, 1 v/w)에 녹인 후 포타슘 카보네이트 (1.41 g, 10.2 mmol)를 가하였다. 반응액을 20 ~ 25 ℃에서 4 시간 교반 후, 감압증류하여 150 ~ 200 mL의 용매를 제거하였다. 농축된 반응물에 물 (300.0 mL)과 에틸아세테이트 (300.0 mL)를 가하여 충분히 섞어준 다음 유기층을 얻어내고, 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하였다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=20:1)로 정제하여 화학식 7의 화합물 (27.88 g, 98%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.22 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.03 (d, 1 H, J = 11.3 Hz), 5.18 (dd, 1 H, J = 1.0 Hz, 2.4 Hz), 4.86 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 4.37 (dd, 1 H, J = 3.8 Hz, 6.6 Hz), 4.22-4.15 (m, 1 H), 3.73-3.69 (m, 1 H), 2.83 (dd, 2 H, J = 3.8 Hz, 11.3 Hz), 2.44 (dd, 1 H, J = 3.8 Hz, 13.1 Hz), 2.21 (dd, 1 H, J = 7.3 Hz, 13.1 Hz), 2.04-1.1.75 (m, 5 H), 1.75-1.43 (m, 7 H), 1.33-1.22 (m, 5 H), 0.87 (m, 18 H), 0.53 (s, 3 H), 0.06 (m, 12 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 148.3, 140.2, 135.4, 123.0, 118.3, 111.2, 72.0, 70.3, 67.5, 58.7, 56.1, 46.0, 44.8, 39.6, 28.7, 25.9, 25.8, 24.9, 23.6, 23.1, 22.1, 18.25, 18.16, 12.6, -4.65, -4.68, -4.8, -5.1.
실시예
5: 화학식 9의 화합물의 제조
용매가 완전히 건조된 화학식 7의 화합물 (31.87 g, 56.87 mmol)을 테트라하이드로푸란 (49.1 mL, 1.54 v/w)에 녹인 후, 60% w/w 소듐 하이드라이드 (5.69 g, 142.17 mmol)을 가한 후 20 ~ 25 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 화학식 8의 화합물 (18.20 g, 113.74 mmol)을 가한 후 65~70 ℃로 가열하며 1 시간 동안 교반하였다. 0~5 ℃에서 10% 염화암모늄 수용액 (100 mL, 3.14 v/w)을 30 분에 걸쳐서 천천히 적가하고, 에틸아세테이트 (100 mL, 3.14 v/w)를 이용하여 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=49:1)로 정제하여 화학식 9의 화합물 (31.76 g, 87 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.23 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.03 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 5.19 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 4.86 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.38 (dd, 1 H, J = 3.9 Hz, 6.6 Hz), 4.21-4.18 (m, 1 H), 3.66 (ddd, 1 H, J = 2.3 Hz, 5.5 Hz, 10.8 Hz), 3.45-3.23 (m, 2 H), 2.92 (dt, 1 H, J = 1.9 Hz, 5.4 Hz), 2.83 (dd, 1 H, J = 3.3 Hz, 11.9 Hz), 2.44 (dd, 1 H, J = 3.7 Hz, 13.1 Hz), 2.21 (dd, 1 H, J = 7.2 Hz, 13.1 Hz), 2.08-1.94 (m, 2 H), 1.94-1.77 (m, 3 H), 1.77-1.60 (m, 3 H), 1.58-1.41 (m, 4 H), 1.38-1.25 (m, 8 H), 1.23-1.11 (m, 3 H), 0.88-0.87 (m, 18 H), 0.53-0.52 (m, 3 H), 0.07-0.06 (m, 12 H).
실시예
6: 화학식 10의 화합물의 제조
용매가 완전히 건조된 화학식 9의 화합물 (31.66 g, 49.07 mmol)을 아르곤 기체 하에서 테트라하이드로푸란 (126.6 mL, 4 v/w)에 녹인 후, 20 ~ 25 ℃에서 1 M L-셀렉트라이드 테트라하이드로푸란용액 (88.3 mL, 88.33 mmol)을 30 분간 적가하였다. 반응액을 65 ~ 70 ℃로 가열하며 2 시간 동안 교반 후, 0 ~ 5 ℃를 유지하며 10% 소듐 하이드록사이드 수용액 (70 mL, 2.21 v/w)을 30 분에 걸쳐서 적가 후, 30% 과산화수소수 (31.7 mL, 1 v/w)을 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응액을 20 ~ 25 ℃에서 1 시간 동안 교반 후, 30 % 티오황산나트륨 수용액 (100 mL, 3.16 v/w)을 등온도에서 가하고, 20 ~ 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 (100 mL, 3.16 v/w)를 가하여 추출하고, 수층을 에틸아세테이트 (200 mL, 6.32 v/w)를 가하여 1회 추출하여 모아진 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트=19:1)로 정제하여 화학식 10의 화합물 (29.85 g, 94 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.22 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.02 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 5.19 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 4.86 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 4.38 (dd, 1 H, J = 4.2 Hz, 6.5 Hz), 4.22-4.13 (m, 1 H), 3.87-3.81 (m, 1 H), 3.77 (s, 1 H), 3.52-3.45 (m, 1 H), 3.29-3.20 (m, 1 H), 2.52 (dd, 1 H, J = 3.0 Hz, 11.5 Hz), 2.44 (dd, 1 H, J = 3.7 Hz, 13.2 Hz), 2.21 (dd, 1 H, J = 7.1 Hz, 13.2 Hz), 2.02-1.78 (m, 5 H), 1.78-1.61 (m, 5 H), 1.60-1.41 (m, 5 H), 1.31 (dd, 1 H, J = 4.2 Hz, 12.6 Hz), 1.24 (d, 6 H, J = 2.5 Hz), 1.19 (d, 1 H, J = 6.0 Hz), 0.88-0.87 (m, 18 H), 0.52 (s, 1 H), 0.07-0.06 (m, 12 H).
실시예
7: 화학식 1의 화합물의 제조
용매가 완전히 건조된 화학식 10의 화합물 (23.94 g, 36.99 mmol)을 아르곤 기체 하에서 테트라하이드로푸란 (23.9 mL, 1 v/w)에 녹인 후, 20 ~ 25 ℃에서 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드 테트라하이드로푸란용액 (185.0 mL, 185.00 mmol)을 가한 후, 등온도에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응액에 10% 염화암모늄 수용액 (300 mL, 12.53 v/w)과 에틸아세테이트 (100 mL, 4.18 v/w)를 가하여 층을 나눠주고 유기층을 얻었다. 수층은 에틸아세테이트 (300 mL, 12.53 v/w)로 2회 추출하여 모아진 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:아세토니트릴=2:1)로 정제하여 화학식 1의 화합물 (15.42 g, 94 %)을 수득하였다. 얻어진 화학식 1의 화합물은 재결정 (헥산:에틸아세테이트=40:9)하여 정제된 결정성 고체인 화학식 1의 화합물 (11.34 g, 74%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.35 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 6.03 (d, 1 H, J = 11.3 Hz), 5.32 (m, 1 H), 4.98 (m, 1H), 4.42 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 1 H), 3.30-3.22 (m, 1 H), 2.83 (dd, 1 H, J = 3.3 Hz, 11.8 Hz), 2.58 (dd, 1 H, J = 3.4 Hz, 13.4 Hz), 2.30 (dd, 1 H, J = 6.6 Hz, 13.4 Hz), 2.18-2.16 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 2.04-1.85 (m, 5 H), 1.73 (d, 1 H, J = 5.6 Hz),1.69-1.44 (m, 7 H), 1.31 (dd, 1 H, J = 3.9 Hz, 12.7 Hz), 1.23 (s, 6 H), 1.19 (d, 3 H, J = 6.0 Hz), 0.53 (s, 3 H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ147.7, 142.1, 133.5, 124.6, 117.5, 111.9, 78.7, 70.7, 70.6, 66.7, 65.5, 57.1, 56.1, 45.2, 44.8, 42.8, 41.5, 39.5, 29.2, 29.1, 28.9, 25.6, 23.2, 22.2, 18.9, 12.6.
Claims (10)
- (i) 하기 화학식 2의 화합물을 가오존 분해반응시킨 후 환원반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 3의 화합물을 베이어-빌리거 산화반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계; 및
(iii) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 호너-워즈워드-에몬스 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 5의 화합물의 제조방법:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 6]
[화학식 5]
상기 식에서,
TBS는 t-부틸디메틸실릴이며,
Ph는 페닐이다. - 제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 가오존 분해반응은 염기의 존재 하에 오존을 사용하여 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 베이어-빌리거 산화반응은 과포름산을 사용하여 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 호너-워즈워드-에몬스 반응은 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
- 하기 화학식 5의 화합물:
[화학식 5]
상기 식에서,
TBS는 t-부틸디메틸실릴이다. - (iv) 하기 화학식 5의 화합물의 포메이트기를 가수분해 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 하기 화학식 7의 화합물과 하기 화학식 8의 화합물을 친핵성 치환반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
(vi) 하기 화학식 9의 화합물의 에폭사이드기를 고리열림 환원반응시켜 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계; 및
(vii) 하기 화학식 10의 화합물의 t-부틸디메틸실릴 보호기를 탈보호반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 막사칼시톨의 제조방법:
[화학식 5]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 1]
상기 식에서,
TBS는 t-부틸디메틸실릴이다. - 제6항에 있어서, 상기 단계 (iv)에서 가수분해 반응은 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 단계 (v)에서 친핵성 치환반응은 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 단계 (vi)에서 고리열림 환원반응은 L-셀렉트라이드를 사용하여 수행되는 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 단계 (vii)에서 탈보호반응은 플루오라이드 화합물의 존재 하에 수행되는 제조방법.
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