KR102444718B1 - 아미노산 유도체의 전구약물 - Google Patents

아미노산 유도체의 전구약물 Download PDF

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다카시 하시하야타
요헤이 마츠다
세이지 마스다
유코 야마우치
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다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

2군 대사성 글루타메이트 수용체 길항제인 아미노산 유도체의 전구약물 형태인 화학식 (I-A)에 의해 나타내어지는 아미노산 유도체 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 보다 구체적으로, 기분 장애 (우울증 및 양극성 장애 포함), 불안 장애, 인지 장애, 발달 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근육 강성과 연관된 운동 장애, 수면 장애, 헌팅톤 무도병, 섭식 장애, 약물 의존, 간질, 뇌 경색, 뇌 허혈, 뇌 기능부전, 뇌 부종, 척수 장애, 두부 외상, 염증 및 면역-관련 질환 등을 위한 예방적 또는 치료적 약물인 화학식 (I-A)에 의해 나타내어지는 아미노산 유도체 전구약물이 제공된다.

Description

아미노산 유도체의 전구약물
본 발명은 약물로서 유용한 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-알콕시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 유도체 및 (1S,2R,3R,5R,6S)-2-아미노-3-알콕시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 유도체의 전구약물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 대사성 글루타메이트 (mGlu) 수용체의 2하위군에 속하는 mGlu2 및 mGlu3 수용체의 길항제로서 작용하고, 예를 들어 기분 장애 (우울증 및 양극성 장애 포함), 불안 장애, 인지 장애, 발달 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근육 강성과 연관된 운동 장애, 수면 장애, 헌팅톤 무도병, 섭식 장애, 약물 의존, 간질, 뇌 경색, 뇌 허혈, 뇌 기능부전, 뇌 부종, 척수 장애, 두부 외상, 염증 및 면역-관련 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 화합물인, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-알콕시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 유도체 및 (1S,2R,3R,5R,6S)-2-아미노-3-알콕시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 유도체의 전구약물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 mGlu2 및 mGlu3 수용체의 길항제로서 작용하는 화합물 (활성 형태)의 전구약물이 경구 흡수성을 증진시키고 활성 형태의 생체내 노출을 증가시킨다는 발견에 관한 것이다.
대사성 글루타메이트 수용체는 서열 상동성, 신호 전달 메카니즘 및 약리학적 특성에 따라 3개의 군으로 분류된다. 그들 중에, 2군 대사성 글루타메이트 수용체 (mGlu2 및 mGlu3 수용체)는 아데닐 시클라제에 결합하고 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 포스포콜린-자극된 축적을 억제하는 G 단백질-커플링된 수용체이다 (비특허문헌 1). 또한, 2군 대사성 글루타메이트 수용체는 주로 글루타메이트성 신경계의 전시냅스에 존재하고 자가수용체로서 기능하며, 이에 따라 글루탐산의 지나친 방출을 억제한다 (비특허문헌 2 및 3). 2군 대사성 글루타메이트 수용체를 길항하는 화합물은 급성 및 만성 신경정신 질환 및 신경계 질환의 치료 또는 예방에 효과적일 수 있는 것으로 간주된다. (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-알콕시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 유도체 및 (1S,2R,3R,5R,6S)-2-아미노-3-알콕시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 유도체는 2군 대사성 글루타메이트 수용체에 대한 강한 길항 효과를 갖는 화합물이다. 예를 들어, MGS0039는 그러한 화합물로서 개시된다. 그의 길항 활성은 20 nM (mGlu2 수용체) 및 24 nM (mGlu3 수용체)이며, 우울증 동물 모델로서 래트의 강제 수영 시험에서, 1 mg/kg의 화합물이 기존 항우울제를 사용한 것처럼, 부동 시간을 억제하기에 충분한다는 것이 보고되었다. 또한 마우스의 꼬리 매달기 시험에서, 화합물이 기존 항우울제를 사용한 것처럼, 부동 시간을 단축시킨다는 것이 추가로 보고되었다 (비특허문헌 4). 또한, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-알콕시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 유도체인, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 및 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산이 mGlu2 수용체에 대해 500 nM 이하의 길항 활성을 갖는다는 것이 보고되었다 (특허문헌 1 및 비특허문헌 5).
그러나, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-알콕시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 유도체 및 (1S,2R,3R,5R,6S)-2-아미노-3-알콕시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 유도체의 경구 흡수성은 원숭이에서 불량하다. 이는 경구 흡수성이 인간에서 또한 불량할 수 있다는 가능성을 시사한다.
화합물의 막 투과성 (예를 들어, 경구 흡수성)의 개선에 대해 주로 2가지 접근법이 존재한다. 하나는 그의 화학 구조 자체를 변화시키는 방법이고, 다른 것은 그의 화학 구조를 변화시키지 않고 제제화의 수단을 고안하는 방법이다. 전자의 방법은 작은 변형 기 예컨대 알킬 기 또는 아실 기를 반응성 치환기 예컨대 화합물의 카르복시 기 또는 아미노 기에 부착시켜서 그들을 전구약물로 형성시키는 것을 포함한다.
상기 언급된 전구약물로서 바람직한 화합물은 흡수 전에 전구약물 형태로 안정하게 존재하고, 전구약물로 형성된 후에 개선된 흡수를 나타내고, 흡수 중에 및/또는 후에 소장, 간 및/또는 혈장에서 화학적으로 또는 효소적으로 신속하게 활성 형태로 전환되는 화합물이다.
그러나, 상기 언급된 조건 모두를 충족시키는 이상적인 전구약물을 개발하는 것은 어렵다. 예를 들어, 에스테르 결합을 갖는 전구약물은 가수분해될 가능성이 더 높을 수 있으며, 이는 흡수 전의 화학적 안정성에 큰 영향을 미칠 수 있다. 아미드 결합을 갖는 전구약물의 경우, 화합물의 물리적 특성의 큰 변화가 막 투과성 예컨대 경구 흡수성에 큰 영향을 미칠 수 있다. 또한, 아미드 결합은 가수분해될 가능성이 더 낮으며, 이는 화합물의 활성 형태로의 생체변환 및 혈장 농도에 큰 영향을 미칠 수 있다. 게다가, 전구약물의 활성 형태로의 생체변환을 제어하는 효소가 기질-특이적이고, 특히, 예를 들어, 전구약물의 형성을 위해 삽입된 치환기의 입체 장애가 효소의 반응을 방해하기 때문에, 전구약물의 약동학적 프로파일을 예상하는 것은 어렵다. 이런 이유로, 전구약물의 막 투과성 (예를 들어, 경구 흡수성) 및 활성 형태로의 그의 변환에서의 가능한 개선을 추정함으로써 활성 형태의 혈장 농도를 증진시키는 것은 결코 쉽지 않다. mGlu2 및 mGlu3 수용체의 길항제로서 작용하는 화합물인 2-아미노-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 유도체의 6-카르복실산에서 또는 2-카르복실산 및 6-카르복실산 둘 다에서 에스테르 결합(들)을 갖는 전구약물에 의해 활성 형태의 혈장 농도를 증진시키는 것에 대한 이전 보고가 존재한다 (특허문헌 2, 3, 4 및 5 및 비특허문헌 6). 그러나, 이들 문헌은 2-카르복실산에서만 에스테르 결합을 갖는 전구약물 화합물에 의해 활성 형태의 혈장 농도를 증진시키는 것을 기재하지도 또한 시사하지도 않는다. 게다가, 문헌은 본 발명의 활성 형태의 전구약물에 의해 활성 형태의 혈장 농도를 증진시키는 것을 기재하지도 또한 시사하지도 않는다.
WO03/061698 WO05/000791 WO2012/068041 WO2012/068067 WO2013/062680
Trends Pharmacol. Sci., 14, 13-20, 1993 Neuropharmacol., 40, 20-27, 2001 Eur. J. Pharmacol., 356, 149-157, 1998 Neuropharmacol., 2004, 46 (4), 457-67 J. Med. Chem., 2004, 47, 4570-4587 Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 4193-4207
본 발명의 목적은 예를 들어, 기분 장애 (우울증 및 양극성 장애 포함), 불안 장애, 인지 장애, 발달 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근육 강성과 연관된 운동 장애, 수면 장애, 헌팅톤 무도병, 섭식 장애, 약물 의존, 간질, 뇌 경색, 뇌 허혈, 뇌 기능부전, 뇌 부종, 척수 장애, 두부 외상, 염증 및 면역-관련 질환을 치료 또는 예방하는 효과를 갖고 2군 대사성 글루타메이트 수용체를 길항하는 고도의 경구 활성 약물인 약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-알콕시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 에스테르 유도체 및 (1S,2R,3R,5R,6S)-2-아미노-3-알콕시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 에스테르 유도체에 대한 광범위하고 집중적인 연구를 수행했고, 그 결과로서 본 발명자들은 2군 대사성 글루타메이트 수용체에 대해 길항 활성을 갖는 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-알콕시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 유도체 및 (1S,2R,3R,5R,6S)-2-아미노-3-알콕시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 유도체의 전구약물이 위 및 소장 모의 용액에서의 안정성 시험에서 안정적이고, 간 S9 분획에서 활성 형태에 전환된다는 것을 밝혀냈다. 활성 형태 및 전구약물을 시험 약물로서 사용하는 동물 실험을 통하여, 본 발명자들은 또한 이러한 종류의 전구약물이 활성 형태의 생체내 노출을 증진시킨다는 것을 밝혀냈다. 이들 발견이 본 발명을 완성으로 이끌었다.
본 발명은 하기 상세히 기재된다. 본 발명의 실시양태 (이하에서, 실시양태의 화합물이 "본 발명의 화합물"로서 지칭됨)는 하기 기재된다.
(1) 화학식 (I-A)에 의해 나타내어지는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[화학식 1]
Figure 112018100103323-pct00001
여기서
R1은 C1-6 알킬 기, 헤테로아릴 기 (헤테로아릴 기는 1개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨) 또는 하기 화학식 (IIIA)을 나타내고:
[화학식 2]
Figure 112018100103323-pct00002
여기서 Rx는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬 기, 또는 C1-6 알콕시 기 (C1-6 알킬 기 및 C1-6 알콕시 기는 각각 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고,
Ry는 수소 원자, 플루오린 원자, C1-6 알킬 기, 또는 C1-6 알콕시 기 (C1-6 알킬 기 및 C1-6 알콕시 기는 각각 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고,
R1'는 수소 원자 또는 C1-6 알킬 기를 나타내거나,
또는 R1 및 R1'는 임의로 그와 인접한 탄소 원자와 함께 C3-8 시클로알칸을 형성하고,
R2는 C3-6 알킬 기 (C3-6 알킬 기는 1개의 아미노 기에 의해 임의로 치환됨), C3-8 시클로알킬 기 (C3-8 시클로알킬 기는 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환됨), C3-8 시클로알콕시 기 (C3-8 시클로알콕시 기는 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환되고, C3-8 시클로알콕시 기는 임의로 고리 내 2개의 상이한 탄소 원자를 가교한 C1-5 알킬렌 기를 가짐), 아다만틸 기 (아다만틸 기는 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환됨) 또는 페닐 기를 나타내고,
R3은 수소 원자 또는 C1-6 알킬 기를 나타내고,
R4는 수소 원자 또는 플루오린 원자를 나타낸다.
(2) (1)에 있어서, R4가 플루오린 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(3) (2)에 있어서, R2가 C3-6 알킬 기, C3-8 시클로알킬 기 (C3-8 시클로알킬 기는 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환됨), C3-8 시클로알콕시 기 (C3-8 시클로알콕시 기는 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환되고, C3-8 시클로알콕시 기는 임의로 고리 내 2개의 상이한 탄소 원자를 가교한 C1-5 알킬렌 기를 가짐), 아다만틸 기 (아다만틸 기는 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환됨) 또는 페닐 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(4) (2) 또는 (3)에 있어서,
R1이 에틸 기, 4-플루오로페닐 기, 3,4-디플루오로페닐 기, 4-플루오로-3-메톡시페닐 기, 4-(트리플루오로메틸)페닐 기, 3-플루오로페닐 기, 4-메틸페닐 기, 6-클로로피리딘-2-일 기, 6-클로로피리딘-3-일 기, 5-클로로피리딘-2-일 기 또는 2-메틸프로필 기이고,
R1'가 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내거나,
또는 R1 및 R1'가 임의로 그와 인접한 탄소 원자와 함께 시클로펜탄을 형성하고,
R2가 하기 화학식 군 (IIIB) 중 임의의 구조를 나타내고:
[화학식 3]
Figure 112018100103323-pct00003
R3이 수소 원자 또는 C1-6 알킬 기인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(5) (1)에 있어서, R4가 수소 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(6) (5)에 있어서,
R1이 에틸 기, 4-플루오로페닐 기, 3,4-디플루오로페닐 기, 4-플루오로-3-메톡시페닐 기, 4-(트리플루오로메틸)페닐 기, 3-플루오로페닐 기, 4-메틸페닐 기, 6-클로로피리딘-2-일 기, 6-클로로피리딘-3-일 기, 5-클로로피리딘-2-일 기 또는 2-메틸프로필 기이고,
R1'가 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내거나,
또는 R1 및 R1'가 임의로 그와 인접한 탄소 원자와 함께 시클로펜탄을 형성하고,
R2가 하기 화학식 군 (IIIB) 중 임의의 구조를 나타내고:
[화학식 4]
Figure 112018100103323-pct00004
R3이 수소 원자 또는 C1-6 알킬 기인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(7) (5) 또는 (6)에 있어서, R1이 4-플루오로페닐 기 또는 3,4-디플루오로페닐 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(8) (5) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서,
R1이 4-플루오로페닐 기이고,
R1'가 수소 원자이고,
R2가 하기 화학식 군 (IIIb) 중 임의의 구조를 나타내는 것인:
[화학식 5]
Figure 112018100103323-pct00005
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(9) (5) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서, R3이 메틸 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(10) 화학식 (I)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[화학식 6]
Figure 112018100103323-pct00006
여기서
R1은 에틸 기, 4-플루오로페닐 기 또는 3,4-디플루오로페닐 기를 나타내고,
R2는 하기 화학식 군 (IIIa) 중 임의의 구조를 나타내고:
[화학식 7]
Figure 112018100103323-pct00007
R3은 수소 원자 또는 C1-6 알킬 기를 나타낸다.
(11) (10)에 있어서, R2가 하기 화학식 군 (IIIa') 중 임의의 구조를 나타내는 것인:
[화학식 8]
Figure 112018100103323-pct00008
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(12) (10)에 있어서, R2가 하기 화학식 군 (IIIb) 중 임의의 구조를 나타내는 것인:
[화학식 9]
Figure 112018100103323-pct00009
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(13) (10) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서, R3이 메틸 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(14) (1)에 있어서, 화합물이 하기 화합물 중 임의의 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]메톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]메톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-프로폭시-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(3-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(1R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(6-클로로피리딘-3-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-메틸페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-(3-메틸부톡시)-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-(시클로펜틸옥시)-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(3-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-2-({[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메톡시}카르보닐)-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-2-{[(벤조일옥시)메톡시]카르보닐}-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-2-({[(시클로헥산카르보닐)옥시]메톡시}카르보닐)-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산, 및
(1S,2R,3R,5R,6S)-2-아미노-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산.
(15) (1)에 있어서, 화합물이 하기 화합물 중 임의의 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]메톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]메톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(3-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(1R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(6-클로로피리딘-3-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-메틸페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-(3-메틸부톡시)-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-(시클로펜틸옥시)-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
및
(1S,2R,3R,5R,6S)-2-아미노-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산.
(16) (1) 내지 (4) 및 (10) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 하기 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산.
[화학식 10]
Figure 112018100103323-pct00010
(17) (1) 내지 (4) 및 (10) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 하기 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산.
[화학식 11]
Figure 112018100103323-pct00011
(18) (1) 내지 (4) 및 (10) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 하기 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산.
[화학식 12]
Figure 112018100103323-pct00012
(19) (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 약물.
(20) (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 기분 장애 (우울증 및 양극성 장애 포함), 불안 장애, 인지 장애, 발달 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 수면 장애, 헌팅톤 무도병, 섭식 장애, 약물 의존, 간질, 뇌 경색, 뇌 허혈, 뇌 부종, 두부 외상, 염증 및 면역-관련 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 예방 또는 치료를 위한 작용제.
본 발명의 아미노 산 유도체 전구약물은 막 투과성 예컨대 경구 흡수성이 증진되고, 흡수 후에 활성 형태 (II)-A, (II)-1, (II)-2 또는 (II)-3으로 신속하게 전환된다. 활성 형태는 2군 대사성 글루타메이트 수용체에 대한 친화도를 나타내고, 길항 효과를 갖는다.
[화학식 13]
Figure 112018100103323-pct00013
여기서 R1, R1' 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
[화학식 14]
Figure 112018100103323-pct00014
[화학식 15]
Figure 112018100103323-pct00015
[화학식 16]
Figure 112018100103323-pct00016
본 발명을 수행하는 것에 대한 실시양태는 구체적으로 하기 기재된다.
본원에 사용된 용어 및 어구의 의미는 하기와 같다:
"C1-6 알킬 기"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 의미하고, 예는 메틸 기, 에틸 기, n-프로필 기, 이소프로필 기, n-부틸 기, 이소부틸 기, sec-부틸 기, tert-부틸 기, n-펜틸 기, 이소펜틸 기, 네오펜틸 기, tert-펜틸 기, 1-에틸프로필 기, n-헥실 기, 이소헥실 기, 및 네오헥실 기와 같은 기를 포함할 수 있다.
"C3-6 알킬 기"는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 의미하고, 예는 n-프로필 기, 이소프로필 기, n-부틸 기, 이소부틸 기, sec-부틸 기, tert-부틸 기, n-펜틸 기, 이소펜틸 기, 네오펜틸 기, tert-펜틸 기, 1-에틸프로필 기, n-헥실 기, 이소헥실 기 및 네오헥실 기와 같은 기를 포함할 수 있다.
"헤테로아릴 기"는 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기를 의미하고, 예는 피리딜 기, 피리다지닐 기, 피리미디닐 기, 피라지닐 기, 피리도닐 기, 티에닐 기, 피롤릴 기, 티아졸릴 기, 이소티아졸릴 기, 피라졸릴 기, 이미다졸릴 기, 푸릴 기, 옥사졸릴 기, 이속사졸릴 기, 옥사디아졸릴 기, 1,3,4-티아디아졸릴 기, 1,2,3-트리아졸릴 기, 1,2,4-트리아졸릴 기 및 테트라졸릴 기와 같은 기를 포함할 수 있다.
"할로겐 원자"는 플루오린 원자, 염소 원자, 브로민 원자 또는 아이오딘 원자를 지칭한다.
"C1-6 알콕시 기"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시 기를 지칭하고, 예는 메톡시 기, 에톡시 기, 프로폭시 기, 부톡시 기, 펜틸옥시 기, 헥실옥시 기, 이소프로폭시 기, 이소부톡시 기, tert-부톡시 기, sec-부톡시 기, 이소펜틸옥시 기, 네오펜틸옥시 기, tert-펜틸옥시 기 및 1,2-디메틸프로폭시 기와 같은 기를 포함할 수 있다.
"C3-8 시클로알킬 기"는 시클로프로필 기, 시클로부틸 기, 시클로펜틸 기, 시클로헥실 기, 시클로헵틸 기 또는 시클로옥틸 기를 지칭한다.
"C3-8 시클로알칸"은 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 또는 시클로옥탄을 지칭한다.
"C3-8 시클로알콕시 기"는 시클로프로폭시 기, 시클로부톡시 기, 시클로펜틸옥시 기, 시클로헥실옥시 기, 시클로헵틸옥시 기 또는 시클로옥틸옥시 기를 지칭한다.
"C1-5 알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 메틸에틸렌, 디메틸메틸렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 및 펜타메틸렌에 의해 예시될 수 있다.
상기 정의된 "C3-8 시클로알콕시 기"가 고리 내 2개의 상이한 탄소 원자를 가교한 C1-5 알킬렌 기를 갖는 C3-8 시클로알콕시 기인 경우에, 이는 비시클로[2.2.1]헵탄-2-일에 의해 예시될 수 있다.
본원에 언급된 바와 같은 "제약상 허용되는 염"은 무기 산 예컨대 황산, 염산, 브로민화수소산, 인산 및 질산과의 염; 유기 산 예컨대 아세트산, 벤조산, 옥살산, 락트산, 말산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 말론산, 만델산, 글루콘산, 갈락타르산, 글루코헵톤산, 글리콜산, 글루탐산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산 및 나프탈렌-2-술폰산과의 염; 1종 이상의 금속 이온 예컨대 리튬 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 아연 이온 및 알루미늄 이온과의 염; 및 암모니아 또는 아민 예컨대 아르기닌, 리신, 피페라진, 콜린, 디에틸아민, 4-페닐시클로헥실아민, 2-아미노에탄올 및 벤자틴과의 염을 포괄한다. 이들 염은 통상적인 방식으로 유리 형태로부터의 전환에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 실시양태는 하기와 같다:
화합물에서, R2는 바람직하게는 하기 화학식 군 (IIIB) 중 임의의 구조이다:
[화학식 17]
Figure 112018100103323-pct00017
대안적으로, 또 다른 실시양태의 화합물에서, R2는 하기 화학식 군 (IIIa) 중 임의의 구조이다:
[화학식 18]
Figure 112018100103323-pct00018
화합물에서, R2는 보다 바람직하게는 하기 화학식 군 (IIIa') 중 임의의 구조이다:
[화학식 19]
Figure 112018100103323-pct00019
추가의 대안적 실시양태의 화합물에서, R2는 추가로 바람직하게는 하기 화학식 군 (IIIb) 중 임의의 구조이다:
[화학식 20]
Figure 112018100103323-pct00020
화합물에서, R3은 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸 기, 보다 바람직하게는 메틸 기이다.
R3이 C1-6 알킬 기인 경우에, 화합물 내 R3의 배위는 바람직하게는 하기 화학식 (IVa)에 의해 나타내어지는 배위이다:
[화학식 21]
Figure 112018100103323-pct00021
R3이 메틸 기인 경우에, 화합물 내 R3의 배위는 바람직하게는 하기 화학식 (IVb)에 의해 나타내어지는 배위이다:
[화학식 22]
Figure 112018100103323-pct00022
본 발명의 화합물의 바람직한 예는 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]메톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]메톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-프로폭시-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(3-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(1R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(6-클로로피리딘-3-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-메틸페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-(3-메틸부톡시)-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-(시클로펜틸옥시)-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(3-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-2-({[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메톡시}카르보닐)-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-2-{[(벤조일옥시)메톡시]카르보닐}-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-2-({[(시클로헥산카르보닐)옥시]메톡시}카르보닐)-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
및
(1S,2R,3R,5R,6S)-2-아미노-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산.
본 발명의 화합물의 보다 바람직한 예는 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]메톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]메톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(3-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(1R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(6-클로로피리딘-3-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-메틸페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-(3-메틸부톡시)-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-(시클로펜틸옥시)-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
및
(1S,2R,3R,5R,6S)-2-아미노-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산.
본 발명의 화합물이 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우, 이러한 수화물 및 용매화물은 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물의 수화물 또는 용매화물의 제약상 허용되는 염은 또한 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 화합물은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 평형 화합물, 임의의 비율의 그의 혼합물 및 라세미체와 같은 모든 형태를 포괄한다.
본 발명의 화합물은 또한 1개 이상의 수소 원자, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 플루오린 원자가 그의 방사성동위원소 또는 안정성 동위원소에 의해 대체된 것들을 포괄한다. 이들 표지된 화합물은 예를 들어 대사 및 약동학의 연구, 또는 그들이 수용체 리간드로서 사용되는 생물학적 분석에서 유용하다.
본 발명의 화합물은 제약 제제를 제제화하기 위해 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 조합될 수 있다. 담체, 부형제 및 희석제의 예는 물, 락토스, 덱스트로스, 프룩토스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 전분, 검, 젤라틴, 알기네이트, 규산칼슘, 인산칼슘, 셀룰로스, 물 시럽, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 알킬 파라히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세린 및 다양한 오일 예컨대 참깨 오일, 올리브 오일 및 대두 오일을 포함한다.
이러한 담체, 부형제 또는 희석제 및, 필요에 따라, 통상 첨가제 예컨대 증량제, 결합제, 붕해제, pH 조절제 또는 가용화제와 혼합된 후, 본 발명의 화합물은 통상 제약 기술에 의해 경구 또는 비경구 약물, 예컨대 정제, 환제, 캡슐, 과립, 분말, 액제, 에멀젼, 현탁액, 연고, 주사제 또는 피부 패치로 제제화될 수 있고 특히 2군 대사성 글루타메이트 수용체 길항제의 전구약물로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하루에 단일 용량으로서 또는 분할 용량으로 0.01 내지 500 mg의 양으로 성인 환자에게 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있지만, 경구 투여가 투약 용이성 및 약물 효능의 관점에서 바람직하다. 이 투여량 및 용량의 수는 치료될 질환의 유형, 환자의 연령, 체중 및 증상 등에 따라 적절하게 증가되거나 감소될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I-A) 및 (I)은 2군 대사성 글루타메이트 수용체에 영향을 미치지 않는다. 그러나, 본 발명의 화합물 (I-A) 및 (I)은 각각 2군 대사성 글루타메이트 수용체에 대한 강한 작용을 갖는 화합물 (II)-A, (II)-1, (II)-2 또는 (II)-3으로 생체내에서 효소적으로 또는 화학적으로 가수분해된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 2군 대사성 글루타메이트 수용체에 대해 작용하는 약물로서 기능을 수행한다.
즉, 본 발명의 화합물은 2군 대사성 글루타메이트 수용체에 대한 길항 효과를 갖는 활성 형태 (II)-A, (II)-1, (II)-2 또는 (II)-3의 막 투과성 (예를 들어, 경구 흡수성)을 증진시키고, 활성 형태의 생체내 노출을 증가시키는 전구약물로서 작용하며, 이에 따라 2군 대사성 글루타메이트 수용체가 수반되는 것으로 언급되는 상태, 예컨대 기분 장애 (우울증 및 양극성 장애 포함), 불안 장애, 인지 장애, 발달 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근육 강성과 연관된 운동 장애, 수면 장애, 헌팅톤 무도병, 섭식 장애, 약물 의존, 간질, 뇌 경색, 뇌 허혈, 뇌 기능부전, 뇌 부종, 척수 장애, 두부 외상, 염증 및 면역-관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 작용제로서 역할을 한다.
(I-B) 및 (I)에 의해 나타내어지는 본 발명의 화합물을 위한 대표적인 제조 방법은 하기 나타낸 반응식 A에 의해 도시된다. 하기 방법은 본 발명의 화합물을 위한 제조 방법의 예이고, 결코 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다. 제조 방법의 하기 실시예에서, 화합물은 반응을 방해하지 않는 염을 형성할 수 있다. (II)-B 및 (II)에 의해 나타내어지는 활성 형태는 WO03/061698 또는 WO2011/061935에 기재된 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 A
[화학식 23]
Figure 112018100103323-pct00023
여기서 기호는 상기 정의된 바와 같다.
단계 1: 화합물 (II)-B 및 (II)을 화합물 (II)의 아미노 기의 알릴옥시카르보닐 기를 사용한 통상 보호를 통하여 화합물 (1)로 전환시킬 수 있다 (문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, John Wiley & Sons, Inc.] 참조). 이 전환은 예를 들어, 불활성 용매 예컨대 탄화수소 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산), 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄), 아미드 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논), 디메틸 술폭시드, 물 또는 그의 임의의 혼합물 중에서, 유기 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디-t-부틸피리딘) 또는 무기 염기 (예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨)의 존재 또는 부재 하에, 알릴 클로로포르메이트를 사용한 반응을 통하여 달성될 수 있다.
단계 2: 화합물 (1)을 불활성 용매 예컨대 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란) 또는 디메틸 술폭시드 중에서 유기 염기 (예를 들어, 트리부틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린)의 존재 하에 알릴 클로로포르메이트와 반응시키고, 이어서, N,N-디메틸-4-아미노피리딘의 첨가에 의해 화합물 (2)으로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 화합물 (1)을 또한 통상 에스테르화에 의한 화합물 (1)의 카르복시 기의 알릴 알콜과의 반응을 통하여 화합물 (2)로 전환시킬 수 있다 (문헌 [Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.] 참조).
단계 3: 화합물 (2)을 적합한 활성화제 예컨대 아이오딘화나트륨의 존재 또는 부재 하에 불활성 용매 예컨대 탄화수소 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산), 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄), 아미드 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논), 디메틸 술폭시드, 물 또는 그의 임의의 혼합물 중에서, 무기 염기 (예를 들어, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 금속 아미드 (예를 들어, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 소듐 아미드), 유기 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디-tert-부틸피리딘) 또는 염기 (예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드)의 존재 하에, 화학식 L-CH(R3)-O-C(O)-R2의 화합물 (여기서 L은 이탈기 예컨대 할로겐 원자, p-톨루엔술포닐옥시 기, 메탄술포닐옥시 기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시 기임)과의 반응을 통하여 화합물 (3)로 전환시킬 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (2)을 클로로포름 및 물의 혼합된 용매 중에서 탄산칼륨 및 테트라부틸암모늄 술페이트의 존재 하에 실온 내지 80℃에서 2시간 내지 1일 동안 화학식 Cl-CH(R3)-O-C(O)-R2 또는 Br-CH(R3)-O-C(O)-R2에 의해 나타내어지는 화합물과의 반응을 통하여 화합물 (3)로 전환시킬 수 있다.
단계 4: 화합물 (3)을 통상 탈보호를 통하여 본 발명의 화합물인 화합물 (I)로 전환시킬 수 있다 (문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, John Wiley & Sons, Inc.] 참조). 이 전환은 예를 들어, 0가 팔라듐 촉매 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 금속 촉매를 위한 재생 시약, 예컨대 1,3-디메틸바르비투르산의 존재 하에, 예를 들어, 불활성 용매 예컨대 탄화수소 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산), 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄) 또는 그의 임의의 혼합물 중에서, 알릴 기 및 알릴옥시카르보닐 기의 탈보호를 통하여 달성될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (3)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 1,3-디메틸바르비투르산의 존재 하에 실온 내지 50℃에서 2 내지 8시간 동안 클로로포름에서 수행된 반응을 통하여 본 발명의 화합물 (I-B) 및 (I)로 전환시킬 수 있다.
(I-C)에 의해 나타내어지는 본 발명의 화합물의 활성 형태인 (II)-C에 의해 나타내어지는 화합물을 위한 대표적인 제조 방법은 하기 나타낸 반응식 B에 의해 도시된다. 하기 방법은 본 발명의 화합물을 위한 제조 방법의 예이고, 결코 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다. 제조 방법의 하기 실시예에서, 화합물은 반응을 방해하지 않는 염을 형성할 수 있다.
반응식 B
[화학식 24]
Figure 112018100103323-pct00024
여기서 기호는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 나타낸 제조 방법에서, 화합물 (4)을 촉매 비대칭 마이클 첨가 반응 및 에톡시카르보닐의 제거를 수반하는 후속 고리화 반응을 통하여 2 단계로 본 발명의 광학 활성 화합물 (6)로 전환시킬 수 있다. 화합물 (6)은 또한 하기 보고에 따라 합성될 수 있다 (문헌 [Tetrahedron Asymmetry, 1997, 511-514; Chem. Eur. J., 2006, 12, 568-575; J. Org. Chem., 2008, 73, 3078-3087; 및 Tetrahedron Asymmetry, 2010, 1486-1493] 참조).
단계 5: 화합물 (4)을 비대칭 마이클 첨가 반응을 통하여 화합물 (5)로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 비대칭 촉매를 함유하는 현탁액을 불활성 용매 예컨대 탄화수소 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산), 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 벤조트리플루오라이드), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄), 아미드 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논), 디메틸 술폭시드 또는 그의 임의의 혼합물 중에서, 첨가제 (예를 들어, 수소화알루미늄리튬, (R)-(+)-1,1-비-2-나프톨, 분자체 4A)의 존재 또는 부재 하에 제조하고, 이어서, 화합물 (4)을 유기 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디-t-부틸피리딘, 포타슘 tert-부톡시드) 또는 무기 염기 (예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨) 등의 존재 또는 부재 하에 디에틸 클로로말로네이트와의 반응을 통하여 화합물 (5)로 전환시킬 수 있다. 바람직하게는, 비대칭 촉매를 함유하는 현탁액을 테트라히드로푸란 중에서 수소화알루미늄리튬 및 (R)-(+)-1,1-비-2-나프톨의 존재 하에 0 내지 70℃에서 30분 내지 1일 동안 반응을 통하여 제조하고, 이어서 화합물 (4)을 분자체 4A 및 탄산나트륨의 존재 하에 0 내지 70℃에서 30분 내지 1일 동안 디에틸 클로로말로네이트와의 반응을 통하여 본 발명의 화합물 (5)로 전환시킬 수 있다 (문헌 [Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1996, 35, 104-106; 및 Tetrahedron, 2002, 58, 2585-2588] 참조).
단계 6: 화합물 (5)을 에톡시카르보닐의 제거를 수반하는 고리화 반응을 통하여 화합물 (6)로 전환시킬 수 있다. 이 전환은 예를 들어, 불활성 용매 예컨대 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올), 탄화수소 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산), 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 벤조트리플루오라이드), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄), 아미드 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논), 디메틸 술폭시드, 물 또는 그의 임의의 혼합물 중에서, 산 (예를 들어, 아세트산, 시트르산, 포름산)의 존재 또는 부재 하에, 무기 염 (예를 들어, 염화리튬, 염화나트륨, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 브로민화나트륨, 아이오딘화리튬, 아이오딘화나트륨, 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 인산나트륨) 또는 유기 염 (예를 들어, 테트라메틸암모늄 아세테이트)과의 반응을 통하여 달성될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (5)을 N-메틸-2-피롤리디논 용매 중에서 아세트산의 존재 하에 0 내지 180℃에서 30분 내지 1일 동안 염화리튬과의 반응을 통하여 본 발명의 화합물 (6)로 전환시킬 수 있다 (문헌 [J. Org. Chem., 1978, 43, 138-147; 및 Org. Process Res. Dev., 2012, 16, 129-140] 참조).
단계 7: 화합물 (6)을 실릴화제와의 반응을 통하여 화합물 (7)로 전환시킬 수 있다. 이 전환은 예를 들어, 불활성 용매 예컨대 탄화수소 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산), 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 벤조트리플루오라이드), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄), 아미드 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논), 디메틸 술폭시드, 물 또는 그의 임의의 혼합물 중에서, 첨가제 (예를 들어, 아이오딘화나트륨, 아이오딘화칼륨, 테트라부틸암모늄 아이오다이드, 브로민화나트륨, 브로민화칼륨)의 존재 또는 부재 하에, 유기 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자비시클로운데센, 디아자비시클로노넨, 피리딘), 금속 아미드 염기 (예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸디실라지드, 포타슘 헥사메틸디실라지드), 알칼리 금속 수소화물 염기 (예를 들어, 수소화나트륨, 수소화칼륨) 및 실릴화제 (예를 들어, 클로로트리메틸실란, 브로모트리메틸실란, 아이오도트리메틸실란, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트)와의 반응을 통하여 달성될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (6)을 톨루엔 용매 중에서 -20 내지 80℃에서 30분 내지 1일 동안 트리에틸아민 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트와의 반응을 통하여 본 발명의 화합물 (7)로 전환시킬 수 있다 (문헌 [J. Med. Chem., 2000, 43, 4893-4909; 및 Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 433-436] 참조).
단계 8: 화합물 (7)을 산화제와의 반응을 통하여 화합물 (8)로 전환시킬 수 있다. 이 전환은 예를 들어, 불활성 용매 예컨대 탄화수소 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산), 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 벤조트리플루오라이드), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄), 아미드 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 또는 그의 임의의 혼합물 중에서, 첨가제 (예를 들어, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼슘, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 피리딘, 아세트산)의 존재 또는 부재 하에, 과산 (예를 들어, 3-클로로퍼벤조산, 퍼벤조산, 모노퍼옥시프탈산, 모노퍼옥시프탈산 마그네슘 염, 퍼아세트산); 촉매 (예를 들어, 메틸트리옥소레늄 또는 트리스(세틸피리디늄)퍼옥소텅스토포스페이트 (PCWP))의 존재 하에 과산화수소; 니트릴 화합물 (예를 들어, 트리클로로아세토니트릴 또는 아세토니트릴)의 존재 하에 과산화수소; 니트릴 화합물 (예를 들어, 트리클로로아세토니트릴 또는 아세토니트릴) 및 케톤 화합물 (예를 들어, 아세톤)의 존재 하에 과산화수소; 케톤 화합물 (예를 들어, 아세톤)의 존재 하에 옥손 (2KHSO5·KHSO4·K2SO4); 또는 산화제 예컨대 디메틸디옥시란, tert-부틸 히드로퍼옥시드, 사산화오스뮴 및 N-메틸모르폴린-N-옥시드, 테트라아세트산납, 아이오도실벤젠 및 삼플루오린화붕소-디에틸 에테르 착물, 크로밀 클로라이드 또는 오존과의 반응을 통하여 달성될 수 있다 (문헌 [Organic Reactions, 2003, 62, 1-356] 참조). 바람직하게는, 화합물 (7)을 아세토니트릴 용매 중에서 피리딘 및 아세트산의 존재 하에 -20 내지 80℃에서 30분 내지 1일 동안 메틸트리옥소레늄 및 과산화수소와의 반응을 통하여 본 발명의 화합물 (8)로 전환시킬 수 있다.
단계 9: 화합물 (8)을 알킬화제와의 반응을 통하여 화합물 (9)로 전환시킬 수 있다. 이 전환은 불활성 용매 예컨대 탄화수소 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산), 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄), 아미드 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논), 디메틸 술폭시드, 물 또는 그의 임의의 혼합물 중에서, 브뢴스테드 산 (예를 들어, 트리플루오로메탄술폰산, 비스트리플루오로메탄플루오로메탄술폰이미드, 트리플루오로아세트산, 염화수소, 과염소산) 또는 루이스 산 (예를 들어, 삼플루오린화붕소-디에틸 에테르 착물, 염화아연, 염화주석, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, 스칸듐(III) 트리플루오로메탄술포네이트, 이테르븀(III) 트리플루오로메탄술포네이트)의 존재 하에, 화학식 R1R5CHOC(=NH)CCl3에 의해 나타내어지는 화합물과의 반응을 통하여 달성될 수 있다. 화학식 R1R5CHOC(=NH)CCl3에 의해 나타내어지는 화합물은 문헌에 보고된 방법에 따라 염기의 존재 하에 화학식 R1R5CHOH에 의해 나타내어지는 알콜의 트리클로로아세토니트릴과의 반응을 통하여 수득될 수 있다 (문헌 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, 2247-2250; 및 Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1481-1484] 참조). 바람직하게는, 화합물 (8)을 테트라히드로피란 용매 중에서 트리플루오로메탄술폰산의 존재 하에 -20 내지 50℃에서 30분 내지 1일 동안 화학식 R1R5CHOC(=NH)CCl3에 의해 나타내어지는 화합물과의 반응을 통하여 화합물 (9)로 전환시킬 수 있다 (문헌 [J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1981, 1240-1241; 및 J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, 2247-2250] 참조).
대안적으로, 전환은 적합한 활성화제 예컨대 테트라부틸암모늄 아이오다이드의 존재 또는 부재 하에 불활성 용매 예컨대 탄화수소 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산), 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄), 아미드 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논), 디메틸 술폭시드, 물 또는 그의 임의의 혼합물 중에서, 무기 염기 (예를 들어, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 산화은(I), 탄산은(I), 은(I) 트리플루오로메탄술포네이트), 금속 아미드 염기 (예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸디실라지드, 포타슘 헥사메틸디실라지드), 유기 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자비시클로운데센, 디아자비시클로노넨, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘) 또는 알콕시드 염기 (예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-펜톡시드, 포타슘 tert-펜톡시드)의 존재 하에, 화학식 R1R5CH-X에 의해 나타내어지는 화합물과의 반응을 통하여 달성될 수 있다. 이와 관련해서, X는 OC(=NH)CCl3이 아닌 이탈기, 예를 들어, 염소 원자, 브로민 원자, 아이오딘 원자, p-톨루엔술포닐옥시 기, p-브로모벤젠술포닐옥시 기, p-클로로벤젠술포닐옥시 기, p-니트로벤젠술포닐옥시 기, 벤젠술포닐옥시 기, 메탄술포닐옥시 기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시 기를 나타낸다. 바람직하게는, 화합물 (8)을 클로로포름 용매 중에서 탄산은(I), 은(I) 트리플루오로메탄술포네이트 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드의 존재 하에 -20 내지 50℃에서 30분 내지 1일 동안 화학식 R1R5CH-Cl에 의해 나타내어지는 화합물과의 반응을 통하여 화합물 (9)로 전환시킬 수 있다.
단계 10: 화합물 (9)을 광학 활성 술핀아미드와의 탈수 축합 반응을 통하여 화합물 (10)로 전환시킬 수 있다. 이 전환은 예를 들어, 불활성 용매 예컨대 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올), 탄화수소 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산), 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 벤조트리플루오라이드), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄), 아미드 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논), 디메틸 술폭시드, 물 또는 그의 임의의 혼합물 중에서, 루이스 산 (예를 들어, 티타늄(IV) 이소프로폭시드, 티타늄(IV) 메톡시드, 티타늄(IV) 에톡시드, 티타늄(IV) 프로폭시드, 티타늄(IV) 부톡시드)의 존재 하에, (R)-2-메틸-2-술핀아미드와의 반응을 통하여 달성될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (9)을 테트라히드로푸란 용매 중에서 티타늄(IV) 에톡시드의 존재 하에 0 내지 80℃에서 30분 내지 1일 동안 (R)-2-메틸-2-술핀아미드와의 반응을 통하여 본 발명의 화합물 (10)로 전환시킬 수 있다.
단계 11: 화합물 (10)을 시아노 첨가 반응을 통하여 화합물 (11)로 전환시킬 수 있다 (문헌 [Chem. Rev., 2011, 111, 6947-6983] 참조). 이 전환은 예를 들어, 불활성 용매 예컨대 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올), 탄화수소 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산), 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 벤조트리플루오라이드), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄), 아미드 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논), 디메틸 술폭시드, 물 또는 그의 임의의 혼합물 중에서, 무기 염기 (예를 들어, 플루오린화세슘, 플루오린화칼륨, 플루오린화나트륨), 금속 아미드 염기 (예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸디실라지드, 포타슘 헥사메틸디실라지드), 유기 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자비시클로운데센, 디아자비시클로노넨, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘) 또는 알콕시드 염기 (예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-펜톡시드, 포타슘 tert-펜톡시드)의 존재 또는 부재 하에, 시안화제 (예를 들어, 트리메틸실릴 시아나이드, 시안화수소, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 아세톤 시아노히드린, 디에틸 시아노포스포네이트, 디에틸 알루미늄 시아나이드, tert-부틸디메틸실릴 시아나이드, 트리부틸주석 시아나이드)의 첨가에 의한 반응을 통하여 달성될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (10)을 테트라히드로푸란 용매 중에서 플루오린화세슘의 존재 하에 -20 내지 80℃에서 30분 내지 1일 동안 트리메틸실릴 시아나이드와의 반응을 통하여 본 발명의 화합물 (11)로 전환시킬 수 있다.
단계 12: 화합물 (11)을 산 촉매와의 반응을 통하여 화합물 (12)로 전환시킬 수 있다. 이 전환은 예를 들어, 불활성 용매 예컨대 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, tert-부틸 알콜, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올), 탄화수소 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산), 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄), 아미드 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논), 디메틸 술폭시드, 물 또는 그의 임의의 혼합물 중에서, 브뢴스테드 산 (예를 들어, 트리플루오로메탄술폰산, 비스트리플루오로메탄플루오로메탄술폰이미드, 트리플루오로아세트산, 염화수소, 과염소산) 또는 루이스 산 (예를 들어, 삼플루오린화붕소-디에틸 에테르 착물, 염화아연, 염화주석, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, 스칸듐(III) 트리플루오로메탄술포네이트, 이테르븀(III) 트리플루오로메탄술포네이트)과의 반응을 통하여 달성될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (11)을 테트라히드로푸란 용매 중에서 -20 내지 50℃에서 30분 내지 1일 동안 염화수소/에탄올 용액과의 반응을 통하여 화합물 (12)로 전환시킬 수 있다.
단계 13: 화합물 (12)을 불활성 용매 (예를 들어, 디메틸 술폭시드)의 존재 하에 과산화수소 및 염기 (예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화암모늄, 인산나트륨) 또는 그의 수용액과의 반응을 통하여 화합물 (II)-C로 전환시킬 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (12)을 디메틸 술폭시드의 존재 하에 0 내지 100℃에서 30분 내지 1일 동안 과산화수소 및 수산화나트륨 수용액과의 반응을 통하여 화합물 (II)-C로 전환시킬 수 있다 (문헌 [Synthesis, 1989, 949-950; and Bull. Chem. Soc. Jpn., 1981, 54, 793-799] 참조).
(I-C)에 의해 나타내어지는 본 발명의 화합물을 위한 대표적인 제조 방법은 하기 나타낸 반응식 C에 의해 도시된다. 하기 방법은 본 발명의 화합물을 위한 제조 방법의 예이고, 결코 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다. 제조 방법의 하기 실시예에서, 화합물은 반응을 방해하지 않는 염을 형성할 수 있다.
반응식 C
[화학식 25]
Figure 112018100103323-pct00025
여기서 기호는 상기 정의된 바와 같다.
단계 14: 화합물 (II)-C을 화합물 (II)-C의 아미노 기의 알릴옥시카르보닐 기를 사용한 통상 보호를 통하여 화합물 (13)로 전환시킬 수 있다 (문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, John Wiley & Sons, Inc.] 참조). 이 전환은 예를 들어, 불활성 용매 예컨대 탄화수소 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산), 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄), 아미드 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논), 디메틸 술폭시드, 물 또는 그의 임의의 혼합물 중에서, 유기 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디-t-부틸피리딘) 또는 무기 염 (예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨)의 존재 또는 부재 하에, 알릴 클로로포르메이트와의 반응을 통하여 달성될 수 있다.
단계 15: 화합물 (13)을 불활성 용매 예컨대 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란) 또는 디메틸 술폭시드 중에서, 유기 염기 (예를 들어, 트리부틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린)의 존재 하에 알릴 클로로포르메이트와 반응시키고, 이어서, N,N-디메틸-4-아미노피리딘의 첨가에 의해 화합물 (14)로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 화합물 (13)을 또한 통상 에스테르화에 의해 화합물 (13)의 카르복시 기의 알릴 알콜과의 반응을 통하여 화합물 (14)로 전환시킬 수 있다 (문헌 [Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.] 참조).
단계 16: 화합물 (14)을 적합한 활성화제 예컨대 아이오딘화나트륨의 존재 또는 부재 하에, 불활성 용매 예컨대 탄화수소 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산), 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄), 아미드 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논), 디메틸 술폭시드, 물 또는 그의 임의의 혼합물 중에서, 무기 염기 (예를 들어, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산세슘, 세슘 비카르보네이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 금속 아미드 (예를 들어, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 소듐 아미드), 유기 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디-tert-부틸피리딘) 또는 염기 (예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드)의 존재 하에, 화학식 L-CH(R3)-O-C(O)-R2의 화합물 (여기서 L은 이탈기 예컨대 할로겐 원자, p-톨루엔술포닐옥시 기, 메탄술포닐옥시 기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시 기임)과의 반응을 통하여 화합물 (15)로 전환시킬 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (14)을 클로로포름 및 물의 혼합된 용매 중에서 탄산칼륨 및 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트의 존재 하에 실온 내지 80℃에서 2시간 내지 1일 동안 화학식 Cl-CH(R3)-O-C(O)-R2 또는 Br-CH(R3)-O-C(O)-R2에 의해 나타내어지는 화합물과의 반응을 통하여 화합물 (15)로 전환시킬 수 있다.
단계 17: 화합물 (15)을 통상 탈보호를 통하여 본 발명의 화합물 (I-C)로 전환시킬 수 있다 (문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, John Wiley & Sons, Inc.] 참조). 이 전환은 예를 들어, 0가 팔라듐 촉매 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 금속 촉매를 위한 재생 시약, 예컨대 1,3-디메틸바르비투르산의 존재 하에, 불활성 용매 예컨대, 예를 들어, 탄화수소 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 헥산), 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄) 또는 그의 임의의 혼합물 중에서, 알릴 기 및 알릴옥시카르보닐 기의 탈보호를 통하여 달성될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (15)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 1,3-디메틸바르비투르산의 존재 하에 실온 내지 50℃에서 2 내지 8시간 동안 클로로포름 중에서 수행된 반응을 통하여 본 발명의 화합물 (I-C)로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 본 발명의 범주를 제한하는 것을 의도하지 않고 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 한 변형될 수 있는 실시예 및 시험에 의하여 보다 상세하게 하기 기재된다.
하기 실시예에서 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 사용된 "그레이스(Grace)"는 W.R. 그레이스 & 캄파니(W.R. Grace & Co.)로부터의 레벨레리스(Reveleris) 실리카 플래쉬 카트리지이다. 사용된 "YMC C18"은 YMC 캄파니, 리미티드(YMC Co., Ltd.)로부터의 YMC-디스포팩(DispoPack) AT ODS-25이다.
하기 실시예의 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 분해에 사용된 다이셀 코포레이션(Daicel Corp.)으로부터의 칼럼, 유량 및 분석 및 분리 시간은 하기 나타내었다.
키랄 팩 IC-3: 입자 크기: 3 μm, 내경: 4.6 mm, 길이: 150 mm, 유량: 1.0 mL/분
키랄 팩 ID-3: 입자 크기: 3 μm, 내경: 4.6 mm, 길이: 150 mm, 유량: 1.0 mL/분
키랄 팩 AY-3: 입자 크기: 3 μm, 내경: 4.6 mm, 길이: 150 mm, 유량: 1.0 mL/분
키랄 팩 IC: 입자 크기: 5 μm, 내경: 20 mm, 길이: 250 mm, 유량: 10 mL/분
키랄 팩 ID: 입자 크기: 5 μm, 내경: 20 mm, 길이: 250 mm, 유량: 10 mL/분
제조 실시예 및 하기 실시예에서, 정제용 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의한 정제는 하기 조건 하에 수행되었다:
기계: 길슨, 인크.(Gilson, Inc.)로부터의 트릴루션(Trilution) LC
칼럼: YMC 캄파니, 리미티드로부터의 YMC-액투스 트리안트(Actus Triant), 5.0 μm, 50 x 30 mm
용매: 용액 A; 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물, 용액 B; 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 또는 용액 A; 0.1% 포름산 함유 물, 용액 B; 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴
구배: 0분 (용액 A/용액 B = 90/10), 11분 (용액 A/용액 B = 20/80), 12 - 13.5분 (용액 A/용액 B = 5/95)
유량: 40 mL/분
하기 실시예에 나타낸 기기 데이터는 하기 기기를 사용한 측정에 의해 획득되었다.
MS 스펙트럼: LCMS-IT-TOF (ESI/APCI 이중 공급원) (시마즈 코포레이션(Shimadzu Corp.)), 1290 인피니티(Infinity) 및 6130 사중극자 LC/MS (애질런트 테크놀로지스, 인크.(Agilent Technologies, Inc.))
NMR 스펙트럼 [1H-NMR]: 600 MHz; JNM-ECA600 (제올 리미티드(JEOL Ltd.)), 400 MHz; 아반스IIIHD(AVANCEIIIHD) 400 (브루커 코포레이션(Bruker Corp.))
X선 구조 분석: R-축 래피드(RAPID) II (리가쿠 코포레이션(Rigaku Corp.))
핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 나타내기 위해 실시예에서 사용된 약어는 하기와 같다:
s: 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, sxt: 육중선, dd: 이중선 이중선, ddd: 이중선 이중선 이중선, dt: 이중선 삼중선, td: 삼중선 이중선, qd: 사중선 이중선, m: 다중선, br: 광범위, J: 커플링 상수, Hz: 헤르츠, 클로로포름-d: 중수소화 클로로포름, DMSO-d6: 중수소화 디메틸 술폭시드, MeOH-d4: 중수소화 메탄올
참조 실시예 및 하기 실시예에서, 화합물은 2015년 ACD/명칭 (ACD/Labs 2015, Advanced Chemistry Development Inc.)을 사용하여 명명되었다.
참조 실시예 및 실시예에서, 하기 주어진 용어 및 시약은 하기와 같이 나타내어졌다:
MgSO4 (황산마그네슘), Na2SO4 (무수 황산나트륨), NaHCO3 (중탄산나트륨), NH4Cl (염화암모늄), DMF (N,N-디메틸포름아미드), EtOAc (에틸 아세테이트), CHCl3 (클로로포름), THF (테트라히드로푸란), MeOH (메탄올), EtOH (에탄올), IPA (이소프로필 알콜), H2O (물), Pd(PPh3)4 [테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)], 염수 (포화 염수), HCl (염화수소).
실시예 1 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산의 합성
[화학식 26]
Figure 112018100103323-pct00026
(1) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
[화학식 27]
Figure 112018100103323-pct00027
1,4-디옥산 (9.2 mL) 중 화합물 (II)-1 (1.5 g, 4.58 mmol) (WO03/061698 참조)의 용액에 NaHCO3의 포화 수용액 (16 mL, 18.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 알릴 클로로포르메이트 (0.96 mL, 9.17 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 물 및 NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 염기성화시킨 다음, EtOAc로 세척하였다. 후속적으로, 용액을 수성 층에의 2 M 염산의 첨가에 의해 산성화시킨 다음, EtOAc를 사용하여 추출하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.9 g) (갈색 무정형)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.11 (1 H, m), 2.13 - 2.21 (1 H, m), 2.31 - 2.37 (1 H, m), 2.51 - 2.52 (1 H, m), 2.68 - 2.74 (1 H, m), 3.31 (1 H, s), 4.05 - 4.10 (1 H, m), 4.39 - 4.52 (3 H, m), 4.57 - 4.64 (1 H, m), 5.16 - 5.24 (1 H, m), 5.28 - 5.36 (1 H, m), 5.84 - 5.96 (1 H, m), 7.12 - 7.17 (2 H, m), 7.29 - 7.34 (2 H, m), 8.14 (1 H, s)
MS m/z: 434 [M+Na]+
(2) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-6-{[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산
[화학식 28]
Figure 112018100103323-pct00028
THF (10 mL) 중 단계 (1)에서 수득된 화합물 (0.95 g, 2.31 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.38 mL, 3.46 mmol)의 용액에 알릴 클로로포르메이트 (0.36 mL, 3.46 mmol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.070 g, 0.58 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 물 및 2 M 염산의 첨가에 의해 산성화시킨 다음, EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.0 g) (갈색 무정형)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.20 - 2.28 (1 H, m), 2.35 - 2.47 (2 H, m), 2.91 - 3.07 (1 H, m), 3.83 - 3.92 (1 H, m), 4.43 - 4.69 (6 H, m), 5.11 - 5.37 (5 H, m), 5.83 - 5.96 (2 H, m), 6.95 - 7.03 (2 H, m), 7.20 - 7.24 (2 H, m)
MS m/z: 474 [M+Na]+
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (실시예 1)
[화학식 29]
Figure 112018100103323-pct00029
DMF (3.3 mL) 중 단계 (2)에서 수득된 화합물 (0.30 g, 0.66 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.096 g, 0.70 mmol) 및 18-크라운-6 (0.15 mL, 0.70 mmol)을 첨가하였다. (1R)-1-클로로에틸 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실 카르보네이트 (WO2013/180271 참조) (0.42 g, 1.59 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 NH4Cl의 포화 수용액에 적가한 다음, EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (그레이스 12 g, n-헥산/EtOAc = 95/5에서 60/40) 및 (그레이스 12 g, n-헥산/EtOAc = 95/5에서 80/20)에 의해 정제하여 무색 오일 (0.31 g)을 수득하였다. 이 오일을 CHCl3 (2.3 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 1,3-디메틸바르비투르산 (0.072 g, 0.46 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.013 g, 0.01 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (YMC C18 12 g, H2O/MeCN = 95/5에서 5/95)에 의해 정제하였다. 분획을 농축시켰다. MeOH를 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 결정을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (0.097 g) (무색 고체)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69 - 0.90 (10 H, m), 0.92 - 1.08 (1 H, m), 1.32 - 1.46 (5 H, m), 1.62 (2 H, br d, J=11.6 Hz), 1.79 - 2.06 (5 H, m), 2.21 - 2.27 (1 H, m), 2.29 - 2.36 (1 H, m), 3.66 - 3.78 (1 H, m), 4.39 - 4.48 (2 H, m), 4.55 (1 H, br d, J=11.6 Hz), 6.64 - 6.73 (1 H, m), 7.09 - 7.22 (2 H, m), 7.22 - 7.36 (2 H, m)
MS m/z: 576 [M+Na]+
실시예 2 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
[화학식 30]
Figure 112018100103323-pct00030
실시예 1-(2)에서 수득된 화합물 (0.30 g, 0.66 mmol) 및 (1S)-1-클로로에틸 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실 카르보네이트 (WO2013/180271 참조) (0.42 g, 1.59 mmol)를 사용하여 실시예 1-(3)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (0.018 g)을 수득하였다 (무색 고체).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.65 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.73 - 0.86 (7 H, m), 0.93-1.01 (2 H, m), 1.23 - 1.32 (1 H, m), 1.39 - 1.45 (4 H, m), 1.53 - 1.61 (2 H, m), 1.71 - 1.79 (1 H, m), 1.89 - 1.97 (2 H, m), 2.04 - 2.12 (1 H, m), 2.10 - 2.20 (1 H, m), 2.22 - 2.29 (1 H, m), 2.48 - 2.49 (2 H, m), 3.64-3.70 (1 H, m), 4.36 - 4.44 (2 H, m), 4.49 - 4.53 (1 H, m), 6.64 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.09 (2 H, s), 7.26 - 7.30 (2 H, m)
MS m/z: 576 [M+Na]+
실시예 3 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1R)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
[화학식 31]
Figure 112018100103323-pct00031
실시예 1-(2)에서 수득된 화합물 (0.20 g, 0.44 mmol) 및 (1S)-1-클로로에틸 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르복실레이트 (WO2013/180271 참조) (0.32 g, 1.33 mmol)를 사용하여 실시예 1-(3)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (0.093 g)을 수득하였다 (무색 고체).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.45 (3 H, m), 1.55 (3 H, br d, J=11.6 Hz), 1.63 (3 H, br d, J=12.0 Hz), 1.68 - 1.80 (6 H, m), 1.86 - 1.91 (3 H, m), 2.00 - 2.05 (1 H, m), 2.12 (1 H, dd, J=7.8, 2.5 Hz), 2.19 - 2.25 (1 H, m), 2.27 - 2.33 (1 H, m), 2.51 - 2.53 (1 H, m), 3.71 - 3.76 (1 H, m), 4.43 - 4.51 (1 H, m), 4.54 (1 H, d, J=12.0 Hz), 6.86 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.12 - 7.17 (2 H, m), 7.29 - 7.33 (2 H, m)
MS m/z: 532 [M-H]-
실시예 4 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
[화학식 32]
Figure 112018100103323-pct00032
실시예 1-(2)에서 수득된 화합물 (0.20 g, 0.44 mmol) 및 (1R)-1-클로로에틸 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르복실레이트 (WO2013/180271 참조) (0.32 g, 1.33 mmol)를 사용하여 실시예 1-(3)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (0.153 g)을 수득하였다 (무색 고체). 생성된 화합물 (실시예 4)의 절대 배위를 X선 구조 분석에 의해 결정하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.57 - 1.71 (6 H, m), 1.74 - 1.80 (6 H, m), 1.88 - 2.00 (5 H, m), 2.18 - 2.26 (1 H, m), 2.29 - 2.38 (1 H, m), 2.40 - 2.48 (1 H, m), 3.70 - 3.77 (1 H, m), 4.45 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.56 (1 H, d, J=11.6 Hz), 6.76 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.13 - 7.18 (2 H, m), 7.27 - 7.32 (2 H, m)
MS m/z: 532 [M-H]-
실시예 5 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-2-[(1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에톡시)카르보닐]-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
[화학식 33]
Figure 112018100103323-pct00033
실시예 1-(2)에서 수득된 화합물 (0.30 g, 0.66 mmol) 및 1-클로로에틸 시클로헥실 카르보네이트 (0.24 mL, 1.33 mmol)를 사용하여 실시예 1-(3)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (0.023 g)을 수득하였다 (무색 고체).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.47 (10 H, m), 1.56 - 1.66 (2 H, m), 1.70 - 1.76 (1 H, m), 1.78 - 1.84 (1 H, m), 1.98 - 2.04 (1 H, m), 2.09 - 2.13 (1 H, m), 2.16 - 2.23 (1 H, m), 2.26 - 2.33 (1 H, m), 3.70 - 3.74 (1 H, m), 4.42 - 4.58 (3 H, m), 6.73 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.10 - 7.15 (2 H, m), 7.28 - 7.32 (2 H, m)
MS m/z: 520 [M+Na]+
실시예 6 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-{[(L-발릴옥시)메톡시]카르보닐}비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 디히드로클로라이드
[화학식 34]
Figure 112018100103323-pct00034
실시예 1-(2)에서 수득된 화합물 (0.15 g, 0.34 mmol) 및 클로로메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발리네이트 (0.27 g, 1.03 mmol)를 사용하여 실시예 1-(3)에서와 동일한 절차에 의해 무색 무정형 물질 (0.091 g)을 수득하였다. 이 무정형 물질을 CHCl3 (1.2 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 디옥산 중 4 M HCl 용액 (0.12 mL)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (40 mg) (연황색 고체)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.01 (6 H, d, J=7.0 Hz), 2.20 - 2.27 (1 H, m), 2.42 - 2.53 (3 H, m), 2.58 - 2.64 (1 H, m), 3.69 (1 H, d, J=4.5 Hz), 4.16 - 4.20 (1 H, m), 4.56 (2 H, s), 6.01 (1 H, d, J=6.2 Hz), 6.13 (1 H, d, J=5.8 Hz), 7.09 - 7.14 (2 H, m), 7.35 - 7.39 (2 H, m), 7.91 (1 H, s)
MS m/z: 457 [M+H]+
실시예 7 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]메톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
[화학식 35]
Figure 112018100103323-pct00035
실시예 1-(2)에서 수득된 화합물 (0.1 g, 0.22 mmol) 및 클로로메틸 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르복실레이트 (0.055 g, 0.24 mmol)를 사용하여 실시예 1-(3)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (52 mg)을 수득하였다 (무색 고체).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.55 (3 H, m), 1.59 - 1.64 (3 H, m), 1.68 - 1.73 (6 H, m), 1.87 (3 H, br s), 1.95 - 2.00 (1 H, m), 2.09 (1 H, dd, J=7.6, 2.7 Hz), 2.13 - 2.19 (1 H, m), 2.29 (1 H, dd, J=13.2, 7.4 Hz), 2.47 (1 H, br d, J=8.7 Hz), 2.52 - 2.57 (1 H, m), 3.70 - 3.75 (1 H, m), 4.46 (1 H, d, J=12.0 Hz), 4.57 (1 H, d, J=12.0 Hz), 5.75 (1 H, d, J=5.8 Hz), 5.83 (1 H, d, J=5.8 Hz), 7.15 (2 H, t, J=8.4 Hz), 7.30 (2 H, t, J=6.7 Hz)
MS m/z: 520 [M+H]+
실시예 8 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산의 합성
[화학식 36]
Figure 112018100103323-pct00036
(1) (1R,2R,3R,5R,6R)-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
[화학식 37]
Figure 112018100103323-pct00037
화합물 (II)-2 (1.5 g, 3.97 mmol) (WO03/061698 참조)로부터 실시예 1-(1)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (1.7 g)을 수득하였다 (연황색 무정형).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 - 2.12 (1 H, m), 2.15 - 2.23 (1 H, m), 2.37 (1 H, dd, J=13.6, 7.4 Hz), 2.69 - 2.73 (1 H, m), 3.32 (2 H, br s), 4.00 - 4.10 (1 H, m), 4.38 - 4.53 (3 H, m), 4.57 - 4.63 (1 H, m), 5.15 - 5.24 (1 H, m), 5.27 - 5.36 (1 H, m), 5.82 - 5.96 (1 H, m), 7.09 - 7.16 (1 H, m), 7.29 - 7.42 (2 H, m), 8.16 (1 H, s)
MS m/z: 452 [M+Na]+
(2) (1R,2R,3R,5R,6R)-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-6-{[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산
[화학식 38]
Figure 112018100103323-pct00038
단계 (1)에서 수득된 화합물 (1.7 g, 3.96 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 1-(2)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (1.8 g)을 수득하였다 (갈색 무정형).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.14 - 2.45 (3 H, m), 2.77 (1 H, br d, J=7.0 Hz), 4.06 - 4.20 (1 H, m), 4.39 - 4.72 (7 H, m), 5.14 - 5.36 (4 H, m), 5.84 - 5.97 (2 H, m), 7.01 - 7.45 (3 H, m), 8.20 (1 H, br s)
MS m/z: 492 [M+Na]+
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (실시예 8)
[화학식 39]
Figure 112018100103323-pct00039
단계 (2)에서 수득된 화합물 (0.30 g, 0.64 mmol) 및 (1R)-1-클로로에틸 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실 카르보네이트 (0.40 g, 1.53 mmol)를 사용하여 실시예 1-(3)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (135 mg)을 수득하였다 (무색 고체).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.78 - 0.89 (7 H, m), 0.92 - 1.06 (2 H, m), 1.30 - 1.47 (5 H, m), 1.59 - 1.64 (2 H, m), 1.79 - 1.86 (1 H, m), 1.88 - 1.93 (1 H, m), 1.98 - 2.05 (2 H, m), 2.22 - 2.27 (1 H, m), 2.35 (1 H, dd, J=13.4, 7.6 Hz), 2.51 - 2.53 (1 H, m), 3.72 - 3.78 (1 H, m), 4.39 - 4.63 (3 H, m), 6.67 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.09 - 7.12 (1 H, m), 7.27 - 7.31 (1 H, m), 7.39 (1 H, dt, J=10.7, 8.5 Hz)
MS m/z: 594 [M+Na]+
실시예 9 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
[화학식 40]
Figure 112018100103323-pct00040
실시예 8-(2)에서 수득된 화합물 (0.30 g, 0.64 mmol) 및 (1S)-1-클로로에틸 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실 카르보네이트 (0.40 g, 1.53 mmol)를 사용하여 실시예 1-(3)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (19 mg)을 수득하였다 (무색 고체).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.66 (3 H, d, J=6.6 Hz), 0.73 - 0.90 (7 H, m), 0.94 - 1.03 (2 H, m), 1.21 - 1.34 (2 H, m), 1.38 - 1.53 (4 H, m), 1.53 - 1.66 (2 H, m), 1.69 - 1.81 (1 H, m), 1.91 - 2.03 (2 H, m), 2.10 - 2.24 (2 H, m), 2.27 - 2.34 (1 H, m), 3.70 - 3.74 (1 H, m), 4.36 - 4.49 (2 H, m), 4.53 - 4.59 (1 H, m), 6.68 (1 H, q, J=5.0 Hz), 7.11 (1 H, br s), 7.30 - 7.38 (2 H, m)
MS m/z: 594 [M+Na]+
실시예 10 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({(1R)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
[화학식 41]
Figure 112018100103323-pct00041
표제 화합물 (149 mg)을 실시예 8-(2)에서 수득된 화합물 (0.20 g, 0.42 mmol) 및 (1S)-1-클로로에틸 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르복실레이트 (0.31 g, 1.28 mmol)를 사용하여 실시예 1-(3)에서와 동일한 절차에 의해 수득하였다 (무색 고체).
1H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.55 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.64 (3 H, br d, J=12.0 Hz), 1.74 (3 H, br d, J=12.0 Hz), 1.77 - 1.82 (6 H, m), 1.89 - 1.95 (3 H, m), 2.24 - 2.32 (2 H, m), 2.39 - 2.44 (1 H, m), 2.50 (1 H, dd, J=13.2, 7.4 Hz), 4.05 - 4.09 (1 H, m), 4.52 (2 H, s), 7.01 - 7.04 (1 H, m), 7.11 - 7.15 (1 H, m), 7.19 - 7.25 (1 H, m), 7.28 - 7.33 (1 H, m)
MS m/z: 550 [M-H]-
실시예 11 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
[화학식 42]
Figure 112018100103323-pct00042
실시예 8-(2)에서 수득된 화합물 (0.20 g, 0.42 mmol) 및 (1R)-1-클로로에틸 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르복실레이트 (0.31 g, 1.28 mmol)를 사용하여 실시예 1-(3)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (123 mg)을 수득하였다 (무색 고체).
1H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.48 (3 H, d, J=5.8 Hz), 1.70 - 1.80 (6 H, m), 1.90 (6 H, br s), 2.00 (3 H, br s), 2.18 - 2.21 (1 H, m), 2.25 - 2.29 (1 H, m), 2.42 - 2.48 (1 H, m), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 4.06 - 4.11 (1 H, m), 4.49 - 4.56 (2 H, m), 6.92 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.10 - 7.14 (1 H, m), 7.21 - 7.28 (2 H, m)
MS m/z: 550 [M-H]-
실시예 12 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]메톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
[화학식 43]
Figure 112018100103323-pct00043
실시예 8-(2)에서 수득된 화합물 (0.20 g, 0.42 mmol) 및 클로로메틸 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르복실레이트 (0.19 g, 0.85 mmol)를 사용하여 실시예 1-(3)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (61 mg)을 수득하였다 (무색 무정형).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (3 H, br d, J=11.1 Hz), 1.60 (3 H, br d, J=12.0 Hz), 1.66 - 1.69 (6 H, m), 1.84 (3 H, br s), 1.94 - 1.99 (1 H, m), 2.05 - 2.12 (1 H, m), 2.12 - 2.17 (1 H, m), 2.30 (1 H, dd, J=13.6, 7.4 Hz), 3.68 - 3.74 (1 H, m), 4.45 (1 H, d, J=12.0 Hz), 4.56 (1 H, d, J=12.0 Hz), 5.73 (1 H, d, J=5.8 Hz), 5.84 (1 H, d, J=5.8 Hz), 7.08 - 7.11 (1 H, m), 7.26 - 7.31 (1 H, m), 7.34 - 7.41 (1 H, m)
MS m/z: 538 [M+H]+
실시예 13 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산의 합성
[화학식 44]
Figure 112018100103323-pct00044
(1) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-플루오로-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
[화학식 45]
Figure 112018100103323-pct00045
화합물 (II)-3 (3.0 g, 11.48 mmol) (WO03/061698 참조)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 1-(1)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (3.4 g)을 수득하였다 (연황색 무정형).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.40 (2 H, sxt, J=7.0 Hz), 2.02 - 2.07 (1 H, m), 2.07 - 2.15 (1 H, m), 2.32 (1 H, dd, J=14.0, 9.1 Hz), 2.63 - 2.70 (1 H, m), 3.26 - 3.37 (2 H, m), 3.47 - 3.55 (1 H, m), 3.86 - 3.93 (1 H, m), 4.46 (1 H, br d, J=4.5 Hz), 5.18 (1 H, d, J=9.9 Hz), 5.31 (1 H, d, J=16.9 Hz), 5.86 - 5.95 (1 H, m)
MS m/z: 368 [M+Na]+
(2) (1R,2R,3R,5R,6R)-6-플루오로-6-{[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산
[화학식 46]
Figure 112018100103323-pct00046
단계 (1)에서 수득된 화합물 (1.7 g, 4.95 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 1-(2)에서와 동일한 절차에 표제 화합물 (1.8 g)을 의해 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.40 (2 H, sxt, J=7.4 Hz), 2.08 - 2.27 (2 H, m), 2.32 - 2.42 (1 H, m), 2.70 - 2.86 (1 H, m), 3.33 - 3.36 (2 H, m), 3.39 - 3.55 (1 H, m), 3.86 - 4.04 (1 H, m), 4.36 - 4.75 (4 H, m), 5.08 - 5.39 (4 H, m), 5.82 - 5.97 (2 H, m)
MS m/z: 408 [M+Na]+
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (실시예 13)
[화학식 47]
Figure 112018100103323-pct00047
단계 (2)에서 수득된 화합물 (0.30 g, 0.78 mmol) 및 (1R)-1-클로로에틸 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실 카르보네이트 (0.49 g, 1.87 mmol)를 사용하여 실시예 1-(3)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (46 mg)을 수득하였다 (무색 고체).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.78 - 0.89 (10 H, m), 0.95 - 1.07 (2 H, m), 1.32 - 1.48 (7 H, m), 1.59 - 1.64 (2 H, m), 1.80 - 1.86 (1 H, m), 1.90 - 2.00 (3 H, m), 2.15 - 2.20 (1 H, m), 2.33 (1 H, dd, J=13.2, 7.4 Hz), 3.30 (1 H, dt, J=9.1, 6.6 Hz), 3.43 (1 H, dt, J=9.1, 6.6 Hz), 3.56 - 3.64 (1 H, m), 4.41 - 4.47 (1 H, m), 6.65 - 6.68 (1 H, m)
MS m/z: 488 [M+H]+
실시예 14 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({(1S)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
[화학식 48]
Figure 112018100103323-pct00048
실시예 13-(2)에서 수득된 화합물 (0.30 g, 0.78 mmol) 및 (1S)-1-클로로에틸 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실 카르보네이트 (0.49 g, 1.87 mmol)를 사용하여 실시예 1-(3)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (100 mg)을 수득하였다 (무색 고체).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.77 - 0.91 (10 H, m), 0.98 - 1.09 (2 H, m), 1.32 - 1.52 (7 H, m), 1.60 - 1.66 (2 H, m), 1.82 - 1.88 (1 H, m), 1.94 - 2.00 (2 H, m), 2.08 (1 H, dd, J=8.0, 2.5 Hz), 2.13 (1 H, ddd, J=13.2, 8.0, 5.8 Hz), 2.29 (1 H, dd, J=13.2, 7.4 Hz), 3.28 (1 H, dt, J=9.1, 6.6 Hz), 3.43 (1 H, dt, J=9.1, 6.6 Hz), 3.56 - 3.62 (1 H, m), 4.46 (1 H, td, J=10.8, 4.3 Hz), 6.67 (1 H, q, J=5.4 Hz)
MS m/z: 488 [M+H]+
실시예 15 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산의 합성
[화학식 49]
Figure 112018100103323-pct00049
(1) 1-클로로에틸 (1S,2R,5S)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실 카르보네이트
[화학식 50]
Figure 112018100103323-pct00050
CHCl3 (36 mL) 중 D-멘톨 (5.0 g, 31.99 mmol) 및 피리딘 (2.6 mL, 31.99 mmol)의 용액을 아세톤-드라이 아이스 조에서 -60℃로 냉각시키고, 1-클로로에틸 카르보노클로리데이트 (3.67 mL, 33.59 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 빙조로 옮겼다. 온도를 0℃로 올리고, 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리한 다음, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (그레이스 12 g, n-헥산/EtOAc = 100/0에서 90/10)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.7 g) (무색 오일)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.81 (3 H, dd, J=10.3, 7.0 Hz), 0.85 - 0.95 (7 H, m), 1.03 - 1.13 (2 H, m), 1.39 - 1.54 (2 H, m), 1.66 - 1.74 (2 H, m), 1.84 (3 H, dd, J=5.8, 2.1 Hz), 1.91 - 1.99 (1 H, m), 2.06 - 2.15 (1 H, m), 4.60 (1 H, qd, J=10.7, 4.3 Hz), 6.44 (1 H, qd, J=5.8, 1.7 Hz)
(2) 2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에틸} 6-프로프-2-엔-1-일 (1R,2R,3R,5R,6R)-6-플루오로-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
[화학식 51]
Figure 112018100103323-pct00051
DMF (7 mL) 중 실시예 13-(2)에서 수득된 화합물 (0.56 g, 1.47 mmol)의 용액에 단계 (1)에서 수득된 화합물 (0.77 g, 2.94 mmol), K2CO3 (0.30 g, 2.20 mmol) 및 NaI (0.44 g, 2.94 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 물의 첨가에 의해 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 합하고, 5% 염수 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (그레이스 12 g, n-헥산/EtOAc = 100/0에서 60/40)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.40 g)을 부분입체이성질체 혼합물 (무색 오일)로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.77 - 0.95 (15 H, m), 1.50 - 1.58 (7 H, m), 1.66 - 1.71 (2 H, m), 1.93 - 2.02 (1 H, m), 2.08 - 2.16 (1 H, m), 2.20 - 2.27 (1 H, m), 2.31 - 2.38 (1 H, m), 2.40 - 2.48 (1 H, m), 2.90 - 3.03 (1 H, m), 3.29 - 3.34 (1 H, m), 3.46 - 3.53 (1 H, m), 3.73 - 3.78 (1 H, m), 4.53 - 4.71 (5 H, m), 5.20 - 5.35 (5 H, m), 5.87 - 5.95 (2 H, m), 6.81 - 6.94 (1 H, m)
(3) 2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에틸} 6-프로프-2-엔-1-일 (1R,2R,3R,5R,6R)-6-플루오로-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트의 분해
[화학식 52]
Figure 112018100103323-pct00052
실시예 15(2)에서 수득된 화합물을 키랄 칼럼 크로마토그래피 (키랄팩 ID, n-헥산/IPA = 7:3)에 의해 분리하여 실시예 15(3)-A의 화합물 (0.14 g)로서 제1 피크의 분획, 및 실시예 15(3)-B의 화합물 (0.20 g)로서 제2 피크의 분획을 수득하였다 (둘 다는 무색 오일이었음).
체류 시간: 실시예 15(3)-A; 3.22분, 실시예 15(3)-B; 5.72분 (키랄 팩 ID-3, n-헥산/IPA = 7:3)
(4) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (실시예 15-A 및 15-B)
[화학식 53]
Figure 112018100103323-pct00053
CHCl3 (2.3 mL) 중 실시예 15(3)-A (0.14 g, 0.23 mmol)의 화합물의 용액에 1,3-디메틸바르비투르산 (0.036 g, 0.23 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.004 g, 0.0035 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. MeCN (5 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하여 실시예 15-A의 표제 화합물 (0.090 g) (무색 고체)을 수득하였다. 상기한 바와 동일하게 실시예 15(3)-B (0.20 g, 0.33 mmol)로부터 실시예 15-B의 표제 화합물 (0.13 g) (무색 고체)을 수득하였다.
실시예 15-A
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74 - 0.91 (13 H, m), 0.95 - 1.12 (2 H, m), 1.33 - 1.51 (7 H, m), 1.60 - 1.68 (2 H, m), 1.79 - 1.90 (1 H, m), 1.94 - 2.05 (2 H, m), 2.06-2.19 (2 H, m), 2.27 - 2.36 (1 H, m),3.29 (1 H, dt, J=9.1, 6.7 Hz), 3.44 (3 H, dt, J=9.1, 6.7 Hz), 3.56 - 3.66 (1 H, m), 4.45 (1 H, td, J=10.9, 4.4 Hz), 6.74 (1 H, q, J=5.4 Hz)
MS m/z: 488 [M+H]+
실시예 15-B
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (3H, d, J=7.0 Hz),0.76-0.91 (10 H, m), 0.96 - 1.09 (2 H, m), 1.30 - 1.50 (7 H, m), 1.57-1.67 (2 H, m), 1.72 - 1.82 (1 H, m), 1.92 - 1.99 (3 H, m), 2.12-2.23 (1 H, m), 2.28 - 2.40 (1 H, m), 3.30 (1 H, dt, J=9.1, 6.5 Hz), 3.44 (1 H, dt, J=9.1, 6.5 Hz), 3.56 - 3.62 (1 H, m), 4.46 (1 H, td, J=10.9, 4.3 Hz), 6.69 (1 H, q, J=5.5 Hz)
MS m/z: 488 [M+H]+
실시예 16 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산의 합성
[화학식 54]
Figure 112018100103323-pct00054
(1) 2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에틸} 6-프로프-2-엔-1-일 (1R,2R,3R,5R,6R)-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
[화학식 55]
Figure 112018100103323-pct00055
실시예 1-(2)에서 수득된 화합물 (0.41 g, 0.93 mmol) 및 실시예 15-(1)에서 수득된 화합물 (0.48 g, 1.85 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 15-(2)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (0.41 g)을 부분입체이성질체 혼합물 (무색 오일)로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.70 - 1.14 (12 H, m), 1.19 - 1.71 (7 H, m), 1.88 - 2.28 (2 H, m), 2.34 - 2.46 (2 H, m), 2.87 - 3.03 (1 H, m), 3.39 - 3.45 (1 H, m), 3.79 - 3.86 (1 H, m), 4.44 - 4.72 (7 H, m),5.00 - 5.10 (1 H, m), 5.20 - 5.36 (4 H, m), 5.85 - 5.95 (2 H, m), 6.84 - 6.95 (1 H, m), 6.99 - 7.06 (2 H, m), 7.25 - 7.27 (2 H, m)
MS m/z: 700 [M+Na]+
(2) 2-{1-[({[(1S,2R,5S)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에틸} 6-프로프-2-엔-1-일 (1R,2R,3R,5R,6R)-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트의 분해
[화학식 56]
Figure 112018100103323-pct00056
실시예 16(1)에서 수득된 화합물을 키랄 칼럼 크로마토그래피 (키랄팩 ID, n-헥산/EtOH = 4:1)에 의해 분리하여 실시예 16(2)-A의 화합물 (0.11 g)로서 제1 피크의 분획, 및 실시예 16(2)-B의 화합물 (0.15 g)로서 제2 피크의 분획을 수득하였다 (둘 다는 무색 오일이었음).
체류 시간: 실시예 16(2)-A; 2.92분, 실시예 16(2)-B; 4.30분 (키랄 팩 ID-3, n-헥산/EtOH = 8:2)
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (실시예 16-A 및 16-B)
[화학식 57]
Figure 112018100103323-pct00057
단계 (2)에서 수득된 실시예 16(2)-A (0.10 g, 0.15 mmol) 및 실시예 16(2)-B (0.13 g, 0.20 mmol)의 화합물을 각각 출발 물질로서 사용하여 실시예 15-(4)에서와 동일한 절차에 의해 실시예 16-A (0.058 g) 및 실시예 16-B (0.076 g)의 표제 화합물을 수득하였다 (둘 다는 무색 고체였음).
실시예 16-A
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (3 H, d, J= 6.9 Hz), 0.78-1.10 (7 H, m), 1.28 - 1.44 (2 H, m), 1.47 (3 H, d, J=5.5 Hz) 1.58 - 1.67 (2 H, m), 1.78 - 1.90 (2 H, m), 2.00-2.07 (2 H, m), 2.14 (1 H, dd, J=7.8, 2.8 Hz), 2.18-2.26 (1 H,m), 2.32 (1 H, dd, J=13.3, 7.4 Hz), 3.71 - 3.79 (1 H, m), 4.37 - 4.50 (2 H, m), 4.58 (1 H, d, J=12 Hz), 6.75 (1 H, q, J=5.5 Hz), 7.09-7.16 (2 H, m), 7.29-7.36 (2 H, m)
MS m/z: 554 [M+H]+
실시예 16-B
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72 (3 H, d, J=7.0 Hz), 0.80 - 0.92 (7 H, m), 0.97 - 1.10 (2 H, m), 1.29 - 1.52 (4 H, m), 1.56 - 1.68 (2 H, m), 1.71-1.82 (1 H, m), 1.92 - 2.02 (3 H, m), 2.19 - 2.40 (2 H, m), 3.68 - 3.77 (1 H, m), 4.41 - 4.51 (2 H, m), 4.56 (1 H, d, J=12.0 Hz), 6.70 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.11-7.20 (2 H, m), 7.27-7.34 (2 H, m)
MS m/z: 554 [M+H]+
실시예 17 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산의 합성
[화학식 58]
Figure 112018100103323-pct00058
(1) 1-클로로에틸 (1S,2R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일 카르보네이트
[화학식 59]
Figure 112018100103323-pct00059
(-)-보르네올 (5.0 g, 32.41 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물 (8.2 g)을 실시예 15(1)에서와 동일한 절차에 의해 수득하였다 (무색 오일).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.87 - 0.93 (9 H, m), 1.13 (1 H, ddd, J=13.9, 12.4, 3.5 Hz), 1.23 - 1.38 (2 H, m), 1.69 - 1.88 (5 H, m), 1.89 - 1.99 (1 H, m), 2.35 - 2.46 (1 H, m), 4.85 - 4.92 (1 H, m), 6.43 (1 H, q, J=5.8 Hz)
MS m/z: 283 [M+Na]+
(2) 6-프로프-2-엔-1-일 2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에틸} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
[화학식 60]
Figure 112018100103323-pct00060
실시예 1-(2)에서 수득된 화합물 (0.40 g, 0.89 mmol) 및 실시예 17-(1)에서 수득된 화합물 (0.46 g, 1.77 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 15-(2)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (0.41 g)을 부분입체이성질체 혼합물 (무색 오일)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.83 - 0.97 (9 H, m), 1.01 - 1.14 (1 H, m), 1.20 - 1.40 (2 H, m), 1.52 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.62 - 1.78 (2 H, m), 1.86 - 1.96 (1 H, m), 2.23 - 2.47 (5 H, m), 2.94 - 3.05 (1 H, m), 3.84 (1 H, td, J=7.8, 4.8 Hz), 4.45 - 4.71 (6 H, m), 4.75 - 4.91 (1 H, m), 5.05 (1 H, s), 5.19 - 5.37 (4 H, m), 5.84 - 5.97 (2 H, m), 6.88 (1 H, q, J=5.5 Hz), 7.04 (2 H, m), 7.26 (2 H, m)
(3) 6-프로프-2-엔-1-일 2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에틸} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트의 분해
[화학식 61]
Figure 112018100103323-pct00061
실시예 17(2)에서 수득된 화합물 (0.41 g, 0.93 mmol)을 키랄 칼럼 크로마토그래피 (키랄팩 IC, n-헥산/IPA = 6:4)에 의해 분리하여 실시예 17(3)-A의 화합물 (0.20 g)로서 제1 피크의 분획, 및 실시예 17(3)-B의 화합물 (0.15 g)로서 제2 피크의 분획을 수득하였다 (둘 다는 무색 오일이었음).
체류 시간: 실시예 17(3)-A; 4.57분, 실시예 17(3)-B; 5.84분 (키랄 팩 IC-3, n-헥산/IPA = 6:4)
(4) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (실시예 17-A 및 17-B)
[화학식 62]
Figure 112018100103323-pct00062
실시예 17(3)에서 수득된 실시예 17(3)-A (0.18 g, 0.27 mmol) 및 실시예 17(3)-B (0.13 g, 0.20 mmol)의 화합물을 각각 출발 물질로서 사용하여 실시예 15-(4)에서와 동일한 절차에 의해 실시예 17-A (0.098 g) 및 실시예 17-B (0.072 g)의 표제 화합물을 수득하였다 (둘 다는 무색 고체이었음).
실시예 17-A
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 - 0.86 (9 H, m), 0.97 (1 H, dd, J=13.9, 3.4 Hz), 1.13 - 1.21 (1 H, m), 1.23 - 1.32 (1 H, m), 1.43 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.63 - 1.81 (3 H, m), 1.97 - 2.05 (2 H, m), 2.20 - 2.37 (3 H, m), 3.69 - 3.77 (1 H, m), 4.45 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.55 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.70 - 4.75 (1 H, m), 6.69 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.12 - 7.18 (2 H, m), 7.26-7.32 (2 H,m)
MS m/z: 552 [M+H]+
실시예 17-B
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (3 H, s), 0.82 (6 H, s), 1.02 (1 H, dd, J=13.8, 3.4 Hz), 1.11 - 1.30 (2 H, m), 1.47 (3 H, d, J=5.5 Hz), 1.62- 1.78 (3 H, m), 1.99-2.07 (1 H,m), 2.10 - 2.34 (4 H, m), 3.69 - 3.76 (1 H, m), 4.46 (1 H, d, J=12.2 Hz), 4.55 (1 H, d, J=12.2 Hz), 4.64 - 4.72 (1 H, m), 6.75 (1 H, q, J=5.5 Hz), 7.08-7.16 (2 H,m), 7.29 - 7.34 (2 H, m)
MS m/z: 552 [M+H]+
실시예 18 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-프로폭시-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산의 합성
[화학식 63]
Figure 112018100103323-pct00063
(1) 6-프로프-2-엔-1-일 2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에틸} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-플루오로-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
[화학식 64]
Figure 112018100103323-pct00064
실시예 13-(2)에서 수득된 화합물 (0.40 g, 0.94 mmol) 및 실시예 17-(1)에서 수득된 화합물 (0.49 g, 1.89 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 15-(2)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (0.44 g)을 부분입체이성질체 혼합물 (무색 오일)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.84 - 0.91 (12 H, m), 1.07 - 1.14 (1 H, m), 1.23 - 1.35 (2 H, m), 1.49 - 1.59 (6 H, m), 1.67 - 1.79 (2 H, m), 1.89 - 1.97 (1 H, m), 2.22 - 2.48 (4 H, m), 2.96 (1 H, br s), 3.27 - 3.34 (1 H, m), 3.44 - 3.53 (1 H, m), 3.72 - 3.79 (1 H, m), 4.51 - 4.71 (4 H, m), 4.82 - 4.87 (1 H, m), 5.16 - 5.36 (4 H, m), 5.84 - 5.96 (2 H, m), 6.84 - 6.91 (1 H, m)
MS m/z: 632 [M+Na]+
(2) 6-프로프-2-엔-1-일 2-{1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에틸} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-플루오로-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트의 분해
[화학식 65]
Figure 112018100103323-pct00065
실시예 18(1)에서 수득된 화합물을 키랄 칼럼 크로마토그래피 (키랄팩 IC, n-헥산/IPA = 40:60)에 의해 분리하여 실시예 18(2)-A의 화합물 (0.17 g)로서 제1 피크의 분획, 및 실시예 18(2)-B의 화합물 (0.12 g)로서 제2 피크의 분획을 수득하였다 (둘 다는 무색 오일이었음).
체류 시간: 실시예 18(2)-A; 3.42분, 실시예 18(2)-B; 4.26분 (키랄 팩 IC-3, n-헥산/IPA = 2:3)
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-프로폭시-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (실시예 18-A 및 18-B)
[화학식 66]
Figure 112018100103323-pct00066
단계 (2)에서 수득된 실시예 18(2)-A (0.16 g, 0.27 mmol) 및 실시예 18(2)-B (0.11 g, 0.19 mmol)의 화합물을 각각 출발 물질로서 사용하여 실시예 15-(4)에서와 동일한 절차에 의해 실시예 18-A (0.089 g) 및 실시예 18-B (0.064 g)의 표제 화합물을 수득하였다 (둘 다는 무색 고체였음).
실시예 18-A
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 (3 H, s), 0.84 (6H, d, J=3.7 Hz), 0.95 (1 H, dd, J=13.8, 3.5 Hz), 1.10 - 1.19 (1 H, m), 1.22 - 1.31 (1 H, m), 1.47 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.62 - 1.80 (3 H, m), 2.02 - 2.08 (1 H, m), 2.11 - 2.36 (4 H, m), 3.70 - 3.77 (1 H, m), 4.48 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.56 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.68 - 4.77 (1 H, m), 6.74 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.09 - 7.18 (2 H, m), 7.29-7.36 (2 H,m)
MS m/z: 486 [M+H]+
실시예 18-B
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 (3 H, s), 0.84 (6 H, d, J=7.8 Hz), 1.03 (1 H, dd, J=13.8, 3.4 Hz), 1.14-1.32 (2 H, m), 1.42 (3 H, d, J=5.3 Hz), 1.65 - 1.79 (3 H, m), 1.96 - 2.05 (2 H, m), 2.20 - 2.38 (3 H, m), 3.69 - 3.78 (1 H, m), 4.45 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.55 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.73 - 4.78 (1 H, m), 6.69 (1 H, q, J=5.3 Hz), 7.11-7.19 (2 H, m), 7.26 - 7.33 (2 H, m)
MS m/z: 486 [M+H]+
실시예 19 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
[화학식 67]
Figure 112018100103323-pct00067
(1) 1-클로로에틸 (1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일 카르보네이트
[화학식 68]
Figure 112018100103323-pct00068
(+)-보르네올 (2.5 g, 16.21 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 15(1)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (4.2 g)을 수득하였다 (무색 오일).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.87 - 0.93 (9 H, m), 1.13 (1 H, ddd, J=16.0, 12.4, 3.5 Hz), 1.23 - 1.38 (2 H, m), 1.69 - 1.83 (2 H, m), 1.83 - 1.88 (3 H, m), 1.89 - 1.99 (1 H, m), 2.35 - 2.46 (1 H, m), 4.85 - 4.92 (1 H, m), 6.41 - 6.47 (1 H, m)
MS m/z: 283 [M+Na]+
(2) 6-프로프-2-엔-1-일 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에틸} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
[화학식 69]
Figure 112018100103323-pct00069
실시예 1-(2)에서 수득된 화합물 (0.40 g, 0.89 mmol) 및 실시예 19-(1)에서 수득된 화합물 (0.46 g, 1.77 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 15-(2)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (0.34 g)을 부분입체이성질체 혼합물 (무색 오일)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.83 - 0.90 (9 H, m), 1.05 - 1.13 (1 H, m), 1.20 - 1.35 (2 H, m), 1.47 - 1.55 (3 H, m), 1.66 - 1.79 (2 H, m), 1.87 - 1.96 (1 H, m), 2.22 - 2.29 (1 H, m), 2.30 - 2.46 (3 H, m), 2.90 - 3.04 (1 H, m), 3.81 - 3.88 (1 H, m), 4.45 - 4.71 (6 H, m), 4.80 - 4.87 (1 H, m), 5.03 - 5.14 (1 H, m), 5.15 - 5.36 (4 H, m), 5.84 - 5.96 (2 H, m), 6.89 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.03 (2 H, m), 7.23 - 7.30 (2 H, m)
MS m/z: 698 [M+Na]+
(3) 6-프로프-2-엔-1-일 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에틸} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트의 분해
[화학식 70]
Figure 112018100103323-pct00070
실시예 19(2)에서 수득된 화합물 (0.34 g, 0.50 mmol)을 키랄 칼럼 크로마토그래피 (키랄팩 ID, n-헥산/EtOH = 84:16)에 의해 분리하여 실시예 19(3)-A의 화합물 (0.085 g, 무색 오일)로서 제1 피크의 분획, 및 제2 피크의 분획을 함유하는 성분을 수득하였다. 제2 피크의 분획을 함유하는 성분을 추가로 키랄 칼럼 크로마토그래피 (키랄팩 AS-H, n-헥산/EtOH = 80:20)에 의해 정제하여 실시예 19(3)-B의 화합물 (0.098 g) (무색 오일)을 수득하였다.
체류 시간: 실시예 19(3)-A; 3.51분, 실시예 19(3)-B; 4.25분 (키랄 팩 ID-3, n-헥산/EtOH = 4:1)
(4) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (실시예 19-A 및 19-B)
[화학식 71]
Figure 112018100103323-pct00071
실시예 19(3)에서 수득된 실시예 19(3)-A (0.076 g, 0.11 mmol) 및 실시예 19(3)-B (0.085 g, 0.13 mmol)의 화합물을 각각 출발 물질로서 사용하여 실시예 15-(4)에서와 동일한 절차에 의해 실시예 19-A (0.044 g) 및 실시예 19-B (0.056 g)의 표제 화합물을 수득하였다 (둘 다는 무색 고체였음).
실시예 19-A
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 0.88 (12 H, m), 0.98 (1 H, dd, J=13.9, 3.4 Hz), 1.13 - 1.33 (2 H, m), 1.40 (2 H, sxt, 7.1 Hz), 1.49 (3 H, d, 5.4 Hz), 1.63 - 1.83 (3 H, m), 1.96 - 2.03 (2 H, m),2.15-2.23 (1 H,m), 2.25 - 2.38 (3 H, m), 3.26 - 3.33 (1 H, m), 3.39 - 3.47 (1 H, m), 3.54 - 3.64 (1 H, m), 4.70 - 4.76 (1 H, m), 6.66 - 6.71 (1 H, m)
MS m/z: 552 [M+H]+
실시예 19-B
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.90 (12 H, m), 1.04 (1 H, dd, J=13.7, 3.3 Hz), 1.16 - 1.32 (2 H, m), 1.41 (2 H, sxt, J=7.1 Hz), 1.50 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.64 - 1.84 (3 H, m), 1.97 - 2.06 (1 H, m), 2.06 - 2.21 (2 H, m), 2.25 - 2.36 (2 H, m), 3.22 - 3.32 (1 H, m), 3.39 - 3.47 (1 H, m), 3.58 - 3.66 (1 H, m), 4.71 - 4.78 (1 H, m), 6.70 - 6.75 (1 H, m)
MS m/z: 552 [M+H]+
실시예 20 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-프로폭시-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산의 합성
[화학식 72]
Figure 112018100103323-pct00072
(1) 6-프로프-2-엔-1-일 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에틸} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-플루오로-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
[화학식 73]
Figure 112018100103323-pct00073
실시예 13-(2)에서 수득된 화합물 (0.40 g, 0.94 mmol) 및 실시예 19-(1)에서 수득된 화합물 (0.49 g, 1.89 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 15-(2)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (0.24 g)을 부분입체이성질체 혼합물 (무색 무정형)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.84 - 0.92 (12 H, m), 1.03 - 1.13 (1 H, m), 1.22 - 1.35 (2 H, m), 1.47 - 1.57 (6 H, m), 1.67 - 1.79 (2 H, m), 1.90 - 1.97 (1 H, m), 2.21 - 2.48 (4 H, m), 2.91 - 3.01 (1 H, m), 3.27 - 3.33 (1 H, m), 3.47 - 3.53 (1 H, m), 3.72 - 3.78 (1 H, m), 4.50 - 4.71 (4 H, m), 4.83 - 4.88 (1 H, m), 5.17 - 5.36 (4 H, m), 5.84 - 5.96 (2 H, m), 6.87 (1 H, q, J=5.3 Hz)
MS m/z: 610 [M+H]+
(2) 6-프로프-2-엔-1-일 2-{1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에틸} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-플루오로-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트의 분해
[화학식 74]
Figure 112018100103323-pct00074
실시예 20(1)에서 수득된 화합물 (0.24 g, 0.40 mmol)을 키랄 칼럼 크로마토그래피 (키랄팩 ID, n-헥산/EtOH = 85:15)에 의해 분리하여 실시예 20(2)-A의 화합물 (0.056 g, 무색 오일)로서 제1 피크의 분획, 및 실시예 20(2)-B의 화합물 (0.10 g, 무색 무정형)로서 제2 피크의 분획을 수득하였다.
체류 시간: 실시예 20(2)-A; 3.83분, 실시예 20(2)-B; 4.47분 (키랄 팩 ID-3, n-헥산/IPA = 85:15)
(3) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-프로폭시-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (실시예 20)
[화학식 75]
Figure 112018100103323-pct00075
단계 (2)에서 수득된 실시예 20(2)-A의 화합물 (0.056 g, 0.092 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 15-(4)에서와 동일한 절차에 의해 실시예 20의 표제 화합물 (0.019 g)을 수득하였다 (무색 고체).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 0.89 (12 H, m), 1.00 (1 H, dd, J=13.9, 3.3 Hz), 1.13 - 1.23 (1 H, m), 1.24 - 1.33 (1 H, m), 1.36 - 1.47 (2 H, m), 1.50 (3 H, d, J=5.5 Hz), 1.66 - 1.83 (3 H, m), 1.97 - 2.22 (3 H, m), 2.26 - 2.36 (2 H, m), 3.24 - 3.32 (1 H, m), 3.40 - 3.46 (1 H, m), 3.56 - 3.63 (1 H, m), 4.74 (1 H, m, J=9.6, 2.3 Hz), 6.72 (1 H, q, J=5.3 Hz)
MS m/z: 486 [M+H]+
실시예 21 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산의 합성
[화학식 76]
Figure 112018100103323-pct00076
(1) 1-클로로에틸 (1R,2R,4S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일 카르보네이트
[화학식 77]
Figure 112018100103323-pct00077
(+)-펜콜 (5.0 g, 32.41 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 15(1)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (6.2 g)을 수득하였다 (무색 오일).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.86 (3 H, d, J=7.8 Hz), 1.10 - 1.17 (7 H, m), 1.22 (1 H, dd, J=10.4, 1.5 Hz), 1.42 - 1.54 (1 H, m), 1.56 - 1.62 (1 H, m), 1.67 - 1.81 (3 H, m), 1.85 (3 H, d, J=5.7 Hz), 4.25 - 4.34 (1 H, m), 6.41 - 6.47 (1 H, m)
MS m/z: 283 [M+Na]+
(2) 6-프로프-2-엔-1-일 2-{1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에틸} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
[화학식 78]
Figure 112018100103323-pct00078
실시예 1-(2)에서 수득된 화합물의 칼륨 염 (0.40 g, 0.81 mmol) 및 실시예 21-(1)에서 수득된 화합물 (0.42 g, 1.63 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 실시예 15-(2)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (0.29 g)을 부분입체이성질체 혼합물 (무색 무정형)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.79 - 0.90 (3 H, m), 1.00 - 1.12 (7 H, m), 1.15 - 1.22 (1 H, m), 1.41 - 1.58 (5 H, m), 1.62 - 1.77 (3 H, m), 2.20 - 2.28 (1 H, m), 2.36 - 2.45 (2 H, m), 2.96 (1 H, br s), 3.79 - 3.85 (1 H, m), 4.20 - 4.26 (1 H, m), 4.44 - 4.71 (6 H, m), 5.04 (1 H, br s), 5.19 - 5.36 (4 H, m), 5.85 - 5.95 (2 H, m), 6.80 - 6.93 (1 H, m), 7.02 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.25 - 7.28 (2 H, m)
MS m/z: 676 [M+H]+
(3) 6-프로프-2-엔-1-일 2-{1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에틸} (1R,2R,3R,5R,6R)-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트의 분해
[화학식 79]
Figure 112018100103323-pct00079
실시예 21(2)에서 수득된 화합물 (0.19 g, 0.28 mmol)을 키랄 칼럼 크로마토그래피 (키랄팩 ID, n-헥산/EtOH = 85:15)에 의해 분리하여 실시예 21(3)-A의 화합물 (0.061 g)로서 제1 피크의 분획, 및 실시예 21(3)-B의 화합물 (0.042 g)로서 제2 피크의 분획을 수득하였다 (둘 다는 무색 오일이었음).
체류 시간: 실시예 21(3)-A; 3.43분, 실시예 21(3)-B; 4.60분. (키랄 팩 ID-3, n-헥산/EtOH = 85:15)
(4) (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({1-[({[(1R,2R,4S)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (실시예 21)
[화학식 80]
Figure 112018100103323-pct00080
실시예 21의 표제 화합물 (0.024 g)을 실시예 21(3)에서 수득된 실시예 21(3)-B의 화합물 (0.042 g, 0.063 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 15-(4)에서와 동일한 절차에 의해 수득하였다 (무색 고체).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 (3 H, s), 0.97 - 1.21 (8 H, m), 1.37 - 1.48 (4 H, m), 1.52 - 1.66 (4 H, m), 1.70 (1 H, br d, J=3.3 Hz), 1.91 - 2.05 (3 H, m), 2.17 - 2.37 (2 H, m), 3.72 (1 H, m), 4.18 (1 H, d, J=1.6 Hz), 4.45 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.55 (1 H, d, J=11.9 Hz), 6.69 (1 H, q, J=5.5 Hz), 7.12 - 7.19 (2 H, m), 7.26 - 7.32 (2 H, m)
MS m/z: 552 [M+H]+
활성 형태 (II)-4 내지 (II)-14의 제조
[화학식 81]
Figure 112018100103323-pct00081
WO03/061698 또는 WO2011/061935에 기재된 제조 방법에 따른 접근법에 의해 합성된 활성 형태 화합물 (화합물 번호 (II)-4 내지 (II)-13) 및 실시예 38에 기재된 제조 방법에 따른 접근법에 의해 합성된 활성 형태 화합물 (화합물 번호 (II)-14)의 구조 화학식, 명칭 및 기기 데이터 (1H NMR 및 검출된 MS 스펙트럼 데이터)를 표 A에 나타내었다.
[표 A]
Figure 112018100103323-pct00082
[표 A]에 기재된 상응하는 활성 형태를 출발 물질로서 사용하여 실시예 4에서와 동일한 방식으로 합성된 화합물의 구조 화학식, 명칭 및 기기 데이터 (1H NMR 및 검출된 MS 스펙트럼 데이터)를 표 B (실시예 번호 22 내지 30)에 나타내었다.
[표 B]
Figure 112018100103323-pct00083
[표 A]에 기재된 상응하는 활성 형태를 출발 물질로서 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방식으로 합성된 화합물의 구조 화학식, 명칭 및 기기 데이터 (1H NMR 및 검출된 MS 스펙트럼 데이터)를 표 C (실시예 번호 31 내지 34)에 나타내었다.
[표 C]
Figure 112018100103323-pct00084
실시예 1-(2)에 상응하는 단계를 (1R)-1-클로로에틸 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실 카르보네이트 대신에 공지된 화합물 클로로메틸 시클로헥산카르복실레이트, 클로로메틸 벤조에이트 또는 클로로메틸 2,2-디메틸프로파노에이트를 사용하여 수행한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방식으로 합성된 화합물의 구조 화학식, 명칭 및 기기 데이터 (1H NMR 및 검출된 MS 스펙트럼 데이터)를 표 D (실시예 번호 35 내지 37)에 나타내었다. (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-2-({(1S)-1-[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]에톡시}카르보닐)-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산, (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-2-{[(1S)-1-(벤조일옥시)에톡시]카르보닐}-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산, 및 (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-2-({(1S)-1-[(시클로헥산카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산이 동일한 방식으로 합성될 수 있다.
[표 D]
Figure 112018100103323-pct00085
실시예 38 (1S,2R,3R,5R,6S)-2-아미노-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산의 합성
[화학식 82]
Figure 112018100103323-pct00086
(1) 디에틸 클로로[(1R)-3-옥소시클로펜틸]프로판디오에이트의 합성
[화학식 83]
Figure 112018100103323-pct00087
THF (20 mL) 중 수소화알루미늄리튬 (230 mg, 6.061 mmol)의 용액에 THF (25 mL) 중 (R)-(+)-1,1-비-2-나프톨 (3.72 g, 13.0 mmol)의 용액을 1 내지 4℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하고, 분자체 4A (10.00 g), 탄산나트륨 (280 mg, 2.642 mmol) 및 디에틸 2-클로로프로판디오에이트 (130.35 g, 612 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하고, 시클로펜트-2-엔-1-온 (60.00 g, 730.8 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 실온에서 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (202.39 g) (갈색 오일)을 수득하였다. 표제 화합물을 함유하는 혼합물을 후속 반응에 정제하지 않고 사용하였다. 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분석에서 광학 순도는 90.85% ee였다. 체류 시간: (R) 형태; 6.58분, (S) 형태; 15.38분 (키랄 팩 AY-3, 유량: 1.0 mL/분, n-헥산/EtOH = 90/10)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.24 - 1.37 (6 H, m), 1.88 - 2.07 (1 H, m), 2.12 - 2.30 (2 H, m), 2.32 - 2.46 (2H, m), 2.47 - 2.58 (1 H, m), 3.16 - 3.32 (1 H, m), 4.22 - 4.40 (4 H, m)
MS m/z: 277 [M+H]+
(2) 에틸 (1S,5R,6S)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 합성
[화학식 84]
Figure 112018100103323-pct00088
실시예 38(1)에서 수득된 화합물 (202.39 g, 612 mmol)의 N-메틸-2-피롤리디논 (630 g) 중 용액에 염화리튬 (51.89 g, 1.224 mol) 및 아세트산 (36.75 g, 612 mmol)을 7 내지 12℃에서 첨가하고, 혼합물을 125℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 및 10% 염수를 첨가하고, 이어서 액체-액체 분리하였다. 유기 층을 10% 염수로 2회 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 IPA를 사용하여 2회 공비하였다. IPA (30 mL)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 혼합된 용액의 가열을 멈추었다. 이어서, n-헵탄 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 얼음에 의해 냉각시켰다. 침전하는 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 IPA 및 n-헵탄 (1/1, 45 mL)의 빙냉된 혼합 용매로 세척한 다음, 질소를 사용한 통기에 의해 건조시켜 표제 화합물 (53.87 g)을 단일 거울상이성질체 (담갈색 고체)로서 수득하였다. 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분석에서 광학 순도는 >99% ee였다. 스펙트럼 데이터는 문헌에 보고된 방법 (문헌 [J. Med. Chem., 2000, 43, 4893-4909] 참조)에 의해 수득된 화합물의 스펙트럼 데이터와 일치하는 것으로 확인되었다. 체류 시간: (1S,5R,6S) 형태; 8.52분, (1R,5S,6R) 형태; 9.87분 (키랄 팩 AY-3, 유량: 1.0 mL/분, n-헥산/EtOH = 90/10).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.99 - 2.18 (4 H, m), 2.19 - 2.26 (1 H, m), 2.27 - 2.31 (1 H, m), 2.49 - 2.54 (1 H, m), 4.16 (2 H, q, J=7.1 Hz)
MS m/z :169[M+H]+
(3) 에틸 (1S,5R,6S)-2-[(트리메틸실릴)옥시]비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실레이트의 합성
[화학식 85]
Figure 112018100103323-pct00089
실시예 38(2)에서 수득된 에틸 (1S,5R,6S)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (5.0 g, 29.73 mmol)의 톨루엔 (23.1 mL) 중 용액에 트리에틸아민 (6.22 mL, 44.59 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플레이트 (7.93 g, 35.67 mmol)를 얼음에 의한 냉각 하에 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물 (60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 층 및 수성 층 사이를 분리한 후, 수득된 유기 층을 중탄산나트륨의 포화 수용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 이 순서대로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (9.91 g, 28.7 mmol)을 수득하였다. 화합물을 추가로 정제하지 않고 후속 반응에서 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.22 (9 H, s), 1.21 - 1.27 (3 H, m), 2.08 - 2.19 (1 H, m), 2.20 - 2.28 (1 H, m), 2.28 - 2.41 (2 H, m), 2.52 - 2.66 (1 H, m), 4.11 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.30 - 4.39 (1 H, m)
(4) 에틸 (1S,3R,5R,6S)-3-히드록시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 합성
[화학식 86]
Figure 112018100103323-pct00090
빙수로 냉각시킨 아세토니트릴 (28.7 mL) 중 메틸트리옥소레늄(VII) (35.8 mg, 0.144 mmol)의 현탁액에 아세트산 (173 mg, 2.87 mmol), 피리딘 (68.2 mg, 0.86 mmol) 및 30% 과산화수소의 수용액 (4.99 mL, 48.9 mmol)을 적가하였다. 실시예 38(3)에서 수득된 에틸 (1S,5R,6S)-2-[(트리메틸실릴)옥시]비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실레이트 (6.91 g, 28.7 mmol)의 아세토니트릴 (5.0 mL) 중 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸트리옥소레늄(VII) (17.9 mg, 0.0719 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (5.0 mL) 중 탄산나트륨 (609 mg, 5.75 mmol)의 용액 및 물 (50 mL) 중 티오황산나트륨 5수화물 (12.5 g, 50.3 mmol)의 용액을 빙수 하에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 2회 추출하였다. 무수 황산나트륨을 수득된 유기 층에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 정치하였다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이소프로필 에테르 (50 mL)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 침전하는 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (3.26 g) (무색 고체)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.22 - 1.33 (3 H, m), 1.94 - 2.11 (1 H, m), 2.20 - 2.27 (1 H, m), 2.33 - 2.39 (1 H, m), 2.48 - 2.56 (1 H, m), 2.61 - 2.69 (1 H, m), 3.90 - 4.02 (1 H, m), 4.12 - 4.22 (3 H, m)
MS m/z :185[M+H]+
(5) 에틸 (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 합성
[화학식 87]
Figure 112018100103323-pct00091
실시예 38(4)에서 수득된 에틸 (1S,3R,5R,6S)-3-히드록시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (0.53 g, 2.88 mmol) 및 (4-플루오로페닐)메틸 2,2,2-트리클로로에탄이미데이트 (1.25 g, 4.60 mmol)의 테트라히드로피란 (3.0 mL) 중 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (0.065 mL, 0.575 mmol)을 얼음에 의한 냉각 하에 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 염수로 세척하였다. 수득된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 스냅 울트라(Biotage SNAP Ultra) 50 g, 헥산:에틸 아세테이트 = 100:0에서 35:65)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.59 g) (무색 오일)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.23 - 1.29 (3 H, m), 2.06 - 2.20 (2 H, m), 2.24 - 2.35 (1 H, m), 2.40 - 2.53 (2 H, m), 3.76 (1 H, t, J=8.3 Hz), 4.08 - 4.18 (2 H, m), 4.56 (1 H, d, J=11.6 Hz), 4.83 (1 H, d, J=11.7 Hz), 6.97 - 7.06 (2 H, m), 7.31 (2 H, t, J=6.1 Hz)
MS m/z :315 [M+Na]+
(6) 에틸 (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 합성
[화학식 88]
Figure 112018100103323-pct00092
실시예 38(5)에서 수득된 에틸 (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (1.00 g, 3.42 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (0.83 g, 6.84 mmol)의 테트라히드로푸란 중 용액 (6.8 mL)에 티타늄(IV) 에톡시드 (2.12 mL, 10.26 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 수득된 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 스냅 울트라 50 g, 헥산:에틸 아세테이트 = 100:0에서 30:70)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.829 g) (무색 오일)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.14 - 1.31 (12 H, m), 1.81 - 1.87 (1 H, m), 2.02 - 2.09 (1 H, m), 2.33 - 2.48 (2 H, m), 3.64 - 3.69 (1 H, m), 3.97 (1 H, t, J=7.9 Hz), 4.08 - 4.17 (2 H, m), 4.49 - 4.62 (1 H, m), 4.92 (1 H, d, J=11.7 Hz), 6.99 - 7.05 (2 H, m), 7.24 - 7.30 (2 H, m)
MS m/z: 396 [M+H]+
(7) 에틸 (1S,3R,5R,6S)-2-시아노-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 합성
[화학식 89]
Figure 112018100103323-pct00093
실시예 38(6)에서 수득된 에틸 (1S,3R,5R,6S)-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (0.83 g, 2.09 mmol)의 테트라히드로푸란 (4.2 mL) 중 용액에 플루오린화세슘 (1.59 g, 10.5 mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드 (0.623 g, 6.28 mmol)를 얼음에 의한 냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 분리한 다음 감압 하에 농축시켰다. 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1의 혼합된 용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (0.77 g) (무색 고체)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.19 (9 H, s), 1.24 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (1 H, t, J=3.0 Hz), 2.06 - 2.17 (2 H, m), 2.25 - 2.33 (1 H, m), 2.51 (1 H, dd, J=6.6, 2.9 Hz), 3.48 - 3.59 (2 H, m), 4.06 - 4.16 (2 H, m), 4.52 - 4.63 (2 H, m), 7.05 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.31 - 7.37 (2 H, m)
MS m/z: 445 [M+Na]+
(8) 에틸 (1S,2S,3R,5R,6S)-2-아미노-2-시아노-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 합성
[화학식 90]
Figure 112018100103323-pct00094
실시예 38(7)에서 수득된 에틸 (1S,3R,5R,6S)-2-시아노-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (0.77 g, 1.81 mmol)의 테트라히드로푸란 (1.8 mL) 중 용액에 에탄올 중 염산 (4.5 mL, 9.00 mmol)의 2 mol/L 용액을 얼음에 의한 냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 수성 층 및 유기 층을 분리하고, 수득된 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 이소프로필 에테르를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반하여 표제 화합물 (0.51 g) (무색 고체)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.24 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.75 (1 H, t, J=3.1 Hz), 1.92 - 2.11 (4 H, m), 2.27 - 2.34 (2 H, m), 3.34 (1 H, dd, J=9.1, 6.7 Hz), 4.07 - 4.15 (2 H, m), 4.51 (1 H, d, J=11.9 Hz), 4.60 (1 H, d, J=12.0 Hz), 7.04 (2 H, t, J=8.7 Hz), 7.31 (2 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz)
MS m/z: 319 [M+H]+
(9) (1S,2R,3R,5R,6S)-2-아미노-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (화합물 번호 II-15)의 합성
[화학식 91]
Figure 112018100103323-pct00095
물 (5.9 mL) 중 수산화나트륨 (1.47 g, 7.36 mmol)의 용액에 30% 과산화수소 (0.081 mL, 0.79 mmol)의 수용액 및 실시예 38(8)에서 수득된 에틸 (1S,2S,3R,5R,6S)-2-아미노-2-시아노-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (0.16 g, 0.53 mmol)의 디메틸 술폭시드 (0.53 mL) 중 용액을 얼음에 의한 냉각 하에 적가하였다. 온도를 실온으로 올리고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 온도를 100℃로 올리고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4 M 염산을 사용하여 pH = 약 1로 조정하고, 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 관심 화합물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축시켰다. EtOH를 고화된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (화합물 번호 II-15) (0.046 g) (무색 고체)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.73 (1 H, m), 1.73 - 1.81 (1 H, m), 1.85 (1 H, dd, J=7.2, 2.8 Hz), 2.05 - 2.20 (2 H, m), 3.42 - 3.71 (1 H, m), 4.32 (1 H, d, J=11.5 Hz), 4.48 (1 H, d, J=11.4 Hz), 7.07 - 7.18 (2 H, m), 7.34 (2 H, dd, J=8.6, 5.7 Hz)
MS m/z: 310 [M+H]+
(10) (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산의 합성
[화학식 92]
Figure 112018100103323-pct00096
실시예 38(9)에서 수득된 (1S,2R,3R,5R,6S)-2-아미노-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (0.49 mg, 1.58 mmol), 1,4-디옥산 (3.2 mL) 및 중탄산나트륨의 포화 수용액 (5.6 mL)의 혼합물에 알릴 클로로포르메이트 (0.34 mL, 3.17 mmol)를 실온에서 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 유기 층 및 수성 층을 분리하고, 수득된 수성 층을 2 M 염산의 첨가에 의해 pH 1로 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.53 g) (무정형)을 함유하는 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 추가로 정제하지 않고 후속 반응에서 사용하였다.
MS m/z: 394 [M+H]+
(11) (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-6-{[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산의 합성
[화학식 93]
Figure 112018100103323-pct00097
실시예 38(10)에서 수득된 (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (0.050 g, 0.12 mmol)의 테트라히드로푸란 (0.64 mL) 중 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (3.88 mg, 0.032 mmol), 4-메틸모르폴린 (0.021 mL, 0.19 mmol) 및 알릴 클로로포르메이트 (0.015 mL, 0.14 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 수득된 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 스냅 울트라 50 g, 클로로포름:메탄올 = 100:0에서 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.018 g) (갈색 무정형)을 수득하였다.
MS m/z: 434 [M+H]+
(12) 6-프로프-2-엔-1-일 2-[(1S)-1-{[(3R,5S)-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐]옥시}에틸] (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트의 합성
[화학식 94]
Figure 112018100103323-pct00098
실시예 38(11)에서 수득된 (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-6-{[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 (0.14 g, 0.33 mmol)의 디메틸 술폭시드 (3.3 mL) 중 용액에 탄산칼륨 (0.067 g, 0.48 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, (1R)-1-클로로에틸 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르복실레이트 (0.16 g, 0.65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄의 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 스냅 울트라 10 g, 헥산:에틸 아세테이트 = 95:5에서 30:70)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.15 g) (연황색 오일)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.48 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.55 (2 H, d, J=4.4 Hz), 1.62 - 1.75 (6 H, m), 1.82 - 1.91 (6 H, m), 1.95 - 2.18 (5 H, m), 2.23 - 2.33 (1 H, m), 2.57 (1 H, dd, J=6.9, 3.0 Hz), 4.39 - 4.62 (6 H, m), 5.15 - 5.36 (5 H, m), 5.83 - 5.95 (2 H, m), 6.91 (1 H, q, J=5.4 Hz), 6.99 - 7.06 (2 H, m), 7.20 - 7.25 (2 H, m)
MS m/z: 662 [M+Na]+
실시예 38 (1S,2R,3R,5R,6S)-2-아미노-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산의 합성
[화학식 95]
Figure 112018100103323-pct00099
실시예 38(12)에서 수득된 6-프로프-2-엔-1-일 2-[(1S)-1-{[(3R,5S)-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐]옥시}에틸] (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (0.14 g, 0.21 mmol)의 클로로포름 (0.73 mL) 중 용액에 1,3-디메틸바르비투르산 (0.034 g, 0.22 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.5 mg, 0.002 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (YMC C18 12 g, 물:아세토니트릴 = 95:5에서 5:95)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 농축시켰다. 이소프로필 에테르를 수득된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (0.021 g) (무색 고체)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.46 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.64 - 1.76 (7 H, m), 1.87 (6 H, s), 1.96 - 2.05 (5 H, m), 2.10 - 2.19 (1 H, m), 2.23 - 2.33 (1 H, m), 3.59 - 3.69 (1 H, m), 4.42 (2 H, s), 6.88 (1 H, q, J=5.4 Hz), 7.00 (2 H, t, J=8.1 Hz), 7.20 (2 H, t, J=6.4 Hz)
MS m/z: 514 [M-H]-
실시예 39 (1S,2R,3R,5R,6S)-2-아미노-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산의 합성
[화학식 96]
Figure 112018100103323-pct00100
실시예 38(11)에서 수득된 (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-6-{[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 (0.20 g, 0.46 mmol) 및 (1R)-1-클로로에틸 (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실 카르보네이트 (0.29 g, 1.11 mmol)를 사용하여 실시예 38(12) 및 실시예 38(13)에서와 동일한 절차에 의해 표제 화합물 (실시예 번호 39) (0.010 g)을 수득하였다 (무색 고체).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.67 - 1.13 (13 H, m), 1.28 - 1.52 (3 H, m), 1.56 - 1.77 (4 H, m), 1.77 - 2.03 (4 H, m), 2.17 - 2.29 (2 H, m), 3.45 - 3.66 (1 H, m), 4.33 - 4.54 (3 H, m), 6.63 - 6.69 (1 H, m), 7.11 - 7.37 (4 H, m)
MS m/z: 534 [M-H]-
참조 실시예 1 ((1S,2R,3R,5R,6S)-2-아미노-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-6-({(1R)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산의 합성
[화학식 97]
Figure 112018100103323-pct00101
(1) (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-5'-옥소-3'-{[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}스피로[비시클로[3.1.0]헥산-2,4'-[1,3]옥사졸리딘]-6-카르복실산의 합성
[화학식 98]
Figure 112018100103323-pct00102
실시예 38(10)에서 수득된 (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (0.096 g, 0.24 mmol)의 톨루엔 (2.3 mL) 중 용액에 37% 포르말린 (0.06720 mL, 0.8968 mmol) 및 톨루엔술폰산 1수화물 (2.32 mg, 0.012 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (0.19 g) (연황색 무정형)을 수득하였다. 혼합물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS m/z: 404 [M-H]-
(2) 3'-프로프-2-엔-1-일 6-{(1R)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에틸} (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-5'-옥소-3'H-스피로[비시클로[3.1.0]헥산-2,4'-[1,3]옥사졸리딘]-3',6-디카르복실레이트의 합성
[화학식 99]
Figure 112018100103323-pct00103
(1)에서 수득된 (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-5'-옥소-3'-{[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}스피로[비시클로[3.1.0]헥산-2,4'-[1,3]옥사졸리딘]-6-카르복실산 (0.19 g, 0.476 mmol)의 디메틸 술폭시드 (1.6 mL) 중 용액에 탄산칼륨 (0.714 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, (1R)-1-클로로에틸 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르복실레이트 (0.16 g, 0.65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄의 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 스냅 울트라 10 g, 헥산:에틸 아세테이트 = 95:5에서 50:50)에 의해 정제하여 표제 화합물을 함유하는 혼합물 (0.088 g) (갈색 오일)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.41 - 1.47 (3 H, m), 1.63 - 2.10 (15 H, m), 2.17 - 2.45 (5 H, m), 4.01 - 4.21 (1 H, m), 4.21 - 4.39 (1 H, m), 4.45 - 4.62 (3 H, m), 5.12 - 5.36 (4 H, m), 5.84 - 5.94 (1 H, m), 6.75 - 6.89 (1 H, m), 6.90 - 7.08 (2 H, m), 7.11 - 7.24 (2 H, m)
(3) ((1S,2R,3R,5R,6S)-2-아미노-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-6-({(1R)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산의 합성
[화학식 100]
Figure 112018100103323-pct00104
(2)에서 수득된 3'-프로프-2-엔-1-일 6-{(1R)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에틸} (1S,2R,3R,5R,6S)-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-5'-옥소-3'H-스피로[비시클로[3.1.0]헥산-2,4'-[1,3]옥사졸리딘]-3',6-디카르복실레이트 (0.088 g, 0.14 mmol)의 클로로포름 (1.4 mL) 중 용액에 1,3-디메틸바르비투르산 (0.23 g, 0.14 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.2 mg, 0.0001 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 아세토니트릴 (2.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (0.014 g) (무색 고체)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (3 H, d, J=5.4 Hz), 1.61 - 2.02 (18 H, m), 2.07 - 2.20 (2 H, m), 3.53 - 3.61 (1 H, m), 4.31 (1 H, d, J=11.5 Hz), 4.48 (1 H, d, J=11.6 Hz), 6.64 - 6.70 (1 H, m), 7.10 - 7.18 (2 H, m), 7.31 - 7.39 (2 H, m)
MS m/z: 516[M+H]+
시험 1 [35S]GTPγS 결합 시험
인간 대사성 글루타메이트 수용체 mGluR2 및 mGluR3을 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 37℃에서 5% CO2 하에 10% 투석된 소 태아 혈청을 함유하는 둘베코(Dulbecco) 변형 이글 배지 [1% 프롤린, 1 mM 피루브산나트륨, 1 mM 숙신산, 1 mM 숙신산이나트륨, 100 단위/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신, 400 (mGluR2) 또는 300 (mGluR3) μg/mL 히그로마이신 B, 2 mM L-글루타민 (사용 직전에 첨가됨)]를 사용하여 배양하였다. 전면생장 상태의 세포를 PBS(-)로 세척한 다음, 세포 스크래퍼를 사용하여 해리시키고, 1000 rpm에서 5분 동안 4℃에서 원심분리하여 세포를 회수하였다. 수득된 펠릿을 20 mM HEPES 완충제 (pH 7.4) (mGluR2) 또는 1 mM EDTA를 함유하는 20 mM HEPES 완충제 (pH 7.4) (mGluR3) 중에 현탁시키고, 현탁액을 테플론(Teflon)(R) 균질화기에서 균질화시킨 다음, 48,000 x g에서 20분 동안 4℃에서 원심분리하여 펠릿을 다시 수득하였다. 수득된 펠릿을 세척 및 원심분리의 2개의 추가의 사이클에 적용한 다음, 상기 기재된 완충제로 균질화하여 조 막 분획을 수득하였다. 조 막 분획을 결합 시험을 위해 완충제로 희석하였다 (최종 농도: 20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 10 μM GDP, 10 μg/mL 사포닌, 0.1% BSA) (mGluR2) 또는 (최종 농도: 20 mM HEPES, 1 mM EDTA, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 10 μM GDP, 10 μg/mL 사포닌, 0.1% BSA) (mGluR3). 10 μg의 막 단백질/검정을 함유하는 조 막 분획에 화합물 (II)-1 내지 (II)-15를 각각 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 글루타메이트 (최종 농도: 20 (mGluR2) 또는 1 (mGluR3) μM) 및 [35S]GTPγS (최종 농도: 0.15 nM)를 여기에 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이에 따라 인큐베이션된 용액을 와트만(Whatman) GF/C 필터 상으로 흡인에 의해 여과하고, 필터를 빙냉된 20 mM HEPES 완충제 (pH 7.4) (mGluR2) 또는 1 mM EDTA를 함유하는 20 mM HEPES 완충제 (pH 7.4) (mGluR3) 1000 μL로 세척하였다. 섬광 칵테일을 수득된 필터에 첨가하고, 막 결합 방사능을 액체 섬광 계수기를 사용하여 측정하였다. 글루타메이트의 부재 하에서의 잔류 방사능을 비특이적 결합으로서 정의하고, 글루타메이트의 존재 하에서의 잔류 방사능의 차이를 특이적 결합으로서 정의하였다. 화합물 (II)-1 내지 (II)-15의 여러 농도에서의 특이적 결합의 퍼센트 억제로부터, 비선형 분석을 사용하여 억제 곡선을 획득하였다. 화합물 (II)-1 내지 (II)-15가 특이적 결합을 50% 억제시키는 농도 (IC50)를 억제 곡선으로부터 계산하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure 112018100103323-pct00105
시험 2: 용액 중 안정성 시험
염산 용액 (pH 1.2) 및 20 mM 포스페이트 완충제 (pH 6.5) 중 본 발명의 화합물 (I-A) 또는 (I)의 안정성을 결정하는 시험을 하기 방법에 따라 수행하였다.
화합물을 염산 및 염화나트륨을 함유하는 염산 용액 (pH 1.2) 또는 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨 및 염화나트륨을 함유하는 20 mM 포스페이트 완충제 (pH 6.5) 중에 용해시켜 약 50 μg/mL의 (화합물이 용해되지 않은 경우 포화 농도 근처의) 농도를 갖는 용액을 제조하였다. 용액을 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 인큐베이션 전 및 후의 화합물의 농도를 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정량화하여 화합물의 퍼센트 잔류물을 계산하였다. 저용해도를 갖는 화합물을 해당 없음으로서 평가하였다.
염산 용액 (pH 1.2) 및 20 mM 포스페이트 완충제 (pH 6.5) 중 대표적인 화합물의 퍼센트 잔류물을 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112018100103323-pct00106
NA; 저용해도로 인해 해당 없음
상기 입증된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 위 및 소장 모의 용액에서 고도로 안정적이어서, 그들이 소화관에서 전구약물 형태로서 존재할 것이라고 가정할 수 있었다.
시험 3: 간 S9 분획에서의 화합물 (II)-A 또는 (II)의 퍼센트 형성에 대한 시험
간 S9 분획에서의 화합물 (II)-A 또는 (II)의 퍼센트 형성을 하기 방법에 따라 본 발명의 화합물 (I-A) 또는 (I)에 대해 확인하였다.
각각의 본 발명의 화합물을 간 S9 분획 (인간: 제노테크, 엘엘씨(XenoTech, LLC)/H0620.S9/Lot. 0810471, 원숭이: 제노테크, 엘엘씨/P2000.S9/Lot. 0910273)을 함유하는 나트륨-칼륨 포스페이트 완충제 (0.25 mol/L, pH 7.4)에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 보조-인자의 존재 하에 인큐베이션하였다 (37℃). 본 발명의 화합물의 최종 농도 및 반응 혼합물에서의 단백질 농도를 각각 1 μmol/L 및 1 mg 단백질/mL로 조정하였다. 인큐베이션 후에, 반응을 디메틸 술폭시드의 2 부피를 첨가함으로써 종결시켰다. 단백질을 원심분리에 의해 제거하였다 (2150 x g, 4℃, 10분). 생성된 상청액을 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광측정법 (LC-MS/MS)에 의한 분석에 적용하였다.
분석물을 분리 칼럼으로서 시마즈 심-팩(Shimadzu Shim-pack) XR-ODS (2.2 μm, 30 mm x 3.0 mm I.D.) 및 이동상으로서 0.1% 포름산/아세토니트릴 용액 (유량: 1.3 mL/분)을 사용하여 선형 구배 모드에서 용리시켰다. 본 발명의 화합물 (I-A) 또는 (I), 및 화합물 (II)-A 또는 (II)의 MS/MS 분석을 양이온 또는 음이온 검출 모드에서 터볼론스프레이(TurbolonSpray) 인터페이스로 삼중 TOF 5600 또는 삼중 사중 5500 시스템 (둘 다 에이비 사이엑스(AB SCIEX)의 제품임)을 사용하여 수행하였다.
간 S9 분획에서의 화합물 (II)-A 또는 (II)의 퍼센트 형성은 본 발명의 화합물에 관한 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure 112018100103323-pct00107
본 발명의 화합물 (I-A) 또는 (I)는 화합물 (II)-A 또는 (II)로 전환되었고, 이에 따라 인간 및 원숭이 간 둘 다에서 전구약물로부터 그의 활성 형태로 전환된다는 가정을 가능하게 한다.
시험 4: 경구 투여 시 원숭이에서의 화합물 (II)-A 또는 (II)의 혈장 농도의 측정
화합물 (II)-A 또는 (II), 및 본 발명의 화합물 (I-A) 또는 (I)의 경구 투여 후의 화합물 (II)-A 또는 (II)의 혈장 농도를 하기 방법에 따라 측정하였다.
화합물 (II)-A 또는 (II), 및 본 발명의 화합물 (I-A) 또는 (I)을 화합물 (II)-A 또는 (II)의 관점에서 1 mg/kg의 용량으로 수컷 시노몰구스 원숭이 (공복 상태)에게 경구로 투여하였다 (비히클: 0.5% 메틸 셀룰로스 용액; 5 mL/kg으로 투여됨).
경구 투여 전 및 경구 투여 후 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간에 대략 0.6 mL의 혈액을 앞다리 요측피 정맥으로부터 취하였다 (항응고제: EDTA-2K). 원심분리 (2000 x g, 4℃, 15분)에 의해 수집된 혈장을 분석을 위한 사용 시까지 -30℃에서 동결 저장하였다. 분석의 경우에, 50 μL의 혈장 샘플을 얼음에 의한 냉각 조건 하에 해동시키고, 내부 표준 물질을 함유하는 아세토니트릴/메탄올 혼합물 200 μL를 첨가한 후에 생성된 혼합물을 교반하고, 원심분리 (3639 x g, 4℃, 10분)하여 단백질을 제거하였다. 생성된 상청액을 LC-MS/MS 분석에 적용하였다. 화합물 (II)-A 또는 (II)에 대한 정량 하한치는 모든 샘플에 대해 1 ng/mL였다.
대표적인 화합물을 원숭이에게 경구 투여한 후에 화합물 (II)-A 또는 (II)의 피크 혈장 농도 (Cmax) 및 생체이용률 (BA) 데이터를 하기 표 4에 나타내었다. BA는 화합물 (II)-A 또는 화합물 (II)의 정맥내 투여 후에 화합물 (II)-A 또는 (II)의 혈장 농도에 기초하여 계산하였다.
[표 4]
Figure 112018100103323-pct00108
본 발명의 화합물 (I-A) 또는 (I)의 경구 투여는 화합물 (II)-A 또는 (II)의 노출을 대폭 개선시켰으며, 탁월한 전구약물 효과를 증명하였다.
산업상 적용가능성
본 발명의 화합물은 2군 대사성 글루타메이트 수용체에 대한 강한 작용을 갖는 화합물 (II)-A 또는 (II)의 전구약물로서 매우 유용하다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2군 대사성 글루타메이트 수용체 길항제에 의해 조절되는 상태, 예컨대 기분 장애 (우울증 및 양극성 장애 포함), 불안 장애, 인지 장애, 발달 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근육 강성과 연관된 운동 장애, 수면 장애, 헌팅톤 무도병, 섭식 장애, 약물 의존, 간질, 뇌 경색, 뇌 허혈, 뇌 기능부전, 뇌 부종, 척수 장애, 두부 외상, 염증 및 면역-관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 작용제로서 사용될 수 있다.

Claims (20)

  1. 화학식 (I-A)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    [화학식 1]
    Figure 112020037891699-pct00122

    여기서
    R1은 C1-6 알킬 기, 1개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴 기, 또는 하기 화학식 (IIIA)을 나타내고:
    [화학식 2]
    Figure 112020037891699-pct00123

    여기서 Rx는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬 기, 또는 C1-6 알콕시 기를 나타내고, 여기서 C1-6 알킬 기 및 C1-6 알콕시 기는 각각 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고,
    Ry는 수소 원자, 플루오린 원자, C1-6 알킬 기, 또는 C1-6 알콕시 기를 나타내고, 여기서 C1-6 알킬 기 및 C1-6 알콕시 기는 각각 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고,
    R1'는 수소 원자 또는 C1-6 알킬 기를 나타내거나,
    또는 R1 및 R1'는 임의로 그와 인접한 탄소 원자와 함께 C3-8 시클로알칸을 형성하고,
    R2는 C3-6 알킬 기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬 기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환되고 임의로 고리 내 2개의 상이한 탄소 원자를 가교한 C1-5 알킬렌 기를 갖는 C3-8 시클로알콕시 기, 1 내지 3개의 C1-6 알킬 기에 의해 임의로 치환되는 아다만틸 기, 또는 페닐 기를 나타내고,
    R3은 수소 원자 또는 C1-6 알킬 기를 나타내고,
    R4는 수소 원자 또는 플루오린 원자를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 플루오린 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 에틸 기, 4-플루오로페닐 기, 3,4-디플루오로페닐 기, 4-플루오로-3-메톡시페닐 기, 4-(트리플루오로메틸)페닐 기, 3-플루오로페닐 기, 4-메틸페닐 기, 6-클로로피리딘-2-일 기, 6-클로로피리딘-3-일 기, 5-클로로피리딘-2-일 기 또는 2-메틸프로필 기이고,
    R1'가 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내거나,
    또는 R1 및 R1'가 임의로 그와 인접한 탄소 원자와 함께 시클로펜탄을 형성하고,
    R2가 하기 화학식 군 (IIIB) 중 임의의 구조를 나타내고:
    [화학식 3]
    Figure 112020037891699-pct00124

    R3이 수소 원자 또는 C1-6 알킬 기인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R4가 수소 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 에틸 기, 4-플루오로페닐 기, 3,4-디플루오로페닐 기, 4-플루오로-3-메톡시페닐 기, 4-(트리플루오로메틸)페닐 기, 3-플루오로페닐 기, 4-메틸페닐 기, 6-클로로피리딘-2-일 기, 6-클로로피리딘-3-일 기, 5-클로로피리딘-2-일 기 또는 2-메틸프로필이고,
    R1'가 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내거나,
    또는 R1 및 R1'가 임의로 그와 인접한 탄소 원자와 함께 시클로펜탄을 형성하고,
    R2가 하기 화학식 군 (IIIB) 중 임의의 구조를 나타내고:
    [화학식 4]
    Figure 112020037891699-pct00125

    R3이 수소 원자 또는 C1-6 알킬 기인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제4항에 있어서, R1이 4-플루오로페닐 기 또는 3,4-디플루오로페닐 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제4항에 있어서,
    R1이 4-플루오로페닐 기이고,
    R1'가 수소 원자이고,
    R2가 하기 화학식 군 (IIIb) 중 임의의 구조를 나타내는 것인:
    [화학식 5]
    Figure 112020037891699-pct00126

    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제4항에 있어서, R3이 메틸 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 하기 화학식 (I)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    [화학식 6]
    Figure 112020037891699-pct00127

    여기서
    R1은 에틸 기, 4-플루오로페닐 기 또는 3,4-디플루오로페닐 기를 나타내고,
    R2는 하기 화학식 군 (IIIa') 중 임의의 구조를 나타내고:
    [화학식 7]
    Figure 112020037891699-pct00128

    R3은 수소 원자 또는 C1-6 알킬 기를 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서, R2가 하기 화학식 군 (IIIb) 중 임의의 구조를 나타내는 것인:
    [화학식 9]
    Figure 112020037891699-pct00129

    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제9항에 있어서, R3이 메틸 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화합물 중 임의의 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]메톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]메톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({1-[({[(1S,2R,5S)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-프로폭시-2-({1-[({[(1S,2R,4S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({1-[({[(1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(3-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(1R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(6-클로로피리딘-3-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-메틸페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-(3-메틸부톡시)-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-(시클로펜틸옥시)-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(3-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-2-({[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메톡시}카르보닐)-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-2-{[(벤조일옥시)메톡시]카르보닐}-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-2-({[(시클로헥산카르보닐)옥시]메톡시}카르보닐)-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    및
    (1S,2R,3R,5R,6S)-2-아미노-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산.
  13. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화합물 중 임의의 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]메톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]메톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(3-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(6-클로로피리딘-2-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(1R)-1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(6-클로로피리딘-3-일)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-메틸페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-(3-메틸부톡시)-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-(시클로펜틸옥시)-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산,
    및
    (1S,2R,3R,5R,6S)-2-아미노-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산.
  14. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-3-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산.
    [화학식 10]
    Figure 112020037891699-pct00130
  15. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디플루오로페닐)메톡시]-6-플루오로-2-({(1S)-1-[(트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산.
    [화학식 11]
    Figure 112020037891699-pct00131
  16. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (1R,2R,3R,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-2-({(1R)-1-[({[(1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥실]옥시}카르보닐)옥시]에톡시}카르보닐)-3-프로폭시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산.
    [화학식 12]
    Figure 112020037891699-pct00132
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 기분 장애, 불안 장애, 인지 장애, 발달 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 수면 장애, 헌팅톤 무도병, 섭식 장애, 약물 의존, 간질, 뇌 경색, 뇌 허혈, 뇌 부종, 두부 외상, 염증 및 면역-관련 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태의 예방 또는 치료를 위한 작용제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 상태가 우울증 및 양극성 장애로부터 선택되는 기분 장애인 작용제.
  19. 삭제
  20. 삭제
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