KR102416406B1 - A Stabilized Pharmaceutical Composition Comprising an Acid Addition Salt of Ticagrelor - Google Patents
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Abstract
본 발명은 활성 성분으로서 티카그렐러의 산 부가염, 또는 그의 수화물 또는 그의 용매화물; 및 알칼리 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 티카그렐리 산 부가염을 사용하여 우수한 용해도를 가지면서 알칼리 안정화제를 사용하여 티카그렐러 이성질체 및 유연물질의 함량을 감소시켜 안정성이 우수한 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.The present invention relates to an acid addition salt of ticagrelor as an active ingredient, or a hydrate or solvate thereof; and an alkali stabilizer. Specifically, the present invention can provide a pharmaceutical composition with excellent stability by using an alkali stabilizer while having excellent solubility using a ticagrelic acid addition salt and reducing the content of ticagrelor isomers and related substances.
Description
본 발명은 활성 성분으로서 티카그렐러의 산 부가염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물; 및 알칼리 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 티카그렐러 산 부가염을 사용하여 우수한 용해도를 가지면서, 알칼리 안정화제를 사용하여 티카그렐러 이성질체 및 유연물질의 함량을 감소시켜 안정성이 우수한 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.The present invention relates to an acid addition salt of ticagrelor as an active ingredient, or a hydrate or solvate thereof; and an alkali stabilizer. Specifically, the present invention can provide a pharmaceutical composition excellent in stability by reducing the content of ticagrelor isomers and related substances by using an alkali stabilizer while having excellent solubility using a ticagrelor acid addition salt. .
혈전증은 아데노신 5'-디포스페이트가 주매개체로서 작용하는 것으로 알려져있으며 아데노신 5'-디포스페이트에 의해 유도된 혈소판 응집은 혈소판 표면에 위치하는 P2T 수용체에 의해 발현된다. 따라서 혈전증 치료제로 P2T(P2YADP 또는 P2TAC) 수용체의 길항제 개발이 진행되었다. 국제특허출원 WO 1999/05143에는 P2T (P2YADP 또는 P2TAC) 길항제로서의 활성을 갖는 화합물이 포괄적으로 기술되어 있으며, 국제특허출원 WO 2000/034283에 혈전증 치료제로 사용되는 티카그렐러가 구체적으로 개시되어 있다.It is known that adenosine 5'-diphosphate acts as a major mediator for thrombosis, and platelet aggregation induced by adenosine 5'-diphosphate is expressed by a P2T receptor located on the platelet surface. Therefore, the development of P2T (P2Y ADP or P2T AC ) receptor antagonists as a treatment for thrombosis has progressed. International patent application WO 1999/05143 comprehensively describes a compound having activity as a P2T (P2Y ADP or P2T AC ) antagonist, and international patent application WO 2000/034283 discloses ticagrelor used as a therapeutic agent for thrombosis is specifically disclosed. have.
티카그렐러(Ticagrelor)는 통상적으로 {1S-[1α, 2α, 3β (1S, 2R),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올로 명명하며, 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물이다.Ticagrelor is typically {1S-[1α, 2α, 3β (1S, 2R),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl] amino}-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1; It is named as 2-diol, and is a compound having a structure of the following formula (1).
상기 티카그렐러는 혈전증 치료제로, 뇌졸중, 급성관상동맥증후군 등의 혈전으로 인한 질환 치료에 사용될 수 있고, 혈소판 부착 및 응집으로 개시되는 잠재 위험군 환자의 위험률을 낮춰줄 수 있는 약물로 알려져 있다.The ticagrelor is a thrombosis therapeutic agent, which can be used to treat diseases caused by thrombosis, such as stroke and acute coronary syndrome, and is known as a drug that can lower the risk of patients in the latent risk group initiated by platelet adhesion and aggregation.
현재 티카그렐러에 염이 부착되지 않은 무염(base)의 형태를 주성분으로 하는 브릴린타정®(상품명)이 시판되고 있다. 그러나, 상기 무염(basd) 형태의 주성분은 일반적으로 염을 부착한 형태에 비해 낮은 용해도를 가지므로, 용해도가 높은 형태의 약물이 요구된다.Currently, Brilinta Tablet ® (trade name), which has a salt-free base form as a main ingredient, is commercially available in ticagrelor. However, the salt-free (basd) form of the main component generally has lower solubility than the salt-attached form, so a drug with high solubility is required.
티카그렐러의 난용성 문제점을 개선하기 위해 티카그렐러의 결정형에 대한 연구가 진행되었다. 국제특허출원 WO 2001/92262는 티카그렐러의 결정형 4종(다형체 I, 다형체 II, 다형체 III 및 다형체 IV)과 무정형 형태를 기술하고 있으며, 국제특허출원 WO 2011/067571은 글리콜산, 살리실산, 데카노(카프르)산, 젠티식산(2,5-디히드록시벤조산), 글루타르산, 바닐산(4-히드록시-3-메톡시벤조산), 숙신산, 말론산 또는 말톨(3-히드록시-2-메틸-4-피론)의 코포머를 가진 티카그렐러 공결정을 기술하고 있으며, 국제특허출원 WO 2012/164286는 아스피린 코포머를 가진 티카그렐러 공결정을 기술하고 있다.In order to improve the poor solubility of ticagrelor, a study on the crystalline form of ticagrelor was conducted. International patent application WO 2001/92262 describes four crystalline forms (polymorph I, polymorph II, polymorph III, and polymorph IV) and amorphous forms of ticagrelor, and international patent application WO 2011/067571 discloses glycolic acid , salicylic acid, decano (capric) acid, gentisic acid (2,5-dihydroxybenzoic acid), glutaric acid, vanyl acid (4-hydroxy-3-methoxybenzoic acid), succinic acid, malonic acid or maltol ( 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone) describes a ticagrelor co-crystal having a copolymer, and International Patent Application WO 2012/164286 describes a ticagrelor co-crystal having an aspirin copolymer. .
또한, 티카그렐러 난용성 문제를 해결하여 용해도를 높이기 위해서, 염 형태의 약물을 고려할 수 있다. 이에 대한 연구 결과, 티카그렐러는 약한 염기성 약물로서, 신규염 형태로 개발되기 위해서는 강한 산부가염(pH 1 이하)을 사용하는 것이 요구되었다. 한국등록특허 제10-1787449호는 티카그렐러 활성은 유지하면서 우수한 안정성 및 용해도를 갖는 신규 염으로서 1,5-나프탈렌디설폰산(나파디실산), (+)-10-캠포설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔설폰산 등을 개시한 바 있다.In addition, in order to improve solubility by solving the problem of poor solubility of ticagrelor, a drug in the form of a salt may be considered. As a result of this study, ticagrelor is a weakly basic drug, and in order to be developed in a novel salt form, it was required to use a strong acid addition salt (pH 1 or less). Korean Patent Registration No. 10-1787449 discloses 1,5-naphthalenedisulfonic acid (napadisylic acid), (+)-10-camphorsulfonic acid, and benzenesulfonic acid as novel salts with excellent stability and solubility while maintaining tikageler activity. Phonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like have been disclosed.
그러나, 상기 염, 특히 티카그렐러 나파디실산염은 10% 수용액으로 제조하였을 때 pH가 1.0으로, 티카그렐러 무염 형태의 pH 6.6에 비해 매우 낮은 pH를 갖는다. 티카그렐러는 산성 조건에서 이성질체를 쉽게 형성하므로, 티카그렐러의 염 형태를 개발하더라도 안정성이 감소하여 의약품으로 개발이 어려운 문제점이 존재한다. 또한 티카그렐러의 염 형태는 기존의 티카그렐러의 제제에서 희석제로 사용되고 있는 인산수소칼슘과 함께 사용시 배합 적합성이 좋지 않다는 문제가 있다.However, the salt, particularly tikageler nafadisylate, has a pH of 1.0 when prepared as a 10% aqueous solution, and has a very low pH compared to pH 6.6 of the ticagrelor salt-free form. Since ticagrelor easily forms an isomer under acidic conditions, even if a salt form of ticagrelor is developed, stability is reduced, making it difficult to develop as a drug. In addition, the salt form of ticagrelor has a problem in that it is not suitable for mixing when used with calcium hydrogen phosphate, which is used as a diluent in the existing preparations of ticagrelor.
따라서, 티카그렐러 산부가염 형태를 포함하면서도, 배합 적합성에 문제가 없으며 안정성이 확보된 약학 조성물의 개발에 대한 요구가 존재한다.Therefore, while including the ticagrelor acid addition salt form, there is no problem in formulation suitability, there is a need for the development of a pharmaceutical composition that has secured stability.
본 발명의 목적은 티카그렐러 염 형태를 포함하면서도 안정성이 확보된 약학 조성물을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition including a ticagrelor salt form while ensuring stability.
구체적으로, 본 발명은 티카그렐러의 산 부가염 및 알칼리 안정화제를 포함하여, 티카그렐러 이성질체 및 유연물질의 생성이 억제된 안정한 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.Specifically, the present invention is to provide a stable pharmaceutical composition, including the acid addition salt and alkali stabilizer of ticagrelor, the production of ticagrelor isomers and related substances is suppressed.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 활성 성분으로서 티카그렐러의 산 부가염, 또는 그의 수화물 또는 그의 용매화물; 및 알칼리 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides an acid addition salt of ticagrelor as an active ingredient, or a hydrate or solvate thereof; And it provides a pharmaceutical composition comprising an alkali stabilizer.
일 실시태양에서, 본 발명의 티카그렐러의 산 부가염은 티카그렐러의 1,5-나프탈렌디설폰산(나파디실산염), (+)-10-캠포설폰산, 벤젠설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 황산염, 메탄술폰산염 및 p-톨루엔설폰산염으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서, 티카그렐러 산 부가염은 헤미 또는 모노 염일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 티카그렐러의 산 부가염은 티카그렐러 나파디실산염일 수 있고, 더욱 바람직하게는 화학식 2의 티카그렐러 헤미 나파디실산염일 수 있다.In one embodiment, the acid addition salt of ticagrelor of the present invention is 1,5-naphthalenedisulfonic acid (nafadisylate), (+)-10-camphorsulfonic acid, benzenesulfonate, 2- It may be selected from the group consisting of naphthalenesulfonate, sulfate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate. In addition, in the present invention, the ticagrelor acid addition salt may be a hemi or mono salt. Preferably, the acid addition salt of ticagrelor of the present invention may be tikageler nafadisylic acid salt, and more preferably, ticagrelor hemi nafadisylate salt of formula (2).
일 실시태양에서, 본 발명의 알칼리 안정화제는 메글루민(Meglumine), 탄산나트륨(Na2CO3), 무수인산수소나트륨(Na2HPO4), 또는 수산화나트륨 (NaOH)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 알칼리 안정화제는 무수인산수소나트륨(Na2HPO4)일 수 있다.In one embodiment, the alkali stabilizer of the present invention may be selected from the group consisting of meglumine, sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), anhydrous sodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ), or sodium hydroxide (NaOH). can Preferably, the alkali stabilizer of the present invention may be anhydrous sodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ).
일 실시태양에서, 상기 알칼리 안정화제는 활성 성분의 중량 기준으로 10 내지 50 중량%로 포함될 수 있고, 바람직하게는 20 내지 30 중량%로 포함될 수 있다.In one embodiment, the alkali stabilizer may be included in an amount of 10 to 50% by weight, preferably 20 to 30% by weight, based on the weight of the active ingredient.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 티카그렐러가 pH 1 이하의 강한 산 부가염 형태로 존재하여 우수한 용해도를 가지면서, 동시에 티카그렐러의 이성질체 및 미지의 유연물질의 생성을 억제하는 장점을 가짐으로써, 혈전증 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention has the advantage of inhibiting the production of isomers and unknown related substances of ticagrelor while having excellent solubility because ticagrelor exists in the form of a strong acid addition salt of pH 1 or less. As such, it can be usefully used as a therapeutic agent for thrombosis.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시태양 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시태양 및 실시예에 한정되지 않는다.Hereinafter, embodiments and examples of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings so that those of ordinary skill in the art to which the present invention pertains can easily carry out. However, the present application may be embodied in various forms and is not limited to the embodiments and examples described herein.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.Throughout this specification, when a part "includes" a component, it means that other components may be further included, rather than excluding other components, unless otherwise stated.
본 발명은 활성 성분으로서 티카그렐러의 산 부가염, 또는 그의 수화물 또는 그의 용매화물; 및 알칼리 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to an acid addition salt of ticagrelor as an active ingredient, or a hydrate or solvate thereof; and an alkali stabilizer.
본 발명의 티카그렐러의 산 부가염은 구체적으로 1,5-나프탈렌디설폰산, (+)-10-캠포설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔설폰산과의 부가 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 1,5-나프탈렌디설폰산(나파디실산염)을 사용할 수 있다.The acid addition salt of ticagrelor of the present invention is specifically 1,5-naphthalenedisulfonic acid, (+)-10-camphorsulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid addition salts with acids, and the like. Preferably, 1,5-naphthalenedisulfonic acid (naphadisylic acid salt) can be used.
또한, 본 발명의 티카그렐러의 산 부가염은 헤미 또는 모노 염일 수 있다.In addition, the acid addition salt of ticagrelor of the present invention may be a hemi or mono salt.
일 실시태양에서, 본 발명의 티카그렐러의 산 부가염은 하기 화학식 2로 표시되는 티카그렐러 헤미 나파디실산염일 수 있다.In one embodiment, the acid addition salt of ticagrelor of the present invention may be tikageler hemi napadisylate represented by the following formula (2).
[화학식 2][Formula 2]
또다른 실시태양에서, 본 발명의 티카그렐러의 산 부가염은 하기 화학식 3으로 표시되는 티카그렐러 캠포설폰산염일 수 있다.In another embodiment, the acid addition salt of the ticagrelor of the present invention may be a tikageler camphorsulfonate represented by the following formula (3).
또다른 실시태양에서, 본 발명의 티카그렐러의 산 부가염은 하기 화학식 4로 표시되는 티카그렐러 벤젠설폰산염일 수 있다.In another embodiment, the acid addition salt of the ticagrelor of the present invention may be a tikageler benzenesulfonate represented by the following formula (4).
또다른 실시태양에서, 본 발명의 티카그렐러의 산 부가염은 하기 화학식 5로 표시되는 티카그렐러 2-나프탈렌설폰산염일 수 있다.In another embodiment, the acid addition salt of ticagrelor of the present invention may be tikageler 2-naphthalenesulfonate represented by the following formula (5).
또다른 실시태양에서, 본 발명의 티카그렐러의 산 부가염은 하기 화학식 6으로 표시되는 티카그렐러 황산염일 수 있다.In another embodiment, the acid addition salt of ticagrelor of the present invention may be tikageler sulfate represented by the following formula (6).
또한 본 발명의 티카그렐러의 산 부가염은 약학적으로 허용가능한 용매화물 및/또는 수화물을 포함한다.In addition, the acid addition salt of ticagrelor of the present invention includes a pharmaceutically acceptable solvate and/or hydrate.
본 발명의 티카그렐러 산 부가염은 산성 조건에서 유연 물질인 하기 화학식 7의 이성질체를 쉽게 형성하므로 안정성이 감소하는 문제점을 갖는다.The ticagrelor acid addition salt of the present invention has a problem in that stability is reduced because it easily forms an isomer of the following Chemical Formula 7, which is an analog, under acidic conditions.
본 발명에서는 티카그렐러 산 부가염을 포함하는 조성물에서의 안정성 향상을 위해 알칼리 안정화제를 추가로 포함한다.In the present invention, an alkali stabilizer is further included to improve stability in a composition comprising a tikageler acid addition salt.
상기 안정화제는 알칼리 안정화제를 사용할 수 있으며, 알칼리 안정화제는 탄산칼슘, 수산화칼슘, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 무수인산수소나트륨, 수산화나트륨, 메글루민, 또는 아르기닌일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 알칼리 안정화제는, 바람직하게는, 메글루민(Meglumine), 탄산나트륨(Na2CO3), 무수인산수소나트륨(Na2HPO4), 또는 수산화나트륨 (NaOH)일 수 있고, 더욱 바람직하게는, 무수인산수소나트륨(Na2HPO4)일 수 있다.The stabilizer may use an alkali stabilizer, and the alkali stabilizer may be calcium carbonate, calcium hydroxide, magnesium carbonate, magnesium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, anhydrous sodium hydrogen phosphate, sodium hydroxide, meglumine, or arginine, It is not limited thereto. The alkali stabilizer may be, preferably, meglumine, sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), anhydrous sodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ), or sodium hydroxide (NaOH), more preferably , anhydrous sodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ) may be.
본 발명의 약제학적 조성물에서, 상기 알칼리 안정화제는 활성 성분의 중량 기준으로 70 중량% 미만으로 포함될 수 있고, 바람직하게는 10 내지 50 중량%로 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는, 20 내지 30 중량%로 포함될 수 있다.In the pharmaceutical composition of the present invention, the alkali stabilizer may be included in less than 70% by weight, preferably 10 to 50% by weight, and more preferably, 20 to 30% by weight based on the weight of the active ingredient. % may be included.
본 발명의 약제학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 비경구투여 또는 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.The pharmaceutical composition of the present invention may be administered parenterally or orally according to a desired method, and the dosage may vary depending on the patient's weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method and severity of disease, etc. range is varied.
일 실시태양에서, 본 발명의 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 연질 또는 경질 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 피부 외용제, 좌제, 주사제 및 멸균주사용액 등을 비롯하여 약제학적 제제에 적합한 어떠한 형태로든 제형화하여 사용될 수 있다.In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention is a powder, granules, tablets, soft or hard capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, etc. oral dosage forms, ointments, creams, etc., according to a conventional method, respectively. , suppositories, injections and sterile injection solutions, etc., may be formulated and used in any form suitable for pharmaceutical preparations.
상기 제제화를 위해 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 희석제 등의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있는 부형제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.Excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, and diluents commonly used for the formulation may be further included. For example, excipients that may be included in the pharmaceutical composition of the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate , cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, methyl hydroxy benzoate, propyl hydroxy benzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil may be used, but is not limited thereto. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used. Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized formulations and suppositories. Non-aqueous solvents and suspending agents include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate. As the base of the suppository, witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerogelatin, and the like can be used.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.The present invention will be described in more detail through the following examples, but the following examples are for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the present invention.
[실시예 1] [Example 1]
알칼리 안정화제의 필요성 확인 실험An experiment to confirm the necessity of an alkali stabilizer
주성분인 티카그렐러 헤미 나파디실산염과 첨가제의 배합적합성 시험을 다음과 같이 진행하였다. 즉, 첨가제가 없는 경우(실시예 1-1), 만니톨(실시예 1-2), 크로스카르멜로오스나트륨(실시예 1-3), 포비돈(실시예 1-4) 및 스테아릴푸마르산나트륨(실시예 1-5)를 각각 첨가제로 사용하는 경우, 초회, 가속 (40±2℃, 75±5% RH, HDPE closed) 및 가혹 (60±2℃, HDPE closed) 조건에서 2 주간 보관한 후, 이성질체의 함량(%)을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.The formulation compatibility test of ticagrelor hemi-napadicylate, the main component, and additives, was conducted as follows. That is, in the absence of additives (Example 1-1), mannitol (Example 1-2), croscarmellose sodium (Example 1-3), povidone (Example 1-4), and sodium stearyl fumarate ( Example 1-5) when using each as an additive, after storage for 2 weeks in initial, accelerated (40±2℃, 75±5% RH, HDPE closed) and severe (60±2℃, HDPE closed) conditions , the isomer content (%) was measured. The results are shown in Table 1 below.
[기기작동조건][Device operating conditions]
가. 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 254 nm)go. Detector: UV light absorption spectrometer (measurement wavelength: 254 nm)
나. 칼럼 : YMC ODS-A (4.6 X 150 mm, 3 um) 또는 이와 동등한 칼럼me. Column: YMC ODS-A (4.6 X 150 mm, 3 um) or equivalent column
다. 칼럼온도 : 30℃ 부근의 일정온도All. Column temperature: constant temperature around 30℃
라. 주입량 : 10 umla. Injection volume: 10 um
마. 유량 : 1.0 mL/분mind. Flow rate: 1.0 mL/min
바. 분석시간 : 90 분bar. Analysis time: 90 minutes
사. 이동상 : 이동상 A - 2.0 mL 트리플루오로아세트산과 1 L 물의 혼합액buy. Mobile phase: Mobile phase A - a mixture of 2.0 mL trifluoroacetic acid and 1 L water
이동상 B - 아세토니트릴, 정제수 및 메탄올 혼합액 (80 : 10 : 10)Mobile phase B - Acetonitrile, purified water and methanol mixture (80: 10: 10)
나트륨Croscarmellose
salt
푸마르산나트륨stearyl
Sodium fumarate
가속시험2 weeks
accelerated test
가혹시험2 weeks
harsh test
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 만니톨의 경우 부형제가 없는 경우와 비교하여 초회 및 2주 가속시험에서 거의 유사한 이성질체 증가량을 나타내었고, 2주 가혹시험에서는 이성질체 증가량이 약 1.8배 정도 증가하는 것을 확인하였다.As shown in Table 1, in the case of mannitol, compared with the case without an excipient, the isomer increase amount was almost similar in the initial and 2-week accelerated tests, and it was confirmed that the isomer increase amount increased by about 1.8 times in the 2-week severe test. .
또한, 크로스카르멜로오스나트륨의 경우 부형제가 없는 경우와 비교하여 2주 가속 및 가혹시험에서 이성질체 증가량이 월등하게 증가하였으며, 다른 부형제들과 비교하여 가장 많은 증가량을 나타내었다.In addition, in the case of croscarmellose sodium, the amount of isomer increase was significantly increased in the accelerated and severe test for 2 weeks compared to the case without excipients, and showed the largest increase compared to other excipients.
결국, 티카그렐러 헤미 나파디실산염은 부형제가 없는 경우, 및 부형제가 있는 경우 모두 증가량의 차이가 있기는 하나, 2주 가혹시험에서 이성질체가 증가하는 것을 확인하였다.In the end, although there is a difference in the amount of increase in ticagrelor hemi-napadisylate in the absence of an excipient and in the presence of an excipient, it was confirmed that the isomer was increased in the two-week severe test.
[실시예 2] [Example 2]
알칼리 안정화제 선정Selection of alkali stabilizer
티카그렐러의 염 형태는 조성물로 제조시 이성질체를 쉽게 형성하는 것을 실시예 1을 통해 확인하였다. 이에 따라 적절한 알칼리 안정화제를 사용하여 티카그렐러 염을 포함하는 조성물의 안정성을 확보하고자 다음과 같이 알칼리 안정화제의 스크리닝을 진행하였다.It was confirmed through Example 1 that the salt form of ticagrelor easily forms an isomer when prepared as a composition. Accordingly, in order to secure the stability of the composition containing the tikageler salt by using an appropriate alkali stabilizer, the alkali stabilizer was screened as follows.
주성분으로 티카그렐러 헤미 나파디실산염에 알칼리 안정화제를 용해한 물을 넣고 강하게 3시간 교반 후 40℃에서 건조시키는 방법으로, 알칼리 안정화제 종류에 따른 유연물질(%) 시험을 진행하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.As the main ingredient, water in which an alkali stabilizer is dissolved in ticagrelor hemi napadicylate is added, stirred vigorously for 3 hours, and then dried at 40°C, and the related substances (%) test according to the type of alkali stabilizer was conducted. is shown in Table 2 below.
[기기작동조건][Device operating conditions]
가. 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 254 nm)go. Detector: UV light absorption spectrometer (measurement wavelength: 254 nm)
나. 칼럼 : YMC-Pack Pro C18 (4.6 X 150 mm, 3 um) 또는 이와 동등한 칼럼me. Column: YMC-Pack Pro C18 (4.6 X 150 mm, 3 um) or equivalent column
다. 칼럼온도 : 25℃All. Column temperature: 25℃
라. 주입량 : 10 umla. Injection volume: 10 um
마. 유량 : 1.0 mL/분mind. Flow rate: 1.0 mL/min
바. 분석시간 : 55 분bar. Analysis time: 55 minutes
사. 이동상 : 이동상 A - 2.0 mL 트리플루오로아세트산과 1 L 물의 혼합액buy. Mobile phase: Mobile phase A - a mixture of 2.0 mL trifluoroacetic acid and 1 L water
이동상 B - 아세토니트릴, 정제수 및 메탄올 혼합액 (80 : 10 : 10)Mobile phase B - Acetonitrile, purified water and methanol mixture (80: 10: 10)
(Initial)first time
(Initial)
(Ticagrelor hemi-napadisilate)ticagrelor hemi napadisylate
(Ticagrelor hemi-napadisilate)
안정화제+ alkali
stabilizer
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 모든 알칼리 안정화제를 추가한 처방에서 이성질체의 증가량(%)이 가속 (40±2℃, 75±5% RH) 및 가혹 (60±2℃) 1 개월에서 모두 초회 결과와 유사함을 확인하였다.As shown in Table 2 above, in the formulation with all alkali stabilizers added, the amount of isomer increase (%) accelerated (40±2℃, 75±5% RH) and severe (60±2℃) in 1 month It was confirmed that the results were similar.
다만 알칼리 안정화제로서 메글루민(Meglumine)을 사용 시, 배합 시료가 갈변하는 현상을 나타내었으며, 탄산나트륨(Na2CO3)은 강한 인습성을 나타내었다. 또한, 수산화나트륨(NaOH) 사용 시, 인습성 및 조해성을 나타내었다. 이에 따라 무수인산수소나트륨(Na2HPO4)이 가장 바람직한 것으로 확인되었다.However, when meglumine was used as an alkali stabilizer, the mixed sample exhibited browning, and sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) exhibited strong habitability. In addition, when sodium hydroxide (NaOH) was used, it showed wettability and deliquescent properties. Accordingly, anhydrous sodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ) was confirmed to be the most preferable.
[실시예 3] [Example 3]
알칼리 안정화제로서 무수인산수소나트륨의 사용 범위Use range of anhydrous sodium hydrogen phosphate as alkali stabilizer
알칼리 안정화제로 무수인산수소나트륨(Na2HPO4)의 사용량을 설정하기 위해, 주성분(티카그렐러 헤미 나파디실산염) 중량 대비 10 ~ 200 중량%의 범위로 무수인산수소나트륨(Na2HPO4)을 혼합하여 안정성 시험을 진행하였다. 알칼리 안정화제로 무수인산수소나트륨의 함량에 따른 이성질체 함량 및 미지의 유연물질의 함량을 측정하여, 그 결과를 하기 표 4 및 5에 각각 나타내었다.To set the amount of sodium hydrogen phosphate anhydrous (Na 2 HPO 4 ) used as an alkali stabilizer, anhydrous sodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ) in the range of 10 to 200% by weight relative to the weight of the main component (Tikageler hemi nafadisylate) ) was mixed and a stability test was carried out. The content of isomers and the content of unknown related substances according to the content of anhydrous sodium hydrogen phosphate as an alkali stabilizer were measured, and the results are shown in Tables 4 and 5, respectively.
상기 미지의 유연물질은 RRT 0.13 및 RRT 0.45의 2종류를 측정하였다.For the unknown related substances, two types of RRT 0.13 and RRT 0.45 were measured.
Na2HPO4 0%
Na 2 HPO 4
Na2HPO4 10%
Na 2 HPO 4
Na2HPO4 20%
Na 2 HPO 4
Na2HPO4 50%
Na 2 HPO 4
Na2HPO4 70%
Na 2 HPO 4
Na2HPO4 100%
Na 2 HPO 4
Na2HPO4 200%
Na 2 HPO 4
(open)Acceleration
(open)
(closed)Acceleration
(closed)
(open)Acceleration
(open)
(closed)Acceleration
(closed)
(open)Acceleration
(open)
(closed)Acceleration
(closed)
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, Na2HPO4을 사용하지 않은 경우와 비교하여, Na2HPO4을 사용한 경우, 이성질체의 증가량이 월등하게 감소하는 것을 확인하였다.As shown in Table 4 above, compared to the case where Na 2 HPO 4 was not used, Na 2 HPO 4 was used. In this case, it was confirmed that the increase in the isomer was significantly reduced.
Na2HPO4 0%
Na 2 HPO 4
Na2HPO4 10%
Na 2 HPO 4
Na2HPO4 20%
Na 2 HPO 4
Na2HPO4 50%
Na 2 HPO 4
Na2HPO4 70%
Na 2 HPO 4
Na2HPO4 100%
Na 2 HPO 4
Na2HPO4 200%
Na 2 HPO 4
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, Na2HPO4의 함량이 10%, 20% 및 50%일 때 2종류의 미지 유연물질의 양이 낮고, Na2HPO4의 함량이 20%일 때, 유연물질의 양이 가장 적은 것을 확인하였다. 또한, Na2HPO4의 함량이 70% 이상일 때 상기 유연물질의 함량이 월등하게 증가하는 것을 확인하였다.As shown in Table 5 above, when the Na 2 HPO 4 content is 10%, 20% and 50%, the amount of two unknown related substances is low, and when the Na 2 HPO 4 content is 20%, the related substances was found to be the smallest. In addition, it was confirmed that the content of the related substances significantly increased when the content of Na 2 HPO 4 was 70% or more.
따라서, 알칼리 안정화제로서 무수인산수소나트륨(Na2HPO4)은 70% 미만인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 10% 내지 50%이다.Therefore, anhydrous sodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ) as an alkali stabilizer is preferably less than 70%, more preferably 10% to 50%.
Claims (7)
상기 티카그렐러의 산 부가염은 티카그렐러의 나파디실산염, (+)-10-캠포설폰산, 벤젠설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 황산염, 메탄술폰산염 및 p-톨루엔설폰산염으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
상기 알칼리 안정화제는 무수인산수소나트륨(Na2HPO4)이며, 활성 성분의 중량 기준으로 10 내지 50 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
an acid addition salt of ticagrelor, a hydrate or a solvate thereof as an active ingredient; and an alkali stabilizer,
The acid addition salt of ticagrelor is nafadisylate, (+)-10-camphorsulfonic acid, benzenesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, sulfate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate of ticagrelor. selected from the group consisting of
The alkali stabilizer is anhydrous sodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ), characterized in that it is included in an amount of 10 to 50% by weight based on the weight of the active ingredient, the pharmaceutical composition.
According to claim 1, wherein the acid addition salt of ticagrelor is characterized in that the nafadisylate of ticagrelor, the pharmaceutical composition.
[화학식 2]
According to claim 1, wherein the acid addition salt of ticagrelor is characterized in that the ticagrelor hemi napadisylate of the following formula (2), the pharmaceutical composition.
[Formula 2]
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190117235A KR102416406B1 (en) | 2019-09-24 | 2019-09-24 | A Stabilized Pharmaceutical Composition Comprising an Acid Addition Salt of Ticagrelor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190117235A KR102416406B1 (en) | 2019-09-24 | 2019-09-24 | A Stabilized Pharmaceutical Composition Comprising an Acid Addition Salt of Ticagrelor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210035445A KR20210035445A (en) | 2021-04-01 |
| KR102416406B1 true KR102416406B1 (en) | 2022-07-04 |
Family
ID=75441331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| KR1020190117235A KR102416406B1 (en) | 2019-09-24 | 2019-09-24 | A Stabilized Pharmaceutical Composition Comprising an Acid Addition Salt of Ticagrelor |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102416406B1 (en) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| KR101787449B1 (en) | 2016-07-29 | 2017-10-18 | 주식회사 종근당 | Novel salts of Ticagrelor and Preparation Method thereof |
-
2019
- 2019-09-24 KR KR1020190117235A patent/KR102416406B1/en active IP Right Grant
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 등록특허공보 10-0196209 (1999.02.19.)* |
| 등록특허공보 10-1787449 (2017.10.12.)* |
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