KR101787449B1 - Novel salts of Ticagrelor and Preparation Method thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 티카그렐러의 신규 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 티카그렐러는 난용성 약물로 용해도가 높은 염 형태의 약물 개발이 필요하였으나, 염 형성이 어려워 염 형태의 약물이 개발된 적이 없었다. 따라서, 본 발명자들은 이러한 문제점을 극복하기 위해 신규 염 개발을 위한 연구를 꾸준히 수행하였으며, 티카그렐러 활성은 유지하면서 우수한 안정성 및 용해도를 갖는 신규 염 개발을 완성하였다.
본 발명에 따른 티카그렐러 신규염은 당업계에 알려진 티카그렐러와 동등한 안정성을 나타내며, 특히 종래의 난용성 약물인 티카그렐러에 비해 물에 대한 용해도가 뛰어나므로, 혈전증 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.The present invention relates to a novel salt of ticargiller and a process for its preparation. Thicker ghrelin was required to develop a salt-type drug with high solubility as an insoluble drug, but salt form drug had never been developed due to difficulty in salt formation. Accordingly, the present inventors have continuously conducted studies for the development of new salts to overcome these problems, and have completed the development of novel salts having excellent stability and solubility while maintaining the activity of ticargiller.
The novel tikagreler salt according to the present invention exhibits stability equivalent to that of ticagrella known in the art, and is superior in solubility to water compared with conventional ticagrella, which is a poorly soluble conventional drug, have.
Description
본 발명은 티카그렐러의 신규 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 티카그렐러는 난용성 약물로 용해도가 높은 염 형태의 약물 개발이 필요하였으나, 염 형성이 어려워 염 형태의 약물이 개발된 적이 없었다. 따라서, 본 발명자들은 이러한 문제점을 극복하기 위해 신규 염 개발을 위한 연구를 꾸준히 수행하였으며, 티카그렐러 활성은 유지하면서 우수한 안정성 및 용해도를 갖는 신규 염 개발을 완성하였다.The present invention relates to a novel salt of ticargiller and a process for its preparation. Thicker ghrelin was required to develop a salt-type drug with high solubility as an insoluble drug, but salt form drug had never been developed due to difficulty in salt formation. Accordingly, the present inventors have continuously conducted studies for the development of new salts to overcome these problems, and have completed the development of novel salts having excellent stability and solubility while maintaining the activity of ticargiller.
티카그렐러(Ticagrelor)는 통상적으로 {1S-[1α, 2α, 3β (1S, 2R),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올로 명명하며, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로 혈전증 치료제로 잘 알려져 있다.Ticagrelor is usually prepared from {1S- [1α, 2α, 3β (1S, 2R), 5β]} -3- (7 - {[2- (3,4-difluorophenyl) cyclopropyl] Amino] -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin- 2-diol, and is a compound having a structure represented by the following formula (1), and is well known as a therapeutic agent for thrombosis.
혈전증은 아데노신 5'-디포스페이트가 주매개체로서 작용하는 것으로 알려져있으며 아데노신 5'-디포스페이트에 의해 유도된 혈소판 응집은 혈소판 표면에 위치하는 P2T 수용체에 의해 발현된다. 따라서 혈전증 치료제로 P2T (P2YADP 또는 P2TAC) 수용체의 개발이 진행되었다. 국제특허출원 WO 1999/05143에는 P2T (P2YADP 또는 P2TAC) 길항제로서의 활성을 갖는 화합물이 포괄적으로 기술되어 있으며, 국제특허출원 WO 2000/034283에 혈전증 치료제로 쓰이는 상기 화학식 1로 표시되는 티카그렐러를 구체적으로 명시하고 있다. Thrombosis is known to act as the main mediator of adenosine 5'-diphosphate, and platelet aggregation induced by adenosine 5'-diphosphate is expressed by the P 2T receptor located on the platelet surface. Therefore, the development of P 2T (P2Y ADP or P2T AC ) receptors as therapeutic agents for thrombosis proceeded. International patent application WO 1999/05143 describes a compound having activity as a P 2T (P2Y ADP or P2T AC ) antagonist, and International Patent Application WO 2000/034283 discloses a compound of formula It is specified in detail.
또한 국제특허출원 WO 2001/092262는 티카그렐러의 결정형 4종(다형 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ)과 무정형 형태를 기술하고 있으며, 국제특허출원 WO 2011/067571은 글리콜산, 살리실산, 데카노(카프르)산, 젠티식산(gentisic acid)(2,5-디히드록시벤조산), 글루타르산, 바닐산(vanillic acid)(4-히드록시-3-메톡시벤조산), 숙신산, 말론산 또는 말톨(3-히드록시-2-메틸-4-피론(pyrone))코포머를 가진 티카그렐러 공결정을 기술하고 있으며, 국제특허출원 WO 2012/164286는 아스피린 코포머를 가진 티카그렐러 공결정을 기술하고 있다.International patent application WO 2001/092262 describes four crystalline forms (polymorphs I, II, III, IV) and amorphous forms of Tikageler and International Patent Application WO 2011/067571 describes glycolic acid, salicylic acid, decano Capric) acid, gentisic acid (2,5-dihydroxybenzoic acid), glutaric acid, vanillic acid (4-hydroxy-3-methoxybenzoic acid), succinic acid, malonic acid or (3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone) coformer, and International Patent Application WO 2012/164286 discloses a Tikagreler co- crystal with an aspirin co- .
많은 결정형과 공결정이 있음에도 불구하고 용해도와 안정성에 더 유리할 수 있는 염 개발은 전무한 실정이다. 염 형성은 약물의 화학 구조를 변형시키지 않으면서 약물의 물리화학적 특성을 변화시키는 수단을 제공하여 적절한 염의 선택은 안정성 및 용해도에 중요한 고려사항이며, 특히 염 형태의 약물의 용해도는 약물로서 사용하기 위한 적합성에 영향을 줄 수 있는 중요한 특성이다. Despite the many crystalline forms and co-crystals, there is no development of salts that may be more beneficial to solubility and stability. Salt formation provides a means to change the physico-chemical properties of the drug without altering the chemical structure of the drug, so that selection of the appropriate salt is an important consideration in stability and solubility, particularly the solubility of the drug in salt form, It is an important characteristic that can affect suitability.
많은 장점이 있음에도 불구하고 현재 염 개발이 전무한 이유는 티카그렐러 약물 자체의 특별한 물성 때문이다. 티카그렐러 구조식 중 트리아졸로[4,5-d] 피리미딘 화합물의 2차 아민에 염 형성이 가능할 것으로 판단되지만 인접하고 있는 사이클로프로판 고리 때문에 염 형성이 어려울 것으로 판단된다. 문헌 Angew. Chem . Int . Ed. Engl . 18, 809-826 (1979)에서 사이클로프로판 고리의 결합 특성이 탄소-탄소 이중 결합 특성을 가지며 동일한 역할을 한다고 기술하고 있다. 이와 같은 특성으로 인해 트리아졸로[4,5-d] 피리미딘 화합물의 2차 아민이 방향족성을 가지게 되며, 염기성이 떨어지게 되어 염 형성이 어려운 것으로 확인된다. 또한 국제특허출원 WO 2014/006091의 티카그렐러 금속 부가물 발명에서도 티카그렐러는 난용성 약물로 용해도가 좋은 염 개발이 필요하지만 산성 또는 염기성이 부족하여 염 형성이 어렵다고 기술하고 있다.Despite its many advantages, the reason why there is no salt development at present is due to the special properties of the Ticagrella drug itself. It is considered that salt formation is possible in the secondary amine of the triazolo [4, 5-d] pyrimidine compound in the Tikageler structure, but salt formation is difficult due to the adjacent cyclopropane ring. Literature Angew. Chem . Int . Ed. Engl . 18, 809-826 (1979), describes that the binding properties of cyclopropane rings have the same carbon-carbon double bond character and play the same role. Due to such properties, it is confirmed that the secondary amine of the triazolo [4,5-d] pyrimidine compound has aromatics, and the basicity is lowered, and salt formation is difficult. In addition, in the invention of the ticagrella metal adduct of International Patent Application WO 2014/006091, ticagrella is described as being difficult to form due to lack of acidity or basicity, although it is necessary to develop a salt having good solubility as a poorly soluble drug.
이와 같이 티카그렐러는 염 형성이 어려워 염 형태의 약물이 개발된 적이 없지만 난용성 약물로 용해도가 높은 염 형태의 약물 개발의 필요성이 크기 때문에 이를 극복하여 새로운 염 형성을 시도하는 연구를 진행하였으며, 티카그렐러 활성은 유지하면서 우수한 안정성 및 용해도를 갖는 신규 염 개발을 완성하였다.As such, although ticagrella has not been developed in salt form due to difficulty in salt formation, there is a great need to develop a salt-type drug having high solubility as a poorly soluble drug. Therefore, The development of new salts with excellent stability and solubility has been completed while maintaining the activity of ticargellar.
본 발명의 목적은 난용성 약물인 티카그렐러의 용해도 문제점을 해결하기 위한 것으로, 용해도가 향상된 티카그렐러 신규 염 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.It is an object of the present invention to solve the solubility problem of ticagrella which is a poorly soluble drug and to provide a novel salt of ticagrella having improved solubility and a method for producing the salt.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 티카그렐러의 신규 염 및 이의 제조방법을 제공한다. 이하에서는 이에 대하여 상세히 기술한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a novel salt of ticarguler and a process for its preparation. Hereinafter, this will be described in detail.
본 발명에 따른 티카그렐러의 신규 염은 약한 티카그렐러의 염기성으로 인해 pKa 1 이하의 강한 약제학적으로 허용 가능한 산부가염을 사용하였다. 신규 염은 구체적으로 1,5-나프탈렌디설폰산, (+)-10-캠포설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 또한 본 발명에 있어서, 티카그렐러의 신규 염은 헤미 또는 모노 염이 바람직하며, 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명은 이들의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 및/또는 수화물을 포함한다. The novel salts of tikagreler according to the invention used stronger pharmaceutically acceptable acid addition salts with pKa 1 or less due to the basicity of the weak tikagreler. The novel salts specifically include, but are not limited to, 1,5-naphthalenedisulfonic acid, (+) - 10-camphorsulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p- Do not. Further, in the present invention, the novel salts of tikageler are preferably hemic or mono salts, but are not limited thereto. The present invention also encompasses pharmaceutically acceptable solvates and / or hydrates thereof.
구체적인 제조 방법은Specifically,
티카그렐러를 용매가 담긴 반응부에 첨가하고 교반하는 단계(1 단계);Adding tikageler to the reaction part containing the solvent and stirring (step 1);
상기 1 단계에서 제조된 용액에 산부가염을 동일 반응부에 첨가하고 교반하는 단계(2 단계); 및Adding the acid addition salt to the solution prepared in step 1 to the same reaction part and stirring (step 2); And
상기 2단계에서 제조된 용액을 반용매에 투입 또는 반용매 없이 교반을 수행하여 염을 합성하는 단계(3 단계)를 포함한다. (Step 3) of adding the solution prepared in step 2 to an anti-solvent or stirring the mixture without an anti-solvent.
상기 제조방법에서 1 단계의 용매로 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸메틸에테르, 아세토나이트릴, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 이소프로필 에테르, 헥산 또는 헵탄 등을 사용하는 것이 바람직하며, 디클로로메탄, 이소프로필 에테르 또는 헵탄 등을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. It is preferable to use methanol, ethanol, isopropyl alcohol, t-butyl methyl ether, acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, dichloromethane, isopropyl ether, hexane or heptane as the first stage solvent in the above- , Dichloromethane, isopropyl ether, heptane or the like is more preferably used.
2 단계에서 산부가염은 티카그렐러에 대하여 헤미 염의 경우 0.4 내지 1.5당량, 모노 염의 경우 0.9 내지 2.0당량 사용하는 것이 바람직하며, 헤미 염의 경우 0.48 내지 0.52당량, 모노 염의 경우 0.98 내지 1.02당량 사용하는 것이 더욱 바람직하다. In step 2, the acid addition salt is preferably used in an amount of 0.4 to 1.5 equivalents in case of hemi salt and 0.9 to 2.0 equivalents in the case of mono-salt, 0.48 to 0.52 equivalents in case of hemisalt salt and 0.98 to 1.02 equivalents in case of mono- More preferable.
3 단계에서 반용매로 이소프로필 에테르, t-부틸메틸에테르, 헥산 또는 헵탄 등을 사용하는 것이 바람직하며, 이소프로필 에테르를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 또한 교반 온도는 용매의 끓는점 이하인 것이 바람직하며, 15 내지 25℃가 더욱 바람직하다. In step 3, isopropyl ether, t-butyl methyl ether, hexane or heptane is preferably used as an anti-solvent, and isopropyl ether is most preferably used. The stirring temperature is preferably not higher than the boiling point of the solvent, more preferably 15 to 25 ° C.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
티카그렐러 헤미 나파디실산염 및 이의 제조방법Tikagreler heminafadic acid salt and its preparation method
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 티카그렐러 헤미 나파디실산염을 제공한다. 또한 이들의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 및/또는 수화물을 포함한다. The present invention provides a tikagreler heminafadic acid salt represented by the following general formula (2). Also encompassed are pharmaceutically acceptable solvates and / or hydrates thereof.
본 발명의 티카그렐러 헤미 나파디실산염은 1,5-나프탈렌디설폰산과 티카그렐러가 1 : 2 로 결합하여 생성된 염 물질로 존재한다. 신규 염 형성 확인은 1H NMR 분석을 통해 확인하였으며 기존 티카그렐러나 공결정과는 다르게 하기 도 1과 같이 일반적인 염처럼 1H NMR상에서 피크(peak)들이 이동(shift)함을 확인할 수 있었다. 또한 시차주사 열량계 분석이나 융점 분석에서 티카그렐러와 큰 차이를 보여 물리화학적 성질이 달라졌음을 알 수 있다. The tikagreler heminafadic acid salt of the present invention exists as a salt material formed by combining 1: 2 of 1,5-naphthalenedisulfonic acid and tikagalureer. The confirmation of the formation of a new salt was confirmed by 1 H NMR analysis. As shown in FIG. 1, it was confirmed that peaks shift in 1 H NMR like general salts as shown in FIG. In addition, it shows that the physicochemical properties have been changed by differential scanning calorimetry analysis or melting point analysis.
또한 본 발명은 티카그렐러 헤미 나파디실산염의 제조방법을 제공한다. The present invention also provides a process for preparing tikagreler heminafadic acid salt.
구체적인 제조 방법은Specifically,
티카그렐러를 용매가 담긴 반응부에 첨가하고 교반하는 단계(1 단계);Adding tikageler to the reaction part containing the solvent and stirring (step 1);
상기 1 단계에서 제조된 용액에 1,5-나프탈렌디설폰산을 동일 반응부에 첨가하고 교반하는 단계(2 단계); 및Adding 1,5-naphthalenedisulfonic acid to the solution prepared in the above step 1 and stirring the same (step 2); And
상기 2 단계에서 제조된 용액을 교반하여 염을 합성하는 단계(3 단계)를 포함한다.And a step of synthesizing a salt by stirring the solution prepared in step 2 (step 3).
본 발명에서 티카그렐러는 공지된 방법으로 직접 제조한 것이거나 구입한 것일 수 있다. In the present invention, the tikageler may be manufactured directly or purchased by a known method.
상기 방법에서 1 단계의 용매로 이소프로필 에테르, t-부틸메틸에테르, 헥산 또는 헵탄 등을 사용하는 것이 바람직하며, 용매로 이소프로필 에테르를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 또한, 본 발명에서 반응용매는 티카그렐러 1g에 대하여 3 내지 200mL 사용하는 것이 바람직하며, 티카그렐러 1g에 대하여 15 내지 25mL 사용하는 것이 더욱 바람직하다.In the above method, isopropyl ether, t-butyl methyl ether, hexane or heptane is preferably used as the solvent for the first step, and isopropyl ether is most preferably used as the solvent. In the present invention, the reaction solvent is preferably used in an amount of 3 to 200 mL per 1 g of ticagrella, more preferably 15 to 25 mL per g of ticagrella.
2 단계에서 1,5-나프탈렌디설폰산은 티카그렐러에 대하여 0.4 내지 1.5당량 사용하는 것이 바람직하며, 0.48 내지 0.52당량 사용하는 것이 더욱 바람직하다. In the second step, the amount of 1,5-naphthalenedisulfonic acid is preferably 0.4 to 1.5 equivalents, more preferably 0.48 to 0.52 equivalents, based on the tikageler.
3 단계에서 온도는 용매의 끓는점 이하인 것이 바람직하며, 15 내지 25℃가 더욱 바람직하다.In step 3, the temperature is preferably lower than the boiling point of the solvent, more preferably 15 to 25 ° C.
본 발명의 티카그렐러 헤미 나파디실산염의 물리화학적 안정성이 티카그렐러와 동등함을 확인하였고, 특히 용해도의 경우 티카그렐러보다 6내지 100배 우수함이 확인되어 혈소판응집억제제의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.The physicochemical stability of the ticagrella heminafadic acid salt of the present invention was confirmed to be equivalent to that of ticagrella, and in particular, the solubility was 6 to 100 times better than that of ticagrella, and thus it was found to be useful as an active ingredient of the platelet aggregation inhibitor Lt; / RTI >
티카그렐러 캠포설폰산염 및 이의 제조방법Tikageler camphor sulfonate and its preparation method
본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 티카그렐러 캠포설폰산염을 제공한다. 또한 이들의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 및/또는 수화물을 포함한다. The present invention provides a tricargellar camphorsulfonate represented by the following general formula (3). Also encompassed are pharmaceutically acceptable solvates and / or hydrates thereof.
본 발명의 티카그렐러 캠포설폰산염은 (+)-10-캠포설폰산과 티카그렐러가 1 : 1 로 결합하여 생성된 염 물질로 존재한다. The tikagreler camphor sulfonate of the present invention exists as a salt material formed by combining (+) - 10-camphorsulfonic acid and ticarguler at a ratio of 1: 1.
또한 본 발명은 티카그렐러 캠포설폰산염의 제조방법을 제공한다. The present invention also provides a process for preparing ticagrella camphorsulfonate.
구체적인 제조 방법은Specifically,
티카그렐러를 용매가 담긴 반응부에 첨가하고 교반하는 단계(1 단계);Adding tikageler to the reaction part containing the solvent and stirring (step 1);
상기 1 단계에서 제조된 용액에 (+)-10-캠포설폰산을 동일 반응부에 첨가하고 교반하는 단계(2 단계); 및Adding (+) - 10-camphorsulfonic acid to the solution prepared in the above step 1 to the same reaction part and stirring (step 2); And
상기 2 단계에서 제조된 용액을 교반하여 염을 합성하는 단계(3 단계)를 포함한다.And a step of synthesizing a salt by stirring the solution prepared in step 2 (step 3).
본 발명에서 티카그렐러는 공지된 방법으로 직접 제조한 것이거나 구입한 것일 수 있다. In the present invention, the tikageler may be manufactured directly or purchased by a known method.
상기 방법에서 1 단계의 용매로 이소프로필 에테르, t-부틸메틸에테르, 헥산 또는 헵탄 등을 사용하는 것이 바람직하며, 헵탄을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 또한, 본 발명에서 반응용매는 티카그렐러 1g에 대하여 3 내지 200mL 사용하는 것이 바람직하며, 티카그렐러 1g에 대하여 15 내지 25mL 사용하는 것이 더욱 바람직하다.In the above method, isopropyl ether, t-butyl methyl ether, hexane or heptane is preferably used as the solvent of the first step, and heptane is most preferably used. In the present invention, the reaction solvent is preferably used in an amount of 3 to 200 mL per 1 g of ticagrella, more preferably 15 to 25 mL per g of ticagrella.
2 단계에서 (+)-10-캠포설폰산은 티카그렐러에 대하여 0.9 내지 2.0당량 사용하는 것이 바람직하며, 0.98 내지 1.02당량 사용하는 것이 더욱 바람직하다. In the second step, (+) - 10-camphorsulfonic acid is preferably used in an amount of 0.9 to 2.0 equivalents, more preferably 0.98 to 1.02 equivalents, based on the ticarguler.
3 단계에서 슬러리 온도는 용매의 끓는점 이하인 것이 바람직하며, 15 내지 25℃가 더 바람직하다.In the third step, the slurry temperature is preferably lower than the boiling point of the solvent, more preferably 15 to 25 ° C.
티카그렐러 벤젠설폰산염 및 이의 제조방법Tikagellular benzenesulfonate and its preparation method
본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 티카그렐러 벤젠설폰산염을 제공한다. 또한 이들의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 및/또는 수화물을 포함한다.The present invention provides a ticargellular benzenesulfonate represented by the following general formula (4). Also encompassed are pharmaceutically acceptable solvates and / or hydrates thereof.
본 발명의 티카그렐러 벤젠설폰산염은 벤젠설폰산과 티카그렐러가 1 : 1 로 결합하여 생성된 염 물질로 존재한다. The tikagreler benzenesulfonate of the present invention is present as a salt material formed by combining benzenesulfonic acid and tikageler at a ratio of 1: 1.
또한 본 발명은 티카그렐러 벤젠설폰산염의 제조방법을 제공한다. The present invention also provides a process for preparing tikagellular benzenesulfonate.
구체적인 제조 방법은Specifically,
티카그렐러를 용매가 담긴 반응부에 첨가하고 교반하는 단계(1 단계);Adding tikageler to the reaction part containing the solvent and stirring (step 1);
상기 1 단계에서 제조된 용액에 벤젠설폰산을 동일 반응부에 첨가하고 교반하는 단계(2 단계); Adding benzenesulfonic acid to the solution prepared in step 1 to the same reaction part and stirring (step 2);
상기 2 단계에서 제조된 용액을 반용매에 적가하고 교반하여 염을 합성하는 단계를 포함한다.Adding the solution prepared in Step 2 to an anti-solvent and stirring to synthesize a salt.
본 발명에서 티카그렐러는 공지된 방법으로 직접 제조한 것이거나 구입한 것일 수 있다. In the present invention, the tikageler may be manufactured directly or purchased by a known method.
상기 방법에서 1 단계의 용매로 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 아세토나이트릴, 아세톤, 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄 등을 사용하는 것이 바람직하며, 디클로로메탄을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 또한, 본 발명에서 반응용매는 티카그렐러 1g에 대하여 3 내지 20mL 사용하는 것이 바람직하며, 티카그렐러 1g에 대하여 8 내지 12mL 사용하는 것이 더욱 바람직하다.In the above method, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran or dichloromethane is preferably used as the first step solvent, and dichloromethane is most preferably used. In the present invention, the reaction solvent is preferably used in an amount of 3 to 20 mL per 1 g of ticagrella, more preferably 8 to 12 mL per g of ticagrella.
2 단계에서 벤젠설폰산은 티카그렐러에 대하여 0.9 내지 1.5당량 사용하는 것이 바람직하며, 0.98 내지 1.02당량 사용하는 것이 더욱 바람직하다. In the second step, the benzenesulfonic acid is preferably used in an amount of 0.9 to 1.5 equivalents based on the ticarguler, more preferably 0.98 to 1.02 equivalents.
3 단계에서 반용매로 이소프로필 에테르, t-부틸메틸에테르, 헥산 또는 헵탄 등을 사용하는 것이 바람직하며, 이소프로필 에테르를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 반용매는 티카그렐러 1g에 대하여 100 내지 500mL 사용하는 것이 바람직하며, 티카그렐러 1g에 대하여 140 내지 160mL 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 온도는 용매의 끓는점 이하인 것이 바람직하며, 15 내지 25℃가 더 바람직하다.In step 3, isopropyl ether, t-butyl methyl ether, hexane or heptane is preferably used as an anti-solvent, and isopropyl ether is most preferably used. The amount of the semi-solvent is preferably 100 to 500 mL with respect to 1 g of ticagrella, more preferably 140 to 160 mL with respect to 1 g of ticagrella. The temperature is preferably below the boiling point of the solvent, more preferably 15 to 25 < 0 > C.
티카그렐러 2-나프탈렌설폰산염 및 이의 제조방법Tikageler 2-naphthalenesulfonate and its preparation method
본 발명은 하기 화학식 5로 표시되는 티카그렐러 2-나프탈렌설폰산염을 제공한다. 또한 이들의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물 및/또는 수화물을 포함한다.The present invention provides a tikagreler 2-naphthalene sulfonate represented by the following formula (5). Also encompassed are pharmaceutically acceptable solvates and / or hydrates thereof.
본 발명의 티카그렐러 2-나프탈렌설폰산염은 2-나프탈렌설폰산과 티카그렐러가 1 : 1 로 결합하여 생성된 염 물질로 존재한다. The tikagreler 2-naphthalenesulfonate salt of the present invention exists as a salt substance formed by combining 2-naphthalenesulfonic acid and tikageler at a ratio of 1: 1.
또한 본 발명은 티카그렐러 2-나프탈렌설폰산염의 제조방법을 제공한다. The present invention also provides a process for preparing tikageler 2-naphthalenesulfonate.
구체적인 제조 방법은Specifically,
티카그렐러를 용매가 담긴 반응부에 첨가하고 교반하는 단계(1 단계);Adding tikageler to the reaction part containing the solvent and stirring (step 1);
상기 1 단계에서 제조된 용액에 2-나프탈렌설폰산을 동일 반응부에 첨가하고 교반하는 단계(2 단계)Adding 2-naphthalenesulfonic acid to the solution prepared in the above step 1 and stirring the same (step 2)
상기 2단계에서 제조된 용액을 반용매에 적가하고 교반하여 염을 합성하는 단계(3 단계)를 포함한다.And adding the solution prepared in Step 2 to an anti-solvent and stirring to synthesize a salt (Step 3).
본 발명에서 티카그렐러는 공지된 방법으로 직접 제조한 것이거나 구입한 것일 수 있다. In the present invention, the tikageler may be manufactured directly or purchased by a known method.
상기 방법에서 1 단계의 용매로 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 아세토나이트릴, 아세톤, 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄 등을 사용하는 것이 바람직하며, 디클로로메탄을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 또한, 본 발명에서 반응용매는 티카그렐러 1g에 대하여 3내지 20mL 사용하는 것이 바람직하며, 티카그렐러 1g에 대하여 8내지 12mL 사용하는 것이 더욱 바람직하다.In the above method, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran or dichloromethane is preferably used as the first step solvent, and dichloromethane is most preferably used. In the present invention, the reaction solvent is preferably used in an amount of 3 to 20 mL per 1 g of ticagrella, more preferably 8 to 12 mL per g of ticagrella.
2 단계에서 2-나프탈렌설폰산은 티카그렐러에 대하여 0.9 내지 1.5당량 사용하는 것이 바람직하며, 0.98 내지 1.02당량 사용하는 것이 더욱 바람직하다. In the second step, the amount of the 2-naphthalenesulfonic acid is preferably 0.9 to 1.5 equivalents, more preferably 0.98 to 1.02 equivalents, based on the tikageler.
3 단계에서 반용매로 이소프로필 에테르, t-부틸메틸에테르, 헥산 또는 헵탄 등을 사용하는 것이 바람직하며, 이소프로필 에테르를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 반용매는 티카그렐러 1g에 대하여 100내지 500mL 사용하는 것이 바람직하며, 티카그렐러 1g에 대하여 140내지 160mL 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 온도는 용매의 끓는점 이하인 것이 바람직하며, 15내지 25℃가 더욱 바람직하다. In step 3, isopropyl ether, t-butyl methyl ether, hexane or heptane is preferably used as an anti-solvent, and isopropyl ether is most preferably used. The amount of the semi-solvent is preferably 100 to 500 mL with respect to 1 g of ticagrella, more preferably 140 to 160 mL with respect to 1 g of ticagrella. The temperature is preferably below the boiling point of the solvent, more preferably 15 to 25 < 0 > C.
티카그렐러 황산염 및 이의 제조방법Tikagarella Sulfate and its Preparation Method
본 발명은 하기 화학식 6으로 표시되는 티카그렐러 황산염을 제공한다. 또한 이들의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 및/또는 수화물을 포함한다. The present invention provides a tikaglarer sulfate represented by the following formula (6). Also encompassed are pharmaceutically acceptable solvates and / or hydrates thereof.
본 발명의 티카그렐러 황산염은 황산과 티카그렐러가 1 : 1 로 결합하여 생성된 염 물질로 존재한다. The tikagreler sulphate of the present invention exists as a salt material formed by combining sulfuric acid and tikageler at a ratio of 1: 1.
또한 본 발명은 티카그렐러 황산염의 제조방법을 제공한다. The present invention also provides a process for preparing tikaglarer sulfate.
구체적인 제조 방법은Specifically,
티카그렐러를 용매가 담긴 반응부에 첨가하고 교반하는 단계(1 단계);Adding tikageler to the reaction part containing the solvent and stirring (step 1);
상기 1 단계에서 제조된 용액에 황산을 동일 반응부에 첨가하고 교반하는 단계(2 단계); 및Adding sulfuric acid to the solution prepared in the above step 1 to the same reaction part and stirring (step 2); And
상기 2 단계에서 제조된 용액을 교반하여 염을 합성하는 단계(3 단계)를 포함한다.And a step of synthesizing a salt by stirring the solution prepared in step 2 (step 3).
본 발명에서 티카그렐러는 공지된 방법으로 직접 제조한 것이거나 구입한 것일 수 있다. In the present invention, the tikageler may be manufactured directly or purchased by a known method.
상기 방법에서 1 단계의 용매로 이소프로필 에테르 또는 t-부틸메틸에테르 등을 사용하는 것이 바람직하며, 이소프로필 에테르를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 또한, 본 발명에서 반응용매는 티카그렐러 1g에 대하여 3 내지 200mL 사용하는 것이 바람직하며, 티카그렐러 1g에 대하여 15 내지 25mL 사용하는 것이 더욱 바람직하다.It is preferable to use isopropyl ether or t-butyl methyl ether or the like as the solvent of the first step in the above method, and it is most preferable to use isopropyl ether. In the present invention, the reaction solvent is preferably used in an amount of 3 to 200 mL per 1 g of ticagrella, more preferably 15 to 25 mL per g of ticagrella.
2 단계에서 황산은 티카그렐러에 대하여 0.9 내지 2.0당량 사용하는 것이 바람직하며, 0.98 내지 1.02당량 사용하는 것이 더욱 바람직하다.In the second step, it is preferable to use 0.9 to 2.0 equivalents of sulfuric acid with respect to the tikagalerer, more preferably 0.98 to 1.02 equivalents.
3 단계에서 슬러리 온도는 용매의 끓는점 이하인 것이 바람직하며, 15 내지 25℃가 더 바람직하다.In the third step, the slurry temperature is preferably lower than the boiling point of the solvent, more preferably 15 to 25 ° C.
본 발명에 따른 티카그렐러 신규염은 당업계에 알려진 티카그렐러와 동등한 안정성을 나타내며, 특히 종래의 난용성 약물인 티카그렐러에 비해 물에 대한 용해도가 뛰어나므로, 혈전증 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.The novel tikagreler salt according to the present invention exhibits stability equivalent to that of ticagrella known in the art, and is superior in solubility to water compared with conventional ticagrella, which is a poorly soluble conventional drug, have.
도 1은 실시예 1에서 제조된 티카그렐러 헤미 나파디실산염의 핵자기공명 분석(1H NMR)을 보여주는 도면이다.
도 2는 실시예 2에서 제조된 티카그렐러 캠포설폰산염의 핵자기공명 분석(1H NMR)을 보여주는 도면이다.
도 3는 티카그렐러의 핵자기공명 분석(1H NMR)을 보여주는 도면이다.
도 4는 티카그렐러 헤미 나파디실산염 및 캠포설폰산염의 용해도 시험 결과를 보여주는 그래프이며, 대조군으로 티카그렐러와 비교하는 도면이다.1 is a view showing a nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) of the tikagreler heminafadic acid salt prepared in Example 1. Fig.
2 is a view showing a nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) of the tikagreler camphorsulfonate prepared in Example 2. Fig.
3 is a view showing a nuclear magnetic resonance analysis ( 1 H NMR) of Tikagelerer.
FIG. 4 is a graph showing the results of solubility test of ticagrella heminapadic acid salt and camphorsulfonic acid salt, and comparison with Tikagelerer as a control group.
이하에서는 실시예에 의거하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하나, 본 발명의 범위를 이들 실시예로 한정하는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited to these Examples.
이하, 실시예에서 1H NMR은 Bruker UltraShield™ 400 (400㎒)을 사용하였으며, HPLC는 Agilent 1200 series를 사용하였다. 실시예에서 사용된 티카그렐러는 공지된 방법으로 직접 제조한 것이거나 구입한 것일 수 있으며, 반응에 사용된 각종 시약과 용매는 Aldrich사, TCI사, 대정사 등으로부터 구입한 것이다.In the following examples, 1 H NMR was Bruker UltraShield 400 (400 MHz), and HPLC was an Agilent 1200 series. The tikageler used in the examples may be directly manufactured or purchased by a known method, and various reagents and solvents used in the reaction are purchased from Aldrich, TCI, Daisho, etc.
티카그렐러 헤미 나파디실산염의 제조Preparation of tikagrella heminapadic acid salt
질소 하에서 이소프로필에테르 323 mL에 티카그렐러 16.17 g과 1.5-나프탈렌디설폰산 사수화물 5.69 g을 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 염 형성 후 질소 하에서 여과하여 수득하고, 얻어진 고체를 40 ℃에서 16시간 진공 건조하여 티카그렐러 헤미 나파디실산염 20.7 g을 수득하였다.Under nitrogen, 323 mL of isopropyl ether and 16.17 g of ticagrella and 5.69 g of 1.5-naphthalenedisulfonic acid dihydrate were added and stirred at room temperature for 16 hours. After salt formation and filtration under nitrogen, the obtained solid was vacuum-dried at 40 占 폚 for 16 hours to give 20.7 g of ticagrella heminafadic acid salt.
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.99 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.23 ~ 7.11 (m, 2H), 7.04 ~ 7.01 (m, 1H), 5.17 ~ 5.08 (m, 1H), 4.75 ~ 4.70 (m. 1H), 4.15 ~ 4.14 (m, 1H), 3.92 ~ 3.84 (m, 1H), 3.70 ~ 3.60 (m, 4H), 3.28 ~ 3.03 (m, 4H), 2.85 ~ 2.77 (m, 1H), 2.33 ~ 2.25 (m, 2H), 1.80 ~ 1.63 (m, 2H), 1.57 ~ 1.46 (m, 2H), 1.08 ~ 1.04 (m, 1H), 0.94 (t, 2H) 1 H NMR (MeOD, 400 MHz)? 8.99 ( d , IH), 8.18 ( d , IH), 7.55 ( t , IH), 7.23-7.11 (M, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.92-3.84 2H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.08-1.04 (m, 1H), 0.94 t , 2H)
티카그렐러 캠포설폰산염의 제조Manufacture of tikagrella camphor sulfonate
질소 하에서 헵탄 200 mL에 티카그렐러 10.0 g과 (+)-10-캠포설폰산 4.45 g을 가하고 실온에서 20시간 교반하였다. 염 형성 후 질소 하에서 여과하여 수득하고, 얻어진 고체를 30 ℃에서 16시간 진공 건조하여 티카그렐러 캠포설폰산염 13.72 g을 수득하였다. 10.0 g of ticagrella and 4.45 g of (+) - 10-camphorsulfonic acid were added to 200 mL of heptane under nitrogen, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After salt formation and filtration under nitrogen, the obtained solid was vacuum dried at 30 DEG C for 16 hours to give 13.72 g of ticagrella camphor sulfonate.
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ7.24 ~ 7.15 (m, 2H), 7.06 ~ 7.04 (m, 1H), 5.21 ~ 5.09 (m, 1H), 4.77 ~ 4.70 (m, 1H), 4.16 ~ 5.15 (m, 1H), 3.93 ~ 3.90 (m, 1H), 3.71 ~ 3.61 (m, 4H), 3.34 ~ 3.04 (m, 4H), 2.85 ~ 2.80 (m, 2H), 2.66 ~ 2.62 (m, 1H), 2.34 ~ 2.28 (m, 3H), 2.06 ~ 2.03 (m, 2H), 1.91 ~ 1.40 (m, 7H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (t, 1H), 0.95 (t, 2H), 0.86 (s, 3H) 1 H NMR (MeOD, 400 MHz)? 7.24-7.15 (m, 2H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.21-5.09 (m, 4H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, , 2.34 ~ 2.28 (m, 3H ), 2.06 ~ 2.03 (m, 2H), 1.91 ~ 1.40 (m, 7H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (t, 1H), 0.95 (t, 2H), 0.86 (s, 3 H)
티카그렐러 벤젠설폰산염의 제조Preparation of tikagrella benzenesulfonate
티카그렐러 4.0 g에 디클로로메탄 40 mL를 주입하고 벤젠설폰산 1.23 g을 가했다. 이 혼합 용액을 이소프로필에테르 600 mL에 천천히 주입한 후 30분간 교반시켰다. 고체가 모두 석출된 후 질소 하에서 여과하여 수득하고, 얻어진 고체를 40 ℃에서 16시간 진공 건조하여 티카그렐러 벤젠설폰산염 4.95 g을 수득하였다. 40 mL of dichloromethane was added to 4.0 g of ticagrella, and 1.23 g of benzenesulfonic acid was added. The mixed solution was slowly poured into 600 mL of isopropyl ether and stirred for 30 minutes. After all of the solid was precipitated, it was obtained by filtration under nitrogen, and the obtained solid was vacuum-dried at 40 占 폚 for 16 hours to obtain 4.95 g of ticargellular benzenesulfonate.
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.83 ~ 7.80 (m, 2H), 7.44 ~ 7.39 (d, 3H), 7.24 ~ 7.13 (m, 2H), 7.05 ~ 7.02 (m, 1H), 5.18 ~ 5.09 (m, 1H), 4.73 ~ 4.70 (m, 1H), 4.75 ~ 4.70 (m. 1H), 4.16 ~ 4.15 (m, 1H), 3.93 ~ 3.89 (m, 1H), 3.72 ~ 3.59 (m, 4H), 3.39 ~ 3.06 (m, 4H), 2.86 ~ 2.78 (m, 1H), 2.49 ~ 2.23 (m, 2H), 1.87 ~ 1.61 (m, 2H), 1.60 ~ 1.47 (m, 2H), 1.07 (t, 1H), 0.95 (t, 2H) 1 H NMR (MeOD, 400 MHz ) δ 7.83 ~ 7.80 (m, 2H), 7.44 ~ 7.39 (d, 3H), 7.24 ~ 7.13 (m, 2H), 7.05 ~ 7.02 (m, 1H), 5.18 ~ 5.09 ( (m, 1H), 4.73-4.70 (m, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.16-4.15 (M, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.07 ( t , 1H), 2.39-2. ), 0.95 ( t , 2H)
티카그렐러 나프탈렌설폰산염의 제조Preparation of tikaguler naphthalene sulfonate
티카그렐러 4.0 g에 디클로로메탄 40 mL를 주입하고 2-나프탈렌설폰산 수화물 1.73 g을 가했다. 이 혼합용액을 이소프로필에테르 400 mL에 천천히 주입한 후 30분간 교반시켰다. 고체가 모두 석출된 후 질소 하에서 여과하여 수득하고, 얻어진 고체를 40 ℃에서 16시간 진공 건조하여 티카그렐러 나프탈렌설폰산염 5.32 g을 수득하였다. 40 mL of dichloromethane was added to 4.0 g of Tikagelerer, and 1.73 g of 2-naphthalene sulfonic acid hydrate was added. The mixed solution was slowly poured into 400 mL of isopropyl ether and stirred for 30 minutes. After all of the solid was precipitated, it was obtained by filtration under nitrogen, and the obtained solid was vacuum-dried at 40 DEG C for 16 hours to obtain 5.32 g of ticargellular naphthalenesulfonate.
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.93 ~ 7.85 (m, 4H), 7.56 ~ 7.52 (m, 2H), 7.23 ~ 7.13 (m, 12), 7.06 ~ 7.03 (m, 1H), 5.19 ~ 5.08 (m, 1H), 4.76 ~ 4.65 (m, 1H), 4.16 ~ 4.15 (m, 1H), 3.92 ~ 3.85 (m, 1H), 3.71 ~ 3.60 (m, 4H), 3.32 ~ 3.02 (m, 3H), 2.85 ~ 2.78 (m, 1H), 2.46 ~ 2.22 (m, 2H), 1.85 ~ 1.62 (m, 2H), 1.60 ~ 1.45 (m, 2H), 1.06 (t, 1H), 0.94 (t, 2H) 1 H NMR (MeOD, 400 MHz ) δ 8.35 (s, 1H), 7.93 ~ 7.85 (m, 4H), 7.56 ~ 7.52 (m, 2H), 7.23 ~ 7.13 (m, 12), 7.06 ~ 7.03 (m, 1H), 5.19-5.08 (m, 1H), 4.76-4.65 (m, 1H), 4.16-4.15 (m, 1H), 3.92-3.85 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.06 ( t , IH), 3.02 (m, 3H), 2.85-2.78 (m, 0.94 ( t , 2 H)
티카그렐러 황산염의 제조Preparation of Tikagarella Sulfate
질소 하에서 이소프로필에테르 10 mL에 티카그렐러 500 mg과 황산 57 ㎕를 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 염 형성 후 질소 하에서 여과하여 수득하고, 얻어진 고체를 30 ℃에서 16시간 진공 건조하여 황산염 420 mg을 수득하였다.Under nitrogen, 10 mL of isopropyl ether was added to 500 mg of tikageler and 57 mu l of sulfuric acid, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After salt formation and filtration under nitrogen, the resulting solid was vacuum dried at 30 DEG C for 16 hours to give 420 mg of sulfate.
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.23 ~ 7.13 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.16 ~ 5.09 (q, 1H), 4.78 ~ 4.76 (dd, 1H), 4.20 ~ 4.18 (dd, 1H), 3.95 ~ 3.91 (m, 1H), 3.72 ~ 3.61 (m, 4H), 3.13 ~ 3.01 (m, 2H), 2.93 ~ 2.87 (m, 1H), 2.88 ~ 2.74 (m, 1H), 2.28 ~ 2.21 (m, 1H), 2.14 ~ 2.09 (m, 1H), 1.74 ~ 1.57 (m, 2H), 1.51 ~ 1.35 (m, 2H), 1.04 (m, 0.5H), 0.94 (t, 2.5H) 1 H NMR (MeOD, 400 MHz)? 7.23-7.13 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.16-5.09 ( q , 1H), 4.78-4.76 2H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.28-2.74 (m, (M, 2H), 1.04 (m, 0.5H), 0.94 ( t , 2.5H), 1.94 (m,
비교예. 티카그렐러Comparative Example. Tikagueler
한국특허 제10-0781864호에 기재된 방법에 따라 제조 및 시판되는 티카그렐러를 사용하였다.Tikageler manufactured and marketed according to the method described in Korean Patent No. 10-0781864 was used.
실험예 1. 안정성 시험(가속)Experimental Example 1. Stability test (acceleration)
의약품의 안정성 시험은 의약품의 저장방법 및 사용기간 등을 설정하기 위하여 일정한 조건에서 시간의 경과에 따른 일정한 품질의 안정성을 확인하는 것을 의미한다. 즉 적절한 규격을 설정하고, 정해진 분석법에 근거하여 유의적인 변화를 평가하여 규격 적합을 평가함으로써 제품의 유효기간을 설정하게 된다. The stability test of medicines means to confirm the stability of certain quality over time under certain conditions in order to set the storage method and period of use of medicines. In other words, by setting appropriate standards, evaluating significant changes based on the analytical method determined, and evaluating the conformity of specifications, the validity period of the product is set.
본 발명의 실시예 1에서 제조된 티카그렐러 헤미 나파디실산염과 비교예에서 제조된 티카그렐러의 안정성을 비교하였다.The stability of the tikagreler heminafadilate prepared in Example 1 of the present invention and the tikageler prepared in the comparative example were compared.
구체적으로, ICH 가이드라인에 따른 가속 조건에서의 안정성 실험을 실시하고 고속액체크로마토그래피(HPLC) 분석법을 이용하여 분석한 후, 그 결과를 표 1에 나타내었다.Specifically, the stability test under the acceleration condition according to the ICH guideline was carried out and analyzed using high performance liquid chromatography (HPLC) analysis, and the results are shown in Table 1.
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법에 의해 제조된 티카그렐러 헤미 나파디실산염은 가속 조건에서 2 개월 동안의 안정성 실험 결과 0.02%의 순도 변화로 매우 안정한 것으로 확인되었다.As shown in Table 1, the tikagreler heminafadic acid salt prepared by the preparation method according to the present invention was found to be very stable with a purity change of 0.02% as a result of stability test for 2 months under accelerated conditions.
실험예 2. 용해도 시험Experimental Example 2: Solubility test
본 발명의 실시예 1 및 2에서 제조된 본 발명의 티카그렐러 헤미 나파디실산염 및 캠포설폰산염의 pH에 따른 물에 대한 용해도를 티카그렐러와 비교 평가하였다. The solubilities of tikagreler heminafadic acid salt and camphosulfonic acid salt of the present invention prepared in Examples 1 and 2 according to the present invention to water according to pH were compared with those of Tikageler.
용해도 시험 방법은 각각의 시료 약 200 mg에 정제수, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8의 용액 5 mL를 가한 다음 녹여 24 시간동안 교반한 후, PVDF 필터하여 메탄올 HPLC 분석법으로 검량선(범위: 0.1 ~ 250 ㎍/mL)을 작성하고 작성된 검량선의 일차함수로부터 포화용액의 농도를 구하였다. 용해도 시험 방법으로 시험한 결과는 하기 표 2와 도 4에 나타내었다.For the solubility test, 5 mL of a solution of purified water, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 was added to about 200 mg of each sample, and the mixture was stirred for 24 hours. The resultant was subjected to PVDF filtration and analyzed by methanol HPLC method with a calibration curve ㎍ / mL), and the concentration of the saturated solution was determined from the linear function of the calibration curve. The results of the test by the solubility test method are shown in Table 2 and FIG.
표 2와 도 4에 나타낸 바와 같이, 티카그렐러 헤미 나파디실산염 및 캠포설폰산염은 정제수 및 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8의 용액에서 높은 용해도를 갖는 것으로 나타났으며, 티카그렐러 헤미 나파디실산염이 티카그렐러보다 6배 내지 100배 이상 우수한 용해도를 갖는다. 따라서, 본 발명의 티카그렐러 헤미 나파디실산염 및 캠포설폰산염은 난용성 약물인 티카그렐러의 물리화학적 성질을 크게 개선시킴으로써 약물의 흡수 및 용출에 매우 유리하게 작용하여 약물의 제품화에 매우 유리함을 알 수 있다.As shown in Table 2 and Figure 4, tikagreler heminapadic acid salts and camphosulfonates were found to have high solubility in purified water and in solutions of pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8, Nappadic acid salt has a solubility that is 6 to 100 times better than that of Tikageler. Therefore, the tikagreler heminafadisilate and camphorsulfonate of the present invention greatly improve the physicochemical properties of the insoluble drug tikagreler, and thus it is very advantageous for absorption and elution of the drug, The advantage can be seen.
용해도 시험 기기작동조건Solubility test machine operating conditions
1) 검출기: 자외부흡광광도계(측정파장 : 254 nm)1) Detector: Ultraviolet absorptiometer (measuring wavelength: 254 nm)
2) 칼럼: YMC-Pack Pro C18(4.6 × 150 mm, 3 μm) 또는 이와 동등한 칼럼2) Column: YMC-Pack Pro C18 (4.6 × 150 mm, 3 μm) or equivalent column
3) 칼럼온도: 50℃ 부근의 일정 온도3) Column temperature: constant temperature around 50 ° C
4) 주입량: 5 μL4) Injection amount: 5 μL
5) 유량: 1.2 mL/분5) Flow rate: 1.2 mL / min
6) 이동상 A: 완충액6) Mobile phase A: Buffer
7) 이동상 B: 아세토나이트릴:물:메탄올(80:10:10)7) mobile phase B: acetonitrile: water: methanol (80:10:10)
8) 이동상: 완충액:이동상 B = 30:708) mobile phase: buffer: mobile phase B = 30:70
실험예 3. 시차주사 열량계(DSC) 분석Experimental Example 3. Analysis of differential scanning calorimetry (DSC)
본 발명에서는 시차주사 열량계 분석을 통하여 본 발명의 티카그렐러 헤미 나파디실산염 및 티카그렐러 캠포설폰산염과 티카그렐러의 물리적 특성을 비교하였다. 상기 시료들의 열량 분석은 질소 하에서 분당 10 ℃의 스캔 속도를 사용하여 얻었다. 열량 스캔은 시차주사 열량계(Mettler Toledo DSC 823)를 사용하여 얻었고, 사용된 시료의 양은 2.5 mg 이었다(표 3).In the present invention, the physical properties of the tikagreler heminafadilate and tikagrella camphorsulfonate of the present invention and the tikagelerer of the present invention were compared through differential scanning calorimetry analysis. Calorimetric analysis of the samples was obtained using a scan rate of 10 ° C per minute under nitrogen. Calorimetric scans were obtained using a differential scanning calorimeter (Mettler Toledo DSC 823) and the amount of sample used was 2.5 mg (Table 3).
나파디실산염Tikagalerahemi
Napadic acid salt
실험예 4. 융점 측정Experimental Example 4. Melting point measurement
본 발명에서는 융점측정기(O100MPS)를 통하여 티카그렐러 헤미 나파디실산염 및 티카그렐러 캠포설폰산염 출발물질인 티카그렐러의 융점을 측정하였다(표 4). 이 때, 30 ℃ ~ 150 ℃로 범위를 정하고, 분당 5 ℃씩 온도를 상승시켜 각 시료가 완전히 녹았을 때의 온도를 측정하였다.In the present invention, the melting point of tikagreler heminafadic acid salt and tikagrella camphorsulfonate starting material, tikagelerer, was measured through a melting point meter (O100MPS) (Table 4). At this time, the temperature was set at 30 ° C to 150 ° C, and the temperature was elevated by 5 ° C per minute to measure the temperature at which each sample completely melted.
나파디실산염Tikagalerahemi
Napadic acid salt
캠포설폰산염Tikagueler
Camphorsulfonate
실험예 5. NMR 분석Experimental Example 5: NMR analysis
1H NMR은 Bruker UltraShield™ 400 (400㎒)을 사용하여 티카그렐러 헤미 나파디실산염 및 티카그렐러 캠포설폰산염과 출발물질인 티카그렐러를 비교 분석하였다. 그 결과, 티카그렐러 헤미 나파디실산염(도 1) 및 티카그렐러 캠포설폰산염(도 2)에서 각각의 염인 1,5-나프탈렌디설폰산과 (+)-10-캠포설폰산의 고유의 피크를 확인할 수 있었다. 또한 티카그렐러(도 3)에서 관찰되었던 사이클로프로판 고리의 1H NMR 피크가 염이 형성되면서 표 5와 같이 다운필드 쪽으로 이동되었다. 이는 티카그렐러가 산과 염을 형성하게 되면 화학식 7에서와 같이 산과 배위하는 아민에 이웃하고 있는 사이클로프로판 고리의 4개의 수소원자에 영향을 주어 피크 이동이 일어남을 확인할 수 있었으며, 피크의 양상도 확연히 달라짐을 확인 할 수 있었다. & Lt; 1 > H NMR was comparatively analyzed using tricargellar heminapadylate and ticagrella camphorsulfonate and ticagrella, the starting material, using Bruker UltraShield (TM) 400 (400 MHz). As a result, it was found that the salts of 1,5-naphthalenedisulfonic acid and (+) - 10-camphorsulfonic acid, which are the respective salts of ticagrella heminapadic acid salt (FIG. 1) and tikagrella camphor sulfonate (FIG. 2) Of the peak. Also, the 1 H NMR peak of the cyclopropane ring observed in the tikagelerer (Fig. 3) was shifted toward the down field as shown in Table 5 as the salt was formed. It was confirmed that when ticagrella forms an acid and a salt, it affects the four hydrogen atoms of the cyclopropane ring adjacent to the amine coordinating with the acid, as shown in the formula (7), and the peak shift is observed. I could confirm the change.
Claims (11)
[화학식 2]
A tikagreler heminafadic acid salt of the formula (2), or a hydrate or solvate thereof.
(2)
상기 1 단계에서 제조된 용액에 1,5-나프탈렌디설폰산을 동일 반응부에 첨가하고 교반하는 2 단계; 및
상기 2 단계에서 제조된 용액을 교반하여 염을 합성하는 3 단계를 포함하는 티카그렐러 헤미 나파디실산염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 제조 방법.Adding tikageler to the reaction part containing the solvent and stirring;
Adding 1,5-naphthalenedisulfonic acid to the solution prepared in step 1 to the same reaction part and stirring; And
And a step of synthesizing a salt by stirring the solution prepared in step 2 above, or a hydrate thereof or a solvate thereof.
[화학식 3]
(3)
상기 1 단계에서 제조된 용액에 (+)-10-캠포설폰산을 동일 반응부에 첨가하고 교반하는 2 단계; 및
상기 2 단계에서 제조된 용액을 교반하여 염을 합성하는 3 단계를 포함하는 티카그렐러 캠포설폰산염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 제조 방법.Adding tikageler to the reaction part containing the solvent and stirring;
Adding (+) - 10-camphorsulfonic acid to the solution prepared in the above step 1 to the same reaction part and stirring; And
And a step of synthesizing a salt by stirring the solution prepared in the above step 2, or a hydrate thereof or a solvate thereof.
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|---|---|---|---|---|
| KR20210035445A (en) | 2019-09-24 | 2021-04-01 | 주식회사 종근당 | A Stabilized Pharmaceutical Composition Comprising an Acid Addition Salt of Ticagrelor |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013150495A2 (en) * | 2012-04-05 | 2013-10-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| WO2015037016A2 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of ticagrelor and intermediates thereof |
-
2016
- 2016-07-29 KR KR1020160096672A patent/KR101787449B1/en active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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