KR102381291B1 - Microspheres for polydioxanone fillers and preparation method thereof - Google Patents

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Abstract

본 발명은 PDO 고분자를 밀폐용기 내에 수용되는 클로로포름에 넣고 가압상태에서 가열하여 용액을 제조하는 공정과 제조된 용액을 계면활성제가 포함된 물에 유화시킴으로써 제조되는 폴리디옥사논계 필러용 미립구 및 이의 제조방법이 개시된다. 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리디옥사논계 필러용 미립구 및 이의 제조방법은, PDO 고분자(10)를 클로로포름(20)이 수용되는 밀폐용기(1) 내에 투입하여 가압 가열 및 교반하여 PDO 용액(30)을 제조하는 PDO 용액 제조 단계; PDO 용액(30)을 계면활성제 수용액(40)이 수용되는 교반용기(4) 내에 투입한 후, 교반용기(4) 내에 구비되는 교반장치(5)로 교반하여 수중유적형의 고분자-클로로포름 분산액을 제조하며, 고분자-클로로포름 분산액을 증발시켜 PDO 미립구(50)를 제조하는 PDO 미립구 제조 단계; 및 PDO 미립구(50)를 증류수로 세척한 후, 건조장치(6)에 투입하여 완전 건조시키는 PDO 미립구 건조 단계;를 포함한다.The present invention relates to a process for preparing a solution by putting a PDO polymer in chloroform accommodated in an airtight container and heating under pressure, and microspheres for a polydioxanone-based filler prepared by emulsifying the prepared solution in water containing a surfactant, and manufacturing thereof A method is disclosed. Microspheres for polydioxanone-based filler and a method for producing the same according to an embodiment of the present invention, the PDO polymer (10) is put into the sealed container (1) in which chloroform (20) is accommodated, and heated and stirred under pressure to obtain a PDO solution ( 30) PDO solution preparation step to prepare; After the PDO solution 30 is put into the stirring vessel 4 in which the surfactant aqueous solution 40 is accommodated, the mixture is stirred with a stirring device 5 provided in the stirring vessel 4 to obtain an oil-in-water polymer-chloroform dispersion. preparing, and evaporating the polymer-chloroform dispersion to prepare PDO microspheres 50; and a PDO microsphere drying step of washing the PDO microspheres 50 with distilled water and then completely drying the PDO microspheres by putting them into the drying device 6 .

Description

폴리디옥사논계 필러용 미립구 및 이의 제조방법{Microspheres for polydioxanone fillers and preparation method thereof}Microspheres for polydioxanone-based fillers and their manufacturing method {Microspheres for polydioxanone fillers and preparation method thereof}

본 발명은 폴리디옥사논(polydioxanone, PDO)계 필러용 미립구 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 자세하게는 PDO 고분자를 밀폐용기 내에 수용되는 클로로포름(chloroform)에 넣고 가압상태에서 가열하여 용액을 제조하는 공정과 제조된 용액을 계면활성제가 포함된 물에 유화시킴으로써 제조되는 폴리디옥사논계 필러용 미립구 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to microspheres for polydioxanone (PDO)-based fillers and a method for manufacturing the same, and more particularly, to a solution prepared by putting a PDO polymer in chloroform accommodated in an airtight container and heating it under pressure It relates to microspheres for polydioxanone-based fillers produced by emulsifying the process and the prepared solution in water containing a surfactant, and a method for producing the same.

주름을 치료하고 탄력있는 피부로 보이게 하기 위해서는 피하에 미립구(microsphere)를 주입한 부위에 콜라겐 생성을 유도하는 필러가 효과적이다.In order to treat wrinkles and make the skin look elastic, a filler that induces collagen production in the area where microspheres are injected under the skin is effective.

기존의 히알루론산(hyaluronic acid, HA) 필러는 생체적합성이 우수하나, 체내에서 빠르게 분해되기 때문에 유지기간이 짧아 화학적 가교(crosslinking)이 필요하다.Existing hyaluronic acid (HA) fillers have excellent biocompatibility, but because they are rapidly decomposed in the body, their maintenance period is short and chemical crosslinking is required.

이러한 히알루론산 필러의 단점을 보완하기 위하여, 생분해성 합성고분자로 제조된 필러들이 상품화되고 있다. 이러한 생분해성 고분파 필러로는 폴리락타이드(polylactide, PLA)계 스컬프트라(Sculptra)와 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL)계 엘란세(Ellanse)가 있다. 대한민국공개특허 제10-2010-0065309호, "폴리카프로락톤을 포함하는 마이크로입자들 및 그것의 용도"에는 PCL계 마이크로입자의 제조방법과 얻어진 마이크로입자의 피부 조직 결손 치료 등의 다양한 용도가 제시되어 있다.In order to compensate for the disadvantages of such hyaluronic acid fillers, fillers made of biodegradable synthetic polymers are being commercialized. Such biodegradable high frequency fillers include polylactide (PLA)-based Sculptra and polycaprolactone (PCL)-based Ellanse. Korean Patent Application Laid-Open No. 10-2010-0065309, "Microparticles containing polycaprolactone and uses thereof," proposes a method for manufacturing PCL-based microparticles and various uses such as treatment of skin tissue defects of the obtained microparticles. there is.

그러나 PLA계 및 PCL계 고분자는 분해가 너무 느려 피하에 주입한 후 콜라겐 생성까지 오랜 시간이 걸린다는 문제점이 있다. 즉, PLA는 질량이 분해되는데 2년 이상 소요되고, PCL은 더 오래 걸린다.(참고문헌: Recent Developments in Ring Opening Polymerization of Lactones for Biomedical Applications, A. Albertsson, Biomacromolecules 4, 1466-1486 (2003))However, PLA-based and PCL-based polymers have a problem that it takes a long time to generate collagen after subcutaneous injection because the decomposition is too slow. That is, PLA takes more than two years to decompose in mass, and PCL takes longer. (Reference: Recent Developments in Ring Opening Polymerization of Lactones for Biomedical Applications, A. Albertsson, Biomacromolecules 4, 1466-1486 (2003))

PDO는 물성과 생체적합성이 우수한 분해성 고분자로서, 체내흡수성 봉합사 및 수술용 클립 등으로 사용되고 있다. PDO는 체내에서 강도가 약 6주 유지되고, 질량이 6개월 간 지속된다는 점에서 피하에 주입하는 주름제거용 필러로서 유용하다.PDO is a degradable polymer with excellent physical properties and biocompatibility, and is used as an absorbable suture and surgical clip. PDO is useful as a wrinkle-removing filler injected subcutaneously in that the strength is maintained in the body for about 6 weeks and the mass lasts for 6 months.

PLA와 PCL이 클로로포름, 톨루엔, 아세톤 등 일반 유기용매에 쉽게 용해되는데 반하여, PDO는 이러한 용매에 용해되지 않으므로 미립구로 제조하기가 매우 어렵다. PDO를 용해하는 특수한 용매로서는 HFIP(hexafluorisopropanol), trifluoracetic acid(TFA)와 같은 과불소화 용매 및 1,1,2,2,-tetrachloroethane (T4CE)과 같은 염소화 용매들이 있다.PLA and PCL are easily soluble in general organic solvents such as chloroform, toluene, and acetone, whereas PDO is not soluble in these solvents, so it is very difficult to prepare microspheres. Special solvents for dissolving PDO include perfluorinated solvents such as hexafluorisopropanol (HFIP) and trifluoracetic acid (TFA), and chlorinated solvents such as 1,1,2,2,-tetrachloroethane (T4CE).

그러나, HFIP와 TFA는 인체조직 및 장기를 부식시키는 맹독성 용매이므로 (참고문헌: 각각 Sigma-Aldrich사의 물질안전보건자료(safety data sheet)), 생산작업자의 안전이 보장되지 않는 치명적인 문제점이 있다. 또한, T4CE는 급성 독성은 약하지만 발암성이다. (참고문헌: Chlorinated volatile organic compounds (Cl-VOCs) in environment-sources, potential human health impacts, and current remediation technologies, B. Huanga, Environment International 71, 118-138 (2014)).However, since HFIP and TFA are highly toxic solvents that corrode human tissues and organs (Reference: Sigma-Aldrich's safety data sheet, respectively), there is a fatal problem in that the safety of production workers is not guaranteed. In addition, T4CE is carcinogenic with mild acute toxicity. (Reference: Chlorinated volatile organic compounds (Cl-VOCs) in environment-sources, potential human health impacts, and current remediation technologies, B. Huanga, Environment International 71, 118-138 (2014)).

한편, PDO 고분자에 대한 종래기술로는 대한민국등록특허 제10-1501217호, "필러용 폴리디욱사논 입자의 제조방법"이 개시된 바 있다. 이러한 종래기술은 피부조직의 재생을 위한 주사제로 유용하게 사용될 수 있는 폴리디옥사논 입자를 제조하기 위해 과불소알콜(hexafluorisopropanol)에 용해된 폴리디옥사논 용액을 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 삼원 공중합체가 포함된 고분자 유화용액에 일정 비율로 혼합하여 폴리디옥사논 입자를 생성시킨 후에, 숙성 및 세척을 통해 회수하는 과정이 포함된 폴리디옥사논 입자의 제조방법으로서, PDO 고분자를 hexafluorisopropanol(HFIP)에 용해한 후, 계면활성제가 포함된 물에 유화시켜 미립구를 제조하는 방법이 개시된다. 그러나 HFIP는 인체조직 및 장기를 부식시키는 맹독성 용매로서 인체에 유해하여 생산 현장에서 사용하기 어려운 문제점이 있다.Meanwhile, as a prior art for PDO polymers, Korean Patent Registration No. 10-1501217, "Method for producing polydioxanone particles for fillers" has been disclosed. This prior art is a polyethylene oxide-polypropylene oxide-polyethylene oxide solution of polydioxanone dissolved in perfluorine alcohol (hexafluorisopropanol) to prepare polydioxanone particles that can be usefully used as injections for skin tissue regeneration. A method for producing polydioxanone particles, which includes the process of producing polydioxanone particles by mixing them in a polymer emulsion solution containing a terpolymer in a certain ratio, and then recovering them through aging and washing. Disclosed is a method for preparing microspheres by dissolving in (HFIP) and then emulsifying them in water containing a surfactant. However, HFIP is a highly toxic solvent that corrodes human tissues and organs, and is harmful to the human body, making it difficult to use in production sites.

따라서, 종래의 HFIP, TFA, T4CE 등과 달리 인체조직 및 장기를 부식시키지 않고 발암성이 없는 저독성 용매에 PDO 고분자를 용해한 후, 계면활성제가 포함된 물에 유화시켜 제조되는 폴리디옥사논계 필러용 미립구와 상기 폴리디옥사논계 필러용 미립구를 제조할 수 있는 제조방법이 필요한 실정이다.Therefore, unlike conventional HFIP, TFA, T4CE, etc., it does not corrode human tissues and organs and is prepared by dissolving PDO polymer in a low-toxic solvent without carcinogenicity, and then emulsifying it in water containing a surfactant. And there is a need for a manufacturing method capable of manufacturing the microspheres for the polydioxanone-based filler.

대한민국공개특허 제10-2010-0065309호Republic of Korea Patent Publication No. 10-2010-0065309 대한민국등록특허 제10-1501217호Republic of Korea Patent No. 10-1501217

본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, PDO 고분자를 밀폐용기 내에 수용되는 미국약전에 2등급 용매로 규정되어 저독성 용매인 클로로포름에 넣고, 가압상태에서 가열하여 용액을 제조하는 공정과 제조된 용액을 계면활성제가 포함된 물에 유화시킴으로써 제조되는 폴리디옥사논계 필러용 미립구 및 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있습니다.The present invention has been devised to solve the above problems, and the PDO polymer is put in chloroform, which is a low-toxic solvent prescribed as a grade 2 solvent in the US Pharmacopoeia accommodated in an airtight container, and a process of preparing a solution by heating under pressure; The purpose is to provide microspheres for polydioxanone-based fillers manufactured by emulsifying the prepared solution in water containing a surfactant and a manufacturing method thereof.

그리고 본 발명은 폴리디옥사논계 필러용 미립구를 동결건조하여 입자의 분산도가 좋고, 특히 표면이 윤활한 구형의 폴리디옥사논계 필러용 미립구 및 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있습니다.And the present invention aims to provide a spherical microsphere for polydioxanone-based filler with good dispersion degree of particle dispersion and a lubricated surface in particular by freeze-drying microspheres for polydioxanone-based filler, and a method for manufacturing the same.

또한, 본 발명은 입자의 크기가 작고 흐름성이 좋아 25G(외경 0.508 mm) 이상의 가느다란 주사바늘로 주사가 가능하여 환자가 느끼는 통증과 이물감을 최소화할 수 있으며, 입자의 분산도가 좋고 표면이 윤활한 구형의 폴리디옥사논계 필러용 미립구 및 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있습니다.In addition, the present invention can minimize the pain and foreign body sensation felt by the patient by injecting with a thin needle of 25G (outer diameter 0.508 mm) or more because the particle size is small and the flowability is good. It aims to provide lubricated spherical polydioxanone-based microspheres for fillers and a manufacturing method thereof.

한편, 본 발명에서 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.On the other hand, the technical problems to be achieved in the present invention are not limited to the technical problems mentioned above, and other technical problems not mentioned are clearly to those of ordinary skill in the art to which the present invention belongs from the description below. can be understood

상기와 같은 목적을 달성하기 위한 기술적 방법으로서, 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법은, PDO 고분자(10)를 클로로포름(20)이 수용되는 밀폐용기(1) 내에 투입하여 가압 가열 및 교반하여 PDO 용액(30)을 제조하는 PDO 용액 제조 단계; PDO 용액(30)을 계면활성제 수용액(40)이 수용되는 교반용기(4) 내에 투입한 후, 교반용기(4) 내에 구비되는 교반장치(5)로 교반하여 수중유적형의 고분자-클로로포름 분산액을 제조하며, 고분자-클로로포름 분산액을 증발시켜 PDO 미립구(50)를 제조하는 PDO 미립구 제조 단계; 및 PDO 미립구(50)를 증류수로 세척한 후, 건조장치(6)에 투입하여 완전 건조시키는 PDO 미립구 건조 단계;를 포함한다.As a technical method for achieving the above object, the method for producing microspheres for polydioxanone-based filler according to an embodiment of the present invention is a PDO polymer (10) in an airtight container (1) in which chloroform (20) is accommodated. PDO solution preparation step of preparing a PDO solution 30 by inputting, heating and stirring under pressure; After the PDO solution 30 is put into the stirring vessel 4 in which the surfactant aqueous solution 40 is accommodated, the mixture is stirred with a stirring device 5 provided in the stirring vessel 4 to obtain an oil-in-water polymer-chloroform dispersion. preparing, and evaporating the polymer-chloroform dispersion to prepare PDO microspheres 50; and a PDO microsphere drying step of washing the PDO microspheres 50 with distilled water and then completely drying the PDO microspheres by putting them into the drying device 6 .

그리고 PDO 용액 제조 단계는, PDO 고분자(10)를 클로로포름(20)에 4~12 % wt/v의 농도로 투입한다.And in the PDO solution preparation step, the PDO polymer (10) is added to chloroform (20) at a concentration of 4 to 12% wt/v.

또한, PDO 용액 제조 단계는, PDO 용액(30)을 가압 가열하기 위한 온도 범위는 70~112 ℃이며, 압력 범위는 1.4~4.2 atm이다.In addition, in the PDO solution preparation step, the temperature range for pressurizing and heating the PDO solution 30 is 70 to 112 ° C., and the pressure range is 1.4 to 4.2 atm.

그리고 PDO 미립구 제조 단계는, 계면활성제 수용액(40)의 농도가 0.8~1.5 % wt/v이다.And in the PDO microsphere manufacturing step, the concentration of the aqueous surfactant solution 40 is 0.8 to 1.5% wt/v.

또한, 계면활성제는, 폴리비닐알콜계, 폴리비닐피롤리돈계, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드계, 폴리옥시에틸렌알킬에테르계, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르계의 비이온성 계면활성제, 알킬벤젠설폰산계, 알킬황산에스테르염계의 음이온형 계면활성제, 테트라알킬암모늄염계, 트리알킬벤질암모늄염계의 양이온형 계면활성제, 알지네이트, 알킬셀루로즈와 같은 다당류계 계면활성제; 중에서 선택 사용된다.In addition, surfactants are polyvinyl alcohol-based, polyvinylpyrrolidone-based, polyethylene oxide-polypropylene oxide-polyethylene oxide-based, polyoxyethylene alkyl ether-based, polyoxyethylene alkylphenyl ether-based nonionic surfactants, and alkylbenzenes. anionic surfactants of sulfonic acid and alkylsulfuric ester salts, cationic surfactants of tetraalkylammonium salts and trialkylbenzylammonium salts, polysaccharide surfactants such as alginate and alkylcellulose; selected from among the used.

그리고 PDO 미립구 제조 단계는, 계면활성제로서 폴리비닐알콜계를 사용한다.And in the PDO microsphere manufacturing step, polyvinyl alcohol is used as a surfactant.

또한, PDO 미립구 제조 단계는, PDO 미립구(50)의 크기는 PDO 고분자(10)의 농도, 계면활성제 수용액(40)의 농도 및 교반장치(5)의 교반속도에 따라 10~100 um 내에서 변경된다.In addition, in the PDO microsphere manufacturing step, the size of the PDO microspheres 50 is changed within 10-100 um depending on the concentration of the PDO polymer 10, the concentration of the aqueous surfactant solution 40, and the stirring speed of the stirring device 5 do.

그리고 PDO 미립구 건조 단계는, 건조장치(6)가 완전 건조 방식별로 PDO 미립구(50)의 입자 표면과 입자의 분산도가 달라지도록, PDO 미립구(50)를 트레이 건조, 트레이 감압 건조, 동결건조 중 적어도 하나의 건조 방식으로 완전 건조시킨다.And in the PDO microsphere drying step, the drying device 6 performs tray drying, tray reduced pressure drying, and freeze drying of the PDO microspheres 50 so that the particle surface of the PDO microspheres 50 and the dispersion degree of the particles are different for each complete drying method. Dry completely in at least one drying method.

본 발명의 일 실시예에 따르면, PDO 고분자를 인체조직 및 장기를 부식시키지는 HFIP 용매 대신에 저독성 용매인 클로로포름에 용해시켜 PDO 미립구(폴리디옥사논계 필러용 미립구)를 제조할 수 있다는 점에서, 사용자의 편의성을 향상시킬 수 있다.According to an embodiment of the present invention, PDO microspheres (microspheres for polydioxanone-based fillers) can be prepared by dissolving PDO polymer in chloroform, a low-toxic solvent, instead of HFIP solvent, which does not corrode human tissues and organs. can improve the convenience of

그리고 본 발명의 일 실시예에 따르면, 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법을 통해 제조된 PDO 미립구는 입자의 크기가 작고 흐름성이 좋아 25G 이상의 가느다란 주사바늘로 주사가 가능하여 환자가 느끼는 통증과 이물감을 최소화할 수 있다.And, according to an embodiment of the present invention, the PDO microspheres manufactured through the method for producing microspheres for polydioxanone-based fillers have a small particle size and good flowability, so they can be injected with a thin needle of 25G or more, so pain felt by the patient and foreign body sensation can be minimized.

한편, 본 발명에서 얻을 수 있는 효과들은 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.On the other hand, the effects obtainable in the present invention are not limited to the above-mentioned effects, and other effects not mentioned will be clearly understood by those of ordinary skill in the art to which the present invention belongs from the description below. will be able

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법의 과정을 나타내는 흐름도이다.
도 2는 PDO 용액 제조 단계의 세부 과정을 나타내는 흐름도이다.
도 3은 PDO 용액 제조 단계의 세부 과정을 나타내는 모식도이다.
도 4는 PDO 미립구 제조 단계의 세부 과정을 나타내는 흐름도이다.
도 5는 PDO 미립구 제조 단계의 세부 과정을 나타내는 모식도이다.
도 6은 PDO 미립구 건조 단계의 세부 과정을 나타내는 흐름도이다.
도 7은 건조된 PDO 미립구를 확대한 이미지이다.
도 8은 건조장치의 건조 방식을 나타내는 블록도이다.
도 9는 건조 방식별로 건조된 PDO 미립구 입자의 형상을 나타내는 이미지이다.1 is a flowchart showing the process of a method for manufacturing microspheres for a polydioxanone-based filler according to an embodiment of the present invention.
2 is a flowchart showing the detailed process of the PDO solution preparation step.
3 is a schematic diagram showing the detailed process of the PDO solution preparation step.
Figure 4 is a flow chart showing the detailed process of the PDO microsphere preparation step.
Figure 5 is a schematic diagram showing the detailed process of the PDO microsphere production step.
6 is a flowchart showing the detailed process of the drying step of PDO microspheres.
7 is an enlarged image of dried PDO microspheres.
8 is a block diagram showing a drying method of the drying apparatus.
9 is an image showing the shape of the dried PDO microsphere particles for each drying method.

이하에서는, 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시 예에 대하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명에 관한 설명은 구조적 내지 기능적 설명을 위한 실시 예에 불과하므로, 본 발명의 권리범위는 본문에 설명된 실시 예에 의하여 제한되는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 즉, 실시 예는 다양한 변경이 가능하고 여러 가지 형태를 가질 수 있으므로 본 발명의 권리범위는 기술적 사상을 실현할 수 있는 균등물들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명에서 제시된 목적 또는 효과는 특정 실시예가 이를 전부 포함하여야 한다거나 그러한 효과만을 포함하여야 한다는 의미는 아니므로, 본 발명의 권리범위는 이에 의하여 제한되는 것으로 이해되어서는 아니 될 것이다.Hereinafter, with reference to the accompanying drawings, embodiments of the present invention will be described in detail so that those of ordinary skill in the art to which the present invention pertains can easily implement them. However, since the description of the present invention is merely an embodiment for structural or functional description, the scope of the present invention should not be construed as being limited by the embodiment described in the text. That is, since the embodiment is capable of various changes and may have various forms, it should be understood that the scope of the present invention includes equivalents capable of realizing the technical idea. In addition, since the object or effect presented in the present invention does not mean that a specific embodiment should include all of them or only such effects, it should not be understood that the scope of the present invention is limited thereby.

본 발명에서 서술되는 용어의 의미는 다음과 같이 이해되어야 할 것이다.The meaning of the terms described in the present invention should be understood as follows.

"제1", "제2" 등의 용어는 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하기 위한 것으로, 이들 용어들에 의해 권리범위가 한정되어서는 아니 된다. 예를 들어, 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어" 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결될 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다. 반면에, 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "직접 연결되어" 있다고 언급된 때에는 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다. 한편, 구성요소들 간의 관계를 설명하는 다른 표현들, 즉 "~사이에"와 "바로 ~사이에" 또는 "~에 이웃하는"과 "~에 직접 이웃하는" 등도 마찬가지로 해석되어야 한다.Terms such as “first” and “second” are for distinguishing one component from another, and the scope of rights should not be limited by these terms. For example, a first component may be termed a second component, and similarly, a second component may also be termed a first component. When a component is referred to as being “connected to” another component, it may be directly connected to the other component, but it should be understood that other components may exist in between. On the other hand, when it is mentioned that a certain element is "directly connected" to another element, it should be understood that the other element does not exist in the middle. Meanwhile, other expressions describing the relationship between elements, that is, "between" and "between" or "neighboring to" and "directly adjacent to", etc., should be interpreted similarly.

단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한 복수의 표현을 포함하는 것으로 이해되어야 하고, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 설시된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이며, 하나 또는 그 이상의 다른 특징이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.The singular expression is to be understood to include the plural expression unless the context clearly dictates otherwise, and terms such as "comprise" or "have" are not intended to refer to the specified feature, number, step, action, component, part or any of them. It is intended to indicate that a combination exists, and it should be understood that it does not preclude the possibility of the existence or addition of one or more other features or numbers, steps, operations, components, parts, or combinations thereof.

여기서 사용되는 모든 용어들은 다르게 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명백하게 정의하지 않는 한 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미를 지니는 것으로 해석될 수 없다.All terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which the present invention belongs, unless otherwise defined. Terms defined in general used in the dictionary should be interpreted as having the same meaning in the context of the related art, and cannot be interpreted as having an ideal or excessively formal meaning unless explicitly defined in the present invention.

<폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법><Method for producing microspheres for polydioxanone-based fillers>

이하에서는, 첨부된 도면들을 참조하여 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법에 대해 자세히 설명하도록 하겠다.Hereinafter, with reference to the accompanying drawings, it will be described in detail with respect to the method for manufacturing the microspheres for polydioxanone-based filler according to an embodiment of the present invention.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법의 과정을 나타내는 흐름도이며, 도 2는 PDO 용액 제조 단계의 세부 과정을 나타내는 흐름도이고, 도 3은 PDO 용액 제조 단계의 세부 과정을 나타내는 모식도이며, 도 4는 PDO 미립구 제조 단계의 세부 과정을 나타내는 흐름도이고, 도 5는 PDO 미립구 제조 단계의 세부 과정을 나타내는 모식도이며, 도 6은 PDO 미립구 건조 단계의 세부 과정을 나타내는 흐름도이고, 도 7은 건조된 PDO 미립구를 확대한 이미지이며, 도 8은 건조장치의 건조 방식을 나타내는 블록도이고, 도 9는 건조 방식별로 건조된 PDO 미립구 입자의 형상을 나타내는 이미지이다.1 is a flowchart showing the process of a method for producing microspheres for a polydioxanone-based filler according to an embodiment of the present invention, Figure 2 is a flowchart showing a detailed process of the PDO solution production step, Figure 3 is a PDO solution production step It is a schematic diagram showing a detailed process, FIG. 4 is a flowchart showing a detailed process of the PDO microsphere manufacturing step, FIG. 5 is a schematic diagram showing a detailed process of the PDO microsphere manufacturing step, and FIG. 6 is a flowchart showing a detailed process of the PDO microsphere drying step 7 is an enlarged image of the dried PDO microspheres, FIG. 8 is a block diagram showing a drying method of the drying apparatus, and FIG. 9 is an image showing the shape of the dried PDO microsphere particles for each drying method.

본 발명의 일 실시예에 따른 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법은 먼저, 폴리디옥사논계 필러용 미립구(이하에서는, "PDO 미립구"라 한다.)를 제조하기 위한 PDO 용액(30)을 제조한다(S10). 이러한 PDO 용액(30)을 제조하는 단계(S10)는 도 2 내지 도 3에 도시된 바와 같이 세부 과정으로 나누어진다.The method for producing microspheres for polydioxanone-based fillers according to an embodiment of the present invention first prepares a PDO solution 30 for producing microspheres for polydioxanone-based fillers (hereinafter, referred to as “PDO microspheres”). do (S10). The step of preparing the PDO solution 30 ( S10 ) is divided into detailed processes as shown in FIGS. 2 to 3 .

구체적으로, PDO 용액(30)을 제조하는 단계(S10)는 PDO 고분자(10)를 클로로포름(20)이 수용되는 밀폐용기(1) 내에 투입하며(S11), PDO 고분자(10)와 클로로포름(20)이 혼합되는 PDO 용액(30)을 가압 가열 및 교반한다(S12). 여기서, PDO 용액(30)은 상기의 가압 가열 및 교반을 통해 최종적으로 제조되는 것이다.Specifically, in the step of preparing the PDO solution 30 (S10), the PDO polymer 10 is put into the sealed container 1 in which the chloroform 20 is accommodated (S11), and the PDO polymer 10 and chloroform 20 ) is heated and stirred under pressure of the PDO solution 30 in which the mixture is mixed (S12). Here, the PDO solution 30 is finally prepared through the pressure heating and stirring.

또한, 클로로포름(20)은 미국약전에 2등급 용매로 규정되어 저독성 용매로서 본 발명에 적합한 용매이다.(참고문헌: 미국약전(United States Pharmacopeia) 40 Chemical Tests <467>. Residual Solvents)In addition, chloroform (20) is a solvent suitable for the present invention as a low-toxic solvent as it is prescribed as a grade 2 solvent in the US Pharmacopoeia. (Reference: United States Pharmacopeia 40 Chemical Tests <467>. Residual Solvents)

PDO 고분자(10)를 클로로포름(20)이 수용되는 밀폐용기(1) 내에 투입하는 단계(S11)에서는, PDO 고분자(10)가 클로로포름(20)에 1~30% wt/v의 농도로 투입된다. 다만, PDO 고분자(10)는 농도가 15% wt/v 이상이면 용액의 점도가 너무 커지기 때문에, 바람직하게는 클로로포름(20)에 4~12% wt/v의 농도로 투입될 수 있다.In the step (S11) of introducing the PDO polymer 10 into the airtight container 1 in which the chloroform 20 is accommodated, the PDO polymer 10 is added to the chloroform 20 at a concentration of 1 to 30% wt/v. . However, if the concentration of the PDO polymer 10 is 15% wt/v or more, the viscosity of the solution becomes too large, and preferably, it may be added to the chloroform 20 at a concentration of 4-12% wt/v.

PDO 고분자(10)와 클로로포름(20)이 혼합되는 PDO 용액(30)을 가압 가열 및 교반하는 단계(S12)에서는, PDO 용액(30)을 가압 가열하기 위한 온도 범위가 상온(20±5 ℃)~135 ℃로 설정되며, 적절한 PDO 용액(30)을 획득하기 위해 더 바람직한 PDO 용액(30)의 가압 가열 온도 범위가 70~112 ℃로 설정될 수 있다. 그리고 PDO 용액(30)을 가압 가열하기 위한 압력 범위가 상압(약 1기압)~7 atm으로 설정되며, 적절한 PDO 용액(30)을 획득하기 위해 더 바람직한 PDO 용액(30)의 압력 범위가 1.4~4.2 atm으로 설정될 수 있다.In the step (S12) of pressure heating and stirring the PDO solution 30 in which the PDO polymer 10 and chloroform 20 are mixed, the temperature range for pressurizing and heating the PDO solution 30 is room temperature (20±5 ℃) It is set to ~135 ℃, in order to obtain an appropriate PDO solution 30, a more preferable pressure heating temperature range of the PDO solution 30 may be set to 70 ~ 112 ℃. And the pressure range for pressurizing and heating the PDO solution 30 is set to normal pressure (about 1 atm) ~ 7 atm, the more preferable pressure range of the PDO solution 30 to obtain an appropriate PDO solution 30 is 1.4 ~ It can be set to 4.2 atm.

PDO 고분자(10)의 가압 가열 및 교반 단계(S12)가 종료된 후, PDO 용액(30)으로부터 PDO 미립구(50)를 제조한다(S20). 이러한 PDO 미립구 제조 단계(S20)는 도 4 내지 도 5에 도시된 바와 같이 세부 과정으로 나누어진다.After the pressure heating and stirring step (S12) of the PDO polymer 10 is completed, the PDO microspheres 50 are prepared from the PDO solution 30 (S20). The PDO microsphere manufacturing step (S20) is divided into detailed processes as shown in FIGS. 4 to 5 .

구체적으로, PDO 미립구 제조 단계(S20)는 PDO 용액(30)을 계면활성제 수용액(40)이 수용되는 교반용기(4) 내에 투입하며(S21), PDO 용액(30)과 계면활성제 수용액(40)을 교반용기(4) 내에 위치되는 교반장치(5)의 교반익을 이용하여 교반한다(S22). 여기에 사용되는 계면활성제로는 폴리비닐알콜계, 폴리비닐피롤리돈계, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드계, 폴리옥시에틸렌알킬에테르계, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르계의 비이온성 계면활성제, 알킬벤젠설폰산계, 알킬황산에스테르염계의 음이온형 계면활성제, 테트라알킬암모늄염계, 트리알킬벤질암모늄염계의 양이온형 계면활성제, 알지네이트, 알킬셀루로즈와 같은 다당류계 계면활성제 중에서 선택 사용될 수 있다. 이 중에서 폴리비닐알콜이 미립구를 안정시키는 효과가 제일 우월하므로, 계면활성제로 선택 사용되는 것이 바람직할 것이다.Specifically, in the PDO microsphere preparation step (S20), the PDO solution 30 is put into the stirring vessel 4 in which the surfactant aqueous solution 40 is accommodated (S21), the PDO solution 30 and the surfactant aqueous solution 40 is stirred using the stirring blade of the stirring device 5 located in the stirring vessel 4 (S22). Surfactants used herein include nonionic surfactants of polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide-polypropylene oxide-polyethylene oxide, polyoxyethylene alkyl ether, and polyoxyethylene alkylphenyl ether; Alkylbenzenesulfonic acid-based, alkylsulfuric acid ester salt-based anionic surfactants, tetraalkylammonium salt-based, trialkylbenzylammonium salt-based cationic surfactants, and polysaccharide-based surfactants such as alginate and alkyl cellulose may be selected and used. Among them, polyvinyl alcohol has the most superior effect of stabilizing the microspheres, so it would be preferable to selectively use it as a surfactant.

그리고 PDO 용액(30)을 계면활성제 수용액(40)이 수용되는 교반용기(4) 내에 투입하는 단계(S21)에서, 계면활성제 수용액(40)은 농도가 0.3~5 % wt/v 인 상태로 교반용기(4) 내에 투입된다. 다만, PDO 용액(30)이 계면활성제 수용액(40)에 의해 과하게 희석되는 것을 방지하기 위한 더 바람직한 계면활성제 수용액(40)의 농도는 0.8~1.5 % wt/v 일 수 있다.And in the step (S21) of introducing the PDO solution 30 into the stirring vessel 4 in which the aqueous surfactant solution 40 is accommodated, the aqueous surfactant solution 40 is stirred in a state of 0.3 to 5% wt/v in concentration. It is put into the container (4). However, a more preferable concentration of the aqueous surfactant solution 40 for preventing the PDO solution 30 from being excessively diluted by the aqueous surfactant solution 40 may be 0.8 to 1.5% wt/v.

PDO 용액(30)과 계면활성제 수용액(40)이 교반되는 단계(S22)가 이루어지게 되면, 교반용기(4) 내에는 교반에 의한 수중유적형(oil-in-water type)의 고분자-클로로포름 분산액이 제조된다(S23). 여기서, 수중유적형이라 함은 물과 기름을 혼합할 때, 분산매인 물 속에 기름이 가는 입자모양으로 분산되어 있는 유탁액(emulsion)을 의미한다. 이러한 수중유적형의 고분자-클로로포름 분산액은 상측의 1상 용액이 유상으로 이루어지며, 1상 용액의 하측이 수상으로 이루어진다.When the step (S22) in which the PDO solution 30 and the surfactant aqueous solution 40 are stirred is made, in the stirring vessel 4, an oil-in-water type polymer-chloroform dispersion is stirred. is manufactured (S23). Here, the oil-in-water type means an emulsion in which oil is dispersed in the form of fine particles in water, which is a dispersion medium, when water and oil are mixed. In this oil-in-water type polymer-chloroform dispersion, the upper one-phase solution consists of an oil phase, and the lower side of the one-phase solution consists of an aqueous phase.

수중유적형의 고분자-클로로포름 분산액이 제조되는 단계(S23)가 이루어지게 되면, 고분자-클로로포름 분산액을 서서히 증발시켜(S24), PDO 미립구(50)를 획득한다(S25).When the oil-in-water type polymer-chloroform dispersion is prepared (S23), the polymer-chloroform dispersion is slowly evaporated (S24) to obtain PDO microspheres 50 (S25).

또한, PDO 미립구(50)를 획득하는 단계(S25)에서, PDO 미립구(50)의 크기는 PDO 고분자(10)의 농도, 계면활성제 수용액(40)의 농도 및 교반장치(5)의 교반속도에 따라 10~100 um 내에서 변경될 수 있다.In addition, in the step (S25) of obtaining the PDO microspheres 50, the size of the PDO microspheres 50 depends on the concentration of the PDO polymer 10, the concentration of the surfactant aqueous solution 40, and the stirring speed of the stirring device 5. It can be changed within 10~100 um depending on it.

이와 같은, PDO 미립구(50)의 크기를 10~100 um 내에서 변경되도록 하는 것은 후술될 PDO 미립구(50) 건조 단계(S30)를 통해 최종적으로 획득되는 PDO 미립구(50)가 25G(외경 0.508 mm) 이상의 주사바늘로 주사가 가능하도록 하기 위함이다. 이를 통해, 환자는 느끼는 통증과 이물감이 최소화될 수 있다.As such, to change the size of the PDO microspheres 50 within 10 to 100 um, the PDO microspheres 50 finally obtained through the drying step (S30) of the PDO microspheres 50, which will be described later, are 25G (outer diameter 0.508 mm). ) to enable injection with more than one needle. Through this, pain and foreign body sensation felt by the patient can be minimized.

PDO 미립구(50)의 획득 단계(S25)가 이루어지게 되면, 획득한 PDO 미립구(50)를 침전 및 수세시킨다(S26). 이러한 PDO 미립구(50)의 침전 및 수세 과정은 PDO 미립구(50)를 고분자-클로로포름 분산액으로부터 분리시켜 PDO 미립구(50)만을 획득하기 위해 적어도 한 번 이상 수행되는 것이 바람직할 것이다.When the obtaining step (S25) of the PDO microspheres 50 is performed, the obtained PDO microspheres 50 are precipitated and washed with water (S26). The process of precipitation and washing of the PDO microspheres 50 is preferably performed at least once in order to obtain only the PDO microspheres 50 by separating the PDO microspheres 50 from the polymer-chloroform dispersion.

한편, 상기의 PDO 미립구(50) 제조 단계(S21~S26)에서 제조된 PDO 미립구(50)는 환자에게 주사될 최종적인 PDO 미립구(50)는 아니며, 1차적으로 제조되는 미립구를 의미한다.On the other hand, the PDO microspheres 50 prepared in the PDO microspheres 50 manufacturing steps (S21 to S26) are not the final PDO microspheres 50 to be injected into the patient, but primarily mean microspheres.

PDO 미립구(50)를 침전 및 수세시키는 단계(S26)가 종료된 후, 최종적인 PDO 미립구(50)를 제조하기 위해 PDO 미립구(50)를 건조한다(S30). 이러한 PDO 미립구 건조 단계(S30)는 도 6 내지 도 9에 도시된 바와 같이 세부 과정으로 나누어진다.After the step (S26) of precipitating and washing the PDO microspheres 50 is finished, the PDO microspheres 50 are dried to produce the final PDO microspheres 50 (S30). The PDO microsphere drying step (S30) is divided into detailed processes as shown in FIGS. 6 to 9 .

구체적으로, PDO 미립구 건조 단계(S30)는 PDO 미립구(50)를 증류수로 세척하고(S31), 증류수로 세척된 PDO 미립구(50)를 건조장치(6)에 투입하여 완전 건조시킨다(S32).Specifically, in the PDO microsphere drying step (S30), the PDO microspheres 50 are washed with distilled water (S31), and the PDO microspheres 50 washed with distilled water are put into the drying device 6 to completely dry them (S32).

이러한 PDO 미립구 건조 단계(S31, S32)를 통해 완전 건조되는 PDO 미립구(50)는 도 7에 도시된 바와 같이, 입자의 분산도가 좋고 표면이 윤활한 구형의 PDO 미립구(50)로 제조될 수 있다.As shown in FIG. 7, the PDO microspheres 50 that are completely dried through these PDO microsphere drying steps (S31 and S32) can be made of spherical PDO microspheres 50 with good particle dispersion and a lubricated surface. there is.

그리고 PDO 미립구(50)를 건조장치(6)에 투입하여 완전 건조시키는 단계(S32)에서, 건조장치(6)는 도 8에 도시된 바와 같이 트레이 건조(S320), 트레이 감압 건조(S321), 동결건조(S322) 중 적어도 하나의 건조 방식으로 PDO 미립구(50)를 완전 건조시킨다.And in the step (S32) of putting the PDO microspheres 50 into the drying device 6 to completely dry them (S32), the drying device 6 includes tray drying (S320), tray reduced pressure drying (S321), as shown in FIG. 8 , The PDO microspheres 50 are completely dried by at least one drying method of freeze-drying (S322).

더 나아가, 건조장치(6)는 트레이 건조(S320), 트레이 감압 건조(S321), 동결건조(S322)을 통해 PDO 미립구(50)를 건조함으로써, 입자의 표면 및 분산도가 다른 PDO 미립구(60)를 제조하게 된다.Furthermore, the drying device 6 dries the PDO microspheres 50 through tray drying (S320), tray reduced pressure drying (S321), and freeze drying (S322), so that the surface of the particles and the degree of dispersion are different PDO microspheres 60 ) will be manufactured.

구체적으로, 건조장치(6)는 트레이 건조(S320) 방식으로 PDO 미립구(50)를 건조하게 되면, 도 9의 (a)에 도시된 바와 같이 입자의 표면이 평탄하지 않고 속이 빈 형태가 많은 PDO 미립구(50)를 제조하게 된다.Specifically, when the drying device 6 dries the PDO microspheres 50 in the tray drying (S320) method, the surface of the particles is not flat as shown in FIG. The microspheres 50 are manufactured.

또한, 건조장치(6)는 트레이 감압 건조(S321) 방식으로 PDO 미립구(50)를 건조하게 되면, 도 9의 (b)에 도시된 바와 같이 입자의 표면 굴곡이 매우 크고 다공성인 PDO 미립구(50)를 제조하게 된다.In addition, when the drying device 6 dries the PDO microspheres 50 in the tray reduced pressure drying (S321) method, the surface curvature of the particles is very large and porous PDO microspheres 50 as shown in FIG. ) will be manufactured.

그리고 건조장치(6)는 동결건조(S322) 방식으로 PDO 미립구(50)를 건조하게 되면, 도 9의 (c)에 도시된 바와 같이 입자의 분산도가 우수하고 표면이 평탄(윤활)한 구형의 PDO 미립구(50)를 제조하게 된다.And when the drying device 6 dries the PDO microspheres 50 in the freeze-drying (S322) method, as shown in FIG. of PDO microspheres 50 will be produced.

이와 같은, 건조장치(6)의 건조 방식 중 동결건조(S322) 방식은 입자의 분산도가 좋고, 특히 표면이 윤활한 구형으로 이루어지기 때문에, 25G 이상의 주사바늘로 환자에게 주사될 경우, 다른 건조 방식보다 콜라겐 생성의 유도가 효과적일 수 있다.Among the drying methods of the drying device 6, the freeze-drying (S322) method has good particle dispersion and, in particular, has a spherical shape with a lubricated surface. Induction of collagen production may be more effective than the method.

밀폐용기(1)에 클로로포름(20)을 100ml 넣고, 폴리디옥사논(PDO: 중량평균분자량 60,000, 메타바이오메드 제조) 4g을 넣으며, 온도를 90 ℃로 하여 가압 가열하여 PDO 용액(30)을 제조한다. 이때, 내부 압력은 약 3.0 기압에 도달하게 된다.Put 100 ml of chloroform (20) in the airtight container (1), put 4 g of polydioxanone (PDO: weight average molecular weight 60,000, manufactured by Metabiomed), and heat under pressure at a temperature of 90 ° C to obtain a PDO solution (30) manufacture At this time, the internal pressure reaches about 3.0 atmospheres.

한편, 별도로 0.8 % 무게/부피의 폴리비닐알콜(분자량 50,000, 제조사 시그마-알드리치, 87% 탈아세틸화) 용액을 제조한다.Meanwhile, a 0.8% weight/volume polyvinyl alcohol (molecular weight 50,000, manufacturer Sigma-Aldrich, 87% deacetylated) solution is separately prepared.

그 후, PDO 용액(30)을 폴리비닐알콜 용액에 천천히 적하하며 강하게 교반하여 PDO 유화액을 제조한다. 약 30분간 교반하여 생성된 PDO 입자를 안정화시킨 후 클로로포름(20)을 천천히 증발시켜 PDO 미립구(50)를 제조한다.After that, the PDO solution 30 is slowly added dropwise to the polyvinyl alcohol solution and stirred vigorously to prepare a PDO emulsion. After stirring for about 30 minutes to stabilize the generated PDO particles, chloroform (20) is slowly evaporated to prepare PDO microspheres (50).

이와 같이, 제조된 PDO 미립구(50)를 여과하고, 물로 2회 세척한 후 동결건조(S322)하면, 도면 9의 (c)에 도시된 바와 같이, 표면이 윤활하고 입자 구형 상태가 우수한 PDO 미립구(50)가 얻어진다. 이때, PDO 미립구(50)의 입자 크기는 10~90 um로 균일하였다.As such, when the prepared PDO microspheres 50 are filtered, washed twice with water and then freeze-dried (S322), as shown in FIG. (50) is obtained. At this time, the particle size of the PDO microspheres 50 was uniform in 10-90 um.

상기의 실시예 1과 동일한 방법으로 PDO 미립구(50)를 제조하여 세척한 후, 트레이 감압 건조(S321)하면, 도면 9의 (b)에 도시된 바와 같이 상기의 실시예 1에 비해 표면이 윤활하지 못한 PDO 미립구(50)가 얻어진다.After preparing and washing the PDO microspheres 50 in the same manner as in Example 1, and drying the tray under reduced pressure (S321), as shown in FIG. 9(b), the surface is lubricated compared to Example 1 above. The failed PDO microspheres 50 are obtained.

상기의 실시예 1과 동일한 방법으로 PDO 미립구(50)를 제조하여 세척한 후, 트레이 건조(S320)하면, 도면 9의 (a)에 도시된 바와 같이, 구형이 깨진 입자가 많고 표면이 윤활하지 못한 PDO 미립구(50)가 얻어진다.After manufacturing and washing the PDO microspheres 50 in the same manner as in Example 1 above, and drying the tray (S320), as shown in FIG. Unsatisfactory PDO microspheres 50 are obtained.

상기의 실시예 1과 동일한 방법으로 PDO 미립구(50)를 제조하되, PDO의 농도를 1 %, 3 %, 4 %, 7 %, 9 %로 변경시켰다. 이때, 동결건조(S322)된 PDO 미립구(50)의 입자경은 하기의 [표 1]과 같다.PDO microspheres 50 were prepared in the same manner as in Example 1 above, but the concentration of PDO was changed to 1%, 3%, 4%, 7%, or 9%. At this time, the particle diameter of the freeze-dried (S322) PDO microspheres 50 is as shown in [Table 1] below.

PDO용액의
농도
(무게/부피%)of PDO solution
density
(weight/volume %) 1One 33 44 77 99 입자 크기(um)Particle size (um) 5-505-50 10-7010-70 10-9010-90 25-10025-100 30-12030-120

상기의 실시예 1과 동일한 방법으로 PDO 미립구(50)를 제조하되, 폴리비닐알콜 용액의 농도를 0.1 %, 0.3 %, 0.5 %, 0.8 %, 1.0 %로 변경시켰다. 이때, 동결건조(S322)된 PDO 미립구(50)의 입자경은 하기의 [표 2]와 같다.PDO microspheres 50 were prepared in the same manner as in Example 1 above, but the concentration of the polyvinyl alcohol solution was changed to 0.1%, 0.3%, 0.5%, 0.8%, 1.0%. At this time, the particle diameter of the freeze-dried (S322) PDO microspheres 50 is as shown in [Table 2] below.

PDO용액의
농도
(무게/부피%)of PDO solution
density
(weight/volume %) 0.10.1 0.30.3 0.50.5 0.80.8 1.01.0 입자 크기(um)Particle size (um) 20-12020-120 20-11020-110 15-10015-100 10-9010-90 10-9010-90

상기의 실시예 1과 동일한 방법으로 PDO 미립구(50)를 제조하되, 폴리비닐알콜 대신에 1% 무게/부피의 폴리비닐피를리돈(분자량 40,000, 시그마-알드리치사 제조) 용액을 사용하였다. 이때, 동결건조(S322)된 PDO 미립구(50)의 입자 크기는 40~120 um로 균일하였다.PDO microspheres 50 were prepared in the same manner as in Example 1, but a 1% weight/volume polyvinylpyrlidone (molecular weight 40,000, manufactured by Sigma-Aldrich) solution was used instead of polyvinyl alcohol. At this time, the particle size of the freeze-dried (S322) PDO microspheres (50) was uniform to 40 ~ 120 um.

상술한 바와 같이 개시된 본 발명의 바람직한 실시예들에 대한 상세한 설명은 당업자가 본 발명을 구현하고 실시할 수 있도록 제공되었다. 상기에서는 본 발명의 바람직한 실시 예들을 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 본 발명의 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 예를 들어, 당업자는 상술한 실시 예들에 기재된 각 구성을 서로 조합하는 방식으로 이용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 여기에 나타난 실시형태들에 제한되려는 것이 아니라, 여기서 개시된 원리들 및 신규한 특징들과 일치하는 최광의 범위를 부여하려는 것이다.The detailed description of the preferred embodiments of the present invention disclosed as described above is provided to enable any person skilled in the art to make and practice the present invention. Although the above has been described with reference to preferred embodiments of the present invention, it will be understood by those skilled in the art that various modifications and changes can be made to the present invention without departing from the scope of the present invention. For example, a person skilled in the art may use each configuration described in the above-described embodiments in a way of combining with each other. Accordingly, the present invention is not intended to be limited to the embodiments shown herein but is to be accorded the widest scope consistent with the principles and novel features disclosed herein.

본 발명은 본 발명의 정신 및 필수적 특징을 벗어나지 않는 범위에서 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다. 따라서, 상기의 상세한 설명은 모든 면에서 제한적으로 해석되어서는 아니 되고 예시적인 것으로 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구항의 합리적 해석에 의해 결정되어야 하고, 본 발명의 등가적 범위 내에서의 모든 변경은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 여기에 나타난 실시형태들에 제한되려는 것이 아니라, 여기서 개시된 원리들 및 신규한 특징들과 일치하는 최광의 범위를 부여하려는 것이다. 또한, 특허청구범위에서 명시적인 인용 관계가 있지 않은 청구항들을 결합하여 실시 예를 구성하거나 출원 후의 보정에 의해 새로운 청구항으로 포함할 수 있다.The present invention may be embodied in other specific forms without departing from the spirit and essential characteristics of the present invention. Accordingly, the above detailed description should not be construed as restrictive in all respects but as exemplary. The scope of the present invention should be determined by a reasonable interpretation of the appended claims, and all modifications within the equivalent scope of the present invention are included in the scope of the present invention. The present invention is not intended to be limited to the embodiments shown herein but is to be accorded the widest scope consistent with the principles and novel features disclosed herein. In addition, claims that are not explicitly cited in the claims may be combined to form an embodiment, or may be included as new claims by amendment after filing.

1: 밀폐용기,
2: 가열장치,
4: 교반용기,
5: 교반장치,
6: 건조장치,
10: PDO 고분자,
20: 클로로포름,
30: PDO 용액,
40: 계면활성제 수용액,
50: PDO 미립구.1: airtight container,
2: heating device,
4: stirring vessel,
5: agitator,
6: dryer,
10: PDO polymer;
20: chloroform;
30: PDO solution;
40: aqueous surfactant solution,
50: PDO microspheres.

Claims (9)

PDO 고분자(10)를 클로로포름(20)이 수용되는 밀폐용기(1) 내에 투입하여 가압 가열 및 교반하여 PDO 용액(30)을 제조하는 PDO 용액 제조 단계;
상기 PDO 용액(30)을 계면활성제 수용액(40)이 수용되는 교반용기(4) 내에 투입한 후, 상기 교반용기(4) 내에 구비되는 교반장치(5)로 교반하여 수중유적형의 고분자-클로로포름 분산액을 제조하며, 상기 고분자-클로로포름 분산액을 증발시켜 PDO 미립구(50)를 제조하는 PDO 미립구 제조 단계; 및
상기 PDO 미립구(50)를 증류수로 세척한 후, 건조장치(6)에 투입하여 완전 건조시키는 PDO 미립구 건조 단계;를 포함하고,
상기 PDO 용액 제조 단계는,
상기 PDO 고분자(10)를 상기 클로로포름(20)에 4~12 % wt/v의 농도로 투입하며,
상기 PDO 용액 제조 단계는,
상기 PDO 용액(30)을 가압 가열하기 위한 온도 범위는 70~112 ℃이며, 압력 범위는 1.4~4.2 atm이고,
상기 PDO 미립구(50)의 크기는 상기 PDO 고분자(10)의 농도, 상기 계면활성제 수용액(40)의 농도 및 교반장치(5)의 교반속도에 따라 상기 PDO 미립구 건조 단계를 통해 획득되는 PDO 미립구(50)가 25G 이상의 주사바늘로 주사가 가능하도록 10~100 um 내에서 변경되며,
상기 PDO 미립구 건조 단계는,
상기 건조장치(6)가 완전 건조 방식별로 상기 PDO 미립구(50)의 입자 표면과 입자의 분산도가 달라지도록, 상기 PDO 미립구(50)를 트레이 건조, 트레이 감압 건조, 동결건조 중 적어도 하나의 건조 방식으로 완전 건조하되, 상기 동결건조를 통해 상기 25G 이상의 주사바늘로 주사될 상기 PDO 미립구(50)가 콜라겐 생성을 유도하는 것을 특징으로 하는 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법.A PDO solution preparation step of preparing a PDO solution 30 by putting the PDO polymer 10 into the airtight container 1 in which the chloroform 20 is accommodated, heating and stirring under pressure;
After the PDO solution 30 is put into the stirring vessel 4 in which the surfactant aqueous solution 40 is accommodated, the mixture is stirred with a stirring device 5 provided in the stirring vessel 4, and the oil-in-water polymer-chloroform preparing a dispersion, and evaporating the polymer-chloroform dispersion to prepare PDO microspheres 50; and
After washing the PDO microspheres 50 with distilled water, the drying step of PDO microspheres is completely dried by putting it into a drying device 6;
The PDO solution preparation step is,
The PDO polymer (10) is added to the chloroform (20) at a concentration of 4 to 12% wt/v,
The PDO solution preparation step is,
The temperature range for pressurizing and heating the PDO solution 30 is 70 ~ 112 ℃, the pressure range is 1.4 ~ 4.2 atm,
The size of the PDO microspheres 50 depends on the concentration of the PDO polymer 10, the concentration of the surfactant aqueous solution 40, and the stirring speed of the stirring device 5. PDO microspheres obtained through the drying step of the PDO microspheres ( 50) is changed within 10 to 100 um to allow injection with 25G or more needles,
The PDO microsphere drying step is,
At least one of tray drying, tray decompression drying, and freeze drying of the PDO microspheres 50 so that the drying device 6 changes the particle surface and the degree of particle dispersion of the PDO microspheres 50 for each complete drying method. Method for producing microspheres for polydioxanone filler, characterized in that the PDO microspheres 50 to be injected with the 25G or more needles through the freeze-drying induce collagen production. 삭제delete 삭제delete 제 1 항에 있어서,
상기 PDO 미립구 제조 단계는,
상기 계면활성제 수용액(40)의 농도가 0.8~1.5 % wt/v인 것을 특징으로 하는 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법.The method of claim 1,
The PDO microsphere manufacturing step,
The method for producing microspheres for polydioxanone-based fillers, characterized in that the concentration of the aqueous surfactant solution (40) is 0.8 to 1.5% wt/v. 제 1 항에 있어서,
상기 계면활성제는,
폴리비닐알콜계, 폴리비닐피롤리돈계, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드계, 폴리옥시에틸렌알킬에테르계, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르계의 비이온성 계면활성제, 알킬벤젠설폰산계, 알킬황산에스테르염계의 음이온형 계면활성제, 테트라알킬암모늄염계, 트리알킬벤질암모늄염계의 양이온형 계면활성제, 알지네이트, 알킬셀루로즈 중 적어도 하나의 다당류계 계면활성제 중에서 선택 사용되는 것을 특징으로 하는 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법.The method of claim 1,
The surfactant is
Polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide-polypropylene oxide-polyethylene oxide, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene alkylphenyl ether nonionic surfactant, alkylbenzenesulfonic acid, alkyl sulfate ester For polydioxanone fillers, characterized in that at least one polysaccharide surfactant selected from salt-based anionic surfactants, tetraalkylammonium salts, trialkylbenzylammonium salt-based cationic surfactants, alginate, and alkyl cellulose Method for making microspheres. 제 1 항에 있어서,
상기 PDO 미립구 제조 단계는,
계면활성제로서 폴리비닐알콜계를 사용하는 것을 특징으로 하는 폴리디옥사논계 필러용 미립구 제조방법.The method of claim 1,
The PDO microsphere manufacturing step,
A method for producing microspheres for polydioxanone-based fillers, characterized in that using a polyvinyl alcohol-based surfactant as a surfactant. 삭제delete 삭제delete 삭제delete
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