KR102372969B1 - 5-브로모메틸-1-벤조티오펜의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
5-브로모메틸-1-벤조티오펜의 공업적 제조방법을 제공한다.
(1) 5-메틸-1-벤조티오펜, 브롬화제 및 용매를 반응장치에 도입하는 공정, (2) 반응장치 속으로 파장영역 200~780nm의 광을 조사하는 공정, 및, (3) 5-브로모메틸-1-벤조티오펜을 반응장치에서 회수하는 공정을 포함하는 제조방법.
(1) 5-메틸-1-벤조티오펜, 브롬화제 및 용매를 반응장치에 도입하는 공정, (2) 반응장치 속으로 파장영역 200~780nm의 광을 조사하는 공정, 및, (3) 5-브로모메틸-1-벤조티오펜을 반응장치에서 회수하는 공정을 포함하는 제조방법.
Description
본 발명은 의약의 제조중간체로서 유용한 5-브로모메틸-1-벤조티오펜의 제조방법에 관한 것이다.
1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시드)프로필)아제티딘-3-올은, 중추 및 말초신경 질병의 치료제로서 유용한 화합물이다. 이 화합물은 예를 들면 1-벤조티오펜-5-아세트산으로부터 제조된다(특허문헌 1). 또, 1-벤조티오펜-5-아세트산은 예를 들면 5-브로모메틸-1-벤조티오펜(이하, "화합물 A"라고 칭하는 경우가 있다.)으로부터 제조된다(비 특허문헌 1).
화합물 A는 의약중간체로서 유용한 화합물이다.
한편, 화합물 A의 제조방법으로 5-메틸-1-벤조티오펜(이하, "화합물 B"라고 칭하는 경우가 있다.)을 브롬화하는 방법이 알려져 있다(특허문헌 2~4).
저널 오브 메디시널 케미스트리(J.Med.Chem.), 1997년, 제40권, 1049-1062쪽
특허문헌 2~4에 기재된 화합물 A의 제조법은 이하의 결점을 갖는다. (1) 사염화탄소는 독이 있다. (2) 그 때문에, 사염화탄소는 사용이 금지되어 있다. (3) 부생성물로서 5-디브로모메틸-1-벤조티오펜이 생성된다. (4) 그 때문에, 번잡한 정제 공정이 필요하다.
본 발명의 과제는 인체에 영향이 없고, 간편한 화합물 A의 공업적 제조방법을 제공하는 것이다.
이런 상황하에서 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 화합물 B의 브롬화 공정에 있어서 종래의 배치식 반응을 플로우식 반응으로 변환함으로써 간편한 조작으로 화합물 A를 제조할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
본 발명은 이하를 제공한다.
[1] (1) 5-메틸-1-벤조티오펜, 브롬화제 및 용매를 반응장치에 도입하는 공정, (2) 반응장치 속으로 파장영역 200~780nm의 광을 조사하는 공정, 및 (3) 5-브로모메틸-1-벤조티오펜을 반응장치에서 회수하는 공정을 포함하는, 5-브로모메틸-1-벤조티오펜의 제조방법으로, 반응장치가 플로우식 광화학 반응장치이고 용매가 에스테르류 및 할로겐화 탄화수소류로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 제조방법.
[2] 브롬화제가 브롬, N-브로모카프로락탐, N-브로모숙신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 브롬-피리딘 착체 및 브롬화구리(II)로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, [1]에 기재된 제조방법.
[3] 브롬화제가 N-브로모숙신이미드 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, [1]에 기재된 제조방법.
[4] 브롬화제가 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인인, [1]에 기재된 제조방법.
[5] 용매가 에스테르류로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, [1]~[4] 중 어느 하나에 기재된 제조방법.
[6] 용매가 아세트산메틸 및 아세트산에틸으로부터 선택되는 1종 또는 2종인, [1]~[4] 중 어느 하나에 기재된 제조방법.
[7] 반응온도가 5~70℃인, [1]~[6] 중 어느 하나에 기재된 제조방법.
본 발명의 제조방법은 간편한 조작으로 화합물 B로부터 화합물 A를 제조하는 방법이다. 본 발명의 제조방법은 이하의 이점을 갖는다. (1) 사염화탄소를 사용하지 않는다. (2) 그 때문에, 인체에 대해서 안전하다. (3) 부생성물인 5-디브로모메틸-1-벤조티오펜이 생성되기 어렵다. (4) 그 때문에, 번잡한 정제공정을 필요로 하지 않는다. (5) 수율이 높다. (6) 화합물 A의 순도가 높다.
본 발명의 제조방법은 화합물 A의 공업적 제조방법으로서 유용하다.
도 1은 본 발명에 사용되는 플로우식 광화학 반응장치의 일 양태를 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명에 사용되는 플로우식 광화학 반응장치의 다른 일 양태를 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명에 사용되는 플로우식 광화학 반응장치의 다른 일 양태를 나타내는 도면이다.
본 발명에 대해서 이하에 상세히 설명한다.
본 명세서 중에 사용되는 %는 특별히 언급이 없는 한 질량%를 의미한다.
할로겐화 탄화수소류란, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 테트라클로로에틸렌 등을 의미한다.
에스테르류란, 예를 들면 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 또는 아세트산이소아밀 등을 의미한다.
다음에 본 발명의 제조방법에 대해서 설명한다.
[제조방법 1]
화합물 A는 광의 조사하에서 화합물 B에 브롬화제를 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
이 반응은, 플로우식 광화학 반응장치를 사용하여 실시된다. 본 발명의 제조방법은 다음의 3가지 공정을 포함한다.
<공정 1> 화합물 B, 브롬화제 및 용매를 반응장치에 도입하는 공정
이 공정은 화합물 B, 브롬화제 및 용매를 반응장치에 도입하는 공정이다.
이 공정으로는 예를 들면,
(공정 1A) 화합물 B 및 용매를 포함하는 혼합물 및 브롬화제 및 용매를 포함하는 혼합물을 반응장치에 따로 도입하면서, 반응장치 내에서 혼합하는 공정,
(공정 1B) 화합물 B, 브롬화제 및 용매를 포함하는 혼합물을 조제한 후, 반응장치에 도입하는 공정,
을 들 수 있다.
바람직한 공정으로는 (공정 1B)를 들 수 있다.
보다 바람직한 공정으로는,
(a) 화합물 B 및 용매를 포함하는 혼합물을 조제하는 공정,
(b) 브롬화제 및 용매를 포함하는 혼합물을 조제하는 공정,
(c) (a) 및 (b)에서 얻어진 혼합물을 혼합하는 공정,
(d) (c)에서 얻어진 혼합물을 반응장치에 도입하는 공정,
을 포함하는 공정을 들 수 있다.
화합물 B 및 용매를 포함하는 혼합물은 화합물 B 및 용매를 포함하는 용액인 것이 바람직하다.
브롬화제 및 용매를 포함하는 혼합물은 브롬화제 및 용매를 포함하는 용액인 것이 바람직하다.
화합물 B, 브롬화제 및 용매를 포함하는 혼합물은 화합물 B, 브롬화제 및 용매를 포함하는 용액인 것이 바람직하다.
(a) 및 (b)에서 얻어진 혼합물은 (a) 및 (b)에서 얻어진 용액인 것이 바람직하다.
(c)에서 얻어진 혼합물은 (c)에서 얻어진 용액인 것이 바람직하다.
(c) 공정은 (d) 공정의 직전에서 실시하는 것이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 특별히 한정되지 않으나, 바람직한 용매로는 에스테르류 및 할로겐화 탄화수소류로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있고, 에스테르류로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이 보다 바람직하며, 아세트산메틸 및 아세트산에틸로부터 선택되는 1종 또는 2종이 더 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 화합물 B에 대해 1~200배량(v/w)이면 좋고, 1~5배량(v/w)이 바람직하다.
화합물 B는 용해되어 있는 것이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 브롬화제로는 브롬, N-브로모카프로락탐, N-브로모숙신이미드(이하, "NBS"라고 칭하는 경우도 있다.), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(이하, "DBH"라고 칭하는 경우도 있다.), N-브로모아세트아미드, N-브로모프탈이미드, N-브로모말레이미드, N-브로모벤젠술폰아미드, 브롬-피리딘 착체 및 브롬화구리(II)로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있고, N-브로모숙신이미드 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인으로부터 선택되는 1종 또는 2종이 바람직하며, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이 보다 바람직하다.
브롬화제의 사용량은 브롬화제의 종류에 따라 다르다.
예를 들어 NBS를 사용하는 경우, NBS의 사용량은 화합물 B에 대해 0.7~1.3 등량이면 좋고, 0.8~1.2등량이 바람직하며, 0.9~1.2등량이 보다 바람직하고, 1.0~1.2등량이 더 바람직하다.
예를 들어 DBH를 사용하는 경우, 화합물 B에 대해 0.35~0.65등량이면 좋고, 0.40~0.60등량이 바람직하며, 0.45~0.60등량이 보다 바람직하고, 0.50~0.60등량이 더 바람직하다.
브롬화제 및 용매를 포함하는 혼합물을 조제하는 경우, 바람직한 용매는 상기와 같다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않으나, 브롬화제에 대해 5~200배량(v/w)이면 좋고, 10~50배량(v/w)이 바람직하다.
브롬화제는 용해되어 있는 것이 바람직하다.
브롬화제의 사용량이 화합물 B에 대해 상기의 값이 되도록 브롬화제의 농도를 조정하는 것이 바람직하다.
<공정 2> 반응장치 속으로 파장영역 200~780nm의 광을 조사하는 공정
이 공정은 광의 조사하에서 반응장치에 도입되는 화합물 B에 브롬화제를 반응시키는 공정이다.
화합물 B 및 브롬화제를 포함하는 혼합물에, 광을 조사한다. 광의 조사에는 광원을 사용하는 것이 바람직하다.
광원으로는 크세논 램프, 태양광, 초고압 수은램프, 고압 수은램프, 저압 수은램프, 메탈할라이드 램프 및 LED(발광 다이오드) 등을 들 수 있고, 고압 수은램프, 메탈할라이드 램프 및 LED가 바람직하다.
조사하는 광은 파장영역 200~780nm의 광이면 좋고, 파장영역 250~500nm의 광이 바람직하며, 파장영역 300~450nm의 광이 보다 바람직하다.
반응 온도는 5~70℃이면 좋고, 20~60℃가 바람직하다.
반응 시간은 0.5~30분이면 좋고, 0.7~15분이 바람직하며, 1~5분이 보다 바람직하다. 플로우식 광화학 반응장치를 사용하여 실시되므로, 반응 시간이란 반응장치 내를 통과하는 시간이다. 반응 시간이 상기의 값이 되도록 도입 속도를 조정하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 예를 들면, 반응이 실시되는 공간 용적과 도입 속도로부터 구할 수 있다.
<공정 3> 화합물 A를 반응장치에서 회수하는 공정
이 공정은 반응에 의해 생성된 화합물 A를 반응장치에서 회수하는 공정이다.
화합물 A는 농축, 증류제거, 추출, 석출 및/또는 컬럼 크로마토그래피 등의 통상의 방법에 따라 화합물 A를 포함하는 혼합물로부터 단리할 수 있다.
화합물 A를 사용하여 추가로 다음의 반응을 실시하는 경우, 화합물 A는 단리할 수도 있지만, 단리하지 않고 그대로 다음 공정에 사용해도 좋다.
본 발명의 제조방법은, 플로우식 광화학 반응장치를 사용하여 실시된다.
본 발명에 사용되는 플로우식 광화학 반응장치의 일 양태를 도 1에 나타낸다.
본 발명에 사용되는 플로우식 광화학 반응장치는 예를 들면 외통, 내통 및 광원을 포함한다.
외통은 원통형인 것이 바람직하고, 도입부 및 회수부를 포함한다.
내통은 광이 투과할 수 있도록 투명한 원통형인 것이 바람직하고, 그 내측에 광원을 포함한다.
외통 및 내통에 의해 구획된 간격은 폐쇄되고, 이 폐쇄된 간격으로 반응이 실시된다.
화합물 B 및 브롬화제를 포함하는 혼합물을 외통의 도입부로부터 반응장치에 도입하고 광을 조사하여 반응을 실시하며, 화합물 A를 포함하는 혼합물을 회수부로부터 회수한다. 광원으로부터 조사된 광을 효율적으로 반응에 기여시키기 위해, 외통의 재질에 광 반사효율이 높은 것(예를 들면 알루미늄)을 선택해도 좋다. 또, 외통의 외측에 광 반사재를 설치해도 좋다.
외통 및 내통의 크기는 특별히 제한되지 않는다. 반응 온도, 반응 시간 및 도입 속도 등을 고려하여 설정하면 좋다.
본 발명에 사용되는 플로우식 광화학 반응장치의 다른 일 양태를 도 2에 나타낸다.
본 발명에 사용되는 플로우식 광화학 반응장치는 예를 들면 반응관, 통 및 광원을 포함한다.
반응관은 통에 감아진 튜브이고, 광이 투과할 수 있도록 투명인 것이 바람직하다. 반응관의 한쪽이 도입부이며, 다른 한쪽이 회수부이다.
통은 광이 투과할 수 있도록 투명한 원통형인 것이 바람직하고, 그 내측에 광원을 포함한다.
화합물 B 및 브롬화제를 포함하는 혼합물을 반응관에 도입하여, 빛을 조사하고 반응을 실시하여, 화합물 A를 포함하는 혼합물을 회수한다.
반응관 및 통의 크기는 특별히 제한되지 않는다. 반응 온도, 반응 시간 및 도입 속도 등을 고려하여 설정하면 좋다.
본 발명에 사용되는 플로우식 광화학 반응장치의 또 다른 일 양태로서 예를 들면 마이크로 리액터를 들 수 있다.
다음에, 본 발명의 제조방법을 시험예, 참고예, 실시예, 비교예 및 제조예로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
약호는 이하의 의미를 갖는다.
Ac:아세틸
AcOEt:아세트산에틸
AcOMe:아세트산메틸
DBH:1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인
eq:등량
Et:에틸
FEP:테트라플루오로에틸렌·헥사플루오로프로필렌 공중합체
HPLC:고속 액체 크로마토그래피
LED:발광 다이오드
Me:메틸
NBS:N-브로모숙신이미드
THF:테트라하이드로푸란
특별히 기재가 없는 경우, HPLC 측정조건은 이하와 같다.
검출기:자외선 흡광광도계
측정 파장:230nm
컬럼:Symmetry C18 5μm, 내경 4.6×길이 150mm
컬럼 온도:40℃
이동상:50%아세토니트릴 완충용액(0.05mol/L인산 완충용액(pH7.0))
유량:1mL/분
NMR 스펙트럼은 내부 기준으로 테트라메틸실란을 사용하여, JNM-AL400형(JEOL사 제품)을 사용하여 측정하고, 전체δ값을 ppm으로 표시했다.
시험예 1
배치식 반응을 이용하여 화합물 B로부터 화합물 A를 제조했다. 반응 혼합물을 HPLC에서 분석하고, 각 화합물의 피크 면적비를 구했다. 결과를 이하에 나타낸다.
비교예 1~3은 라디칼 발생제로서 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)을 사용하고, 광을 사용하지 않는 배치식 반응이다.
비교예 4는 고압 수은램프를 사용한 배치식 반응이다.
반응용매로 벤젠을 사용한 경우(비교예 1), 다량의 화합물 C가 생성되었다.
반응용매로 아세토니트릴을 사용한 경우(비교예 2), 다량의 화합물 D가 생성되었다.
반응용매로 아세트산에틸을 사용한 경우(비교예 3), 화합물 A의 피크 면적비는 78%이며, 부생물이 적었다.
반응용매로 아세트산에틸을 사용하여 고압 수은램프를 사용한 배치식 반응의 경우(비교예 4), 라디칼 발생제를 필요로 하지 않아, 반응 온도를 저하시키는 것이 가능하게 되었다. 또, 화합물 A의 피크 면적비는 71%이며, 부생물이 적었다.
지금까지 화합물 A를 제조하는 방법에 있어서 반응용매로 사염화탄소가 사용되어 왔으나, 에스테르류를 사용하여도 반응이 진행되는 것이 발견되었다. 또한, 고압 수은램프를 사용한 경우, 라디칼 발생제가 필요하지 않은 것, 반응 온도를 저하시킬 수 있는 것, 부생물이 적은 것이 발견되었다.
시험예 2
플로우식 반응을 이용하여 화합물 B로부터 화합물 A를 제조했다. 반응 혼합물을 HPLC에서 분석하고, 각 화합물의 피크 면적비를 구했다. 결과를 이하에 나타낸다.
실시예 1은 반응용매로 아세트산에틸을, 브롬화제로 NBS를 사용한 반응이다.
실시예 2~7은 반응용매로 아세트산에틸 또는 아세트산메틸을, 브롬화제로 DBH를 사용한 반응이다.
비교예 5는 반응용매로 THF를, 브롬화제로 DBH를 사용한 반응이다.
이들은 모두 고압 수은램프를 사용한 플로우식 광화학 반응이다.
반응용매로 THF를 사용한 경우(비교예 5), 반응은 진행되지 않았다.
한편, 실시예 1~7의 반응에서는 화합물 A의 피크 면적비는 80% 이상이며, 부생물이 적었다. 또, 배치식 반응(비교예 1~4)에 비해 반응 온도를 저하시킬 수 있어 반응 시간을 대폭적으로 단축시키는 것이 가능하게 되었다.
플로우식 광화학 반응은 화합물 A의 공업적 제조방법으로서 우수하였다.
시험예 3
플로우식 반응을 이용하여 화합물 B로부터 화합물 A를 제조했다. 반응 혼합물을 HPLC에서 분석하고, 각 화합물의 피크 면적비를 구했다. 결과를 이하에 나타낸다.
실시예 8~10은 광원으로 LED를 사용한 플로우식 광화학 반응이다.
모두 화합물 A의 피크 면적비는 79% 이상이며, 부생물이 적었다.
플로우식 광화학 반응은 화합물 A의 공업적 제조방법으로서 우수하였다.
실시예 1
5-메틸-1-벤조티오펜(화합물 B) 1.1g의 아세트산에틸 3.3mL 용액을 조제하였다(용액 I). 별도로 NBS 0.66g의 아세트산에틸 25mL 용액을 조제하였다(용액 II). 용액 I 및 용액 II를, NBS가 화합물 B에 대해 1.1등량이 되도록 유량을 조정하고, 각각 시린지 펌프로 내경 0.5mm의 FEP제 튜브가 접속된 인라인 믹서에 송액(送液)하였다. 인라인 믹서로 혼합한 후, FEP제 튜브에 고압 수은램프(우시오전기 제품 UM―102)를 조사하였다. 또한, 고압 수은램프에 조사되는 구간을 통과하는 평균 체류시간을 2분간으로 하였다. 또, 이들 인라인 믹서 및 반응관을 감는 고압 수은램프를 항온수조(water bath)에 침지시켜 수온을 30℃로 유지시켰다. 얻어진 반응액 의 HPLC 측정을 실시한 결과, 화합물 A의 피크 면적비는 90%였다. 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D의 피크 면적비를 표 2에 나타낸다.
실시예 2
5-메틸-1-벤조티오펜(화합물 B) 2.00g의 아세트산에틸 6mL 용액을 조제하였다(용액 I). 별도로 DBH 3.18g의 아세트산에틸 90mL 용액을 조제하였다(용액 II). 용액 I 및 용액 II를, DBH가 화합물 B에 대해 0.55등량이 되도록 유량을 조정하고, 각각 시린지 펌프로 내경 0.5mm의 FEP제 튜브가 접속된 인라인 믹서에 송액하였다. 인라인 믹서로 혼합한 후, FEP제 튜브에 고압 수은램프(우시오전기 제품 UM―102)을 조사하였다. 또한, 고압 수은램프에 조사되는 구간을 통과하는 평균 체류시간을 1분간으로 하였다. 또, 이들 인라인 믹서 및 반응관을 감는 고압 수은램프를 항온수조에 침지시켜 수온을 10℃로 유지시켰다. 얻어진 반응액의 HPLC 측정을 실시한 결과, 화합물 A의 피크 면적비는 80%였다. 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D의 피크 면적비를 표 2에 나타낸다.
실시예 3
평균 체류시간을 2분간으로 하고, 항온수조의 수온을 30℃로 유지시킨 것 이외에는 실시예 2와 동일한 방법으로 반응을 실시하였다.
얻어진 반응액의 HPLC 측정을 실시한 결과, 화합물 A의 피크 면적비는 88%였다. 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D의 피크 면적비를 표 2에 나타낸다.
실시예 4
항온수조의 수온을 40℃로 유지시킨 것 이외에는, 실시예 2와 동일한 방법으로 반응을 실시하였다.
얻어진 반응액의 HPLC 측정을 실시한 결과, 화합물 A의 피크 면적비는 86%였다. 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D의 피크 면적비를 표 2에 나타낸다.
실시예 5
5-메틸-1-벤조티오펜(화합물 B) 3.00g의 아세트산메틸 4.5mL 용액을 조제하였다(용액 I). 별도로 DBH 1.06g의 아세트산메틸 14mL 용액을 조제하였다(용액 II). 용액 I 및 용액 II를, DBH가 화합물 B에 대해 0.55등량이 되도록 유량을 조정하고, 각각 시린지 펌프로 내경 0.5mm의 FEP제 튜브가 접속된 인라인 믹서에 송액하였다. 인라인 믹서로 혼합한 후, FEP제 튜브에 고압 수은램프(우시오전기 제품 UM―102)를 조사하였다. 또한, 고압 수은램프에 조사되는 구간을 통과하는 평균 체류시간을 2분간으로 하였다. 또, 이들 인라인 믹서 및 반응관을 감는 고압 수은램프를 항온수조에 침지시켜 수온을 30℃로 유지시켰다. 얻어진 반응액의 HPLC 측정을 실시한 결과, 화합물 A의 피크 면적비는 85%였다. 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D의 피크 면적비를 표 2에 나타낸다.
실시예 6
평균 체류시간을 1분간으로 하고, 항온수조의 수온을 40℃로 유지시킨 것 이외에는 실시예 5와 동일한 방법으로 반응을 실시하였다.
얻어진 반응액의 HPLC 측정을 실시한 결과, 화합물 A의 피크 면적비는 85%였다. 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D의 피크 면적비를 표 2에 나타낸다.
실시예 7
5-메틸-1-벤조티오펜(화합물 B) 0.50g의 염화메틸렌 1.5mL 용액을 조제하였다(용액 I). 별도로 DBH 0.53g의 염화메틸렌 15mL 용액을 조제하였다(용액 II). 용액 I 및 용액 II를, DBH가 화합물 B에 대해 0.55등량이 되도록 유량을 조정하고, 각각 시린지 펌프로 내경 0.5mm의 FEP제 튜브가 접속된 인라인 믹서로 송액하였다. 인라인 믹서로 혼합한 후, FEP제 튜브에 고압 수은램프(우시오전기 제품 UM―102)를 조사하였다. 또한, 고압 수은램프에 조사되는 구간을 통과하는 평균 체류시간을 1분간으로 하였다. 또, 이들 인라인 믹서 및 반응관을 감는 고압 수은램프를 항온수조에 침지시켜 수온을 30℃로 유지시켰다. 얻어진 반응액의 HPLC 측정을 실시한 결과, 화합물 A의 피크 면적비는 81%였다. 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D의 피크 면적비를 표 2에 나타낸다.
실시예 8
5-메틸-1-벤조티오펜 0.40g 및 DBH 0.42g의 아세트산에틸 13mL 용액을 조제하였다. 얻어진 용액을 시린지 펌프로 깊이 1.0mm, 폭 1.0mm의 직사각형 유로를 형성한 석영 유로 플레이트에 송액하였다. 석영 유로 플레이트에, 실온에서 LED램프(닛키소 제품 300nm LED 3x3 배열)를 사용하여 파장 300nm의 광을 조사하였다. 또한, LED램프에 조사되는 구간을 통과하는 평균 체류시간을 1분간으로 하였다. 얻어진 반응액의 HPLC 측정을 실시한 결과, 화합물 A의 피크 면적비는 79%였다. 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D의 피크 면적비를 표 3에 나타낸다.
실시예 9
광원으로 LED램프(IntegrationTechnology제품 MZeroLED)를 사용하여 파장 365nm의 광을 조사한 것 이외에는 실시예 8과 동일한 방법으로 반응을 실시하였다.
얻어진 반응액의 HPLC 측정을 실시한 결과, 화합물 A의 피크 면적비는 84%였다. 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D의 피크 면적비를 표 3에 나타낸다.
실시예 10
광원으로 LED램프(마츠오산업 제품 233A)를 사용하여 파장 405nm의 광을 조사한 것 이외에는 실시예 8과 동일한 방법으로 반응을 실시하였다.
얻어진 반응액의 HPLC 측정을 실시한 결과, 화합물 A의 피크 면적비는 86%였다. 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D의 피크 면적비를 표 3에 나타낸다.
비교예 1
NBS 2.04g 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 22mg의 벤젠 15mL 혼합물에, 80℃에서 5-메틸-1-벤조티오펜 1.00g 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 22mg의 벤젠 9mL 용액을 30분간에 걸쳐 적하하고, 같은 온도 하에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응액의 HPLC 측정을 실시한 결과, 화합물 A의 피크 면적비는 60%였다. 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D의 피크 면적비를 표 1에 나타낸다.
비교예 2
NBS 410mg 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 4mg의 아세토니트릴 3mL혼합물에, 80℃에서 5-메틸-1-벤조티오펜 200mg 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오 니트릴) 4mg의 아세토니트릴 3.6mL 용액을 30분간에 걸쳐 적하하고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응액의 HPLC 측정을 실시한 결과, 화합물 A의 피크 면적비는 0.2%였다. 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D의 피크 면적비를 표 1에 나타낸다.
비교예 3
5-메틸-1-벤조티오펜 200mg 및 NBS 410mg의 아세트산에틸 10mL 혼합물에, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 9mg을 첨가하고 환류 하에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응액의 HPLC 측정을 실시한 결과, 화합물 A의 피크 면적비는 78%였다. 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D의 피크 면적비를 표 1에 나타낸다.
비교예 4
5-메틸-1-벤조티오펜 100mg 및 NBS 200mg의 아세트산에틸 10mL 혼합물에, 40~45℃에서 고압 수은램프(우시오전기 제품 UM―102)를 조사하면서 60분간 교반하였다. 얻어진 반응액의 HPLC 측정을 실시한 결과, 화합물 A의 피크 면적비는 71%였다. 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D의 피크 면적비를 표 1에 나타낸다.
비교예 5
5-메틸-1-벤조티오펜 600mg 및 DBH 640mg의 THF 6mL 용액을 조제하였다. 얻어진 용액을 시린지 펌프로 내경 0.5mm의 FEP제 튜브에 송액하고, 고압 수은램프(우시오전기 제품 UM―102)를 조사하였다. 또한, 고압 수은램프에 조사되는 구간을 통과하는 평균 체류시간을 1분간으로 하였다. 또, 반응관을 감는 고압 수은램프를 항온수조에 침지시켜 수온을 15~20℃로 유지시켰다. 얻어진 반응액의 HPLC 측정을 실시한 결과, 화합물 A의 피크 면적비는 2%였다. 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D의 피크 면적비를 표 2에 나타낸다.
참고예 1
국제공개 2012/073888호 팜플렛에 기재된 방법을 이용하여 3-브로모-5-메틸-1-벤조티오펜을 얻었다.
참고예 2
비교예 1과 동일한 방법으로 얻어진 화합물 A와 화합물 C의 혼합물을, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제분리하고, 적갈색 고체의 5-디브로모메틸-1-벤조티오펜을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:7.45-7.52(2H, m), 7.58(1H, d, J=8.3Hz), 7.87(1H, d, J=8.5Hz), 8.01(1H, d, J=5.6Hz), 8.32(1H, s)
제조예 1
실시예 6과 동일한 방법으로 5-메틸-1-벤조티오펜 10.0g으로부터 화합물 A를 제조하였다. 얻어진 반응액을 감압 하에서 용매를 증류제거하고, 톨루엔 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분취하여 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 분취하여 감압 하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에, 물 25mL, 톨루엔 25mL, 탄산칼륨 5.59g, 시안칼륨 5.27g 및 테트라부틸암모늄브로마이드 650mg을 첨가하여 60℃에서 90분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 유기층을 분취하여 물로 세정하였다. 유기층을 분취하고 감압 하에서 용매를 증류제거하여 (1-벤조 티오펜-5-일)아세토니트릴을 얻었다.
제조예 2
제조예 1에서 얻어진 (1-벤조티오펜-5-일)아세토니트릴에 물 15mL, 프로필렌 글리콜 10mL 및 수산화나트륨 6.48g을 첨가하여 90℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물을 첨가하여 수층을 분취하였다. 얻어진 수층을 톨루엔으로 세정하고 활성탄소 0.5g을 첨가하여 50℃에서 10분간 교반하였다. 불용 물을 여과하여 잔사를 물로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합하여 에탄올 40mL, 아세트산에틸 6mL, 물 15mL 및 염산 14mL을 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가온한 후, 5℃까지 냉각하였다. 얻어진 혼합물에, 물을 첨가하고 고형물을 여과하여 옅은 황백색 고체의 (1-벤조티오펜-5-일)아세트산 9.34g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:3.77(2H, s), 7.24-7.32(1H, m), 7.30(1H, d, J=5.5Hz), 7.44(1H, d, J=5.5Hz), 7.72-7.75(1H, m), 7.84(1H, d, J=8.3Hz)
제조예 3
일본 특개2012-046499호 공보 및 국제공개 2006/104088호 팜플렛에 기재된 방법에 따라 1-벤조티오펜-5-아세트산을 사용하여 1-(3-(2-(1-벤조티오펜-5-일)에톡시드)프로필)아제티딘-3-올을 얻었다.
본 발명의 제조방법은 의약의 제조중간체로서 유용한 5-브로모메틸-1-벤조티오펜의 공업적 제조방법으로 유용하다.
1 외통
2 내통
3 광원
4 도입부
5 회수부
6 반응관
7 통
2 내통
3 광원
4 도입부
5 회수부
6 반응관
7 통
Claims (7)
- (1) 5-메틸-1-벤조티오펜, 브롬화제 및 용매를 반응장치에 도입하는 공정,
(2) 반응장치 속으로 파장영역 200~780nm의 광을 조사하는 공정, 및,
(3) 5-브로모메틸-1-벤조티오펜을 반응장치에서 회수하는 공정을 포함하는, 5-브로모메틸-1-벤조티오펜의 제조방법으로,
반응장치가 플로우식 광화학 반응장치이고,
용매가 아세트산메틸 및 아세트산에틸로부터 선택되는 1종 또는 2종인, 제조방법. - 제1항에 있어서,
브롬화제가 브롬, N-브로모카프로락탐, N-브로모숙신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 브롬-피리딘 착체 및 브롬화구리(II)로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 제조방법. - 제1항에 있어서,
브롬화제가 N-브로모숙신이미드 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인으로부터 선택되는 1종 또는 2종인, 제조방법. - 제1항에 있어서,
브롬화제가 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인인, 제조방법. - 삭제
- 삭제
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
반응 온도가 5~70℃인, 제조방법.
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