KR102368298B1 - 질소-함유 트라이사이클릭 화합물, 및 의약에서 이의 용도 - Google Patents

질소-함유 트라이사이클릭 화합물, 및 의약에서 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102368298B1
KR102368298B1 KR1020197005041A KR20197005041A KR102368298B1 KR 102368298 B1 KR102368298 B1 KR 102368298B1 KR 1020197005041 A KR1020197005041 A KR 1020197005041A KR 20197005041 A KR20197005041 A KR 20197005041A KR 102368298 B1 KR102368298 B1 KR 102368298B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
methyl
independently
hydroxy
deuterium
Prior art date
Application number
KR1020197005041A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190035766A (ko
Inventor
시아오준 왕
신예 양
준웬 우
샤오후이 시옹
셩키앙 판
셩티안 카오
잉준 장
Original Assignee
선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 filed Critical 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20190035766A publication Critical patent/KR20190035766A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102368298B1 publication Critical patent/KR102368298B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 FXR의 조절제로서 작용하는 질소-함유 트라이사이클릭 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 FXR에 의해 매개된 질환 및/또는 질환의 치료를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 상기 화합물 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, FXR에 의해 매개된 질환 및/또는 질환의 치료 방법을 제공한다.

Description

질소-함유 트라이사이클릭 화합물, 및 의약에서 이의 용도
본 발명은 FXR에 결합하고 FXR 조절제로서 작용할 수 있는 질소-함유 트라이사이클릭 화합물, 이의 약학 조성물, 및 FXR에 의해 매개된 질환 및/또는 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서, 상기 화합물 및 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
FXR은 핵 호르몬 수용체 상과의 구성원이고, 주로 간, 신장 및 장에서 발현된다(문헌[Seol et al., Mol. Endocrinol(1995), 9:72-85]; 문헌[Forman Cell(1995), 81:687-693]). 이는 RXR과 함께 헤테로이량체로서 기능하고, 표적 유전자 프로모터의 반응 요소에 결합하여 유전자 전사를 조절한다. FXR-RXR 헤테로이량체는 가장 높은 친화력으로 도립된 반복부-1(IR-1) 반응 요소에 결합하고, 이때 공통 수용체-결합 육량체는 뉴클레오티드에 의해 분리된다. FXR은 담즙산(콜레스테롤 대사 및 생성물)에 의해 활성화되고(문헌[Makishima et al., Science(1999), 284:1362-1365]; 문헌[Parks et al., Science(1999), 284:1365-1368]; 문헌[Wang et al., MoI.Cell. (1999), 3:543-553]), 담즙산은 콜레스테롤 이화작용을 억제하는 데 사용된다(문헌[Urizar et al., (2000) J. Biol. Chem. 275:39313-393170]).
FXR은 콜레스테롤 항상성, 트라이글리세리드 합성 및 지질생성의 주요한 조절인자이다(문헌[Crawley, Expert Opinion Ther. Patents(2010), 20:1047-1057]). 이상지질혈증, 비만, 비타민 D-관련된 질환, 장 질환, 약물-유도된 부작용 및 간염의 치료를 위한 표적 이외에(문헌[Crawley, Expert Opinion Ther. Patents(2010), 20:1047-1057]), FXR은 또한 간 및 쓸개 질환, 만성 간염, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 담즙울체, 간 섬유증, 간경변증, B형 간염, 대사 질환, 지질 대사 질환, 탄수화물 대사 질환, 심혈관 및 대사 질환, 동맥경화증, II형 당뇨병 및 당뇨 합병증을 포함한다(문헌[Frank G. Schaap et al., Journal of Medicinal Chemistry, (2005), 48:5383-5402]).
FXR 조절제로서 작용하는 소분자 화합물은 하기 특허 문헌에 개시되어 있다: 국제 공개공보 제2000/037077호, 국제 공개공보 제2003/015771호, 국제 공개공보 제2004/048349호, 국제 공개공보 제2007/076260호, 국제 공개공보 제2007/092751호, 국제 공개공보 제2007/140174호, 국제 공개공보 제2007/140183호, 국제 공개공보 제2008/051942호, 국제 공개공보 제2008/157270호, 국제 공개공보 제2009/005998호, 국제 공개공보 제2009/012125호, 국제 공개공보 제2009/149795호, 국제 공개공보 제2008/025539호, 국제 공개공보 제2008/025540호, 국제 공개공보 제2012/087520호, 국제 공개공보 제2012/087521호, 국제 공개공보 제2012/087519호, 국제 공개공보 제2013/007387호 및 국제 공개공보 제2015/036442호. 부이즈맨(R.C.Buijsman) 등은 또한 FXR의 더 작은 분자 조절제를 고찰하고 있다(문헌[R.C.Buijsman et al., Curr. Med. Chem. 2005, 12, 1017-1075]).
FXR 조절제의 개발이 특정한 과정일지라도, 개발 공간은 여전히 거대하다.
본 발명의 목적은 FXR 조절제로서 작용하는 신규한 질소-함유 트라이사이클릭 화합물을 제공하는 것이다. 본원에 개시된 화합물의 생물학적 활성 및 약동학적 특성은 공지된 FXR 조절제의 생물학적 활성 및 약동학적 특성보다 뛰어나다.
본 발명은 FXR에 결합하고 FXR의 조절제로서 작용하는 화합물 또는 이의 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 FXR 핵 수용체에 결합하는 상기 화합물을 통해 질병 및/또는 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 합성 방법을 기재한다. 본 발명은 향상된 생물학적 활성 및 약동학적 장점을 나타낸다.
구체적으로, 한 양상에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112019017954617-pct00001
상기 식에서,
T는 -NH-, -O-, -S-, -C(=O)- 또는 -CH2-이고;
각각의 X 및 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S(=O)t-, -NRx-, -CRyRz- 또는 -C(=O)-이거나, -X-Y-는 -CHRh-CHRk- 또는 -CRy=CRz-이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로-치환된 아릴 또는 아릴알킬이고;
각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로-치환된 아릴 또는 아릴알킬이거나; Ry 및 Rz는 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 사이클로알칸 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 사이클로알칸 고리 및 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
각각의 Rh 및 Rk는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 트라이플루오로메틸이거나; Rh 및 Rk는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알칸 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 사이클로알칸 고리 및 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 중수소 또는 C1-3 알킬이고;
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 옥소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메톡시메틸, 이소프로폭시메틸, 비닐, 에틴일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 페닐, 티아졸일, 티엔일, 옥사졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피리미딘일, -COOH, -C(=O)O-C1-3 알킬, -C(=O)NHS(=O)2-C1-3 알킬, -C(=O)NHS(=O)2-페닐, -C(=O)NH-C1-3 알킬렌-S(=O)2OH, -C(=O)NH-C1-3 알킬렌-C(=O)OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2OH, -S(=O)2-C1-3 알킬, -C(=O)NH2 또는 -C(=O)N(CH3)2이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로알콕시, 알콕시알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 할로-치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, -L1-C(=O)OR8, -L1-S(=O)tR9, -O-L2-C(=O)OR8, -O-L2-S(=O)tR9, -C(=O)NR10R11, -C(=O)N(R10)S(=O)2R9, -C(=NR10)NR10R11, -C(=O)N(R10)-L3-S(=O)2OR8, -C(=O)N(R10)C(=O)OR8 또는 -C(=O)N(R10)-L3-C(=O)OR8이거나; 2개의 인접한 R1은 이들이 부착된 고리 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고, 각각의 R1은 독립적으로 및 임의적으로 하나 이상의 R12로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, 아미노, 알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 아릴 또는 -NR10R11이고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴이거나; R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 옥소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 L1은 독립적으로 결합, -NH-, -C(=O)-, C1-3 알킬렌, C2-4 알켄일렌 또는 C2-4 알킨일렌이고;
각각의 L2는 독립적으로 C1-3 알킬렌, C2-4 알켄일렌 또는 C2-4 알킨일렌이고;
각각의 L3은 독립적으로 결합 또는 C1-3 알킬렌이고;
Z는
Figure 112019017954617-pct00002
Figure 112019017954617-pct00003
Figure 112019017954617-pct00004
이고;
각각의 L은 독립적으로 결합, -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2- 또는 -CH2-O-CH2-이고;
각각의 R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시 또는 C1-3 할로알콕시이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 C2-6 헤테로사이클릴이고, 상기 C3-6 사이클로알킬 및 C2-6 헤테로사이클릴은 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이되,
화학식 I의 화합물은
Figure 112019017954617-pct00005
Figure 112019017954617-pct00006
이 아니다.
일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴, 페닐, 할로-치환된 페닐 또는 벤질이고;
각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴, 페닐, 할로-치환된 페닐 또는 벤질이거나; Ry 및 Rz는 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 C3-6 사이클로알칸 고리 또는 C2-6 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, C3-6 사이클로알칸 고리 및 C2-6 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
각각의 Rh 및 Rk는 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 트라이플루오로메틸이거나; Rh 및 Rk는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알칸 고리 또는 C2-6 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 C3-6 사이클로알칸 고리 및 C2-6 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환기로 치환된다.
다른 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 아미노메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 페닐, 할로-치환된 페닐 또는 벤질이고;
각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2-다이플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 아미노메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 비닐, 에틴일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 페닐, 할로-치환된 페닐 또는 벤질이거나; Ry 및 Rz는 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로피란, 모폴린 또는 티오모폴린이고, 상기 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로피란, 모폴린 및 티오모폴린은 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
각각의 Rh 및 Rk는 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 트라이플루오로메틸이거나; Rh 및 Rk는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 아제티딘일렌, 테트라하이드로푸란일렌, 피롤리딘일렌, 피페리딘일렌, 피페라진일렌, 테트라하이드로피란일렌, 모폴린일렌 또는 티오모폴린일렌이고, 상기 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 아제티딘일렌, 테트라하이드로푸란일렌, 피롤리딘일렌, 피페리딘일렌, 피페라진일렌, 테트라하이드로피란일렌, 모폴린일렌 및 티오모폴린일렌은 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 옥소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시-C1-3 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C2-6 헤테로사이클릴-C1-3 알킬, 페닐, 할로-치환된 페닐, 벤질, C1-5 헤테로아릴, -L1-C(=O)OR8, -L1-S(=O)tR9, -O-L2-C(=O)OR8, -O-L2-S(=O)tR9, -C(=O)NR10R11, -C(=O)N(R10)S(=O)2R9, -C(=NR10)NR10R11, -C(=O)N(R10)-L3-S(=O)2OR8, -C(=O)N(R10)C(=O)OR8 또는 -C(=O)N(R10)-L3-C(=O)OR8이거나; 2개의 인접한 R1은 이들이 부착된 고리 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 C3-6 카보사이클릭 고리, C2-6 헤테로사이클릭 고리, 벤젠 고리 또는 C1-5 헤테로방향족 고리를 형성하고, 각각의 R1은 독립적으로 및 임의적으로 하나 이상의 R12로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C2-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴 또는 페닐이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C2-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴, 페닐 또는 -NR10R11이고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴 또는 페닐이거나, R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 C2-6 헤테로사이클릭 고리 또는 C1-5 헤테로방향족 고리이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 옥소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C1-5 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 아미노알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, C1-3 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C2-6 헤테로사이클릴-C1-3 알킬, 페닐, 할로-치환된 페닐, 벤질, C1-5 헤테로아릴, -L1-C(=O)OR8, -L1-S(=O)tR9, -O-L2-C(=O)OR8, -O-L2-S(=O)tR9, -C(=O)NR10R11, -C(=O)N(R10)S(=O)2R9, -C(=NR10)NR10R11, -C(=O)N(R10)-L3-S(=O)2OR8, -C(=O)N(R10)C(=O)OR8 또는 -C(=O)N(R10)-L3-C(=O)OR8이거나; 2개의 인접한 R1은 이들이 부착된 고리 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 C3-6 카보사이클릭 고리, C2-6 헤테로사이클릭 고리, 벤젠 고리 또는 C1-5 헤테로방향족 고리를 형성하고, 각각의 R1은 독립적으로 및 임의적으로 하나 이상의 R12로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C2-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴 또는 페닐이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C2-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴, 페닐 또는 -NR10R11이고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴 또는 페닐이거나; R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 C2-6 헤테로사이클릭 고리 또는 C1-5 헤테로방향족 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 옥소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C1-5 헤테로아릴이다.
다른 양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메톡실메틸, 이소프로폭실메틸, 에텐일, 에틴일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 페닐, 티아졸일, 티엔일, 옥사졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피리미딘일, -COOH, -C(=O)O-C1-3 알킬, -C(=O)NHS(=O)2-C1-3 알킬, -C(=O)NHS(=O)2-페닐, -C(=O)NH-C1-3 알킬렌-S(=O)2OH, -C(=O)NH-C1-3 알킬렌-C(=O)OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2OH, -S(=O)2-C1-3 알킬, -C(=O)NH2 또는 -C(=O)N(CH3)2이고; 각각의 R1은 독립적으로 및 임의적으로 하나 이상의 R12로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 옥소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 메틸아미노, 비닐, 에틴일, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란일, 피페라진일, 페닐 또는 피리딘일이다.
일부 양태에서, 각각의 R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 다이플루오로메톡시 또는 트라이플루오로메톡시이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2-플루오로이소프로필, 메톡시, 이소프로폭시, t-부톡시, 다이메틸아미노, 이소프로폭시메틸, t-부톡시메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 또는 티오모폴린일이고, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 및 티오모폴린일은 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 치환기로 치환된다.
한 양상에서, 전술한 화합물을 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공되고, 약학 조성물은 임의적으로 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
한 양상에서, 환자에서 FXR에 의해 매개된 질환을 예방하거나 관리하거나 치료하거나 완화시키기 위한 약제의 제조에서 전술한 화합물의 용도가 본원에 제공된다.
일부 양태에서, FXR에 의해 매개된 질환은 심혈관 및 뇌혈관 질환, 이상지질혈증과 관련된 질환, 대사 증후군, 과다증식성 질환, 섬유증, 염증성 질환, 또는 간 및 담낭과 관련된 질환이다.
한 양상에서, 환자에서 FXR에 의해 매개된 질환을 예방하거나 관리하거나 치료하거나 완화시키는 데 사용하기 위한 전술한 화합물이 본원에 제공된다.
다른 양상에서, 전술한 화합물을 제조하거나 분리하거나 정제하는 방법이 본원에 제공된다.
전술된 내용은 단지 본원에 개시된 특정한 양상을 요약하고 사실상 제한하도록 의도되지 않는다. 이들 양상 및 다른 양상 및 양태는 더욱 상세하게 하기에 기재된다.
정의 및 일반적인 용어
본원에 개시된 특정한 양태에 따라 더욱 상세하게 언급되고, 이의 예는 수반하는 구조 및 화학식으로 예시된다. 본 발명은 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄하도록 기대되고, 이는 청구범위에 정의된 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있다. 당업자는 본원에 개시된 것과 동일하거나 동등한 많은 방법 및 물질을 인식하고, 이는 본 발명의 실시에 적용될 수 있다. 본 발명은 결코 본원에 기재된 방법 및 물질을 제한하지 않는다. 많은 문헌 및 유사한 물질이 비제한적으로 용어의 정의, 용어의 사용, 기재된 기법 등을 포함하는 본 발명과 구별되거나 일치하지 않는 경우, 본원을 따른다.
본 발명은 달리 명시되지 않는 한 하기 정의를 적용한다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 주기율표, CAS 버전 및 문헌[chemical manuals, 75, thEd, 1994]에 따라 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, Smith et al.] 및 문헌["March's Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York: 2007]에 기재되고, 이들 모두는 전체가 본원에 참조로 혼입된다.
용어 "포함하다"는 개방 표현이고, 이는 본원에 개시된 내용을 포함하지만 다른 내용을 배제하지 않는다.
본원에 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 상기는 본 발명에서 일반식으로 예시되거나, 본 발명의 특정한 부류, 하위부류 및 종을 예시한다. 어구 "임의적으로 치환된"은 어구 "치환되거나 비치환된"과 상호교환적으로 사용되는 것이 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "임의적으로"는 용어 "치환된" 앞에 위치되든지 말든지 주어진 구조의 하나 이상의 수소 라디칼이 명시된 치환기의 라디칼로 대체되는 것을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의적으로 치환된 기는 상기 기의 각각의 치환가능한 위치에서 하나의 치환기를 가질 수 있다. 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 이때 치환기는 비제한적으로 H, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, 옥소(=O), 하이드록시, 알킬, 하이드록시알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 아미노, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬옥시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, -COOH, -알킬렌-C(=O)O-알킬, -알킬렌-S(=O)2-알킬, -알킬렌-S(=O)2-아미노, -S(=O)2-알킬, -S(=O)2-아미노, -S(=O)2OH, -O-알킬렌-C(=O)O-알킬, -O-알킬렌-S(=O)2-알킬, -O-알킬렌-S(=O)2-아미노, -O-알킬렌-S(=O)2OH, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-알킬, -C(=O)N(알킬)-알킬, -C(=O)NHS(=O)2-알킬, -C(=O)NHS(=O)2-아미노, -C(=O)NHS(=O)2OH, -N(R10)C(=O)NR10R11, -OC(=O)R9, -N(할로알킬)-알킬, -N(알킬)-S(=O)2-알킬, -NHS(=O)2-알킬, -NHS(=O)2-할로알킬, -N(알킬)S(=O)2-할로알킬, -N(알킬)S(=O)2-알킬아미노, -NHC(=O)-알킬, -NHC(=O)-할로알킬, -N(알킬)C(=O)-할로알킬, -N(알킬)C(=O)-알킬아미노, -N(알킬)C(=O)O-알킬, -NHC(=O)O-알킬, -NHC(=O)O-할로알킬, -N(알킬)C(=O)O-할로알킬, -N(알킬)C(=O)O-아미노알킬, -NHC(=O)-NH2, -NHC(=O)NH-(알킬), -NHC(=O)NH(할로알킬), -NHC(=O)N(알킬)-알킬, -OC(=O)-알킬, -OC(=O)-아미노, -OC(=O)-알킬아미노, -OC(=O)-아미노알킬, -OC(=O)-알콕시, -C(=O)N(알킬)S(=O)2-알킬, -C(=O)N(알킬)S(=O)2-아미노, -C(=O)NH-S(=O)2OH, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NH-알킬, -C(=NH)N(알킬)-알킬, -C(=N-알킬)-NH2, -C(=O)NH-알킬렌-S(=O)2OH, -C(=O)NHC(=O)OH, -C(=O)NHC(=O)O-알킬, -C(=O)N(알킬)C(=O)O-알킬, -C(=O)NH-알킬렌-C(=O)OH 및 -C(=O)NH-알킬렌-C(=O)O-알킬 등일 수 있고, 이때 R9, R10 및 R11은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 또는 2개의 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알킬 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 알킬 기의 일부 비제한적인 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), n-프로필(n-Pr, -CH2CH2CH3), 이소프로필(i-Pr, -CH(CH3)2), n-부틸(n-Bu, -CH2CH2CH2CH3), 이소부틸(i-Bu, -CH2CH(CH3)2), s-부틸(s-Bu, -CH(CH3)CH2CH3), t-부틸(t-Bu, -C(CH3)3), n-펜틸(-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), n-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, n-헵틸 및 n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알킬" 또는 접두사 "알크-"는 직쇄 및 분지형 포화 탄소 쇄를 둘 다 포괄한다. 본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 수소 원자를 2개 제거하여 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수로부터 유도된 포화 2가 탄화수소 기를 지칭하고, 상기 예는 비제한적으로 메틸렌, 에틸리덴 및 이소프로필리덴 등을 포함한다.
용어 "알켄일"은 하나 이상의 위치의 불포화, 즉, 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는, 2 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알켄일 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 달리 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 상기 예는 비제한적으로 에텐일 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2), 부텐일(-CH2CH2CH=CH2) 등을 포함한다.
용어 "알킨일"은 하나 이상의 위치의 불포화, 즉, 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는, 2 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알킨일 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 상기 예는 비제한적으로 에틴일(-C≡CH), 프로파길(-CH2C≡CH) 등을 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 C, N, S 또는 P의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 N의 사차화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어, N(3,4-다이하이드로-2H-피롤일에서와 같이), NH(피롤리딘일에서와 같이) 또는 NR(N-치환된 피롤리딘일에서와 같이)을 비롯한 하나 이상의 O, S, N, P 및 Si를 지칭하거나; 헤테로사이클릭 고리의 -CH2-는 산화되어 -C(=O)- 형태를 형성한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 요오도(I)를 지칭한다.
용어 "불포화"는 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 잔기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는, 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된, 본원에 정의된 알킬 기를 지칭한다. 일부 양태에서, 알콕시는 C1-4 알콕시이다. 상기 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 포함한다. 알콕시 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시알킬"은 하나 이상의 알콕시로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 알콕시 및 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 일부 양태에서, 알콕시알킬은 C1-6 알콕시-C1-6 알킬이다. 또 하나의 양태에서, 알콕시알킬은 C1-3 알콕시-C1-3 알킬이다. 상기 알콕시알킬은 각각 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "할로알킬", "할로알켄일" 또는 "할로알콕시"는 각각 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬, 알켄일 또는 알콕시를 지칭한다. 일부 양태에서, 할로알킬은 C1-6 할로알킬이다. 또 하나의 양태에서, 할로알킬은 C1-3 할로알킬이다. 일부 양태에서, 할로알콕시는 C1-6 할로알콕시이다. 또 하나의 양태에서, 할로알콕시는 C1-3 할로알콕시이다. "할로알킬", "할로알켄일" 또는 "할로알콕시" 기의 일부 비제한적인 예는 트라이플루오로메틸, 2-클로로-비닐, 2,2-다이플루오로에틸, 트라이플루오로메톡시 등을 포함한다. 이때 할로알킬, 할로알켄일 또는 할로알콕시는 임의적으로 각각 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "알킬아미노"는 "N-알킬아미노" 및 "N,N-다이알킬아미노"를 지칭하고, 이때 아미노 기는 1개 알킬 라디칼 또는 2개 알킬 라디칼로 각각 독립적으로 치환된다. 일부 양태에서, 알킬아미노 기는 C1-6 알킬아미노 또는 (C1-6 알킬) 아미노 기이다. 또 하나의 양태에서, 알킬아미노 기는 C1-3 알킬아미노 또는 (C1-3 알킬) 아미노 기이다. 이러한 기의 일부 비제한적인 예는 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-다이메틸아미노, N,N-다이에틸아미노 등을 포함한다. 이때 알킬아미노 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알칸"은 방향족 고리가 아닌 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 탄소 고리 시스템으로서 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 또는 다가 포화 고리를 지칭한다. 일부 양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 상기 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 사이클로알킬 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬옥시"는 산소 원자를 통해 화합물 분자의 나머지에 부착된 사이클로알킬을 지칭하고, 사이클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 화합물 분자의 나머지에 알킬을 통해 부착된 사이클로알킬을 지칭하고, 상기 사이클로알킬 및 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "카보사이클", "카보사이클릴" 또는 "카보사이클릭 고리"는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리 시스템으로서 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 또는 다가 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화 고리를 지칭한다. 탄소바이사이클릭 고리 시스템은 스피로 카보바이사이클릴 또는 융합된 카보바이사이클릴을 포함한다. 일부 양태에서, 적합한 카보사이클릴 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하고; 다른 양태에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 적합한 카보사이클릴 기는, 비제한적으로, 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 사이클로알킨일을 포함한다. 카보사이클릴 기의 다른 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 1-사이클로헥스-3-엔일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실 등을 포함한다. 상기 카보사이클릴 기는 독립적으로 본원에 개시된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 상호교환적으로 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는 방향족 고리가 아닌, 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리를 지칭하고, 이 중 하나 이상의 고리 원자는 헤테로원자이다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴 기는 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, 헤테로원자는 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로사이클릴 기의 일부 비제한적인 예는 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 다이하이드로티엔일, 1,3-다이옥솔란일, 다이티올란일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 2H-피란일, 4H-피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이티안일, 티옥산일, 호모피페라진일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일 및 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일을 포함한다. -CH2- 기가 -C(=O)- 잔기로 치환된 헤테로사이클릴의 일부 비제한적인 예는 2-옥소피롤리딘일, 옥소-1,3-티아졸리딘일, 2-피페리딘온일, 3,5-다이옥소피페리딘일 및 피리미딘다이온일을 포함한다. 고리 황 원자가 산화된 헤테로사이클릴의 일부 비제한적인 예는 설폴란일 및 1,1-다이옥소-티오모폴린일을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 화합물 분자의 나머지에 알킬을 통해 부착된 헤테로사이클릴을 지칭하고, 헤테로사이클릴 및 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "아릴"은 총 6 내지 14개 고리 원, 6 내지 12개 고리 원, 6 내지 10개 고리 원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 상기 시스템에서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 각각의 고리는 3 내지 7개 고리 원을 함유하고, 분자의 나머지에 단일 부착점 또는 다중 부착점을 갖는다. 용어 "아릴" 및 "방향족 고리"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 아릴 고리의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라센을 포함할 수 있다. 아릴 기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 이때 알킬 기 및 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같다. 아릴알킬 기의 일부 비제한적인 예는 페닐메틸, 페닐에틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 12개 고리 원, 5 내지 10개 고리 원, 5 또는 6개 고리 원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 이때 하나 이상의 고리 시스템은 방향족 고리이고, 하나 이상의 고리 시스템은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 이때 상기 시스템에서 각각의 고리는 5 내지 7개 고리 원을 함유하고 분자의 나머지에 단일 부착점 또는 다중 부착점을 갖는다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족 고리" 또는 "헤테로방향족 화합물"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 헤테로아릴 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 하나의 양태에서, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기는 O, S 및 N에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자를 포함하고, 이때 질소 원자는 추가로 산화될 수 있다.
헤테로아릴 고리의 일부 비제한적인 예는 푸란일, 이미다졸일(예컨대, N-이미다졸일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일, 5-이미다졸일), 이속사졸일, 옥사졸일(예컨대, 2-옥사졸일, 4-옥사졸일, 5-옥사졸일), 피롤일(예컨대, N-피롤일, 2-피롤일, 3-피롤일), 피리딜, 피리미딘일(예컨대, 2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일), 피리다진일, 티아졸일(예컨대, 2-티아졸일, 4-티아졸일, 5-티아졸일), 테트라졸일(예컨대, 5-테트라졸일), 트라이아졸일, 티엔일(예컨대, 2-티엔일, 3-티엔일), 피라졸일, 이소티아졸일, 1,2,3-옥사다이아졸일, 1,2,5-옥사다이아졸일, 1,2,4-옥사다이아졸일, 1,2,3-트라이아졸일, 1,2,3-티아다이아졸일, 1,3,4-티아다이아졸일, 1,2,5-티아다이아졸일, 피라진일, 1,3,5-트라이아진일, 및 하기 바이사이클을 포함한다: 벤즈이미다졸일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌일(예컨대, 2-인돌일), 푸린일, 퀴놀린일(예컨대, 2-퀴놀린일, 3-퀴놀린일, 4-퀴놀린일), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린일, 1,3-벤조다이옥솔일, 인돌린일, 이소퀴놀린일(예컨대, 1-이소퀴놀린일, 3-이소퀴놀린일 또는 4-이소퀴놀린일), 이미다조[1,2-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미딜, 이미다조[1,2-b]피리다진일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘일 및 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딜 등을 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노 기로 치환된 C1-10 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 일부 양태에서, 아미노알킬은 하나 이상의 아미노 기로 치환된 C1-6 알킬이다. 아미노알킬 기의 일부 비제한적인 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 및 아미노헥실을 포함한다. 아미노알킬 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 이때 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같다. 하이드록시알킬 기의 일부 비제한적인 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 및 1,2-다이하이드록시-에틸 등을 포함한다.
용어 "할로-치환된 아릴"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 아릴 기를 지칭하고, 이때 할로겐 및 아릴은 본원에 기재된 바와 같다. 상기 예는 비제한적으로 플루오로페닐, 다이플루오로페닐, 트라이플루오로페닐, 클로로페닐, 다이클로로페닐, 트라이클로로페닐, 브로모페닐, 트라이브로모페닐, 다이브로모페닐, 클로로플루오로페닐, 플루오로브로모페닐, 클로로브로모페닐 등을 포함한다. 할로겐-치환된 아릴 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
용어 "알킬렌"은 수소 원자를 2개 제거하여 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 포화 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬렌 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 이때 알킬렌 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 일부 양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 양태에서, 알킬렌 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 추가의 또 하나의 양태에서, 알킬렌 기는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬렌 기는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 이소프로필렌(-CH(CH3)CH2-) 등으로 예시된다.
용어 "알켄일렌"은 수소 원자를 2개 제거하여 알킬렌 기로부터 유도된 불포화 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알켄일렌 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 이때, 알켄일렌 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 일부 양태에서, 알켄일렌 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 양태에서, 알켄일렌 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 양태에서, 알켄일렌 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 추가의 또 하나의 양태에서, 알켄일렌 기는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알켄일렌 기의 일부 비제한적인 예는 에텐일렌(-CH=CH-), 프로펜일렌(-CH2CH=CH-) 등을 포함한다.
용어 "알킨일렌"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉, 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 2 내지 12개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알킨일렌 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 양태에서, 알킨일렌은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 양태에서, 알킨일렌은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 또 하나의 양태에서, 알킨일렌은 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 상기 기의 예는 비제한적으로 에틴일렌(-C≡C-) 등을 포함한다.
본원에 기술된 바와 같이, 고리의 중심 위치에 결합을 통해 연결된 치환기는 치환기가 연결된 고리가 임의의 합리적이고 연결가능한 위치에서 치환될 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 하기 화학식 a는 고리 E가 임의의 합리적이고 연결가능한 위치에서 하나 이상의 Ro 치환기로 치환될 수 있음을 나타낸다:
[화학식 a]
Figure 112019017954617-pct00007
또한, 달리 언급되지 않는 한, "각각 독립적으로"라는 어구는 "각각 ...이고 독립적으로 ...이고"라는 어구와 상호교환적으로 사용된다. 동일한 기호로 표현된 특정한 선택사항은 상이한 라디칼에서 서로 독립적이거나, 동일한 기호로 표현된 특정한 선택사항은 동일한 라디칼에서 서로 독립적임이 광범위하게 이해되어야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체(예컨대, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 또는 형태) 형태, 예를 들어, 각각의 비대칭 중심의 경우 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학 이성질체 및 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체 또는 형태 이성질체 혼합물은 본원에 기재된 범주 내에 존재한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조 및 화합물은 또한 모든 이성질체(예컨대, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체 또는 형태 이성질체) 형태, 이의 N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본원에 개시된 화합물의 단일 입체화학 이성질체 및 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 형태 이성질체, N-옥사이드, 무수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 본 발명의 범주 내에 존재한다. 추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부한 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
"대사산물"은 몸에서 명시된 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 유사체 또는 유도체의 대사작용을 통해 생산된 생산물을 지칭하고, 이는 생체 내에서 또는 시험관 내에서 화학식 I의 화합물의 유사한 활성을 나타낸다. 화합물의 대사산물은 당해 분야에 공지된 통상의 기술을 사용하여 동정될 수 있고, 이들의 활성은 본원에 기재된 것과 같은 시험을 사용하여 측정될 수 있다. 상기 생산물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스터화, 탈에스터화 또는 효소 절단 등으로부터 초래될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물을 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시켜 생산된 대사산물을 비롯한 본원에 개시된 화합물의 대사산물을 포함한다.
본원에 사용된 입체화학 정의 및 법칙은 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compound", John Wiley&Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다． 본원에 개시된 화합물은 비대칭 또는 키랄 대칭을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재한다. 비제한적으로 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프 이성질체, 및 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 비롯한 본원에 개시된 화합물의 모든 입체 이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하는데, 즉, 이들은 평면 편광을 회전하는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물을 설명하면, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 표시를 나타내기 위해 사용되고, (-) 또는 l은 화합물의 좌선성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d를 갖는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 대하여, 이러한 입체 이성질체는 이들이 서로의 거울상임을 제외하고 동일하다. 특정한 입체 이성질체는 또한 거울상 이성질체로서 나타낼 수 있고, 상기 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물이라 부른다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라 부르고, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 또는 "라세미체"는 광학 활성이 전혀 없는 2개 거울상 이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 호환성이 있는 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 양성자 호변 이성질체(양성자성 호변 이성질체로도 알려짐)의 일부 비제한적인 예는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재구조화에 의한 상호전환을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 본원에 개시된 화합물의 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어,베르게(Berge) 등은 본원에 참조로 혼입된 문헌[J. Pharmacol Sci, 1977, 66:1-19]에 상세하게 약학적으로 허용되는 염을 기재하였다. 약학적으로 허용되는 무독성 염의 일부 비제한적인 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산으로, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 및 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나, 이온 교환과 같이 당해 분야에서 사용된 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 기의 염을 포함한다. 다른 약학적으로 허용되는 염은 말레이트, 2-하이드록시 프로피오네이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포름에이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이트, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오테이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 팜오에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 말레레이트 염 등을 포함한다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 사차화를 고려한다. 수용성 또는 유용성 또는 수분산성 또는 유분산성 생산물은 상기 사차화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 (형성된) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 사차 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, C1-8 설포네이트 또는 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착체를 지칭한다.
용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본원에 개시된 화합물의 회합 또는 착체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 일부 비제한적인 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다.
"에스터"는 하이드록시 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스터, 예를 들어 인간 또는 동물 몸에서 가수분해되어 모 알코올을 생산하는 약학적으로 허용되는 에스터를 지칭한다. 하이드록시 기를 함유하는 화학식 I의 생체내 가수분해성 에스터의 화합물은 포스페이트, 아세톡시메톡시, 2,2-다이메틸프로피온일옥시메톡시, 알칸오일, 벤조일, 페닐아세틸, 알콕시카본일, 다이알킬카바모일, N-(다이알킬아미노에틸)-N-알킬카바모일 등을 포함한다.
"N-옥사이드"는 1개 초과의 질소 원자가 산화되어 N-옥사이드를 형성하는 것을 지칭하고, 이때 화합물은 여러 아민 기능을 함유한다. N-옥사이드의 특정한 예는 3차 아민 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥사이드이다. N-옥사이드는 상응하는 아민을 과산화수소 또는 과산(예컨대, 퍼옥시카복실산)과 같은 산화제로 처리하여 형성될 수 있다(문헌[Advanced Organic Chemistiy, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages] 참조). 더욱 특히, N-옥사이드는 문헌[L. W. Deady., Syn. Comm. 1977, 7, 509-514]의 과정에 의해 생성될 수 있고, 이때 아민 화합물은, 예를 들어, 다이클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)으로 처리된다.
용어 "전구약물"은 화학식 I의 화합물로 생체내 변환된 화합물을 지칭한다. 상기 형질변환은, 예를 들어, 혈액 또는 효소 형질변환에서 전구약물 형태를 혈액 또는 조직에서 모 형태로 가수분해함으로써 영향을 미칠 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 전구약물은, 예를 들어 에스터일 수 있다. 전구약물로서 사용된 일부 통상의 에스터는 페닐 에스터, 지방족 (C1-C24) 에스터, 아실옥시메틸 에스터, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스터이다. 예를 들어, 하이드록시 기를 함유하는 본원에 개시된 화합물은 이 위치에서 이의 전구약물 형태로 아실화될 수 있다. 다른 전구약물 형태는 모 화합물에서 하이드록시 기의 인산화로부터 유도된 포스페이트 화합물과 같은 포스페이트를 포함한다. 전구약물의 심도있는 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], 문헌[Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987], 문헌[J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270], 및 문헌[S. J. Hecker et al, Prodrugs of Phosphates and Phosphates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345]에서 제공된다.
용어 "보호기" 또는 "Pg"는 화합물에서 다른 작용기와 반응하는 동안 특정한 작용성을 차단하거나 보호하는 데 통상적으로 사용된 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물에서 아미노 작용성을 차단하거나 보호하는 아미노 기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시-카본일(BOC), 벤질옥시카본일(CBZ) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시-카본일(Fmoc) 등을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용성을 차단하거나 보호하는 하이드록시 기의 치환기를 지칭한다. 적합한 보호기는 메틸, 메톡시메틸, 아세틸 및 실릴 등을 포함한다. "카복시-보호기"는 카복시 작용성을 차단하거나 보호하는 카복시 기의 치환기를 지칭한다. 통상의 카복시-보호기는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시-메틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-니트로페닐설폰일)에틸, 2-(다이페닐포스피노)에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이들의 용도의 일반적인 설명은 문헌[T W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley&Sons, New York, 1991]; 및 문헌[P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 목적한 치료 효과를 수득하기에 충분한 화학식 I의 화합물의 양을 지칭한다. 따라서, FXR에 의해 매개된 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 치료 효과량은 FXR에 의해 매개된 질환을 치료하는 데 충분한다.
본원에 사용된 용어 "이상지질혈증"은 지질 및 지질단백질의 이상, 또는 상기 이상에 의해 생성되거나 야기되거나 악화되거나 수반된 이러한 질병 및 혈액에서 지질 및 지질단백질의 비정상적인 양을 지칭한다(문헌[Dorland's Illutrated Medical Dictionary, 29th edition, W.B. Saunders Publishing Company, New York, NY] 참조). 이상지질혈증의 정의에 포함된 이러한 질병은 고지혈증, 고중성지방혈증, 저혈장 HDL, 고혈장 LDL, 고혈장 VLDL, 간 담즙울체 및 고콜레스테롤혈증을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이상지질혈증과 관련된 질환"은 비제한적으로 동맥경화증, 혈전증, 관질환, 뇌졸중 및 고혈압 질병을 포함한다. 이상지질혈증과 관련된 질환은 또한 비만, 당뇨병, 인슐린 저항 및 이의 합병증과 같은 대사 질환을 포함한다. 용어 "담즙울체"는 간에서 담즙의 흐름을 차단시켜 야기된 임의의 질환을 지칭하고, 이는 간내(즉, 간의 내부에서 발생함) 또는 간외(즉, 간의 외부에서 발생함)일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "간 섬유증"은 비제한적으로 B형 간염 및 C형 간염에 의해 야기된 간 섬유증과 같은 바이러스-유도된 간 섬유증; 알코올(알코올성 간 질환), 약학 화합물, 산화 스트레스, 암 방사선 또는 공업용 화학물질과 접촉하여 야기된 간 섬유증; 및 원발성 담즙성 간경변증, 지방간, 비만, 비알코올성 지방간염, 낭포성 섬유증, 혈색증, 및 자가면역 간염 및 다른 질병에 의해 야기된 간 섬유증을 비롯한 임의의 원인에 의해 야기된 간 섬유증을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "비알코올성 지방간 질환(NAFLD)"은 단순 지방간(SFL), 비알코올성 지방간염(NASH), 지방간염 섬유증 및 간경화증을 비롯한 인슐린 저항과 관련된 대사 질환을 지칭한다.
본원에 사용된 "FXR 조절제"는 FXR 작용제, FXR 부분 작용제 및 FXR 길항제를 비롯한, FXR에 직접 결합하고 FXR의 활성을 조절하는 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "FXR 작용제"는 FXR에 직접 결합하고 FXR의 활성을 상향조절하는 물질을 지칭한다.
본원에서 달리 나타내지 않고 문맥에 의해 분명히 모순되지 않는 한, 본 발명에서 사용된(특히 청구범위의 맥락에서) 단수형 용어는 단수형과 복수형을 모두 포괄하는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물의 기술
본 발명은 FXR에 결합하고 FXR의 조절제로서 작용하는 화합물 또는 이의 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 FXR 핵 수용체에 결합하는 상기 화합물을 통한 질병 및/또는 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 합성 방법을 기재한다. 본 발명의 화합물은 향상된 생물학적 활성 및 약동학적 장점을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112019017954617-pct00008
상기 식에서,
T는 -NH-, -O-, -S-, -C(=O)- 또는 -CH2-이고;
각각의 X 및 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S(=O)t-, -NRx-, -CRyRz- 또는 -C(=O)-이거나; -X-Y-는 -CHRh-CHRk- 또는 -CRy=CRz-이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로-치환된 아릴 또는 아릴알킬이고;
각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로-치환된 아릴 또는 아릴알킬이거나; Ry 및 Rz는 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 사이클로알칸 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 사이클로알칸 고리 및 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
각각의 Rh 및 Rk는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 트라이플루오로메틸이거나; Rh 및 Rk는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알칸 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 사이클로알칸 고리 및 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 중수소 또는 C1-3 알킬이고;
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 옥소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메톡시메틸, 이소프로폭시메틸, 비닐, 에틴일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 페닐, 티아졸일, 티엔일, 옥사졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피리미딘일, -COOH, -C(=O)O-C1-3 알킬, -C(=O)NHS(=O)2-C1-3 알킬, -C(=O)NHS(=O)2-페닐, -C(=O)NH-C1-3 알킬렌-S(=O)2OH, -C(=O)NH-C1-3 알킬렌-C(=O)OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2OH, -S(=O)2-C1-3 알킬, -C(=O)NH2 또는 -C(=O)N(CH3)2이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로알콕시, 알콕시알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 할로-치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, -L1-C(=O)OR8, -L1-S(=O)tR9, -O-L2-C(=O)OR8, -O-L2-S(=O)tR9, -C(=O)NR10R11, -C(=O)N(R10)S(=O)2R9, -C(=NR10)NR10R11, -C(=O)N(R10)-L3-S(=O)2OR8, -C(=O)N(R10)C(=O)OR8 또는 -C(=O)N(R10)-L3-C(=O)OR8이거나; 2개의 인접한 R1은 이들이 부착된 고리 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고, 각각의 R1은 독립적으로 및 임의적으로 하나 이상의 R12로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, 아미노, 알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 -NR10R11이고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴이거나; R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 옥소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 L1은 독립적으로 결합, -NH-, -C(=O)-, C1-3 알킬렌, C2-4 알켄일렌 또는 C2-4 알킨일렌이고;
각각의 L2는 독립적으로 C1-3 알킬렌, C2-4 알켄일렌 또는 C2-4 알킨일렌이고;
각각의 L3은 독립적으로 결합 또는 C1-3 알킬렌이고;
Z는
Figure 112019017954617-pct00009
Figure 112019017954617-pct00010
이고;
각각의 L은 독립적으로 결합, -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2- 또는 -CH2-O-CH2-이고;
각각의 R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시 또는 C1-3 할로알콕시이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 C2-6 헤테로사이클릴이고, 상기 C3-6 사이클로알킬 및 C2-6 헤테로사이클릴은 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이되,
화학식 I의 화합물은
Figure 112019017954617-pct00011
이 아니다.
일부 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴, 페닐, 할로-치환된 페닐 또는 벤질이다.
다른 양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 아미노메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 페닐, 할로-치환된 페닐 또는 벤질이다.
일부 양태에서, 각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴, 페닐, 할로-치환된 페닐 또는 벤질이거나; Ry 및 Rz는 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 C3-6 사이클로알칸 고리 또는 C2-6 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 C3-6 사이클로알칸 고리 및 C2-6 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환기로 치환된다.
다른 양태에서, 각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 아미노알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴, 페닐, 할로-치환된 페닐 또는 벤질이거나; Ry 및 Rz는 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 C3-6 사이클로알칸 고리 또는 C2-6 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 C3-6 사이클로알칸 고리 및 C2-6 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환기이다.
다른 양태에서, 각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2-다이플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 아미노메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 비닐, 에틴일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 페닐, 할로-치환된 페닐 또는 벤질이거나; Ry 및 Rz는 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로피란, 모폴린 또는 티오모폴린을 형성하고, 상기 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로피란, 모폴린 및 티오모폴린은 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 Rh 및 Rk는 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 트라이플루오로메틸이거나; Rh 및 Rk는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알칸 고리 또는 C2-6 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 C3-6 사이클로알칸 고리 및 C2-6 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환기로 치환된다.
다른 양태에서, 각각의 Rh 및 Rk는 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 트라이플루오로메틸이거나; Rh 및 Rk는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 아제티딘일렌, 테트라하이드로푸란일렌, 피롤리딘일렌, 피페리딘일렌, 피페라진일렌, 테트라하이드로피란일렌, 모폴린일렌 또는 티오모폴린일렌이고, 상기 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 아제티딘일렌, 테트라하이드로푸란일렌, 피롤리딘일렌, 피페리딘일렌, 피페라진일렌, 테트라하이드로피란일렌, 모폴린일렌 및 티오모폴린일렌은 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시-C1-3 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C2-6 헤테로사이클릴-C1-3 알킬, 페닐, 할로-치환된 페닐, 벤질, C1-5 헤테로아릴, -L1-C(=O)OR8, -L1-S(=O)tR9, -O-L2-C(=O)OR8, -O-L2-S(=O)tR9, -C(=O)NR10R11, -C(=O)N(R10)S(=O)2R9, -C(=NR10)NR10R11, -C(=O)N(R10)-L3-S(=O)2OR8, -C(=O)N(R10)C(=O)OR8 또는 -C(=O)N(R10)-L3-C(=O)OR8이거나; 2개의 인접한 R1은 이들이 부착된 고리 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 C3-6 카보사이클릭 고리, C2-6 헤테로사이클릭 고리, 벤젠 고리 또는 C1-5 헤테로방향족 고리를 형성하고, 각각의 R1은 독립적으로 및 임의적으로 하나 이상의 R12로 치환되고; 각각의 L1, L2, L3, t, R8, R9, R10, R11 및 R12는 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 아미노알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, C1-3 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C2-6 헤테로사이클릴-C1-3 알킬, 페닐, 할로-치환된 페닐, 벤질, C1-5 헤테로아릴, -L1-C(=O)OR8, -L1-S(=O)tR9, -O-L2-C(=O)OR8, -O-L2-S(=O)tR9, -C(=O)NR10R11, -C(=O)N(R10)S(=O)2R9, -C(=NR10)NR10R11, -C(=O)N(R10)-L3-S(=O)2OR8, -C(=O)N(R10)C(=O)OR8 또는 -C(=O)N(R10)-L3-C(=O)OR8이거나; 2개의 인접한 R1은 이들이 부착된 고리 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 C3-6 카보사이클릭 고리, C2-6 헤테로사이클릭 고리, 벤젠 고리 또는 C1-5 헤테로방향족 고리를 형성하고, 각각의 상기 R1은 독립적으로 및 임의적으로 하나 이상의 R12로 치환되고, 각각의 L1, L2, L3, t, R8, R9, R10, R11 및 R12는 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메톡실메틸, 이소프로폭실메틸, 에텐일, 에틴일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 페닐, 티아졸일, 티엔일, 옥사졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피리미딘일, -COOH, -C(=O)O-C1-3 알킬, -C(=O)NHS(=O)2-C1-3 알킬, -C(=O)NHS(=O)2-페닐, -C(=O)NH-C1-3 알킬렌-S(=O)2OH, -C(=O)NH-C1-3 알킬렌-C(=O)OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2OH, -S(=O)2-C1-3 알킬, -C(=O)NH2 또는 -C(=O)N(CH3)2이고, 각각의 R1은 독립적으로 및 임의적으로 하나 이상의 R12로 치환되고, 각각의 R12는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C2-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴 또는 페닐이다.
다른 양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C2-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴 또는 페닐이다.
일부 양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C2-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴, 페닐 또는 -NR10R11이고; 각각의 R10 및 R11은 본원에 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C2-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴, 페닐 또는 -NR10R11이고; 각각의 R10 및 R11은 본원에 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴 또는 페닐이다.
다른 양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴 또는 페닐이다.
일부 양태에서, 각각의 R11은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴 또는 페닐이다.
다른 양태에서, 각각의 R11은 독립적으로 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴 또는 페닐이다.
일부 양태에서, R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 C2-6 헤테로사이클릭 고리 또는 C1-5 헤테로방향족 고리를 형성한다.
일부 양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 다이플루오로메톡시 또는 트라이플루오로메톡시이다.
일부 양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 다이플루오로메톡시 또는 트라이플루오로메톡시이다.
일부 양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 다이플루오로메톡시 또는 트라이플루오로메톡시이다.
일부 양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 다이플루오로메톡시 또는 트라이플루오로메톡시이다.
일부 양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 다이플루오로메톡시 또는 트라이플루오로메톡시이다.
일부 양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 C2-6 헤테로사이클릴이고, 상기 C3-6 사이클로알킬 및 C2-6 헤테로사이클릴은 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 치환기로 치환된다.
다른 양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2-플루오로이소프로필, 메톡시, 이소프로폭시, t-부톡시, 다이메틸아미노, 이소프로폭시메틸, t-부톡시메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 또는 티오모폴린일이고, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 및 티오모폴린일은 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 치환기로 치환된다.
한 양상에서, 비제한적으로 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 수화물, 대사산물, 에스터, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 본원에 제공된다:
Figure 112019017954617-pct00012
Figure 112019017954617-pct00013
Figure 112019017954617-pct00014
Figure 112019017954617-pct00015
한 양상에서, 상기 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공되고, 상기 약학 조성물은 임의적으로 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
한 양상에서, 환자에서 FXR에 의해 매개된 질환을 예방하거나 관리하거나 치료하거나 완화시키기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기 개시된 화합의 용도가 본원에 제공된다.
일부 양태에서, FXR에 의해 매개된 질환은 심혈관 및 뇌혈관 질환, 이상지질혈증과 관련된 질환, 대사 증후군, 과다증식성 질환, 섬유증, 염증성 질환 또는 간담즙성 관련된 질환을 포함한다.
일부 양태에서, 심혈관 및 뇌혈관 질환은 동맥경화증, 급성 심근 경색, 정맥 폐색증, 문맥 고혈압, 폐 고혈압, 심부전, 말초 동맥 폐색증(PAOD), 성기능장애, 뇌졸중 또는 혈전증이다.
일부 양태에서, 대사 증후군은 인슐린 저항, 고혈당증, 고인슐린혈증, 지방산 또는 글리세롤의 증가된 혈중 수준, 고지혈증, 비만, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, X 증후군, 당뇨 합병증, 동맥경화증, 고혈압, 급성 빈혈증, 호중구감소증, 이상지질혈증, II형 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 또는 당뇨병과 비정상적으로 높은 체질량 지수(BMI)의 합병증이다.
일부 양태에서, 과다증식성 질환은 간세포 암종, 결장 선종, 폴립증, 결장 선암종, 유방암, 막암(membrane cancer), 바렛 식도암 및 다른 형태의 위장관 질환, 또는 간 종양이다.
일부 양태에서, 섬유증, 염증성 질환 및 간담즙성 관련 질환은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 담즙정체증, 간 섬유증, 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 원발성 경화성 담관염(PSC), 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC), 낭포성 섬유증, 약물-유발된 담관 손상, 간경변증, B형 간염, 피지 질환, 알코올에 의해 유발된 간경변증, 담도 폐색, 담석증, 결장염, 신생아 황색 질환, 리보플라빈 질환 또는 소장 세균 과다증식이다.
한 양상에서, 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, FXR에 의해 매개된 질환을 예방하거나 관리하거나 치료하거나 완화시키는 방법이 본원에 제공된다.
일부 양태에서, FXR에 의해 매개된 질환은 심혈관 및 뇌혈관 질환, 이상지질혈증과 관련된 질환, 대사 증후군, 과다증식성 질환, 섬유증, 염증성 질환, 또는 간 및 담낭과 관련된 질환이다.
일부 양태에서, 심혈관 및 뇌혈관 질환은 동맥경화증, 급성 심근 경색, 정맥 폐색증, 문맥 고혈압, 폐 고혈압, 심부전, 말초 동맥 폐색증(PAOD), 성기능장애, 뇌졸중 또는 혈전증이다.
일부 양태에서, 대사 증후군은 인슐린 저항, 고혈당증, 고인슐린혈증, 지방산 또는 글리세롤의 증가된 혈중 수준, 고지혈증, 비만, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, X 증후군, 당뇨 합병증, 동맥경화증, 고혈압, 급성 빈혈증, 호중구감소증, 이상지질혈증, II형 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 또는 당뇨병 및 비정상적으로 높은 BMI의 합병증이다.
일부 양태에서, 과다증식성 질환은 간세포 암종, 선종, 폴립증, 대장암, 유방암, 막암, 바렛 식도암 및 다른 형태의 위장관 질환, 또는 간 종양이다.
일부 양태에서, 염증성 질환, 또는 간 및 담낭과 관련된 질환은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 담즙울체, 간 섬유증, 원발성 담즙성 간경변(PBC), 원발성 경화성 담관염(PSC), 진행성 가족성 간내 담즙울체(PFIC), 낭포성 섬유증, 약물-유도된 담관 손상, 담석, 간경변증, B형 간염, 피지선 질환, 알코올에 의한 간경변증, 담도 폐색, 담석증, 결장염, 신생아 황색 질환, 리보플라빈 질환 또는 소장 세균 과다증식을 포함한다.
한 양상에서, 환자에서 FXR에 의해 매개된 질환을 예방하거나 관리하거나 치료하거나 완화시키는 데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
일부 양태에서, FXR에 의해 매개된 질환은 심혈관 및 뇌혈관 질환, 이상지질혈증과 관련된 질환, 대사 증후군, 과다증식성 질환, 섬유증, 염증성 질환, 또는 간 및 담낭과 관련된 질환이다.
일부 양태에서, 심혈관 및 뇌혈관 질환은 동맥경화증, 급성 심근 경색, 정맥 폐색증, 문맥 고혈압, 폐 고혈압, 심부전, 말초 동맥 폐색증(PAOD), 성기능장애, 뇌졸중 또는 혈전증이다.
일부 양태에서, 대사 증후군은 인슐린 저항, 고혈당증, 고인슐린혈증, 지방산 또는 글리세롤의 증가된 혈중 수준, 고지혈증, 비만, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, X 증후군, 당뇨 합병증, 동맥경화증, 고혈압, 급성 빈혈증, 호중구감소증, 이상지질혈증, II형 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 또는 당뇨병과 비정상적으로 높은 체질량 지수(BMI)의 합병증이다.
일부 양태에서, 과다증식성 질환은 간세포 암종, 선종, 폴립증, 결장암, 유방암, 막암, 바렛 식도암 및 다른 형태의 위장관 질환, 또는 간 종양이다.
일부 양태에서, 염증성 질환, 또는 간 및 담낭과 관련된 질환은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 담즙정체증, 간 섬유증, 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 원발성 경화성 담관염(PSC), 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC), 낭포성 섬유증, 약물-유발된 담관 손상, 담석, 간경변증, B형 간염, 피지 질환, 알코올에 의해 유발된 간경변증, 담도 폐색, 담석증, 결장염, 신생아 황색 질환, 리보플라빈 질환 또는 소장 세균 과다증식이다.
한 양상에서, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 치료 효과량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, FXR에 의해 매개된 조직 또는 기관 섬유성 질병을 예방하거나 관리하거나 치료하거나 완화시키는 방법이 본원에 제공된다.
한 양상에서, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 효과적 투여량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, FXR에 의해 매개된 질환을 예방하거나 관리하거나 치료하거나 완화시키는 방법이 본원에 제공된다.
다른 양상에서, 화학식 I의 화합물을 제조하거나 분리하거나 정제하는 방법이 본원에 제공된다.
약학 조성물; 화합물 및 약학 조성물의 제조, 투여 및 용도
다른 양상에서, 본 발명의 약학 조성물의 특성 규명은 본 발명에 열거된 화학식 I의 화합물, 또는 실시예 1 내지 19의 하나 이상의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함한다. 본 발명의 조성물에서 화합물의 효과적인 양은 환자에서 FXR에 의해 매개된 질환을 치료하거나 완화시킬 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 자유 형태로 존재할 수 있거나, 적절한 경우, 이의 약학적으로 허용되는 유도체로 존재할 수 있음이 또한 이해될 것이다. 약학적으로 허용되는 유도체의 일부 비제한적인 예는 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 에스터, 상기 에스터의 염, 또는 필요한 환자에게 투여시 본원에 달리 기재된 화합물, 또는 이의 대사산물 또는 잔사를 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 다른 부가제 또는 유도체를 포함한다.
전술된 바와 같이, 본원에 개시된 약학적으로 허용되는 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함하고, 이들은 본원에 사용된 바와 같이 임의의 또는 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장성제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 목적한 특정한 투여량 형태에 적합하게 포함한다. 약학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는 데 사용된 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기법이 개시되고, 전체가 참조로서 본원에 혼입된 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia] 및 문헌[Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에 기재된다. 임의의 통상적인 담체 매질이 본원에 개시된 혼합물과 호환성임을 제외하고, 예컨대 임의의 목적하지 않은 생물학적 효과를 생산하거나 달리 약학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분으로 유해하도록 상호작용함으로써, 이의 용도는 본 발명의 범주 내에 속한다.
본 발명의 화합물은 통상의 약학 제형화 기법에 따라 약학 담체와 친밀한 혼합시 활성 성분으로서 혼합될 수 있다. 담체는, 예를 들어, 경구 또는 비경구(정맥내 포함) 투여를 위한 목적한 제제 형태에 따라, 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여량 형태의 조성물을 제조하는 데 있어서, 임의의 보통 약학적 매질은, 예를 들어, 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우, 예를 들어, 물, 글리세롤, 오일, 알코올, 향료, 보존제, 착색제 등과 같이 사용될 수 있고; 예를 들어, 분말, 경질 캡슐 및 연질 캡슐, 및 정제와 같은 경구 고체 제제의 경우, 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체로 사용될 수 있고, 고체 경구 제제는 액체 제제보다 바람직하다.
이들의 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 고체 약학 담체가 명백하게 사용되는 경우에 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 나타낸다. 바람직한 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법으로 코팅될 수 있다. 상기 조성물 및 제제는 약 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유하여야 한다. 이들 조성물에서 활성 화합물의 %는 물론 달라질 수 있고, 편리하게 약 2 내지 약 60 중량%의 단위일 수 있다. 상기 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 효과량이 수득되도록 한다. 활성 화합물은 또한, 예를 들어 액체 드롭 또는 스프레이처럼 비강 내로 투여될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐 등은 또한 결합제(예컨대, 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴); 부형제(예컨대, 이칼슘 포스페이트); 붕해제(예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산); 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트); 및 감미제(예컨대, 수크로스, 락토스 또는 사카린)를 함유할 수 있다. 투여량 단위 형태가 캡슐일 때, 이는 상기 유형의 물질 이외에, 액체 담체(예컨대, 지방 오일)를 함유할 수 있다.
다양한 다른 물질은 코팅제로서 또는 투여량 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락, 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는, 활성 성분 이외에, 감미제로서 수크로스, 방부제로서 메틸 또는 프로필파라벤, 염료 및 향료(예컨대, 체리 또는 오렌지 향료)를 함유할 수 있다.
안과용 제형, 안연고, 분말, 용액 등은 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 물에서 계면활성제(예컨대, 하이드록시-프로필셀룰로스)와 적합하게 혼합되어 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일에서 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 저장 및 사용을 위한 원래 조건 하에, 이들 제제는 방부제를 함유하여 미생물의 성장을 막는다.
주사 용도로 적합한 약학 형태는 임시처방 제제를 위한 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 상기 형태는 멸균되어야 하고 용이한 주사가능성 정도로 존재하도록 유동적이어야 한다. 제조 및 저장 조건 하에 안정하여야 하며, 세균 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용을 막아야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
임의의 적합한 투여 경로는 포유동물, 특히 인간에게 본 발명의 화합물을 효과량으로 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강 등에 사용될 수 있다. 투여량 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연구, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구로 투여된다.
치료 효과량의 화합물, 약학 조성물, 또는 이들의 조합은 대상의 종, 체중, 연령, 개별 상태, 치료될 질환 또는 질병, 또는 이들의 중증도에 따른다. 당해 분야의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 질환 또는 질병을 예방하거나 치료하거나, 이의 진행을 억제하는 데 필요한 각각의 활성 성분의 효과량을 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물이 FXR에 의해 매개된 질환을 치료하거나 예방할 때, 일반적으로 만족스러운 결과는, 본 발명의 화합물이 동물 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg의 일일 용량으로, 바람직하게는 단일 일일 용량, 또는 하루에 2 내지 6회 분할 용량으로, 또는 지연 방출 형태로 투여될 때 수득된다. 가장 큰 포유동물의 경우, 총 일일 용량은 약 1.0 내지 약 1,000 mg, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 50 mg이다. 70 kg 인간의 경우, 총 일일 용량은 일반적으로 약 7.0 내지 약 350 mg일 것이다. 이 투여량 양생법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절될 수 있다.
본 발명은 FXR에 의해 매개된 질환을 예방하거나 관리하거나 치료하거나 완화시키는 데 효과적으로, 특히 비알코올성 지방간(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 비만, 고중성지방혈증, 동맥경화증, 만성 간내 담즙울체, 원발성 담즙성 간경변(PBC), 원발성 경화성 담관염(PSC), 진행성 가족성 간내 담즙울체(PFIC), 약물-유도된 담관 손상, 담석, 간경변증, B형 간염, 지방증, 알코올에 의한 간경변증, 낭포성 섬유증, 담도 폐색, 담석증, 간 섬유증, 이상지질혈증, 동맥경화증, II형 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 말초 동맥 폐색증(PAOD), 결장염, 신생아 황색 질환, 리보플라빈 질환, 정맥 폐색증, 문맥 고혈압, 대사 증후군, 급성 심근 경색, 급성 뇌졸중, 혈전증, 고콜레스테롤혈증, 소장 세균 과다증식, 발기 부전, 위장 종양 및 간 종양의 치료에 효과적인 사용을 위한 화합물, 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
일반적인 합성 과정
일반적으로, 본원에 개시된 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있고, 이때 치환기는, 추가로 언급된 경우를 제외하고, 상기 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같다. 하기 비제한적인 반응식 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제시된다.
당업자는 기재된 화학 반응이 용이하게 채택되어 본원에 개시된 다수의 다른 화합물을 제조할 수 있고, 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 본 원에 개시된 범주 내로 간주된다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비예시적인 화합물의 합성은 당업자에게 자명한 변형, 예를 들어, 적당하게 보호 간섭 기에 의해, 기재된 것 이외에 당해 분야에 알려진 다른 적합한 시약을 사용하여, 및/또는 반응 조건의 통상의 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 공지된 반응 조건 또는 본 발명에 개시된 반응은 본원에 개시된 다른 화합물을 제조하기 위한 적용가능성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
하기 기재된 실시예에서, 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도로 설정된다. 시약은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company), 아르코 케미칼 캄파니(Arco Chemical Company) 및 알파 케미칼 캄파니(Alfa Chemical Company)와 같은 상업적인 공급처에서 구입하고, 달리 나타내지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 공통 용매는 산터우 시룽 케미칼 팩토리(Shantou XiLong Chemical Factory), 광동 광후아 리에이전트 케미칼 팩토리 캄파니 리미티드(Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd.), 광저우 리에이전트 케미칼 팩토리(Guangzhou Reagent Chemical Factory), 톈진 유유 파인 케미칼 리미티드(Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.), 칭다오 텡롱 리에이전트 케미칼 리미티드(Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.) 및 칭다오 오션 케미칼 팩토리(Qingdao Ocean Chemical Factory)와 같은 상업적인 공급처에서 구입하였다.
무수 THF, 다이옥산, 톨루엔, 및 에터는 용매를 나트륨으로 환류시켜 수득하였다. 무수 CH2Cl2 및 CHCl3은 용매를 CaH2로 환류시켜 수득하였다. EtOAc, PE, 헥산, DMAC 및 DMF는 사용 전에 무수 Na2SO4로 처리하였다.
하기 제시된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 정압 하에, 또는 무수 용매 중 건조 튜브를 사용하여(달리 언급되지 않는 한) 수행되고, 반응 플라스크는 전형적으로 주사기를 통해 물질 및 시약의 도입을 위한 고무 막이 장착되어 있다. 유리 용기는 오븐 건조하고/하거나 열 건조하였다.
컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 컬럼을 사용하여 수행하였다. 실리카 겔(300 내지 400 메쉬)은 칭다오 오션 케미칼 팩토리에서 구입하였다. 1H NMR 스펙트럼은 용매로서 CDCl3, d6-DMSO, CD3OD 또는 d6-아세톤을 사용하고(ppm 단위로 기록됨), 기준 표준으로서 TMS(0 ppm) 또는 클로로포름(7.25 ppm)을 사용하는 브루커(Bruker) 400 MHz 또는 600 MHz 분광계로 기록하였다. 다중 피크를 위해, 하기 약어를 사용하였다: s(일중항), d(이중항), t(삼중항), m(다중항), br(넓은), dd(이중항의 이중항), q(사중항), dt(삼중항의 이중항), tt(삼중항의 삼중항), dddd(이중항의 이중항의 이중항의 이중항), qd(이중항의 사중항), ddd(이중항의 이중항의 이중항), td(이중항의 삼중항), dq(사중항의 이중항), ddt(삼중항의 이중항의 이중항), tdd(이중항의 이중항의 삼중항), dtd(이중항의 삼중항의 이중항). 제공된 경우, 커플링 상수는 헤츠르(Hz)로 기록하였다.
저해상도 질량 스펙트럼(MS) 데이터는 G1312A 2원 펌프 및 G1316A TCC가 장착된 아질런트(Agilent) 6320 시리즈 LC-MS 분광계로 측정하였다(컬럼은 30℃에서 작동됨). G1329A 자동샘플러 및 G1315B DAD 검출기를 분석시 적용하고, ESI 소스를 LC-MS 분광계에서 사용하였다.
저해상도 질량 스펙트럼(MS) 데이터는 G1311A 4원 펌프 및 G1316A TCC가 장착된 아질런트 6120 시리즈 LC-MS 분광계로 측정하였다(컬럼은 30℃에서 작동됨). G1329A 자동샘플러 및 G1315D DAD 검출기를 분석시 적용하고, ESI 소스를 LC-MS 분광계에서 사용하였다.
LC-MS 분광계는 둘 다 아질런트 조르박스(Zorbax) SB-C18, 2.1 x 30 mm, 5 μm 컬럼이 장착되어 있다. 주입 용량은 샘플 농도에 의해 결정된다. 유속은 0.6 mL/분이었다. HPLC 피크는 210 nm 및 254 nm에서 UN-Vis 파장으로 기록하였다. 이동상은 아세토니트릴 중 0.1% 포름산(상 A) 및 초순수 물 중 0.1% 포름산(상 B)이었다. 구배 용리 조건을 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
저해상도 질량 스펙트럼 분석시 이동상의 구배 조건
Figure 112019017954617-pct00016
화합물의 순도는 210 nm 및 254 nm에서 UV 검출과 함께 아질런트 1100 시리즈 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 추정하였다(조르백스 SB-C18, 2.1 x 30 mm, 4 μm, 10 분, 0.6 mL/분 유속, (H2O 중 0.1% 포름산) 중 5 내지 95%(CH3CN 중 0.1% 포름산). 컬럼은 40℃에서 작동하였다.
명세서 전반에 걸쳐 하기 약어를 사용하였다:
CDC13: 클로로포름-d
DMF: N,N-다이메틸포름아미드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
DMSO-d 6 : 다이메틸 설폭사이드-d 6
CD3OD: 메틸 알코올-d 4
MeOH: 메탄올
THF: 테트라하이드로푸란
DCM: 다이플루오로메탄
EtOAc, EA: 에틸 아세테이트
PE: 석유 에터
Pd/C, Pd-C: 활성 탄소 상 팔라듐
g: 그램
mg: 밀리그램
H2O: 물
M: mol/L
mol: 몰
mmol: 밀리몰
mL: 밀리리터
μL: 마이크로리터
MPa: 백만 파스칼
rt: 실온
개시된 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 전형적인 합성 과정은 하기 반응식에 제시된다. 달리 특정되지 않는 한, R1, T, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Ry, Rz, m 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
반응식
[반응식 1]
Figure 112019017954617-pct00017
W는 이탈기, 예컨대, 비제한적으로, 할로겐, 메틸 설폰일옥시, p-메틸 페닐설폰일옥시 등이다.
화합물 1a와 화합물 1b의 치환 반응은 알칼리성 조건 하에 화합물 I을 제공할 수 있다. 염기는 비제한적으로 칼륨 포스페이트 등을 포함한다. 반응은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매는 비제한적으로 N,N-다이메틸포름아미드 등을 포함한다.
[반응식 2]
Figure 112019017954617-pct00018
M은 알킬이고, m1은 0, 1, 2 또는 3이다.
가수분해 반응에 의해, 화합물 2a를 화합물 Ia로 전환시킬 수 있다. 가수분해 반응은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참고할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112019017954617-pct00019
M은 알킬이고, W는 이탈기이고, 비제한적으로 할로겐, 메틸 설폰일옥시, p-메틸 페닐설폰일옥시 등을 포함한다. Pg는 본원에 정의된 보호기이다.
화합물 3a와 화합물 3b 사이의 호너-워즈워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응은 화합물 3c를 제공할 수 있다. 호너-워즈워스-에몬스 반응에서, 반응 출발 물질을 용매 중에서 염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 t-부톡사이드 등)의 존재 하에 반응시킬 수 있다. 반응을 바람직하게는 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 테트라하이드로푸란 등을 포함한다.
화합물 3c의 하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 3d를 수득할 수 있다. 하이드록시 보호기의 제거 방법은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참고할 수 있다.
화합물 3d를 알칼리 조건 하에 촉매 및 리간드의 존재 하에 커플링 반응시켜 화합물 3e로 전환시킬 수 있다. 촉매는 비제한적으로 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는 비제한적으로 N,N-다이메틸글리신 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 세슘 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 상기 용매는 비제한적으로 1,4-다이옥산 등을 포함한다.
화합물 3e의 하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 3f를 제공할 수 있다. 하이드록시 보호기는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참고할 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112019017954617-pct00020
M은 알킬이고; 각각의 W, W1 및 W2는 독립적으로 이탈기, 예컨대 비제한적으로 할로겐, 메틸 설폰일옥시, p-메틸 페닐설폰일옥시 등이다.
화합물 4a와 화합물 4b의 치환 반응은 알칼리성 조건 하에 화합물 4c를 제공할 수 있다. 염기는 비제한적으로 칼륨 포스페이트 등을 포함한다. 반응은 불활성 용매 중에서 수행된다. 용매는 비제한적으로 N,N-다이메틸포름아미드 등을 포함한다.
알칼리성 조건 하에 촉매 및 리간드의 존재 하의 커플링 반응에 의해, 화합물 4c를 화합물 4d로 전환시킬 수 있다. 촉매는, 비제한적으로, 제1 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는, 비제한적으로, 1,10-페난트롤린 등을 포함한다. 염기는, 비제한적으로, 칼륨 하이드록사이드 등을 포함한다. 반응은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매는, 비제한적으로, 다이메틸설폭사이드, 물 또는 혼합 용매 등을 포함한다.
화합물 4d를 알칼리 조건 하에 촉매 및 리간드의 존재 하에 커플링 반응시켜 화합물 4e로 전환시킬 수 있다. 촉매는 비제한적으로 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는 비제한적으로 N,N-다이메틸글리신 등을 포함하다. 염기는 비제한적으로 세슘 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 상기 용매는 비제한적으로 1,4-다이옥산 등을 포함한다.
화합물 4e 하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 4f를 수득할 수 있다. 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참고할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112019017954617-pct00021
M은 알킬이고; W는 이탈기, 예컨대 비제한적으로 할로겐, 메틸 설폰일옥시, p-메틸 페닐설폰일옥시 등이다. M1은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이다.
화합물 5a와 화합물 5b 사이의 호너-워즈워스-에몬스 반응은 화합물 5c를 제공할 수 있다. 호너-워즈워스-에몬스 반응에서, 반응 출발 물질을 염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 t-부톡사이드 등)의 존재 하에 용매 중에서 반응시킬 수 있다. 반응은 바람직하게는 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매는, 비제한적으로, 테트라하이드로푸란 등을 포함한다.
화합물 5c의 하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 5d를 수득할 수 있다. 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참고할 수 있다.
알칼리성 조건 하에 촉매 및 리간드의 존재 하에 커플링 반응에 의해, 화합물 5d는 화합물 5e로 전환될 수 있다. 촉매는, 비제한적으로, 제1 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는, 비제한적으로, N,N-다이메틸글리신 등을 포함한다. 염기는, 비제한적으로, 세슘 카보네이트 등을 포함한다. 반응은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매는, 비제한적으로, 1,4-다이옥산 등을 포함한다.
화합물 5e의 하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 5f를 수득할 수 있다. 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참고할 수 있다.
화합물 5c를 알칼리 조건 하에 환원제의 존재 하에 환원시켜 화합물 5g를 수득할 수 있다. 환원제는 비제한적으로 p-메틸 벤젠설폰하이드라지드 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 나트륨 아세테이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 테트라하이드로푸란, 물 또는 혼합 용매 등을 포함한다.
화합물 5g의 하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 5h를 수득할 수 있다. 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참고할 수 있다.
화합물 5h를 알칼리 조건 하에 촉매 및 리간드의 존재 하에 커플링 반응시켜 화합물 5i로 전환시킬 수 있다. 촉매는 비제한적으로 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는 비제한적으로 N,N-다이메틸글리신 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 세륨 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 반응 동안 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 N,N-다이메틸포름아미드 등을 포함한다.
화합물 5i의 하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 5j를 수득할 수 있다. 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참고할 수 있다.
메틸화제에 의한 화합물 5e의 환화 반응은 화합물 5k를 제공할 수 있다. 메틸화제는, 비제한적으로, 트라이틸 요오다이드 설폭사이드 등을 포함한다. 반응은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매는, 비제한적으로, 다이메틸 설폭사이드 등을 포함한다.
하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 5k를 화합물 5l로 전환시킬 수 있고, 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참조할 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112019017954617-pct00022
M은 알킬이고; Pg는 본원에 정의된 보호기이고; W는 이탈기, 예컨대 비제한적으로 할로겐, 메틸 설폰일옥시, p-메틸 페닐설폰일옥시 등이다.
화합물 6a와 화합물 6b 사이의 호너-워즈워스-에몬스 반응은 화합물 6c를 제공할 수 있다. 호너-워즈워스-에몬스 반응에서, 반응 출발 물질을 염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 t-부톡사이드 등)의 존재 하에 용매 중에서 반응시킬 수 있다. 반응은 바람직하게는 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매는, 비제한적으로, 테트라하이드로푸란 등을 포함한다.
하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 6c를 화합물 6d로 전환시킬 수 있고, 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참조할 수 있다.
알칼리성 조건 하에 촉매 및 리간드의 존재 하에 커플링 반응에 의해, 화합물 6d는 화합물 6e로 전환될 수 있다. 촉매는 비제한적으로 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는 비제한적으로 N,N-다이메틸글리신 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 세슘 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 1,4-다이옥산 등을 포함한다.
화합물 6e는 하이드록시 보호기의 제거에 의해 화합물 6f로 전환될 수 있고, 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참고할 수 있다.
[반응식 7]
Figure 112019017954617-pct00023
M은 알킬이고; Pg 본원에 정의된 보호기이고; W1은 이탈기, 예컨대 비제한적으로 할로겐, 메틸 설폰일옥시, p-메틸 페닐설폰일옥시 등이다.
화합물 7a와 화합물 7b의 반응은 알칼리성 조건 하에 화합물 7c를 제공할 수 있다. 염기는 비제한적으로, 나트륨 비스(트라이틸실릴)아미드 등을 포함한다. 반응은 불활성 용매 중에서 수행된다. 용매는 비제한적으로 테트라하이드로푸란 등을 포함한다.
할로알칸 또는 할로겐화제에 의한 화합물 7c의 치환 반응은 알칼리성 조건 하에 화합물 7d를 제공할 수 있다. 할로알칸은 비제한적으로 1,2-다이브로모에탄을 포함한다. 할로겐화제는 비제한적으로 N-플루오로벤젠설폰이미드를 포함한다. 염기는 비제한적으로 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 비스(트라이틸실릴)아미드 등을 포함한다. 반응은 불활성 용매 중에서 수행된다. 용매는 비제한적으로 톨루엔, 테트라하이드로푸란 등을 포함한다.
화합물 7d는 하이드록시 보호기의 제거에 의해 화합물 7e로 전환될 수 있고, 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참고할 수 있다.
화합물 7e와 메틸클로로포름에이트의 반응은 알칼리성 조건 하에 중간 활성 에스터를 제공할 수 있다. 이어서, 활성 에스터는 추가로 환원되어 화합물 7f를 수득할 수 있다. 염기는 비제한적으로 트라이에틸아민 등을 포함한다. 환원제는 비제한적으로 나트륨 보로하이드라이드 등을 포함한다. 반응은 불활성 용매 중에서 수행된다. 용매는 비제한적으로 테트라하이드로푸란 등을 포함한다.
화합물 7f를 알칼리 조건 하에 촉매 및 리간드의 존재 하에 커플링 반응시켜 화합물 7g로 전환시킬 수 있다. 촉매는 비제한적으로 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는 비제한적으로 N,N-다이메틸글리신 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 세슘 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 1,4-다이옥산 등을 포함한다.
하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 7g를 화합물 7h로 전환시킬 수 있고, 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참조할 수 있다.
화합물 7i는 화합물 7e와 환원제의 반응에 의해 수득될 수 있다. 환원제는, 비제한적으로 나트륨 보로하이드라이드 등을 포함한다. 반응은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매는, 비제한적으로, 테트라하이드로푸란 등을 포함한다.
알칼리성 조건 하에 촉매 및 리간드의 존재 하에 커플링 반응에 의해, 화합물 7i는 화합물 7j로 전환될 수 있다. 촉매는 비제한적으로 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는 비제한적으로 N,N-다이메틸글리신 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 세슘 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 상기 용매는 비제한적으로 1,4-다이옥산 등을 포함한다.
화합물 7j는 하이드록시 보호기의 제거에 의해 화합물 7k로 전환될 수 있고, 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참고할 수 있다.
[반응식 8]
Figure 112019017954617-pct00024
M은 알킬이고; Pg 본원에 정의된 보호기이고; W1은 이탈기, 예컨대 비제한적으로 할로겐, 메틸 설폰일옥시, p-메틸 페닐설폰일옥시 등이다.
화합물 8a와 화합물 8b 사이의 호너-워즈워스-에몬스 반응은 화합물 8c를 제공할 수 있다. 호너-워즈워스-에몬스 반응에서, 반응 출발 물질은 염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 t-부톡사이드 등)의 존재 하에 용매 중에서 반응될 수 있다. 반응은 바람직하게는 불활성 용매 중에서 수행된다. 용매는, 비제한적으로, 테트라하이드로푸란 등을 포함한다.
화합물 8c를 알칼리 조건 하에 환원제의 존재 하에 환원시켜 화합물 8d를 수득할 수 있다. 상기 환원제는 비제한적으로 p-메틸 벤젠설폰하이드라지드 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 나트륨 아세테이트 등을 포함한다. 상기 반응을 바람직하게는 반응 동안 불활성 용매에서 수행할 수 있다. 상기 용매는 비제한적으로 테트라하이드로푸란, 물 또는 혼합 용매 등을 포함한다.
화합물 8d는 하이드록시 보호기의 제거에 의해 화합물 8e로 전환될 수 있고, 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참고할 수 있다.
알칼리성 조건 하에 촉매 및 리간드의 존재 하에 커플링 반응에 의해, 화합물 8e는 화합물 8f로 전환될 수 있다. 촉매는, 비제한적으로, 제1 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는, 비제한적으로, N,N-다이메틸글리신 등을 포함한다. 염기는, 비제한적으로, 세슘 카보네이트 등을 포함한다. 반응 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매는, 비제한적으로, 1,4-다이옥산 등을 포함한다.
화합물 8f는 하이드록시 보호기의 제거에 의해 화합물 8g로 전환될 수 있고, 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참고할 수 있다.
[반응식 9]
Figure 112019017954617-pct00025
M은 알킬이고; W는 이탈기, 예컨대 비제한적으로 할로겐, 메틸 설폰일옥시, p-메틸 페닐설폰일옥시 등이다. M1은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이다.
화합물 9a와 화합물 9b 사이의 호너-워즈워스-에몬스 반응은 화합물 9c를 제공할 수 있다. 호너-워즈워스-에몬스 반응시, 반응 출발 물질을 용매 중 염기(염기는 비제한적으로 나트륨 하이드라이드, 칼륨 t-부톡사이드 등일 수 있음)의 존재 하에 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 반응 동안 불활성 용매에서 수행된다. 상기 용매는 비제한적으로 테트라하이드로푸란 등을 포함한다.
화합물 9c는 하이드록시 보호기의 제거에 의해 화합물 9d로 전환될 수 있고, 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참고할 수 있다.
화합물 9d를 알칼리 조건 하에 촉매 및 리간드의 존재 하에 커플링 반응시켜 화합물 9e로 전환시킬 수 있다. 촉매는 비제한적으로 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는 비제한적으로 N,N-다이메틸글리신 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 세슘 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매는 비제한적으로 1,4-다이옥산 등을 포함한다.
하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 9e를 화합물 9f로 전환시킬 수 있고, 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참조할 수 있다.
화합물 9c는 알칼리성 조건 하에 환원제의 존재 하에 환원되어 화합물 9g를 제공할 수 있다. 상기 환원제는 비제한적으로 p-메틸 벤젠설폰하이드라지드 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 나트륨 아세테이트 등을 포함한다. 상기 반응을 바람직하게는 반응 동안 불활성 용매에서 수행할 수 있다. 상기 용매는 비제한적으로 테트라하이드로푸란, 물 또는 혼합 용매 등을 포함한다.
화합물 9의 하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 9h를 수득할 수 있다. 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참고할 수 있다.
알칼리성 조건 하에 촉매 및 리간드의 존재 하에 커플링 반응에 의해, 화합물 9h는 화합물 9i로 전환될 수 있다. 촉매는 비제한적으로 구리 요오다이드 등을 포함한다. 리간드는 비제한적으로 N,N-다이메틸글리신 등을 포함한다. 염기는 비제한적으로 세슘 카보네이트 등을 포함한다. 상기 반응을 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 상기 용매는 비제한적으로 1,4-다이옥산 등을 포함한다.
화합물 9i의 하이드록시 보호기를 제거하여 화합물 9j를 수득할 수 있다. 하이드록시 보호기의 제거는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]을 참고할 수 있다.
본원에 개시된 하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제시된다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하기 위해 사용되지 않아야 한다.
바람직한 양태의 기술
실시예
실시예 1: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10-플루오로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실산
Figure 112019017954617-pct00026
단계 1: 메틸 3-아세톡시-4-메틸벤조에이트
다이클로로메탄(50 mL) 중 메틸 3-하이드록시-4-메틸벤조에이트(4.3 g, 26 mmol) 및 피리딘(3.5 mL, 43 mmol)의 혼합물에 아세트산 무수물(4.0 mL, 43 mmol)을 빙욕 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 물(50 mL)을 첨가하여 반응을 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염산(1 M)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 10/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(5.3 g, 98%).
단계 2: 메틸 3-아세톡시-4-(브로모메틸)벤조에이트
테트라클로로메탄(100 mL) 중 메틸 3-아세톡시-4-메틸벤조에이트(5.3 g, 25.5 mmol) 및 N-브로모석신이미드(4.6 g, 25.7 mmol)의 혼합물에 아조다이이소부티로니트릴(210 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 5시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 20/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(5.7 g, 77%).
단계 3: 메틸 3-아세톡시-4-((다이에톡시포스포릴)메틸)벤조에이트
트라이에틸 포스파이트(10 mL) 중 메틸 3-아세톡시-4-(브로모메틸)벤조에이트(5.6 g, 20 mmol)의 혼합물을 150℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하여 트라이에틸 포스파이트를 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(v/v = 10/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(6.7 g, 100%).
단계 4: 메틸 4-((다이에톡시포스포릴)메틸)-3-하이드록시벤조에이트
메탄올(100 mL) 중 메틸 3-아세톡시-4-((다이에톡시포스포릴)메틸)벤조에이트(6.5 g, 19 mmol)의 혼합물에 수성 칼륨 카보네이트(30 mL, 30 mmol, 1.0 M)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하여 대부분의 메탄올을 제거하였다. 잔사를 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 2/1)에 의해 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(5.2 g, 91%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 303.2 [M+H]+.
단계 5: 메틸 4-((다이에톡시포스포릴)메틸)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트
다이클로로메탄(60 mL) 중 메틸 4-((다이에톡시포스포릴)메틸)-3-하이드록시벤조에이트(5.2 g, 17 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(6.0 mL, 34 mmol)의 혼합물에 클로로메틸 메틸 에터(2.3 mL, 30 mmol)를 빙욕 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물(50 mL)로 급랭시키고, 다이클로로메탄(50 mL x 2)으로 추출하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 4/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(3.8 g, 64%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 347.2 [M+H]+.
단계 6: 메틸 4-((다이에톡시포스포릴)플루오로메틸)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트
무수 THF(15 mL) 중 메틸 4-((다이에톡시포스포릴)메틸)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트(3.0 g, 8.7 mmol)의 혼합물에 -78℃의 무수 THF 중 나트륨 비스(트라이틸실릴)아미드의 용액(6.5 mL, 13 mmol, 2 mol/L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF(10 mL) 중 N-플루오로벤젠설폰이미드(1.0 g, 4.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 이어서 -30℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염산(0.01 M, 15 mL)으로 급랭시키고, 다이클로로메탄(80 mL x 2)으로 추출하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 2/1)에 의해 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(1.86 g, 59%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 365.1 [M+H]+.
단계 7: 메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-1-플루오로비닐)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트
DMF(30 mL) 중 메틸 4-((다이에톡시포스포릴)플루오로메틸)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트(1.86 g, 5.0 mmol)의 혼합물에 나트륨 하이드라이드(0.26 g, 6.6 mmol, 60%)를 빙욕 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 3-브로모-6-메톡시피콜린알데하이드(0.95 g, 4.4 mmol)를 첨가하였다(문헌[Organic and Biomolecular Chemistry, 2003, (1)16, 2865 - 2876]에 기술된 합성 방법 참고). 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 0.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드(10 mL)로 급랭시키고, EA(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 10/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(900 mg, 48%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 426.0 [M+H]+.
단계 8: 메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-1-플루오로비닐)-3-하이드록시벤조에이트
THF(20 mL) 중 메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-1-플루오로비닐)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트(770 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에 염산(3 mL, 18 mmol, 6 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 고체 칼륨 카보네이트에 의해 알칼리성으로 조정하였다. 혼합물을 EA(30 mL x 2)로 추출하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v, 5/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(605 mg, 88%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 382.2 [M+H]+.
단계 9: 메틸 10-플루오로-2-메톡시벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
1,4-다이옥산(8 mL) 중 제1 구리 요오다이드(120 mg, 0.63 mmol), N,N-다이메틸글리신(330 mg, 3.2 mmol), 세슘 카보네이트(1.02 g, 3.2 mmol) 및 메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-1-플루오로비닐)-3-하이드록시벤조에이트(605 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 밤새 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 잔사를 수득하고, PE/EA(v/v = 8/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(200 mg, 42%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 302.2 [M+H]+.
단계 10: 메틸 10-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
아세토니트릴(5 mL) 중 메틸 10-플루오로-2-메톡시벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(250 mg, 0.84 mmol) 및 나트륨 요오다이드(390 mg, 3.2 mmol)의 혼합물에 트라이틸클로로실란(0.25 mL, 3.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 포화 수성 나트륨 티오설페이트(50 mL)를 첨가하여 반응을 급랭시켰다. 혼합물을 EA(50 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(v/v = 30/1)에 의해 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(120 mg, 50%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 288.2 [M+H]+.
단계 11: 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10-플루오로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
DMF(8 mL) 중 메틸 10-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(120 mg, 0.4 mmol), 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(170 mg, 0.54 mmol) 및 칼륨 포스페이트(180 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물(30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EA(40 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 8/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(180 mg, 78%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 553.1 [M+H]+.
단계 12: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10-플루오로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실산
THF(8 mL) 및 물(8 mL)의 혼합 용매 중 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10-플루오로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(180 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 나트륨 하이드록사이드(100 mg, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하여 대부분의 용매를 제거하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하고, 염산(2 M, 8 mL)에 의해 산성으로 조정하고, 혼합물을 EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(v/v = 10/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(130 mg, 74%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 539.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.4 (s, 1H), 7.89 - 7.37 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 1.21 - 1.16 (m, 2H), 1.13 - 1.10 (m, 2H).
실시예 2: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11H-벤조[2,3][1,4]다이옥세피노[6,5-b]피리딘-7-카복실산
Figure 112019017954617-pct00027
단계 1: 3-브로모-2-(브로모메틸)-6-메톡시피리딘
다이클로로메탄(100 mL) 중 (3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)메탄올(1.9 g, 8.7 mmol)의 혼합물에 N-브로모석신이미드(1.8 g, 10 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (2.6 g, 10 mmol)을 빙욕 조건 및 대기 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에 농축하고, 잔사를 PE/EA(v/v = 30/1)에 의해 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 액체로서 수득하였다(1.4 g, 57%).
단계 2: 메틸 4-((3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-3-요오도벤조에이트
DMF(10 mL) 중 3-브로모-2-(브로모메틸)-6-메톡시피리딘(1.4 g, 5.0 mmol), 메틸 3-요오도-4-하이드록시벤조에이트(1.52 g, 5.5 mmol), 칼륨 포스페이트(1.6 mg, 7.5 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(40 mL)로 희석하고, EA(80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 20/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2.2 g, 92%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 477.9 [M+H]+.
단계 3: 4-((3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-3-하이드록시벤조산
DMSO(0.4 mL) 및 물(0.4 mL)의 혼합 용매 중 메틸 4-((3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-3-요오도벤조에이트(478 mg, 1.0 mmol), 제1 구리 요오다이드(19 mg, 0.1 mmol), 1,10-페난트롤린(36 mg, 0.2 mmol) 및 칼륨 하이드록사이드(337 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 100℃까지 가열하고, 질소 대기 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(5 mL)로 희석하고, 염산(1 M, 10 mL)에 의해 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 1/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(230 mg, 65%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 354.0 [M+H]+.
단계 4: 메틸 4-((3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-3-하이드록시벤조에이트
메탄올(100 mL) 중 4-((3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-3-하이드록시벤조산(230 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 2 점적의 농축 황산으로 처리하였다. 혼합물을 가열 환류하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 10/1)에 의해 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 반고체로서 수득하였다(150 mg, 63%).
단계 5: 메틸 2-메톡시-11 H -벤조[2,3][1,4]다이옥세피노[6,5- b ]피리딘-7-카복실레이트
무수 1,4-다이옥산(5 mL) 중 메틸 4-((3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-3-하이드록시벤조에이트(150 mg, 0.4 mmol), 제1 구리 요오다이드(30 mg, 0.16 mmol), N,N-다이메틸글리신(17 mg, 0.16 mmol) 및 세슘 카보네이트(270 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 가열 환류하고, 질소 대기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 5/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(57 mg, 49%).
단계 6: 메틸 2-옥소-2,11- 다이하이드로 -1 H - 벤조[2,3][1,4]다이옥세피노 [6,5- b ]피리딘-7-카복실레이트
아세토니트릴(5 mL) 중 메틸 2-메톡시-11H-벤조[2,3][1,4]다이옥세피노[6,5-b]피리딘-7-카복실레이트(57 mg, 0.2 mmol) 및 나트륨 요오다이드(100 mg, 0.66 mmol)의 혼합물에 트라이틸클로로실란(0.1 mL, 1.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 85℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 포화 수성 나트륨 티오설페이트(50 mL)로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(v/v = 30/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(54 mg, 100%).
MS (ESI, 음이온) m/z: 272.0 [M-H]-.
단계 7: 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11 H -벤조[2,3][1,4]다이옥세피노[6,5- b ]피리딘-7-카복실레이트
DMF(5 mL) 중 메틸 2-옥소-2,11-다이하이드로-1H-벤조[2,3][1,4]다이옥세피노[6,5-b]피리딘-7-카복실레이트(55 mg, 0.2 mmol), 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(100 mg, 0.3 mmol)(국제 공개공보 제2011/020615호의 화합물 A6e의 합성 방법 참고) 및 칼륨 포스페이트(100 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 60℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(40 mL)로 희석하고, EA(80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 20/1)에 의해 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(90 mg, 80%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 539.0 [M+H]+.
단계 8: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11 H -벤조[2,3][1,4]다이옥세피노[6,5- b ]피리딘-7-카복실산
THF(2 mL) 및 물(1.75 mL)의 혼합 용매 중 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11H-벤조[2,3][1,4]다이옥세피노[6,5-b]피리딘-7-카복실레이트(90 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 나트륨 하이드록사이드(70 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하여 대부분의 용매를 제거하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 염산(1 M, 5 mL)에 의해 산성으로 조정하고, 생성된 혼합물을 EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(60 mg, 70%).
MS (ESI, 음이온) m/z: 523.0 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 1.32 - 1.29 (m, 2H), 1.21 - 1.15 (m, 2H).
실시예 3: 3-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1a,10b-다이하이드로-1H-벤조[6,7]사이클로프로파[4,5]옥세피노[3,2-b]피리딘-8-카복실산
Figure 112019017954617-pct00028
N-메틸-2-피롤리돈(2 mL) 중 메틸 3-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1a,10b-다이하이드로-1H-벤조[6,7]사이클로프로파[4,5]옥세피노[3,2-b]피리딘-8-카복실레이트(12 mg, 0.02 mmol) 및 칼륨 플루오라이드(50 mg, 0.86 mmol)의 혼합물에 티오페놀(100 mg, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 200℃로 가열하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고, EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(v/v = 10/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(5.6 mg, 48%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 535.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.28 - 1.25 (m, 2H), 1.17 - 1.13 (m, 2H).
실시예 4: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-9-플루오로-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실산
Figure 112019017954617-pct00029
단계 1: 4-브로모-2-플루오로-6-하이드록시벤즈알데하이드
DMF(10 mL) 중 4-브로모-2,6-다이플루오로벤즈알데하이드(2.0 g, 9.0 mmol)의 혼합물에 물(15 mL) 중 칼륨 하이드록사이드(1.0 g, 18.0 mmol)의 용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 염산(2 M, 15 mL)에 의해 산성으로 조정하고, 생성된 혼합물을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 20/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(1.5 g, 76%).
MS (ESI, 음이온) m/z: 217.0 [M-H]-.
단계 2: 4-브로모-2-플루오로-6-(메톡시메톡시)벤즈알데하이드
다이클로로메탄(100 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-6-하이드록시벤즈알데하이드(7.5 g, 34 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(11.0 mL, 66 mmol)의 혼합물에 클로로메틸 메틸 에터(4.1 mL, 51 mmol)를 빙욕 조건 하에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(200 mL)로 급랭시키고, 다이클로로메탄(50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 20/1)에 의해 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(4.3 g, 48%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 9.9, 1.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.54 (s, 3H).
단계 3: 3-브로모-2-(4-브로모-2-플루오로-6-(메톡시메톡시)스티릴)-6-메톡시피리딘
THF(40 mL) 중 다이에틸 ((3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)메틸)포스포네이트(2.5 g, 7.4 mmol)의 혼합물에 나트륨 하이드라이드(0.29 g, 7.3 mmol, 60%)를 빙욕 조건 하에 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 THF(20 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-6-(메톡시메톡시)벤즈알데하이드(1.5 g, 5.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 5시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EA(60 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 10/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.5 g, 60%).
단계 4: 3-브로모-2-(4-브로모-2-플루오로-6-(메톡시메톡시)페네틸)-6-메톡시피리딘
THF(40 mL) 및 물(20 mL)의 혼합 용매 중 3-브로모-2-(4-브로모-2-플루오로-6-(메톡시메톡시)스티릴)-6-메톡시피리딘(1.25 g, 2.8 mmol), 나트륨 아세테이트(1.38 g, 16.8 mmol) 및 p-톨루엔설폰일 하이드라자이드(3.12 g, 16.8 mmol)의 혼합물을 7시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(200 mL)로 희석하고, EA(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 20/1)에 의해 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(1.2 g, 96%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 447.9 [M+H]+.
단계 5: 5-브로모-2-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)에틸)-3-플루오로페놀
THF(30 mL) 중 3-브로모-2-(4-브로모-2-플루오로-6-(메톡시메톡시)페네틸)-6-메톡시피리딘(1.5 g, 3.3 mmol)의 혼합물에 염산(6 mL, 36 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고, 칼륨 카보네이트에 의해 알칼리성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 20/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.2 g, 89%).
단계 6: 7-브로모-9-플루오로-2-메톡시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘
1,4-다이옥산(40 mL) 중 제1 구리 요오다이드(94 mg, 0.50 mmol), N,N-다이메틸글리신(120 mg, 1.16 mmol), 세슘 카보네이트(1.3 g, 4.0 mmol) 및 5-브로모-2-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)에틸)-3-플루오로페놀(800 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 밤새 질소 대기 하에 가열 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v, 15/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(400 mg, 60%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 2H).
단계 7: 메틸 9-플루오로-2-메톡시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메탄올(30 mL) 중 7-브로모-9-플루오로-2-메톡시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘(0.5 g, 1.5 mmol), 트라이에틸아민(0.4 mL, 3.0 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드(10 mg, 0.015 mmol)의 혼합물을 일산화 탄소 대기(3.0 Mpa) 하에 2일 동안 오토클레이브 중에서 100℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 중에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 PE/EA(v/v= 30/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(300 mg, 60%).
단계 8: 메틸 9-플루오로-2-옥소-1,2,10,11-테트라하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
아세토니트릴(9 mL) 중 메틸 9-플루오로-2-메톡시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(310 mg, 1.0 mmol) 및 나트륨 요오다이드(460 mg, 3.1 mmol)의 혼합물에 트라이틸클로로실란(0.27 mL, 3.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 포화 수성 나트륨 티오설페이트(50 mL)로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EA(50 mL x 2)로 추출하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(v/v = 15/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(290 mg, 98%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 290.0 [M+H]+.
단계 9: 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-9-플루오로-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
DMF(20 mL) 중 메틸 9-플루오로-2-옥소-1,2,10,11-테트라하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(310 mg, 1.1 mmol), 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(420 mg, 1.4 mmol) 및 칼륨 포스페이트(450 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA(40 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 4/1)에 의해 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(290 mg, 49%).
단계 10: 2 -((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-9-플루오로-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실산
THF(9 mL) 및 물(9 mL)의 혼합 용매 중 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-9-플루오로-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(290 mg, 0.52 mmol)의 혼합물에 나트륨 하이드록사이드(72 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하여 대부분의 용매를 제거하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하고, 염산(2 M, 2 mL)에 의해 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v, 1/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(270 mg, 96%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 541.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 4H), 2.31 - 2.27 (m, 1H), 1.32 - 1.29 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 2H).
실시예 5: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11-플루오로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실산
Figure 112019017954617-pct00030
단계 1: 4-브로모-2-(메톡시메톡시)벤즈알데하이드
4-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(15.0 g, 74.6 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 5에 기술된 과정에 따라 백색 고체로서 제조하였다(6.0 g, 98%).
단계 2: 메틸 4-포름일-3-(메톡시메톡시)벤조에이트
4-브로모-2-(메톡시메톡시)벤즈알데하이드(2.9 g, 11.8 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 4의 단계 7에 기술된 과정에 따라 백색 고체로서 제조하였다(2.6 g, 98%).
단계 3: 3-브로모-2-(브로모메틸)-6-메톡시피리딘
3-브로모-6-메톡시-2-메틸피리딘(20.0 g, 99 mmol)을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 2에 기술된 과정에 따라 무색 오일로서 제조하였다(26.5 g, 95%).
단계 4: 다이에틸 ((3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)메틸)포스포네이트
3-브로모-2-(브로모메틸)-6-메톡시피리딘(26.5 g, 94 mmol)을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 3에 기술된 과정에 따라 연황색 오일로서 제조하였다(20.7 g, 65%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 338.0 [M+H]+.
단계 5: 다이에틸 ((3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)플루오로메틸)포스포네이트
다이에틸 ((3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)메틸)포스포네이트(3.0 g, 8.9 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 6에 기술된 과정에 따라 연황색 오일로서 제조하였다(2.8 g, 87%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 356.3 [M+H]+.
단계 6: 메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-플루오로비닐)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트
다이에틸 ((3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)플루오로메틸)포스포네이트(2.0 g, 5.8 mmol) 및 메틸 4-포름일-3-(메톡시메톡시)벤조에이트(1.0 g, 4.5 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 7에 기술된 과정에 따라 황색 오일로서 제조하였다(1.26 g, 66%).
단계 7: 메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-플루오로비닐)-3-하이드록시벤조에이트
메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-플루오로비닐)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트(1.26 g, 3.0 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 8에 기술된 과정에 따라 황색 고체로서 제조하였다(1.0 g, 88%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 382.0 [M+H]+.
단계 8: 메틸 11-플루오로-2-메톡시벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-플루오로비닐)-3-하이드록시벤조에이트(0.89 g, 2.3 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 9에 기술된 과정에 따라 황색 고체로서 제조하였다(0.31 g, 44%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 302.1 [M+H]+.
단계 9: 메틸 11-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메틸 11-플루오로-2-메톡시벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(310 mg, 1.0 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 10에 기술된 과정에 따라 회색 고체로서 제조하였다(200 mg, 68%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 288.1 [M+H]+.
단계 10: 메틸 2-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일)메톡시)-11-플루오로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메틸 11-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(200 mg, 0.7 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(280 mg, 0.9 mmol)을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 11에 기술된 과정에 따라 회색 고체로서 제조하였다(260 mg, 67%).
단계 11: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11-플루오로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실산
메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11-플루오로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(260 mg, 0.47 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 12에 기술된 과정에 따라 회색 고체로서 제조하였다(190 mg, 74%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 539.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 6.80 - 6.65 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 1.18 - 1.13 (m, 2H).
실시예 6: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-플루오로-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실산
Figure 112019017954617-pct00031
4-브로모-5-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 4에 기술된 과정에 따라 황색 고체로서 제조하였다(320 mg).
MS (ESI, 양이온) m/z: 541.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.04 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.22 - 3.06 (m, 4H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.31 - 1.27 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 2H).
실시예 7: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11-(트라이플루오로메틸)벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실산
Figure 112019017954617-pct00032
단계 1: 1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄올
THF(10 mL) 중 3-브로모-6-메톡시피콜린알데하이드(5.0 g, 23 mmol)의 혼합물에 트라이틸(트라이플루오로메틸)실란(5.2 mL, 35 mmol) 및 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(1.2 mL, 1.2 mmol, 1 mol/L)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축하여 대부분의 용매를 제거하였다. 잔사를 물(50 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 30/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(4.1 g, 62%).
단계 2: 1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온
무수 다이클로로메탄(4.5 mL) 중 1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄올(500 mg, 1.75 mmol)의 혼합물에 2,6-루티딘(0.46 mL, 3.9 mmol) 및 4-아세트아미도-2,2,6,6-테트라메틸-1-옥소피페리디늄 테트라플루오로보레이트(1.31 g, 4.37 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 에터(50 mL)로 희석하고, 이어서 추가로 0.5시간 동안 교반하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(360 mg, 73%).
단계 3: 메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔-1-일)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트
1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온(2.0 g, 7.0 mmol) 및 메틸 4-((다이에톡시포스포릴)메틸)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트(2.8 g, 8.1 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 7에 기술된 과정에 따라 황색 오일로서 제조하였다(1.1 g, 33%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 476.4 [M+H]+.
단계 4: 메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔-1-일)-3-하이드록시벤조에이트
메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔-1-일)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트(1.1 g, 2.3 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 8에 기술된 과정에 따라 황색 오일로서 제조하였다(0.96 g, 96%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 431.9 [M+H]+.
단계 5: 메틸 2-메톡시-11-(트라이플루오로메틸)벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔-1-일)-3-하이드록시벤조에이트(960 mg, 2.2 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 9에 기술된 과정에 따라 황색 고체로서 제조하였다(530 mg, 68%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 352.3 [M+H]+.
단계 6: 메틸 2-옥소-11-( 트라이플루오로메틸 )-1,2-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트
메틸 2-메톡시-11-(트라이플루오로메틸)벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(250 mg, 0.72 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 10에 기술된 과정에 따라 황색 고체로서 제조하였다(220 mg, 92%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 338.0 [M+H]+.
단계 7: 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11-(트라이플루오로메틸)벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메틸 2-옥소-11-(트라이플루오로메틸)-1,2-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(220 mg, 0.65 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(280 mg, 0.9 mmol)을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 11에 기술된 과정에 따라 황색 고체로서 제조하였다(368 mg, 93%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 603.0 [M+H]+.
단계 8: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11-(트라이플루오로메틸)벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실산
메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11-(트라이플루오로메틸)벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(368 mg, 0.61 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 12에 기술된 과정에 따라 황색 고체로서 제조하였다(240 mg, 95%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 589.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.42 (s, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 3H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 1.17 - 1.11 (m, 4H).
실시예 8: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11-(트라이플루오로메틸)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실산
Figure 112019017954617-pct00033
단계 1: 메틸 2-메톡시-11-(트라이플루오로메틸)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
EA(12 mL) 중 메틸 2-메톡시-11-(트라이플루오로메틸)벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(120 mg, 0.34 mmol)의 혼합물에 10% Pd/C(56 mg)를 수소 대기 하에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 10/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(116 mg, 96%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 354.0 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-옥소-11-(트라이플루오로메틸)-1,2,10,11-테트라하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메틸 2-메톡시-11-(트라이플루오로메틸)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(116 mg, 0.33 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 10에 기술된 과정에 따라 황색 고체로서 제조하였다(110 mg, 99%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 340.0 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11-(트라이플루오로메틸)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메틸 2-옥소-11-(트라이플루오로메틸)-1,2,10,11-테트라하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(90 mg, 0.26 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(110 mg, 0.36 mmol)을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 11에 기술된 과정에 따라 무색 오일로서 제조하였다(110 mg, 69%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 605.0 [M+H]+.
단계 4: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11-(트라이플루오로메틸)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실산
메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11-(트라이플루오로메틸)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(110 mg, 0.18 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 12에 기술된 과정에 따라 백색 고체로서 제조하였다(78 mg, 73%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 591.0 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.15 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 1.18 - 1.12 (m, 4H).
실시예 9: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10H-스피로[벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-11,1'-사이클로프로판]-7-카복실산
Figure 112019017954617-pct00034
단계 1: 메틸 4-브로모-2-(메톡시메톡시)벤조에이트
다이클로로메탄(100 mL) 중 메틸 4-브로모-2-하이드록시벤조에이트(10 g, 43 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(11.0 mL, 65 mmol)의 혼합물에 클로로메틸 메틸 에터(4.9 mL, 65 mmol)를 빙욕 조건 하에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응을 물(200 mL)로 급랭시키고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(150 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 20/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(10 g, 84%).
단계 2: 1-(4-브로모-2-(메톡시메톡시)페닐)-2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)에탄온
THF(100 mL) 중 메틸 4-브로모-2-(메톡시메톡시)벤조에이트(11 g, 40.0 mmol) 및 3-브로모-6-메톡시-2-메틸-피리딘(8.08 g，40.0 mmol)의 혼합물에 THF 중 나트륨 비스(트라이틸실릴)아미드의 용액(40 mL, 80 mmol, 2.0 M)을 빙욕 조건 및 대기 질소 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)로 급랭시키고, 이어서 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, EA(150 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 20/1)에 의해 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(11 g, 62%).
단계 3: (4-브로모-2-(메톡시메톡시)페닐)(1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로필)메탄온
질소 대기 하에, 톨루엔(60 mL) 중 1-(4-브로모-2-(메톡시메톡시)페닐)-2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)에탄온(2.0 g, 4.5 mmol)의 혼합물에 테트라부틸암모늄 수소 설페이트(0.15 g, 0.45 mmol) 및 물(6 mL) 중 나트륨 하이드록사이드(6.24 g, 156 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 1,2-다이브로모에탄(1.0 mL, 11.7 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EA(60 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 30/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(1.9 g, 90%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.65 - 1.61 (m, 2H).
단계 4: (4-브로모-2-하이드록시페닐)(1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로필)메탄온
THF(30 mL) 중 (4-브로모-2-(메톡시메톡시)페닐)(1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로필)메탄온(2.24 g, 4.8 mmol)의 혼합물에 염산(8 mL, 48 mmol, 6 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고, 칼륨 카보네이트에 의해 산성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 20/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(1.56 g, 77%).
단계 5: 5-브로모-2-(1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판카보닐)페닐 메틸 카보네이트
무수 THF(40 mL) 중 (4-브로모-2-하이드록시페닐)(1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로필)메탄온(1.56 g, 3.7 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.77 mL, 5.5 mmol) 및 클로로메틸 포름에이트(0.33 mL, 4.2 mmol)를 빙욕 조건 및 대기 질소 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 빙욕 조건 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 THF 중 표제 화합물(1.7 g, 96%)의 연황색 용액을 수득하고, 농축 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 6: 5-브로모-2-((1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로필)메틸)페놀
물(20 mL) 중 나트륨 보로하이드라이드(0.552 g，14.6 mmol)에 THF(40 mL) 중 5-브로모-2-(1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판카보닐)페닐 메틸 카보네이트(1.7 g, 3.7 mmol)의 용액을 빙욕 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(100 mL)로 희석하고, EA(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 20/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(1.3 g, 86%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 411.9 [M+H]+.
단계 7: 7-브로모-2-메톡시-10 H -스피로[벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-11,1'-사이클로프로판]
1,4-다이옥산(20 mL) 중 제1 구리 요오다이드(28 mg, 0.15 mmol), N,N-다이메틸글리신(30 mg, 0.30 mmol), 세슘 카보네이트(470 mg, 1.4 mmol) 및 5-브로모-2-((1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로필)메틸)페놀(300 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 가열 환류하고, 질소 대기 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 20/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(92 mg, 40%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 332.0 [M+H]+.
단계 8: 메틸 2-메톡시-10 H -스피로[벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-11,1'-사이클로프로판]-7-카복실레이트
메탄올(30 mL) 중 7-브로모-2-메톡시-10H-스피로[벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-11,1'-사이클로프로판](0.44 g, 1.3 mmol), 트라이에틸아민(0.4 mL, 3.0 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(10 mg, 0.015 mmol)의 혼합물을 100℃까지 가열하고, 2일 동안 오토클레이브 중에서 일산화 탄소(3.0 MPa) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 30/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(280 mg, 68%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 1.43 - 1.40 (m, 2H), 0.86 - 0.82 (m, 2H).
단계 9: 메틸 2-옥소-2,10-다이하이드로-1 H -스피로[벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-11,1'-사이클로프로판]-7-카복실레이트
아세토니트릴(9 mL) 중 메틸 2-메톡시-10H-스피로[벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-11,1'-사이클로프로판]-7-카복실레이트(280 mg, 0.9 mmol) 및 나트륨 요오다이드(270 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에 트라이틸 클로로실란(0.15 mL, 1.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 포화 수성 나트륨 티오설페이트(50 mL)로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(v/v = 15/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(230 mg, 82%).
단계 10: 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10 H -스피로[벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-11,1'-사이클로프로판]-7-카복실레이트
DMF(10 mL) 중 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(350 mg, 1.2 mmol), 메틸 2-옥소-2,10-다이하이드로-1H-스피로[벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-11,1'-사이클로프로판]-7-카복실레이트(230 mg, 0.77 mmol) 및 칼륨 포스페이트(330 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 50℃까지 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하고, EA(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 7/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(230 mg, 53%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.79 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.31-1.28 (m, 4H), 1.17-1.10 (m, 2H), 0.83-0.78 (m, 2H).
단계 11: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10 H -스피로[벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-11,1'-사이클로프로판]-7-카복실산
THF(12 mL) 및 물(12 mL)의 혼합 용매 중 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10H-스피로[벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-11,1'-사이클로프로판]-7-카복실레이트(230 mg, 0.41 mmol)의 혼합물에 나트륨 하이드록사이드(163 mg, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하여 대부분의 용매를 제거하였다. 잔사를 물(10 mL)로 희석하고, 염산(3 mL, 2 M)에 의해 산성으로 조정하고, EA(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(190 mg, 85%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 549.0 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 1.33 - 1.30 (m, 2H), 1.30 - 1.27 (m, 2H), 1.16 - 1.11 (m, 2H), 0.84 - 0.81 (m, 2H).
실시예 10: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11,11-다이플루오로-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실산
Figure 112019017954617-pct00035
단계 1: 1-(4-브로모-2-(메톡시메톡시)페닐)-2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-플루오로에탄온
DMF(40 mL) 중 1-(4-브로모-2-(메톡시메톡시)페닐)-2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)에탄온(3.00 g, 6.7 mmol)의 혼합물에 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(4.50 g, 12.7 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 물(200 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA(150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 10/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2.91 g, 93%).
단계 2: 1-(4-브로모-2-(메톡시메톡시)페닐)-2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2,2-다이플루오로에탄온
THF(60 mL) 중 1-(4-브로모-2-(메톡시메톡시)페닐)-2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-플루오로에탄온(2.91 g, 6.3 mmol)의 혼합물에 THF 중 나트륨 비스(트라이틸실릴)아미드의 용액(9.4 mmol, 4.7 mL, 2.0 mol/L)을 -78℃에서 질소 대기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 THF(20 mL) 중 N-플루오로벤젠설폰이미드(3.96 g, 12.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(40 mL)로 급랭시키고, EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 20/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(2.6 g, 86%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 479.8 [M+H]+.
단계 3: 1-(4-브로모-2-하이드록시페닐)-2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2,2-다이플루오로에탄온
1-(4-브로모-2-(메톡시메톡시)페닐)-2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2,2-다이플루오로에탄온(2.6 g, 5.4 mmol)을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 9의 단계 4에 기술된 과정에 따라 황색 오일로서 제조하였다(2.1 g, 89%).
MS (ESI, 음이온) m/z: 433.8 [M-H]-.
단계 4: 5-브로모-2-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2,2-다이플루오로아세틸)페닐 메틸 카보네이트
1-(4-브로모-2-하이드록시페닐)-2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2,2-다이플루오로에탄온(2.3 g, 5.3 mmol)을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 9의 단계 5에 기술된 과정에 따라 황색 오일로서 제조하였다(2.5 g, 95%).
단계 5: 5-브로모-2-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2,2-다이플루오로에틸)페놀
5-브로모-2-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2,2-다이플루오로아세틸)페닐 메틸 카보네이트(2.5 g, 5.0 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 9의 단계 6에 기술된 과정에 따라 황색 오일로서 제조하였다(0.3 g, 10%).
MS (ESI, 음이온) m/z: 419.8 [M-H]-.
단계 6: 7-브로모-11,11-다이플루오로-2-메톡시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘
5-브로모-2-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2,2-다이플루오로에틸)페놀)(1.3 g, 3.1 mmol)을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 9의 단계 7에 기술된 과정에 따라 백색 고체로서 제조하였다(0.25 g, 24%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 342.0 [M+H]+.
단계 7: 메틸 11,11- 다이플루오로 -2- 메톡시 -10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
7-브로모-11,11-다이플루오로-2-메톡시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘(250 mg, 0.73 mmol)을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 9의 단계 8에 기술된 과정에 따라 황색 고체로서 제조하였다(40 mg, 20%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (t, J = 14.0 Hz, 2H).
단계 8: 메틸 11,11-다이플루오로-2-옥소-1,2,10,11-테트라하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메틸 11,11-다이플루오로-2-메톡시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(70 mg, 0.22 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 9의 단계 9에 기술된 과정에 따라 백색 고체로서 제조하였다(50 mg, 75%).
단계 9: 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11,11-다이플루오로-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메틸 11,11-다이플루오로-2-옥소-1,2,10,11-테트라하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(40 mg, 0.13 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(59 mg, 0.2 mmol)을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 9의 단계 10에 기술된 과정에 따라 무색 오일로서 제조하였다(57 mg, 76%).
단계 10: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11,11-다이플루오로-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실산
메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11,11-다이플루오로-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(50 mg, 0.087 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 9의 단계 11에 기술된 과정에 따라 연황색 고체로서 제조하였다(40 mg, 82%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 559.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 19.1, 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.72 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 1.25 - 1.22 (m, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 2H).
실시예 11: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-하이드록시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실산
Figure 112019017954617-pct00036
단계 1: 6-메톡시-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘
DMF(100 mL) 중 3-브로모-6-메톡시-2-메틸피리딘(10 g, 49.5 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(16.3 g, 64.4 mmol), 칼륨 아세테이트(14.6 g, 148.5 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1.8 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하고, 질소 대기 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(700 mL)로 희석하고, EA(300 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 40/1)에 의해 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(11 g, 89%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
단계 2: 6-메톡시-2-메틸피리딘-3-올
THF(50 mL) 중 6-메톡시-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(12 g, 48.17 mmol)의 혼합물에 수성 나트륨 하이드록사이드(80 mL, 120 mmol, 1.5 M) 및 30% 과산화 수소(16 mL, 144 mmol)를 빙욕 조건 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 물(20 mL)로 희석하고, EA(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 10/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2.3 g, 34%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 140.0 [M+H]+.
단계 3: 3-(( tert -부틸다이페닐실릴)옥시)-6-메톡시-2-메틸피리딘
DMF(70 mL) 중 6-메톡시-2-메틸피리딘-3-올(6.0 g, 43 mmol)의 혼합물에 이미다졸(7.3 g, 108 mmol) 및 t-부틸다이페닐클로로실란(17 mL, 65 mmol)을 빙욕 조건 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 물(200 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EA(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 20/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(15 g, 92%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 378.1 [M+H]+.
단계 4: 2-(브로모메틸)-3-(( tert -부틸다이페닐실릴)옥시)-6-메톡시피리딘
3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-6-메톡시-2-메틸피리딘(15 g, 40 mmol)을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 2에 기술된 과정에 따라 백색 고체로서 제조하였다(17 g, 94%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 456.0 [M+H]+.
단계 5: 다이에틸 ((3-(( tert -부틸다이페닐실릴)옥시)-6-메톡시피리딘-2-일)메틸)포스포네이트
2-(브로모메틸)-3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-6-메톡시피리딘(6.0 g, 13 mmol)을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 3에 기술된 과정에 따라 무색 오일로서 제조하였다(5.8 g, 86%).
단계 6: 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸벤조산
메탄올(300 mL) 중 2-하이드록시-4-메틸벤조산(24.5 g, 161 mmol)의 혼합물에 메탄올(50 mL) 중 브롬(28 g, 180 mmol)의 용액을 -20℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 나트륨 설파이트(100 mL)로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 메탄올을 제거하고, 잔사를 물(50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 건조하여 적색-갈색 고체를 수득하였다(33 g, 89%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 231.1 [M+H]+.
단계 7: 메틸 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트
메탄올(120 mL) 중 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸벤조산(33 g, 143 mmol)의 용액에 농축 황산(3 mL, 58 mmol)을 빙욕 하에 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔사를 물(500 mL)로 희석하고, 건조하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(33 g, 94%).
단계 8: 메틸 2-아세톡시-5-브로모-4-메틸벤조에이트
메틸 5-브로모-2-하이드록시-4-메틸벤조에이트(10 g, 41 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 1에 기술된 과정에 따라 백색 고체로서 제조하였다(9.5 g, 81%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
단계 9: 메틸 2-아세톡시-5-브로모-4-(다이브로모메틸)벤조에이트
질소 대기 하에, 테트라클로로메탄(150 mL) 중 메틸 2-아세톡시-5-브로모-4-메틸벤조에이트(8.0 g, 28 mmol)의 혼합물에 N-브로모석신이미드(11.0 g, 62 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.7 g, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트(80 mL)로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 EA(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 10/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(12.0 g, 97%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
단계 10: 메틸 2-아세톡시-5-브로모-4-포름일벤조에이트
아세토니트릴(80 mL) 중 메틸 2-아세톡시-5-브로모-4-(다이브로모메틸)벤조에이트(12 g, 27 mmol)의 혼합물에 물(30 mL) 중 질산 은(11.0 g, 66 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, EA(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 20/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(7.8 g, 96%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 300.9 [M+H]+.
단계 11: 메틸 5-브로모-4-포름일-2-하이드록시벤조에이트
메틸 2-아세톡시-5-브로모-4-포름일벤조에이트(8.0 g, 27 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 4에 기술된 과정에 따라 연황색 고체로서 제조하였다(6.8 g, 98%).
단계 12: 메틸 5-브로모-4-포름일-2-(메톡시메톡시)벤조에이트
메틸 5-브로모-4-포름일-2-하이드록시벤조에이트(6.8 g, 26 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 5에 기술된 과정에 따라 황색 오일로서 제조하였다(6.7 g, 84%).
단계 13: 메틸 5-브로모-4-(2-(3-(( tert -부틸다이페닐실릴)옥시)-6-메톡시피리딘-2-일)비닐)-2-(메톡시메톡시)벤조에이트
메틸 5-브로모-4-포름일-2-(메톡시메톡시)벤조에이트(2.8 g, 9.2 mmol) 및 다이에틸 ((3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-6-메톡시피리딘-2-일)메틸)포스포네이트(5.9 g, 11 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 7에 기술된 과정에 따라 황색 고체로서 제조하였다(4.4 g, 71%).
단계 14: 메틸 5-브로모-4-(2-(3-(( tert -부틸다이페닐실릴)옥시)-6-메톡시피리딘-2-일)에틸)-2-(메톡시메톡시)벤조에이트
메틸 5-브로모-4-(2-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-6-메톡시피리딘-2-일)비닐)-2-(메톡시메톡시)벤조에이트(4.4 g, 6.6 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 4의 단계 4에 기술된 과정에 따라 황색 오일로서 제조하였다(3.3 g, 75%).
단계 15: 메틸 5-브로모-4-(2-(3-하이드록시-6-메톡시피리딘-2-일)에틸)-2-(메톡시메톡시)벤조에이트
THF(80 mL) 중 메틸 5-브로모-4-(2-(3-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-6-메톡시피리딘-2-일)에틸)-2-(메톡시메톡시)벤조에이트(3.3 g, 5.0 mmol)의 혼합물에 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(10 mL, 10 mmol, 1 mol/L)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물(80 mL)로 희석하고, EA(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 10/1)에 의해 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.9 g, 90%).
단계 16: 메틸 2-메톡시-8-(메톡시메톡시)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메틸 5-브로모-4-(2-(3-하이드록시-6-메톡시피리딘-2-일)에틸)-2-(메톡시메톡시)벤조에이트(300 mg, 0.7 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 9에 기술된 과정에 따라 황색 오일로서 제조하였다(120 mg, 50%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 346.0 [M+H]+.
단계 17: 메틸 8- 하이드록시 -2-옥소-1,2,10,11- 테트라하이드로벤조[6,7]옥세피노 [3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메틸 2-메톡시-8-(메톡시메톡시)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(1.0 g, 2.9 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 10에 기술된 과정에 따라 황색 오일로서 제조하였다(720 mg, 87%).
단계 18: 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-하이드록시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메틸 8-하이드록시-2-옥소-1,2,10,11-테트라하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(400 mg, 1.4 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(420 mg, 1.4 mmol)을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 11에 기술된 과정에 따라 무색 오일로서 제조하였다(105 mg, 14%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.56 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 1.30 - 1.27 (m, 2H), 1.17-1.11 (m, 2H).
단계 19: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-하이드록시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실산
메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-하이드록시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(105 mg, 0.19 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1의 단계 12에 기술된 과정에 따라 백색 고체로서 제조하였다(50 mg, 49%).
MS (ESI, 음이온) m/z: 536.8 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.21 - 3.00 (m, 4H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 1.30 - 1.27 (m, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 2H).
실시예 12: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11,11-다이플루오로-10-하이드록시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실산
Figure 112019017954617-pct00037
단계 1: 5-브로모-2-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2,2-다이플루오로-1-하이드록시에틸)페놀
에탄올(5 mL) 중 1-(4-브로모-2-하이드록시페닐)-2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2,2-다이플루오로에탄온(0.1 g, 0.23 mmol)의 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드(0.040 g, 1.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 물(50 mL)로 희석하고, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 PE/EA(v/v = 10/1)에 의해 용리되는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(0.090 g, 89%).
단계 2: 7 - 브로모 -11,11- 다이플루오로 -2- 메톡시 -10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-10-올
5-브로모-2-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2,2-다이플루오로-1-하이드록시에틸)페놀(2.5 g, 5.7 mmol)을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 9의 단계 7에 기술된 과정에 따라 황색 고체로서 제조하였다(0.660 g, 32%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 358.0 [M+H]+.
단계 3: 메틸 11,11-다이플루오로-10-하이드록시-2-메톡시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
7-브로모-11,11-다이플루오로-2-메톡시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-10-올(660 mg, 1.8 mmol)을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 9의 단계 8에 기술된 과정에 따라 황색 고체로서 제조하였다(450 mg, 72%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
단계 4: 메틸 11,11-다이플루오로-10-하이드록시-2-옥소-1,2,10,11-테트라하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메틸 11,11-다이플루오로-10-하이드록시-2-메톡시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(150 mg, 0.44 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 9의 단계 9에 기술된 과정에 따라 백색 고체로서 제조하였다(120 mg, 83%).
단계 5: 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11,11-다이플루오로-10-하이드록시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메틸 11,11-다이플루오로-10-하이드록시-2-옥소-1,2,10,11-테트라하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(120 mg, 0.37 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(168 mg, 0.56 mmol)을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 9의 단계 10에 기술된 과정에 따라 백색 고체로서 제조하였다(160 mg, 73%).
단계 6: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11,11-다이플루오로-10-하이드록시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실산
메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11,11-다이플루오로-10-하이드록시-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(160 mg, 0.27 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 9의 단계 11에 기술된 과정에 따라 연황색 고체로서 제조하였다(120 mg, 77%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 575.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 2H), 1.16 - 1.08 (m, 2H).
실시예 13: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11-메틸-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실산
Figure 112019017954617-pct00038
1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)에탄온을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 8에 기술된 과정에 따라 백색 고체로서 제조하였다(80 mg).
MS (ESI, 양이온) m/z: 537.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.74 (m, 2H), 7.38 - 7.12 (m, 5H), 6.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.48 - 3.32 (m, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.36 - 2.17 (m, 1H), 1.28 - 1.07 (m, 5H), 0.96 - 0.77 (m, 2H).
실시예 14: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-11-메틸 벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실산
Figure 112019017954617-pct00039
1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)에탄온을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 7에 기술된 과정에 따라 백색 고체로서 제조하였다(60 mg).
MS (ESI, 양이온) m/z: 535.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 - 7.79 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 3H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.37 - 2.19 (m, 4H), 1.19 - 1.08 (m, 2H), 0.93 - 0.83 (m, 2H).
실시예 15: 2-((4-사이클로프로필-1-(2,6-다이클로로페닐)-1 H -피라졸-5-일)메톡시)-11-메틸벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실산
Figure 112019017954617-pct00040
단계 1: 메틸 2-((4-사이클로프로필-1-(2,6-다이클로로페닐)-1 H -피라졸-5-일)메톡시)-11-메틸벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메틸 11-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(281 mg, 0.99 mmol) 및 5-(클로로메틸)-4-사이클로프로필-1-(2,6-다이클로로페닐)-1H-피라졸(200 mg, 0.66 mmol)(국제 공개공보 제2016/096115호에 기술된 화합물 Int-2-7의 합성 방법 참고)을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 9의 단계 10에 기술된 과정에 따라 백색 고체로서 제조하였다(320 mg, 88%).
단계 2: 2-((4-사이클로프로필-1-(2,6-다이클로로페닐)-1 H -피라졸-5-일)메톡시)-11-메틸벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실산
메틸 2-((4-사이클로프로필-1-(2,6-다이클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)메톡시)-11-메틸벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(320 mg, 0.58 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 9의 단계 11에 기술된 과정에 따라 연황색 고체로서 제조하였다(130 mg, 42%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 534.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 3H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 0.99 - 0.90 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H).
실시예 16: 11-사이클로프로필-2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실산
Figure 112019017954617-pct00041
단계 1: 메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-사이클로프로필비닐)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트
(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)(사이클로프로필)메탄온(3.5 g, 13.7 mmol) 및 메틸 4-(다이에톡시포스포릴메틸)-3-(메톡시메톡실)벤조에이트(5.68 g, 16 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 7의 단계 3에 기술된 과정에 따라 황색 고체로서 제조하였다(1.8 g, 29%).
단계 2: 메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-사이클로프로필비닐)-3-하이드록시벤조에이트
메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-사이클로프로필비닐)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트(1.0 g, 2.23 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 7의 단계 4에 기술된 과정에 따라 무색 오일로서 제조하였다(510 mg, 57%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 404.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 11-사이클로프로필-2-메톡시벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메틸 4-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)-2-사이클로프로필비닐)-3-하이드록시벤조에이트(510 mg, 1.3 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 7의 단계 5에 기술된 과정에 따라 황색 오일로서 제조하였다(235 mg, 58%).
단계 4: 메틸 11-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메틸 11-사이클로프로필-2-메톡시벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(240 mg, 0.73 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 7의 단계 6에 기술된 과정에 따라 황색 고체로서 제조하였다(220 mg, 98%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 310.1 [M+H]+.
단계 5: 메틸 11-사이클로프로필-2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메틸 11-사이클로프로필-2-옥소-1,2-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(220 mg, 0.71 mmol) 및 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(320 mg, 1.1 mmol)(국제 공개공보 제2011/020615호에 기술된 화합물 A6e의 합성 방법 참고)을 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 7의 단계 7에 기술된 과정에 따라 백색 고체로서 제조하였다(310 mg, 76%).
단계 6: 11-사이클로프로필-2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실산
메틸 11-사이클로프로필-2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(310 mg, 0.54 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 7의 단계 7에 기술된 과정에 따라 연황색 고체로서 제조하였다(110 mg, 36%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 561.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.83 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.38 -2.33 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.29-1.27 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H).
실시예 17: 11-사이클로프로필-2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실산
Figure 112019017954617-pct00042
단계 1: 메틸 11-사이클로프로필-2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
메틸 11-사이클로프로필-2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(200 mg, 0.35 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 4의 단계 4에 기술된 과정에 따라 백색 고체로서 제조하였다(120 mg, 61%).
단계 2: 11-사이클로프로필-2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실산
메틸 11-사이클로프로필-2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(200 mg, 0.35 mmol)를 출발 물질로서 사용하여, 표제 화합물을 실시예 4의 단계 4에 기술된 과정에 따라 백색 고체로서 제조하였다(40 mg, 20%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 563.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.78 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 4H), 7.27-7.19 (m, 1H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.14 -3.04 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.20-1.07 (m, 3H), 0.95-0.67 (m, 3H), 0.61-0.41 (m, 3H).
실시예 18: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10-메틸벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실산
Figure 112019017954617-pct00043
단계 1: 메틸 4-아세틸-3-(메톡시메톡시)벤조에이트
DCM(80 mL) 중 메틸 4-아세틸-3-하이드록시벤조에이트(5.0 g, 26 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(14 mL, 79 mmol)의 용액에 클로로메틸 메틸 에터(3 mL, 39.5 mmol)를 빙욕 및 N2 대기 하에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하여 반응을 급랭시키고, DCM(80 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. (PE/EA(v/v) = 5/1)을 용리제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(5.0 g, 82%).
단계 2: 메틸 4-(1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-1-엔-2-일)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트
빙욕 하의 DMF(20 mL) 중 다이에틸 ((3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)메틸) 포스페이트(5.96 g, 17.6 mmol)의 용액에 60% NaH(0.77 g, 19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙욕 하에 0.5시간 동안 교반하고, 메틸 4-아세틸-3-(메톡시메톡시)벤조에이트(3.5 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 암모늄 클로라이드 수용액(10 mL)으로 급랭시키고, EA(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. (PE/EA(v/v) = 10/1)을 용리제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(2.9 g, 47%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 422.0 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-(1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-1-엔-2-일)-3-하이드록시벤조에이트
THF(10 mL) 중 메틸 4-(1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-1-엔-2-일)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트(2.9 g, 6.8 mmol)의 용액에 염산(10 mL, 60 mmol, 6 M)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고, 칼륨 카보네이트를 사용하여 알칼리성으로 조정하고, EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. (PE/EA(v/v) = 10/1)을 용리제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(2.3 g, 88%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 378.1 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-메톡시-10-메틸벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
1,4-다이옥산(20 mL) 중 제1 구리 요오다이드(150 mg, 0.79 mmol), N,N-다이메틸글리신(330 mg, 3.2 mmol), 세슘 카보네이트(3.1 g, 9.5 mmol) 및 메틸 4-(1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-1-엔-2-일)-3-하이드록시벤조에이트(2.0 g, 5.3 mmol)의 혼합물을 가열 환류하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. (PE/EA(v/v) = 10/1)을 용리제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.0 g, 64%).
단계 5: 메틸 10-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
MeCN(20 mL) 중 메틸 2-메톡시-10-메틸벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(1.0 g, 3.4 mmol) 및 나트륨 요오다이드(1.5 g, 10 mmol)의 용액에 트라이틸클로로실란(0.9 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 포화 나트륨 티오설페이트 수용액(50 mL)으로 급랭시키고, EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. (DCM/메탄올(v/v) = 30/1)을 용리제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(950 mg, 100%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 284.0 [M+H]+.
단계 6: 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10-메틸벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
DMF(20 mL) 중 메틸 10-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(950 mg, 3.4 mmol), 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(2.0 g, 6.6 mmol)(국제 공개공보 제2011/020615호의 화합물 A6e의 합성 방법 참고) 및 칼륨 포스페이트(1.8 g, 8.4 mmol)의 혼합물을 60℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(40 mL)로 희석하고, EA(80 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. (PE/EA(v/v) = 10/1)을 용리제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(800 mg, 40%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 549.2 [M+H]+.
단계 7: 2 -((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 이속사졸 -4-일) 메톡시 )-10-메틸벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실산
THF(15 mL) 및 물(12 mL) 중 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10-메틸벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(800 mg, 1.5 mmol)의 혼합 용액에 나트륨 하이드록사이드(600 mg, 15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 밤새 교반하고, 감압 하에 농축하여 대부분의 용매를 제거하고, 물(20 mL)로 희석하고, 염산(25 mL, 1 M)을 사용하여 산성으로 조정하고, EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(700 mg, 90%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 535.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.86 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 1.30 - 1.27 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 2H).
실시예 19: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10-메틸-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실산
Figure 112019017954617-pct00044
단계 1: 메틸 4-(1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)프로판-2-일)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트
THF(20 mL) 및 물(20 mL) 중 메틸 4-(1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)프로프-1-엔-2-일)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트(2.9 g, 6.9 mmol), 나트륨 아세테이트(3.4 g, 41 mmol) 및 4-메틸벤젠설포노하이드라자이드(7.7 g, 41 mmol)의 혼합 용액을 가열 환류하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고, EA(100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. (PE/EA(v/v) = 4/1)을 용리제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(2.7 g, 93%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 424.0 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-(1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)프로판-2-일)-3-하이드록시벤조에이트
THF(10 mL) 중 메틸 4-(1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)프로판-2-일)-3-(메톡시메톡시)벤조에이트(2.7 g, 6.4 mmol)의 용액에 염산(10 mL, 60 mmol, 6 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고, 칼륨 카보네이트를 사용하여 알칼리성으로 조정하고, EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. (PE/EA(v/v) = 10/1)을 용리제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(2.3 g, 95%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 380.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2- 메톡시 -10- 메틸 -10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
1,4-다이옥산(20 mL) 중 제1 구리 요오다이드(170 mg, 0.89 mmol), N,N-다이메틸 글리신(370 mg, 3.6 mmol), 세슘 카보네이트(3.5 g, 11 mmol) 및 메틸 4-(1-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)프로판-2-일)-3-하이드록시벤조에이트(2.3 g, 6.0 mmol)의 용액을 가열 환류하고, N2 대기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. (PE/EA(v/v) = 10/1)을 용리제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.1 g, 63%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 300.2 [M+H]+.
단계 4: 메틸 10-메틸-2-옥소-1,2,10,11-테트라하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
MeCN(20 mL) 중 메틸 2-메톡시-10-메틸-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(1.1 g, 3.7 mmol) 및 나트륨 요오다이드(1.7 g, 11 mmol)의 용액에 트라이틸클로로실란(1.0 mL, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 포화 나트륨 티오설페이트 수용액(50 mL)으로 급랭시키고, EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. (DCM/메탄올(v/v) = 30/1)을 용리제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.0 g, 95%).
단계 5: 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10-메틸-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실레이트
DMF(10 mL) 중 메틸 10-메틸-2-옥소-1,2,10,11-테트라하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(1.0 g, 3.5 mmol), 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸(1.1 g, 3.6 mmol)(국제 공개공보 제2011/020615호의 화합물 A6e의 합성 방법 참고) 및 칼륨 포스페이트(1.5 g, 7.1 mmol)의 혼합물을 60℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(40 mL)로 희석하고, EA(80 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. (PE/EA(v/v) = 50/1)을 용리제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(800 mg, 40%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 551.2 [M+H]+.
단계 6: 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10-메틸-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2- b ]피리딘-7-카복실산
THF(5 mL) 및 물(5 mL) 중 메틸 2-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-10-메틸-10,11-다이하이드로벤조[6,7]옥세피노[3,2-b]피리딘-7-카복실레이트(1.0 g, 1.8 mmol)의 혼합 용액에 리튬 하이드록사이드 일수화물(230 mg, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 대부분의 용매를 제거하고, 물(20 mL)로 희석하고, 염산(10 mL, 1 M)을 사용하여 산성으로 조정하고, EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(870 mg, 89%).
MS (ESI, 양이온) m/z: 537.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.71 (m, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.77 - 3.54 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.34 - 1.23 (m, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 2H).
실시예 20: TR-FRET 파네소이드 X 수용체 보조활성제 검정
인비트로겐 PV4833 키트를 구입하였다. 상기 과정은 란타스크린(LanthaScreen: 상표) TR-FRET 파네소이드 X 수용체 보조활성제 검정을 지칭한다.
먼저, 필요한 양의 화합물을 계량하고, 3,000 μM의 최대 농도로 100% DMSO 중에 용해시켰다. 최대 농도의 용액을 DMSO 중에 3배 연속 희석하여 10의 농도를 수득하였다.
두 번째로, 다양한 농도의 상기 제조된 용액을 키트에 공급된 완충액으로 2x 화합물 용액까지 50배 희석한 후, 희석된 용액(10 μL)을 384 웰 플레이트에 첨가한 후 혼합하였다.
세 번째로, FXR LBD를 완충액으로 희석하여 4x 용액을 수득하고, 희석제(5 μL)를 상기 두 번째 단계의 384 웰 플레이트에 첨가하였다.
네 번째로, 플루오레세인-SRC2-2 및 Tb 항-GST 항체를 4x 플루오레세인-SRC2-2 및 Tb 항-GST 항체 용액까지 희석하였다. 이어서, 2개 시약을 함께 혼합하고, 혼합물(5 μL)을 상기 세 번째 단계의 384 웰 플레이트에 첨가하였다.
마지막으로, 상기 384 웰의 용액을 원심분리에 의해 균일하게 혼합하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 520 nm, 495 nm 및 337 nm의 파장에서 용액을 측정하기 위해 TR-FRET 엔드포인트 방법을 사용하였다. ER = 520 nm/495 nm의 측정된 값에 따라 EC50 값을 계산하였다.
본 발명의 부분적인 화합물의 TR-FRET 파네소이드 X 수용체 보조활성제 검정 결과는 표 2에 도시된다.
[표 2]
TR-FRET 파네소이드 X 수용체 단백질 보조활성제 활성의 시험 결과
Figure 112019017954617-pct00045
결론:
표 2의 부분적인 실시예 화합물의 EC50 값은 본 발명의 화합물이 양호한 파네소이드 X 수용체 활성화 활성을 나타냈음을 표시한다.
실시예 21: 포유동물 1 하이브리드(M1H) 검정
포유동물 1 하이브리드 기술은 또한 키메라 수용체 유전자 검정을 지칭한다. GAL4 키메라 수용체 검정에 근거하여, FXR의 활성화를 매개하는 화합물의 활성을 이중 루시퍼라제 수용체 검정에 의해 검출하였다. 상기 방법은 다음과 같다: FXR 리간드 결합 도메인(LBD)을 코딩하는 cDNA, 효모 GAL4 DNA 결합 도메인(DBD) 및 레닐라 루시퍼라제 DNA를 융합하여 키메라 발현 플라스미드 pBIND-FXR(프로메가(Promega))을 구성한다. cDNA의 젠뱅크(GeneBank) 번호는 Q96RI1.2이고, 상응하는 아미노산 서열은 261 내지 481이다. GAL4 업스트림 활성화 서열(UAS) 및 개똥벌레 루시퍼라제 수용체 유전자를 함유하는 플라스미드 pG5Luc(프로메가)를 리포터 플라스미드로서 사용하였다. 모든 GAL4 리포터 유전자 검정을 HEK293 세포에서 수행하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 가습 조건 하에 배양하였다. 형질감염 혼합물은 pBIND-FXR(25 ng/웰), pG5Luc(25 ng/웰), 형질감염 시약 FuGENE HD(0.15 μL/웰) 및 FBS 부재 배지(1.85 μL/웰)를 함유하였다. 내용물을 완전히 혼합하고, 실온에서 15분 동안 혼합물을 배양하였다. 형질감염 혼합물의 부피는 2.5 μL/웰이었다. 트립신화시키고, 세포 슬러리를 600,000 세포/웰(96-웰 플레이트에 대해 100 μL/웰)의 밀도로 희석하였다. 이어서, 이전에 제조된 요구되는 부피의 형질감염 혼합물을 첨가하고, 100 μL/웰의 세포 슬러리를 96-웰 플레이트에 분배하고, 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 가습 조건 하에 24시간 동안 항온처리하였다. 완전 배지에서 사전 희석된 화합물을 각각의 웰에 첨가하고, 이어서 37℃, 5% CO2에서 가습 조건 하에 18시간 동안 항온처리하였다. 개똥벌레 및 레닐라 루시퍼라제 신호를 프로메가의 이중 루시퍼라제 리포터 검정 시스템으로 검정하였다.
% 활성화 값을 하기 방정식에 의해 계산하였다: 활성화 % = [(X-Min)/(Max-Min)] x 100%. "X"는 화합물로부터의 "F/R" 값이다. "F/R"은 "개똥벌레/레닐라"를 의미한다. "Min"은 화합물 부재 대조군으로부터의 평균 "F/R" 값이다. "Max"는 기준 화합물 대조군으로부터의 평균 "F/R" 값이다. 최종적으로, 각각의 화합물의 EC50 값을 그래프프리즘(GraphPrism) 5.0으로 계산하였다.
본 발명의 부분적인 화합물의 GAL4 리포터 유전자 시험의 결과가 표 3에 제시된다.
[표 3]
GAL4 리포터 유전자 시험의 결과
Figure 112019017954617-pct00046
표 3의 부분적인 실시예 화합물의 EC50 값은 본 발명의 화합물이 양호한 FXR 작용성 효능, 및 이어서 다운스트림 유전자의 조절된 발현을 나타냈음을 표시하였다.
실시예 22: 약동학 시험
실험 동물: 6마리의 건강한 다 자란 수컷 SD 래트(휴먼 에스제이에이 래보러토리 애니멀 캄파니 리미티드(Hunan SJA Laboratory Animal Co. Ltd.)에서 구입함)를 3마리씩 2개 군으로 나누고, 2개 군에 각각 정맥내 주사 및 경구 투여하였다.
약물 제조: 본 발명의 다량의 화합물을 계량하고, 5% DMSO, 10% 콜리포르(Kolliphor) HS15 및 85% 식염수(0.9%)를 첨가하여 화합물 용액의 표적 농도를 수득하였다.
투여 및 샘플 수집: 동물을 투여 전 12시간 동안 단식시키고, 투여 후 3시간의 시점에 사료를 주었다. 1개 군의 SD 래트의 뒷다리에 정맥내 주사(IV，1 mg/kg)를 투여하고, 다른 군의 SD 래트에게 경구 투여(PO, 5 mg/kg)하였다. 이어서, 각각 0, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간의 시점에서 래트 꼬리 혈관에서 혈액을 수집하였고, 혈액 용량은 시점 당 약 200 내지 400 μL였다. 각각의 시점에서 전혈을 수집한 후, 수집된 혈액을 K2EDTA 항응고제 함유 튜브에 넣고, 상기 튜브를 얼음 팩과 함께 항온처리기에 넣었다. 모든 샘플을 5분 동안 4℃에서 4600 r/분으로 15분 이내에 원심분리하였다. 혈장을 분리하고 수집하였다. 투여 후 래트의 혈장에서 다양한 화합물의 농도는 LC/MS/MS 방법을 사용하여 측정하고, 약동학 파라미터는 약물 농도-시간의 곡선에 따라 계산하였다.
본 발명의 화합물의 약동학 특성은 상기 실험에 의해 시험하고, 부분적인 실시예 화합물의 약동학 파라미터는 하기 표 4에 제시되었다.
[표 4]
본 발명의 화합물의 약동학 활성
Figure 112019017954617-pct00047
표 4에 제시된 부분적인 실시예의 결과는, 본 발명의 화합물의 경구 투여 후 래트의 혈액 농도 및 노출 수준이 높고, 화합물의 제거율은 낮고, 화합물의 생물이용가능성은 높다는 것을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 우수한 약동학 활성을 갖는다.
최종적으로, 본 발명을 실시하기 위한 다른 방식이 존재함을 주목하여야 한다. 따라서, 본 발명의 양태는 예시로서 기재된 것이고, 본 발명은 본원에 기재된 내용으로 제한되지 않고, 청구범위에 부가된 본 발명의 범주 또는 등가물 내의 추가 변형은 모두 본 발명의 범주 내의 예이다. 본원에 인용된 모든 문헌 또는 특허는 본 발명에서 참조로 혼입된다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112021116959693-pct00048

    상기 식에서,
    T는 -NH-, -O-, -S-, -C(=O)- 또는 -CH2-이고;
    각각의 X 및 Y는 독립적으로 결합, -O-, -S(=O)t-, -NRx-, -CRyRz- 또는 -C(=O)-이거나; -X-Y-는 -CHRh-CHRk- 또는 -CRy=CRz-이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로-치환된 아릴 또는 아릴알킬이고;
    각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 할로-치환된 아릴 또는 아릴알킬이거나; Ry 및 Rz는 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 사이클로알칸 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 사이클로알칸 고리 및 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
    각각의 Rh 및 Rk는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 트라이플루오로메틸이거나; Rh 및 Rk는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알칸 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 사이클로알칸 고리 및 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 중수소 또는 C1-3 알킬이고;
    각각의 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 옥소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메톡시메틸, 이소프로폭시메틸, 비닐, 에틴일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 페닐, 티아졸일, 티엔일, 옥사졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피리미딘일, -COOH, -C(=O)O-C1-3 알킬, -C(=O)NHS(=O)2-C1-3 알킬, -C(=O)NHS(=O)2-페닐, -C(=O)NH-C1-3 알킬렌-S(=O)2OH, -C(=O)NH-C1-3 알킬렌-C(=O)OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2OH, -S(=O)2-C1-3 알킬, -C(=O)NH2 또는 -C(=O)N(CH3)2이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로알콕시, 알콕시알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 할로-치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, -L1-C(=O)OR8, -L1-S(=O)tR9, -O-L2-C(=O)OR8, -O-L2-S(=O)tR9, -C(=O)NR10R11, -C(=O)N(R10)S(=O)2R9, -C(=NR10)NR10R11, -C(=O)N(R10)-L3-S(=O)2OR8, -C(=O)N(R10)C(=O)OR8 또는 -C(=O)N(R10)-L3-C(=O)OR8이거나; 2개의 인접한 R1은 이들이 부착된 고리 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고, 각각의 R1은 독립적으로 및 임의적으로 하나 이상의 R12로 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴이고;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, 아미노, 알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 -NR10R11이고;
    각각의 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴이거나; R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 옥소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 L1은 독립적으로 결합, -NH-, -C(=O)-, C1-3 알킬렌, C2-4 알켄일렌 또는 C2-4 알킨일렌이고;
    각각의 L2는 독립적으로 C1-3 알킬렌, C2-4 알켄일렌 또는 C2-4 알킨일렌이고;
    각각의 L3은 독립적으로 결합 또는 C1-3 알킬렌이고;
    Z는
    Figure 112021116959693-pct00049

    Figure 112021116959693-pct00050

    이고;
    각각의 L은 독립적으로 결합, -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2- 또는 -CH2-O-CH2-이고;
    각각의 R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시 또는 C1-3 할로알콕시이고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 C2-6 헤테로사이클릴이고, 상기 C3-6 사이클로알킬 및 C2-6 헤테로사이클릴은 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이되,
    화학식 I의 화합물은
    Figure 112021116959693-pct00056

    이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    각각의 Rx가 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴, 페닐, 할로-치환된 페닐 또는 벤질이고;
    각각의 Ry 및 Rz가 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴, 페닐, 할로-치환된 페닐 또는 벤질이거나; Ry 및 Rz가 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 C3-6 사이클로알칸 고리 또는 C2-6 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 C3-6 사이클로알칸 고리 및 C2-6 헤테로사이클릭 고리가 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
    각각의 Rh 및 Rk가 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 트라이플루오로메틸이거나; Rh 및 Rk가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알칸 고리 또는 C2-6 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 C3-6 사이클로알칸 고리 및 C2-6 헤테로사이클릭 고리가 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되는,
    화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    각각의 Rx가 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 아미노메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 페닐, 할로-치환된 페닐 또는 벤질이고;
    각각의 Ry 및 Rz가 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2-다이플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 아미노메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 비닐, 에틴일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 페닐, 할로-치환된 페닐 또는 벤질이거나; Ry 및 Rz가 이들이 부착된 동일한 탄소 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로피란, 모폴린 또는 티오모폴린을 형성하고, 상기 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 아제티딘, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로피란, 모폴린 및 티오모폴린이 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
    각각의 Rh 및 Rk가 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 트라이플루오로메틸이거나; Rh 및 Rk가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 아제티딘일렌, 테트라하이드로푸란일렌, 피롤리딘일렌, 피페리딘일렌, 피페라진일렌, 테트라하이드로피란일렌, 모폴린일렌 또는 티오모폴린일렌을 형성하고, 상기 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 아제티딘일렌, 테트라하이드로푸란일렌, 피롤리딘일렌, 피페리딘일렌, 피페라진일렌, 테트라하이드로피란일렌, 모폴린일 및 티오모폴린일이 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되는,
    화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    각각의 R1이 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시-C1-3 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C2-6 헤테로사이클릴-C1-3 알킬, 페닐, 할로-치환된 페닐, 벤질, C1-5 헤테로아릴, -L1-C(=O)OR8, -L1-S(=O)tR9, -O-L2-C(=O)OR8, -O-L2-S(=O)tR9, -C(=O)NR10R11, -C(=O)N(R10)S(=O)2R9, -C(=NR10)NR10R11, -C(=O)N(R10)-L3-S(=O)2OR8, -C(=O)N(R10)C(=O)OR8 또는 -C(=O)N(R10)-L3-C(=O)OR8이거나; 2개의 인접한 R1이 이들이 부착된 고리 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 C3-6 카보사이클릭 고리, C2-6 헤테로사이클릭 고리, 벤젠 고리 또는 C1-5 헤테로방향족 고리를 형성하고, 각각의 R1이 독립적으로 및 임의적으로 하나 이상의 R12로 치환되고;
    각각의 R8이 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C2-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴 또는 페닐이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C2-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴, 페닐 또는 -NR10R11이고;
    각각의 R10 및 R11이 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 아미노알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴 또는 페닐이거나; R10 및 R11이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 C2-6 헤테로사이클릭 고리 또는 C1-5 헤테로방향족 고리를 형성하고;
    각각의 R12가 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 옥소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C1-5 헤테로아릴인,
    화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    각각의 R1이 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, C1-3 아미노알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, C1-3 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C2-6 헤테로사이클릴-C1-3 알킬, 페닐, 할로-치환된 페닐, 벤질, C1-5 헤테로아릴, -L1-C(=O)OR8, -L1-S(=O)tR9, -O-L2-C(=O)OR8, -O-L2-S(=O)tR9, -C(=O)NR10R11, -C(=O)N(R10)S(=O)2R9, -C(=NR10)NR10R11, -C(=O)N(R10)-L3-S(=O)2OR8, -C(=O)N(R10)C(=O)OR8 또는 -C(=O)N(R10)-L3-C(=O)OR8이거나; 2개의 인접한 R1이 이들이 부착된 고리 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 C3-6 카보사이클릭 고리, C2-6 헤테로사이클릭 고리, 벤젠 고리 또는 C1-5 헤테로방향족 고리를 형성하고, 각각의 R1이 독립적으로 및 임의적으로 하나 이상의 R12로 치환되고;
    각각의 R8이 독립적으로 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C2-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴 또는 페닐이고;
    각각의 R9가 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C2-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴, 페닐 또는 -NR10R11이고;
    각각의 R10 및 R11이 독립적으로 수소, 중수소, C1-3 알킬, C1-3 아미노알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴 또는 페닐이거나; R10 및 R11이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 독립적으로 및 임의적으로 C2-6 헤테로사이클릭 고리 또는 C1-5 헤테로방향족 고리를 형성하고;
    각각의 R12가 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 옥소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C3-6 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C1-5 헤테로아릴인,
    화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    각각의 R1이 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 메톡실메틸, 이소프로폭실메틸, 에텐일, 에틴일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 페닐, 티아졸일, 티엔일, 옥사졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피리미딘일, -COOH, -C(=O)O-C1-3 알킬, -C(=O)NHS(=O)2-C1-3 알킬, -C(=O)NHS(=O)2-페닐, -C(=O)NH-C1-3 알킬렌-S(=O)2OH, -C(=O)NH-C1-3 알킬렌-C(=O)OH, -S(=O)2NH2, -S(=O)2OH, -S(=O)2-C1-3 알킬, -C(=O)NH2 또는 -C(=O)N(CH3)2이고, 각각의 R1이 독립적으로 및 임의적으로 하나 이상의 R12로 치환되고;
    각각의 R12가 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 옥소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 메틸아미노, 비닐, 에틴일, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란일, 피페라진일, 페닐 또는 피리딘일인,
    화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    각각의 R2, R3, R4, R5 및 R6이 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 다이플루오로메톡시 또는 트라이플루오로메톡시이고;
    각각의 R7이 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2-플루오로이소프로필, 메톡시, 이소프로폭시, t-부톡시, 다이메틸아미노, 이소프로폭시메틸, t-부톡시메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 또는 티오모폴린일이고; 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일 및 티오모폴린일이 독립적으로 및 임의적으로 F, Cl, Br, I, 하이드록시, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 치환기로 치환되는,
    화합물.
  8. 하기 화학식들 중 어느 하나의 화학식의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112021116959693-pct00052

    Figure 112021116959693-pct00053

    Figure 112021116959693-pct00054

    Figure 112021116959693-pct00057
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하고, 임의적으로 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는, 환자에서 FXR에 의해 매개된 질환을 예방하거나 관리하거나 치료하거나 완화시키는 데 사용하기 위한 약학 조성물로서,
    상기 FXR에 의해 매개된 질환이 심혈관 및 뇌혈관 질환, 이상지질혈증과 관련된 질환, 대사 증후군, 과다증식성 질환, 섬유증, 염증성 질환, 또는 간 및 담낭과 관련된 질환이고,
    상기 심혈관 및 뇌혈관 질환, 이상지질혈증과 관련된 질환, 대사 증후군, 과다증식성 질환, 섬유증, 염증성 질환, 또는 간 및 담낭과 관련된 질환이 동맥경화증, 급성 심근 경색, 정맥 폐색증, 문맥 고혈압, 폐 고혈압, 심부전, 말초 동맥 폐색증, 성기능장애, 뇌졸중, 혈전증, 인슐린 저항, 고혈당증, 고인슐린혈증, 지방산 또는 글리세롤의 증가된 혈중 수준, 고지혈증, 비만, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, X 증후군, 당뇨 합병증, 고혈압, 급성 빈혈증, 호중구감소증, 이상지질혈증, II형 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 체질량 지수(BMI)의 합병증, 간세포 암종, 선종, 폴립증, 결장암, 유방암, 막암(membrane cancer), 바렛 식도암 및 다른 형태의 위장관 질환, 간 종양, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 담즙정체증, 간 섬유증, 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 원발성 경화성 담관염(PSC), 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC), 낭포성 섬유증, 약물-유발된 담관 손상, 담석, 간경변증, B형 간염, 피지 질환, 알코올에 의해 유발된 간경변증, 담도 폐색, 담석증, 결장염, 신생아 황색 질환(newborn yellow disease), 리보플라빈 질환 또는 소장 세균 과다증식인,
    약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자에서 FXR에 의해 매개된 질환을 예방하거나 관리하거나 치료하거나 완화시키는 데 사용하기 위한 화합물로서,
    상기 FXR에 의해 매개된 질환이 심혈관 및 뇌혈관 질환, 이상지질혈증과 관련된 질환, 대사 증후군, 과다증식성 질환, 섬유증, 염증성 질환, 또는 간 및 담낭과 관련된 질환이고,
    상기 심혈관 및 뇌혈관 질환, 이상지질혈증과 관련된 질환, 대사 증후군, 과다증식성 질환, 섬유증, 염증성 질환, 또는 간 및 담낭과 관련된 질환이 동맥경화증, 급성 심근 경색, 정맥 폐색증, 문맥 고혈압, 폐 고혈압, 심부전, 말초 동맥 폐색증, 성기능장애, 뇌졸중, 혈전증, 인슐린 저항, 고혈당증, 고인슐린혈증, 지방산 또는 글리세롤의 증가된 혈중 수준, 고지혈증, 비만, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, X 증후군, 당뇨 합병증, 고혈압, 급성 빈혈증, 호중구감소증, 이상지질혈증, II형 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병과 비정상적으로 높은 BMI의 합병증, 간세포 암종, 선종, 폴립증, 결장암, 유방암, 막암, 바렛 식도암 및 다른 형태의 위장관 질환, 간 종양, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 담즙정체증, 간 섬유증, 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 원발성 경화성 담관염(PSC), 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC), 낭포성 섬유증, 약물-유발된 담관 손상, 담석, 간경변증, B형 간염, 피지 질환, 알코올에 의해 유발된 간경변증, 담도 폐색, 담석증, 결장염, 신생아 황색 질환, 리보플라빈 질환 또는 소장 세균 과다증식인,
    화합물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
KR1020197005041A 2016-08-05 2017-08-02 질소-함유 트라이사이클릭 화합물, 및 의약에서 이의 용도 KR102368298B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610640043.5 2016-08-05
CN201610640043 2016-08-05
PCT/CN2017/095724 WO2018024224A1 (en) 2016-08-05 2017-08-02 Nitrogen-containing tricyclic compounds and uses thereof in medicine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190035766A KR20190035766A (ko) 2019-04-03
KR102368298B1 true KR102368298B1 (ko) 2022-02-28

Family

ID=61072781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197005041A KR102368298B1 (ko) 2016-08-05 2017-08-02 질소-함유 트라이사이클릭 화합물, 및 의약에서 이의 용도

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10562910B2 (ko)
EP (1) EP3494118B1 (ko)
JP (1) JP6983225B2 (ko)
KR (1) KR102368298B1 (ko)
CN (1) CN107686486B (ko)
AR (1) AR109295A1 (ko)
AU (1) AU2017306605B2 (ko)
CA (1) CA3030377C (ko)
ES (1) ES2950412T3 (ko)
TW (1) TW201808283A (ko)
WO (1) WO2018024224A1 (ko)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
SG11201702656WA (en) 2014-10-06 2017-04-27 Exicure Inc Anti-tnf compounds
PL3277286T3 (pl) 2015-03-31 2021-11-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pochodne kwasu żółciowego jako agonisty fxr/tgr5 i sposoby ich stosowania
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
EP3730487B1 (en) 2016-06-13 2022-04-27 Gilead Sciences, Inc. Azetidine derivatives as fxr (nr1h4) modulators
AU2017338853A1 (en) 2016-10-04 2019-04-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
WO2018081285A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2018183193A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic combinations for treating liver diseases
AU2018360575A1 (en) * 2017-11-01 2020-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Alkene spirocyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
US10689391B2 (en) 2017-12-12 2020-06-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
CN110128432B (zh) 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
US10829486B2 (en) 2018-02-14 2020-11-10 Enanta Pharmacueticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
DK3911647T3 (da) 2019-01-15 2024-02-26 Gilead Sciences Inc Isoxazol-forbindelse som FXR-agonist og farmaceutiske sammensætninger, der omfatter en sådan
US11524005B2 (en) 2019-02-19 2022-12-13 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of FXR agonists
US11555032B2 (en) 2019-05-13 2023-01-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CN110028443B (zh) * 2019-05-29 2022-03-04 济南周行医药科技有限公司 一种调节fxr活性的三环化合物类药物中间体的制备方法
TW202114671A (zh) 2019-07-23 2021-04-16 瑞士商諾華公司 包含fxr促效劑之治療
CN114126657A (zh) 2019-07-23 2022-03-01 诺华股份有限公司 使用fxr激动剂的肝脏疾病的组合治疗
CA3153062A1 (en) 2019-09-03 2021-03-11 Novartis Ag Treatment of liver disease or disorder comprising actrii receptor antagonists
CN114401745A (zh) 2019-09-19 2022-04-26 诺华股份有限公司 包含fxr激动剂的治疗
JP2022550312A (ja) 2019-09-30 2022-12-01 ノバルティス アーゲー Ｆｘｒアゴニストの使用を含む処置
CN112876490A (zh) * 2019-11-29 2021-06-01 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的晶型及其用途
CN112876491B (zh) * 2019-11-29 2023-05-09 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的无定形及其用途
CN112876493B (zh) * 2019-11-29 2023-05-09 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的盐及其用途
EP4067360A4 (en) * 2019-11-29 2023-12-27 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. CRYSTALLINE FORM OF A NITROGEN-CONTAINING TRICYCLIC COMPOUND AND ITS USE
CN114929218A (zh) 2019-12-20 2022-08-19 诺华股份有限公司 使用整联蛋白抑制剂组合治疗肝脏疾病
WO2022101853A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Novartis Ag Method of determining liver fibrosis
WO2023061473A1 (zh) 2021-10-15 2023-04-20 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的新晶型及其用途
CN115974887A (zh) 2021-10-15 2023-04-18 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的新晶型及其用途
CN115974889A (zh) 2021-10-15 2023-04-18 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物的新晶型及其用途

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US801249A (en) * 1904-03-10 1905-10-10 Edward Keagy Concrete-block mold.
US6639078B1 (en) 1998-12-23 2003-10-28 Smithkline Beecham Corporation Assays for ligands for nuclear receptors
HUP0201203A3 (en) 1999-06-03 2004-12-28 Nippon Suisan Kaisha Ltd Tricyclic fused heterocycle compounds, process for preparing the same and use thereof and pharmaceutical compositions containing the compounds
EP1285914B1 (en) 2001-08-13 2007-12-19 PheneX Pharmaceuticals AG Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
EP1562915A1 (en) 2002-11-22 2005-08-17 SmithKline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
JP5081161B2 (ja) 2005-12-19 2012-11-21 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ファルネソイドｘ受容体アゴニスト
CA2640476A1 (en) 2006-02-03 2007-08-16 Eli Lilly And Company Compounds and methods for modulating fx-receptors
JP2007230909A (ja) 2006-03-01 2007-09-13 Univ Of Tokyo 置換イソキサゾール誘導体
US7846960B2 (en) * 2006-05-24 2010-12-07 Eli Lilly And Company FXR agonists
US8106077B2 (en) 2006-05-24 2012-01-31 Eli Lilly And Company Compounds and methods for modulating FXR
EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
EP1894928A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
CL2007003035A1 (es) 2006-10-24 2008-05-16 Smithkline Beechman Corp Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos,
KR20090094125A (ko) * 2006-12-08 2009-09-03 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｌｘｒ 및 ｆｘｒ 조절자
WO2008157270A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
CN101877966A (zh) 2007-07-02 2010-11-03 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 类法尼醇x受体激动剂
TW200906823A (en) 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
EP2128158A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds
EP2289883A1 (en) 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
CN103370315A (zh) 2010-12-20 2013-10-23 Irm责任有限公司 用于调控法尼醇x受体的组合物和方法
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
JP2014500319A (ja) 2010-12-20 2014-01-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ファルネソイドｘ受容体を調節するための組成物および方法
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
CN104513213A (zh) 2013-09-28 2015-04-15 山东亨利医药科技有限责任公司 Fxr激动剂
CN104045635A (zh) 2014-06-23 2014-09-17 华东理工大学 3,4,5-三取代异恶唑类化合物及其用途
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
CA2970866A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Novartis Ag Azabicyclooctane derivatives as fxr agonists for use in the treatment of liver and gastrointestinal diseases
SG11201704770YA (en) * 2014-12-22 2017-07-28 Akarna Therapeutics Ltd Fused bicyclic compounds for the treatment of disease
TWI698430B (zh) * 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
CN106146483A (zh) 2015-04-23 2016-11-23 上海迪诺医药科技有限公司 杂环类法尼酯衍生物x受体调节剂
EP3288948B1 (en) * 2015-04-30 2019-11-20 Novartis AG Fused tricyclic pyrazole derivatives useful for modulating farnesoid x receptors
CN106946867B (zh) 2016-01-06 2019-11-12 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和用途
WO2017128896A1 (zh) 2016-01-26 2017-08-03 江苏豪森药业集团有限公司 Fxr激动剂及其制备方法和应用
CN107021958A (zh) 2016-02-01 2017-08-08 山东轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
CN107021957A (zh) 2016-02-01 2017-08-08 山东轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
CN108602811B (zh) 2016-02-01 2021-11-16 轩竹生物科技有限公司 Fxr受体激动剂
TW201741307A (zh) 2016-02-22 2017-12-01 艾洛斯生物製藥公司 Ｆｘｒ調節劑及其使用方法
US10080741B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017189651A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10080743B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017201152A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10149835B2 (en) 2016-05-18 2018-12-11 Elmore Patent Law Group, P.C. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
AR108711A1 (es) 2016-06-13 2018-09-19 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4)
EP3730487B1 (en) 2016-06-13 2022-04-27 Gilead Sciences, Inc. Azetidine derivatives as fxr (nr1h4) modulators
CN110177783B (zh) 2016-08-23 2023-06-06 阿德利克斯股份有限公司 用于治疗代谢病状和病症的激素受体调节剂
WO2018039384A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Ardelyx, Inc. Isoxazolyl-carbonyloxy azabicyclo[3.2.1]octanyl compounds as fxr activators
WO2018059314A1 (zh) 2016-09-28 2018-04-05 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂双环衍生物及其制备方法和用途
AU2017338853A1 (en) 2016-10-04 2019-04-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
CN107973790A (zh) 2016-10-22 2018-05-01 合帕吉恩治疗公司 杂环fxr调节剂
WO2018081285A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
CN108017636A (zh) 2016-11-04 2018-05-11 合帕吉恩治疗公司 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物
CN106632294A (zh) 2016-12-15 2017-05-10 宁波百纳西药业有限公司 一种螺环化合物及其药物用途
CN108218852A (zh) 2016-12-15 2018-06-29 宁波百纳西药业有限公司 一种螺环化合物、其制备方法、组合物及用途
WO2018133730A1 (zh) 2017-01-20 2018-07-26 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种杂环化合物及其制备方法和用途
CN108341822B (zh) 2017-01-23 2021-04-16 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和应用
CN108264506B (zh) 2018-01-17 2021-01-26 中国药科大学 异黄酮衍生物、其制备方法和医药用途
CN110128432B (zh) * 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018024224A1 (en) 2018-02-08
US20190169203A1 (en) 2019-06-06
JP2019524784A (ja) 2019-09-05
KR20190035766A (ko) 2019-04-03
EP3494118A4 (en) 2020-02-26
AR109295A1 (es) 2018-11-14
JP6983225B2 (ja) 2021-12-17
CA3030377C (en) 2023-12-12
EP3494118A1 (en) 2019-06-12
CN107686486A (zh) 2018-02-13
AU2017306605A1 (en) 2019-02-14
EP3494118B1 (en) 2023-06-21
AU2017306605B2 (en) 2021-08-05
TW201808283A (zh) 2018-03-16
CA3030377A1 (en) 2018-02-08
US10562910B2 (en) 2020-02-18
CN107686486B (zh) 2020-12-22
ES2950412T3 (es) 2023-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102368298B1 (ko) 질소-함유 트라이사이클릭 화합물, 및 의약에서 이의 용도
JP6661070B2 (ja) 三環式化合物および治療におけるそれらの使用
JP7237078B2 (ja) 窒素含有三環式化合物及び医薬品におけるその使用
JP7046959B2 (ja) チエノピリミジン誘導体及び医薬におけるその使用
US11292791B2 (en) Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as CBP/P300 inhibitors
EP3400226A1 (en) Derivatives of pyrroloimidazole or analogues thereof which are useful for the treatment of inter alia cancer
CA3228249A1 (en) Nitrogen-containing tricyclic compound and pharmaceutical use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant