CN107686486A - 含氮三环化合物及其在药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含氮三环化合物及其在药物中的应用，具体地，本发明公开了一类新型的用作FXR活性调节剂的含氮三环化合物及其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药及其在制备用于治疗FXR介导的疾病和/或病症的药物中的用途。本发明进一步公开了含有本发明化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物治疗FXR介导的疾病和/或病症的方法。

Description

含氮三环化合物及其在药物中的应用
发明领域
本发明涉及与FXR结合并用作FXR调节剂的含氮三环化合物及其药物组合物，以及所述化合物和组合物在制备用于治疗FXR介导的疾病和/或病症的药物中的用途。
发明背景
法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族中的一员，主要在肝脏、肾脏和肠中表达(Seol等，Mol.Endocrinol(1995),9:72-85；Forman等，Cell(1995),81:687-693)。它以与维甲酸X受体(RXR)形成的异源二聚体的形式发挥作用，与靶基因启动子中的应答元件结合来调节基因转录。FXR-RXR异源二聚体以最高亲合力与反向重复-1(IR-1)应答元件结合，其中结合共有受体(consensus receptor)的六聚物被一个核苷酸分开。FXR可被胆汁酸(胆固醇代谢的终产物)激活(Makishima等Science(1999),284:1362-1365；Parks等Science(1999),284:1365-1368；Wang等,MoI.Cell.(1999),3:543-553)，而胆汁酸用于抑制胆固醇的分解代谢(Urizar等,(2000)J.Biol.Chem.275:39313-393170)。
FXR是胆固醇动态平衡、甘油三酯合成以及脂肪生成的关键调节子(Crawley,Expert Opinion Ther.Patents(2010),20:1047-1057)。除了可作为治疗血脂异常、肥胖、维生素D-相关疾病、肠道疾病、药物导致的副作用以及肝炎的靶点外(Crawley,ExpertOpinion Ther.Patents(2010),20:1047-1057)，FXR还可作为肝胆疾病、慢性肝炎、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化、乙型肝炎、代谢性疾病、脂代谢疾病、碳水化合物代谢疾病、心血管代谢疾病、动脉粥样硬化、II型糖尿病和糖尿病并发症的治疗靶点(Frank G.Schaap等，Journal ofMedicinal Chemistry(2005),48:5383-5402)。
充当FXR调节剂的小分子化合物已经在下列专利中公开：WO2000/037077，WO2003/015771，WO2004/048349，WO2007/076260，WO2007/092751，WO2007/140174，WO2007/140183，WO2008/051942，WO2008/157270，WO2009/005998，WO2009/012125，WO2009/149795，WO2008/025539，WO2008/025540，WO2012/087520，WO2012/087521，WO2012/087519，WO2013/007387和WO2015/036442。R.C.Buijsman等也综述了更多的小分子FXR调节剂(R.C.Buijsman等,Curr.Med.Chem.2005,12,1017-1075)。
虽然FXR调节剂的开发已经有了一定的进展，但是提高的空间仍非常巨大。
发明概述
本发明的目的是提供一类新的作为FXR调节剂的新型含氮三环化合物，它们具有优于已知FXR调节剂的生物活性和药代动力学特性。本发明提供的此类化合物以及包含此类化合物的药物组合物，其可与FXR结合并充当FXR的调节剂。本发明进一步涉及所述化合物用于制备药物的用途，该药物通过所述化合物结合FXR来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了所述化合物的合成方法。具体地说：
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
T为-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-或-CH2-；
X和Y各自独立地为键、-O-、-S(＝O)t-、-NRx-、-CRyRz-或-C(＝O)-，或者X与Y连接形成-CHRh-CHRk-或-CRy＝CRz-；
各Rx独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤素取代的芳基或芳基烷基；
各Ry和Rz独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、卤素取代的芳基或芳基烷基；或Ry、Rz和与之共同相连的碳原子一起独立任选地形成环烷烃或杂环，其中所述的环烷烃和杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代；
各Rh和Rk独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；或者Rh、Rk和与它们各自相连的碳原子一起形成环烷烃或杂环，其中所述的环烷烃和杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代；
Ra和Rb各自独立地为氢、氘或C1-3烷基；
各Rc独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟甲基、氨基甲基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基甲基、异丙氧基甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、噻唑基、噻吩基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、-COOH、-C(＝O)O-C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-苯基、-C(＝O)NH-C1-3亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NH-C1-3亚烷基-C(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2-C1-3烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)2；
各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、-L1-C(＝O)OR8、-L1-S(＝O)tR9、-O-L2-C(＝O)OR8、-O-L2-S(＝O)tR9、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)N(R10)S(＝O)2R9、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)N(R10)-L3-S(＝O)2OR8、-C(＝O)N(R10)C(＝O)OR8或-C(＝O)N(R10)-L3-C(＝O)OR8，或相邻的两个环原子上的两个R1与环原子一起独立任选地形成碳环、杂环、芳环或杂芳环，其中各R1独立任选地被一个或多个R12所取代；
各R8独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基；
各R9独立地为氢、氘、羟基、氨基、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或-NR10R11；
各R10和R11独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基，或R10、R11和与之相连的氮原子一起独立任选地形成杂环或杂芳；
各R12独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
各L1独立地为键、-NH-、-C(＝O)-、C1-3亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基；
各L2独立地为C1-3亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基；
各L3独立地为键或C1-3亚烷基；
Z为
各L独立地为键、-O-、-S-、-NH-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-或-CH2-O-CH2-；
各R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基；
各R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基或C2-6杂环基；其中，所述的C3-6环烷基和C2-6杂环基独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基和氰基的基团所取代；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1或2；和
各t独立地为0、1或2；
条件是，式(I)所示的化合物不为：
在一些实施例中，各Rx独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基、卤素取代的苯基或苄基；
各Ry和Rz独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基、卤素取代的苯基或苄基；或Ry、Rz和与之共同相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷烃或C2-6杂环，其中所述的C3-6环烷烃和C2-6杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代；
各Rh和Rk独立地为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；或者Rh、Rk和与它们各自相连的碳原子一起形成C3-6环烷烃或C2-6杂环，其中所述的C3-6环烷烃和C2-6杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代。
在另一些实施例中，各Rx独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、氨基甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环己基、四氢吡喃基、哌啶基、苯基、卤素取代的苯基或苄基；
各Ry和Rz独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、羟甲基、2-羟基乙基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氨基、二甲氨基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、卤素取代的苯基或苄基；或Ry、Rz和与之共同相连的碳原子一起独立任选地形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉或硫代吗啉，其中所述的环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉和硫代吗啉独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代；
各Rh和Rk独立地为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；或者Rh、Rk和与它们各自相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉或硫代吗啉，其中所述的环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉和硫代吗啉独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代。
在一些实施例中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基-C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C2-6杂环基、C2-6杂环基-C1-3烷基、苯基、卤素取代的苯基、苄基、C1-5杂芳基、-L1-C(＝O)OR8、-L1-S(＝O)tR9、-O-L2-C(＝O)OR8、-O-L2-S(＝O)tR9、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)N(R10)S(＝O)2R9、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)N(R10)-L3-S(＝O)2OR8、-C(＝O)N(R10)C(＝O)OR8或-C(＝O)N(R10)-L3-C(＝O)OR8，或相邻的两个环原子上的两个R1与环原子一起独立任选地形成C3-6碳环、C2-6杂环、苯或C1-5杂芳环，其中各R1独立任选地被一个或多个R12所取代；
各R8独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基或苯基；
各R9独立地为氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基或-NR10R11；
各R10和R11独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基或苯基，或R10、R11和与之相连的氮原子一起独立任选地形成C2-6杂环或C1-5杂芳环；
各R12独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基或C1-5杂芳基。
在另一些实施例中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C2-6杂环基、C2-6杂环基-C1-3烷基、苯基、卤素取代的苯基、苄基、C1-5杂芳基、-L1-C(＝O)OR8、-L1-S(＝O)tR9、-O-L2-C(＝O)OR8、-O-L2-S(＝O)tR9、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)N(R10)S(＝O)2R9、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)N(R10)-L3-S(＝O)2OR8、-C(＝O)N(R10)C(＝O)OR8或-C(＝O)N(R10)-L3-C(＝O)OR8，或相邻的两个环原子上的两个R1与环原子一起独立任选地形成C3-6碳环、C2-6杂环、苯或C1-5杂芳环，其中各R1独立任选地被一个或多个R12所取代；
各R8独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基或苯基；
各R9独立地为氢、氘、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基或-NR10R11；
各R10和R11独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基或苯基，或R10、R11和与之相连的氮原子一起独立任选地形成C2-6杂环或C1-5杂芳环；
各R12独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基或C1-5杂芳基。
在一些实施例中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟甲基、氨基甲基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基甲基、异丙氧基甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、噻唑基、噻吩基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、-COOH、-C(＝O)O-C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-苯基、-C(＝O)NH-C1-3亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NH-C1-3亚烷基-C(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2-C1-3烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)2，其中各R1独立任选地被一个或多个R12所取代；
各R12独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲氨基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环己基、四氢呋喃基、哌嗪基、苯基或吡啶基。
在一些实施例中，各R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
各R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基甲基、2-羟基异丙基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟异丙基、甲氧基、异丙基氧基、叔丁基氧基、二甲氨基、异丙基氧基甲基、叔丁基氧基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基和氰基的基团所取代。
一方面，本发明涉及一种药物组合物，根据本发明的实施例，该药物组合物包含前面所述化合物，任选地，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
一方面，本发明涉及前面所述的化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者FXR介导的疾病。
根据本发明的实施例，本发明所述的FXR介导的疾病为心脑血管疾病、与血脂异常相关的疾病、代谢综合征、过度增殖性疾病、纤维化、炎性疾病或肝胆相关的疾病。
再一方面，本发明涉及前面所述化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,NewYork:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
像这里所描述的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如本发明中的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于氢、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代(＝O)、羟基、烷基、羟基烷基、烷氨基、氨基烷基、卤代烷氧基、环烷基、氨基、芳基、杂环基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基氧基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、-COOH、-亚烷基-C(＝O)O-烷基、-亚烷基-S(＝O)2-烷基、-亚烷基-S(＝O)2-氨基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)2-氨基、-S(＝O)2OH、-O-亚烷基-C(＝O)O-烷基、-O-亚烷基-S(＝O)2-烷基、-O-亚烷基-S(＝O)2-氨基、-O-亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH-烷基、-C(＝O)N(烷基)-烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-氨基、-C(＝O)NHS(＝O)2OH、-N(R10)C(＝O)NR10R11、-OC(＝O)R9、-N(卤代烷基)-烷基、-N(烷基)-S(＝O)2-烷基、-NHS(＝O)2-烷基、-NHS(＝O)2-卤代烷基、-N(烷基)S(＝O)2-卤代烷基、-N(烷基)S(＝O)2-烷氨基、-NHC(＝O)-烷基、-NHC(＝O)-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)-烷氨基、-N(烷基)C(＝O)O-烷基、-NHC(＝O)O-烷基、-NHC(＝O)O-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)O-卤代烷基、-N(烷基)C(＝O)O-氨基烷基、-NHC(＝O)-NH2、-NHC(＝O)NH-(烷基)、-NHC(＝O)NH(卤代烷基)、-NHC(＝O)N(烷基)-烷基、-OC(＝O)-烷基、-OC(＝O)-氨基、-OC(＝O)-烷氨基、-OC(＝O)-氨基烷基、-OC(＝O)-烷氧基、-C(＝O)N(烷基)S(＝O)2-烷基、-C(＝O)N(烷基)S(＝O)2-氨基、-C(＝O)NH-S(＝O)2OH、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NH-烷基、-C(＝NH)N(烷基)-烷基、-C(＝N-烷基)-NH2、-C(＝O)NH-亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NHC(＝O)OH、-C(＝O)NHC(＝O)O-烷基、-C(＝O)N(烷基)C(＝O)O-烷基、-C(＝O)NH-亚烷基-C(＝O)OH和-C(＝O)NH-亚烷基-C(＝O)O-烷基，等等，其中，各R9、R10、和R11具有如本发明所述的含义。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子，或1-2个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基和正辛基等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”在此处使用，表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基，这样的实例包括，但并不限于亚甲基、亚乙基和亚异丙基等等。
术语“烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个碳-碳为sp2双键，其中烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”“正”或"E""Z"的定位，其中具体的实例包括，但并不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)和烯丁基(-CH2CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个碳-碳为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
术语“杂原子”表示一个或多个O、S、N、P和Si，包括C，N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)；或杂环中的-CH2-被氧化，形成-C(＝O)-的形式。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
本发明中所使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到化合物分子的其它部分上，一些实施例中，烷氧基为C1-4烷氧基；这样的实例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。并且所述烷氧基可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明中所使用的术语“烷氧基烷基”表示烷基可以被一个或多个烷氧基所取代，烷氧基和烷基具有如本发明所述的含义。一些实施例中，烷氧基烷基为C1-6烷氧基C1-6烷基。另一些实施例中，烷氧基烷基为C1-3烷氧基C1-3烷基。所述的“烷氧基烷基”可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“卤代烷基”“卤代烯基”和“卤代烷基氧基”表示烷基，烯基或烷基氧基可以被一个或多个卤素原子所取代的情况，一些实施例中，卤代烷基为卤代C1-6烷基。另一些实施例中，卤代烷基为卤代C1-3烷基。一些实施例中，卤代烷基氧基或卤代烷氧基为卤代C1-6烷基氧基或卤代C1-6烷氧基。另一些实施例中，卤代烷基氧基或卤代烷氧基为卤代C1-3烷基氧基或卤代C1-3烷氧基。这样的实例包括，但并不限于三氟甲基、2-氯-乙烯基、2,2-二氟乙基和三氟甲氧基等。所述的“卤代烷基”“卤代烯基”和“卤代烷基氧基”基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷基氨基”，或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3烷基氨基或(C1-3烷基)氨基基团。这样的实例包括，但并不限于N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基和N,N-二乙氨基等等。所述的烷氨基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基”或“环烷烃”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环碳环体系，但绝不包含芳香环。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。这样的实例包括，但并不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基氧基”表示环烷基通过氧原子连接到化合物分子的其它部分上，其中，环烷基基团具有如本发明所述的含义。
术语“环烷基烷基”表示环烷基通过烷基连接到化合物分子的其它部分，其中，环烷基和烷基基团具有如本发明所述的含义。
术语“碳环”或“碳环基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环的环状烃基。碳双环基包括螺碳双环基和稠合碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。在一实施方案中，碳环基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，碳环基包含3-6个碳原子。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。所述碳环基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，绝不包含芳香环，其中至少一个环原子为杂原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，杂原子具有如本发明所述的含义。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基和2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于：2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于环丁砜基和1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基烷基”表示杂环基通过烷基连接到化合物分子的其它部分，其中，杂环基和烷基基团具有如本发明所述的含义。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，其中每一个环包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯甲基和苯乙基。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香环，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1、2、3或4个独立选自O，S和N的杂原子，其中氮原子可以被进一步氧化。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于：呋喃基、咪唑基(如N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基、恶唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡咯基(如N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、四唑基(如5-四唑基)、***基、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-***基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、吲哚啉基、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基和[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6烷基，这样的实例包括，但并不限于：氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基和氨己基。所述氨基烷基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“羟基烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基、羟乙基和1,2-二羟基乙基等等。
术语“卤素取代的芳基”表示芳基基团可以被一个或多个相同或不同的卤素原子所取代，其中，卤素和芳基具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于：氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、氯苯基、二氯苯基、三氯苯基、溴苯基、三溴苯基、二溴苯基、氟氯苯基、氟溴苯基、氯溴苯基等。所述卤素取代的芳基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。所述亚烷基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)和亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“亚烯基”表示从亚烷基中去掉两个氢原子所得到的不饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烯基基团含有1-12个碳原子。所述亚烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，亚烯基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烯基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烯基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括，但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基(-CH2CH＝CH-)等等。
术语“亚炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链二价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述亚炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，亚炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，亚炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，亚炔基基团包含2-4个碳原子。亚炔基基团的实例包括，但并不限于亚乙炔基(-C≡C-)等等。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基在该环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式(a)代表取代基Ro可以在E环上任何可能被取代的位置上单取代或多取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，几何异构或构象异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、几何异构体或构象异构体的混合物都属于本发明的范围。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式和所述的化合物包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，几何异构或构象异构)、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体、构象异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药的化合物也属于本发明的范围。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指本发明所述的具体的化合物或其药学上可接受的盐、类似物或衍生物在体内通过代谢作用所得到的产物，其在体内或体外表现出与式(I)化合物类似的活性。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、或酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于：与氨基基团反应形成的无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐；或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。通过适当的碱得到的盐包括，碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。可以形成盐的碱金属或碱土金属包括钠、锂、钾、钙、镁等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于：水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。
本发明的“酯”是指含有羟基的式(I)化合物形成体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(I)化合物体内可水解的酯的基团包括，但不限于：磷酸基、乙酰氧基甲氧基、2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基、烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、烷氧基羰基、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，例如在惰性溶剂(例如二氯甲烷中)，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类、脂肪族(C1-24)酯类、酰氧基甲基酯类、碳酸酯、氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi andV.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriersin Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Review DrugDiscovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates andPhosphonates,Journal ofMedicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)，等等。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括甲基、甲氧基甲基、乙酰基和甲硅烷基，等等。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、和硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005.
本文所用的术语“治疗有效量”是指足以获得所述作用的式(I)化合物的量。因此，用于治疗FXR介导的病症的式(I)化合物的治疗有效量将是足以治疗FXR介导的病症的量。
本文所用的术语“血脂异常”是指血液中脂质和脂蛋白方面的异常或者脂质和脂蛋白的量异常以及由这类异常所产生的、造成的、加重的或与这类异常相伴的疾病状态(参见Dorland，s Illutrated Medical Dictionary,第29版，W.B.SaundersPublishingCompany，纽约，NY)。本文所用的血脂异常的定义内所包括的疾病状态包括高脂血症、高甘油三酯血症(hypertriglyceremia)、低血浆HDL、高血浆LDL、高血浆VLDL、肝胆汁郁积和高胆固醇血症。
本文所用的术语“与血脂异常相关的疾病”包括但不限于动脉粥样硬化、血栓形成、冠状动脉病、中风和高血压的疾病，与血脂异常相关的疾病还包括代谢性疾病如肥胖、糖尿病、抗胰岛素性以及其并发症。本文所用的术语“胆汁淤积”是指其中来自肝的胆汁的流动受阻的任何病症，可以是肝内的(即，发生在肝内)或肝外的(即，发生在肝外)。
本文所用的“肝纤维化”包括由于任何原因造成的肝纤维化，包括但不限于病毒诱导的肝纤维化如由乙型肝炎和丙型肝炎造成的肝纤维化；由于与酒精(酒精性肝病)、药物化合物、氧化应激、癌症放疗或工业化学品接触造成的肝纤维化；和诸如原发性胆汁性肝硬化、脂肪肝、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、囊性纤维化、血色素沉着病和自身免疫性肝炎等疾病造成的肝纤维化。
本文所用的“非酒精性脂肪肝(NAFLD)”是一种与胰岛素抵抗相关的代谢疾病，包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纤维化和肝硬化。
本文所用的“FXR调节剂”是指直接与FXR结合并调节FXR活性的物质，包括FXR激动剂、FXR部分激动剂和FXR拮抗剂。
本文所用的“FXR激动剂”是指直接与FXR结合并上调FXR活性的物质。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该”以及本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)所使用的类似术语可以被解释为既包括单数，又包括复数。
本发明化合物的描述
本发明提供一种化合物或其药物组合物，该化合物可与FXR结合并充当FXR调节剂。本发明进一步涉及所述化合物用于制备药物的用途，该药物通过用所述化合物结合FXR来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了合成所述化合物的方法。本发明的化合物显示出改善的生物活性及药代动力学的优势。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
T为-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-或-CH2-；
X和Y各自独立地为键、-O-、-S(＝O)t-、-NRx-、-CRyRz-或-C(＝O)-，或者X与Y连接形成-CHRh-CHRk-或-CRy＝CRz-；
各Rx独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤素取代的芳基或芳基烷基；
各Ry和Rz独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、卤素取代的芳基或芳基烷基；或Ry、Rz和与之共同相连的碳原子一起独立任选地形成环烷烃或杂环，其中所述的环烷烃和杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代；
各Rh和Rk独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；或者Rh、Rk和与它们各自相连的碳原子一起形成环烷烃或杂环，其中所述的环烷烃和杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代；
Ra和Rb各自独立地为氢、氘或C1-3烷基；
各Rc独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟甲基、氨基甲基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基甲基、异丙氧基甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、噻唑基、噻吩基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、-COOH、-C(＝O)O-C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-苯基、-C(＝O)NH-C1-3亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NH-C1-3亚烷基-C(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2-C1-3烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)2；
各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、-L1-C(＝O)OR8、-L1-S(＝O)tR9、-O-L2-C(＝O)OR8、-O-L2-S(＝O)tR9、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)N(R10)S(＝O)2R9、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)N(R10)-L3-S(＝O)2OR8、-C(＝O)N(R10)C(＝O)OR8或-C(＝O)N(R10)-L3-C(＝O)OR8，或相邻的两个环原子上的两个R1与环原子一起独立任选地形成碳环、杂环、芳环或杂芳环，其中各R1独立任选地被一个或多个R12所取代；
各R8独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基；
各R9独立地为氢、氘、羟基、氨基、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或-NR10R11；
各R10和R11独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基，或R10、R11和与之相连的氮原子一起独立任选地形成杂环或杂芳环；
各R12独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
各L1独立地为键、-NH-、-C(＝O)-、C1-3亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基；
各L2独立地为C1-3亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基；
各L3独立地为键或C1-3亚烷基；
Z为
各L独立地为键、-O-、-S-、-NH-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-或-CH2-O-CH2-；
各R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基；
各R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基或C2-6杂环基；其中，所述的C3-6环烷基和C2-6杂环基独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基和氰基的基团所取代；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1或2；和
各t独立地为0、1或2；
条件是，式(I)所示的化合物不为：
在一些实施例中，各Rx独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基、卤素取代的苯基或苄基。
在另一些实施例中，各Rx独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、氨基甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环己基、四氢吡喃基、哌啶基、苯基、卤素取代的苯基或苄基。
在一些实施例中，各Ry和Rz独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基、卤素取代的苯基或苄基；或Ry、Rz和与之共同相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷烃或C2-6杂环，其中所述的C3-6环烷烃和C2-6杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代。
在一些实施例中，各Ry和Rz独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基、卤素取代的苯基或苄基；或Ry、Rz和与之共同相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷烃或C2-6杂环，其中所述的C3-6环烷烃和C2-6杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代。
在另一些实施例中，各Ry和Rz独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、羟甲基、2-羟基乙基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氨基、二甲氨基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、卤素取代的苯基或苄基；或Ry、Rz和与之共同相连的碳原子一起独立任选地形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉或硫代吗啉，其中所述的环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉和硫代吗啉独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代。
在一些实施例中，各Rh和Rk独立地为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；或者Rh、Rk和与它们各自相连的碳原子一起形成C3-6环烷烃或C2-6杂环，其中所述的C3-6环烷烃和C2-6杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代。
在另一些实施例中，各Rh和Rk独立地为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；或者Rh、Rk和与它们各自相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉或硫代吗啉，其中所述的环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉和硫代吗啉独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代。
在一些实施例中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基-C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C2-6杂环基、C2-6杂环基-C1-3烷基、苯基、卤素取代的苯基、苄基、C1-5杂芳基、-L1-C(＝O)OR8、-L1-S(＝O)tR9、-O-L2-C(＝O)OR8、-O-L2-S(＝O)tR9、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)N(R10)S(＝O)2R9、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)N(R10)-L3-S(＝O)2OR8、-C(＝O)N(R10)C(＝O)OR8或-C(＝O)N(R10)-L3-C(＝O)OR8，或相邻的两个环原子上的两个R1与环原子一起独立任选地形成C3-6碳环、C2-6杂环、苯或C1-5杂芳环，其中各R1独立任选地被一个或多个R12所取代；
其中，各L1、L2、L3、t、R8、R9、R10、R11和R12具有本发明所述的含义。
在另一些实施例中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C2-6杂环基、C2-6杂环基-C1-3烷基、苯基、卤素取代的苯基、苄基、C1-5杂芳基、-L1-C(＝O)OR8、-L1-S(＝O)tR9、-O-L2-C(＝O)OR8、-O-L2-S(＝O)tR9、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)N(R10)S(＝O)2R9、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)N(R10)-L3-S(＝O)2OR8、-C(＝O)N(R10)C(＝O)OR8或-C(＝O)N(R10)-L3-C(＝O)OR8或相邻的两个环原子上的两个R1与环原子一起独立任选地形成C3-6碳环、C2-6杂环、苯或C1-5杂芳环，其中各R1独立任选地被一个或多个R12所取代；
其中，各L1、L2、L3、t、R8、R9、R10、R11和R12具有本发明所述的含义。
还在一些实施例中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟甲基、氨基甲基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基甲基、异丙氧基甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、噻唑基、噻吩基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、-COOH、-C(＝O)O-C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-苯基、-C(＝O)NH-C1-3亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NH-C1-3亚烷基-C(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2-C1-3烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)2，其中各R1独立任选地被一个或多个R12所取代；
其中，各R12具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，各R8独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基或苯基。
在另一些实施例中，各R8独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基或苯基。
在一些实施例中，各R9独立地为氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基或-NR10R11；
其中，R10和R11具有本发明所述的含义。
在另一些实施例中，各R9独立地为氢、氘、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基或-NR10R11；
其中，R10和R11具有本发明所述的含义。
在一些实施例中，各R10独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基或苯基。
在另一些实施例中，各R10独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基或苯基。
在一些实施例中，各R11独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基或苯基。
在另一些实施例中，各R11独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基或苯基。
在一些实施例中，R10、R11和与之相连的氮原子一起独立任选地形成C2-6杂环或C1-5杂芳环。
在一些实施例中，各R2独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在一些实施例中，各R3独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在一些实施例中，各R4独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在一些实施例中，各R5独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在一些实施例中，各R6独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在一些实施例中，各R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C3-6环烷基或C2-6杂环基；所述的C3-6环烷基和C2-6杂环基独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基和氰基的基团所取代；
在另一些实施例中，各R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基甲基、2-羟基异丙基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟异丙基、甲氧基、异丙基氧基、叔丁基氧基、二甲氨基、异丙基氧基甲基、叔丁基氧基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基和氰基的基团所取代。
另一方面，本发明涉及以下其中之一的化合物或以下其中之一的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、水合物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于：
另一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含前面所述化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物，或它们的组合。
另一方面，本发明涉及前面所述化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者FXR介导的疾病。
根据本发明的实施例，所述的FXR介导的疾病为心脑血管疾病、与血脂异常相关的疾病、代谢综合征、过度增殖性疾病、纤维化、炎性疾病或与肝胆相关的疾病。
根据本发明的实施例，所述的心脑血管疾病为动脉粥样硬化、急性心肌梗死塞、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、肺动脉高血压、心力衰竭、周围组织动脉阻塞性疾病(PAOD)、性功能障碍、中风或血栓形成。所述代谢综合征为胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血、中性粒细胞减少、血脂异常、II型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病视网膜病、血脂障碍或糖尿病和体重指数异常高的合并病症。所述的过度增殖性疾病为肝细胞癌，结肠腺瘤、息肉病，结肠腺癌，乳腺癌，膜腺癌，巴特氏食管癌和其它形式的胃肠道或肝脏肿瘤性疾病。所述的纤维化、炎性疾病和与肝胆相关的疾病包括非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积、肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、囊性纤维化、药物引起的胆管损伤、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精导致的肝硬化、胆道阻塞、胆石病、结肠炎、新生儿黄症、核黄症或肠道细菌过度生长。
另一方面涉及一种预防、处理、治疗或减轻患者FXR介导的疾病的方法，该方法包含给予有该FXR介导的疾病的患者本发明化合物或药物组合物的有效治疗量。
本发明另一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者FXR介导的疾病的方法，包括使用本发明化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
再一方面，本发明涉及前面所述化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明化合物的药物组合物、制剂、给药和化合物及药物组合物的用途
另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)的化合物、本发明所列出的化合物或实施例1-19的化合物，和药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂。本发明的组合物中有效量的化合物能有效地治疗或减轻患者FXR介导的疾病。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明的实施例，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药、盐、酯、酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或其残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science andPracticeofPharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
本发明化合物可以作为活性成分与根据常规药物复合技术的药物载体一起均匀结合在混合物中。根据给药所要求的制剂形式，例如口服或者胃肠外的(包括静脉内的)，载体可以为各式各样的形式。当制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何常规的药物介质，例如，在制备口服液体药剂例如悬浮液、酏剂和溶液时使用水、乙二醇、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等等；或者在制备口服固体制剂例如粉末、硬胶囊和软胶囊和片剂时使用例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、滑润剂、粘合剂、崩解剂等等，其中固体口服制剂是比液体药剂更优选的。
因为片剂和胶囊剂容易服用，所以它们代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下明显使用固体药物载体。如果需要的话，可以用标准水溶液或者非水溶液技术将片剂包衣。这样的组合物和制剂应当含有至少百分之0.1的活性化合物。当然，可以改变在这些组合物中的活性化合物的百分比，并且该百分比可以在单位重量的约2％～约60％之间。在这样的治疗上使用的组合物中的活性化合物的量是这样的以使得可以得到有效的剂量。也可以以例如液滴或者喷雾剂的形式经鼻内给药该活性化合物。
所述片剂、药丸、胶囊剂等也可以包含：粘合剂(比如黄蓍树胶、***胶、玉米淀粉或者明胶)；赋形剂(比如磷酸二钙)；崩解剂(比如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸)；滑润剂(比如硬脂酸镁)；和甜味剂(比如蔗糖、乳糖或者糖精)。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料以外，它可以包含液体载体(比如脂肪油)。
可以存在各种各样的其它材料作为包衣或者来改变所述剂量单位的外形。例如，片剂可以用虫胶、糖或者两者进行包衣。除了所述活性成分以外，糖浆剂或者酏剂可以包含作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、染料和调味剂(例如樱桃味或者橙味的)。
在本发明的范围内还包括眼科制剂、眼用软膏、散剂、溶液等。
本发明的化合物也可以经胃肠外给药。可以在水中与表面活性剂(比如羟丙基纤维素)适当地混合来制备这些活性物质的溶液或者悬浮液。在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中，和在油中，也可以制备分散剂。在贮存和使用的常规条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射用途的药品形式包括无菌水溶液或者分散剂和用于即时制备无菌可注射溶液或者分散剂的无菌粉末。在所有的情况下，所述药品形式都必须是无菌的并且必须是以容易注射的形式存在的流体。它在制造和贮存的条件下必须是稳定的并且必须在抗微生物比如细菌和真菌的污染作用的条件下保存。载体可以是溶剂或者分散介质，其含有，例如：水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们适合的混合物和植物油。
可以使用任何适合的给药方法来向哺乳动物，尤其是人提供有效剂量的本发明化合物。例如，可以使用经口、经直肠、经局部、经胃肠外、经眼、经肺、经鼻等给药方法。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、胶囊剂、乳剂、软膏剂、气溶胶等。优选本发明的化合物经口服给药。
本发明化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病进展所需的有效量。
当治疗或者预防本发明化合物所指示的FXR介导的病症时，当以约0.1毫克～约100毫克/千克动物体重的每日剂量，优选以单次日剂量、或者以2次到6次每天的分剂量、或者以连续释放的形式施用给药本发明的化合物时获得了大致满意的效果。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为约1.0毫克～约1000毫克，优选约1毫克～约50毫克。对于70公斤的成年人，总日剂量一般为7毫克～约350毫克。可以调整这个剂量方法以提供最佳治疗效果。
本发明涉及的化合物、组合物或者其药用盐或其水合物能有效用于预防、处理、治疗或减轻患者由FXR介导的疾病，特别是能有效治疗非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、慢性肝内胆汁郁积症、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、药物引起的胆管损伤、胆结石、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精导致的肝硬化、囊性纤维化、胆道阻塞、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化症、II型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病视网膜病、周围组织动脉阻塞性疾病(PAOD)、结肠炎、新生儿黄症、核黄症、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、代谢综合征、急性心肌梗塞、急性中风、血栓形成、高胆固醇血症、肠道细菌过度生长、***功能障碍、胃肠道肿瘤性疾病和肝脏肿瘤性疾病。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，***是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱的测试条件为，室温条件下，布鲁克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁仪，以CDC13,DMSO-d6,CD3OD或丙酮-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet ofdoublets，双二重峰)，q(quartet，四重峰)，dt(doublet oftriplets，双三重峰)，tt(triplet oftriplets，三三重峰)，dddd(doublet ofdoublet ofdoublet ofdoublets，双双双二重峰)，qd(quartetofdoublets，四双重峰),ddd(doublet ofdoublet ofdoublets，双双二重峰)，td(tripletofdoublets，三双重峰)，dq(doublet ofquartets，双四重峰)，ddt(doublet ofdoubletoftriplets，双双三重峰)，tdd(triplet ofdoublet ofdoublets，三双二重峰)，dtd(doublet oftriplet ofdoublets，双三二重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1：低分辨率质谱流动相的梯度洗脱条件
化合物纯度是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
CDC13 氘代氯仿
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
CD3OD 氘代甲醇
MeOH 甲醇
THF 四氢呋喃
DCM 二氯甲烷
EtOAc,EA 乙酸乙酯
PE 石油醚
Pd/C,Pd-C 钯/碳
g 克
mg 毫克
H2O 水
M 摩尔每升
mol 摩尔
mmol 毫摩尔
mL 毫升
μL 微升
MPa 兆帕
制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案所示。除非另外说明，R1、T、X、Y、Z、Ra、Rb、Rc、Ry、Rz、m和n具有如本发明所述的定义。
合成方法
合成方法1
W为离去基团，包括但不限于卤原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。
化合物(I)可通过化合物1a和化合物1b在碱性条件下进行取代反应而得到。所述碱，包括但不限于磷酸钾等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所述溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺等。
合成方法2
M为烷基，m1为0、1、2或3。
通式(Ia)可通过化合物2a进行水解反应得到，水解反应可以参考“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”来进行。
合成方法3
M为烷基，W为离去基团，包括但不限于卤原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等；Pg为本发明所述的保护基。
化合物3c可通过化合物3a和化合物3b进行Horner-Wadsworth-Emmons反应而得到。在Horner-Wadsworth-Emmons反应中，反应原料在碱(碱可以是，但不限于，氢化钠、叔丁醇钾等)的存在下于溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。所述溶剂包括但不限于四氢呋喃等。
化合物3d可通过化合物3c脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
化合物3e可通过化合物3d在催化剂和配体作用下，碱性条件中进行偶联反应而得到。所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于N,N-二甲基甘氨酸等。作为所述碱，包括但不限于碳酸铯等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于1,4-二氧六环等。
化合物3f可通过化合物3e脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
合成方法4
M为烷基；W、W1和W2各自独立地为离去基团，包括但不限于卤原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。
化合物4c可通过化合物4a和化合物4b在碱性条件下进行取代反应而得到。所述碱，包括但不限于磷酸钾等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺等。
化合物4d可通过化合物4c在催化剂和配体作用下，碱性条件中进行偶联反应而得到。所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于1,10-邻二氮杂菲等。作为所述碱，包括但不限于氢氧化钾等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于二甲亚砜、水或者混合溶剂等。
化合物4e可通过化合物4d在催化剂和配体作用下，碱性条件中进行偶联反应而得到。所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于N,N-二甲基甘氨酸等。作为所述碱，包括但不限于碳酸铯等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于1,4-二氧六环等。
化合物4f可通过化合物4e脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
合成方法5
M为烷基；W为离去基团，包括但不限于卤原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等；M1为氢、烷基、卤代烷基或环烷烃。
化合物5c可通过化合物5a和化合物5b进行Horner-Wadsworth-Emmons反应而得到。在Horner-Wadsworth-Emmons反应中，反应原料在碱(碱可以是，但不限于，氢化钠、叔丁醇钾等)的存在下于溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于四氢呋喃等。
化合物5d可通过化合物5c脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
化合物5e可通过化合物5d在催化剂和配体作用下，碱性条件中进行偶联反应而得到。所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于N,N-二甲基甘氨酸等。作为所述碱，包括但不限于碳酸铯等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于1,4-二氧六环等。
化合物5f可通过化合物5e脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
化合物5g可通过化合物5c在还原剂作用下碱性条件中进行还原反应而得到。作为所述还原剂，包括但不限于对甲基苯磺酰肼等。作为所述碱，包括但不限于乙酸钠等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于四氢呋喃、水或者混合溶剂等。
化合物5h可通过化合物5g脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
化合物5i可通过化合物5h在催化剂和配体作用下，碱性条件中进行偶联反应而得到。所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于N,N-二甲基甘氨酸等。作为所述碱，包括但不限于碳酸铯等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于1,4-二氧六环等。
化合物5j可通过化合物5i脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
化合物5k可通过化合物5e和甲基化试剂进行环合反应而得到。作为所述甲基化剂，包括但不限于三甲基碘化亚砜等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于二甲亚砜等。
化合物5l可通过化合物5k脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
合成方法6
M为烷基；Pg为本发明所述的保护基；W表示离去基团，包括但不限于卤原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。
化合物6c可通过化合物6a和化合物6b进行Horner-Wadsworth-Emmons反应而得到。在Horner-Wadsworth-Emmons反应中，反应原料在碱(碱可以是，但不限于，氢化钠、叔丁醇钾等)的存在下于溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于四氢呋喃等。
化合物6d可通过化合物6c脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
化合物6e可通过化合物6d在催化剂和配体作用下，碱性条件中进行偶联反应而得到。所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于N,N-二甲基甘氨酸等。作为所述碱，包括但不限于碳酸铯等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于1,4-二氧六环等。
化合物6f可通过化合物6e脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
合成方法7
M为烷基；Pg为本发明所述的保护基，W1表示离去基团，包括但不限于卤原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。
化合物7c可通过化合物7a和化合物7b在碱性条件下进行反应而得到。所述碱，包括但不限于双(三甲基硅基)氨基钠等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于四氢呋喃等。
化合物7d可通过化合物7c和卤代烷烃或者卤代试剂在碱性条件下进行取代反应而得到。所述卤代烷烃，包括但不限于1,2-二溴乙烷。所述卤代试剂，包括但不限于N-氟代双苯磺酰胺。所述碱，包括但不限于氢氧化钠、双(三甲基硅基)氨基钠等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于甲苯、四氢呋喃等。
化合物7e可通过化合物7d脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
通过化合物7e和氯甲酸甲酯在碱性条件下进行反应而得到中间体活性酯，所得中间体活性酯在还原剂作用下得到化合物7f。所述碱，包括但不限于三乙胺等。作为所述还原剂，包括但不限于硼氢化钠等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于四氢呋喃等。
化合物7g可通过化合物7f在催化剂和配体作用下，碱性条件中进行偶联反应而得到。所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于N,N-二甲基甘氨酸等。作为所述碱，包括但不限于碳酸铯等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于1,4-二氧六环等。
化合物7h可通过化合物7g脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
化合物7i通过化合物7e在还原剂作用下得到。作为所述还原剂，包括但不限于硼氢化钠等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于四氢呋喃等。
化合物7j可通过化合物7i在催化剂和配体作用下，碱性条件中进行偶联反应而得到。所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于N,N-二甲基甘氨酸等。作为所述碱，包括但不限于碳酸铯等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于1,4-二氧六环等。
化合物7k可通过化合物7j脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
合成方法8
M为烷基；Pg为本发明所述的保护基；W1表示离去基团，包括但不限于卤原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等。
化合物8c可通过化合物8a和化合物8b进行Horner-Wadsworth-Emmons反应而得到。在Horner-Wadsworth-Emmons反应中，反应原料在碱(碱可以是，但不限于，氢化钠、叔丁醇钾等)的存在下于溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于四氢呋喃等。
化合物8d可通过化合物8c在还原剂作用下碱性条件中进行还原反应而得到。作为所述还原剂，包括但不限于对甲基苯磺酰肼等。作为所述碱，包括但不限于乙酸钠等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于四氢呋喃、水或者混合溶剂等。
化合物8e可通过化合物8d脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
化合物8f可通过化合物8e在催化剂和配体作用下，碱性条件中进行偶联反应而得到。所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于N,N-二甲基甘氨酸等。作为所述碱，包括但不限于碳酸铯等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于1,4-二氧六环等。
化合物8g可通过化合物8f脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
合成方法9
M为烷基；W为离去基团，包括但不限于卤原子、甲磺酰基氧基、对甲基苯磺酰基氧基等；M1为氢、烷基、卤代烷基或环烷烃。
化合物9c可通过化合物9a和化合物9b进行Horner-Wadsworth-Emmons反应而得到。在Horner-Wadsworth-Emmons反应中，反应原料在碱(碱可以是，但不限于，氢化钠、叔丁醇钾等)的存在下于溶剂中反应。该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于四氢呋喃等。
化合物9d可通过化合物9c脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
化合物9e可通过化合物9d在催化剂和配体作用下，碱性条件中进行偶联反应而得到。所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于N,N-二甲基甘氨酸等。作为所述碱，包括但不限于碳酸铯等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于1,4-二氧六环等。
化合物9f可通过化合物9e脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
化合物9g可通过化合物9c在还原剂作用下碱性条件中进行还原反应而得到。作为所述还原剂，包括但不限于对甲基苯磺酰肼等。作为所述碱，包括但不限于乙酸钠等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行。所用溶剂包括但不限于四氢呋喃、水或者混合溶剂等。
化合物9h可通过化合物9g脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
化合物9i可通过化合物9h在催化剂和配体作用下，碱性条件中进行偶联反应而得到。所述催化剂，包括但不限于碘化亚铜等。作为所述配体，包括但不限于N,N-二甲基甘氨酸等。作为所述碱，包括但不限于碳酸铯等。该反应在对反应是惰性的溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于1,4-二氧六环等。
化合物9j可通过化合物9i脱除羟基保护基得到，脱除羟基保护基的方法可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
具体实施方式
实施例
实施例1：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10-氟苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步3-乙酰氧基-4-甲基苯甲酸甲酯
将3-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(4.3g,26mmol)和吡啶(3.5mL,43mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冰浴下加入醋酸酐(4.0mL,43mmol)，加毕，室温搅拌5小时。反应液加水(50mL)淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用1M盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到无色油状标题化合物(5.3g,98％)。
第二步3-乙酰氧基-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯
将3-乙酰氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(5.3g,25.5mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(4.6g,25.7mmol)溶于四氯化碳中(100mL)，加入偶氮二异丁腈(210mg,1.3mmol)，加毕升温回流搅拌5小时。反应液冷却至室温后减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到无色油状标题化合物(5.7g,77％)。
第三步3-乙酰氧基-4-((二乙氧基磷酰)甲基)苯甲酸甲酯
将3-乙酰氧基-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.6g,20mmol)溶于亚磷酸三乙酯(10mL)中，升温至150℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后减压蒸馏除去亚磷酸三乙酯，所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到无色油状标题化合物(6.7g,100％)。
第四步4-(((二乙氧基磷酰)甲基)-3-羟基苯甲酸甲酯
将3-乙酰氧基-4-((二乙氧基磷酰)甲基)苯甲酸甲酯(6.5g,19mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入碳酸钾的水溶液(30mL,30mmol,1.0M)，加毕室温搅拌1小时。反应液减压浓缩除去大部分甲醇，残留物加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到白色固体标题化合物(5.2g,91％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:303.2[M+H]+；
第五步4-((二乙氧基磷酰)甲基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
将4-(((二乙氧基磷酰)甲基)-3-羟基苯甲酸甲酯(5.2g,17mmol)和二异丙基乙基胺(6.0mL,34mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，冰浴下滴加氯甲基甲醚(2.3mL,30mmol)，滴毕室温搅拌过夜。反应液加水(50mL)淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到无色油状标题化合物(3.8g,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:347.2[M+H]+；
第六步4-((二乙氧基磷酰)氟甲基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
将4-(二乙氧基磷酰甲基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(3.0g,8.7mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，-78℃下滴加双(三甲基硅基)氨基钠(6.5mL,13mmol,2mol/L的四氢呋喃溶液)，加毕-78℃下搅拌1小时后，往反应液中加入N-氟代双苯磺酰胺(1.0g,4.6mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，加毕在-78℃下继续搅拌1小时后升温至-30℃搅拌过夜。反应液用0.01M的盐酸水溶液(15mL)淬灭，二氯甲烷(80mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到黄色油状标题化合物(1.86g,59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:365.1[M+H]+；
第七步4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氟乙烯基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
将4-((二乙氧基磷酰)氟甲基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(1.86g,5.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，冰浴下加入60％的氢化钠(0.26g,6.6mmol)，加毕冰浴下搅拌30分钟后，往反应液中加入3-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲醛(0.95g,4.4mmol)(参考Organicand Biomolecular Chemistry,2003,(1)16,2865–2876的合成方法)，加毕升至室温继续搅拌30分钟。反应液用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到黄色油状标题化合物(900mg,48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:426.0[M+H]+；
第八步4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氟乙烯基)-3-羟基苯甲酸甲酯
将4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氟乙烯基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(770mg,1.8mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入6M盐酸(3mL,18mmol)，加毕升温至50℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，加水(20mL)稀释，用固体碳酸钾调至碱性，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到淡黄色油状标题化合物(605mg,88％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:382.2[M+H]+；
第九步10-氟-2-甲氧基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
氮气保护下，将碘化亚铜(120mg,0.63mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(330mg,3.2mmol)、碳酸铯(1.02g,3.2mmol)和4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氟乙烯基)-3-羟基苯甲酸甲酯(605mg,1.6mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，升温回流搅拌过夜。反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)得到黄色固体标题化合物(200mg,42％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:302.2[M+H]+；
第十步10-氟-2-氧代-1,2-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将10-氟-2-甲氧基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(250mg,0.84mmol)和碘化钠(390mg,3.2mmol)溶于乙腈(5mL)中，室温下加入三甲基氯硅烷(0.25mL,3.0mmol)，加毕升温至85℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到黄色油状标题化合物(120mg,50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:288.2[M+H]+；
第十一步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10-氟苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将10-氟-2-氧代-1,2-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(120mg,0.4mmol)，4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(170mg,0.54mmol)和磷酸钾(180mg,0.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，升温至60℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(40mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)得到黄色油状标题化合物(180mg,78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:553.1[M+H]+；
第十二步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10-氟苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
将2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10-氟苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(180mg,0.33mmol)溶于四氢呋喃(8mL)和水(8mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(100mg,2.5mmol)，加毕室温搅拌过夜。反应液减压浓缩除去大部分溶剂，加水(10mL)稀释，用2M盐酸(8mL)调至酸性，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到黄色固体标题化合物(130mg,74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:539.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.4(s,1H),7.89–7.37(m,2H),7.75–7.68(m,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.45–7.37(m,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),6.59(d,J＝18.0Hz,1H),5.18(s,2H),2.54–2.46(m,1H),1.21–1.16(m,2H),1.13–1.10(m,2H).
实施例2：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11H-苯并[2,3][1,4]二氧卓
[6,5-b]吡啶-7-甲酸
第一步3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶
在氮气保护下将(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(1.9g,8.7mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冰浴下加入N-溴代丁二酰亚胺(1.8g,10mmol)和三苯基膦(2.6g,10mmol)，加毕室温搅拌3小时。反应液减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到淡黄色液体标题化合物(1.4g,57％)。
第二步4-((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3-碘苯甲酸甲酯
将3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶(1.4g,5.0mmol)、4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(1.52g,5.5mmol)和磷酸钾(1.6mg,7.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至60℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加水(40mL)稀释，乙酸乙酯萃取(80mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到白色固体标题化合物(2.2g,92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:477.9[M+H]+；
第三步4-((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3-羟基苯甲酸
在氮气保护下，将4-((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3-碘苯甲酸甲酯(478mg,1.0mmol)、碘化亚铜(19mg,0.1mmol)、1,10-菲啰啉(36mg,0.2mmol)和氢氧化钾(337mg,6.0mmol)溶于二甲亚砜(0.4mL)和水(0.4mL)的混合溶剂中，升温至100℃反应24小时。反应液冷却至室温后加水(5mL)稀释，用1M盐酸(10mL)调至酸性，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到黄色固体标题化合物(230mg,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:354.0[M+H]+；
第四步4-((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3-羟基苯甲酸甲酯
将4-((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3-羟基苯甲酸(230mg,0.65mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入2滴浓硫酸后升温回流搅拌过夜。反应液冷却至室温减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到淡黄色半固体标题化合物(150mg,63％)。
第五步2-甲氧基-11H-苯并[2,3][1,4]二氧卓[6,5-b]吡啶-7-甲酸甲酯
在氮气保护下，将4-((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3-羟基苯甲酸甲酯(150mg,0.4mmol)、碘化亚铜(30mg,0.16mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(17mg,0.16mmol)和碳酸铯(270mg,0.8mmol)溶于无水1,4-二氧六环(5mL)中，升温至90℃反应过夜。反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到白色固体标题化合物(57mg,49％)。
第六步2-氧代-2,11-二氢-1H-苯并[2,3][1,4]二氧卓[6,5-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将2-甲氧基-11H-苯并[2,3][1,4]二氧卓[6,5-b]吡啶-7-甲酸甲酯(57mg,0.2mmol)和碘化钠(100mg,0.66mmol)溶于乙腈(5mL)中，室温下加入三甲基氯硅烷(0.1mL,1.0mmol)，加毕升温至85℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到淡黄色固体标题化合物(54mg,100％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:272.0[M-H]-；
第七步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11H-苯并[2,3][1,4]二氧卓[6,5-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将2-氧代-2,11-二氢-1H-苯并[2,3][1,4]二氧卓[6,5-b]吡啶-7-甲酸甲酯(55mg,0.2mmol)、4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(100mg,0.3mmol)(参考专利WO2011020615的化合物A6e合成方法实施例)和磷酸钾(100mg,0.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，升温至60℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加水(40mL)稀释，乙酸乙酯萃取(80mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到淡黄色油状标题化合物(90mg,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:539.0[M+H]+；
第八步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11H-苯并[2,3][1,4]二氧卓[6,5-b]吡啶-7-甲酸
将2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11H-苯并[2,3][1,4]二氧卓[6,5-b]吡啶-7-甲酸甲酯(90mg,0.17mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(1.75mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(70mg,1.75mmol)，加毕升温至60℃搅拌过夜。反应液减压除去大部分溶剂，加水(20mL)稀释，用1M盐酸(5mL)调至酸性，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到淡黄色固体状标题化合物(60mg,70％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:523.0[M-H]-；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.50–7.35(m,3H),7.34–7.29(m,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),5.24(s,2H),5.19(s,2H),2.40–2.28(m,1H),1.32–1.29(m,2H),1.21–1.15(m,2H).
实施例3：3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-1a,10b-二氢-1H-苯并[6,7]环丙烷[4,5]氧杂卓[3,2-b]吡啶-8-甲酸
第一步3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-1a,10b-二氢-1H-苯并[6,7]环丙烷[4,5]氧杂卓[3,2-b]吡啶-8-甲酸
将3-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-1a,10b-二氢-1H-苯并[6,7]环丙烷[4,5]氧杂卓[3,2-b]吡啶-8-甲酸甲酯(12mg,0.02mmol)和氟化钾(50mg,0.86mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，室温下加入苯硫酚(100mg,0.91mmol)，加毕升温至200℃搅拌10分钟。反应液冷却至室温后加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到白色固体标题化合物(5.6mg,48％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:535.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.39–7.29(m,3H),7.18(t,J＝8.1Hz,1H),6.39(d,J＝8.6Hz,1H),5.20(d,J＝1.7Hz,2H),3.41(t,J＝7.0Hz,1H),3.02(t,J＝7.0Hz,1H),2.36–2.29(m,1H),1.69–1.61(m,1H),1.55–1.48(m,1H),1.28–1.25(m,2H),1.17–1.13(m,2H).
实施例4：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-9-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步4-溴-2-氟-6-羟基苯甲醛
将4-溴-2,6-二氟苯甲醛(2.0g,9.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(10mL)，缓慢滴加氢氧化钾(1.0g,18.0mmol)的水溶液(4mL)，加毕升温至60℃搅拌2小时。反应液冷却至室温后加水(20mL)稀释，用2M的盐酸水溶液(15mL)调至酸性后乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到黄色油状标题化合物(1.5g,76％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:217.0[M-H]-；
第二步4-溴-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯甲醛
将4-溴-2-氟-6-羟基苯甲醛(7.5g,34mmol)和二异丙基乙基胺(11.0mL,66mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冰浴下滴加氯甲基甲醚(4.1mL,51mmol)，滴毕室温搅拌过夜。反应液加水(200mL)淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到黄色固体标题化合物(4.3g,48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.39(s,1H),7.24(s,1H),7.01(dd,J＝9.9,1.0Hz,1H),5.31(s,2H),3.54(s,3H).
第三步3-溴-2-(4-溴-2-氟-6-(甲氧甲氧基)苯乙烯基)-6-甲氧基吡啶
将((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)磷酸二乙酯(2.5g,7.4mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，冰浴下加入60％的氢化钠(0.29g,7.3mmol)，加毕冰浴下搅拌30分钟后，往反应液中加入4-溴-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(1.5g,5.7mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，加毕升至室温继续搅拌5小时。反应液用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(60mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到白色固体标题化合物(1.5g,60％)。
第四步3-溴-2-(4-溴-2-氟-6-(甲氧甲氧基)苯乙基)-6-甲氧基吡啶
将3-溴-2-(4-溴-2-氟-6-(甲氧甲氧基)苯乙烯基)-6-甲氧基吡啶(1.25g,2.8mmol)、乙酸钠(1.38g,16.8mmol)和对甲基苯磺酰肼(3.12g,16.8mmol)溶于四氢呋喃(40mL)和水(20mL)的混合溶剂中，升温回流搅拌7小时。反应液冷却至室温，加水(200mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到固体标题化合物(1.2g,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:447.9[M+H]+；
第五步5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-氟苯酚
将3-溴-2-(4-溴-2-氟-6-(甲氧甲氧基)苯乙基)-6-甲氧基吡啶(1.5g,3.3mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入6M盐酸(6mL,36mmol)，加毕升温至50℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加水(20mL)稀释，用固体碳酸钾调至碱性，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到白色固体标题化合物(1.2g,89％)。
第六步7-溴-9-氟-2-甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶
氮气保护下，将碘化亚铜(94mg,0.50mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(120mg,1.16mmol)、碳酸铯(1.3g,4.0mmol)和5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-氟苯酚(800mg,2.0mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)中，升温回流搅拌过夜。反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到白色固体标题化合物(400mg,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(s,1H),7.02(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),6.56(d,J＝8.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.25–3.18(m,2H),3.12–3.06(m,2H).
第七步9-氟-2-甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将7-溴-9-氟-2-甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶(0.5g,1.5mmol)、三乙胺(0.4mL,3.0mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(10mg,0.015mmol)溶于甲醇(30mL)中，反应液置于高压釜内，一氧化碳(3.0MPa)氛围下升温至100℃搅拌2天。反应液冷却至室温，减压除去溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到白色固体标题化合物(300mg,60％)。
第八步9-氟-2-氧代-1,2,10,11-四氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将9-氟-2-甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(310mg,1.0mmol)和碘化钠(460mg,3.1mmol)溶于乙腈(9mL)中，室温下加入三甲基氯硅烷(0.27mL,3.1mmol)，加毕升温至85℃搅拌1.5小时。反应液冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)得到黄色固体标题化合物(290mg,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:290.0[M+H]+；
第九步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-9-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将9-氟-2-氧代-1,2,10,11-四氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(310mg,1.1mmol)，4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(420mg,1.4mmol)和磷酸钾(450mg,2.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，升温至50℃搅拌4小时。反应液冷却至室温，加水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(40mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到黄色油状标题化合物(290mg,49％)。
第十步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-9-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
将2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-9-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(290mg,0.52mmol)溶于四氢呋喃(9mL)和水(9mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(72mg,1.8mmol)，加毕升温至60℃下搅拌过夜。反应液冷却至室温后减压浓缩除去大部分溶剂，加水(10mL)稀释，用2M盐酸(2mL)调至酸性，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到淡黄色固体标题化合物(270mg,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:541.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.57(d,J＝9.2Hz,1H),7.41–7.34(m,3H),7.28–7.25(m,1H),6.44(d,J＝8.7Hz,1H),5.16(s,2H),3.24–3.10(m,4H),2.31–2.27(m,1H),1.32–1.29(m,2H),1.20–1.12(m,2H).
实施例5：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11-氟苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯甲醛
以4-溴水杨醛(15.0g,74.6mmol)为原料，参照实施例1第五步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(6.0g,98％)。
第二步4-醛基-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
以4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯甲醛(2.9g,11.8mmol)为原料，参照实施例4第七步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(2.6g,98％)。
第三步3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶
以3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(20.0g,99mmol)为原料，参照实施例1第二步的合成方法，制备得到无色油状标题化合物(26.5g,95％)。
第四步((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)磷酸二乙酯
以3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶(26.5g,94mmol)为原料，参照实施例1第三步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(20.7g,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:338.0[M+H]+；
第五步((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)氟甲基)磷酸二乙酯
以((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)磷酸二乙酯(3.0g,8.9mmol)为原料，参照实施例1第六步的合成方法，制备得到淡黄色油状标题化合物(2.8g,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:356.3[M+H]+；
第六步4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
以((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)氟甲基)磷酸二乙酯(2.0g,5.8mmol)和4-醛基-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(1.0g,4.5mmol)为原料，参照实施例1第七步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(1.26g,66％)。
第七步4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-3-羟基苯甲酸甲酯
以4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(1.26g,3.0mmol)为原料，参照实施例1第八步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(1.0g,88％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:382.0[M+H]+；
第八步11-氟-2-甲氧基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙烯基)-3-羟基苯甲酸甲酯(0.89g,2.3mmol)为原料，参照实施例1第九步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(0.31g,44％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:302.1[M+H]+；
第九步11-氟-2-氧代-1,2-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以11-氟-2-甲氧基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(310mg,1.0mmol)为原料，参照实施例1第十步的合成方法，制备得到灰白色固体标题化合物(200mg,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:288.1[M+H]+；
第十步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11-氟苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以11-氟-2-氧代-1,2-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(200mg,0.7mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(280mg,0.9mmol)为原料，参照实施例1第十一步的合成方法，制备得到灰白色固体标题化合物(260mg,67％)。
第十一步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11-氟苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
以2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11-氟苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(260mg,0.47mmol)为原料，参照实施例1第十二步的合成方法，制备得到灰白色固体标题化合物(190mg,74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:539.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92–7.89(m,2H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.37–7.35(m,2H),7.33–7.21(m,2H),6.80–6.65(m,2H),5.24(s,2H),2.48–2.42(m,1H),1.36–1.30(m,2H),1.18–1.13(m,2H).
实施例6：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-8-氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
以4-溴-5-氟-2-水杨醛为起始原料，参照实施例4的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(320mg)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:541.0[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝6.3Hz,1H),7.40–7.33(m,3H),7.28–7.25(m,1H),7.04(d,J＝10.5Hz,1H),6.42(d,J＝8.7Hz,1H),5.12(s,2H),3.22–3.06(m,4H),2.37–2.28(m,1H),1.31–1.27(m,2H),1.18–1.11(m,2H).
实施例7：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11-(三氟甲基)苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醇
将3-溴-6-甲氧基吡啶2-甲醛(5.0g,23mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，冰浴下依次加入(三氟甲基)三甲基硅烷(5.2mL,35mmol)和四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.2mL,1.2mmol，1mol/L)，加毕室温搅拌过夜。反应液减压除去大部分溶剂，加入水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到淡黄色固体标题化合物(4.1g,62％)。
第二步1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙酮
将1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(500mg,1.75mmol)溶于无水二氯甲烷(4.5mL)中，室温下依次加入2,6-二甲基吡啶(0.46mL,3.9mmol)和4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基-1-氧杂哌啶四氟硼酸盐(1.31g,4.37mmol)，加毕室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，加入***(50mL)稀释后搅拌30分钟，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚)得到黄色油状标题化合物(360mg,73％)。
第三步4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烯-1-基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
以1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(2.0g,7.0mmol)和4-(二乙氧基磷酰甲基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(2.8g,8.1mmol)为原料，参照实施例1第七步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(1.1g,33％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:476.4[M+H]+；
第四步4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烯-1-基)-3-羟基苯甲酸甲酯
以4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烯-1-基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(1.1g,2.3mmol)为原料，参照实施例1第八步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(0.96g,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:431.9[M+H]+；
第五步2-甲氧基-11-(三氟甲基)苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烯-1-基)-3-羟基苯甲酸甲酯(960mg,2.2mmol)为原料，参照实施例1第九步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(530mg,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352.3[M+H]+；
第六步2-氧代-11-(三氟甲基)-1,2-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以2-甲氧基-11-(三氟甲基)苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(250mg,0.72mmol)为原料，参照实施例1第十步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(220mg,92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:338.0[M+H]+；
第七步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11-(三氟甲基)苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以2-氧代-11-(三氟甲基)-1,2-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(220mg,0.65mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(280mg,0.9mmol)为原料，参照实施例1第十一步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(368mg,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:603.0[M+H]+；
第八步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11-(三氟甲基)苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
以2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11-(三氟甲基)苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(368mg,0.61mmol)为原料，参照实施例1第十二步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(240mg,95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:589.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),7.89–7.86(m,3H),7.83–7.77(m,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.10(t,J＝8.1Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),5.25(s,2H),2.46–2.37(m,1H),1.17–1.11(m,4H).
实施例8：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11-(三氟甲基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步2-甲氧基-11-(三氟甲基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将2-甲氧基-11-(三氟甲基)苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(120mg,0.34mmol)溶于乙酸乙酯(12mL)中，加入10％Pd/C(56mg)后在氢气氛围下室温搅拌过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到无色油状标题化合物(116mg,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:354.0[M+H]+；
第二步2-氧代-11-(三氟甲基)-1,2,10,11-四氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以2-甲氧基-11-(三氟甲基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(116mg,0.33mmol)为原料，参照实施例1第十步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(110mg,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:340.0[M+H]+；
第三步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11-(三氟甲基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以2-氧代-11-(三氟甲基)-1,2,10,11-四氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(90mg,0.26mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(110mg,0.36mmol)为原料，参照实施例1第十一步的合成方法，制备得到无色油状标题化合物(110mg,69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:605.0[M+H]+；
第四步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11-(三氟甲基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
以2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11-(三氟甲基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(110mg,0.18mmol)为原料，参照实施例1第十二步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(78mg,73％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:591.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),7.74–7.69(m,3H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.1Hz,1H),6.63(d,J＝8.8Hz,1H),5.28(d,J＝13.0Hz,1H),5.06(d,J＝13.0Hz,1H),4.15–4.09(m,1H),3.51–3.48(m,1H),3.30–3.27(m,1H),2.45–2.41(m,1H),1.18–1.12(m,4H).
实施例9：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸
第一步4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
将4-溴水杨酸甲酯(10g,43mmol)和二异丙基乙基胺(11.0mL,65mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冰浴下滴加氯甲基甲醚(4.9mL,65mmol)，滴毕室温搅拌过夜。反应液加水(200mL)淬灭，二氯甲烷萃取(150mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到无色油状标题化合物(10g,84％)。
第二步1-(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙酮
在氮气保护下，将4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(11g,40.0mmol)和3-溴-6-甲氧基-2-甲基-吡啶(8.08g，40.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(100mL)中，冰浴下滴加双(三甲 基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(40mL,80mmol,2.0M)，滴毕升至室温搅拌3小时。反应液加饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，加水(100mL)稀释，乙酸乙酯(150mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到黄色固体标题化合物(11g,62％)。
第三步(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯基)(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙基)甲酮
在氮气保护下，将1-(4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙酮(2.0g,4.5mmol)溶于甲苯(60mL)中，室温下加入四丁基硫酸氢铵(0.15g，0.45mmol)和氢氧化钠(6.24g，156mmol)的水溶液(6mL)后室温搅拌10分钟。往反应液滴加1,2-二溴乙烷(1.0mL,11.7mmol)，滴毕室温搅拌过夜。反应液加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(60mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到黄色油状标题化合物(1.9g,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.33–7.25(m,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.48(d,J＝8.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.94(s,3H),3.49(s,3H),1.92–1.87(m,2H),1.65–1.61(m,2H).
第四步(4-溴-2-羟基苯基)(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙基)甲酮
将(4-溴-2-(甲氧甲氧基)苯基)(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙基)甲酮(2.24g,4.8mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入6M盐酸(8mL,48mmol)，加毕升温至50℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加水(20mL)稀释，用固体碳酸钾调至碱性，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到黄色油状标题化合物(1.56g,77％)。
第五步5-溴-2-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙羰基)苯基甲基碳酸酯
在氮气保护下，将(4-溴-2-羟基苯基)(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙基)甲酮(1.56g,3.7mmol)溶于干燥的四氢呋喃(40mL)中，冰浴下依次滴加三乙胺(0.77mL,5.5mmol)和氯甲酸甲酯(0.33mL,4.2mmol)，滴毕冰浴下搅拌1.5小时。反应液过滤后得到淡黄色标题化合物(1.7g,96％)的四氢呋喃溶液，不需浓缩直接进行下一步反应。
第六步5-溴-2-((1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙基)甲基)苯酚
将硼氢化钠(0.552g，14.6mmol)溶于水(20mL)中，冰浴下滴加5-溴-2-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙羰基)苯基甲基碳酸酯(1.7g,3.7mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)，加毕室温搅拌过夜。反应液加水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到黄色油状标题化合物(1.3g,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:411.9[M+H]+；
第七步7-溴-2-甲氧基-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]
氮气保护下，将碘化亚铜(28mg,0.15mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(30mg,0.30mmol)、碳酸铯(470mg,1.4mmol)和5-溴-2-((1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)环丙基)甲基)苯酚(300mg,0.70mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，升温回流搅拌2.5小时。反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到无色油状标题化合物(92mg,40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:332.0[M+H]+；
第八步2-甲氧基-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯
将7-溴-2-甲氧基-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷](0.44g,1.3mmol)、三乙胺(0.4mL,3.0mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(10mg,0.015mmol)溶于甲醇(30mL)中，反应液置于高压釜内，一氧化碳(3.0MPa)氛围下升温至100℃搅拌2天。反应液冷却至室温，减压除去溶剂，所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到白色固体标题化合物(280mg,68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86–7.80(m,2H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),6.45(d,J＝8.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.78(s,3H),3.10(s,2H),1.43–1.40(m,2H),0.86–0.82(m,2H).
第九步2-氧代-2,10-二氢-1H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯
将2-甲氧基-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯(280mg,0.9mmol)和碘化钠(270mg,1.8mmol)溶于乙腈(9mL)中，室温下加入三甲基氯硅烷(0.15mL,1.7mmol)，加毕升温至85℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)得到黄色固体标题化合物(230mg,82％)。
第十步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯
将4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(350mg,1.2mmol)、2-氧代-2,10-二氢-1H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯(230mg,0.77mmol)和磷酸钾(330mg,1.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至50℃搅拌4小时。反应液冷却至室温，加水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝7/1)得到白色固体标题化合物(230mg,53％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85–7.79(m,2H),7.36–7.30(m,3H),7.26–7.17(m,2H),6.28(d,J＝8.6Hz,1H),5.01(s,2H),3.92(s,3H),3.06(s,2H),2.17–2.09(m,1H),1.31–1.28(m,4H),1.17–1.10(m,2H),0.83–0.78(m,2H).
第十一步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸
将2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10H-螺[苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-11,1'-环丙烷]-7-甲酸甲酯(230mg,0.41mmol)溶于四氢呋喃(12mL)和水(12mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(163mg,4.0mmol)，升温至80℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温后减压除去大部分溶剂，加水(10mL)稀释，用2M盐酸(3mL)调至酸性，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体标题化合物(190mg,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.91–7.87(m,2H),7.37–7.31(m,3H),7.27(s,1H),7.24–7.19(m,1H),6.29(d,J＝8.6Hz,1H),5.02(s,2H),3.09(s,2H),2.16–2.11(m,1H),1.33–1.30(m,2H),1.30–1.27(m,2H),1.16–1.11(m,2H),0.84–0.81(m,2H).
实施例10：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11,11-二氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步1-(4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙酮
将1-(4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙酮(3.00g,6.7mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，室温下加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(4.50g,12.7mmol)，加毕室温搅拌4小时。反应加饱和食盐水(200mL)稀释，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到白色固体标题化合物(2.91g,93％)。
第二步1-(4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酮
氮气保护下将1-(4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氟乙酮(2.91g,6.3mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，在-78℃下滴加入双(三甲基硅基)氨基钠(9.4mmol,4.7mL,2.0mol/L)的四氢呋喃溶液，加毕保持-78℃搅拌30分钟。然后向混合物中滴加N-氟代双苯磺酰胺(3.96g,12.6mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，加毕继续在-78℃搅拌1小时后自然升至室温搅拌30分钟。反应液加饱和氯化铵水溶液(40mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到黄色油状标题化合物(2.6g,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:479.8[M+H]+；
第三步1-(4-溴-2-羟基苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酮
以1-(4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酮(2.6g,5.4mmol)为原料，参照实施例9第四步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(2.1g,89％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:433.8[M-H]-；
第四步5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酰基)苯基甲基碳酸酯
以1-(4-溴-2-羟基苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酮(2.3g,5.3mmol)为原料，参照实施例9第五步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(2.5g,95％)。
第五步5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)苯酚
以5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酰基)苯基甲基碳酸酯(2.5g,5.0mmol)为原料，参照实施例9第六步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(0.3g,10％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:419.8[M-H]-；
第六步7-溴-11,11-二氟-2-甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶
以5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙基)苯酚(1.3g,3.1mmol)为原料，参照实施例9第七步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(0.25g,24％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:342.0[M+H]+；
第七步11,11-二氟-2-甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
以7-溴-11,11-二氟-2-甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶(250mg,0.73mmol)为原料，参照实施例9第八步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(40mg,20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝7.9Hz,2H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.94(s,3H),3.73(t,J＝14.0Hz,2H).
第八步11,11-二氟-2-氧代-1,2,10,11-四氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以11,11-二氟-2-甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯(70mg,0.22mmol)为原料，参照实施例9第九步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(50mg,75％)。
第九步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11,11-二氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以11,11-二氟-2-氧代-1,2,10,11-四氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(40mg,0.13mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(59mg,0.2mmol)为原料，参照实施例9第十步的合成方法，制备得到无色油状标题化合物(57mg,76％)。
第十步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11,11-二氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
以2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11,11-二氟-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(50mg,0.087mmol)为原料，参照实施例9第十一步的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(40mg,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:559.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00–7.89(m,2H),7.53(dd,J＝19.1,8.3Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.27–7.24(m,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),5.23(s,2H),3.72(t,J＝13.9Hz,2H),2.45–2.38(m,1H),1.25–1.22(m,2H),1.16–1.10(m,2H).
实施例11：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-8-羟基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶
在氮气保护下，将3-溴-6-甲氧基-2-甲基-吡啶(10g,49.5mmol)，联硼酸频哪醇酯(16.3g，64.4mmol)，乙酸钾(14.6g，148.5mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.8g，2.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，反应液升温至80℃搅拌2.5小时。反应液冷却至室温后加水(700mL)稀释，乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40/1)得到无水油状标题化合物(11g,89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.53(d,J＝8.2Hz,1H),3.95(s,3H),2.67(s,3H),1.35(s,12H).
第二步6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-醇
将6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶(12g，48.17mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，冰浴下依次加入1.5M的氢氧化钠水溶液(80mL,120mmol)和30％的双氧水(16mL,144mmol)，加毕室温搅拌3小时。反应液加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到白色固体标题化合物(2.3g,34％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:140.0[M+H]+；
第三步3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶
将6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-醇(6.0g，43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中，冰浴下依次加入咪唑(7.3g,108mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(17mL,65mmol)，加毕室温搅拌3小时。反应液加水(200mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到白色固体标题化合物(15g,92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:378.1[M+H]+；
第四步2-(溴甲基)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-6-甲氧基吡啶
以3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶(15g,40mmol)为原料，参照实施例1第二步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(17g,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:456.0[M+H]+；
第五步((3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)磷酸二乙酯
以2-(溴甲基)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-6-甲氧基吡啶(6.0g,13mmol)为原料，参照实施例1第三步的合成方法，制备得到无色油状标题化合物(5.8g,86％)。
第六步5-溴-2-羟基-4-甲基-苯甲酸
将4-甲基水杨酸(24.5g,161mmol)溶于甲醇(300mL)中，在-20℃下滴加溴(28g,180mmol)的甲醇溶液(50mL)，加毕保持-20℃下搅拌0.5小时，然后室温搅拌1小时。反应液用饱和亚硫酸钠水溶液(100mL)淬灭后减压除去甲醇，残留物加水(50mL)稀释，过滤，干燥得到红褐色固体标题化合物(33g,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:231.1[M+H]+；
第七步5-溴-2-羟基-4-甲基-苯甲酸甲酯
将5-溴-2-羟基-4-甲基-苯甲酸(33g，143mmol)溶于甲醇(120mL)中，冰浴下加入浓硫酸(3mL,58mmol)，加毕升温至75℃搅拌过夜。反应液冷却至室温减压除去溶剂后，加水(500mL)稀释，过滤，干燥得到淡黄色固体标题化合物(33g,94％)。
第八步2-乙酰氧基-5-溴-4-甲基-苯甲酸甲酯
以5-溴-2-羟基-4-甲基-苯甲酸甲酯(10g,41mmol)为原料，参照实施例1第一步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(9.5g,81％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.01(s,1H),3.88(s,3H),2.44(s,3H),2.36(s,3H).
第九步2-乙酰氧基-5-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸甲酯
在氮气保护下，将2-乙酰氧基-5-溴-4-甲基-苯甲酸甲酯(8.0g，28mmol)溶于四氯化碳(150mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(11.0g,62mmol)和过氧化苯甲酰(0.7g,2.8mmol)，加毕升温至80℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后用饱和碳酸氢钠溶液(80mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到淡黄色固体标题化合物(12.0g,97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.78(s,1H),6.99(s,1H),3.91(s,3H),2.39(s,3H).
第十步2-乙酰氧基-5-溴-4-甲酰基-苯甲酸甲酯
将2-乙酰氧基-5-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸甲酯(12g，27mmol)溶于乙腈(80mL)中，室温下加入硝酸银(11.0g,66mmol)的水溶液(30mL)，加毕升温至90℃搅拌2小时后室温搅拌过夜。反应液加水(200mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到黄色固体标题化合物(7.8g,96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:300.9[M+H]+；
第十一步5-溴-4-甲酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯
以2-乙酰氧基-5-溴-4-甲酰基-苯甲酸甲酯(8.0g,27mmol)为原料，参照实施例1第四步的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(6.8g,98％)。
第十二步5-溴-4-甲酰基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯
以5-溴-4-甲酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯(6.8g,26mmol)为原料，参照实施例1第五步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(6.7g,84％)。
第十三步5-溴-4-(2-(3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-2-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
以5-溴-4-甲酰基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(2.8g,9.2mmol)和((3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)磷酸二乙酯(5.9g,11mmol)为原料，参照实施例1第七步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(4.4g,71％)。
第十四步5-溴-4-(2-(3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯
以5-溴-4-(2-(3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基)-2-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(4.4g,6.6mmol)为原料，参照实施例4第四步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(3.3g,75％)。
第十五步5-溴-4-(2-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
将5-溴-4-(2-(3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(3.3g，5.0mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中，室温下加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(10mL,10mmol,1mol/L)，加毕室温搅拌过夜。反应液加水(80mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到黄色固体标题化合物(1.9g,90％)。
第十六步2-甲氧基-8-(甲氧甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以5-溴-4-(2-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(300mg,0.7mmol)为原料，参照实施例1第九步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(120mg,50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:346.0[M+H]+；
第十七步8-羟基-2-氧代-1,2,10,11-四氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以2-甲氧基-8-(甲氧甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(1.0g,2.9mmol)为原料，参照实施例1第十步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(720mg,87％)。
第十八步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-8-羟基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以8-羟基-2-氧代-1,2,10,11-四氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(400mg,1.4mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(420mg,1.4mmol)为原料，参照实施例1第十一步的合成方法，制备得到无色油状标题化合物(105mg,14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.56(s,1H),7.58(s,1H),7.40–7.38(m,1H),7.35–7.33(m,2H),7.27–7.22(m,1H),6.86(s,1H),6.39(d,J＝8.7Hz,1H),5.12(s,2H),3.95(s,3H),3.17–3.11(m,2H),3.10–3.03(m,2H),2.38–2.28(m,1H),1.30–1.27(m,2H),1.17–1.11(m,2H).
第十九步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-8-羟基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
以2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-8-羟基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(105mg,0.19mmol)为原料，参照实施例1第十二步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(50mg,49％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:536.8[M-H]-；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.38–7.30(m,3H),7.27–7.20(m,1H),6.84(s,1H),6.39(d,J＝8.5Hz,1H),5.12(s,2H),3.21–3.00(m,4H),2.37–2.25(m,1H),1.30–1.27(m,2H),1.17–1.10(m,2H).
实施例12：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11,11-二氟-10-羟基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2基)-2,2-二氟-1-羟乙基)苯酚
将1-(4-溴-2-羟基-苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酮(0.1g,0.23mmol)溶于乙醇(5mL)中，室温下加入硼氢化钠(0.040g,1.1mmol)后室温搅拌3小时。反应液加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到无色油状标题化合物(0.090g,89％)。
第二步7-溴-11,11-二氟-2-甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-10-醇
以5-溴-2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2基)-2,2-二氟-1-羟乙基)苯酚(2.5g,5.7mmol)为原料，参照实施例9第七步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(0.660g,32％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:358.0[M+H]+；
第三步11,11-二氟-10-羟基-2-甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
以7-溴-11,11-二氟-2-甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-10-醇(660mg,1.8mmol)为原料，参照实施例9第八步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(450mg,72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,1H),6.88(d,J＝8.9Hz,1H),5.56(d,J＝18.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.95(s,3H),3.05(d,J＝3.2Hz,1H).
第四步11,11-二氟-10-羟基-2-氧代-1,2,10,11-四氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以11,11-二氟-10-羟基-2-甲氧基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯(150mg,0.44mmol)为原料，参照实施例9第九步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(120mg,83％)。
第五步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11,11-二氟-10-羟基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以11,11-二氟-10-羟基-2-氧代-1,2,10,11-四氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(120mg,0.37mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(168mg,0.56mmol)为原料，参照实施例9第十步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(160mg,73％)。
第六步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11,11-二氟-10-羟基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
以2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11,11-二氟-10-羟基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(160mg,0.27mmol)为原料，参照实施例9第十一步的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(120mg,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:575.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.80(d,J＝6.3Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.44–7.33(m,2H),7.28(s,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),5.54(d,J＝17.7Hz,1H),5.24(s,2H),3.25(s,1H),2.46–2.34(m,1H),1.34–1.26(m,2H),1.16–1.08(m,2H).
实施例13：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
以1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙酮为起始原料，参照实施例8的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(80mg)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:537.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93–7.74(m,2H),7.38–7.12(m,5H),6.38(d,J＝8.6Hz,1H),5.23(d,J＝12.8Hz,1H),5.08(d,J＝12.8Hz,1H),3.48–3.32(m,1H),3.31–3.18(m,1H),3.03–2.92(m,1H),2.36–2.17(m,1H),1.28–1.07(m,5H),0.96–0.77(m,2H).
实施例14：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-11-甲基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
以1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙酮为起始原料，参照实施例7的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(60mg)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:535.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97–7.79(m,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.27–7.18(m,3H),7.08(t,J＝8.0Hz,1H),6.84(s,1H),6.57(d,J＝8.6Hz,1H),5.23(s,2H),2.37–2.19(m,4H),1.19–1.08(m,2H),0.93–0.83(m,2H).
实施例15：2-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-11-甲基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步2-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-11-甲基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以11-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(281mg,0.99mmol)和5-(氯甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑(200mg,0.66mmol)(参考专利WO2016096115的化合物Int-2-7合成方法实施例)为原料，参照实施例9第十步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(320mg,88％)。
第二步2-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-11-甲基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
以2-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-11-甲基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(320mg,0.58mmol)为原料，参照实施例9第十一步的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(130mg,42％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:534.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(s,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.26-7.24(m,3H),7.02(t,J＝8.1Hz,1H),6.85(s,1H),6.56(d,J＝8.7Hz,1H),5.41(s,2H),2.35(s,3H),1.89–1.77(m,1H),0.99–0.90(m,2H),0.72-0.68(m,2H).
实施例16：11-环丙基-2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑4-基)甲氧基)苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-环丙基乙烯基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
以(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)(环丙基)甲酮(3.5g,13.7mmol)和4-(二乙氧基磷酰甲基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(5.68g,16mmol)为原料，参照实施例7第三步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(1.8g,29％)。
第二步4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-环丙基乙烯基)-3-羟基苯甲酸甲酯
以4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-环丙基乙烯基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(1.0g,2.23mmol)为原料，参照实施例7第四步的合成方法，制备得到无色油状标题化合物(510mg,57％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:404.1[M+H]+；
第三步11-环丙基-2-甲氧基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以4-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-环丙基乙烯基)-3-羟基苯甲酸甲酯(510mg,1.3mmol)为原料，参照实施例7第五步的合成方法，制备得到黄色油状标题化合物(235mg,58％)。
第四步11-环丙基-2-氧代-1,2-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以11-环丙基-2-甲氧基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(240mg,0.73mmol)为原料，参照实施例7第六步的合成方法，制备得到黄色固体标题化合物(220mg,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:310.1[M+H]+；
第五步11-环丙基-2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以11-环丙基-2-氧代-1,2-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(220mg,0.71mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(320mg,1.1mmol)(参考专利WO2011020615的化合物A6e合成方法实施例)为原料，参照实施例7第七步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(310mg,76％)。
第六步11-环丙基-2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
以11-环丙基-2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑4-基)甲氧基)苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(310mg,0.54mmol)为原料，参照本发明实施例7第八步的合成方法，制备得到淡黄色固体标题化合物(110mg,36％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:561.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.83(m,2H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.28-7.24(m,3H),7.11(t,J＝8.1Hz,1H),6.59(d,J＝8.7Hz,1H),6.52(s,1H),5.41(s,2H),2.38-2.33(m,1H),2.27-2.22(m,1H),1.29-1.27(m,2H),1.15-1.10(m,2H),0.99-0.94(m,2H),0.82-0.77(m,2H).
实施例17：11-环丙基-2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步11-环丙基-2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
以11-环丙基-2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑4-基)甲氧基)苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(200mg,0.35mmol)为原料，参照实施例4第四步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(120mg,61％)。
第二步11-环丙基-2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
以11-环丙基-2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑4-基)甲氧基)-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(200mg,0.35mmol)为原料，参照实施例4第十步的合成方法，制备得到白色固体标题化合物(40mg,20％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:563.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93-7.78(m,2H),7.42-7.31(m,4H),7.27-7.19(m,1H),6.44(d,J＝8.4Hz,1H),5.24(d,J＝12.7Hz,1H),5.07(d,J＝12.7Hz,1H),3.51-3.40(m,1H),3.14-3.04(m,1H),2.40-2.31(m,1H),2.28-2.18(m,1H),1.20-1.07(m,3H),0.95-0.67(m,3H),0.61-0.41(m,3H).
实施例18：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10-甲基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步4-乙酰基-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
在氮气保护下将4-乙酰基-3-羟基苯甲酸甲酯(5.0g,26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(14mL,79mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，冰浴下滴加氯甲基甲醚(3mL,39.5mmol)，加毕室温搅拌过夜。反应液加水(100mL)淬灭，二氯甲烷萃取(80mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到淡黄色液体标题化合物(5.0g,82％)。
第二步4-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-1-烯-2-基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
将((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)磷酸二乙酯(5.96g,17.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冰浴下加入60％的氢化钠(0.77g,19mmol)，加毕冰浴下搅拌30分钟后，往反应液中加入4-乙酰基-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(3.5g,15mmol)，加毕升至室温继续搅拌过夜。反应液用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到黄色油状标题化合物(2.9g,47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:422.0[M+H]+；
第三步4-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-1-烯-2-基)-3-羟基苯甲酸甲酯
将4-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-1-烯-2-基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(2.9g,6.8mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入6M盐酸(10mL,60mmol)，加毕升温至50℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，加水(20mL)稀释，用固体碳酸钾调至碱性，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到淡黄色油状标题化合物(2.3g,88％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:378.1[M+H]+；
第四步2-甲氧基-10-甲基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
氮气保护下，将碘化亚铜(150mg,0.79mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(330mg,3.2mmol)、碳酸铯(3.1g,9.5mmol)和4-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-1-烯-2-基)-3-羟基苯甲酸甲酯(2.0g,5.3mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，升温回流搅拌过夜。反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到黄色固体标题化合物(1.0g,64％)。
第五步10-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将2-甲氧基-10-甲基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(1.0g,3.4mmol)和碘化钠(1.5g,10mmol)溶于乙腈(20mL)中，室温下加入三甲基氯硅烷(0.9mL,10mmol)，加毕升温至85℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到黄色固体标题化合物(950mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:284.0[M+H]+；
第六步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10-甲基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将10-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(950mg,3.4mmol)、4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(2.0g,6.6mmol)(参考专利WO2011020615的化合物A6e合成方法实施例)和磷酸钾(1.8g,8.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，升温至60℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加水(40mL)稀释，乙酸乙酯萃取(80mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到黄色固体标题化合物(800mg,40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:549.2[M+H]+；
第七步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10-甲基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
将2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10-甲基苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(800mg,1.5mmol)溶于四氢呋喃(15mL)和水(12mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(600mg,15mmol)，加毕升温至60℃搅拌过夜。反应液减压除去大部分溶剂，加水(20mL)稀释，用1M盐酸(25mL)调至酸性，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色固体状标题化合物(700mg,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:535.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99–7.86(m,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.41–7.31(m,3H),7.27–7.19(m,1H),6.74(s,1H),6.53(d,J＝8.7Hz,1H),5.14(s,2H),2.42(s,3H),2.37–2.26(m,1H),1.30–1.27(m,2H),1.18–1.11(m,2H).
实施例19：2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
第一步4-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烷-2-基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯
将4-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-1-烯-2-基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(2.9g,6.9mmol)、乙酸钠(3.4g,41mmol)和对甲基苯磺酰肼(7.7g,41mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和水(20mL)的混合溶剂中，升温回流搅拌过夜。反应液冷却至室温，加水(200mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到无色油状标题化合物(2.7g,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:424.0[M+H]+
第二步4-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烷-2-基)-3-羟基苯甲酸甲酯
将4-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烷-2-基)-3-(甲氧甲氧基)苯甲酸甲酯(2.7g,6.4mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入6M盐酸(10mL,60mmol)，加毕升温至50℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加水(20mL)稀释，用固体碳酸钾调至碱性，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到无色油状标题化合物(2.3g,95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:380.1[M+H]+
第三步2-甲氧基-10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
氮气保护下，将碘化亚铜(170mg,0.89mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(370mg,3.6mmol)、碳酸铯(3.5g,11mmol)和4-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)丙烷-2-基)-3-羟基苯甲酸甲酯(2.3g,6.0mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，升温回流搅拌过夜。反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到黄色固体标题化合物(1.1g,63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:300.2[M+H]+
第四步10-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将2-甲氧基-10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(1.1g,3.7mmol)和碘化钠(1.7g,11mmol)溶于乙腈(20mL)中，室温下加入三甲基氯硅烷(1.0mL,11.5mmol)，加毕升温至85℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到黄色固体标题化合物(1.0g,95％)。
第五步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将10-甲基-2-氧代-1,2-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(1.0g,3.5mmol)、4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑(1.1g,3.6mmol)(参考专利WO2011020615的化合物A6e合成方法实施例)和磷酸钾(1.5g,7.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至60℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加水(40mL)稀释，乙酸乙酯萃取(80mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)得到淡黄色固体标题化合物(1.0g,52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:551.2[M+H]+；
第六步2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸
将2-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-10-甲基-10,11-二氢苯并[6,7]氧杂卓[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(1.0g,1.8mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(230mg,5.5mmol)，加毕升温至60℃搅拌4小时。反应液减压除去大部分溶剂，加水(20mL)稀释，用1M盐酸(10mL)调至酸性，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体状标题化合物(870mg,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:537.2[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.95–7.71(m,2H),7.42–7.29(m,4H),7.26–7.17(m,1H),6.39(d,J＝8.6Hz,1H),5.12(s,2H),3.77–3.54(m,1H),3.29–3.16(m,1H),2.85–2.74(m,1H),2.35–2.29(m,1H),1.45–1.37(m,2H),1.34–1.23(m,3H),1.19–1.06(m,2H).
实施例20：TR-FRET法尼醇X受体蛋白共激活实验
采购invitrogen PV4833货号试剂盒，测试方法参照供应商提供的LanthaScreenTMTR-FRET FarnesoidX Receptor CoactivatorAssay方法。
第一步，称取所需化合物，化合物用100％的DMSO溶解，最大浓度为3000μM，然后用DMSO三倍稀释成10个浓度。
第二步，上述配制化合物溶液用试剂盒提供的缓冲液稀释50倍，配制成2x化合物溶液，混匀后依次加10μL到384孔板中；
第三步，用缓冲液稀释FXR-LBD，配制浓度为4x，然后加5μL到上述含有化合物溶液的384孔板中；
第四步，用缓冲液稀释Fluorescein-SRC2-2和Tb anti-GST antibody，配制成4x的荧光素SRC2-2及Tb抗GST抗体混合物，两种试剂混匀后加5μL到第三步所述的384孔板中。
最后将上述384孔板中的溶液离心混匀，室温孵育1小时。然后采用TR-FRET终点法在520nm,495nm,337nm波长下检测，用ER＝520nm/495nm波长下的测定值来计算EC50。
其中，本发明部分化合物的TR-FRET法尼醇X受体蛋白共激活活性测试结果见表2
表2：TR-FRET法尼醇X受体蛋白激活活性测试结果
化合物编号 EC50(nM)
实施例1 49.3
实施例2 5.1
实施例3 76.1
实施例4 60.4
实施例5 25.7
实施例6 31.0
实施例11 17.0
实施例13 19.5
实施例14 15.5
3.结论：
从表2中例证化合物的EC50值分析可知，本发明的化合物对FXR显示出良好的激活活性。
实施例21：哺乳动物单杂交双荧光报告基因实验
哺乳动物细胞单杂交技术也称为GAL4嵌合受体基因检测方法，此实验利用GAL4嵌合受体基因检测方法，通过检测双荧光素酶报告基因的表达来反映化合物对核受体FXR的活性。实验方法如下：将编码FXR的配体结合结构域(LBD)的cDNA、酵母细胞转录因子GAL4的DNA结合结构域(DBD)和海肾荧光素酶(Renilla Luc)基因融合成嵌合蛋白表达质粒pBIND-FXR(普洛麦格生物技术有限公司，promega)。FXR的配体结合结构域cDNA的GeneBank NO.为Q96RI1.2，氨基酸序列为第261-481位。质粒pG5Luc(普洛麦格生物技术有限公司，promega)为报告质粒，包含GAL4的上游激活序列(UAS)和萤火虫荧光素酶(Firefly Luc)报告基因。所有GAL4报告基因实验均在HEK293细胞中进行。HEK293细胞在37℃，5％CO2的培养条件下进行培养。细胞转染前需准备转染混合液，包括pBIND-FXR(25ng/孔)、pG5Luc(25ng/孔)、转染试剂FuGENE HD(0.15μl/孔)和无血清培养基(1.85μl/孔)，将上述试剂充分混匀后，室温孵育15分钟，转染混合液总体积为2.5μl/孔。将HEK293细胞消化并稀释成密度为6*105cell/ml(96孔板的加样体积为100μl/孔)，向细胞悬液中加入适当体积的转染混合液，混匀后铺于96孔板中(100μl/孔)，在37℃，5％CO2的培养条件下培养24小时。随后将已用完全培养基稀释的化合物加入到相应的孔中，于37℃，5％CO2的培养条件下培养18小时。18小时后利用Promega的双荧光报告分析***检测萤火虫荧光素和海肾荧光素的荧光信号。
最终结果的计算方程式为：Activation％＝[(X-Min)/(Max-Min)]×100％，其中，X表示加入化合物孔的萤火虫荧光与海肾荧光的比值，Min表示未加化合物孔的比值，Max表示加入阳性药孔的比值，最后用GraphPrism 5.0计算各化合物的EC50值。其中，本发明部分化合物的GAL4报告基因实验测试结果如表3所示。
表3：GAL4报告基因实验测试结果
从表3中的例证化合物的EC50值分析可知，本发明的化合物显示出较好的活性，可启动法尼醇X受体对下游相关基因的调控。
实施例22药代动力学测试
实验动物：健康成年雄性SD大鼠(购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司)6只，分成两组，每组3只，分别进行静脉静注和经口灌胃给药。
药物配置：称取一定量的本发明化合物，加入5％DMSO，10％Kolliphor HS15和85％盐水(0.9％)配置成目标浓度的化合物溶液。
给药与样品采集：动物给药前禁食12h，给药后3h进食，分别通过SD大鼠后肢脚静脉静注给药(I.V.，1mg/kg)和经口灌胃给药(P.O.,5mg/kg)。然后分别在时间点0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h在大鼠尾静脉采血，采血量约200-400μL/时间点。每个时间点采集全血后，置K2EDTA抗凝试管中，放于加冰袋的保温箱中保存。所有样品在15min内，于4600r/min，4℃，离心5min，分离得到血浆，使用LC/MS/MS法测定不同化合物给药后大鼠血浆中的浓度，根据药物浓度-时间曲线计算药动学参数。
本发明化合物的药代动力学性质通过以上试验测试，其中，本发明部分化合物的药代动力学性质见表4。
表4：本发明化合物的药代动力学试验结果
结论：由表4的例证化合物的数据可见，本发明化合物在口服给药后，在大鼠体内血药浓度及暴露量水平较高，清除率较低，具有较好的生物利用度，因此，本发明的化合物具有良好的药代动力学性质。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行明，但并不限于本发明所描述的内容，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (12)

1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
T为-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)-或-CH2-；
X和Y各自独立地为键、-O-、-S(＝O)t-、-NRx-、-CRyRz-或-C(＝O)-，或者X与Y连接形成-CHRh-CHRk-或-CRy＝CRz-；
各Rx独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、卤素取代的芳基或芳基烷基；
各Ry和Rz独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、卤素取代的芳基或芳基烷基；或Ry、Rz和与之共同相连的碳原子一起独立任选地形成环烷烃或杂环，其中所述的环烷烃和杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代；
各Rh和Rk独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；或者Rh、Rk和与它们各自相连的碳原子一起形成环烷烃或杂环，其中所述的环烷烃和杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代；
Ra和Rb各自独立地为氢、氘或C1-3烷基；
各Rc独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟甲基、氨基甲基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基甲基、异丙氧基甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、噻唑基、噻吩基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、-COOH、-C(＝O)O-C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-苯基、-C(＝O)NH-C1-3亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NH-C1-3亚烷基-C(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2-C1-3烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)2；
各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、卤素取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、-L1-C(＝O)OR8、-L1-S(＝O)tR9、-O-L2-C(＝O)OR8、-O-L2-S(＝O)tR9、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)N(R10)S(＝O)2R9、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)N(R10)-L3-S(＝O)2OR8、-C(＝O)N(R10)C(＝O)OR8或-C(＝O)N(R10)-L3-C(＝O)OR8，或相邻的两个环原子上的两个R1与环原子一起独立任选地形成碳环、杂环、芳环或杂芳环，其中各R1独立任选地被一个或多个R12所取代；
各R8独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基；
各R9独立地为氢、氘、羟基、氨基、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或-NR10R11；
各R10和R11独立地为氢、氘、烷基、氨基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基或芳基，或R10、R11和与之相连的氮原子一起独立任选地形成杂环或杂芳环；
各R12独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
各L1独立地为键、-NH-、-C(＝O)-、C1-3亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基；
各L2独立地为C1-3亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基；
各L3独立地为键或C1-3亚烷基；
Z为
各L独立地为键、-O-、-S-、-NH-、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-或-CH2-O-CH2-；
各R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基；
各R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-6环烷基或C2-6杂环基；其中，所述的C3-6环烷基和C2-6杂环基独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基和氰基的基团所取代；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1或2；和
各t独立地为0、1或2；
条件是，式(I)所示的化合物不为：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Rx独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基、卤素取代的苯基或苄基；
各Ry和Rz独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基、卤素取代的苯基或苄基；或Ry、Rz和与之共同相连的碳原子一起独立任选地形成C3-6环烷烃或C2-6杂环，其中所述的C3-6环烷烃和C2-6杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代；
各Rh和Rk独立地为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；或者Rh、Rk和与它们各自相连的碳原子一起形成C3-6环烷烃或C2-6杂环，其中所述的C3-6环烷烃和C2-6杂环独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Rx独立地为氢、氘、甲基、乙基、异丙基、氨基甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环己基、四氢吡喃基、哌啶基、苯基、卤素取代的苯基或苄基；
各Ry和Rz独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、羟甲基、2-羟基乙基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氨基、二甲氨基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、卤素取代的苯基或苄基；或Ry、Rz和与之共同相连的碳原子一起独立任选地形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉或硫代吗啉，其中所述的环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉和硫代吗啉独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代；
各Rh和Rk独立地为甲基、乙基、异丙基或三氟甲基；或者Rh、Rk和与它们各自相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉或硫代吗啉，其中所述的环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉和硫代吗啉独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基和三氟甲基的基团所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基-C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C2-6杂环基、C2-6杂环基-C1-3烷基、苯基、卤素取代的苯基、苄基、C1-5杂芳基、-L1-C(＝O)OR8、-L1-S(＝O)tR9、-O-L2-C(＝O)OR8、-O-L2-S(＝O)tR9、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)N(R10)S(＝O)2R9、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)N(R10)-L3-S(＝O)2OR8、-C(＝O)N(R10)C(＝O)OR8或-C(＝O)N(R10)-L3-C(＝O)OR8，或相邻的两个环原子上的两个R1与环原子一起独立任选地形成C3-6碳环、C2-6杂环、苯或C1-5杂芳环，其中各R1独立任选地被一个或多个R12所取代；
各R8独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基或苯基；
各R9独立地为氢、氘、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基或-NR10R11；
各R10和R11独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基或苯基，或R10、R11和与之相连的氮原子一起独立任选地形成C2-6杂环或C1-5杂芳环；
各R12独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基或C1-5杂芳基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C2-6杂环基、C2-6杂环基-C1-3烷基、苯基、卤素取代的苯基、苄基、C1-5杂芳基、-L1-C(＝O)OR8、-L1-S(＝O)tR9、-O-L2-C(＝O)OR8、-O-L2-S(＝O)tR9、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)N(R10)S(＝O)2R9、-C(＝NR10)NR10R11、-C(＝O)N(R10)-L3-S(＝O)2OR8、-C(＝O)N(R10)C(＝O)OR8或-C(＝O)N(R10)-L3-C(＝O)OR8，或相邻的两个环原子上的两个R1与环原子一起独立任选地形成C3-6碳环、C2-6杂环、苯或C1-5杂芳环，其中各R1独立任选地被一个或多个R12所取代；
各R8独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基或苯基；
各R9独立地为氢、氘、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基或-NR10R11；
各R10和R11独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、C2-6杂环基或苯基，或R10、R11和与之相连的氮原子一起独立任选地形成C2-6杂环或C1-5杂芳环；
各R12独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C2-6杂环基、苯基或C1-5杂芳基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R1独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟甲基、氨基甲基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基甲基、异丙氧基甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、苯基、噻唑基、噻吩基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、-COOH、-C(＝O)O-C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-C1-3烷基、-C(＝O)NHS(＝O)2-苯基、-C(＝O)NH-C1-3亚烷基-S(＝O)2OH、-C(＝O)NH-C1-3亚烷基-C(＝O)OH、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2-C1-3烷基、-C(＝O)NH2或-C(＝O)N(CH3)2，其中，各R1独立任选地被一个或多个R12所取代；
各R12独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲氨基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环己基、四氢呋喃基、哌嗪基、苯基或吡啶基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
各R7独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基甲基、2-羟基异丙基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟异丙基、甲氧基、异丙基氧基、叔丁基氧基、二甲氨基、异丙基氧基甲基、叔丁基氧基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基独立任选地被选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基和氰基的基团所取代。
8.一种化合物，具有如下之一的结构：
或其中之一结构的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
9.一种药物组合物，包含权利要求1-8任意一项所述的化合物，任选地，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的任意组合。
10.权利要求1-8任意一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻患者FXR介导的疾病。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述的FXR介导的疾病为心脑血管疾病、与血脂异常相关的疾病、代谢综合征、过度增殖性疾病、纤维化、炎性疾病或与肝胆相关的疾病。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述心脑血管疾病为动脉粥样硬化、急性心肌梗死塞、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、肺动脉高血压、心力衰竭、周围组织动脉阻塞性疾病、性功能障碍、中风或血栓形成；
其中所述代谢综合征为胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血、中性粒细胞减少、血脂异常、II型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病视网膜病、血脂障碍或糖尿病和体重指数异常高的合并病症；
其中所述过度增殖性疾病为肝细胞癌、结肠腺瘤、息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、膜腺癌、巴特氏食管癌和其它形式的胃肠道或肝脏肿瘤性疾病；
其中所述纤维化、炎性疾病或与肝胆相关的疾病为非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积、肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、进行性家族性胆汁淤积、囊性纤维化、药物引起的胆管损伤、胆结石、肝硬化、乙型肝炎、皮脂腺病、酒精导致的肝硬化、胆道阻塞、胆石病、结肠炎、新生儿黄症、核黄症或肠道细菌过度生长。
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