KR102346167B1 - Pulse applying method of high-frequency irreversible electroporation system for inducing electrochemical reaction - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to a pulse application method for a high-frequency irreversible electroporation system for inducing an electrochemical reaction, which provides a high therapeutic effect. According to one embodiment of the present invention, the pulse application method comprises the following steps: selecting any one mode to be applied to a target cell from a plurality of pulse modes; applying a first pulse during a first period according to the selected pulse mode; maintaining a ground level during a second period subsequent to the first period; and applying a second pulse during a third period following the second period. The first pulse includes a pulse peak and a pulse decay period, electroporation is provided to the target cell at the pulse peak, and the pulse decay period induces an electrochemical reaction in the target cell.

Description

전기화학적 작용을 유도하는 고주파 비가역적 전기천공 시스템의 펄스 인가 방법{PULSE APPLYING METHOD OF HIGH-FREQUENCY IRREVERSIBLE ELECTROPORATION SYSTEM FOR INDUCING ELECTROCHEMICAL REACTION}PULSE APPLYING METHOD OF HIGH-FREQUENCY IRREVERSIBLE ELECTROPORATION SYSTEM FOR INDUCING ELECTROCHEMICAL REACTION

본 발명은 전기천공 시스템에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 전기화학 반응을 유도할 수 있는 비가역적 전기천공 시스템의 펄스 인가 방법에 관한 것이다. The present invention relates to an electroporation system, and more particularly, to a method for applying a pulse in an irreversible electroporation system capable of inducing an electrochemical reaction.

비가역적 전기천공법(Irreversible Electroporation: 이하, IRE)은 전극의 양 끝단에 고전압 또는 고전류를 흐르게 하여 전극 사이에 강한 전기장을 생성하여 고형암과 같은 악성 종양을 세포 단위로 소작하여 제거하는 방법이다. 이러한 방법은 주요 혈관 및 장기에 인접하여 수술적 치료가 불가능한 환자에게 새로운 국소 치료법으로 이용되고 있다. Irreversible Electroporation (hereinafter, IRE) is a method of cauterizing malignant tumors such as solid cancer in units of cells by flowing a high voltage or high current to both ends of the electrodes to generate a strong electric field between the electrodes. This method is being used as a new topical treatment for patients who cannot be treated surgically because they are adjacent to major blood vessels and organs.

고주파 전기천공법은 기존의 저주파 단극성(Monophase) 전기천공법이 가지는 근육 수축 및 심전도(ECG) 교란의 문제점을 극복하기 위해 제안되었다. 하지만, 양극성(Biphase)인 고주파 전기천공법을 적용하기 위해 단극성(Monophase)인 저주파 펄스에 비해 전압을 두 배 이상 인가해야 하는 위험성이 있다. 그리고 두 전극 사이에서 전기장의 세기가 약한 위치의 암세포는 생존할 가능성이 높다는 문제점이 있다. 따라서, 높은 암세포의 소작 효율을 제공하기 위한 고주파 전기천공법의 연구가 더 필요한 실정이다. The high-frequency electroporation method has been proposed to overcome the problems of muscle contraction and electrocardiogram (ECG) disturbance of the existing low-frequency monophase electroporation method. However, in order to apply the biphase high frequency electroporation method, there is a risk that the voltage must be applied more than twice as compared to the monophase low frequency pulse. In addition, there is a problem that cancer cells in a position where the strength of the electric field is weak between the two electrodes is highly likely to survive. Therefore, there is a need for further research on high-frequency electroporation to provide high cauterization efficiency of cancer cells.

본 발명의 목적은, 전기천공 작용에 더하여 전기화학 반응을 유도할 수 있는 고주파 비가역적 전기천공 시스템을 제공하는 데 있다. 또한, 전기화학 반응의 효율을 가변할 수 있는 다양한 파형의 고주파 펄스를 제공할 수 있는 비가역적 전기천공 시스템의 펄스 인가 방법을 제공하는데 있다. It is an object of the present invention to provide a high-frequency irreversible electroporation system capable of inducing an electrochemical reaction in addition to an electroporation action. Another object of the present invention is to provide a pulse application method of an irreversible electroporation system capable of providing high-frequency pulses of various waveforms capable of varying the efficiency of an electrochemical reaction.

본 발명의 일 실시 예에 따른 고주파 비가역적 전기천공 시스템의 펄스 인가 방법은, 복수의 펄스 모드들 중에서 타깃 세포에 인가할 어느 하나의 모드를 선택하는 단계, 상기 선택된 펄스 모드에 따라 제 1 구간 동안 제 1 펄스를 인가하는 단계, 상기 제 1 구간에 후속하는 제 2 구간 동안 접지 레벨을 유지하는 단계, 그리고 상기 제 2 구간에 후속하는 제 3 구간 동안 제 2 펄스를 인가하는 단계를 포함하되, 상기 제 1 펄스는 펄스 피크와 펄스 디케이 구간을 포함하고, 상기 펄스 피크에서 상기 타깃 세포에 전기천공을 제공하고, 상기 펄스 디케이 구간은 상기 타깃 세포에서의 전기화학 반응을 유도한다The pulse application method of the high-frequency irreversible electroporation system according to an embodiment of the present invention includes the steps of selecting any one mode to be applied to a target cell from among a plurality of pulse modes, during a first period according to the selected pulse mode Applying a first pulse, maintaining a ground level during a second period following the first period, and applying a second pulse during a third period following the second period, wherein the first pulse includes a pulse peak and a pulse decay period, wherein the pulse peak provides electroporation to the target cell, and the pulse decay period induces an electrochemical reaction in the target cell

이 실시 예에서, 상기 제 2 펄스는 상기 제 1 펄스와 동일한 파형이지만 반대 극성으로 제공된다.In this embodiment, the second pulse is provided with the same waveform as the first pulse but with an opposite polarity.

이 실시 예에서, 상기 디케이 구간의 길이는 1㎲ 내지 40㎲로 설정된다.In this embodiment, the length of the decay section is set to 1 μs to 40 μs.

이 실시 예에서, 상기 펄스 폭은 0.5㎲ 내지 20㎲로 설정된다.In this embodiment, the pulse width is set to 0.5 μs to 20 μs.

이 실시 예에서, 상기 선택된 펄스 모드에 따라 상기 디케이 구간의 길이를 설정하는 시정수가 조정된다.In this embodiment, the time constant for setting the length of the decay section is adjusted according to the selected pulse mode.

상술한 본 발명의 실시 예에 따르면, 비가역적 전기천공법을 적용할 때, 전기천공 효과와 더불어 전기화학적 작용을 유도할 수 있는 비가역적 전기천공 시스템 및 그것의 펄스 인가 방법을 구현할 수 있다. 더불어, 본 발명의 고주파 전기천공 시스템 및 그것의 펄스 인가 방법에 따르면 시술 특성에 따라 다양한 효과의 전기화학 작용을 유도할 수 있어, 높은 치료 효과를 제공할 수 있다. According to the above-described embodiment of the present invention, when the irreversible electroporation method is applied, an irreversible electroporation system capable of inducing an electrochemical action as well as an electroporation effect and a pulse application method thereof can be implemented. In addition, according to the high frequency electroporation system of the present invention and its pulse application method, it is possible to induce various effects of electrochemical action according to the treatment characteristics, thereby providing a high therapeutic effect.

도 1은 본 발명의 실시 예에 따른 비가역적 전기천공 시스템을 개략적으로 보여주는 블록도이다.
도 2는 본 발명의 전기천공 및 전기화학 반응을 유도할 수 있는 고주파 펄스(HF_Pulse)의 파형을 예시적으로 보여주는 도면이다.
도 3은 본 발명의 비가역적 전기천공 시스템에서의 고주파 펄스(HF_Pulse) 인가 방법을 간략히 보여주는 순서도이다.
도 4는 본 발명의 실시 예에 따른 다양한 모드에서의 고주파 펄스(HF_Pulse)의 파형들을 보여주는 타이밍도들이다.
도 5는 본 발명의 실시 예에 따른 고주파 전기천공법의 작용 특징을 간략히 보여주는 도면이다. 1 is a block diagram schematically showing an irreversible electroporation system according to an embodiment of the present invention.
FIG. 2 is a diagram exemplarily showing a waveform of a high frequency pulse (HF_Pulse) capable of inducing electroporation and electrochemical reaction of the present invention.
Figure 3 is a flowchart briefly showing a method of applying a high frequency pulse (HF_Pulse) in the irreversible electroporation system of the present invention.
4 is a timing diagram showing waveforms of a high frequency pulse (HF_Pulse) in various modes according to an embodiment of the present invention.
5 is a view briefly showing the operation characteristics of the high-frequency electroporation method according to an embodiment of the present invention.

이하, 본 발명의 일부 실시 예들을 예시적인 도면을 참조하여 상세하게 설명한다. 각 도면의 구성요소들에 참조 부호를 부가함에서, 동일한 구성 요소들에 대해서는 비록 다른 도면상에 표시되더라도 가능한 한 동일한 부호를 가질 수 있다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어, 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명은 생략할 수 있다.Hereinafter, some embodiments of the present invention will be described in detail with reference to exemplary drawings. In adding reference numerals to components of each drawing, the same components may have the same reference numerals as much as possible even though they are indicated in different drawings. In addition, in describing the present invention, if it is determined that a detailed description of a related known configuration or function may obscure the gist of the present invention, the detailed description may be omitted.

또한, 본 발명의 구성요소를 설명하는 데 있어서, 제 1, 제 2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성 요소의 본질, 차례, 순서 또는 개수 등이 한정되지 않는다. 어떤 구성 요소가 다른 구성 요소에 "연결", "결합" 또는 "접속"된다고 기재된 경우, 그 구성 요소는 그 다른 구성 요소에 직접적으로 연결되거나 또는 접속될 수 있지만, 각 구성 요소 사이에 다른 구성 요소가 "개재"되거나, 각 구성 요소가 다른 구성 요소를 통해 "연결", "결합" 또는 "접속"될 수도 있다고 이해되어야 할 것이다.In addition, in describing the components of the present invention, terms such as first, second, A, B, (a), (b), etc. may be used. These terms are only for distinguishing the elements from other elements, and the essence, order, order, or number of the elements are not limited by the terms. When it is described that a component is “connected”, “coupled” or “connected” to another component, the component may be directly connected or connected to the other component, but other components may be interposed between each component. It should be understood that each component may be “interposed” or “connected”, “coupled” or “connected” through another component.

도 1은 본 발명의 실시 예에 따른 비가역적 전기천공 시스템을 개략적으로 보여주는 블록도이다. 비가역적 전기천공 시스템(100)은 함수 발생기(110), 펄스 형성기(130), 그리고 전극(150)을 포함할 수 있다. 1 is a block diagram schematically showing an irreversible electroporation system according to an embodiment of the present invention. The irreversible electroporation system 100 may include a function generator 110 , a pulse generator 130 , and an electrode 150 .

함수 발생기(110)는 비가역적 전기천공 시스템(100)에서 출력되는 고주파 펄스의 파형을 형성하기 위한 기본 펄스 신호를 생성한다. 예를 들면, 함수 발생기(110)는 선택된 모드(Mode)에 대응하는 파형의 펄스 신호를 생성할 수 있다. 입력된 모드(Mode)는 출력되는 고주파 펄스의 비율(펄스 폭 : 펄스 간격 : 펄스 폭)에 따라 구분될 수 있다. 즉, 모드(Mode)는 양극성(Bipolar) 펄스에서 양의 펄스 폭(Positive pulse width)과 펄스 간격(Pulse interval), 그리고 음의 펄스 폭(Negative pulse width)의 비를 나타낸다. 즉, 모드(Mode)는 단극성 펄스에서 펄스 폭과 펄스 간격의 비를 지시하는 듀티 사이클(Duty cycle)과 유사한 개념일 수 있다. 만일, 모드가 '1:1:1'을 지시하는 제 1 모드(Mode_1)인 경우, 함수 발생기(110)는 양의 펄스 폭과 펄스 간격, 그리고 음의 펄스 폭의 비율이 동일한 형태의 양극성 펄스 신호를 생성할 것이다. 이때, 함수 발생기(110)에서 출력되는 양극성 펄스 신호는 구형파 형태로 생성될 수 있다.The function generator 110 generates a basic pulse signal for forming a waveform of a high-frequency pulse output from the irreversible electroporation system 100 . For example, the function generator 110 may generate a pulse signal having a waveform corresponding to the selected mode. The input mode may be classified according to the ratio of the output high-frequency pulses (pulse width: pulse interval: pulse width). That is, the mode represents a ratio of a positive pulse width to a pulse interval, and a negative pulse width in a bipolar pulse. That is, the mode may be a concept similar to a duty cycle indicating a ratio of a pulse width to a pulse interval in a unipolar pulse. If the mode is the first mode (Mode_1) indicating '1:1:1', the function generator 110 generates a positive pulse width, a pulse interval, and a negative pulse width having the same ratio. will generate a signal. In this case, the bipolar pulse signal output from the function generator 110 may be generated in the form of a square wave.

펄스 형성기(130)는 선택된 모드(Mode)에 따라 함수 발생기(110)에서 제공되는 양극성 펄스 신호를 본 발명의 고주파 펄스 신호(HF_Pulse)로 변환한다. 펄스 형성기(130)에서 출력되는 고주파 펄스 신호(HF_Pulse)는 양의 펄스 구간, 펄스 간격, 그리고 음의 펄스 구간을 포함하는 양극성 펄스이다. 양의 펄스 구간에서는 전압 펄스는 양의 전압 피크로부터 미리 정의된 시정수(τ)에 따라 지수 함수적으로 감소하는 형태를 가진다. 그리고 펄스 간격 구간에서는 0V(또는 접지 레벨)를 유지한다. 고주파 펄스 신호(HF_Pulse)는 음의 펄스 구간에서는 음의 전압 피크에서 지수 함수적으로 증가하는 형태로 제공된다. 고주파 펄스 신호(HF_Pulse)의 구체적인 형태들은 후술하는 타이밍도에서 자세히 설명하게 될 것이다.The pulse generator 130 converts the bipolar pulse signal provided from the function generator 110 into a high frequency pulse signal HF_Pulse according to the selected mode. The high frequency pulse signal HF_Pulse output from the pulse generator 130 is a bipolar pulse including a positive pulse interval, a pulse interval, and a negative pulse interval. In the positive pulse period, the voltage pulse exponentially decreases from the positive voltage peak according to a predefined time constant τ. And 0V (or ground level) is maintained in the pulse interval section. The high frequency pulse signal HF_Pulse is provided in the form of exponentially increasing from the negative voltage peak in the negative pulse period. Specific shapes of the high frequency pulse signal HF_Pulse will be described in detail in a timing diagram to be described later.

전극(150)은 고주파 펄스(HF_Pulse)를 환부나 조직에 인가하기 위한 수단으로 제공된다. 전극(150)은, 예를 들면 내시경이나 기타 시술 장비에 장착되어 비가역적 전기천공법에 따라 시술되는 조직에 적용될 수 있다. 본 발명의 고전압 펄스(HV_Pulse)에 의해서 환부나 조직에서는 전기천공과 더불어 전기화학 반응이 유도되어, 암세포와 같은 조직의 소작을 보다 효율적으로 수행할 수 있다.The electrode 150 is provided as a means for applying a high-frequency pulse (HF_Pulse) to the affected area or tissue. The electrode 150 may be mounted on, for example, an endoscope or other surgical equipment and applied to a tissue to be treated according to an irreversible electroporation method. The high voltage pulse (HV_Pulse) of the present invention induces an electrochemical reaction along with electroporation in the affected area or tissue, so that cauterization of tissues such as cancer cells can be performed more efficiently.

이상의 본 발명의 비가역적 전기천공 시스템(100)은 양극성의 고주파 펄스(HF_Pulse)를 제공하여 전기천공과 더불어 전기화학 반응을 유도할 수 있다. 비가역적 전기천공법을 적용하는 경우, 전극(150)의 형태나 구성에 따라 불가피하게 발생하는 전기장의 불균일성에 의해 전기천공의 음영 영역이 존재할 수 있다. 이러한 음영 영역에 대해 후속되는 전기화학 반응을 통해서 조직의 소작을 추가로 진행할 수 있다. 따라서, 본 발명의 비가역적 전기천공 시스템(100)을 통한 시술시에 전기천공법 만으로는 달성할 수 없는 암세포의 소작 효과를 제공할 수 있다. The above irreversible electroporation system 100 of the present invention can induce an electrochemical reaction together with electroporation by providing a bipolar high frequency pulse (HF_Pulse). In the case of applying the irreversible electroporation method, the shadow region of the electroporation may exist due to the non-uniformity of the electric field that is inevitably generated depending on the shape or configuration of the electrode 150 . Cauterization of the tissue may be further proceeded through a subsequent electrochemical reaction on these shaded areas. Therefore, it is possible to provide an effect of cauterizing cancer cells that cannot be achieved by electroporation alone during a procedure through the irreversible electroporation system 100 of the present invention.

도 2는 본 발명의 전기천공 및 전기화학 반응을 유도할 수 있는 고주파 펄스(HF_Pulse)의 파형을 예시적으로 보여주는 도면이다. 도 2를 참조하면, 고주파 펄스(HF_Pulse)의 특징을 설명하기 위해 '1:1:1' 비율의 고주파 펄스(HF_Pulse)를 예시로 설명하기로 한다. FIG. 2 is a diagram exemplarily showing a waveform of a high-frequency pulse (HF_Pulse) capable of inducing electroporation and electrochemical reaction of the present invention. Referring to FIG. 2 , in order to describe the characteristics of the high frequency pulse (HF_Pulse), a high frequency pulse (HF_Pulse) with a ratio of '1:1:1' will be described as an example.

T1 시점에서 고주파 펄스(HF_Pulse)의 양의 펄스 피크(V)가 제공된다. 이어서, 고주파 펄스(HF_Pulse)는 양의 피크에서부터 지수적으로 접지 레벨까지 감소하는 형태를 가진다. 이하에서는 양의 펄스 피크에서 지수적으로 감소하는 구간 또는 음의 펄스 피크에서 지수 함수적으로 0V까지 증가하는 구간을 펄스의 디케이(Decay) 구간이라 칭하기로 한다. 양의 펄스가 인가된 후에 T1 시점까지 전압 펄스는 디케이 구간을 갖게 될 것이다. 하지만, 펄스 디케이 구간은 시정수(τ)의 설정에 따라서 길어질 수도 있고 짧아질 수도 있다.A positive pulse peak V of the high frequency pulse HF_Pulse is provided at time T1. Subsequently, the high-frequency pulse HF_Pulse has a form of exponentially decreasing from a positive peak to a ground level. Hereinafter, an exponentially decreasing section from a positive pulse peak or an exponentially increasing section from a negative pulse peak to 0V will be referred to as a Decay section of the pulse. After the positive pulse is applied, the voltage pulse will have a decay period until time T1. However, the pulse decay period may be lengthened or shortened according to the setting of the time constant τ.

T2 시점에서는 양의 펄스 적용이 종료되고 접지 레벨을 유지하는 펄스 간격(Pulse Interval)에 대응한다. 펄스 간격에서 고주파 펄스(HF_Pulse)의 전압은 접지 레벨(또는 0V)로 리커버리(Recovery)될 것이다. At the time T2, the positive pulse application is terminated and corresponds to the pulse interval maintaining the ground level. At the pulse interval, the voltage of the high frequency pulse (HF_Pulse) will be recovered to the ground level (or 0V).

T3 시점에서 고주파 펄스(HF_Pulse)의 음의 펄스 피크(V 크기)가 제공된다. 이어서, 고주파 펄스(HF_Pulse)는 음의 펄스 피크에서부터 지수적으로 접지 레벨까지 증가하는 펄스 디케이 구간이 이어진다. 음의 펄스가 인가된 후에 T4 시점까지 전압 펄스는 펄스 디케이 구간을 갖게 될 것이다. At the time T3, a negative pulse peak (V magnitude) of the high frequency pulse (HF_Pulse) is provided. Then, the high-frequency pulse (HF_Pulse) is followed by a pulse decay period that exponentially increases from the negative pulse peak to the ground level. After the negative pulse is applied, the voltage pulse will have a pulse decay period until time T4.

이상에서는 '1:1:1' 비율을 갖는 펄스 모드의 고주파 펄스(HF_Pulse)를 예시적으로 설명하였다. 펄스 피크(Pulse peak)에서는 통상의 전기천공법에서와 같이 전기천공 작용이 발생한다. 하지만, 펄스 디케이(Decay) 구간에서는 전기화학적 반응이 유도되어 전기천공 효과가 미치지 못한 조직의 소작이 이루어질 수 있다. In the above, the high frequency pulse (HF_Pulse) of the pulse mode having a ratio of '1:1:1' has been described as an example. At the pulse peak, an electroporation action occurs as in a conventional electroporation method. However, in the pulse decay (Decay) section, an electrochemical reaction is induced, so that the cauterization of the tissue to which the electroporation effect is not effected may be made.

도 3은 본 발명의 비가역적 전기천공 시스템에서의 고주파 펄스(HF_Pulse) 인가 방법을 간략히 보여주는 순서도이다. 도 1 내지 도 3을 참조하면, 본 발명의 비가역적 전기천공 시스템(100)은 펄스 모드에 따라 최적의 고주파 펄스(HF_Pulse)의 파형을 생성할 수 있고, 전기천공이 미치지 못하는 영역에 전기화학적 반응을 유도하여 높은 치료 효과를 제공할 수 있다.Figure 3 is a flowchart briefly showing a method of applying a high frequency pulse (HF_Pulse) in the irreversible electroporation system of the present invention. 1 to 3, the irreversible electroporation system 100 of the present invention can generate a waveform of an optimal high-frequency pulse (HF_Pulse) according to the pulse mode, and electrochemical reaction in an area that electroporation cannot reach can provide a high therapeutic effect by inducing

S110 단계에서, 비가역적 전기천공 시스템(100, 도 1 참조)을 사용하는 시술을 위해 부팅되면 사용자에 의한 펄스 모드의 선택이 이루어진다. 예를 들면, 복수의 모드들 중에 제 1 모드(Mode_1)가 선택되는 경우, 함수 발생기(110)는 양의 펄스 폭과 펄스 간격, 그리고 음의 펄스 폭의 비율이 동일한 '1:1:1' 파형의 구형파 형태의 펄스 신호를 생성할 것이다. 펄스 모드는 후술하는 도면에서 설명되겠지만, 다양한 비율에 대응하는 펄스 모드들이 구현될 수 있음을 잘 이해될 것이다.In step S110, the selection of the pulse mode by the user is made when booting for a procedure using the irreversible electroporation system (100, see FIG. 1). For example, when the first mode Mode_1 is selected from among the plurality of modes, the function generator 110 generates '1:1:1' in which the ratio of the positive pulse width, the pulse interval, and the negative pulse width are the same. It will generate a pulse signal in the form of a square wave of the waveform. Although the pulse mode will be described in the following drawings, it will be well understood that pulse modes corresponding to various ratios may be implemented.

S120 단계에서, 펄스 형성기(130)에 의해서 구형파 형태의 펄스 신호는 특정 크기의 시정수(τ)가 적용되는 디케이 특성을 갖는 고주파 펄스(HF_Pulse)를 형성할 수 있다. 예를 들면, 구형파 형태의 펄스 신호에 대해 고전압의 스위칭이나 증폭을 사용하여 양의 펄스 및 음의 펄스가 지수 함수적으로 감소 또는 증가하는 고주파 펄스(HF_Pulse)를 구성할 수 있다. 펄스 형성기(130)의 디케이 특성을 조정하기 위해서는 고주파 펄스(HF_Pulse)의 출력단에서 시정수(τ)를 조정하는 방식으로 수행될 수 있을 것이다.In step S120 , the pulse signal in the form of a square wave may form a high frequency pulse HF_Pulse having a decay characteristic to which a time constant τ of a specific magnitude is applied by the pulse generator 130 . For example, a high-frequency pulse (HF_Pulse) in which a positive pulse and a negative pulse exponentially decrease or increase may be configured by using high voltage switching or amplification for a square wave-shaped pulse signal. In order to adjust the decay characteristics of the pulse former 130, it may be performed by adjusting the time constant τ at the output terminal of the high frequency pulse HF_Pulse.

S130 단계에서, 전극으로 제공되는 펄스 피크에 의한 전기천공 작용이 발생한다. 전극 사이에는 고전압의 펄스 피크가 인가되면, 상대적으로 큰 전기장이 형성될 것이다. 이러한 전기장에 의해서 세포막에서는 전기천공이 발생한다. 즉, 암세포와 같은 조직 세포의 양측에 위치한 양극 및 음극 사이에는 강한 전기장이 형성될 것이다. 추가적으로 광섬유를 사용하여 근적외선이 조사될 수도 있음은 잘 이해될 것이다. 이 경우, 종양의 조직 세포막에 각각 과분극(Hyperpolarization) 및 탈분극(Depolarization)이 유도되고, 결과적으로 세포막에 비가역적 공공을 형성하여 세포 사멸을 유도할 수 있다. In step S130, the electroporation action by the pulse peak provided to the electrode occurs. When a high voltage pulse peak is applied between the electrodes, a relatively large electric field will be formed. Electroporation occurs in the cell membrane by this electric field. That is, a strong electric field will be formed between the positive electrode and the negative electrode located on both sides of tissue cells such as cancer cells. In addition, it will be well understood that near-infrared rays may be irradiated using optical fibers. In this case, hyperpolarization and depolarization are induced in the tissue cell membrane of the tumor, respectively, and as a result, irreversible pores are formed in the cell membrane to induce cell death.

S140 단계에서, S130 단계에 연속하여 펄스 디케이(Decay) 구간이 이어진다. 펄스 디케이(Decay) 구간에서 전극의 양극과 음극 사이에 형성되는 전기장의 크기는 전압에 비례하는 특성을 가진다. 따라서, 펄스 디케이(Decay) 구간에서는 전기장의 세기도 전압의 세기와 동일한 지수 함수적 감소가 발생한다. 이러한 전기장 세기의 지수 함수적 감소는 전극의 양극(Anode)과 음극(Cathode) 부근에서 각각 다른 전기화학적 반응을 유도할 수 있다. 강한 전기장에 의한 과분극이나 탈분극은 전극 사이의 모든 영역에 균일하게 발생하지는 못한다. 반면, 펄스 디케이에 의해서 유도되는 전기화학적 반응은 전극들 사이에 상대적으로 균일하게 유도될 수 있다. 따라서, 본 발명의 펄스 인가 방법의 적용시 전기천공에 의해서도 살아남는 암세포도 전기화학 반응에 의해서 소멸될 수 있다. In step S140, a pulse decay period is followed in succession to step S130. In the pulse decay period, the magnitude of the electric field formed between the anode and the cathode of the electrode is proportional to the voltage. Accordingly, in the pulse decay period, the same exponential decrease in the strength of the electric field as the strength of the voltage occurs. This exponential decrease in electric field strength may induce different electrochemical reactions in the vicinity of the anode and cathode of the electrode. Hyperpolarization or depolarization by a strong electric field does not occur uniformly in all regions between electrodes. On the other hand, the electrochemical reaction induced by the pulse decay may be induced relatively uniformly between the electrodes. Therefore, when the pulse application method of the present invention is applied, even cancer cells that survive even by electroporation can be annihilated by the electrochemical reaction.

S150 단계에서, 현재 인가된 펄스가 미리 계획된 타깃 펄스의 최종 펄스에 대응하는지 판단한다. 예를 들면, 특정 모드에서 제공되는 펄스의 수는 미리 결정되어 있고, 해당 펄스의 수가 인가되면 시술이 종료될 수 있을 것이다. 만일, S130 및 S140 단계에서 인가된 펄스가 타깃 펄스의 마지막 펄스에 대응하는 경우, 제반 고주파 펄스(HF_Pulse) 인가 동작은 종료될 수 있다. 반면, S130 및 S140 단계에서 인가된 펄스가 타깃 펄스의 마지막 펄스가 아닌 경우, 절차는 S130 단계로 이동하여 추가적인 펄스(반대 극성의 펄스) 인가가 진행될 것이다. In step S150, it is determined whether the currently applied pulse corresponds to the last pulse of the pre-planned target pulse. For example, the number of pulses provided in a specific mode is predetermined, and when the number of pulses is applied, the procedure may be terminated. If the pulses applied in steps S130 and S140 correspond to the last pulse of the target pulse, the general high frequency pulse (HF_Pulse) application operation may be terminated. On the other hand, if the pulse applied in steps S130 and S140 is not the last pulse of the target pulse, the procedure moves to step S130 and an additional pulse (pulse of opposite polarity) is applied.

이상에서는 펄스 피크와 펄스 디케이에 의한 고주파 전기천공 기법이 간략히 설명되었다. 펄스 피크에 의한 전기천공 작용과, 펄스 디케이에 의해서 유도되는 전기화학적 반응에 의해서 암세포와 같은 조직의 높은 소작 효율이 제공될 수 있다.In the above, the high-frequency electroporation technique by pulse peak and pulse decay was briefly described. High cauterization efficiency of tissues such as cancer cells can be provided by the electroporation action by the pulse peak and the electrochemical reaction induced by the pulse decay.

도 4는 본 발명의 실시 예에 따른 다양한 모드에서의 고주파 펄스(HF_Pulse)의 파형들을 보여주는 타이밍도들이다. 도 4를 참조하면, 모드에 따라 펄스 폭이나 펄스 간격의 상대적인 비율을 자유롭게 조정할 수 있다. 이러한 펄스 폭이나 펄스 간격의 조정은 전기화학적 반응의 특성을 조정할 수 있는 수단이 될 수 있다.4 is a timing diagram showing waveforms of a high frequency pulse (HF_Pulse) in various modes according to an embodiment of the present invention. Referring to FIG. 4 , a relative ratio of a pulse width or a pulse interval can be freely adjusted according to a mode. Adjustment of the pulse width or pulse interval can be a means to adjust the characteristics of the electrochemical reaction.

제 1 모드(Mode_1)의 고주파 펄스(HF_Pulse) 파형은 펄스 폭, 펄스 간격, 펄스 폭의 비율의 '1:1:1'에 해당한다. T0 시점에 양의 펄스 피크(Positive Pulse Peak)가 인가된 후에, 펄스 디케이(Pulse Decay)가 이어진다. 즉, 펄스 피크로부터 지수 함수적으로 전압이 감소하게 된다. 그리고 펄스 디케이에 후속하여 펄스 간격이 동일한 비율로 제공된다. 이어서, T2 시점에서 음의 펄스 피크(Negative Pulse Peak)가 인가된 후에, 지수 함수적으로 전압의 레벨이 증가하는 펄스 디케이(Pulse Decay)가 이어진다. The high-frequency pulse (HF_Pulse) waveform of the first mode (Mode_1) corresponds to '1:1:1' of a ratio of a pulse width, a pulse interval, and a pulse width. After a positive pulse peak is applied at time T0, pulse decay follows. That is, the voltage decreases exponentially from the pulse peak. And following the pulse decay, the pulse intervals are provided at the same rate. Subsequently, after a negative pulse peak is applied at time T2, a pulse decay in which the level of the voltage exponentially increases is followed.

제 2 모드(Mode_2)의 고주파 펄스(HF_Pulse) 파형은 펄스 폭, 펄스 간격, 펄스 폭의 비율의 '1:2:1'에 해당한다. T0 시점에 양의 펄스 피크(Positive Pulse Peak)가 인가된 후에, T1 시점까지 펄스 디케이(Pulse Decay)가 이어진다. 그리고 T1 시점부터 펄스 디케이 구간의 2배 길이로 펄스 간격이 제공된다. 이어서, T3 시점에서 음의 펄스 피크(Negative Pulse Peak)가 인가된 후에, 지수 함수적으로 전압의 레벨이 증가하는 펄스 디케이(Pulse Decay)가 이어진다. T3 시점에서 T4 시점까지 제공되는 펄스 디케이(Pulse Decay)는 T0 시점에서 T1 시점까지 펄스 디케이와 극성만 반대이고 길이는 동일하다. 따라서, 제 2 모드(Mode_2)에서의 고주파 펄스(HF_Pulse)는 펄스 폭, 펄스 간격, 펄스 폭의 비율의 '1:2:1'로 제공될 수 있다. The high frequency pulse (HF_Pulse) waveform of the second mode (Mode_2) corresponds to '1:2:1' of a ratio of a pulse width, a pulse interval, and a pulse width. After a positive pulse peak is applied at time T0, pulse decay continues until time T1. In addition, a pulse interval is provided with a length twice the length of the pulse decay period from the time T1. Subsequently, after a negative pulse peak is applied at time T3, a pulse decay in which the level of the voltage exponentially increases is followed. Pulse Decay provided from time T3 to time T4 is opposite in polarity to the pulse decay from time T0 to time T1 and has the same length. Accordingly, the high frequency pulse HF_Pulse in the second mode Mode_2 may be provided in a ratio of '1:2:1' of a pulse width, a pulse interval, and a pulse width.

제 3 모드(Mode_3)의 고주파 펄스(HF_Pulse) 파형은 펄스 폭, 펄스 간격, 펄스 폭의 비율의 '1:2:2'에 해당한다. T0 시점에 양의 펄스 피크(Positive Pulse Peak)가 인가된 후에, T1 시점까지 펄스 디케이(Pulse Decay)가 이어진다. 그리고 T1 시점부터 펄스 디케이 구간의 2배 길이로 펄스 간격(Pulse Interval)이 제공된다. 이어서, T3 시점에서 음의 펄스 피크(Negative Pulse Peak)가 인가된 후에, 지수 함수적으로 전압의 레벨이 증가하는 펄스 디케이(Pulse Decay)가 이어진다. T3 시점에서 T5 시점까지 제공되는 펄스 디케이(Pulse Decay)는 T0 시점에서 T1 시점까지 펄스 디케이와 반대 극성으로, 그리고 2배의 길이로 제공될 수 있다. 따라서, 제 3 모드(Mode_3)에서의 고주파 펄스(HF_Pulse)는 펄스 폭, 펄스 간격, 펄스 폭의 비율의 '1:2:2'로 제공될 수 있다. The high frequency pulse (HF_Pulse) waveform of the third mode (Mode_3) corresponds to '1:2:2' of a ratio of a pulse width, a pulse interval, and a pulse width. After a positive pulse peak is applied at time T0, pulse decay continues until time T1. In addition, a pulse interval is provided at twice the length of the pulse decay period from the time T1. Subsequently, after a negative pulse peak is applied at time T3, a pulse decay in which the level of the voltage exponentially increases is followed. The pulse decay provided from time T3 to time T5 may be provided with a polarity opposite to that of the pulse decay from time T0 to time T1 and twice the length. Accordingly, the high frequency pulse HF_Pulse in the third mode Mode_3 may be provided in a ratio of '1:2:2' of a pulse width, a pulse interval, and a pulse width.

제 4 모드(Mode_4)의 고주파 펄스(HF_Pulse) 파형은 펄스 폭, 펄스 간격, 펄스 폭의 비율의 '2:1:1'에 해당한다. T0 시점에 양의 펄스 피크(Positive Pulse Peak)가 인가된 후에, T2 시점까지 펄스 디케이(Pulse Decay)가 이어진다. 그리고 T2 시점부터 T3 시점까지 펄스 디케이 구간의 1/2배 길이로 펄스 간격(Pulse Interval)이 제공된다. 이어서, T3 시점에서 음의 펄스 피크(Negative Pulse Peak)가 인가된 후에, 지수 함수적으로 전압의 레벨이 증가하는 펄스 디케이(Pulse Decay)가 이어진다. T3 시점에서 T4 시점까지 제공되는 펄스 디케이(Pulse Decay)는 T0 시점에서 T2 시점까지 펄스 디케이와 반대 극성으로, 그리고 1/2배의 길이로 제공될 수 있다. 따라서, 제 4 모드(Mode_4)에서의 고주파 펄스(HF_Pulse)는 펄스 폭, 펄스 간격, 펄스 폭의 비율의 '2:1:1'로 제공될 수 있다. The high frequency pulse (HF_Pulse) waveform of the fourth mode (Mode_4) corresponds to '2:1:1' of a ratio of a pulse width, a pulse interval, and a pulse width. After a positive pulse peak is applied at time T0, pulse decay continues until time T2. In addition, a pulse interval is provided with a length of 1/2 the length of the pulse decay period from time T2 to time T3. Subsequently, after a negative pulse peak is applied at time T3, a pulse decay in which the level of the voltage exponentially increases is followed. Pulse decay provided from time T3 to time T4 may be provided with a polarity opposite to that of the pulse decay from time T0 to time T2 and with a length of 1/2. Accordingly, the high frequency pulse HF_Pulse in the fourth mode Mode_4 may be provided in a ratio of '2:1:1' of a pulse width, a pulse interval, and a pulse width.

제 5 모드(Mode_4)의 고주파 펄스(HF_Pulse) 파형은 펄스 폭, 펄스 간격, 펄스 폭의 비율의 '2:2:1'에 해당한다. T0 시점에 양의 펄스 피크(Positive Pulse Peak)가 인가된 후에, T2 시점까지 펄스 디케이(Pulse Decay)가 이어진다. 그리고 T2 시점부터 T4 시점까지 펄스 디케이 구간과 동일한 길이로 펄스 간격(Pulse Interval)이 제공된다. 이어서, T4 시점에서 음의 펄스 피크(Negative Pulse Peak)가 인가된 후에, 지수 함수적으로 전압의 레벨이 증가하는 펄스 디케이(Pulse Decay)가 이어진다. T4 시점에서 T5 시점까지 제공되는 펄스 디케이(Pulse Decay)는 T0 시점에서 T2 시점까지 펄스 디케이와 반대 극성으로, 그리고 1/2배의 길이로 제공될 수 있다. 따라서, 제 5 모드(Mode_5)에서의 고주파 펄스(HF_Pulse)는 펄스 폭, 펄스 간격, 펄스 폭의 비율의 '2:2:1'로 제공될 수 있다. The high-frequency pulse (HF_Pulse) waveform of the fifth mode (Mode_4) corresponds to '2:2:1' of a ratio of a pulse width, a pulse interval, and a pulse width. After a positive pulse peak is applied at time T0, pulse decay continues until time T2. In addition, a pulse interval is provided with the same length as the pulse decay period from time T2 to time T4. Subsequently, after a negative pulse peak is applied at time T4, a pulse decay in which the level of the voltage exponentially increases is followed. Pulse decay provided from time T4 to time T5 may be provided with a polarity opposite to that of the pulse decay from time T0 to time T2 and with a length of 1/2. Accordingly, the high frequency pulse HF_Pulse in the fifth mode Mode_5 may be provided in a ratio of '2:2:1' of a pulse width, a pulse interval, and a pulse width.

이상에서는 본 발명의 고주파 펄스(HF_Pulse)의 다양한 파형을 제공하기 위한 모드들에 대해서 간략히 설명되었다. 여기서, 펄스 피크의 크기(V)는 0.5~10,000㎸/㎝, 펄스 폭은 0.5㎲ 내지 20㎲, 펄스 간격은 1㎲ 내지 100㎲, 그리고 펄스 디케이 구간은 1㎲ 내지 40㎲로 설정될 수 있다. 펄스 디케이 구간의 길이와, 펄스 간격의 길이를 다양한 비율로 제공함으로써, 전기화학적 반응의 속도나 강도를 다양한 레벨로 조정할 수 있다. 하지만, 도시된 고주파 펄스(HF_Pulse)의 모드들은 예시에 불과하며 다양한 비율의 다양한 모드들이 추가될 수 있음은 잘 이해될 것이다. In the above, the modes for providing various waveforms of the high frequency pulse (HF_Pulse) of the present invention have been briefly described. Here, the magnitude (V) of the pulse peak is 0.5 to 10,000 kV / cm, the pulse width is 0.5 µs to 20 µs, the pulse interval is 1 µs to 100 µs, and the pulse decay period can be set to 1 µs to 40 µs . By providing the length of the pulse decay period and the length of the pulse interval in various ratios, the speed or intensity of the electrochemical reaction can be adjusted to various levels. However, it will be well understood that the illustrated modes of the high frequency pulse HF_Pulse are only examples, and various modes of various ratios may be added.

도 5는 본 발명의 실시 예에 따른 고주파 전기천공법의 작용 특징을 간략히 보여주는 도면이다. 도 5를 참조하면, 펄스 피크(210)와 펄스 디케이(230)로 제공되는 고주파 펄스(HF_Pulse)에 의해서 전기천공 및 전기화학적 반응이 유도될 수 있다. Figure 5 is a view briefly showing the operation characteristics of the high-frequency electroporation method according to an embodiment of the present invention. Referring to FIG. 5 , electroporation and electrochemical reactions may be induced by a high frequency pulse (HF_Pulse) provided as a pulse peak 210 and a pulse decay 230 .

펄스 피크(210)에서는 전극으로 제공되는 펄스 피크에 의한 전기천공 작용(S1)이 발생한다. 애노드(151)와 캐소드(153) 사이에는 고전압의 펄스 피크(210)가 인가되면, 상대적으로 큰 전기장(E)이 형성될 것이다. 펄스 피크(210)에 의해서 형성되는 전기장(E)과 전위차(ΔV) 사이의 관계는 아래 수학식 1로 표현될 수 있다.In the pulse peak 210, the electroporation action S1 by the pulse peak provided to the electrode occurs. When the pulse peak 210 of a high voltage is applied between the anode 151 and the cathode 153, a relatively large electric field E will be formed. The relationship between the electric field E formed by the pulse peak 210 and the potential difference ΔV may be expressed by Equation 1 below.

Figure 112021075041970-pat00001
Figure 112021075041970-pat00001

여기서, D는 전극 사이의 간격, θ는 전기장과의 각도를 나타낸다. 수학식 1에 따르면, 전기장(E)에 의해서 암세포와 같은 세포(Cell)의 세포막에서는 전기천공이 발생한다. 즉, 암세포와 같은 조직 세포의 양측에 위치한 애노드(151) 및 캐소드(153) 사이에는 강한 전기장(E)이 형성될 것이다. 추가적으로 세포(Cell)에는 광섬유를 사용하여 근적외선이 조사될 수도 있음은 잘 이해될 것이다. 이 경우, 종양의 조직 세포막에 과분극(Hyperpolarization)이 유도된다. 여기에 전기장에 의해 애노드(151)에 인접한 세포막에 과분극(Hyperpolarization)에 과분극의 효과가 더해지며, 이와 동시에 탈분극이 캐소드(153)에 인접한 세포막 부분에 유도된다. 즉, 과분극 상태가 되면, 세포(Cell) 내의 K+ 이온들이 종양 외부로 방출될 수 있다. 그 결과, 세포막에 비가역적 공공을 형성하여 세포 사멸을 유도할 수 있다. Here, D is the distance between the electrodes, and θ is the angle with the electric field. According to Equation 1, electroporation occurs in the cell membrane of a cell such as a cancer cell by the electric field E. That is, a strong electric field E will be formed between the anode 151 and the cathode 153 located on both sides of tissue cells such as cancer cells. Additionally, it will be well understood that the cell may be irradiated with near-infrared rays using an optical fiber. In this case, hyperpolarization is induced in the tissue cell membrane of the tumor. Here, the effect of hyperpolarization is added to the hyperpolarization of the cell membrane adjacent to the anode 151 by the electric field, and at the same time, depolarization is induced in the cell membrane adjacent to the cathode 153 . That is, when a hyperpolarized state occurs, K+ ions in the cell may be released to the outside of the tumor. As a result, it is possible to induce cell death by forming an irreversible vacancy in the cell membrane.

펄스 디케이(230)에서는 전극으로 제공되는 지수 함수적으로 감소하는 전기장에 의해서 전기화학 반응(S2)이 발생한다. 지수 함수적으로 감소하는 펄스 디케이(230)에 의해 애노드(151) 부근에서는 물이 산소와 수소 이온들로 분리되고, 캐소드(153) 부근에서는 물이 수소와 수산화 이온으로 분리되는 현상이 발생한다. 이러한 전기화학 작용에 의해서 세포 소멸이 가속화될 수 있다.In the pulse decay 230, the electrochemical reaction S2 occurs by the exponentially decreasing electric field provided to the electrode. Water is separated into oxygen and hydrogen ions in the vicinity of the anode 151 by the exponentially decreasing pulse decay 230 , and water is separated into hydrogen and hydroxide ions in the vicinity of the cathode 153 . Cell death can be accelerated by this electrochemical action.

이상에서는, 본 발명의 고주파 펄스(HF_Pulse)에 의한 전기천공 효과와 전기화학적 반응을 유도하는 특징에 대해서 설명되었다. 전기화학 작용의 특성은 모드 선택에 의해서 펄스 디케이 구간의 길이나 펄스 피크의 크기 조정을 수행함으로써 가능하다.In the above, the characteristics of inducing the electroporation effect and electrochemical reaction by the high frequency pulse (HF_Pulse) of the present invention have been described. The characteristics of the electrochemical action are possible by adjusting the length of the pulse decay period or the size of the pulse peak by mode selection.

상술된 내용은 본 발명을 실시하기 위한 구체적인 실시 예들이다. 본 발명은 상술된 실시 예들뿐만 아니라, 단순하게 설계 변경되거나 용이하게 변경할 수 있는 실시 예들 또한 포함할 것이다. 또한, 본 발명은 실시 예들을 이용하여 용이하게 변형하여 실시할 수 있는 기술들도 포함될 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 상술된 실시 예들에 국한되어 정해져서는 안되며 후술하는 특허청구범위뿐만 아니라 이 발명의 특허청구범위와 균등한 것들에 의해 정해져야 할 것이다.The above are specific embodiments for carrying out the present invention. The present invention will include not only the above-described embodiments, but also simple design changes or easily changeable embodiments. In addition, the present invention will include techniques that can be easily modified and implemented using the embodiments. Accordingly, the scope of the present invention should not be limited to the above-described embodiments and should be defined by the claims and equivalents of the claims of the present invention as well as the claims to be described later.

Claims (5)

고주파 비가역적 전기천공 시스템의 펄스 인가 방법에 있어서:
복수의 펄스 모드들 중에서 타깃 세포에 인가할 어느 하나의 모드를 선택하는 단계;
상기 선택된 펄스 모드에 따라 제 1 구간 동안 제 1 펄스를 인가하는 단계;
상기 제 1 구간에 후속하는 제 2 구간 동안 접지 레벨을 유지하는 단계; 그리고
상기 제 2 구간에 후속하는 제 3 구간 동안 제 2 펄스를 인가하는 단계를 포함하되,
상기 제 1 펄스는 펄스 피크와 펄스 디케이 구간을 포함하고, 상기 펄스 피크에서 상기 타깃 세포에 전기천공을 제공하고, 상기 펄스 디케이 구간은 상기 타깃 세포에서의 전기화학 반응을 유도하는 지수함수 형태로 감쇄되는 전압이 제공되며,
상기 전기화학 반응은 상기 제 1 펄스가 인가되는 애노드 전극에는 물이 산소와 수소 이온으로 분리되고, 캐소드 전극에서는 물이 수소와 수산화이온으로 분리되는 펄스 인가 방법.A method for applying a pulse in a high-frequency irreversible electroporation system comprising:
selecting any one mode to be applied to a target cell from among a plurality of pulse modes;
applying a first pulse during a first period according to the selected pulse mode;
maintaining the ground level during a second period subsequent to the first period; and
Comprising the step of applying a second pulse during a third period subsequent to the second period,
The first pulse includes a pulse peak and a pulse decay period, and provides electroporation to the target cell at the pulse peak, and the pulse decay period is attenuated in an exponential function to induce an electrochemical reaction in the target cell. voltage is provided,
In the electrochemical reaction, water is separated into oxygen and hydrogen ions at the anode electrode to which the first pulse is applied, and water is separated into hydrogen and hydroxide ions at the cathode electrode. 제 1 항에 있어서,
상기 제 2 펄스는 상기 제 1 펄스와 동일한 파형이지만 반대 극성으로 제공되는 펄스 인가 방법.The method of claim 1,
wherein the second pulse is provided with the same waveform as the first pulse but with an opposite polarity. 제 1 항에 있어서,
상기 디케이 구간의 길이는 1㎲ 내지 40㎲로 설정되는 펄스 인가 방법.The method of claim 1,
A pulse application method in which the length of the decay period is set to 1 μs to 40 μs. 제 1 항에 있어서,
상기 펄스 디케이 구간의 길이는 0.5㎲ 내지 20㎲로 설정되는 펄스 인가 방법.The method of claim 1,
A pulse application method in which the length of the pulse decay period is set to 0.5 μs to 20 μs. 제 1 항에 있어서,
상기 선택된 펄스 모드에 따라 상기 디케이 구간의 길이를 설정하는 시정수가 조정되는 펄스 인가 방법.
The method of claim 1,
A pulse application method in which a time constant for setting the length of the decay period is adjusted according to the selected pulse mode.
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