KR102331833B1 - Ccr6 화합물 - Google Patents

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만모한 레디 레레티
얀동 리
레베카 엠. 루이
벤카트 레디 마리
비엥캄 마라통
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매튜 제이. 왈터스
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Abstract

CCR6에 의해 적어도 부분적으로 조절되는 질병 또는 질환의 치료에서 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 화학식 (I)의 화합물의 약학적 조성물이 또한 제공된다. 화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 제조 방법뿐만 아니라 제조에서 유용한 선택된 중간체가 본 발명의 개시에서 추가로 제공된다.
Figure 112016062987508-pct00041

Description

CCR6 화합물{CCR6 COMPOUNDS}
관련 출원의 전후 참조
본 출원은 2013년 12월 2일에 출원된 미국 일련 번호 61/910,838호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 상기 문헌의 개시내용은 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
연방 후원의 연구 및 개발 하에서 이루어진 발명의 권리에 대한 언급
해당사항 없음
컴팩트 디스크로 제출된 "서열 목록", 표, 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록 에 대한 참조
해당사항 없음
발명의 배경
케모카인은 염증 부위로 대식세포, T 세포, 호산구, 호염기구 및 호중구를 끌어들이기 위해 매우 다양한 세포에 의해 방출되는 화학주성 사이토카인이다(문헌[Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall, et al., Curr Opin . Immunol. 6:865-873 (1994) and Murphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)]에 개관됨). 화학주성을 자극하는 것에 더하여, 백혈구 활성화와 관련된 세포 형태의 변화, 세포내 자유 칼슘 이온([Ca2+])의 농도에서의 일시적 증가, 과립 세포외배출, 인테그린 상향조절, 생체활성 지질(예를 들어, 류코트리엔)의 형성 및 호흡 급증을 포함하는 다른 변화가 반응성 세포에서의 케모카인에 의해 선택적으로 유도될 수 있다. 따라서, 케모카인은 염증 반응을 초기에 촉발시켜, 감염 또는 염증 부위로의 염증 매개체 방출, 화학주성 및 혈관외유출을 야기시킨다.
처음 2개의 시스테인이 단일 아미노산에 의해 분리되어 있거나(C-X-C) 인접하여 있는지(C-C)의 여부에 따라 CXC(알파) 및 CC(베타)의 2개의 주요 종류의 케모카인이 존재한다. 알파-케모카인, 예를 들어, 인터루킨-8(IL-8), 호중구-활성화 단백질-2(NAP-2) 및 흑색종 성장 자극 활성 단백질(MGSA)은 주로 호중구에 대해 화학주성인 반면, 베타-케모카인, 예를 들어, RANTES, MIP-1a, MIP-1b, 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1), MCP-2, MCP-3 및 에오탁신(eotaxin)은 대식세포, T-세포, 호산구 및 호염기구에 대해 화학주성이다(Deng, et al., Nature, 381:661-666 (1996)). 케모카인은 "케모카인 수용체"로 언급되는 G-단백질-결합된 7-막횡단-도메인 단백질의 패밀리에 속하는 특정 세포-표면 수용체에 결합한다(문헌[Horuk, Trends Pharm. Sci., 15:159-165 (1994)]에 개관됨).
이들의 인지체 리간드에 결합시, 케모카인 수용체는 결합된 삼합체 G 단백질을 통해 세포내 신호를 변환시켜, 세포내 칼슘 농도에서의 신속한 증가를 발생시킨다. 베타-케모카인에 결합하거나 반응하는 적어도 11개의 인간 케모카인 수용체 및 알파 케모카인에 결합하는 적어도 7개의 인간 케모파인 수용체가 존재한다. 또한, CX3CR1(프랙탈카인(fractalkine) 수용체)은 처음 2개의 시스테인 사이의 일련의 3개의 아미노산에 의해 구별되는 프랙탈카인 케모카인에 결합할 수 있다. 케모카인 수용체는 천식 및 알레르기 질병뿐만 아니라 자가면역 병리, 예를 들어, 류머티스 관절염 및 죽상경화증을 포함하는 염증 및 면역조절 장애 및 질병의 중요한 매개체인 것으로 연관되어 왔다.
CCR6은 B 세포, IL17 분비 T 세포, 조절성 T 세포 및 수지상 세포에서 주로 발현되는 것으로 공지되어 있고, 이의 인지체 리간드 CCL20(MIP-3α)에 강하게 결합하는 것을 나타낸다. 이는 성인 말초 혈액 효과기/기억 CD4+ T 세포의 약 30-60%에서 발현된다. CCR6은 염증 조직, 특히 피부 및 폐로의 백혈구 귀소(homing)와 연관되어 있으며, 피부 귀소 표현형을 갖는 거의 모든 T 세포인 CLA+ T 세포에서 공동 발현된다. 따라서, CCR6은 백혈구가 관여하는 피부 병리에서 중요한 작업자일 수 있다.
CCR6 발현은 하기 방식에서 건선과 관련되어 있다. 인간에서, 말초 혈액에서 피부-귀소 CD4 T 세포의 대다수는 건선 환자로부터 분리된 T 세포에서 발생하는 더 큰 정도의 CCL20-매개 화학주성을 갖는 CCR6를 발현한다(Homey, et. al., JI, 2000). IL17 분비 세포는 여러 염증 질병에서 중심적인 작용제이다. T 세포, 예를 들어, γδT 세포 및 TH17 T 세포는 활성화 후에 IL17을 생성한다. IL17의 병원성 효과는 류머티스 관절염(Patel DD et. al., Ann Rheum Dis 2013), 다발경화증(Zepp J, Wu L, and X Li Trends Immunol 2011), 및 건선(Martin DA et. al., J Invest Dermatol 2012)과 같은 인간 질병과 관련되었다. IL17과 건선을 강하게 연결시키는 증거는 건선과 IL17 신호전달 경로의 상류 유전자(IL-23) 또는 하류 유전자(NFκb)뿐만 아니라 임상 환경에서 IL17 표적화에서의 효능 사이의 강한 관련성을 제시하는 전 유전자 관련성 연구를 포함한다(Martin DA et. al., J. Invest Dermat. 2012; Papp et. al., NEJM, 2012; Papp et. al., NEJM, 2012). 향상된 CCL20-매개 화학주성에 더하여, 건선 환자로부터 분리된 CCR6+ T 세포는 건강한 대조군과 비교하는 경우 우선적으로 IL-17A, IL22, 및 TNFα를 분비한다(Kagami, et. al., J. Invest. Dermatol., 2010). 마지막으로, ccl20 mRNA가 병소 건선 피부 샘플에서 상향 조절되었다(Homey, et. al., JI, 2000; Dieu-Nosjean, et. al., JEM, 2000). 마우스에서, CCR6 넉아웃 마우스가 IL-23 유래 건선으로부터 보호되었다. 따라서, 마우스 및 사람 둘 모두에서의 다수의 증거는 건선 및 건선-유사 모델에서의 CCR6 차단에 대한 보호 효과를 암시한다.
CCR6의 임상적 중요성에 비추어, CCR6 기능을 조절하는 화합물의 확인은 새로운 치료제의 개발을 위한 매력적인 수단을 제공한다. 상기 화합물 및 이의 사용 방법이 본원에 제공된다.
발명의 개요
하기 화학식 (I)을 갖는 화합물이 본원에 기재된다:
Figure 112016062987508-pct00001
상기 식에서, 고리 정점 a, b, c 및 d; Ar; A; R2, R3 및 첨자 m 및 n은 하기 상세한 설명에 제공된 의미를 갖는다. 화합물은 적어도 부분적으로 CCR6에 의해 조절되는 질병 또는 질환의 치료에서 유용하다.
화학식 (I)의 화합물의 약학적 조성물이 또한 제공된다.
화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 제조 방법뿐만 아니라 제조에서 유용한 선택된 중간체가 본 발명의 개시에서 추가로 제공된다.
도 1A-1H는 본원에 기재된 방법에 의해 제조되고 평가되는 화합물에 대한 구조 및 결합 데이터를 제공한다. 활성은 +, 20000 nM ≥ IC50 ≥ 500 nM; ++, 500 nM > IC50 ≥ 100 nM; +++, 100 nM > IC50로 제시된다.
도 2A-2C는 본원에 기재된 방법에 의해 제조되고 평가되는 화합물에 대한 구조 및 이동 데이터를 제공한다. 활성은 +, 20000 nM ≥ IC50 ≥ 500 nM; ++, 500 nM > IC50 ≥ 100 nM; +++, 100 nM > IC50로 제시된다.
발명의 상세한 설명
I. 약어 및 정의
단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬"은 달리 언급하지 않는 한 표시된 탄소 원자의 수(즉, C1-8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 세크-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화 알킬기를 나타낸다. 유사하게, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화 알킬기를 나타낸다. 상기 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 더 고급의 동족체 및 이성질체를 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 표시된 수의 고리 원자(예를 들어, C3- 6사이클로알킬)를 갖고, 완전히 포화되거나, 고리 정점 사이에 하나 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리를 나타낸다. "사이클로알킬"은 또한 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 탄화수소 고리, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 나타내는 것을 의미한다. 용어 "헤테로사이클로알칸" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 사이클로알킬기를 나타내고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)은 임의로 사차화된다. 헤테로사이클로알칸은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 헤테로사이클로알칸기의 비제한적인 예는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티롤락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 하이단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피오펜, 퀴뉴클리딘 등을 포함한다. 헤테로사이클로알칸기는 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 -CH2CH2CH2CH2-에 의해 예시되는 바와 같은 알칸으로부터 유래된 이가 라디칼을 의미한다. 통상적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 더 짧은 사슬의 알킬 또는 알킬렌기이다. 유사하게, "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 이중 결합 또는 삼중 결합을 각각 갖는 "알킬렌"의 불포화 형태를 나타낸다.
본원에 도시된 임의의 화학 구조 내의 단일, 이중 또는 삼중 결합과 교차하는 본원에서 사용되는 물결선 "
Figure 112016062987508-pct00002
"는 분자의 나머지에 결합된 단일, 이중, 또는 삼중 결합의 부착점을 나타낸다.
용어 "알콕시," "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 이들의 통상적인 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노기, 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬기를 나타낸다. 또한, 디알킬아미노기에 대해, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있고, 또한 각각이 부착되는 질소 원자와 함께 조합되어 3-7원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, 디알킬아미노 또는 -NRaRb로 표시되는 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "디-(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬"은 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 C1-4 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 세크-부틸, 이소부틸 및 터트-부틸)를 갖고, C1-4 알킬기(1 내지 4개의 탄소 알킬렌 연결기)를 통해 분자의 나머지에 부착되는 아미노기를 나타낸다. 디-(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬기의 예는 디메틸아미노메틸, 2-(에틸(메틸)아미노)에틸, 3-(디메틸아미노)부틸 등을 포함한다.
단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 언급하지 않는 한 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은 달리 언급하지 않는 한 함께 융합되거나 공유적으로 연결되는 단일 고리 또는 다수의 고리(3개 이하의 고리)일 수 있는 다중불포화된 통상적으로 방향족의 탄화수소기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기(또는 고리)를 나타내며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)은 임의로 사차화된다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하는 한편, 헤테로아릴기의 비제한적인 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티악솔릴(benzothiaxolyl), 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다. 상기 기재된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템 각각에 대한 치환기는 하기에 기재되는 허용 가능한 치환기 그룹으로부터 선택된다.
용어 "아릴알킬"은 아릴기가 알킬기에 부착된 라디칼(예를 들어, 벤질, 펜에틸 등)을 포함하는 것을 의미한다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴-알킬"은 헤테로아릴기가 알킬기에 부착된 라디칼(예를 들어, 피리딜메틸, 티아졸릴에틸 등)을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 실리콘(Si)을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라 비교적 비독성인 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성의 작용기를 함유하는 경우, 산 부가염은 순수하게 또는 적합한 비활성 용매 중에서 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 요망되는 염기를 접촉시킴으로써 획득될 수 있다. 약학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유래되는 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 이가망간, 포타슘, 소듐, 아연 염 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유래된 염은 일차, 이차 및 삼차 아민의 염, 예를 들어, 치환된 아민, 고리형 아민, 자연 발생 아민 등, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 산 부가염은 순수하게 또는 적합한 비활성 용매 중에서 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 요망되는 산을 접촉시킴으로써 획득될 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 모노하이드로겐탄산, 인산, 모노하이드로겐인산, 디하이드로겐인산, 황산, 모노하이드로겐황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 산부가염뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 비독성의 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다(예를 들어, 문헌[Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 특정한 화합물은 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유하며 이는 이러한 화합물이 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환되는 것을 가능케 한다.
화합물의 중성 형태는 염과 염기 또는 산을 접촉시키고, 통상적인 방식으로 모 화합물을 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정한 물리적 특성, 예를 들어, 극성 용매 중에서의 용해도에 있어서 다양한 염 형태와 상이하나, 다른 점에서는 염은 본 발명의 목적상 화합물의 모 형태와 동등하다.
염 형태에 더하여, 본 발명은 프로드러그 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건하에서 화학적 변화를 용이하게 겪는 화합물이다. 또한, 프로드러그는 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적합한 효소 또는 화학 시약을 갖는 경피 패치 저장소에 배치되는 경우 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동등하며, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다수의 결정 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하며, 본 발명의 범위 내인 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 위치 이성질체 및 개별적 이성질체(예를 들어, 분리된 거울상 이성질체)가 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 자연적이지 않은 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 동위원소의 자연적이지 않은 비율은 자연에서 발견되는 양으로부터 당해 원자 100%로 구성되는 양의 범위로 규정될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C), 또는 비방사성 동위원소, 예를 들어, 중수소(2H) 또는 탄소-13(13C)을 포함할 수 있다. 상기 동위원소 변이체는 본 출원 다른 곳에 기재된 유용성에 추가의 유용성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 동위원소 변이체는 진단 및/또는 영상화 시약, 또는 세포독성/방사선독성 치료제로서를 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 유용성을 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 동위원소 변이체는 향상된 안전성, 용인성 또는 치료 동안의 효능에 기여할 수 있는 변경된 약동학 및 약역학 특징을 가질 수 있다. 방사성이거나 그렇지 않은 간에 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "및 산 동배체"는 달리 언급되지 않는 한 카르복실산과 유사한 활성(또는 다른 화합물 특징, 예를 들어, 용해도)의 수준을 제공하는 산성 작용기 및 입체적 및 전자적 특징을 갖는 카르복실산을 대체할 수 있는 기를 의미한다. 대표적 산 동배체는 하이드록삼산, 설폰산, 설핀산, 설폰아미드, 아실-설폰아미드, 포스폰산, 포스핀산, 인산, 테트라졸, 및 옥소-옥사디아졸을 포함한다.
화학식 I을 갖는 본 발명의 화합물은 다양한 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 시스 또는 트랜스는 화학 분야에서 이들의 통상적인 의미, 즉, 참조 평면, 예를 들어, 이중 결합 또는 고리 시스템, 예를 들어, 데칼린-유형 고리 시스템 또는 하이드로퀴놀론 고리 시스템에 비한 서로에 대한 치환기의 위치를 언급하는 의미로 사용되며: 시스 이성질체에서, 치환기는 참조 평면의 동일면 상에 존재하고, 트랜스 이성질체에서, 치환기는 반대면 상에 위치한다. 또한, 다양한 이형태체(conformer)뿐만 아니라 별개의 회전 이성질체가 본 발명에 의해 고려된다. 이형태체는 하나 이상의 σ 결합에 관한 회전에 의해 상이할 수 있는 형태 이성질체이다. 회전 이성질체는 단지 하나의 σ 결합에 관한 회전에 의해 상이한 이형태체이다.
II. 총론
본 발명은 화학식 I의 화합물이 CCR6 수용체의 효능 있는 길항제로 작용한다는 발견으로부터 유래된다. 화합물은 생체 내 항염증 활성을 가지며, 우수한 약동학 특성을 갖는다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 약학적 조성물 및 CCR6-매개 질병의 치료를 위한 방법에서, 그리고 경쟁 CCR6 길항제의 확인을 위한 검정에서 대조군으로서 유용하다.
III. 화합물
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 또는 회전이성질체를 제공한다:
Figure 112016062987508-pct00003
화학식 (I)에서, 문자 A는 카르복실산 모이어티 또는 카르복실산 동배체를 나타내고; 고리 정점 a, b, c 및 d는 독립적으로 N, CH 및 C(R1)으로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, CN, -SF5, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, -ORa, -SRa, -CORa, -NRaRb, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R1의 알킬 부분은 임의로 1-3개의 Ra로 추가로 치환되고; 임의로, 인접한 R1 일원은 연결되어 C, O, S 및 N으로부터 선택된 고리 정점을 갖는 포화되거나 불포화된 추가의 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 여기서 추가의 5원 또는 6원 고리는 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 일원으로 임의로 치환되고; 첨자 m은 0 내지 2의 정수이고; 첨자 n은 0 내지 3의 정수이고; 각각의 R2 및 R3는 독립적으로 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, -ORa, -NRaRb 및 -N(Ra)-C1-C4 알킬렌-ORb으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R2 및 R3의 알킬 또는 아릴 부분은 임의로 1-3개의 Ra로 추가로 치환되고; Ar은 독립적으로 할로겐, CN, -SF5, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -ORa, -NRaRb, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알칸으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 R4 치환기로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알칸 고리의 고리 정점으로서 제공된 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 R4의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알칸 부분은 임의로 1-3개의 Ra로 추가로 치환되고; 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 아미노, C1-8 알킬아미노, 및 디 C1-8 알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되거나, 질소 원자에 부착되는 경우 임의로 조합되어 4원 내지 7원의 포화된 고리를 형성하고, 이는 임의로 옥소로 치환된다
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 고리 정점 a, b, c 및 d가 각각 독립적으로 CH 및 C(R1)으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이다. 다른 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 고리 고리 정점 d가 CH인 화합물이다. 또 다른 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 고리 정점 c 및 d가 각각 CH인 화합물이다. 또 다른 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 고리 정점 a, b, 및 c가 각각 C(R1)인 화합물이다. 다른 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 고리 정점 a 및 b가 각각 C(R1)인 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물에서, 문자 A는 카르복실산 또는 카르복실산 동배체(또는 이의 적합한 염)를 나타낸다. 화학식 (I)의 특정한 선택된 구체예에서, 문자 A는 -CO2H, -SO3H, -PO3H2 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택된 일원을 나타낸다. 다른 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 A가 카르복실산(-CO2H) 또는 테트라졸인 화합물이다. 일부 구체예에서, A는 테트라졸이다. 일부 구체예에서, A는 -CO2H 또는 이의 염이다.
퀴놀린 모이어티 상의 치환기로 다시 돌아가서, 특정한 선택된 구체예에서, m 및 n은 둘 모두 0이다. 다른 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 m 및 n이 독립적으로 0 및 1로부터 선택된 화합물이다. R2 및 R3가 제공된 구체예에 대해, 선택된 구체예는 각각이 독립적으로 할로겐, C1-8 알킬, -ORa, -NRaRb 및 -N(Ra)-C1-C4 알킬렌-ORb로 구성된 군으로부터 선택된 구체예이며, 여기서 R2 및 R3의 알킬 부분은 임의로 1-3개의 Ra로 추가로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물 및 상기 기재된 구체예 각각에 대한 다른 선택된 구체예에서, Ar은 각각이 1-3개의 R4 치환기로 임의로 치환되는 벤젠, 피리딘 및 피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택된 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이다. 화학식 (I)의 화합물 및 상기 기재된 구체예 각각에 대한 또 다른 선택된 구체예에서, Ar은 각각이 1-2개의 R4 치환기로 임의로 치환되는 벤젠 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 구체예의 한 선택된 군에서, Ar은 1-3개의 R4 치환기로 임의로 치환되는 벤젠 고리이고; A는 -CO2H이고; d는 CH이고; a, b 및 c 각각은 독립적으로 CH 및 C(R1)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 이러한 군의 구체예에서, 추가의 선택된 구체예는 m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1인 구체예이다. 또 다른 추가의 선택된 구체예는 m 및 n이 각각 0인 구체예이다.
화학식 (I)의 화합물, 및 상기 기재된 구체예 각각에 대한 다른 선택된 구체예에서, 고리 정점으로서 a, b, c 및 d를 갖는 고리는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112016062987508-pct00004
상기 식에서, 물결선 표지된 y는 화합물의 NHS(O)2 부분에 대한 부착점을 나타내고, 물결선 표지된 z는 퀴놀린 고리에 대한 부착점을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물, 및 상기 기재된 구체예 각각에 대한 다른 선택된 구체예에서, Ar은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112016062987508-pct00005
상기 식에서, 물결선 표지된 w는 S(O)2 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다.
또 다른 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112016062987508-pct00006
.
또 다른 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 또는 회전이성질체이다:
Figure 112016062987508-pct00007
.
화합물의 제조
하기 실시예의 반응식은 본 발명의 특정 화합물에 접근하기 위해 후속될 수 있는 특정 합성 경로를 제공한다. 하기 제공된 경로의 다른 경로 또는 변형은 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 본 발명의 범위 내이다.
IV. 약학적 조성물
상기 제공된 화합물에 더하여, 인간 및 동물에서 CCR6 활성을 조절하기 위한 조성물은 통상적으로 약학적 담체 또는 희석제를 함유할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정량의 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 발생하는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "약학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 양립되어야 하며, 이의 수용자에게 해롭지 않아야 하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 약학적 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 및 약물 전달 분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분과 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체를 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약학적 조성물은 활성 성분과 액체 담체 또는 미세하게 나누어진 고체 담체 또는 둘 모두를 균일하고 밀접하게 회합시킨 후, 필요시 생성물을 요망되는 제형으로 성형시킴으로써 제조된다. 약학적 조성물에서, 활성의 목표 화합물은 질병의 과정 또는 상태에 대해 요망되는 효과를 발생시키기에 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 구내정(troche), 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼 및 미국 특허 번호 6,451,339호에 기재된 바와 같은 자가 에멀젼화, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭서, 용액, 협측 패치, 경구 젤, 씹는 검, 씹는 정제, 기포 분말 및 기포 정제의 형태일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위한 당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 조성물은 약학적으로 세련되고 풍미가 좋은 제조물을 제공하기 위해 감미제, 착향제, 착색제, 항산화제 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 비활성 희석제, 예를 들어, 셀룰로스, 실리콘 디옥사이드, 알루미늄 옥사이드, 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, PVP, 셀룰로스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 이들은 장용으로 또는 위장관 내에서의 분해 및 흡수를 지연시키고 이에 의해 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하는 공지된 기술에 의해 달리 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 이들은 또한 조절 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성시키기 위해 미국 특허 번호 4,256,108호; 4,166,452호; 및 4,265,874호에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 수성 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다. 또한, 에멀젼은 비-수 혼화성 성분, 예를 들어, 오일로 제조될 수 있고, 계면활성제, 예를 들어, 모노-디글리세라이드, PEG 에스테르 등으로 안정화될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 상기 부형제는 현탁제, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거캔쓰 및 검 아카시아이고; 분산제 또는 습윤제는 자연-발생 포스파티드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산으로부터 유래된 부분 에스테르 및 헥시톨의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산으로부터 유래된 부분 에스테르 및 헥시톨 무수물의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어, 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 무기질유, 예를 들어, 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예를 들어, 상기 기재된 감미제, 및 착향제는 풍미가 좋은 경구 제조물을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 이미 언급된 것에 의해 예시된다. 추가 부형제, 예를 들어, 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 제공될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 땅콩유, 또는 무기질유, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 자연-발생 검, 예를 들어, 검 아카시아 또는 검 트래거캔쓰, 자연-발생 포스파티드, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 착향제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 상기 제형은 또한 완화제, 보존제 및 착향제 및 착색제를 함유할 수 있다. 경구 용액은, 예를 들어, 사이클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 조합하여 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 멸균 주사용 용액 또는 유지성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제조물은 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균의 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄 디올 중 용액으로 존재할 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이다. 또한, 멸균의 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 순한 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들어, 올레산이 주사 가능 물질의 제조에서 이용된다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물과 보통의 온도에서는 고체이나, 직장 온도에서는 액체이고, 따라서 직장 내에서 용해되어 약물을 방출할 적합한 비자극성 부형제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 또한, 화합물은 용액 또는 연고에 의해 안구 전달을 통해 투여될 수 있다. 또한 추가로, 본 발명의 화합물의 경피 전달은 이온삼투 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 이용된다. 본원에서 사용되는 국소 적용은 또한 함수제 및 양치액의 사용을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 임의의 다양한 통상적인 이식편, 스텐트, 예를 들어, 스텐트 이식편, 카테터, 벌룬(balloon), 배스킷(basket) 또는 체강 내에 배치되거나 영구적으로 이식될 수 있는 다른 장치를 포함할 수 있는 의료 장치로 부착시키기 위해 제형화될 수 있다. 특정 예로서, 중재 기술에 의해 치료되는 신체의 부위로 본 발명의 화합물을 전달할 수 있는 장치 및 방법을 갖는 것이 요망될 것이다.
예시적 구체예에서, 본 발명의 억제제는 의료 장치, 예를 들어, 스텐트 내에 부착될 수 있고, 신체의 일부의 치료를 위해 치료 부위로 전달될 수 있다.
스텐트는 치료제(즉, 약물)에 대한 전달 비히클로 이용되어 왔다. 혈관내 스텐트는 일반적으로 관상 또는 말초 혈관에 영구적으로 이식된다. 스텐트 설계는 미국 특허 번호 4,733,655호(Palmaz), 4,800,882호(Gianturco), 또는 4,886,062호(Wiktor)의 것을 포함한다. 상기 설계는 금속 및 중합체 스텐트뿐만 아니라 자가-확장 및 벌룬-확장 스텐트 모두를 포함한다. 스텐트는 또한, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,102,417호(Palmaz) 및 국제 특허 출원 번호 WO 91/12779호(Medtronic, Inc.) 및 WO 90/13332호(Cedars-Sanai Medical Center), 미국 특허 번호 5,419,760호(Narciso, Jr.) 및 미국 특허 번호 5,429,634호(Narciso, Jr.)에 개시된 바와 같이 혈관 구조와 접촉 부위에 약물을 전달하기 위해 이용될 수 있다. 스텐트는 또한 미국 특허 출원 일련 번호 5,833,651호(Donovan et al.)에 개시된 바와 같은 유전자 전달을 위해 내강벽에 바이러스를 전달하기 위해 이용되어 왔다.
용어 "부착된"은 억제제가 당 분야에 공지된 방법에 의해 장치에 코팅되거나, 흡착되거나, 배치되거나, 달리 혼입되는 것을 의미한다. 예를 들어, 억제제는 의료 장치를 코팅하거나 스패닝(spanning)하는 중합체 물질 내에 포매되고 상기 중합체 물질 내로부터 방출("매트릭스 타입")되거나, 상기 중합체 물질에 의해 둘러싸이고 상기 중합체 물질을 통해 방출("저장소 타입")될 수 있다. 후자의 예에서, 억제제는 당 분야에 공지된 상기 물질을 생성시키기 위한 하나 이상의 기술을 이용하여 중합체 물질 내에 엔트래핑(entrapping)될 수 있거나, 중합체 물질에 커플링될 수 있다. 다른 제형에서, 억제제는 분리 가능한 결합에 의해 코팅을 필요로 하지 않고 의료 장치의 표면에 연결되고 시간에 따라 방출될 수 있거나, 활동적인 기계적 또는 화학적 과정에 의해 제거될 수 있거나, 이식 부위에 억제제를 제공하는 영구적으로 고정된 형태로 존재한다.
한 구체예에서, 억제제는 의료 장치, 예를 들어, 스텐트에 대한 생체적합성 코팅의 형성 동안 중합체 조성물에 혼입될 수 있다. 이들 성분으로부터 생성된 코팅은 통상적으로 균일하며, 이식을 위해 설계된 다수의 장치를 코팅하는데 유용하다.
중합체는 요망되는 방출 속도 또는 중합체 안정성의 요망되는 정도에 따라 생체안정성 또는 생체흡수성 중합체일 수 있으나, 생체흡수성 중합체가 본 구체예에서 바람직한데, 이는 생체안정성 중합체와 달리, 이식 후에 임의의 해로운 만성 국소 반응을 야기시킬만큼 길게 제공되지 않을 것이기 때문이다. 이용될 수 있는 생체흡수성 중합체는 폴리(L-락트산), 폴리카프롤락톤, 폴리글리콜리드(PGA), 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLLA/PGA), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산), 폴리(D-락트산), 폴리(L-락트산), 폴리(D,L-락트산), 폴리(D,L-락티드)(PLA), 폴리(L-락티드)(PLLA), 폴리(글리콜산-코-트리메틸렌 카르보네이트)(PGA/PTMC), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리디옥사논(PDS), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 시아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(이미노카르보네이트), 코폴리(에테르-에스테르)(예를 들어, PEO/PLA), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠 및 생체분자, 예를 들어, 섬유소, 섬유소원, 셀룰로스, 전분, 콜라겐 및 히알루론산, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 하이드로겔의 가교되거나 양친매성인 블록 공중합체, 및 당 분야에 공지된 다른 적합한 생체 흡수 가능한 중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 비교적 낮은 만성 조직 반응을 갖는 생체 안정성 중합체, 예를 들어, 폴리우레탄, 실리콘, 및 폴리에스테르가 이용될 수 있고, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체; 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 예를 들어, 폴리비닐 클로라이드; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐 에테르, 예를 들어, 폴리비닐 메틸 에테르; 폴리비닐리덴 할라이드, 예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 클로라이드; 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤; 폴리비닐 방향족, 예를 들어, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트; 비닐 단량체 서로와 올레핀의 공중합체, 예를 들어, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, ABS 수지, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 피란 공중합체; 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀; 폴리하이드록시에틸-아스파르트아미드-페놀; 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신; 폴리아미드, 예를 들어, Nylon 66 및 폴리카프롤락탐; 알키드(alkyd) 수지, 폴리카르보네이트; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에테르; 에폭시 수지, 폴리우레탄; 레이온(rayon); 레이온-트리아세테이트; 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트; 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 셀로판; 셀룰로스 니트레이트; 셀룰로스 프로피오네이트; 셀룰로스 에테르; 및 카르복시메틸 셀룰로스와 같은 다른 중합체가 또한 이들이 용해되고 의료 장치 상에서 경화되거나 중합될 수 있는 경우에 이용될 수 있다.
중합체 및 반투과성 중합체 매트릭스가 성형품, 예를 들어, 밸브, 스텐트, 관류, 보철물 등으로 형성될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 억제제는 스텐트 또는 스텐트-이식 장치로 형성되는 중합체 또는 반투과성 중합체 매트릭스에 커플링된다.
통상적으로, 중합체는 스핀 코팅, 액침 또는 분무에 의해 이식 가능한 장치의 표면에 적용된다. 당 분야에 공지된 추가 방법은 또한 상기 목적을 위해 이용될 수 있다. 분무 방법은 전통적인 방법뿐만 아니라 잉크젯 유형의 디스펜서를 이용한 미세증착 기술을 포함한다. 또한, 중합체는 장치의 특정 부분 상에만 중합체를 배치하기 위해 광패터닝(photopatterning)을 이용하여 이식 가능한 장치 상에 증착될 수 있다. 장치의 이러한 코팅은 장치 코팅을 통해 다양한 분석물의 개선된 확산을 가능케 하는 장치 주위의 균일한 층을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 억제제는 중합체 코팅으로부터 의료 장치가 배치되는 환경으로의 방출을 위해 제형화된다. 바람직하게는, 억제제는 용리를 조절하기 위한 중합체 담체 또는 층을 수반하는 여러 널리 공지된 기술 중 적어도 하나를 이용하여 연장된 기간(예를 들어, 수개월)에 걸쳐 조절되는 방식으로 방출된다. 이들 기술 중 일부는 미국 특허 출원 20040243225A1호에 이전에 기재되었다.
또한, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,770,729호에 기재된 바와 같이, 중합체 조성물의 시약 및 반응 조건은 중합체 코팅으로부터 억제제의 방출이 조절될 수 있도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 중합체 코팅의 확산 계수는 중합체 코팅으로부터의 억제제의 방출을 조절하기 위해 조정될 수 있다. 상기 주제에 대한 변형에서, 의료 장치가 배치되는 환경에 존재하는 분석물(예를 들어, 중합체의 일부 부분의 파괴 또는 가수분해를 촉진하는 분석물)이 중합체 조성물 내의 하나 이상의 성분에 접근하는 능력을 조정(및, 예를 들어, 이에 의해 중합체 코팅으로부터의 억제제의 방출을 조정)하기 위해 하나 이상의 중합체 코팅의 확산 계수가 조절될 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체예는 각각이 복수의 확산 계수를 갖는 복수의 중합체 코팅을 갖는 장치를 포함한다. 본 발명의 상기 구체예에서, 중합체 코팅으로부터의 억제제의 방출은 복수의 중합체 코팅에 의해 조정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 중합체 코팅으로부터의 억제제의 방출은 중합체 조성물의 특성, 예를 들어, 하나 이상의 내인성 또는 외인성 화합물의 존재, 또는 대안적으로, 중합체 조성물의 pH 중 하나 이상을 조정함으로써 조절된다. 예를 들어, 특정 중합체 조성물은 중합체 조성물의 pH에서의 감소에 반응하여 억제제를 방출하도록 설계될 수 있다. 대안적으로, 특정 중합체 조성물은 과산화수소의 존재에 반응하여 억제제를 방출하도록 설계될 수 있다.
V. CCR6에 의해 조정되는 질병을 치료하는 방법
한 양태에서, 본 발명은 CCR6-매개 질환 또는 질병을 갖는 대상체에 치료적 유효량의 본 발명의 임의의 화합물을 투여함으로써 CCR6-매개 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서 사용하기에 바람직한 화합물은 바람직한 구체예로서 상기 제공된 화합물뿐만 아니라 하기 실시예에 특별히 예시되고, 본원에 특정 구조가 제공된 화합물이다. "대상체"는 동물, 예를 들어, 포유동물, 비제한적인 예로, 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하는 것으로 본원에서 정의된다. 바람직한 구체예에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 구 "CCR6-매개 질환 또는 질병" 및 관련 구 및 용어는 적절하지 않은, 예를 들어, 정상에 못미치거나 정상을 초과하는 CCR6 기능 활성을 특징으로 하는 질환 또는 질병을 나타낸다. 적절하지 않은 CCR6 기능 활성은 CCR6를 정상적으로 발현하지 않거나, CCR6 발현이 증가되거나(예를 들어, 염증 또는 면역조절 장애 및 질병을 발생시킴), CCR6 발현이 감소된 세포에서의 CCR6 발현의 결과로서 발생할 수 있다. 적절하지 않은 CCR6 기능 활성은 또한 CCL20을 정상적으로 분비하지 않거나, CCL20 발현이 증가되거나(예를 들어, 염증 및 면역조절 장애 및 질병을 발생시킴), CCL20 발현이 감소된 세포에 의한 CCL20 분비의 결과로서 발생할 수 있다. CCR6-매개 질환 또는 질병은 적절하지 않은 CCR6 기능 활성에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 그러나, CCR6-매개 질환 또는 질병은 CCR6의 조절이 원 질환 또는 질병에 대해 일부 효과를 발생시키는 질환 또는 질병이다(예를 들어, CCR6 길항제는 적어도 일부 환자에서 환자 안녕에 있어서 일부 개선을 발생시킨다).
용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 조사되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
염증, 감염 및 암과 관련된 질병 및 질환은 본 발명의 화합물 및 조성물로 치료되거나 예방될 수 있다. 구체예의 한 그룹에서, 인간 또는 다른 종의 만성 질병을 포함하는 질병 또는 질환은 CCR6 기능의 억제제로 치료될 수 있다. 이들 질병 또는 질환은 (1) 알레르기 질병, 예를 들어, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 쏘임 알레르기 및 음식 알레르기, (2) 염증성 장질병, 예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염, 회장염 및 창자염, (3) 질염, (4) 건선 및 염증성 피부병, 예를 들어, 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 두드러기 및 가려움증, 백반증, (5) 혈관염, (6) 척추관절병증, (7) 피부경화증, (8) 천식 및 호흡 알레르기 질병, 예를 들어, 알레르기 천식, 알레르기 비염, 과민성 폐 질병 등, (9) 자가면역 질병, 예를 들어, 관절염(류머티스 및 건선성 관절염을 포함함)뿐만 아니라, 예를 들어, 하시모토 갑상샘염 및 그레이브스병(Grave's disease), 다발경화증, 전신홍반루푸스, 타입 I 당뇨병, 사구체신염 등, (10) 이식 거부(동종이식 거부 및 이식편-대-숙주병을 포함함), 및 (11) 요망되지 않는 염증 반응이 억제되어야 하는 다른 질병, 예를 들어, 죽상경화증, 근육염, 신경변성 질병(예를 들어, 알츠하이머병), 뇌염, 수막염, 간염, 신장염, 패혈증, 사코이드증, 알레르기 결막염, 중이염, 만성폐쇄폐병, 부비동염, 베체트 증후군 및 통풍을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법은 알레르기 질병, 건선, 피부 질환, 예를 들어, 아토피 피부염 및 천식 및 피부경화증으로부터 선택된 질병 또는 질환의 치료에 관한 것이다.
또 다른 그룹의 구체예에서, CCR6 의존성 조절성 T 세포 트래피킹(trafficking)의 조절은 암, 감염성 질병(바이러스 감염, 예를 들어, HIV 감염, 및 박테리아 감염) 및 면역억제성 질병, 예를 들어, 기관 이식 질환 및 피부 이식 질환을 포함하는 질병 또는 질환을 치료하기 위해 조절될 수 있다. 용어 "기관 이식 질환"은 골수 이식 질환 및 고형 기관(예를 들어, 신장, 간, 폐, 심장, 췌장 또는 이들의 조합) 이식 질환을 포함하는 것을 의미한다.
치료되는 질병 및 대상체의 상태에 따라, 본 발명의 화합물은 경구, 비경구(예를 들어, 근내, 복막내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입, 비내, 질내, 직장, 설하, 또는 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있고, 단독으로 또는 함께 각각의 투여 경로에 대해 적절한 통상적인 비독성의 약학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제형으로 제형화될 수 있다. 본 발명은 또한 데포(depot) 제형의 본 발명의 화합물의 투여를 고려한다.
당업자는 CCR6 활성을 조절하는 작용제가 치료 요법에서 다른 치료제 및/또는 화학치료제 또는 방사선과 조합될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 경우에서, 화학치료제 또는 방사선의 양은 본 발명의 조성물과 조합되지 않고 제공되는 경우 치료 농도 범위 아래인 양이다. 당업자는 "조합"이 치료에서의 조합을 포함할 수 있음을 인지할 것이다(즉, 2개 이상의 약물이 혼합물로 투여될 수 있거나, 적어도 동시에 대상체에 도입되거나, 적어도 상이한 시간에 대상체에 도입되나 둘 모두가 동시에 대상체의 혈류에 존재하도록 대상체에 도입된다). 또한, 본 발명의 조성물은 제2의 치료 요법 전 또는 후, 예를 들어, 한 용량 혹은 선량의 화학요법 또는 방사선조사 전 또는 후에 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 매우 다양한 염증성 및 면역조절 장애 및 질병의 예방 및 치료에서 유용하다.
케모카인 수용체 조절을 필요로 하는 질환의 치료 또는 예방에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 하루 당 환자 체중 kg 당 약 0.001 내지 100 mg일 것이며, 이는 단일 용량 또는 다수 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여량 수준은 하루 당 약 0.01 내지 약 25 mg/kg, 더욱 바람직하게는 하루 당 약 0.05 내지 약 10 mg/kg일 것이다. 적합한 투여량 수준은 하루 당 약 0.01 내지 25 mg/kg, 하루 당 약 0.05 내지 10 mg/kg, 또는 하루 당 약 0.1 내지 5 mg/kg일 수 있다. 상기 범위 내에서, 투여량은 하루 당 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5 또는 0.5 내지 5.0 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게는 치료되는 환자로의 투여량의 대증 조정을 위해 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0. 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 화합물은 하루 당 1 내지 4회, 바람직하게는 하루 당 1 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있으며, 이용되는 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 대상체의 연령, 체중, 유전적 특징, 전반적 건강, 성별 및 식이뿐만 아니라 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료를 받는 대상체에 대한 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 좌우될 것임이 이해될 것이다.
염증, 면역 장애, 감염 및 암과 관련된 질병 및 질환은 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법으로 치료되거나 예방될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 관심 질환 또는 질병, 예를 들어, 염증성 또는 자가면역 장애, 질환 및 질병, 예를 들어, 염증성 장질병, 류머티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 다관절 관절염, 다발경화증, 알레르기 질병, 건선, 아토피 피부염 및 천식, 및 상기 기재된 병리를 예방하거나 치료하는데 관련된 유용성을 갖는 다른 화합물 및 조성물과 조합될 수 있다.
예를 들어, 염증 또는 자가면역 또는, 예를 들어, 관절염 관련 골 손실의 치료 또는 예방에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 항염증제 또는 진통제, 예를 들어, 아편제 효능제, 리폭시게나제 억제제, 예를 들어, 5-리폭시게나제의 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 예를 들어, 사이클로옥시게나제-2 억제제, 인터루킨 억제제, 예를 들어, 인터루킨-1 억제제, NMDA 길항제, 산화질소의 억제제 또는 산화질소 합성의 억제제, 비스테로이드성 항염증제, 또는 사이토카인-억제 항염증제, 예를 들어, 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 스테로이드성 진통제, 수펜타닐, 술린닥, 테니답 등과 같은 화합물과 함께 이용될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물 및 조성물은 상기 나열된 진통제; 강화제, 예를 들어, 카페인, H2 길항제(예를 들어, 라니티딘), 시메티콘, 알루미늄 또는 마그네슘 하이드록시드; 충혈제거제, 예를 들어, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 자일로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보 데스옥시 에페드린; 진해제, 예를 들어, 코데인, 하이드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄, 또는 덱스트로메토르판; 이뇨제; 및 진정성 또는 비진정성 항히스타민과 함께 투여될 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물 및 조성물은 본 발명의 화합물 및 조성물이 유용한 질병 또는 질환의 치료, 예방, 억제 또는 개선에서 사용되는 다른 약물과 조합하여 이용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 이에 대해 일반적으로 이용되는 경로 및 양으로 본 발명의 화합물 또는 조성물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 이용되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 조성물에 더하여 상기 다른 약물을 함유하는 약학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조성물에 더하여 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 또한 함유하는 것을 포함한다. 단독으로 투여되거나 동일한 약학적 조성물에서 투여되는, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합될 수 있는 다른 치료제의 예는 (a)　VLA-4 길항제, (b)　코르티코스테로이드, 예를 들어, 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 프레니솔론, 덱사메타손, 플루티카손, 하이드로코르티손, 부데소니드, 트리암시놀론, 살메테롤, 살메테롤, 살부타몰, 포르메테롤; (c)　면역억제제, 예를 들어, 사이클로스포린(사이클로스포린 A, Sandimmune®, Neoral®), 타크로리르누스(tacrolirnus)(FK-506, Prograf®), 라파마이신(시롤리무스, Rapamune®), 토파시티니브(Xeljanz®) 및 다른 FK-506 타입 면역억제제, 및 마이코페놀레이트, 예를 들어, 마이코페놀레이트 모페틸(CellCept®); (d)　항히스타민(H1-히스타민 길항제), 예를 들어, 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로이페니라민(dexchloipheniramine), 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 하이드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 사이프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카르보에톡실로라타딘 등; (e) 비스테로이드성 항천식제(예를 들어, 테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤 및 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 소듐, 아트로핀, 이프라트로퓸 브로마이드, 류코트리엔 길항제(예를 들어, 자프믈루카스트(zafmlukast), 몬테루카스트, 프란루카스트, 이라루카스트, 포비루카스트 및 SKB-106,203), 류코트리엔 생합성 억제제(질류톤, BAY-1005); (f)　비스테로이드성 항염증제(NSAID), 예를 들어, 프로피온산 유도체(예를 들어, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산(bucloxic acid), 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 니로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(예를 들어, 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클린다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산(fenclozic acid), 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 펜남산 유도체(예를 들어, 플루펜남산, 메클로펜남산, 메펜남산, 니플룸산 및 톨페남산), 바이페닐카르복실산 유도체(예를 들어, 디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(예를 들어, 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(예를 들어, 아세틸 살리실산 및 설파살라진) 및 피라졸론(예를 들어, 아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존); (g) 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제, 예를 들어, 셀레콕시브(Celebrex®) 및 로페콕시브(Vioxx®); (h)　포스포디에스테라제 타입 IV(PDE　IV)의 억제제; (i) 금 화합물, 예를 들어, 아우라노핀 및 아우로티오글루코스, (j)　에타너셉트(Enbrel®), (k) 항체 요법제, 예를 들어, 오르토클론(OKT3), 다클리주맙(Zenapax®), 바실릭시맙(Simulect®) 및 인플릭시맙(Remicade®), 아달리무맙(Humira®), 골리무맙(Simponi®), 리툭시맙(Rituxan®), 토실리주맙(Actemra®), (l)　케모카인 수용체, 특히 CCR5, CXCR2, CXCR3, CCR2, CCR3, CCR4, CCR7, CX3CR1 및 CXCR6의 다른 길항제; (m)　윤활제 또는 피부연화제, 예를 들어, 바셀린 및 라놀린, (n)　각질용해제(예를 들어, 타자로텐), (o) 비타민 D3 유도체, 예를 들어, 칼시포트리엔 또는 칼시포트리올(Dovonex®), (p)　PUVA, (q)　안트랄린(Drithrocreme®), (r)　에트레티네이트(Tegison®) 및 이소트레티노인 및 (s)　다발경화증 치료제, 예를 들어, 인터페론 β-1β(Betaseron®), 인터페론(β-1α(Avonex®), 아자티오프린(Imurek®, Imuran®), 글라티라머 아세테이트(Capoxone®), 글루코코르티코이드(예를 들어, 프레드니솔론) 및 사이클로포스파미드, (t) DMARDS, 예를 들어, 메토트렉세이트 및 레플루노미드, (u)　다른 화합물, 예를 들어, 5-아미노살리실산 및 이의 프로드러그; 하이드록시클로로퀸; D-페니실아민; 항대사물질, 예를 들어, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린 및 메토트렉세이트; DNA 합성 억제제, 예를 들어, 하이드록시우레아 및 미세관 교란제, 예를 들어, 콜키신 및 프로테아좀 억제제, 예를 들어, 보르테조미브(Velcade®)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 다양할 수 있으며, 각각의 성분의 유효 용량에 좌우될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 이용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 NSAID와 조합되는 경우, 본 발명의 화합물 대 NSAID의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합물은 또한 일반적으로 상기 언급된 범위 내일 것이나, 각각의 경우에서, 각각의 활성 성분의 유효 용량이 이용되어야 한다.
VI. 실시예
하기 실시예는 청구된 발명을 예시하기 위해 제공되나, 이를 제한하지는 않는다.
하기 이용되는 시약 및 용매는 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)와 같은 상업적 공급원으로부터 획득될 수 있다. 1H-NMR은 Varian Mercury 400 MHz NMR 분광계에서 기록되었다. 유의한 피크는 TMS에 비해 제공되며, 다중성(s, 싱글렛(singlet); d, 더블렛(doublet); t, 트리플렛(triplet); q, 콰르텟(quartet); m, 멀티플렛(multiplet)) 및 양성자의 수의 순서로 표로 작성된다. 질량분광법 결과는 전하에 비한 질량의 비에 이은 각각의 이온의 상대 존재비(relative abundance)(괄호 내)로 보고된다. 표에서, 단일 m/e 값은 가장 흔한 원자 동위원소를 함유하는 M+H(또는, 기재된 바와 같이 M-H) 이온에 대해 보고된다. 동위원소 패턴은 모든 경우에 예상 식에 해당한다. 전기분무 이온화(ESI) 질량 분광법 분석은 샘플 전달을 위한 Agilent Zorbax SB-C18, 2.1X50 mm, 5 μ 컬럼이 설비된 HP1100 HPLC를 이용한 Hewlett-Packard MSD 전기분무 질량 분광계에서 수행되었다. 일반적으로, 분석물은 0.1 mg/mL으로 메탄올에 용해되었고, 1 마이크로리터가 전달 용매와 함께 100 내지 1500 달톤을 스캐닝하는 질량 분광계로 주입되었다. 모든 화합물은 전달 용매로서 1% 포름산을 갖는 아세토니트릴/물을 이용하여 양성 ESI 모드에서 분석될 수 있었다. 하기에 제공되는 화합물은 또한 전달 시스템으로서 아세토니트릴/물 중 2　mM NH4OAc를 이용하여 음성 ESI 모드에서 분석될 수 있었다.
하기 약어가 실시예 및 본 발명의 설명 전체에 걸쳐 이용된다:
HPLC, 고압 액체 크로마토그래피; DMF, 디메틸 포름아미드; TFA, 트리플루오로아세트산; THF, 테트라하이드로푸란; EtOAc, 에틸 아세테이트; BOC2O, 디-터트부틸 디카르보네이트 또는 BOC 무수물; HPLC, 고압 액체 크로마토그래피; DIPEA, 디이소프로필 에틸아민; HBTU, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; dppf, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; Pd2(dba)3, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0); DIPEA, 디이소프로필에틸아민; DMP, 디메틸프탈레이트; Me, 메틸; Et, 에틸; DCM, 디클로로메탄.
본 발명의 범위 내의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 반응을 이용하여 하기 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 당업자는 또한 본 발명의 표적 화합물을 합성하기 위해 대안적 방법이 이용될 수 있고, 본 문헌의 본문 내에 기재된 접근법은 총망라된 것이 아니라, 관심 화합물에 대한 널리 적용 가능하고 실시 가능한 경로를 제공하는 것을 인지할 것이다.
본 특허에서 청구된 특정 분자는 다양한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이들 화합물의 모든 상기 변이체가 청구된다.
본문에서 주요 화합물을 합성하기 위해 이용되는 실험 절차의 상세한 설명은 이들을 확인하는 물리적 데이터뿐만 아니라 이와 관련된 구조적 도면에 의해 기재되는 분자를 초래한다.
당업자는 또한 유기 화학의 표준 작업 절차 동안 산 및 염기가 종종 이용되는 것을 인지할 것이다. 모 화합물의 염은 본 특허 내에 기재된 실험 절차 동안 이들이 필요한 고유의 산도 또는 염기도를 갖는 경우에 종종 생성된다.
실시예 1: 메틸 5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)퀴놀린-8- 카르복실레이트의 합성
Figure 112016062987508-pct00008
(a) 0℃에서 H2O(80 mL) 및 H2SO4(120 mL)의 교반된 용액에 5-브로모-8-메틸퀴놀린(25 g, 112.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 획득한 후, 내부 온도를 70℃로 유지시키면서 CrO3(16 g, 157.6 mmol)를 나누어 도입시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 CrO3(16 g, 157.6 mmol)를 나누어 첨가하고, 2.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 분쇄된 얼음에 붓고, 수성 암모늄 하이드록시드로 중화시켜, 고체를 획득하였다. 고체를 여과시키고, 16시간 동안 고진공 하에서 건조시켜, 녹색의 고체로서 미정제 5-브로모퀴놀린-8-카르복실산(28.0 g)을 획득하였다.
(b) K2CO3(61.3 g, 444.0 mmol) 및 메틸 아이오다이드(63.1 g, 444.0 mmol)를 실온에서 DMF(250 mL) 중 5-브로모퀴놀린-8-카르복실산(28.0 g, 111.0 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 36시간 동안 45℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 × 300 mL)로 추출하고, 물(3 × 100 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중 에틸 아세테이트(0-20%)로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 크림색 고체로서 메틸-5-브로모퀴놀린-8-카르복실레이트(20.5 g, 2단계에 대해 70%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.88 (s, 2 H), 7.58 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H)
(c) 건조 1,4-디옥산(200 mL) 중 메틸-5-브로모퀴놀린-8-카르복실레이트(20.5 g, 77.06 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(21.4 g, 84.7 mmol), 및 KOAc(18.8 g, 192.6 mmol)의 용액을 10분 동안 질소 가스로 퍼징(purging)시켰다. 이후, Pd(dppf)Cl2(3.14 g, 7.70 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 8시간 동안 95℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 과량의 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 에테르로 희석시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고, 에테르(200 mL)로 세척하고; 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 0-50% 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 적색의 진한 시럽/고체를 생성시키고, 이를 에테르 중에 용해시키고, -20℃로 냉각시키고, 12시간 동안 저장하고, 분리된 밝은 분홍색 고체를 여과시키고, 건조시켜, 순수한 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 퀴놀린-8-카르복실레이트(17.5 g, 78%)를 획득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1 H), 9.02-9.01 (m, 1 H), 8.14 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 1.43 (s, 12 H).
실시예 2: 3 ,4- 디클로로 -2- 아이오도아닐린의 합성
Figure 112016062987508-pct00009
실온에서 H2O(62 mL) 중 3,4-디클로로아닐린(20 g, 123 mmol), HI(48%, 15.7 g, 123 mmol), H2O2(30%, 8.3 g, 246 mmol)의 교반된 현탁액. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 어두운 곳에서 교반하였다. 상층액을 버리고, 에틸 아세테이트:헥산(1:10)으로 희석시키고, 포화 NaHSO3로 켄칭시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과시켰다. 여과액을 물, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 농축시켜, 아이오도 유도체의 1:4 위치 이성질체 혼합물(더 적은 이성질체가 필요함)을 획득하였다. 이를 사이클로헥산으로부터 재결정화시켜, 여과액 중에 농축된 위치 이성질체의 1:1 혼합물을 생성시켰다. 이러한 혼합물을 에틸 아세테이트:헥산(0-2%)으로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 크림색 고체로서 필요 화합물(5.2 g, ~15% 수율)을 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.32 (br, 2 H).
실시예 3: 3 - 클로로 -2- 아이오도 -4-( 트리플루오로메톡시 )아닐린
Figure 112016062987508-pct00010
표제 화합물을 18% 수율로 실시예 2와 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.30 (br, 2 H).
실시예 4: 2 - 브로모 -3- 플루오로 -4- 트리플루오로메톡시아닐린의 합성
Figure 112016062987508-pct00011
(a) 20 mL 바이알에, 실온에서 아세트산(0.5 mL) 중 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시아닐린(150 mg, 0.769 mmol)을 첨가하였다. 브롬(118 μL, 2.30 mmol, 3 eq.)을 첨가하고, 반응물을 수시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(2 mL)을 첨가하여 응고된 반응 혼합물을 분쇄시킨 후, 더 많은 브롬(40 μL, 0.781 mmol, 1 eq.)을 첨가하였다. 또 다른 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물에 질소 스트림을 가볍게 불어 넣음으로써 디클로로메탄을 제거하였다. 고체를 여과시키고, 물로 충분히 세척한 후, 진공하에서 건조시켜, 백색 고체로서 2,6-디브로모-3-플루오로-4-트리플루오로메톡시아닐린(172 mg, 0.489 mmol, 64% 수율)을 생성시켰다.
(b) 40 mL 바이알에, 2,6-디브로모-3-플루오로-4-트리플루오로메톡시아닐린(172 mg, 0.489 mmol), 및 이후 주석(II) 클로라이드 디하이드레이트(122 mg, 0.540 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 아세트산(725 μL) 및 농축된 염산(580 μL)을 첨가하여 용액을 만들었다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 115℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산 대부분을 진공하에서 제거하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 회수된 2,6-디브로모-3-플루오로-4-트리플루오로메톡시아닐린을 5~10% 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 용리시킨 후 요망되는 생성물 2-브로모-3-플루오로-4-트리플루오로메톡시아닐린을 생성시키고, 이를 15% 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리시켰다(64.8 mg, 0.236 mmol, 48%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1 H), 4.27 (br, 2 H).
실시예 5: 4 - 클로로 -5- 브로모 -6-아미노-2,2- 디플루오로 -1,3- 벤조디옥솔의 합성
Figure 112016062987508-pct00012
(a) 0℃에서 디클로로메탄 중 4-아미노-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔(2.5 g, 14.4 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드(2.7 g, 15.2 mmol)를 나누어 첨가하였다. 용액을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 소듐 티오설페이트 용액으로 켄칭시키고, 탈이온수로 희석시키고, 디클로로메탄(2 × 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 0-20% 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 시작 물질 1g을 회수하고, 무색 오일로서 5-브로모-4-아미노-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔(2.33 g, 9.25 mmol, 64%)을 생성시켰다. MS: C7H4BrF2NO에 대한 계산된 (ES) m/z [M + H]+ 252.0, 실측치 252.
(b) 55℃에서 아세토니트릴 중 구리(II) 클로라이드(2.49 g, 18.5 mmol) 및 터트-부틸 니트라이트(2.39 g, 23.13 mmol)의 교반된 용액에 아세토니트릴 중 5-브로모-4-아미노-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔(2.33 g, 9.25 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 55℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 5% 염산 용액으로 켄칭시키고, 탈이온수로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 0-20% 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여, 황색을 띤 오일로서 5-브로모-4-클로로-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔(1.5 g, 5.53 mmol, 60%)을 생성시켰다. MS: C7H2BrClF2O2에 대해 계산된 (ES) m/z [M + H]+ 272.0, MS는 발견되지 않음.
(c) 10 mL 농축 황산 중 5-브로모-4-클로로-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔(1.5 g, 5.53 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 이후, 1 mL 발연 질산 및 2 mL의 농축된 황산의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 ~2시간 동안 -10℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 황색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과시키고, 물로 헹구고, 고체를 수거하였다. 미정제 고체를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 0-5% 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여, 순수한 6-니트로-5-브로모-4-클로로-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔(1.0 g, 3.16 mmol, 57%)을 생성시켰다. MS: C7HBrClF2NO4에 대해 계산된 (ES) m/z [M + H]+ 316.0, 실측치 316.
(d) 에탄올(4 mL) 및 물(1 mL) 중 6-니트로-5-브로모-4-클로로-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔(1.0 g, 3.16 mmol)의 슬러리에 암모늄 클로라이드(3.38 g, 63.2 mmol) 및 철 분말(1.06 g,18.96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 90℃까지 가온시킨 후, 냉각시켰다. 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 0-30% 헥산 중 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 6-아미노-5-브로모-4-클로로-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔(0.90 g, 3.16 mmol, 100%)을 생성시켰다. MS: C7H3BrClF2NO2에 대해 계산된 (ES) m/z [M + H]+ 286.0, 실측치 286.
실시예 6: 2 ,2- 디플루오로 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤조-[d][1,3]디옥솔-5-아민의 합성
Figure 112016062987508-pct00013
표제 화합물을 55% 수율로 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.80 (br, 2 H), 1.34 (s, 12 H).
실시예 7: 2 -(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-4-( 트리플루오로메톡시 )아닐린의 합성
Figure 112016062987508-pct00014
표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (br, 1 H), 7.10 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 1.34 (s, 12 H).
실시예 8: 5 -[6-[(4- 터트 -부틸-3- 플루오로페닐 ) 설포닐아미노 ]-2,2- 디플루오로 -1,3-벤조디옥솔-5-일]퀴놀린-8-카르복실산의 합성
Figure 112016062987508-pct00015
(a) 건조 피리딘(12 mL) 중 2,2-디플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조디옥솔-5-아민(실시예 5, 2.7 g, 9.03 mmol)의 용액에 4-터트-부틸-3-플루오로페닐설포닐 클로라이드(2.82 g, 11.28 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 과량의 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 희석시키고, DCM으로 추출하고, 실리카 컬럼 상에서 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 혼합물을 이용하여 플래시 컬럼에 의해 정제하여, 순수한 화합물(3.28 g, 71%)을 획득하였다.
(b) 1,4-디옥산(50 mL) 중 4-터트-부틸-N-[2,2-디플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조디옥솔-5-일]-3-플루오로벤젠설폰아미드(3.2 g, 6.22 mmol), 메틸-5-브로모퀴놀린-8-카르복실레이트(실시예 1, 단계-b, 1.66 g, 6.22 mmol) 및 2 M 수성 K2CO3(7.8 mL, 15.55 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징시켰다. Pd(PPh3)4(360 mg, 0.31 mmol, 5 mol%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 동안 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. LiOH.H2O(2.6 g, 62.2 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 매질의 pH를 2N 수성 HCl을 이용하여 ~6으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 메탄올로 분쇄시켜, 회백색 고체로서 순수한(> 95%) 표제 화합물(1.75 g, 50%)을 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.96-8.94 (m, 1 H), 8.57 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.93-7.91 (m, 1 H), 7.57-7.54 (m, 2 H), 7.42 - (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.30-7.26 (m, 1 H), 7.18-7.15 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.56 (br, 1 H), 1.43 (s, 9 H); MS: C27H21F3N2O6S에 대해 계산된 (ES) m/z
실시예 9: 5 -[2-[(4- 터트 -부틸-3- 플루오로페닐 ) 설포닐아미노 ]-5-( 트리플루오로메톡시 )페닐]퀴놀린-8-카르복실산의 합성
Figure 112016062987508-pct00016
표제 화합물을 실시예 8과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.47 (ddt, J = 9.0, 1.9, 1.1 Hz, 1 H), 7.39 - 7.24 (m, 3 H), 7.14 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1 H), 1.39 (s, 9 H); MS: C27H22F4N2O5S에 대해 계산된 (ES) m/z [M+H]+ 558.12 실측치 558.1
실시예 10: 5 -[2-[(4- 터트 -부틸-3- 플루오로페닐 ) 설포닐아미노 ]-5- 클로로페닐 ]퀴놀린-8-카르복실산
Figure 112016062987508-pct00017
표제 화합물을 실시예 8과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.41-7.36 (m, 3 H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 11.1, 1.9 Hz, 1 H), 1.40 (s, 9 H); MS: C26H22ClFN2O4S에 대해 계산된 (ES) m/z [M+H]+ 513.1 실측치 513.1
실시예 11: 5 -[6-[(4- 터트 -부틸-3- 플루오로페닐 ) 설포닐아미노 ]-2,3- 디클로로페닐 ]퀴놀린-8-카르복실산의 합성
Figure 112016062987508-pct00018
(a) 건조 피리딘(8 mL) 중 3,4-디클로로-2-아이오도아닐린(실시예 2, 2.2 g, 7.67 mmol)의 용액에 4-터트-부틸-3-플루오로페닐설포닐 클로라이드(2.11 g, 8.43 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 가열하였다. LCMS는 모노 및 비스-설폰아미드의 존재를 나타내었다. 10 N 수성 NaOH(3 mL) 및 에탄올(2 mL)을 첨가하여 비스-설폰아미드를 가수분해하였다. 이후, 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 과량의 용매를 진공하에서 제거하여, 어두운 갈색 고체를 생성시키고, DCM으로 희석시키고, 1N 수성 HCl로 세척하고, 실리카 컬럼 상에서 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 혼합물을 이용한 플래시 컬럼에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 순수한 4- 터트-부틸-N-(3,4-디클로로-2-아이오도페닐)-3-플루오로벤즈설폰아미드(3.5 g, 91%)를 획득하였다.
(b) n-BuOH:H2O(75:25 mL) 용매 시스템 중 4- 터트-부틸-N-(3,4-디클로로-2-아이오도페닐)-3-플루오로벤즈설폰아미드(9 g, 17.9 mmol), 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-8-카르복실레이트(7.8 g, 25.1 mmol), K3PO4.H2O(10.3 g, 44.75 mmol) 및 SPhos(0.73 g, 1.79 mmol)의 혼합물을 15분 동안 질소로 퍼징시켰다. 이후, Pd2(dba)3(0.65 g, 0.72 mmol)를 첨가하고, 6시간 동안 85℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 THF/H2O(60/10 mL)로 희석시키고, 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트(7.52 g, 179 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 동안 60℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 2N 수성 HCl에 의해 pH를 ~6으로 조정하고, 에틸 아세테이트(3 × 500 mL)로 추출하고, 조합된 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔여물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산을 이용한 플래시 컬럼에 의해 정제하여, 생성물을 획득하고, 이를 메탄올로부터 추가로 분쇄시켜, 회백색 고체로서 표제 화합물(7.2 g, 73%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.77 - 7.69 (m, 2 H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 1.48 (s, 9 H); MS: C26H21FN2O4S에 대해 계산된 (ES) m/z [M+H]+ 547.06 실측치 547.1
실시예 12: 5 -[2-[(4- 터트 -부틸-3- 플루오로페닐 ) 설포닐아미노 ]-5- 시아노페 닐]퀴놀린-8-카르복실산 비스 소듐 염
Figure 112016062987508-pct00019
표제 화합물을 실시예 11과 유사한 방식으로 합성하였다.
0.1 N 수성 NaOH(2 eq)를 아세토니트릴 및 물에 현탁된 자유 산에 첨가하고, 동결건조시켜, 비스 소듐 염을 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.81 - 7.68 (m, 3 H), 7.51 - 7.38 (m, 2 H), 7.32 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 1 H), 1.41 (s, 9 H); MS: C27H22FN3O4S에 대해 계산된 (ES) m/z [M+H]+ 504.13 실측치 504
실시예 13: 5 -[6-[(4- 터트 -부틸-3- 플루오로페닐 ) 설포닐아미노 ]-2- 플루오로 -3-(트리플루오로메톡시)페닐]퀴놀린-8-카르복실산의 합성
Figure 112016062987508-pct00020
표제 화합물을 실시예 11과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.86 (dt, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2 H), 7.53 - 7.33 (m, 3 H), 7.30 - 7.18 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H); MS: C27H21N2O5SF5에 대해 계산된 (ES) m/z [M - H]- 579.1, 실측치 579.1.
실시예 14: 5 -[6-[(4- 터트 - 부틸페닐 ) 설포닐아미노 ]-2- 클로로 -3-( 트리플루오로메톡시 )페닐]퀴놀린-8-카르복실산 비스 소듐 염의 합성
Figure 112016062987508-pct00021
표제 화합물을 실시예 11과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79-8.77 (m, 1 H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.57-7.54 (m, 1 H), 7.52 ((d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.38 - 7.35 (m, 2 H), 7.32 - 7.29 (m, 2 H), 7.23-7.18 (m, 2 H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 1.32 (s, 9 H); MS: C27H22ClF3N2O5S에 대해 계산된 (ES) m/z [M +H]- 579.09, 실측치 579.1.
실시예 15: 5 -[6-[(4- 터트 - 부틸페닐 ) 설포닐아미노 ]-2- 클로로 -3-( 트리플루오로메톡시 )페닐]퀴놀린-8-카르복실산의 합성
Figure 112016062987508-pct00022
표제 화합물을 실시예 11과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD 9.06 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 3H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); MS: C27H21ClF4N2O5S에 대해 계산된 (ES) m/z [M+H]+ 597.08 실측치 597.1
실시예 16: 5 -[6-[(4- 터트 -부틸-3- 플루오로페닐 ) 설포닐아미노 ]-4- 클로로 -2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일]퀴놀린-8-카르복실산의 합성
Figure 112016062987508-pct00023
표제 화합물을 실시예 11과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.08 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1 H), 7.43-7.39 (m, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1 H), 1.40 (s, 9 H); MS: C27H20ClF3N2O6S에 대해 계산된 (ES) m/z [M +H]- 593.07, 실측치 593.1
실시예 17: 4 - 터트 -부틸- N -[2,2- 디플루오로 -6-[8-(1H- 테트라졸 -5-일)-5- 퀴놀릴 ]-1,3-벤조디옥솔-5-일]-3-플루오로벤젠설폰아미드의 합성
Figure 112016062987508-pct00024
(a) DMF(2.5 mL) 중 5-브로모-8-아이오도퀴놀린(0.52 g, 1.55 mmol), Zn(CN)2(218 mg, 1.86 mmol), 및 dppf(103 mg, 0.186 mmol)의 혼합물을 5분 동안 N2(가스)로 퍼징시켰다. Pd2(dba)3(85 mg, 0.093 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응의 완료 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 수용액을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트-헥산(5-25%)으로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체로서 5-브로모퀴놀린-8-카르보니트릴(72 mg)을 획득하였다.
(b) 스즈키 반응(Suziki reaction)을 실시예 8과 유사하게 수행하였다. 72 mg의 시작 물질은 70 mg의 생성물을 생성시켰다.
(c) 실온에서 H2O/IPA(5:1, 2 mL) 중 상기 니트릴(35 mg, 0.064 mmol)의 교반된 용액에 ZnBr2(43 mg, 0.324 mmol) 및 NaN3(21 mg, 0.324 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응의 완료 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 1N 수성 HCl로 중화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트(2 × 25 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 메탄올로 분쇄시켜, 갈색을 띤 고체로서 표제 화합물(8 mg)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 9.04 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.5, Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.1, Hz, 1H), 7.16 - 7.0 (m, 3H), 1.24 (s, 9H); MS: C28H22F3N5O4S에 대해 계산된 (ES) m/z [M+H]+ 582.13 실측치 582.1
실시예 18: 5 -[2-[(4- 터트 - 부틸페닐 ) 설포닐아미노 ]-5- 시아노페닐 ]퀴놀린-8-카르복실산의 합성
Figure 112016062987508-pct00025
표제 화합물을 실시예 11과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.62 - 7.50 (m, 5 H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 1.37 (s, 9 H); MS: C27H23N3O4S에 대해 계산된 (ES) m/z [M+H]+ 486.14 실측치 486.1.
실시예 19: 5 -[6-[(4- 터트 - 부틸페닐 ) 설포닐아미노 ]-2- 클로로 -3- 시아노페닐 ]퀴놀린-8-카르복실산 트리플루오로아세트산 염의 합성
Figure 112016062987508-pct00026
표제 화합물을 실시예 11과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (bs, 1 H), 9.12-9.13 (m, 1 H), 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), δ 8.06 (bs, 1 H), 7.89-7.87 (m, 1 H), 7.70 - 7.52 (m, 7 H), 7.16 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 1.30 (s, 9 H); MS: C27H22ClN3O4S에 대해 계산된 (ES) m/z [M +H]- 520.09, 실측치 520.1
실시예 20: 5 -[6-[(4- 터트 - 부틸페닐 ) 설포닐아미노 ]-3- 시아노 -2- 플루오로페닐 ]퀴놀린-8-카르복실산 염산 염의 합성
Figure 112016062987508-pct00027
표제 화합물을 실시예 11과 유사한 방식으로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 9.04 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.84 - 7.75 (m, 3 H), 7.64 - 7.53 (m, 5H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.59 (bs, 1 H) 1.37 (s, 9H); MS: C27H22FN3O4S에 대해 계산된 (ES) m/z [M+H]+ 504.1 실측치 504.4
생물학적 실시예 1: 리간드 결합 검정
CCR6와 이의 리간드 CCL20(MIP3알파) 사이의 상호작용을 차단하는 잠재적 CCR6 길항제의 능력을 결정하기 위해 리간드 결합 검정을 이용하였다. CCR6 수용체를 안정적으로 발현하는 L1.2 세포를 원심분리하고, 5 x 10^5 세포/mL의 농도로 검정 완충액(20 mM HEPES pH 7.1, 140 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.1% 소듐 아지드 및 0.1% 소 혈청 알부민을 가짐)에 재현탁시켰다. 결합 검정을 하기와 같이 설정하였다. 첫째로, 0.1 mL의 세포(5 x 104 세포/웰)를 화합물을 함유하는 검정 플레이트에 첨가하여, 스크리닝(또는 화합물 IC50 결정을 위한 용량 반응의 일부)을 위한 ~2-10 uM의 각각의 화합물의 최종 농도를 발생시켰다. 이후, ~50 pM의 최종 농도로 검정 완충액 중에 희석시켜 웰 당 ~30,000 cpm을 발생시키는 0.1 mL의 125I 표지된 CCL20(PerkinElmer; Waltham, MA로부터 획득함)을 첨가하고, 플레이트를 밀봉시키고, 진탕기 플랫폼에서 25℃에서 약 3시간 동안 인큐베이션시켰다. 반응물을 진공 세포 수확기(Packard Instruments; Meriden, CT) 상에서 0.3% 폴리에틸렌이민(PEI) 용액에 미리 적셔진 GF/B 유리 필터 상으로 흡인시켰다. 신틸레이션 유체(50 uL; Microscint 20, Packard Instruments)를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, Top Count 신틸레이션 카운터(Packard Instruments)에서 방사능을 측정하였다. 화합물에 대한 전체 억제의 퍼센트를 계산하기 위해 희석액 단독(전체 카운트용) 또는 20 uM 화합물을 함유하는 대조군 웰을 이용하였다. GraphPad, Inc.(San Diego, Ca)로부터의 컴퓨터 프로그램 Prism을 IC50 값을 계산하기 위해 이용하였다. IC50 값은 수용체로의 표지된 TARC의 결합을 50%까지 감소시키는데 필요한 농도이다. 100 nM 미만의 결합 검정에서 IC50 값을 갖는 도 1의 화합물은 (+++)로 표지되고; 100-500 nM는 (++)로 표지되고; 20 μM 이하이나 500 nM 초과는 (+)로 표지된다.
생물학적 실시예 2: 이동/ 화학주성 검정
케모카인 수용체, 예를 들어, CCR6을 통해 매개되는 이동을 차단하는데 있어서 잠재적 수용체 길항제의 효능을 결정하기 위해 혈청 화학주성 검정을 이용하였다. 이러한 검정을 5-㎛ 포어-크기 폴리카르보네이트 막을 갖는 ChemoTX® 마이크로챔버 시스템을 이용하여 일상적으로 수행하였다. 상기 검정을 시작하기 위해, 케모카인-수용체 발현 세포(예를 들어, CCR6을 안정적으로 발현하는 L1.2 세포)를 실온에서 400 x g에서의 원심분리에 의해 수거한 후, 인간 혈청 중에 ml 당 5000만개로 현탁시켰다. 시험되는 화합물 또는 동등한 부피의 이의 용매(DMSO)를 이후 0.25%(v/v)의 최종 DMSO 농도로 세포/혈청 혼합물에 첨가하였다. 별개로, 재조합 인간 CCL20을 일반적으로 0.01 nM 내지 500 nM 범위를 스패닝(spanning)하는 화학주성 완충액(HBSS + 0.1% BSA)으로 희석시킨 후, 29 ㎕의 희석된 케모카인을 ChemoTX® 플레이트의 하부 웰에 두었다. 5-㎛(포어 크기) 폴리카르보네이트 막을 플레이트 상에 두고, 20 μL의 세포/화합물 혼합물을 막의 각각의 웰로 옮겼다. 플레이트를 90분 동안 37℃에서 인큐베이션 한 후, 폴리카르보네이트 막을 제거하고, 5 ㎕의 DNA-중격제 CyQUANT(Invitrogen, Carlsbad, CA)를 하부 웰에 첨가하였다. 이동된 세포의 수에 해당하는 형광의 양을 Spectrafluor Plus 플레이트 판독기(TECAN, San Jose, CA)를 이용하여 측정하였다.
(a) DTH의 옥사잘론 유도 모델에서의 관심 화합물의 평가
본 발명의 화합물을 옥사졸론에 의해 유도된 피부 지연과민성(DTH)의 뮤린 모델에서 평가하였다. 간단히, 8-10주령의 BALB/c 마우스를 0일에 이들의 면도된 복부에 에탄올에 용해된 옥사졸론의 1% 용액으로 국소적으로 민감화시켰다. 민감화 후 6일에, 마우스를 우측 귀 상에 에탄올 중 옥사졸론의 0.5% 용액으로 국소 공격 직전 및 국소 공격 4시간 후에 비히클 또는 증가하는 용량의 본 발명의 화합물 1.061 및 1.033으로 경구 투여하였다. 다음날(7일), 캘리퍼스 측정을 이용하여 귀 두께를 측정하였다. 화합물로 처리된 동물은 비히클 처리된 대조군에 비해 유의하게 감소된 귀 종창을 가졌으며, 이는 옥사졸론 유도된 피부 과민성에서의 화합물 매개 감소를 나타낸다.
(b) 건선의 이미퀴모드 유도 모델에서의 관심 화합물의 평가
건선의 다수의 마우스 모델이 공지되어 있다. 예를 들어, 건선의 이미퀴모드-유도 마우스 모델에서, 하루에 1회 5% 이미퀴모드의 적용 3일 전에 balb/c 마우스의 등으로부터 털을 제거하였다. 비히클(1% HPMC) 또는 CCR6 화합물을, 예를 들어, 이미퀴모드 적용 개시 시에 하루에 1회/2회로 5 내지 200mg/kg으로 경구 투여하였고, 5 내지 10일까지 지속시켰다. 매일의 전자 캘리퍼스 측정 및 피부 두께를 평가하기 위한 종점에서의 면역조직화학, 백혈구 침윤 및 염증을 측정하기 위한 종점에서의 흐름세포측정법 및 면역형광, 및 분자 변화를 평가하기 위한 2일 및 5일에서의 Luminex를 통한 mRNA 정량의 방법을 이용하여 치료 값을 평가하였다. 본 발명의 화합물 1.033 또는 1.061을 이용한 동물의 치료는 질병에서의 유의한 개선을 발생시켰다.
(c) 건선의 IL-23 유도 모델에서의 관심 화합물의 평가.
건선과 관련된 표현형적 변화를 유도하기 위한 또 다른 방법은 IL-23의 피내 주사를 포함하였다. 간단히, 10 내지 12일의 기간에 걸쳐 전체 5-6회 투여로 C57BL6/N 마우스의 우측 귀로 격일로 500 ng의 재조합 뮤린 IL-23을 피내 주사하였다. 동시에, 동일 마우스의 좌측 귀로 PBS를 격일로 피내 주사하였다. CCR6을, 예를 들어, 경구 또는 다른 경로를 통해 매일 1회/2회로 5 내지 200mg/kg으로 예방적으로 투여하였다. 4일 동안 비히클 대조군을 IL-23 공격된 마우스에 경구적으로 제공함으로써 치료적 투여를 수행하였다. 5일에, 동물에, 예를 들어, 경구 또는 다른 경로를 통해 매일 1회/2회로 5 내지 200 mg/kg으로 본 발명의 화합물을 투여하였다(이 시점에서, 2라운드의 IL-23이 우측 귀로 피내 주사되었다). 매일 캘리퍼스를 이용하여 귀 두께를 수작업으로 측정함으로써 효능을 정량적으로 평가하였다. 본 발명의 화합물 1.033 또는 1.061을 이용한 동물의 치료는 질병에서의 유의한 개선을 발생시켰다.
(d) 패혈 쇼크의 마우스 모델에서의 관심 화합물의 평가.
본 실시예는 패혈 쇼크의 치료를 위한 CCR6 길항제의 효능을 평가하기 위한 절차를 기재한다. 지질다당류(LPS)를 설치류에 주사함으로써 내독소 쇼크의 동물 모델이 유도될 수 있다. 그룹 당 15마리의 마우스를 포함하는 3개 시리즈의 마우스 그룹에 L.D.(치사 용량)-90의 LPS의 복막내 주사를 처리하였다. 1개 시리즈의 마우스에 추가로 LPS 투여 30분 전에 인산염 완충 염수(PBS) 및 Tween 0.5%를 복막내 투여하였다. 두번째 시리즈는 LPS 투여 30분 전 또는 LPS 투여와 동시에 복막내, 정맥내, 피하, 근내, 경구 제공되거나, 임의의 다른 투여 방식을 통해 제공되는 CCR6 길항제의 다양한 용량을 투여하는 마우스 그룹으로 구성된다. 세번째 시리즈의 마우스는 LPS 투여 30분 전에 마우스 IL-10으로 복막내 처리되거나, 항-TNF 항체로 복막내 처리되는 그룹으로 구성되며, 이는 양성 대조군으로 제공된다. 마우스는 LPS 주사 후 72시간 동안 사망에 대해 모니터된다.
(e) 천식/알레르기 폐 염증의 설치류 모델에서의 관심 화합물의 평가.
본 발명의 CCR6 화합물은 알레르기 천식의 뮤린 모델에서 평가될 수 있다. 0일 또는 10일에 명반 애쥬번트 중 OVA로 마우스를 민감화시킴으로써 8-10주령 BALB/c 마우스에서 천식을 유도한다. 20일에서, 마우스를 PBS 중 OVA로 비내 공격하여 기도 염증을 유도하였다. 마우스의 그룹을 20일에 시작하여 비히클, 또는 증가하는 용량의 본 발명의 화합물로 처리하고, 23일까지 지속시켰다. 이후, 동물을 기관지 폐포 세척액(BAL) 중 세포 침윤물에 대해 비내 OVA 공격 23일 후에 분석하였다. 본 발명의 화합물로 처리된 마우스는 비히클 처리된 마우스에 비해 유의하게 감소된 BAL 백혈구 수를 나타낼 것이다.
(f) 류머티스 관절염의 마우스 모델에서의 관심 화합물의 평가.
본 실시예는 류머티스 관절염의 치료를 위한 CCR6 길항제의 효능을 평가하기 위한 절차를 기재한다. 선택된 애쥬번트 중 타입 II 콜라겐을 설치류에 주사함으로써 류머티스 관절염의 동물 모델을 설치류에서 유도하였다. 0일 및 21일에 그룹 당 15마리의 유전적으로 민감한 마우스 또는 래트로 구성되는 3개 시리즈의 설치류 그룹에 완전 프로인트 애쥬번트 중에서 에멀젼된 타입 II 콜라겐을 피하 또는 피내 주사하였다. 1개 시리즈의 설치류에 추가로 최초 민감화 및 이후의 다양한 투여 스케쥴에서 PBS 및 Tween 0.5%를 복막내 투여하였다. 두번째 시리즈는 최초 민감화 및 이후의 다양한 투여 스케쥴에서 복막내, 정맥내, 피하, 근내, 경구 제공되거나, 임의의 다른 투여 방식을 통해 제공되는 CCR6 길항제의 다양한 용량을 투여하는 설치류 그룹으로 구성된다. 세번째 시리즈의 설치류는 최초 민감화 및 이후의 상이한 투여 스케쥴에서 마우스 IL-10으로 복막내 처리되거나, 항-TNF 항체로 복막내 처리되는 그룹으로 구성될 수 있으며, 이는 양성 대조군으로 제공된다. 동물을 종창성의 관절 또는 발의 발달 동안 3주로부터 8주까지 모니터하고, 표준 질병 중증도 척도로 등급화시켰다. 질병 중증도를 관절의 조직학적 분석에 의해 확인하였다. 본 발명의 화합물 1.061으로 처리된 동물은 처리 후에 유의하게 개선된 스코어를 나타내었다.
(g) SLE의 마우스 모델에서의 관심 화합물의 평가.
본 실시예는 전신홍반루푸스(SLE)의 치료를 위한 CCR6 길항제의 효능을 평가하기 위한 절차를 기재한다. 암컷 NZB/W FI 마우스는 6개월령에서 개시되는 SLE-유사 병리가 자연적으로 발달하며, 이는 단백뇨, 혈청 자가항체, 사구체신염, 및 결국에는 사망을 특징으로 한다. 그룹 당 20마리의 마우스를 포함하는 3개 시리즈의 NZB/W FI 마우스 그룹을 다음과 같이 CCR6 길항제의 효능에 대해 시험하였다: 1개 시리즈의 마우스에는 추가로 이유 직후, 및 이후 다양한 투여 스케줄에서 인산염 완충 염수(PBS) 및 Tween 0.5%를 복막내 투여하였다. 두번째 시리즈는 이유 직후, 및 이후 다양한 투여 스케줄에서 복막내, 정맥내, 피하, 근내, 경구 제공되거나, 임의의 다른 투여 방식을 통해 제공되는 CCR6 길항제의 다양한 용량을 투여하는 마우스 그룹으로 구성된다. 세번째 시리즈의 마우스는 이유 직후 및 이후의 다양한 투여 스케쥴에서 제공되는 항-IL10 항체로 처리된 그룹으로 구성되며, 이는 양성 대조군으로 제공된다. 질병 발달을 종국적인 사망, 신장 조직학, 혈청 자가항체 수준, 및 단백뇨에 의해 모니터하였다.
(h) 악성종양의 마우스 모델에서의 관심 화합물의 평가.
본 실시예는 악성종양의 치료를 위한 CCR6 길항제의 효능을 평가하기 위한 절차를 기재한다. OVA를 이용한 예방접종 후 종양 특이적 항원 반응의 용이한 평가를 가능케 하기 위해 OVA로 트랜스펙션된 마우스 가슴샘종 EL4를 포함하는 다양한 잘 특성규명된 마우스 종양 세포주가 정상 마우스 계통에 이식될 수 있다. 이들 종양 모델 중 임의의 종양 모델로부터의 3개 시리즈의 마우스 그룹을 다음과 같이 CCR6 길항제 효능에 대해 시험하였다: 1개 시리즈의 마우스에는 추가로 종양 이식 직후, 및 이후 다양한 투여 스케줄에서 PBS 및 Tween 0.5%를 복막내 투여하였다. 두번째 시리즈는 종양 이식 직후, 및 이후 다양한 투여 스케줄에서 복막내, 정맥내, 피하, 근내, 경구 제공되거나, 임의의 다른 투여 방식을 통해 제공되는 CCR6 길항제의 다양한 용량을 투여하는 마우스 그룹으로 구성된다. 세번째 시리즈의 마우스는 종양 이식 직후 및 이후의 다양한 투여 스케쥴에서 복막내 제공되는 항-IL17 항체 또는 항-IFNg 항체로 처리된 그룹으로 구성되며, 이는 양성 대조군으로 제공된다. 효능을 종양 성장 대 회귀를 통해 모니터하였다. OVA-트랜스펙션된 EL4 가슴샘종 모델의 경우에서, 세포용해 OVA-특이적 반응은 시험관 내에서 배출 림프절 세포를 OVA로 자극시키고, 72시간에서 항원-특이적 세포독성을 측정함으로써 측정될 수 있다. 분석은, 예를 들어, 종양 덩어리, IL-17 수준 또는 조절성 T 세포의 침윤에 대해 수행될 수 있고, 본 발명의 화합물을 이용한 처리는 상기 모델에서 이로운 효과를 발생시키는 것이 예상될 것이다.
(i) 마우스 암종 모델에서의 관심 화합물의 평가.
마우스 RENCA 종양 모델은 특히 폐로의 자연 전이와 관련하여 인간 성인 신세포 암종의 진행을 모방하며, 고형 종양에 대한 모델로서 제공된다. Balb/c 6-8주령 암컷 마우스를 신장 캡슐 하에서 약 5e5개의 RENCA 세포(마우스 신장 샘암종; ATCC cat# CRL-2947)로 접종시키고, 신장 종양 성장이 22일에 걸쳐 관찰되며, 폐 전이가 15일만큼 초기에 관찰되었다. 동물에 일차 성장에 대한 효과를 모니터하기 위해 종양 이식시로부터, 또는 전이에 대한 화합물 효과를 모니터하기 위해 이후 시간(예를 들어, 7일)에서 비히클 또는 본 발명의 화합물을, 예를 들어, 매일 피하 투여하였다. 일차 종양 부위를 기계적 캘리퍼스를 이용하여 1주일에 2회 측정하였다. 종양 부피는 식 ν = pab2/6에 의해 계산되며, 여기서 a는 가장 긴 직경이고, b는 a에 대해 직각인 다음으로 가장 긴 직경이다. 종양 부피에서의 감소 또는 전이의 발생빈도는 이러한 적응증에서의 화합물의 효능을 나타낸다.
(j) IBD의 마우스 모델에서의 관심 화합물의 평가.
본 실시예는 염증성 장질병(IBD)에서의 CCR6 길항제의 효능을 평가하기 위한 절차를 기재한다. IBD(크론병 및 궤양성 대장염을 포함함)의 여러 마우스 모델이 개발되었다. 이들 중 일부는 특정 사이토카인 작용제(예를 들어, IL-I0, 또는 IL-2)가 고갈된 유전공학 처리된 트랜스제닉 마우스에서 발생하는 자연 모델이다. IBD의 또 다른 마우스 모델은 특정 표면 마커 표현형(즉, CD45 RB hi)을 갖는 CD4+ T 림프구의 고도로 정제된 집단을 SCID 마우스에 전달함으로써 획득된다. 이들 모델 중 어느 하나로부터의 3개 시리즈의 마우스 그룹이 하기와 같이 CCR6 길항제 효능을 평가하기 위해 이용될 수 있다. 1개 그룹의 마우스에는 추가로 트랜스제닉 마우스에서의 자연 모델의 경우에서 이유 직후, 또는 SCID 마우스로의 세포 전달시 및 세포 전달 모델에 대해 이후 다양한 투여시에 PBS 및 Tween 0.5%를 복막내 투여하였다. 두번째 시리즈는 트랜스제닉 마우스에서의 자연 모델의 경우에서 이유 직후, 또는 SCID 마우스로의 세포 전달시 및 세포 전달 모델에 대해 이후 다양한 투여시에 복막내, 정맥내, 피하, 근내, 경구 제공되거나, 임의의 다른 투여 방식을 통해 제공되는 CCR6 길항제의 다양한 용량을 투여하는 마우스 그룹으로 구성된다. 세번째 시리즈의 마우스는 트랜스제닉 마우스에서의 자연 모델의 경우에서 이유 직후, 또는 SCID 마우스로의 세포 전달시 및 세포 전달 모델에 대해 이후 다양한 투여시에 IFNg, 또는 TNF에 대한 항체, 또는 사이토카인 IL-10로 처리된 그룹으로 구성되며, 이는 양성 대조군으로 제공된다. 마우스는 질병 발달에 대해 6-8주 동안 평가되며, 먼저 체중 손실 및/또는 탈출 직장을 통해, 그리고 궁극적으로는 동물 결장 및 장관의 조직학적 평가에 의해 모니터된다.
SEQ ID> 1 인간 CCR6 mRNA 전사물 변이체 1. ACCESSION NM_004367 VERSION NM_004367.5 GI:150417991
Figure 112016062987508-pct00028
Figure 112016062987508-pct00029
Figure 112016062987508-pct00030
SEQ ID> 2 인간 CCR6 mRNA 전사물 변이체 2. ACCESSION NM_031409 VERSION NM_031409.3 GI:150417990
Figure 112016062987508-pct00031
Figure 112016062987508-pct00032
Figure 112016062987508-pct00033
SEQ ID> 3 인간 CCR6 아미노산 서열
Figure 112016062987508-pct00034
본원에 기재된 실시예 및 구체예는 단지 예시 목적을 위한 것으로, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 암시될 수 있고, 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구항의 범위에 포함되는 것이 이해된다.
본원에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적상 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 또는 회전이성질체:
    Figure 112021092278319-pct00035

    상기 식에서,
    A가 -CO2H, -SO3H, -PO3H2 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택된 일원이고;
    고리 정점 a, b, c 및 d는 독립적으로 N, CH 및 C(R1)으로부터 선택되고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, CN, -SF5, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, -ORa, -SRa, -CORa, -NRaRb, 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R1의 알킬 부분은 임의로 1-3개의 Ra로 추가로 치환되고; 임의로, 인접한 R1 일원은 연결되어 C, O, S 및 N으로부터 선택된 고리 정점을 갖는 포화되거나 불포화된 추가의 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 여기서 추가의 5원 또는 6원 고리는 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 일원으로 임의로 치환되고;
    첨자 m은 0 내지 2의 정수이고;
    첨자 n은 0 내지 3의 정수이고;
    각각의 R2 및 R3는 독립적으로 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, -ORa, -NRaRb 및 -N(Ra)-C1-C4 알킬렌-ORb로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R2 및 R3의 알킬 또는 아릴 부분은 임의로 1-3개의 Ra로 추가로 치환되고;
    Ar은 독립적으로 할로겐, CN, -SF5, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -ORa, -NRaRb, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알칸으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 R4 치환기로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알칸 고리의 고리 정점으로 제공되는 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 R4의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알칸 부분은 임의로 1-3개의 Ra로 추가로 치환되고;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 아미노, C1-8 알킬아미노, 및 디 C1-8 알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되거나, 질소 원자에 부착되는 경우 임의로 조합되어 4원 내지 7원의 포화된 고리를 형성하고, 이는 임의로 옥소로 치환된다.
  2. 제 1항에 있어서,
    A가 -CO2H, -SO3H, -PO3H2 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택된 일원이고;
    고리 정점 a, b, c 및 d가 독립적으로 N, CH 및 C(R1)으로부터 선택되고;
    각각의 R1이 독립적으로 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, -ORa, -CORa, -NRaRb로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R1의 알킬 부분은 임의로 1-3개의 Ra로 추가로 치환되고; 임의로, 인접한 R1 일원은 연결되어 C, O, S 및 N으로부터 선택된 고리 정점을 갖는 포화되거나 불포화된 추가의 5원 또는 6원 고리를 형성하고, 여기서 추가의 5원 또는 6원 고리는 할로겐, 하이드록실, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 일원으로 임의로 치환되고;
    첨자 m이 0 내지 2의 정수이고;
    첨자 n이 0 내지 3의 정수이고;
    각각의 R2 및 R3가 독립적으로 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, -ORa, -NRaRb 및 -N(Ra)-C1-C4 알킬렌-ORb로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R2 및 R3의 알킬 또는 아릴 부분은 임의로 1-3개의 Ra로 추가로 치환되고;
    Ar이 독립적으로 할로겐, CN, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, C1-8 하이드록시알킬, -ORa, -NRaRb, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알칸으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 R4 치환기로 임의로 치환되는 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알칸 고리의 고리 정점으로 제공되는 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 R4의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알칸 부분은 임의로 1-3개의 Ra로 추가로 치환되고;
    각각의 Ra 및 Rb가 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 아미노, C1-8 알킬아미노, 및 디 C1-8 알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되거나, 질소 원자에 부착되는 경우 임의로 조합되어 4원 내지 7원의 포화된 고리를 형성하는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 또는 회전이성질체.
  3. 제 1항에 있어서, a, b, c 및 d가 각각 독립적으로 CH 및 C(R1)으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 고리 정점 d가 CH인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 고리 정점 c 및 d가 각각 CH인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 고리 정점 a, b, 및 c가 각각 C(R1)인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 고리 정점 a 및 b가 각각 C(R1)인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, A가 -CO2H인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1인 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, m 및 n이 각각 0인 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, Ar이 각각 1-3개의 R4 치환기로 임의로 치환되는 벤젠, 피리딘 및 피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택된 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리인 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, Ar이 각각 1-2개의 R4 치환기로 임의로 치환되는 벤젠 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, Ar이 1-3개의 R4 치환기로 임의로 치환되는 벤젠 고리이고; A가 -CO2H이고; d가 CH이고; a, b 및 c 각각이 독립적으로 CH 및 C(R1)으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, 첨자 m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1인 화합물.
  15. 제 13항에 있어서, 첨자 m 및 n이 각각 0인 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, 고리 정점으로서 a, b, c 및 d를 갖는 고리가 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112021092278319-pct00053

    상기 식에서, 물결선 표지된 y는 화합물의 NHS(O)2 부분에 대한 부착점을 나타내고, 물결선 표지된 z는 퀴놀린 고리에 대한 부착점을 나타낸다.
  17. 제 11항에 있어서, Ar이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112021092278319-pct00054

    상기 식에서, 물결선 표지된 w는 S(O)2 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다.
  18. 제 16항에 있어서, Ar이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112021092278319-pct00055

    상기 식에서, 물결선 표지된 w는 S(O)2 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다.
  19. 제 1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112021092278319-pct00056
    .
  20. 제 1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 또는 회전이성질체:
    Figure 112021092278319-pct00057
    .
  21. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112021092278319-pct00058
    .
  22. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112021092278319-pct00059
    .
  23. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112021092278319-pct00060
    .
  24. 암, HIV (인간면역결핍 바이러스) 감염, 박테리아 감염, 기관 이식 질환 및 피부 이식 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 또는 회전이성질체와 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  25. 전신 아나필락시스, 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 쏘임 알레르기, 음식 알레르기, 크론병, 궤양성 대장염, 회장염, 창자염, 질염, 건선, 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 두드러기, 가려움증, 백반증, 혈관염, 척추관절병증, 피부경화증, 천식, 알레르기 천식, 알레르기 비염, 과민성 폐 질병, 관절염, 하시모토 갑상샘염, 그레이브스병(Grave's disease), 다발경화증, 전신홍반루푸스, 타입 I 당뇨병, 사구체신염, 이식 거부, 죽상경화증, 근육염, 신경변성 질병, 뇌염, 수막염, 간염, 신장염, 패혈증, 사코이드증, 알레르기 결막염, 중이염, 만성폐쇄폐병, 부비동염, 베체트 증후군 및 통풍으로 구성된 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 또는 회전이성질체와 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 질병 또는 질환이 전신 아나필락시스, 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 쏘임 알레르기, 음식 알레르기, 건선, 아토피 피부염, 천식 또는 피부경화증인 약학적 조성물.
  27. 제 25항에 있어서, 상기 질병 또는 질환이 아토피 피부염인 약학적 조성물.
  28. 제 25항에 있어서, 상기 질병 또는 질환이 건선인 약학적 조성물.
  29. 전신 아나필락시스, 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 쏘임 알레르기, 음식 알레르기, 크론병, 궤양성 대장염, 회장염, 창자염, 질염, 건선, 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 두드러기, 가려움증, 백반증, 혈관염, 척추관절병증, 피부경화증, 천식, 알레르기 천식, 알레르기 비염, 과민성 폐 질병, 관절염, 하시모토 갑상샘염, 그레이브스병, 다발경화증, 전신홍반루푸스, 타입 I 당뇨병, 사구체신염, 이식 거부, 죽상경화증, 근육염, 신경변성 질병, 뇌염, 수막염, 간염, 신장염, 패혈증, 사코이드증, 알레르기 결막염, 중이염, 만성폐쇄폐병, 부비동염, 베체트 증후군 및 통풍으로 구성된 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 제 11항, 제 16항 및 제 18항 내지 제 20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 또는 회전이성질체와 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  30. 전신 아나필락시스, 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 쏘임 알레르기, 음식 알레르기, 크론병, 궤양성 대장염, 회장염, 창자염, 질염, 건선, 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 두드러기, 가려움증, 백반증, 혈관염, 척추관절병증, 피부경화증, 천식, 알레르기 천식, 알레르기 비염, 과민성 폐 질병, 관절염, 하시모토 갑상샘염, 그레이브스병, 다발경화증, 전신홍반루푸스, 타입 I 당뇨병, 사구체신염, 이식 거부, 죽상경화증, 근육염, 신경변성 질병, 뇌염, 수막염, 간염, 신장염, 패혈증, 사코이드증, 알레르기 결막염, 중이염, 만성폐쇄폐병, 부비동염, 베체트 증후군 및 통풍으로 구성된 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 제 18항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 또는 회전이성질체와 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  31. 전신 아나필락시스, 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 쏘임 알레르기, 음식 알레르기, 크론병, 궤양성 대장염, 회장염, 창자염, 질염, 건선, 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 두드러기, 가려움증, 백반증, 혈관염, 척추관절병증, 피부경화증, 천식, 알레르기 천식, 알레르기 비염, 과민성 폐 질병, 관절염, 하시모토 갑상샘염, 그레이브스병, 다발경화증, 전신홍반루푸스, 타입 I 당뇨병, 사구체신염, 이식 거부, 죽상경화증, 근육염, 신경변성 질병, 뇌염, 수막염, 간염, 신장염, 패혈증, 사코이드증, 알레르기 결막염, 중이염, 만성폐쇄폐병, 부비동염, 베체트 증후군 및 통풍으로 구성된 군으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 제 19항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 또는 회전이성질체와 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
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