KR102325607B1 - Ash1l 히스톤 메틸화 효소 활성을 억제하는 벤조퓨란-피라졸 유도체 화합물을 포함하는 백혈병의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

Ash1l 히스톤 메틸화 효소 활성을 억제하는 벤조퓨란-피라졸 유도체 화합물을 포함하는 백혈병의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 벤조퓨란-피라졸 유도체를 포함하는 백혈병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 조성물은 ASH1L 히스톤 메틸화 효소 활성을 효과적으로 억제하고, 상기 ASH1L 히스톤 메틸화 효소 활성이 저하됨에 따라 백혈병 세포의 사멸을 촉진시키는 효과가 있어, 백혈병을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.

Description

ASH1L 히스톤 메틸화 효소 활성을 억제하는 벤조퓨란-피라졸 유도체 화합물을 포함하는 백혈병의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating of leukemia comprising a benzofuran-pyrazole derivative compound that inhibits ASH1Lhistone methyltransferase activity}
본 발명은 벤조퓨란-피라졸 유도체를 포함하는 백혈병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 ASH1L 히스톤 메틸화 효소 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다.
급성 백혈병(acute leukemia)은 골수이상으로 비정상적인 백혈구 전구세포 또는 혈소판 전구세포를 과다하게 생산하는 질병으로, 림프계의 세포가 증식하면 급성 림프성 백혈병(ALL, acute lymphocytic leukemia), 골수계의 세포가 증식하면 급성 골수성 백혈병(AML, acute myeloid leukemia)이라고 한다. 이상 백혈구가 증가하여 조혈하는 장소를 점거하기 때문에, 정상 백혈구, 적혈구, 혈소판 등이 형성되지 못하여 감염증이나 출혈 등이 쉽게 일어나며, 치료하지 않는 경우에는 수개월 이내에 사망하게 된다. 최근 화학요법의 발달로 유아의 급성 백혈병 생존율은 현저하게 향상되었지만, 성인의 경우에는 여전히 생존율이 낮다.
급성 골수성 백혈병은 비림프구성 또는 골수에서 만들어지는 골수성 백혈구의 줄기세포에서 발생한 악성종양으로, 조혈모세포에 유전자 변이가 생겨 골수계 전구세포가 여러 가지 단계에서 분화를 정지해, 미성숙한 골수모구가 단세포군(monoclonal)으로 증식하는 조혈기종양이다. 빈혈, 발열, 감염성 증가, 출혈경향 등의 골수기능장애 증상을 나타내며, 지라비대, 림프절 종창 등 종양세포의 장기침윤 증상이 나타나는 경우도 있다.
백혈병을 치료하는 표준방법으로서, 화학요법, 조혈모세포이식, 방사선요법 등이 포함되며, 화학요법의 경우, 통상적으로 둘 또는 그 이상의 항암제를 병용하는 방법이 포함된다. 이상적인 화학요법은 항백혈병제가 정상 조혈을 억제하지 않고, 또 다른 유해한 부작용을 일으키지도 않으면서 백혈병 세포에서만 선택적인 효과를 보여야 한다는 것이다. 그러나 대부분의 항백혈병제는 이상적인 상태에 어느 정도 근접하여 백혈병세포를 죽일 수는 있으나, 정상 조혈도 억제하고 다른 유해한 부작용도 일으키므로, 백혈병 치료에 한계가 있다. 또한, 약제 내성이 있는 백혈병세포에서는 항종양 효과가 약하고, 부작용 문제가 발생할 수 있어 충분한 화학요법을 실시할 수 없는 경우도 있다.
ASH1L은 여러 유형의 암에서 다양한 역할을 하는 히스톤 H3, 리신 36에 특이적인 히스톤 리신 메틸 트렌스퍼라제(KMTase)이다. 전개 과정에서 ASH1L은 HOX 유전자를 활성화하고 LT-HSCs(long-term hematopoietic stem cells)의 자기 재생력을 조절한다. HOX유전자는 다양한 암 유형에서 발암의 요인이다. 예를들어 HOXA9의 과발현은 급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia)에서 나쁜 예후와 관련이 있다. 또한, ASH1L은 유방암 및 갑상선암을 포함한 다양한 암에서 과발현된다(Rogawski, David, et al. "The role of the ASH1L SET domain in leukemogenesis." (2017): 1373-1373.). 최근의 연구에서 ASH1L이 MLL(mixed-lineage leukemia) 후성 유전학적 조절인자 (epigenetic regulator)를 모집하여 MLL에서 백혈병을 유발한다고 보고되었다(Zhu, Li, et al. "ASH1L links histone H3 lysine 36 dimethylation to MLL leukemia."　Cancer discovery　6.7 (2016): 770-783.). 또한, CALM-AF10 및 MLL-AF9-driven 백혈병에서 백혈병 세포 성장을 조절하는 ASH1L은 높은 HOX를 발현하는 백혈병에서 중요한 역할을 한다(Rogawski, David. The function of the ASH1L histone methyltransferase in cancer: A chemical biology approach. Diss. 2018.)
한편, DSF(Differential scanning fluorimetry)를 이용한 고속 리간드 스크리닝 방법은 표적 단백질에 강하게 결합하는 화합물을 이용하여 단백질 변성 전이온도 변화를 측정함으로써 천연 혼합물부터 단일 화합물에 이르기까지 손쉽게 대량 고속 스크리닝이 가능하다는 장점이 있다. DSF 스크리닝은 표적 단백질에 결합하는 화합물을 분자수준에서 직접 탐색할 수 있기 때문에 혁신신약이나 천연물 신약으로의 개발, 즉 선도물질을 빠른 시간에 확보할 수 있는 장점이 있다.
이에 본 발명자들은 ASH1L의 활성을 억제함에 따라 급성 골수성 백혈병을 예방 또는 치료할 수 있는 화합물을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
한국공개특허 10-2019-0049584호
1. Zhu, Li, et al. "ASH1L links histone H3 lysine 36 dimethylation to MLL leukemia."　Cancer discovery　6.7 (2016): 770-783.
본 발명의 목적은 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 백혈병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 백혈병 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020018167717-pat00001
(상기 화학식 1에서
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 할로겐화C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다).
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 백혈병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020018167717-pat00002
(상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
나아가 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 백혈병 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020018167717-pat00003
(상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
본 발명은 신규한 ASH1L 히스톤 메틸화 효소 활성 억제 효과를 갖는 조성물로, 본 발명에 따른 조성물은 ASH1L 히스톤 메틸화 효소 활성을 효과적으로 억제하고, 상기 ASH1L 히스톤 메틸화 효소 활성이 억제되어 백혈병 세포의 사멸을 촉진시키는 효과가 있어, 백혈병을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 비교예 1 내지 비교예 7의 화합물의 시차 주사 형광측정법(DSF)을 이용하여 ASH1L-MRG15에 대한 녹는점(Tm)을 확인한 결과이다.
도 2는 비교예 8 내지 비교예 10 및 실시예 1의 화합물의 시차 주사 형광측정법(DSF)을 이용하여 ASH1L-MRG15에 대한 녹는점(Tm)을 확인한 결과이다.
도 3은 비교예 11 내지 비교예 14의 화합물의 시차 주사 형광측정법(DSF)을 이용하여 ASH1L-MRG15에 대한 녹는점(Tm)을 확인한 결과이다.
도 4는 비교예 15 내지 비교예 18의 화합물의 시차 주사 형광측정법(DSF)을 이용하여 ASH1L-MRG15에 대한 녹는점(Tm)을 확인한 결과이다.
도 5는 비교예 1 내지 18 및 실시예 1의 ASH1L 히스톤 메틸화 효소 활성을 측정한 결과이다(첫번째 레인 : 효소 ASH1L-MRG15, 두번째 레인 : 기질 뉴클레오좀, 각각 화합물 농도 10 μM, 100 μM에 대한 활성).
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020018167717-pat00004
(상기 화학식 1에서
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 할로겐화C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다).
바람직하게는, 상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 할로겐화C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬일 수 있고, 보다 바람직하게는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 트리할로메틸일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
3-(2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-올 ; 일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 상기 백혈병은 급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia), 급성 림프구성 백혈병(Acute lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(Chronic myeloid leukemia) 또는 만성 림프구성 백혈병(Chronic lymphocytic leukemia)일 수 있고, 바람직하게 급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia)일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 ASH1L 히스톤 메틸화 효소의 활성을 억제함에 따라 백혈병 세포의 사멸을 촉진시키는 효과가 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체, 광학 이성질체 등을 모두 포함한다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
백혈병 예방 또는 개선용 건강기능식품 또는 건강식품 조성물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 백혈병 예방 또는 개선용 건강기능식품 또는 건강식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020018167717-pat00005
(상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 백혈병은 급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia), 급성 림프구성 백혈병(Acute lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(Chronic myeloid leukemia) 또는 만성 림프구성 백혈병(Chronic lymphocytic leukemia)일 수 있고, 바람직하게 급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia)일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 ASH1L 히스톤 메틸화 효소의 활성을 억제함에 따라 백혈병 세포의 사멸을 촉진시키는 효과가 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캡슐제, 분말, 과립, 환제 또는 액제 형태 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 각종 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 캔디류, 스넥류, 면류, 아이스크림, 유제품, 스프, 이온음료, 음료수, 알코올 음료, 껌, 차, 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품 및 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 건강식품 및 건강기능식품 조성물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 및 건강기능식품 중의 상기 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 유지를 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강식품 및 건강기능식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 것 이외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트라이톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강기능 식품 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 건강식품 및 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품 및 건강기능식품 조성물은 천연 과일쥬스 및 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 건강식품 및 건강기능식품 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
<준비예>
하기 표 1의 화합물은 Maybridge제품으로 한국피셔과학을 통해 구매하였다.
구분 화합물 이름 구조
비교예 1
(21B07)		 4-(trifluoromethylthio)phenol
Figure 112020018167717-pat00006
비교예 2
(21C08)		 2-(2,3-dichlorophenyl)thiazole-4-carboxylic acid
Figure 112020018167717-pat00007
비교예 3
(25G11)		 ethyl 2-(pyrrolidin-1-yl)acetate
Figure 112020018167717-pat00008
비교예 4
(25A11)		 (4-((1H-pyrazol-1-yl)methyl)phenyl)methanol
Figure 112020018167717-pat00009
비교예 5
(29E02)		 6-(4-chloro-3-methylphenoxy)pyridin-3-amine
Figure 112020018167717-pat00010
비교예 6
(30B02)		 2-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one
Figure 112020018167717-pat00011
비교예 7
(30H02)		 (5-tert-butylthiophen-2-yl)(pyrrolidin-1-yl)methanone
Figure 112020018167717-pat00012
비교예 8
(36H04)		 2-ethyl-4-methyl-1H-imidazole
Figure 112020018167717-pat00013
비교예 9
(37E08)		 4-phenyl-5-(trifluoromethyl)thiophene-2-carboxylic acid
Figure 112020018167717-pat00014
비교예 10
(37E09)		 3-amino-4-phenyl-5-(trifluoromethyl)thiophene-2-carboxylic acid
Figure 112020018167717-pat00015
비교예 11
(38F07)		 1-(2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)thiazol-4-yl)ethanone
Figure 112020018167717-pat00016
비교예 12
(35D10)		 3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-ol
Figure 112020018167717-pat00017
비교예 13
(35E11)		 5-(1-methyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)thiophene-2-carboxylic acid
Figure 112020018167717-pat00018
비교예 14
(36H02)		 (E)-2-(hydroxyimino)-N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)propanamide
Figure 112020018167717-pat00019
비교예 15
(36E04)		 2-hydroxy-6-(thiophen-2-yl)-4-(trifluoromethyl)nicotinonitrile
Figure 112020018167717-pat00020
비교예 16
(37C06)		 ethyl 2-(4-(trifluoromethyl)phenylamino)acetate
Figure 112020018167717-pat00021
비교예 17
(37G03)		 7-hydroxy-4-(trifluoromethyl)-2H-chromen-2-one
Figure 112020018167717-pat00022
비교예 18
(37G08)		 4-phenyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole
Figure 112020018167717-pat00023
실시예 1
(38H04)		 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-ol
Figure 112020018167717-pat00024
<실험예 1> 시차 주사 형광측정법
시차 주사 형광측정법 (Differential scanning fluorimetry; DSF)을 이용하여 표적 단백질과 화합물간의 결합을 측정하는 열 이동 분석법(thermal shift assay)을 이용한다. 즉, 단백질에 대한 화합물 결합의 측정은 화합물이 결합한 경우 결합하지 않은 단백질에 비해 녹는점 (melting point;Tm)이 증가한다는 사실을 이용한다. DSF는 Applied Biosystems® StepOnePlusTM Real-Time PCR System (Thermo Fisher Scientific Co.)를 이용하여 수행하였다. 시료는 최종 볼륨 20 ㎕로 다음과 같이 준비한다: 1 mg ml-1 ASH1L-MRG15(MORF-related gene 15 protein) 복합체 (2㎕), 20% DMSO에 용해되어 있는 1mM 화합물 (2 ㎕, 2% DMSO), 2.5Х SYPRO 오렌지 (2.5 ㎕), 10Х buffer (2 ㎕), distilled H2O (11.5 ㎕). 형광 (λex =580 nm, λem =623 nm)을 0.05℃/s 속도로 25℃에서 99℃까지 측정하여 단백질의 풀림상태을 모니터링하고 이로부터 녹는점을 획득하였다. 그 결과, ASH1L-MRG15 복합체의 Tm은 47.5℃였다.
시차 주사 형광측정법으로부터 얻어진 ASH1L-MRG15 복합체의 풀림 중간 온도(Tm)를 기준으로, 화합물을 추가했을 때 Tm값의 변화를 측정한 결과, 도 1 내지 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 화합물을 추가했을 때, Tm 값이 유의미하게 변화시키는 것을 확인하였다.
<실험예 2> ASH1L의 히스톤 메틸화 효소의 활성 측정
상기 실험예 1의 실험결과에 따라 상기 비교예 1 내지 18 및 실시예 1 화합물의 ASH1L의 히스톤 메틸화 효소의 활성을 측정하기 위하여 ASH1L의 methyl donor cofactor인 S-adenosyl methionine (SAM)의 3중 수소형태의 메틸을 가진 H3-SAM 이 ASH1L의 기질인 히스톤 H3에 전달되는 것을 radio-autograph 방법을 이용하여 측정한다. ASH1L 효소와 기질인 여러개의 뉴클레오좀(히스톤+DNA)로 이루어진 oligo-nucleosomal array와 H3-SAM을 반응시키고, 여기에 비교예 1 내지 18 및 실시예 1의 화합물을 넣고, 37℃에서 반응시킨 후, SDS-PAGE를 통해 히스톤을 분리하고, 젤을 PVDF membrane에 transfer 시킨 후, phosphor-image plate에 노출시켜 히스톤 메틸화 효소의 활성을 측정하였다.
효소 ASH1L-MRG15 400 nM, 기질 뉴클레오좀 120 ng/㎕와 화합물 Control(0 uM), 10 μM, 100 μM의 최종 농도에서 각각의 화합물에 대해, 효소의 활성을 억제하는 정도를 autoradiograph를 통해서 측정한 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 화합물이 우수한 억제 활성을 나타내는 것을 확인하였다.
약제의 제조예
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<약제 제조예 1> 산제의 제조
화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<약제 제조예 2> 정제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<약제 제조예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<약제 제조예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
<약제 제조예 5> 경비흡수제 (Nasal spray)의 제조
화학식 1의 화합물 1.0 g
아세트산나트륨 0.3 g
메틸파라벤 0.1 g
프로필파라벤 0.02 g
염화나트륨 적량
HCl 또는 NaOH pH 조정 적량
정제수 적량
통상의 경비흡수제의 제조방법에 따라, 염수 (0.9% NaCl, w/v, 용매는 정제수) 1 mL당 화학식 1의 화합물 3 mg이 포함되도록 제조하고, 이를 불투명한 스프레이 용기에 충진하고 멸균시켜 경비흡수제를 제조하였다.
<약제 제조예 6> 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라, 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체 100 mL로 조절한 후 갈색 병에 충진하고 멸균시켜 액제를 제조하였다.
건강식품의 제조예
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 목적에 따라 여러 형태의 건강식품으로 제조 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 건강식품의 제조방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<건강식품 제조예 1> 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 0.01-1 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<건강식품 제조예 2> 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다. 검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다. 본 발명의 화학식 1의 화합물을 진공 농축기에서 감압농축하고 건조분말을 얻었다. 상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 화학식 1의 화합물의 건조분말을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 34 중량부, 율무 19 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
화학식 1의 화합물 (2 중량부),
영지(1.5 중량부), 및
지황(1.5 중량부).
건강기능식품의 제조예
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 목적에 따라 여러 형태의 건강기능식품으로 제조 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 건강기능식품의 제조방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<건강기능식품 제조예 1> 건강기능식품의 제조
화학식 1의 화합물 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 μg
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 μg
비타민 C 10 mg
비오틴 10 μg
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 μg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능성 식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능성 식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능성 식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<건강기능식품 제조예 2> 건강 기능 음료의 제조
화학식 1의 화합물 100 mg
구연산 100 mg
올리고당 100 mg
매실농축액 2 mg
타우린 100 mg
정제수를 가하여 전체 500 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 1 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다. 상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112021094764692-pat00033
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 백혈병은 급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia), 급성 림프구성 백혈병(Acute lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(Chronic myeloid leukemia) 또는 만성 림프구성 백혈병(Chronic lymphocytic leukemia)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 백혈병은 급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 ASH1L 히스톤 메틸화 효소의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
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