KR101803046B1 - 부처손 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 화학요법제와의 병용투여를 위한 항암 조성물 - Google Patents
부처손 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 화학요법제와의 병용투여를 위한 항암 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 명세서에는 부처손 유기용매 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암 조성물이 개시된다. 일 측면에서, 부처손 알코올 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물은, 화학요법제와 병용 투여될 때, 화학요법제의 항암 효과를 증진시킬 수 있다. 상기 조성물을 병용 투여하면, 적은 양의 항암제를 투여하여도 우수한 항암 효과를 얻을 수 있다. 따라서, 암세포 외에 건강한 세포에도 세포 독성이 있는 항암제의 투여량을 줄일 수 있어, 암환자의 건강을 유지하면서 효과적으로 암을 치료할 수 있다.
Description
본 명세서에는 부처손 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암 효능 증진용 조성물이 개시된다.
암에 대한 연구가 오랜 기간 동안 진행되었음에도 여전히 전 세계적으로 매년 1,000만 명 정도 암 환자가 발생하고 있으며, 환경오염, 잘못된 식생활습관 등으로 인하여 암 발생률은 계속 증가하는 추세이다. 암환자들은 항암제를 투여받거나, 외과적 수술을 통해 암치료를 받는다.
항암화학요법의 경우, 암세포뿐만 아니라 분열이 활발한 정상조직 (골수, 위장간 점막, 생식계, 머리카락 등)에도 영향을 미칠 뿐만 아니라, 때로는 2차암을 유발시키게 된다. 대표적인 부작용으로는 빈혈, 백혈구/혈소판수 감소, 구내염, 오심/구토, 설사, 탈모 등을 들 수 있다. 지속적인 항암제 투여 시 암세포는 항암제의 독성을 회피하는 여러 가지 약물내성 단백질을 발현시킴으로써 항암제에 대한 약물내성을 획득하게 되어, 항암치료를 어렵게 만든다. 따라서, 항암 효과는 유지하면서, 항암치료에 사용되는 항암제의 처방용량을 낮추는 방법, 암 치료 후에도 안전한 방법으로 암환자를 관리할 수 있는 방법이 필요하다. 최근 천연물 등을 이용한 항암보조요법에 대한 강력한 사회적 니즈가 있다. 보건복지부, 국립암센터, 국가암정보센터 등의 기관들에서 암치료 보완, 대체 요법에 관한 자료를 출간하고 있으며, 민간에서도 항암효과를 가지는 산야초 등의 항암보조식품이 계속해서 소개되고 있다. 그러나, 아직 간독성, 신장독성 유발 등의 이유로 항암보조식품의 무분별한 복용을 제한하고 있는 실정이다. 따라서, 인체에 무해하면서 암치료 효과에 대한 과학적 근거가 입증된 천연물유래 항암보조제의 개발이 반드시 필요하다.
Ting-Chao Chou, Pharmacological Reviews, 58, 621-681, 2006
일 측면에서, 본 발명의 목적은, 화학요법제와 병용 투여할 수 있는 천연물 유래 항암 조성물을 제공하는 것이다.
다른 측면에서, 본 발명의 목적은, 인체에 투여되는 화학요법제의 양을 줄이면서도, 우수한 항암 효과를 얻는 것이다.
다른 측면에서, 본 발명의 목적은, 항암 효과가 증진된 암치료 조성물을 제공하는 것이다.
일 측면에서, 본 발명은, 부처손 유기 용매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암 조성물을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은, 화학요법제 및 부처손 유기용매 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 부처손 유기용매 추출물을 포함하는 조성물, 화학요법제를 포함하는 조성물 및 지시서를 포함하며, 상기 지시서에는 상기 부처손 유기용매 추출물과 화학요법제를 1:1~300의 중량비로 병용투여하는 내용을 포함하는, 항암 키트를 제공한다.
일 측면에서, 부처손 알코올 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물은, 암치료 화학요법제와 병용 투여될 때, 화학요법제의 항암 효과를 증진시킬 수 있다. 상기 조성물을 병용 투여하면, 적은 양의 항암제를 투여하여도 우수한 항암 효과를 얻을 수 있다. 따라서, 암세포 외에 건강한 세포에도 세포 독성이 있는 항암제의 투여량을 줄일 수 있어, 암환자의 건강을 유지하면서 효과적으로 암을 치료할 수 있다.
도 1a은 부처손 에탄올 추출물 단독 투여, 독소루비신 단독 투여 및 부처손 에탄올 추출물과 독소루비신 병용 투여 시, 투여된 물질의 농도에 따른 인간 폐암 세포주 A549의 생장 저해 효과를 확인한 도이다.
도 1b는, 부처손 에탄올 추출물과 독소루비신의 상승작용을 확인한 컴비네이션 인덱스 값을 보이는 도이다.
도 2는 부처손 물 추출물 단독 투여, 독소루비신 단독 투여 및 부처손 물 추출물과 독소루비신 병용 투여 시, 투여된 물질의 농도에 따른 인간 폐암 세포주 A549의 생장 저해 효과를 확인한 도이다.
도 3은 부처손 에탄올 추출물 단독 투여, 독소루비신 단독 투여 및 부처손 에탄올 추출물과 독소루비신 병용 투여 시, 투여된 물질의 농도에 따른 인간 폐암 세포주 NCI-H460의 생장 저해 효과를 확인한 도이다.
도 4는 부처손 에탄올 추출물 단독 투여, 독소루비신 단독 투여 및 부처손 에탄올 추출물과 독소루비신 병용 투여 시, 투여된 물질의 농도에 따른 인간 난소암 세포주 SK-OV-3의 생장 저해 효과를 확인한 도이다.
도 5는 부처손 에탄올 추출물 단독 투여, 독소루비신 단독 투여 및 부처손 에탄올 추출물과 독소루비신 병용 투여 시, 투여된 물질의 농도에 따른 인간 유방암 세포주 MCF-7의 생장 저해 효과를 확인한 도이다.
도 6은 누드마우스를 이용한 동물실험 모델에서 부처손 에탄올 추출물 단독 투여, 독소루비신 단독 투여 및 부처손 에탄올 추출물과 독소루비신 병용투여시의 항암효능을 확인한 도이다.
도 1b는, 부처손 에탄올 추출물과 독소루비신의 상승작용을 확인한 컴비네이션 인덱스 값을 보이는 도이다.
도 2는 부처손 물 추출물 단독 투여, 독소루비신 단독 투여 및 부처손 물 추출물과 독소루비신 병용 투여 시, 투여된 물질의 농도에 따른 인간 폐암 세포주 A549의 생장 저해 효과를 확인한 도이다.
도 3은 부처손 에탄올 추출물 단독 투여, 독소루비신 단독 투여 및 부처손 에탄올 추출물과 독소루비신 병용 투여 시, 투여된 물질의 농도에 따른 인간 폐암 세포주 NCI-H460의 생장 저해 효과를 확인한 도이다.
도 4는 부처손 에탄올 추출물 단독 투여, 독소루비신 단독 투여 및 부처손 에탄올 추출물과 독소루비신 병용 투여 시, 투여된 물질의 농도에 따른 인간 난소암 세포주 SK-OV-3의 생장 저해 효과를 확인한 도이다.
도 5는 부처손 에탄올 추출물 단독 투여, 독소루비신 단독 투여 및 부처손 에탄올 추출물과 독소루비신 병용 투여 시, 투여된 물질의 농도에 따른 인간 유방암 세포주 MCF-7의 생장 저해 효과를 확인한 도이다.
도 6은 누드마우스를 이용한 동물실험 모델에서 부처손 에탄올 추출물 단독 투여, 독소루비신 단독 투여 및 부처손 에탄올 추출물과 독소루비신 병용투여시의 항암효능을 확인한 도이다.
부처손(Little Club Moss)은 학명으로 Selaginella tamariscina (Beauv.) Spring이다. 우리나라 전국에서 분포하며 바위 위에서 자라는 다년생 약용식물이다. 부처손의 항암효능에 관한 기초적인 연구들이 진행되었지만, 아직까지 임상 항암제와의 병용요법에 의한 항암 보조제용 용도에 관한 연구는 진행되지 않았다. 본 발명자들은 임상항암제인 독소루비신과 부처손 에탄올 추출물을 병용투여 시 독소루비신의 항암효과가 현저하게 증가하는 점에 착안하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은, 일 측면에서, 부처손 유기 용매 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항암 조성물이다.
본 명세서에서 암이란, 신체 조직 세포가 과잉 성장을 통해 비정상적으로 증식하여 종괴를 형성하고, 기존의 구조를 파괴하거나 변형시키는 상태를 의미할 수 있으며, 암은 종양은 성장속도가 느리고 전이가 되지 않는 양성 종양과 주위 조직에 침윤하면서 빠르게 성장하고 다른 부위로의 전위가 활발한 악성 종양을 포함한다.
상기와 같은 측면에서, 상기 유기 용매는, 알코올 또는 헥산일 수 있다.
상기와 같은 측면에서, 상기 조성물은, 화학요법제를 유효성분으로 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 화학요법제는 종양의 치료, 예컨대 종양의 증식을 억제하기 위하여 사용되는 화학적 제제를 의미한다. 화학요법제는, 생화학적인 작용 기전에 따라, DNA의 구아닌의 N7과 반응하여 DNA구조를 변형시키고, 사슬절단을 일으켜 항암효과 및 세포독성효과 갖는 알킬화제, 암세포의 증식에 필요한 대사과정을 저해하는 작용을 하는 대사길항제, 항암 작용을 갖는 세균에서 생산되는 항생물질, 세포 분열을 중단 시키는 유사분열 억제제, 호르몬제로 분류될 수 있다. 화학요법제는, 항암 효과가 있는 것이라면, 그 종류는 제한되지 않는다.
상기와 같은 측면에서, 상기 부처손 유기 용매 추출물, 예컨대, 부처손 알코올 추출물은 화학요법제와 병용 투여되는 것일 수 있다.
본 명세서에서 암의 치료 또는 개선이란, 종양세포의 사멸뿐만 아니라, 증식 또는 발병부위로부터 다른 부위로의 전이를 최소화하는 것을 의미할 수 있다.
상기와 같은 측면에서, 상기 항암 조성물은, 단독 투여할 때뿐만 아니라, 화학요법제와 병용 투여 시 화학요법제의 항암 효능을 증진시키는 것일 수 있다. 예컨대, 상기 조성물을 화학요법제와 동시에 투여할 경우, 화학요법제가 갖는 항암 효과가 개선될 수 있다. 일 구현예에서, 부처손 에탄올 추출물은 독소루비신과 병용 투여될 때, 암 세포에 대한 콤비네이션 인덱스(combination index, CI) 값이 1미만이다. 콤비네이션 인덱스는, 약물에 대한 시너지 효과를 수치화한 것으로, 논문 'Chou, Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, 2006'을 기초로 구할 수 있다. 일 구현예에서, 부처손 에탄올 추출물은 독소루비신과 병용 투여될 때, 고형암 세포에 대한 콤비네이션 인덱스 값이 1 미만이다.
상기와 같은 측면에서, 부처손은 부처손의 뿌리, 줄기 및 잎으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 즉 부처손의 뿌리, 줄기 및 잎으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 알코올 추출물일 수 있다. 일 구현예에서, 부처손은 부처손의 지상부일 수 있고, 예컨대, 부처손의 줄기 또는 잎의 추출물일 수 있다.
본 발명의 일 측면인 조성물에 있어서, 상기 알코올은 C1-C5의 저가 알코올 추출물 또는 이들의 수용액일 수 있다.
상기 알코올 수용액의 농도는 10 내지 99 %(v/v) 일 수 있다. 예컨대, 10 %(v/v) 이상, 20 %(v/v) 이상, 25 %(v/v) 이상, 50 %(v/v) 이상, 55 %(v/v) 이상, 60 %(v/v) 이상, 65 %(v/v) 이상, 70 %(v/v) 이상, 75 %(v/v) 이상, 80 %(v/v) 이상, 85 %(v/v) 이상, 90 %(v/v) 이상, 95 %(v/v) 이상 또는 99 %(v/v) 이상의 알코올 수용액일 수 있고, 99%(v/v) 이하, 95%(v/v) 이하, 90%(v/v) 이하, 85%(v/v) 이하, 80%(v/v) 이하, 75%(v/v) 이하, 70%(v/v) 이하, 65%(v/v) 이하, 60%(v/v) 이하, 55%(v/v) 이하, 50%(v/v) 이하, 45%(v/v) 이하 또는 40%(v/v) 이하의 알코올 수용액일 수 있으나, 이제 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 10 내지 99%(v/v), 50 내지 99%(v/v), 60 내지 99%(v/v), 70 내지 99%(v/v), 70 내지 98%(v/v), 70 내지 97%(v/v), 80 내지 99%(v/v), 90 내지 99%(v/v), 91 내지 99%(v/v), 92 내지 99%(v/v), 93 내지 99%(v/v), 94 내지 99%(v/v), 94 내지 98%(v/v), 94 내지 97%(v/v) 또는 94 내지 96%(v/v)일 수 있다.
상기와 같은 측면에서 상기 알코올은 에탄올 또는 메탄올일 수 있다.
본 명세서에서 '추출물'은 추출 방법, 추출 용매, 추출된 성분 또는 추출물의 형태를 불문하고, 천연물의 성분을 뽑아냄으로써 얻어진 물질을 모두 포함하는 것이며 또한 천연물의 성분을 뽑아내어 얻어진 물질을 추출 후 다른 방법으로 가공 또는 처리하여 얻어질 수 있는 물질을 모두 포함하는 광범위한 개념이다. 예컨대, 성분을 뽑아내는 과정에서 열, 산(acid), 염기(base), 효소 등으로 처리하는 공정을 포함하는 추출 방법을 통해 얻어진 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 부처손 추출물을 제조하는 방법은 특별히 제한되지 않으며 본 명세서에서 부처손 추출물은 부처손으로부터 침출, 전출하여 얻은 침출액, 그 침출액을 다시 일부 또는 전부 농축하여 얻은 농축물, 다시 그 농축물을 건조시켜 제조한 추출 엑기스, 또는 추출액 중에 포함되고 있는 주된 효과를 발휘하는 화학물질 그 자체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 부처손은 추출물의 형태로 포함되거나, 생약 자체의 분쇄물, 또는 생약의 건조 분쇄물로서 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 아울러 본 명세서에서 사용되는 부처손은 그 입수 방법에 제한이 없으며, 재배하여 사용하거나 시판되는 것을 구입하여 사용할 수도 있다.
본 명세서의 일 측면에서, 부처손 추출물은 부처손을 세척하고 건조하는 단계; 건조한 부처손을 용매 추출하는 단계; 및 추출한 부처손을 여과하는 단계를 거쳐 수득할 수 있다. 상기에서 용매는 유기 용매 및 물과 유기 용매의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기에서 물은 증류수 또는 정제수를 포함하고, 유기 용매는 C1~C5의 저급 알코올을 예로 들 수 있는 알코올, 아세톤, 에테르, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메탄올, 에틸메틸케톤 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 상기 알코올은 에탄올 또는 주정일 수 있다.
부처손을 용매로 추출 시, 부처손의 약 1 내지 15배 정도에 해당하는 용매를 가하여 추출하는 것이 바람직하며, 구체적으로 약 10 배의 용매를 가하여 추출하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 추출은 가열 추출, 냉침 추출, 환류냉각 추출, 또는 초음파 추출 등이 이용될 수 있으며, 당업자에게 자명한 추출법이라면 제한이 없다. 상기 추출은 실온에서 수행할 수도 있으나, 보다 효율적인 추출을 위해서는 가온 조건 하에서 수행할 수 있으며, 바람직하게는 약 40 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 추출할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 추출시간은 바람직하게는 약 2 내지 4시간, 더욱 바람직하게는 약 3 시간 동안 수행할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며, 추출 용매 및 추출 온도 등의 조건에 따라 달라질 수 있다. 상기 추출은 활성성분을 보다 다량 수득하기 위해 1 회 이상 여러 번 추출할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 5회, 더욱 바람직하게는 3회 연속추출하여 합한 추출액을 이용할 수 있다.
또한 본 명세서의 부처손 추출물의 추출과정에 있어서 예를 들면, 세절하고 건조된 부처손에 유기용매를 넣고, 환류 추출하여 침적시킨 후 여과포 여과와 원심분리를 통해 잔사와 여액을 분리하고, 분리된 여액을 감압 농축하여 부처손 추출물을 얻을 수 있다. 원료의 안전성을 고려할 때 바람직하게는 70% 에탄올 또는 부틸렌 글리콜(Butylene Glycol)을 사용한다. 이때, 추출 온도는 70% 에탄올과 부틸렌 글리콜의 경우는 18~40℃가 바람직하고, 추출 시간은 6~168시간이 바람직하다. 상기 추출 온도 및 추출 시간을 벗어나면 추출 효율이 떨어지거나 성분의 변화가 생길 수 있다. 상기에서 용매를 이용하여 추출물을 얻은 이후 당업계에 알려진 통상적인 방법으로 상온에서 냉침, 가열 및 여과하여 액상물을 얻을 수 있으며, 또는 추가로 용매를 증발, 분무 건조 또는 동결 건조할 수 있다. 또한 동결건조 시에는 -50 내지 -70℃ 에서 3~4일 동안 동결 건조를 수행할 수 있다.
본 명세서에서 부처손 추출물은 상기와 같이 부처손의 조추출물을 포함할 수 있고, 상기 조추출물을 극성이 낮은 유기 용매로 더욱 추출하여 얻어진 유기 용매의 가용성 분획물로서 포함할 수도 있다. 상기 유기 용매로는 헥산, 메틸렌클로라이드, 에틸 아세테이트, n-부탄올 등이 이용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기의 방법으로 추출한 추출물 또는 그 추출물의 가용성 분획물은 그대로 사용할 수도 있으나, 여과 후 농축하여 엑기스 형태로 사용할 수 있으며, 농축 후 동결 건조하여 동결건조물의 형태로서 사용할 수 있다.
부처손 추출물은, 추출 용매에 따라서 추출물의 조성이 달라질 수 있다. 예컨대, 고속액체크로마토그래피(HPLC) 분석 시, 부처손 에탄올 추출물 또는 부처손 메탄올 추출물은, 부처손 물 추출물과 비교하여 피크 양상이 확연히 다름을 확인할 수 있다.
상기와 같은 측면에서, 상기 암은 고형암 또는 혈액암일 수 있다. 본 명세서에서 고형암이란, 위암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 갑상선암, 췌장암, 대장암 등과 같이 고형 장기에 발생하는 암을 의미할 수 있다. 고형암은 백혈병과 같은 비고형암(혈액암이라고도 한다)과 암 발생 부위, 암의 전이 방법 및 치료 방법 등에서 차이가 있다.
상기와 같은 측면에서 상기 고형암은, 폐암, 난소암, 유방암, 간암, 직장암, 담낭암, 담관암, 결장암, 췌장암, 기관지암, 방광암, 연조직골육종 또는 뇌종양을 포함할 수 있다.
일반적으로 폐암은, 암세포의 크기와 형태에 따라 비소세포 폐암과 소세포 폐암으로 나뉜다. 또한, 비소세포 폐암은 폐의 기관지점막의 구성세포인 편평상피세포의 변성에 의하여 발생하는 편형상피세포암과, 폐의 선세포에서 발생하는 선암 및 암세포 크기가 매우 큰 대세포암으로 나뉜다.
상기와 같은 측면에서, 상기 폐암은 선암 또는 대세포암일 수 있다.
상기와 같은 측면에서 상기 혈액암은, 백혈병, 또는 악성 림프종을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면인 항암 조성물에 있어서, 상기 화학요법제는 안트라사이클린계 화합물을 포함할 수 있다. 안트라사이클린계 화학요법제는, 알킬화제의 일종으로, 주로 방선균(Streptomyces peucetius var. caesius)이 생산하는 항암 효과를 갖는 항생물질의 1군을 의미할 수 있다. 예컨대, 안트라사이클린계 항생물질은, 다우노마이신, 아드리아마이신, 독소루비신, 아클라시노마이신A 또는 이들의 염일 수 있다. 독소루비신은, 독실®, 마이오세트®, 케릭스®와 같이 리포좀 포집 형태(liposome-encapsulated forms)로 제조된 것일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 화학요법제는, 안트라사이클린계 화합물일 수 있고, 독소루비신일 수 있다.
독소루비신은, 화학식 C27H29NO11(화학식1)의 물질일 수 있으며, 몰질량은 543.52g/mol일 수 있다. 독소 루비신은 수용성을 높이기 위해 염산염 형태로 사용될 수 있다. 독소루비신 염산염은, 화학식 2(C27H29NO11·HCl)의 분자구조로 존재할 수 있고, 이때 몰질량은 579.98g/mol일 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기와 같은 측면에서, 상기 부처손 유기 용매 추출물은, 건조중량으로 0.01 중량%이상 포함될 수 있다. 예컨대, 부처손 유기 용매 추출물은 건조중량으로, 0.001중량% 이상, 0.01중량% 이상, 0.05중량%이상, 0.07중량%이상, 0.1중량%이상, 0.3중량%이상, 0.5중량%이상, 0.7중량%이상, 1중량%이상, 3중량%이상, 5중량%이상, 7중량%이상, 9중량%이상, 10중량%이상, 15중량% 이상, 20중량%이상, 30중량%이상, 40중량%이상 또는 50중량%이상 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 상기 유기 용매 추출물은 알코올 추출물일 수 있다.
상기와 같은 측면에서, 상기 암 치료 또는 개선용 조성물에는, 상기 화학요법제와 부처손 유기 용매 추출물은 1: 1~300의 중량비로 포함될 수 있다. 상기 유기 용매는 알코올 또는 헥산일 수 있고, 예컨대, 에탄올일 수 있다.
예컨대, 독소루비신이 0.0125, 0.25, 0.5, 1, 2 및 4 μM의 농도로 포함될 때, 부처손 유기 용매 추출물, 예컨대 부처손 알코올 추출물은 각각 1~5, 5~11, 11~22, 22~40, 40~70 및 70~200 ㎍/㎖의 농도로 포함될 수 있다. 또한, 화학요법제와 부처손 유기 용매 추출물, 예컨대 부처손 알코올 추출물의 조성물 내 중량비는, 1:0.1~300일 수 있고, 1:0.1~250, 1:0.1~200, 1:0.1~150, 1:0.1~130, 1:0.1~100, 1:1~300, 1:1~200, 1: 1~150, 1:1~100, 1:10~300, 1:10~200, 1:10~150, 또는 1: 10~100일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 유기 용매는 알코올, 구체적으로, 에탄올일 수 있다.
상기와 같은 측면에서, 상기 조성물은 약학적 조성물일 수 있으며, 건강 기능식품 조성물일 수도 있다.
본 명세서에 따른 약학 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 연질 또는 경질 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 명세서의 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 포름산 아세트산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등을 사용할 수 있다.
본 명세서의 조성물은 목적하는 바에 따라 비경구 투여하거나 경구 투여할 수 있으며, 하루에 체중 1 ㎏당 0.1~500 ㎎, 바람직하게는 1~100 ㎎의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 배설률, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 명세서에 따른 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 연질 또는 경질 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 피부 외용제, 좌제, 주사제 및 멸균 주사용액 등을 비롯하여 약제학적 제제에 적합한 어떠한 형태로든 제형화하여 사용될 수 있다.
본 명세서에 따른 조성물은, 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 비경구, 경구 등의 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 명세서의 일 측면에 있어서, 식품 조성물은 건강기능식품 조성물일 수 있다.
본 명세서에 따른 식품 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 정제, 과립제, 분말제, 드링크제와 같은 액제, 캐러멜, 겔, 바 등으로 제형화될 수 있다. 각 제형의 식품 조성물은 유효 성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승 효과가 일어날 수 있다.
본 명세서에 따른 식품 조성물에 있어서, 상기 유효 성분의 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.1 mg/kg/일 내지 5000 mg/kg/일, 보다 구체적으로는 50 mg/kg/일 내지 1000 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 투여하고자 하는 대상의 연령, 건강 상태, 합병증 등 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에 따른 식품 조성물은, 예를 들어, 츄잉껌, 캐러멜 제품, 캔디류, 빙과류, 과자류 등의 각종 식품류, 청량 음료, 미네랄 워터, 알코올 음료 등의 음료 제품, 비타민이나 미네랄 등을 포함한 건강기능성 식품류일 수 있다.
상기 외에 본 명세서의 일 측면인 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 명세서의 기능성 식품 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 명세서의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 포함되는 것이 일반적이다.
본 발명은 다른 측면에서, 상기 부처손 유기 용매 추출물을 포함하는 조성물, 화학요법제를 포함하는 조성물 및 지시서를 포함하며, 상기 지시서에는 상기 부처손 유기 용매 추출물과 화학요법제를 1:1~300의 중량비로 병용투여하는 내용을 포함하는 항암키트이다.
상기와 같은 측면에서, 상기 지시서는 부처손 유기 용매 추출물과 화학요법제는 1:10~100의 중량비로 병용투여하는 내용을 포함할 수 있다. 중량비는 제한되지 않고, 1:0.1~300일 수 있고, 1:0.1~250, 1:0.1~200, 1:0.1~150, 1:0.1~130, 1:0.1~100, 1:1~300, 1:1~200, 1: 1~150, 1:1~100, 1:10~300, 1:10~200, 1:10~150, 또는 1: 10~100일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 유기 용매는 알코올, 구체적으로 에탄올일 수 있다.
본 발명의 일 측면인 키트에 있어서, 상기 화학요법제는 안트라사이클린계 화합물을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 안트라사이클린계 화합물은 독소루비신일 수 있다.
이하, 하기의 실시예 및 실험예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 하기 예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[
실시예
1] 부처손 에탄올 추출물의 제조
시중에서 구입(경동시장)한 건조된 부처손을 적당한 크기로 분쇄하여, 추출용기에 부처손 200 g과 95% 에탄올 수용액 총 3.0L를 가하여 환류 냉각하였고, 거름종이로 여과하여 추출물을 얻었다. 추출과정은 3회 반복하였고, 이후 용매를 감압 농축하여 24.5 g의 에탄올 추출물을 수득하였다.
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실시예
2] 부처손 물 추출물의 제조
시중에서 구입(경동시장)한 건조된 부처손을 적당한 크기로 분쇄하여, 추출용기에 부처손 10 g과 증류수 200 ㎖를 가하여 환류 냉각하였고, 거름종이로 여과하여 추출물을 얻었다. 추출과정은 1회 수행하였고, 이후 용매를 감압 농축과 동결 건조를 실시하여 0.827 g의 물 추출물을 수득하였다. 또한 필요에 따라 제작된 물 추출물 50 mg을 고압멸균기(TOMY사 SX-700)를 이용하여 121℃에서 15 분간 고압 멸균하였다.
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실시예
3] 부처손 메탄올 추출물의 제조
시중에서 구입(경동시장)한 건조된 부처손을 적당한 크기로 분쇄하여, 추출용기에 부처손 100 g과 메탄올 총 200 ㎖를 가하여 환류 냉각하였고, 거름종이로 여과하여 추출물을 얻었다. 추출과정은 1회 수행하였고, 이후 용매를 감압 농축하여 1.32 g의 메탄올 추출물을 수득하였다.
[
실시예
4] 부처손 추출물의 고속액체크로마토그래피 분석
부처손 추출물의 화학성분차이를 비교하기 위하여, 고속액체크로마토그래피(HPLC) 분석을 실시 하였다. 분석에 사용된 기기는 Agilent사의 1260 모델이며, 고정상으로 Shiseido사의 MG-II 역상컬럼 (4.6Φ×250 mm, 5 ㎛)을, 이동상으로는 물과 아세토나이트릴에 각각 0.1% 트리플루오로아세트산을 첨가하여 분당 1㎖의 유속으로 분석을 실시하였다. 시간에 따른 이동상 조성 변화는 표 1 과 같고, 자외선 254 nm에서 흡광도를 측정하였다.
| 시간 (min) | 물 (%) | 아세토나이트릴 (%) |
| 0 | 80 | 20 |
| 40 | 10 | 90 |
| 45 | 10 | 90 |
HPLC 크로마토그램을 비교 분석한 결과 에탄올추출물과 메탄올추출물은 피크양상이 비슷하게 나타나는 반면, 물 추물물의 피크 양상이 확연히 다름을 확인하였고, 물 추출물을 고압멸균 한 경우 약 18분에 보이던 큰 피크가 거의 사라진 것을 알 수 있었다. 따라서 이러한 실험 결과들을 종합할 때 부처손 에탄올추출물과 메탄올 추출물의 조성은 유사한 반면, 부처손 알코올(에탄올 또는 메탄올) 추출물과 부처손 물추출물의 조성은 전혀 다른 것으로 확인되었다.
[
시험예
1] 부처손 에탄올추출물과
물추출물의
인간 폐암 세포주 A549에 대한 암세포 생장억제 활성 측정 및 독소루비신 병용투여 시의 세포생존율 측정
실시예 1의 부처손 에탄올추출물 또는 실시예 2의 부처손 물추출물을 단독으로 처리하거나, 독소루비신과 병용 투여하면서 인간 폐암 세포주인 A549 세포주(한국세포주은행)의 세포생존율을 측정하였다. A549 세포주는 10% 우태아혈청(fetal bovine serum, FBS), 10 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 배지(Roswell Park Memorial Institute medium)를 이용하여 5% 이산화탄소 및 37℃의 조건에서 배양, 유지하였다. 배지용액과 A549 세포배양액을 혼합하여 세포 5××X103 개씩을 96-웰 플레이트에 접종한 다음, 24시간 동안 5% 이산화탄소 및 37℃의 조건에서 배양하였다. 세포가 안정화 된 후에, 부처손 에탄올추출물과 물추출물을 각각 2배 농도 구배로 3.125 내지 100 ㎍/㎖ 사이의 농도로 단독처리하거나, 독소루비신을 2배 농도구배로 0.125 내지 4 μM 사이의 농도로 단독처리하거나, 부처손추출물과 독소루비신을 병용투여한 뒤, 24시간 동안 5% 이산화탄소 및 37℃의 조건에서 배양하였다. 이후 세포생존율을 측정하였다. 세포생존율은 EZCytox 시약 (대일랩서비스, 한국)을 첨가한 다음 1-4시간 동안 5% 이산화탄소 및 37℃의 조건에서 배양한 후, 450 nm의 흡광도를 측정하였으며, 세포생존율은 디메틸설폭사이드(DMSO)만 투여한 대조군의 생존율과 비율로 계산하였다.
그 결과, 부처손 물 추출물은 폐암세포의 생장을 크게 저해하지 않는 반면, 부처손 에탄올 추출물은 폐암세포의 생장을 농도의존적으로 저해함을 알 수 있었다. 또한, 부처손 에탄올 추출물을 독소루비신과 병용 투여한 경우에는 독소루비신 단독 투여시보다 폐암세포의 생존율을 더 떨어뜨려, 부처손 에탄올 추출물은 독소루비신과 시너지효과가 있음을 확인할 수 있었다. 반면, 부처손 물 추출물은 독소루비신과 병용 투여시 오히려 독소루비신의 항암효능을 저해함을 알 수 있었다(도 1a, 도 2).
[
시험예
2] 부처손 에탄올추출물의 인간 폐암 세포주 NCI-
H460
에 대한 암세포 생장억제 활성 측정 및 독소루비신 병용투여 시의 세포생존율 측정
실시예 1의 부처손 에탄올추출물 단독으로 처리하거나, 독소루비신과 병용 투여하면서 인간폐암세포주인 NCI-H460 세포주(한국세포주은행)의 세포생존율을 측정하였다. NCI-H460 세포주는 10% 우태아혈청(fetal bovine serum, FBS), 10 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 배지(Roswell Park Memorial Institute medium)를 이용하여 5% 이산화탄소 및 37℃의 조건에서 배양, 유지하였다. 배지용액과 NCI-H460 세포배양액을 혼합하여 세포 5×103 개씩을 96-웰 플레이트에 접종한 다음, 24시간 동안 5% 이산화탄소 및 37℃의 조건에서 배양하였다. 세포가 안정화 된 후에, 부처손 에탄올 추출물을 2배 농도구배로 3.125 내지 100 ㎍/㎖ 사이의 농도로 단독처리하거나, 독소루비신을 2배 농도 구배로 0.0625 내지 2 μM 사이의 농도로 단독처리하거나, 부처손추출물과 독소루비신을 병용 투여한 뒤, 24시간 동안 5% 이산화탄소 및 37℃의 조건에서 배양하였다. 이후 세포생존율을 측정하였다. 세포생존율은 EZCytox 시약 (대일랩서비스, 한국)을 첨가한 다음 1 내지4시간 동안 5% 이산화탄소 및 37℃의 조건에서 배양한 후, 450 nm의 흡광도를 측정하였으며, 세포생존율은 DMSO만 투여한 대조군의 생존율과 비율로 계산하였다.
그 결과, 부처손 에탄올 추출물은 폐암세포의 생장을 농도의존적으로 저해함을 알 수 있었다. 또한, 부처손 에탄올 추출물을 독소루비신과 병용 투여한 경우에는 독소루비신 단독 투여시보다 폐암세포의 생존율을 더 떨어뜨려, 부처손 에탄올 추출물은 독소루비신과 시너지효과가 있음을 확인할 수 있었다(도 3).
[
시험예
3] 부처손 에탄올추출물의 인간
난소암세포주
SK-
OV
-3 에 대한 암세포 생장억제 활성 측정 및 독소루비신 병용투여 시의 세포생존율 측정
시험예 2와 동일한 방법으로, 인간 난소암 세포주인 SK-OV-3 세포주(한국세포주은행)의 세포생존율을 측정하였다. 그 결과, 부처손 에탄올 추출물은 난소암 세포의 생장을 농도의존적으로 저해함을 알 수 있었다. 또한, 부처손 에탄올 추출물을 독소루비신과 병용 투여한 경우에는 독소루비신 단독 투여시보다 난소암 세포의 생존율을 더 떨어뜨려, 부처손 에탄올 추출물은 난소암 세포에 대하여도 독소루비신과 시너지효과가 있음을 확인할 수 있었다(도 4).
[
시험예
4] 부처손 에탄올추출물의 인간
유방암세포주
MCF
-7 에 대한 암세포 생장억제 활성 측정 및 독소루비신 병용투여 시의 세포생존율 측정
시험예 2와 동일한 방법으로, 인간 유방암 세포주인 MCF-7세포주(한국세포주은행)의 세포생존율을 측정하였다. 그 결과, 부처손 에탄올 추출물은 유방암 세포의 생장을 농도의존적으로 저해함을 알 수 있었다. 또한, 부처손 에탄올 추출물을 독소루비신과 병용 투여한 경우에는 독소루비신 단독 투여시보다 유방암 세포의 생존율을 더 떨어뜨려, 부처손 에탄올 추출물은 유방암 세포에 대하여도 독소루비신과 시너지효과가 있음을 확인할 수 있었다(도 5).
[
시험예
5] 부처손 추출물과 독소루비신 병용투여시의 항암효과의 상승작용 또는 길항작용 검증
실시예 1의 부처손 에탄올 추출물 또는 실시예 2의 부처손 물 추출물 각각을 임상항암제인 독소루비신과 병용투여할 때, 부처손 추출물이 독소루비신의 항암효능을 상승시켜주는 상승작용(synergism)을 유도하는지, 아니면 독소루비신의 항암효능을 방해하는 길항작용(antagonism)을 유도하는지를 확인하기 위하여, 콤비네이션 인덱스(Combination index, CI)를 계산하였다. 콤비네이션 인덱스는 논문(Chou, Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, 2006)을 참고하여 계산하였다. 이를 위해 COMPUSYN 소프트웨어(버전 1.0, ComboSyn사)를 사용하였다. 일반적으로 콤비네이션 인덱스가 1을 기준으로 1보다 작으면 상승작용이 나타남을 의미하며, 1보다 큰 경우 길항작용이 나타나는 것을 의미한다. 콤비네이션 인덱스 값에 따른 상승작용 혹은 길항작용 판단기준은 표 2와 같다.
| Combination index | 설명 |
| < 0.1 | 아주 강한 상승작용 (Very strong synergism) |
| 0.1 - 0.3 | 강한 상승작용 (Strong synergism) |
| 0.3 - 0.7 | 상승작용 (Synergism) |
| 0.7 - 0.85 | 중간 상승작용 (Moderate synergism) |
| 0.85 - 0.90 | 약한 상승작용 (Slight synergism) |
| 0.90 - 1.10 | 가산 효과 (Nearly additive) |
| 1.10 - 1.20 | 약한 길항작용 (Slight antagonism) |
| 1.20 - 1.45 | 중간 길항작용 (Moderate antagonism) |
| 1.45 - 3.3 | 길항작용 (Antagonism) |
| 3.3 - 10 | 강한 길항작용 (Strong antagonism) |
| > 10 | 아주 강한 길항작용 (Very strong antagonism) |
그 결과, 부처손 물 추출물은 인간 폐암세포주 A549에 대하여 콤비네이션 인덱스 값이 ED50는 1.88, ED75는 8.31이었다. 즉, 부처손 물 추출물은 인간 폐암세포주에 대하여 독소루비신과 길항작용을 함으로써, 독소루비신의 항암 효과를 저해함을 확인할 수 있었다.
한편, 부처손 에탄올 추출물을 이용하여 콤비네이션인덱스를 측정한 결과, 인간 폐암 세포주 A549에 대하여 ED50는 0.37, ED75는 0.44이고, 인간 폐암 세포주 NCI-H460에 대하여, ED50는 0.68, ED75는 0.62이고, 인간 난소암 세포주 SK-OV-3에 대하여, ED50는 0.54, ED75는 0.70이고, 인간 유방암 세포주 MCF-7에 대하여, ED50는 0.80, ED75는 0.88이었다. 즉, 부처손 에탄올 추출물은 상기 폐암, 난소암, 유방암 세포주들에 대한 콤비네이션 인덱스 값이 모두 1 미만이었으며, 이는 부처손 에탄올 추출물이 독소루비신의 항암효능에 대해 상승작용을 하는 것을 의미한다. 즉, 부처손 에탄올 추출물은, 독소루비신의 폐암, 난소암 또는 유방암과 같은 고형암에 대한 항암 효과를 극대화할 수 있음을 확인할 수 있었다.
[
시험예
6] 인간
폐암세포주
A549를
BALB
/c 누드마우스에 주입해 만든 이종이식 마우스 모델에서 부처손 에탄올추출물과 독소루비신 병용투여 시의 종양 생장억제 측정
인간 폐암세포주인 A549를 10% 우태아혈청 (fetal bovine serum, FBS), 1% 페니실린, 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 배지 (Roswell Park Memorial Institute medium)을 이용하여 5% 이산화탄소 및 37℃의 조건에서 배양하였다. 배양한 세포주를 걷어내어 우태아혈청이 들어가 있지 않은 RPMI 배지에 혼합한 후 7주차의 암컷 BALB/c 누드마우스에 각각 1×107개/200 ㎕의 농도 및 부피로 마우스의 왼쪽 옆구리에 주사한 후 2주간 동물을 사육하며 종양의 양 (tumor volume)을 측정하였다. 종양의 양은 다음 식으로 계산하였다 : 종양의 양 = (가로×세로2)/2 (mm3). 2주 후 각각의 마우스의 종양의 양이 약 200 mm3 정도가 되었을 때 부처손 에탄올추출물과 독소루비신 병용투여 요법을 실시하였다. 실험그룹은 총 4그룹으로 1% DMSO (dimethyl sulfoxide)가 첨가된 PBS (phosphate buffered saline)을 구강투여하면서 PBS를 복강 내 주사하거나 (그룹1, 대조군), 부처손 에탄올추출물을 1% DMSO가 첨가된 PBS에 1000 mg/kg의 농도로 녹인 다음 구강투여하면서 PBS를 복강 내 주사하거나 (그룹2, 부처손 추출물 단독투여군), 1% DMSO가 첨가된 PBS를 구강투여하면서 독소루비신을 1 mg/kg의 농도로 PBS에 희석시킨 다음 복강 내 주사하거나(그룹3, 독소루비신 단독투여군), 마지막으로 부처손 에탄올추출물을 1% DMSO가 첨가된 PBS에 1000 mg/kg의 농도로 녹인 다음 구강투여 하면서 독소루비신을 1 mg/kg의 농도로 PBS에 희석시킨 다음 복강 내 주사하는 그룹(그룹4, 부처손추출물과 독소루비신 병용투여군)으로 분류한 후 26일간 투여요법을 진행하며 종양의 양을 측정하였다. 병용요법을 시행하기 시작한 초기의 종양의 양은 마우스 개체마다 각각 다르기 때문에, 병용요법을 시행하기 시작한 날의 종양의 크기를 기준으로 하여 증가한 종양의 양을 상대 값으로 비교하였다.
그 결과, 부처손 에탄올 추출물과 독소루비신을 각각 단독으로 처리한 마우스의 암세포생장이 억제되는 것을 확인할 수 있었고, 나아가 부처손 에탄올 추출물과 독소루비신을 함께 병용투여한 경우에는 독소루비신과 부처손 에탄올 추출물을 각각 단독으로 투여시보다 암세포생장을 훨씬 더 억제하여, 부처손 에탄올 추출물이 독소루비신의 항암효능을 높여주는 시너지효과가 있음을 확인할 수 있었다 (도 6).
본 명세서의 일 측면에 따른 조성물의 제형예를 아래에서 설명하나, 다른 여러 가지 제형으로도 응용 가능하며, 이는 본 명세서를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
[제형예 1-1] 연질 캡슐 1
실시예 1의 부처손 에탄올 추출물 0.1mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 팜유 2mg, 식물성 경화유 8mg, 황납 4mg 및 레시틴 9mg을 혼합하고, 통상의 방법에 따라 혼합하여 연질 캡슐 충진액을 제조한다. 1 캡슐당 400㎎씩 충진하여 연질 캡슐을 제조한다. 그리고, 상기와 별도로 젤라틴 66 중량부, 글리세린 24 중량부 및 솔비톨액 10 중량부의 비율로 연질 캡슐 시트를 제조하고 상기 충진액을 충진시켜 본 명세서에 따른 조성물 400mg이 함유된 연질 캡슐을 제조한다.
[제형예 1-2] 연질 캡슐 2
실시예 1의 부처손 에탄올 추출물 0.1mg, 독소루비신 10mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 팜유 2mg, 식물성 경화유 8mg, 황납 4mg 및 레시틴 9mg을 혼합하고, 통상의 방법에 따라 혼합하여 연질 캡슐 충진액을 제조한다. 1 캡슐당 400㎎씩 충진하여 연질 캡슐을 제조한다. 그리고, 상기와 별도로 젤라틴 66 중량부, 글리세린 24 중량부 및 솔비톨액 10 중량부의 비율로 연질 캡슐 시트를 제조하고 상기 충진액을 충진시켜 본 명세서에 따른 조성물 400mg이 함유된 연질 캡슐을 제조한다.
[제형예 2] 정제
실시예 1의 부처손 에탄올 추출물 0.1mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 갈락토올리고당 200㎎, 유당 60㎎ 및 맥아당 140㎎을 혼합하고 유동층 건조기를 이용하여 과립한 후 당 에스테르(sugar ester) 6㎎을 첨가한다. 이들 조성물 500mg을 통상의 방법으로 타정하여 정제를 제조한다.
[제형예 3] 드링크제
실시예 1의 부처손 에탄올 추출물 0.075mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 포도당 10g, 구연산 0.6g, 및 액상 올리고당 25g을 혼합한 후 정제수 300㎖를 가하여 각 병에 200㎖씩 되도록 충진한다. 병에 충진한 후 130℃에서 4~5초간 살균하여 드링크제를 제조한다.
[제형예 4] 과립제
실시예 1의 부처손 에탄올 추출물 0.1mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 무수결정 포도당 250㎎ 및 전분 550㎎을 혼합하고, 유동층 과립기를 사용하여 과립으로 성형한 후 포에 충진하여 과립제를 제조한다.
[제형예 5] 주사제
하기 표 3에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 주사제를 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 |
| 실시예 1 의 부처손 에탄올 추출물 | 0.01-0.05 mg |
| 주사용 멸균 증류수 | 적량 |
| pH 조절제 | 적량 |
[제형예 6] 건강기능식품
하기 표 4에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 건강기능식품을 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 |
| 실시예 1의 부처손 에탄올 추출물 | 75㎍ |
| 비타민 A 아세테이트 | 70㎍ |
| 비타민 E | 1.0mg |
| 비타민 B1 | 0.13mg |
| 비타민 B2 | 0.15mg |
| 비타민 B6 | 0.5mg |
| 비타민 B12 | 0.2㎍ |
| 비타민 C | 10mg |
| 비오틴 | 10㎍ |
| 니코틴산아미드 | 1.7mg |
| 엽산 | 50㎍ |
| 판토텐산 칼슘 | 0.5mg |
| 황산 제1철 | 1.75mg |
| 산화아연 | 0.82mg |
| 탄산마그네슘 | 25.3mg |
| 제1인산칼륨 | 15mg |
| 제2인산칼슘 | 55mg |
| 구연산칼륨 | 90mg |
| 탄산칼슘 | 100mg |
| 염화마그네슘 | 24.8mg |
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
[제형예 7] 건강 음료
하기 표 5에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 건강음료를 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 |
| 실시예 1의 부처손 에탄올 추출물 | 50㎍ |
| 구연산 | 1000mg |
| 올리고당 | 100 g |
| 타우린 | 1g |
| 정제수 | 잔량 |
통상의 건강 음료 제조 방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균한다.
이상으로 본 명세서의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 명세서의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 명세서의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (23)
- 부처손 유기 용매 추출물 및 화학요법제를 유효성분으로 포함하고,
상기 화학요법제는 독소루비신인, 항암 조성물. - 제1항에 있어서,
유기 용매는 알코올 또는 헥산인, 항암 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 부처손은 부처손의 지상부인, 항암 조성물. - 제5항에 있어서,
부처손 지상부는 부처손의 잎 또는 줄기인, 항암 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 알코올은, C1-C5의 저가 알코올 또는 이들의 수용액인, 항암 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 알코올 수용액의 농도는, 10 내지 99%(v/v)인, 항암 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 알코올은, 에탄올 또는 메탄올인, 항암 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 암은, 고형암인, 항암 조성물. - 제10항에 있어서,
상기 고형암은,
폐암, 난소암, 또는 유방암을 포함하는, 항암 조성물. - 제11항에 있어서,
상기 폐암은, 비소세포 폐암인, 항암 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 비소세포 폐암은, 선암 또는 대세포암인, 항암 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
부처손 유기 용매 추출물은, 건조중량으로, 0.01 중량%이상 포함되는, 항암 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 화학요법제와 부처손 유기 용매 추출물은,
1: 1~300의 중량비로 포함되는, 항암 조성물. - 제1항에 있어서
상기 화학요법제와 부처손 유기 용매 추출물은,
1: 10~100의 중량비로 포함되는, 항암 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은,
약학적 조성물 또는 건강기능 식품 조성물인, 조성물. - 부처손 유기 용매 추출물을 포함하는 조성물;
화학요법제로 독소루비신을 포함하는 조성물; 및
지시서를 포함하며,
상기 지시서에는 상기 부처손 유기 용매 추출물과 화학요법제를 1:1~300의 중량비로 병용투여하는 내용을 포함하는, 항암 키트. - 제20항에 있어서,
상기 지시서에는 부처손 유기 용매 추출물과 화학요법제를 1:10~100의 중량비로 병용투여하는 내용을 포함하는, 항암 키트. - 삭제
- 삭제
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160002037A KR101803046B1 (ko) | 2016-01-07 | 2016-01-07 | 부처손 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 화학요법제와의 병용투여를 위한 항암 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160002037A KR101803046B1 (ko) | 2016-01-07 | 2016-01-07 | 부처손 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 화학요법제와의 병용투여를 위한 항암 조성물 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170082812A KR20170082812A (ko) | 2017-07-17 |
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|---|---|---|---|
| KR1020160002037A KR101803046B1 (ko) | 2016-01-07 | 2016-01-07 | 부처손 알코올 추출물을 유효성분으로 포함하는 화학요법제와의 병용투여를 위한 항암 조성물 |
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Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
| KR20200134780A (ko) * | 2019-05-23 | 2020-12-02 | 동의대학교 산학협력단 | 부처손 추출물, 바위솔 추출물 및 라파콜을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 |
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2016
- 2016-01-07 KR KR1020160002037A patent/KR101803046B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (3)
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|---|
| "암을 예방하는 약초", 2010.2.6., 인터넷 게시물* |
| Journal of Ethnopharmacology, 2007, 제110권, 페이지 483-489* |
| 한국영양식량학회지, 1994, 제23권, 제5호, 페이지 799-804 |
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