KR102312604B1 - Hard Gelatin Capsule Comprising Enteric Coated Proton Pump Inhibitor and Sustained-Release Formulation Containing Mosapride - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유효성분으로 프로톤펌프억제제를 함유하는 장용코팅된 펠렛 또는 이를 포함하는 정제와, 모사프리드를 유효성분으로 함유하는 서방제제를 경질캡슐 내부에 포함하는 약학제제에 관한 것으로, 1일 1회 1캡슐 복용만으로 프로톤펌프억제제와 모사프리드를 수회에 걸쳐 병용투여한 것과 동일한 효과가 나타나는 것을 특징으로 한다.The present invention relates to a pharmaceutical preparation comprising an enteric-coated pellet containing a proton pump inhibitor as an active ingredient or a tablet containing the same, and a sustained-release preparation containing Mosapride as an active ingredient, inside a hard capsule, once a day It is characterized in that the same effect as when the proton pump inhibitor and Mosaprid were administered in combination several times with only one capsule taken.

Description

장용성의 프로톤펌프억제제 및 서방성의 모사프리드 제제를 포함하는 경질캡슐 제제{Hard Gelatin Capsule Comprising Enteric Coated Proton Pump Inhibitor and Sustained-Release Formulation Containing Mosapride}Hard Gelatin Capsule Comprising Enteric Coated Proton Pump Inhibitor and Sustained-Release Formulation Containing Mosapride Containing Mosapride

본 발명은 유효성분으로 프로톤펌프억제제를 함유하는 장용코팅된 펠렛 또는 이를 포함하는 정제와, 모사프리드를 유효성분으로 함유하는 서방제제를 경질캡슐 내부에 포함하는 약학제제에 관한 것이다.The present invention relates to an enteric-coated pellet containing a proton pump inhibitor as an active ingredient or a tablet containing the same, and a pharmaceutical preparation comprising a sustained-release preparation containing Mosapride as an active ingredient inside a hard capsule.

모사프리드(Mosapride)는 선택적인 세로토닌 5-하이드록시트립타민(hydroxytryptamine)4(이하, '5-HT4'라 칭한다.) 수용체 효능제로서 장근신경총에 존재하는 세로토닌 5-HT4 수용체만을 선택적으로 촉진하여 신경말단에서 아세틸콜린(acetylcholine)의 유리를 촉진시키고, 이 아세틸콜린이 소화관 평활근을 수축시켜 소화관 운동이 촉진되어, 당뇨성 과분비성 위병증(Diabetic gastropathy), 소화불량(dydpepsia), 위염(gastritis), 역류성 식도염(gastroesphageal reflux disease)의 치료에 우수한 효능을 나타내는 약제이다. 모사프리드는 비선택적 5-HT4 수용체 작용제인 시사프리드에서 나타났던 QT 간격 연장으로 인한 부정맥 및 심인성 급사의 우려가 없고, 도파민-2(D-2) 수용체 길항 작용이 없어 중추신경계(Central Nervous System, CNS)부작용(추체외로증상), 고프롤락틴혈증(유즙분비, 여성화유방) 등의 부작용이 없는 안전한 약물이다. 그런데, 모사프리드는 반감기가 짧으므로, 속방제제의 경우 모사프리드로서 5mg을 포함하는 제제를 1일 3회 투여해야 하므로 복약편의성이 떨어지는 문제가 있다.Mosapride is a selective serotonin 5-hydroxytryptamine 4 (hereinafter referred to as '5-HT4') receptor agonist. It promotes the release of acetylcholine from nerve endings, and this acetylcholine contracts the smooth muscle of the digestive tract to promote gastrointestinal motility, leading to diabetic hypersecretory gastropathy, dyspepsia, and gastritis. , a drug that shows excellent efficacy in the treatment of gastroesphageal reflux disease. Mosapride does not have the risk of arrhythmia and sudden cardiac death due to QT interval prolongation, which was seen with cisapride, a non-selective 5-HT4 receptor agonist, and does not have dopamine-2 (D-2) receptor antagonism. It is a safe drug without side effects such as CNS) side effects (extrapyramidal symptoms) and hyperprolactinemia (milk secretion, feminised breast). However, since Mosapride has a short half-life, in the case of an immediate release formulation, a formulation containing 5 mg of Mosapride must be administered 3 times a day, so there is a problem in the convenience of taking it.

한편, 프로톤펌프억제제 (proton pump inhibitor, 이하 PPI)는 위산 분비 위산분비를 억제하는 약물의 종류 중 하나로, 경구로 투여할 시 장에서 흡수되어 혈류에 의해 위 점막의 벽세포(parietal cell)에 도달해 분비세관 내에서 위산의 작용으로 활성화되는 양자 펌프인 H+/K+ATPase를 저해하여 위산분비를 억제한다. PPI와 양자 펌프의 결합은 비가역적으로, 산분비기능의 회복은 새로운 양자 펌프가 생성되지 전까지 이루어지지 않아 매우 효과적이다. 또한 PPI는 기초 산분비 및 자극에 의한 산분비 저해를 유발하여 위, 십이지장 궤양 등의 치료제로 주목받고 있다. 그 중에서도 특히 라베프라졸, 에스오메프라졸 및 덱스란소프라졸은 효과가 우수하면서도 부작용이 적고 제제화에 적합한 물성을 가지고 있어 이들을 함유하는 경구 투여용 약학제제가 널리 연구되고 있다.On the other hand, proton pump inhibitor (PPI) is one of the drugs that inhibit gastric acid secretion. When administered orally, it is absorbed from the intestine and reaches the parietal cells of the gastric mucosa through blood flow. It inhibits gastric acid secretion by inhibiting H+/K+ATPase, a proton pump activated by the action of gastric acid in the gastric ducts. The combination of PPI and quantum pump is irreversible, and recovery of acid secretion function is very effective because it does not occur until a new quantum pump is created. In addition, PPI is attracting attention as a treatment for gastric and duodenal ulcers by inducing basal acid secretion and inhibition of acid secretion by stimulation. Among them, rabeprazole, esomeprazole and dexlansoprazole have excellent effects, few side effects, and have physical properties suitable for formulation, so pharmaceutical preparations for oral administration containing them are widely studied.

서로 다른 기전을 갖는 상기 두 성분은 복합제제로 경구 투여 시, 각각의 단일제에 대한 병용 투여를 대체할 수 있으며 환자의 복약 편의성이 향상되어 치료 효과의 향상을 기대할 수 있다. 또한 각각의 단일제를 병용하여 복용하는 것보다 경제적 측면에서도 이점이 있다. When the two components having different mechanisms are administered orally as a combination formulation, it can be substituted for the combined administration for each single agent, and the patient's medication convenience is improved, so that an improvement in the therapeutic effect can be expected. In addition, there is an economic advantage over taking each single agent in combination.

그러나 단순 형태의 복합제로 상기 두 약물을 제조할 경우 프로톤펌프억제제 약물의 경우 위산의 산성 환경 노출 시 낮은 안정성으로 인해 유효성분이 소실되어 생체이용률이 저하되거나, 체내에서의 부작용이 발생할 수 있는 문제가 있다. 또한, 모사프리드의 경우, 1일 투여량을 속방제제로 한번에 경구 투여하는 경우 약리효과가 충분히 지속되지 않는 문제가 있다.However, when the above two drugs are prepared as a simple combination drug, in the case of a proton pump inhibitor drug, the active ingredient is lost due to low stability when exposed to the acidic environment of gastric acid, and there is a problem that bioavailability is reduced or side effects in the body can occur. . In addition, in the case of Mosapride, there is a problem that the pharmacological effect does not sufficiently persist when the daily dose is orally administered as an immediate release formulation at a time.

이와 관련하여, 한국공개특허 제10-2017-0001664호(특허문헌 1)에서는 모사프리드 유효성분의 방출을 조절하여 1일 1회 복용으로 충분한 약리효과를 달성하도록 하면서, 프로톤펌프억제제 중 하나인 라베프라졸을 단일제형 내에 함유하는 서방성 복합제제의 다양한 제형을 제시하고 있다.In this regard, in Korean Patent Application Laid-Open No. 10-2017-0001664 (Patent Document 1), while controlling the release of Mosapride active ingredient to achieve sufficient pharmacological effect by taking it once a day, Rabe, one of the proton pump inhibitors Various formulations of sustained-release combination formulations containing prazole in a single formulation are presented.

한편, 한국공개특허 제10-2019-0071424호(특허문헌 2)에서는 라베프라졸을 함유하는 내핵 정제 및 내핵 정제를 둘러싸는 외층부를 포함하며, 외층부는 모사프리드를 함유하는 속방층 및 서방층으로 이루어진 이층구조인 유핵정 복합제제를 제시하고 있다. Meanwhile, in Korea Patent Publication No. 10-2019-0071424 (Patent Document 2), an inner core tablet containing rabeprazole and an outer layer surrounding the inner core tablet are included, and the outer layer includes an immediate release layer and a sustained release layer containing Mosapride. A complex formulation with a two-layer structure consisting of a cored tablet is presented.

그러나 에스오메프라졸과 같이 라베프라졸 외의 다른 PPI 제제와 모사프리드의 복합제제로서, 1일 1회 1정 투여만으로 두 약물의 단일제제 병용투여 시와 동등한 치료 효과를 달성하기 위한 구체적이고 상세한 조성 및 제형 형태에 대하여는 아직까지 충분한 연구가 이루어지지 못하고 있다. However, as a combination preparation of Mosapride and other PPI preparations other than rabeprazole, such as esomeprazole, specific and detailed composition and formulation to achieve the same therapeutic effect as when the two drugs are administered in combination with a single agent only by administration of one tablet once a day The form has not yet been sufficiently studied.

특히, 한국공개특허 제10-2019-0071424호(특허문헌 2)에서 제시하고 있는 유핵정 복합제제의 경우, 유핵정의 위치 및 타정압이 중요한 공정 조건이며, 해당 조건이 적합한 공정 파라미터 범위에서 벗어나는 경우 프로톤펌프억제제 계열 약물의 용출 및 약물 안정성이 부적합하게 나타나는 등 제조 품질이 크게 저하될 수 있다. 따라서, 상기 유핵정 복합제제의 경우, 공정 조건을 통제하기 위해 고가의 장비를 사용하거나 고도화된 제조 기술을 필요로 한다.In particular, in the case of the core-coated tablet combination formulation presented in Korean Patent Application Laid-Open No. 10-2019-0071424 (Patent Document 2), the position and compression pressure of the core-coated tablet are important process conditions, and the conditions are outside the range of suitable process parameters. In this case, the dissolution and drug stability of proton pump inhibitor-type drugs may be significantly reduced, such as inadequate manufacturing quality. Therefore, in the case of the core-coated tablet combination formulation, expensive equipment is used or advanced manufacturing technology is required to control the process conditions.

한국공개특허 제10-2017-0001664호Korean Patent Publication No. 10-2017-0001664 한국공개특허 제10-2019-0071424호Korean Patent Publication No. 10-2019-0071424

본 발명은 산성 환경에 노출 시 분해되어 소실되는 프로톤펌프억제제 유효성분의 생체이용률을 높이고, 1일 3회 투여하여야 하는 모사프리드 속방제제의 투약 빈도를 1회로 줄이면서, 상기 두 약물을 단일제형으로 1회 1정 투여할 수 있는 복합제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.The present invention increases the bioavailability of the active ingredient of a proton pump inhibitor that is decomposed and lost when exposed to an acidic environment, and reduces the dosing frequency of the Mosapride immediate release agent, which must be administered three times a day, to once, and combines the two drugs into a single dosage form. An object of the present invention is to provide a combination formulation that can be administered 1 tablet at a time.

더욱 구체적으로 본 발명은 두 약물을 포함하는 경질캡슐 제형으로서 캡슐 내 다양한 형태로 내용물을 충진할 수 있으면서, 코팅 등을 통해 두 약물 간 상호작용이 없게 분리하여 품질의 안정성을 보장할 수 있다. More specifically, the present invention is a hard capsule formulation containing two drugs, and while the contents can be filled in various forms in the capsule, it is possible to separate the two drugs without interaction through coating or the like to ensure quality stability.

상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 약학제제는 프로톤펌프억제제를 함유하는 제1조성물 및 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제2조성물을 경질캡슐 내에 충진한 약학제제를 제공한다. In order to achieve the above object, the pharmaceutical preparation of the present invention provides a pharmaceutical preparation in which a first composition containing a proton pump inhibitor and a second composition containing mosapride or a pharmaceutically acceptable salt thereof are filled in a hard capsule. do.

구체적으로, 장용기제 및 유효성분으로 프로톤펌프억제제를 함유하는 제1조성물; 및 서방화기제 및 유효성분으로 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제2조성물을 포함하고, 상기 제1조성물 및 제2조성물은 경질캡슐 내에 충진되어 있는 것을 특징으로 한다.Specifically, a first composition containing a proton pump inhibitor as an enteric agent and an active ingredient; and a second composition containing Mosapride or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a sustained-release agent and an active ingredient, wherein the first composition and the second composition are filled in a hard capsule.

이때, 상기 프로톤펌프억제제는 공지된 종류의 PPI를 제한 없이 사용할 수 있으나, 그 중에서도 효과가 우수한 것으로 알려진 라베프라졸, 에스오메프라졸, 덱스란소프라졸 또는 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.In this case, the proton pump inhibitor may use any known type of PPI without limitation, but among them, one or two or more selected from the group consisting of rabeprazole, esomeprazole, dexlansoprazole, or salts thereof, which are known to have excellent effects. can be used

한편, 상기 제1조성물에 함유되는 장용기제는 산에 취약한 프로톤펌프억제제를 보호하기 위한 것으로, 메타크릴산과 에틸아크릴레이트의 공중합체를 사용할 수 있다.On the other hand, the enteric agent contained in the first composition is to protect the proton pump inhibitor, which is vulnerable to acid, a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate may be used.

본 발명의 제2조성물에 함유되는 서방화기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 카보머, 콜리돈SR, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 잔탄검 및 메타크릴산과 에틸아크릴레이트의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있으며, 경구 투여 후 수분과 접촉 시 겔 형태의 매트릭스를 형성하여 유효성분의 용출을 조절하게 된다.The sustained-release agent contained in the second composition of the present invention is hydroxypropylmethyl cellulose, ethyl cellulose, polyethylene glycol, carbomer, kollidon SR, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, xanthan gum, and methacrylic acid and ethyl acrylate. One or two or more selected from the group consisting of copolymers may be used, and the dissolution of the active ingredient is controlled by forming a gel-type matrix upon contact with moisture after oral administration.

본 발명의 일 실시형태에 의하면, 상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 펠렛 제형이며, 상기 제2조성물은 유효성분을 함유하는 속방층; 및 유효성분과 서방화기제를 함유하는 서방층을 포함하는 이층정제 제형일 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the first composition is a pellet formulation in which an enteric coating layer containing an enteric agent is formed on the surface, and the second composition is a sok-release layer containing an active ingredient; And it may be a two-layer tablet formulation comprising a sustained-release layer containing an active ingredient and a sustained-release agent.

본 발명의 일 실시형태에 의하면, 상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 펠렛 제형이며, 상기 제2조성물은 표면에 서방화기제를 함유하는 서방성코팅층이 형성된 펠렛 제형인 것일 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the first composition is a pellet formulation in which an enteric coating layer containing an enteric agent is formed on the surface, and the second composition is a pellet formulation in which a sustained-release coating layer containing a sustained-release agent is formed on the surface. it could be

본 발명의 일 실시형태에 의하면, 상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 펠렛;을 포함하는 정제 제형이고, 상기 제2조성물은 유효성분을 함유하는 속방층; 및 유효성분과 서방화기제를 함유하는 서방층을 포함하는 이층정제 제형일 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the first composition is a tablet formulation comprising a; pellets having an enteric coating layer containing an enteric agent on the surface, and the second composition is a sok-release layer containing an active ingredient; And it may be a two-layer tablet formulation comprising a sustained-release layer containing an active ingredient and a sustained-release agent.

본 발명의 일 실시형태에 의하면, 상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 정제 제형이고, 상기 제2조성물은 유효성분을 함유하는 속방층; 및 유효성분과 서방화기제를 함유하는 서방층을 포함하는 이층정제 제형일 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the first composition is a tablet formulation having an enteric coating layer containing an enteric agent on the surface, and the second composition is a sok-release layer containing an active ingredient; And it may be a two-layer tablet formulation comprising a sustained-release layer containing an active ingredient and a sustained-release agent.

본 발명의 일 실시형태에 의하면, 상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 정제 제형이고, 상기 제2조성물은 표면에 서방화기제를 함유하는 서방성코팅층이 형성된 펠렛 제형일 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the first composition is a tablet formulation in which an enteric coating layer containing an enteric agent is formed on the surface, and the second composition is a pellet formulation in which a sustained release coating layer containing a sustained release agent is formed on the surface. can

또한, 상기 장용기제를 함유하는 장용코팅층 또는 서방화기제를 함유하는 서방성코팅층의 경우, 폴리에틸렌글리콜, 트리에틸시트르산, 폴리소르베이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 가소제를 더 포함하는 것일 수 있다. In addition, in the case of the enteric coating layer containing the enteric agent or the sustained-release coating layer containing the sustained-release agent, one or more plasticizers selected from the group consisting of polyethylene glycol, triethyl citric acid, and polysorbate will be further included. can

한편, 상기 장용코팅층은 각각 장용기제를 함유하는 제1장용코팅층; 및 상기 제1장용코팅층 상에 형성된 제2장용코팅층으로 이루어진 것일 수 있다. 상기 제1장용코팅층과 제2장용코팅층의 장용기제의 중량비율은 바람직하게는 1:1.1 내지 1.5, 더욱 바람직하게는 1:1.2 내지 1.4일 수 있다. 장용기제 함량비는 경구 투여 후, 산 환경에 바로 노출되는 제2장용코팅층에 상대적으로 더 많이 포함되는 것이 바람직하며, 상기한 비율을 벗어나는 경우 내산성이 저하되는 것이 확인되었다.On the other hand, the enteric coating layer is a first enteric coating layer each containing an enteric agent; and a second enteric coating layer formed on the first enteric coating layer. The weight ratio of the enteric agent of the first enteric coating layer and the second enteric coating layer may be preferably 1:1.1 to 1.5, more preferably 1:1.2 to 1.4. The enteric agent content ratio is preferably included in a relatively larger amount in the second enteric coating layer directly exposed to the acid environment after oral administration.

본 발명에 의한 약학제제는 pH 9.0 용출액 환경에서, 대한약전 제 11개정, 용출시험법 제2법에 따른 용출 시험 시 프로톤펌프억제제 유효성분이 60분 후 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상 용출되는 것을 특징으로 하며, 산에 의한 프로톤펌프억제제 유효성분의 손실이 없고, 타 약물 및 부형제와의 상호작용이 없이 우수한 용출 양상을 나타낸다.The pharmaceutical preparation according to the present invention is preferably at least 90%, more preferably 95% or more of the proton pump inhibitor active ingredient after 60 minutes in the dissolution test according to the 11th revision of the Korean Pharmacopoeia and the dissolution test method 2 in the dissolution environment at pH 9.0. % or more, there is no loss of the active ingredient of the proton pump inhibitor by acid, and exhibits an excellent dissolution pattern without interaction with other drugs and excipients.

또한, 본 발명에 의한 약학제제는 pH 4.0 용출액 환경에서, 대한약전 제 11개정, 용출시험법 제2법에 따른 용출 시험 시 모사프리드 유효성분이 10시간 이상 지속적으로 용출되어, 1일 1회 단일 제형을 경구 투여하는 것만으로도 모사프리드 유효성분의 약리효과가 24시간 지속되는 것을 특징으로 한다.In addition, in the pharmaceutical formulation according to the present invention, in the dissolution environment of pH 4.0, the active ingredient of Mosapride is continuously eluted for more than 10 hours during the dissolution test according to the 11th revision of the Korean Pharmacopoeia and the 2nd dissolution test method, so that it is a single dosage form once a day. It is characterized in that the pharmacological effect of the active ingredient Mosapride lasts for 24 hours just by oral administration.

본 발명에 의한 유핵정 복합제제는 1일 1회 1정의 경구투여만으로도 프로톤펌프억제제 단일정 1회 및 모사프리드 속방성 단일정을 3회 투여한 것과 동일한 효과가 있다. 또한 용출 시 서방화 매트릭스를 형성하는 서방화기제를 캡슐 내부에 충진하면서도 속방성 부분의 용출을 저해하지 않으며, 프로톤펌프억제제와 모사프리드 간 상호작용을 차단해 분해산물의 발생을 최소화하여 안정성이 우수하다.The core-coated tablet combination formulation according to the present invention has the same effect as administration of a single proton pump inhibitor single tablet and Mosapride immediate-release single tablet three times by oral administration of one tablet once a day. In addition, while filling the capsule with a sustained-release agent that forms a sustained-release matrix upon dissolution, it does not inhibit the dissolution of the immediate-release portion, and blocks the interaction between the proton pump inhibitor and Mosapride to minimize the generation of degradation products, resulting in excellent stability do.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 의한 제제로서, 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛과 모사프리드 속방층과 서방층으로 이루어진 이층정제를 경질캡슐 내부에 포함하는 캡슐제제를 모식적으로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 의한 제제로서, 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛과 모사프리드 서방성 코팅 펠렛을 경질캡슐 내부에 포함하는 캡슐제제를 모식적으로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 의한 제제로서, 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛을 포함하는 정제와 모사프리드 속방층 및 서방층을 포함하는 이층정제를 경질캡슐 내부에 포함하는 캡슐제제를 모식적으로 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 의한 제제로서, 프로톤펌프억제제 장용코팅 정제와 모사프리드 속방층 및 서방층을 포함하는 이층정제를 경질캡슐 내부에 포함하는 캡슐제제를 모식적으로 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 의한 제제로서, 프로톤펌프억제제 장용코팅 정제와 모사프리드 서방성 코팅 펠렛을 경질캡슐 내부에 포함하는 캡슐제제를 모식적으로 나타낸 것이다.1 schematically shows a capsule formulation comprising a proton pump inhibitor enteric-coated pellet and a two-layer tablet comprising a Mosapride immediate-release layer and a sustained-release layer inside a hard capsule as a formulation according to an embodiment of the present invention.
Figure 2 schematically shows a capsule formulation comprising a proton pump inhibitor enteric-coated pellets and Mosapride sustained-release coating pellets inside a hard capsule as a formulation according to an embodiment of the present invention.
3 is a formulation according to an embodiment of the present invention, a tablet containing a proton pump inhibitor enteric-coated pellets and a capsule formulation comprising a two-layer tablet containing Mosapride immediate-release layer and sustained-release layer inside a hard capsule. it has been shown
4 schematically shows a capsule formulation comprising a proton pump inhibitor enteric-coated tablet and a two-layer tablet including an immediate-release layer and a sustained-release layer of Mosapride in a hard capsule as a formulation according to an embodiment of the present invention.
5 schematically shows a capsule formulation comprising a proton pump inhibitor enteric-coated tablet and Mosapride sustained-release coating pellets inside a hard capsule as a formulation according to an embodiment of the present invention.

본 발명은 서방화기제에 의해 지연 방출 특성을 가지는 모사프리드와 장용코팅을 통해 내산성을 가진 프로톤펌프억제제를 내부에 충진한 경질캡슐 제제이다. 모사프리드 유효성분은, 더욱 구체적으로 모사프리드시트르산이수화물(Mosapride citrate dihydrate, 모사프리드시트르산염이수화물)일 수 있다. 또한 프로톤펌프억제제 유효성분은, 본 발명의 일 실시예에서는 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물(esomeprazole magnesium trihydrate, 에스오메프라졸마그네슘삼수화물), 라베프라졸나트륨, 덱스란소프라졸을 사용하고 있으나 이에 제한되지 않는다.The present invention is a hard capsule formulation filled with Mosapride, which has a delayed release property by a sustained release mechanism, and a proton pump inhibitor having acid resistance through enteric coating. Mosapride active ingredient, more specifically, may be Mosapride citrate dihydrate (Mosapride citrate dihydrate, Mosapride citrate dihydrate). In addition, as the active ingredient of the proton pump inhibitor, esomeprazole magnesium trihydrate (esomeprazole magnesium trihydrate), rabeprazole sodium, and dexlansoprazole are used in one embodiment of the present invention, but the present invention is not limited thereto.

제조방법은 하기와 같이 크게 3단계로 구분되어 제조하나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. The manufacturing method is largely divided into three steps as follows, but is not necessarily limited thereto.

단계 1 : 프로톤펌프억제제를 유효성분으로 함유하는 장용코팅된 펠렛, 과립 또는 정제를 제조하는 단계.Step 1: Preparing enteric-coated pellets, granules or tablets containing a proton pump inhibitor as an active ingredient.

단계 2 : 모사프리드 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 속방성 및/또는 서방성의 펠렛, 과립 또는 정제를 제조하는 단계.Step 2: Preparing immediate-release and/or sustained-release pellets, granules or tablets containing Mosapride or a salt thereof as an active ingredient.

단계 3 : 상기 단계 1에서 제조한 프로톤펌프 억제제를 함유하는 장용코팅된 펠렛. 과립 또는 정제 및 상기 단계 2에서 제조한 모사프리드 또는 이의 염을 함유하는 펠렛, 과립 또는 정제를 경질캡슐 내에 충진하는 단계.Step 3: Enteric-coated pellets containing the proton pump inhibitor prepared in step 1. Filling the pellets, granules or tablets containing the granules or tablets and Mosapride or a salt thereof prepared in step 2 in a hard capsule.

이때, 상기 단계 1에서의 정제는 유효성분 및 부형제를 혼합하여 타정한 후 정제 표면에 장용코팅을 하여 제조할 수도 있으며, 유효성분을 함유하는 장용코팅된 펠렛이나 과립을 제조한 다음 이들을 압축하여 제조할 수도 있다.In this case, the tablet in step 1 may be prepared by mixing and tableting the active ingredient and excipient, and then applying an enteric coating to the tablet surface. You may.

또한, 상기 단계 2에서의 정제는 속방성 및 서방성의 과립 또는 펠렛을 선택적으로 포함할 수 있으며, 속방층과 서방층으로 이루어진 이층정제로 제조할 수도 있다.In addition, the tablet in step 2 may optionally include immediate-release and sustained-release granules or pellets, and may be prepared as a two-layer tablet consisting of an immediate-release layer and a sustained-release layer.

상기 제조방법에 의하여 제조된 본 발명의 각 실시예에 따른 경질캡슐 복합제제의 구조는 도 1 내지 도 5에 모식적으로 나타내었다.The structure of the hard capsule composite formulation according to each embodiment of the present invention prepared by the above manufacturing method is schematically shown in FIGS. 1 to 5 .

이하, 비교예 및 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 아래 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through comparative examples and examples. The following examples are for explaining the present invention in more detail, and the scope of the present invention is not limited by these examples.

<제조예 1 내지 3 : 프로톤펌프억제제 함유 장용코팅 펠렛의 제조><Preparation Examples 1 to 3: Preparation of enteric-coated pellets containing proton pump inhibitor>

하기 표 1에 기재된 성분 및 함량에 따라 프로톤펌프억제제 함유 장용코팅 펠렛을 제조하였다. 하기 표 1에 기재된 조성은 유효성분인 프로톤펌프억제제의 중량을 기준으로 각 성분의 함량 비율을 조절하여 도출된 바람직한 제조예들이다.Enteric-coated pellets containing a proton pump inhibitor were prepared according to the components and contents shown in Table 1 below. The compositions shown in Table 1 below are preferred preparations derived by adjusting the content ratio of each component based on the weight of the active ingredient, a proton pump inhibitor.

먼저 코어 펠렛의 구성성분들을 혼합한 후 에탄올을 적량 투입하여 과립 형태로 코어 펠렛을 제조하였다. 다음으로, 보호코팅층에 사용되는 성분을 각각 70% 에탄올에 투입하고, 장용기제가 포함된 1, 2차 장용코팅에 사용되는 성분에는 정제수에 투입한 후 적절히 교반하여 각각의 코팅 용액을 준비한다. 이후 준비된 코팅용액들을 순차적으로 제조한 코어 펠렛에 유동층 코팅기를 이용하여 분사하고 건조시켜 각 코팅층들을 형성하였다. 해당 과정을 통해 코어 펠렛의 표면으로부터 순차적으로 보호코팅층, 1차장용코팅층, 2차 코팅층이 형성된 프로톤펌프억제제가 포함된 구형 펠렛을 제조하였다.First, after mixing the components of the core pellet, an appropriate amount of ethanol was added to prepare the core pellet in the form of granules. Next, each of the components used for the protective coating layer is added to 70% ethanol, and the components used for the primary and secondary enteric coatings containing the enteric agent are added to purified water and stirred appropriately to prepare each coating solution. Thereafter, the prepared coating solutions were sprayed on the sequentially prepared core pellets using a fluidized bed coater and dried to form respective coating layers. Through this process, spherical pellets containing a proton pump inhibitor were prepared sequentially from the surface of the core pellets, in which a protective coating layer, a primary coating layer, and a secondary coating layer were formed.

구분division 배힙목적purpose of learning 성분명Ingredient name 중량 (mg)Weight (mg) 제조예 1Preparation Example 1 제조예 2Preparation 2 제조예 3Preparation 3 코어
펠렛core
pellet 유효성분active ingredient 에스오메프라졸
마그네슘삼수화물esomeprazole
Magnesium Trihydrate 44.50 44.50 -- -- 유효성분active ingredient 라베프라졸나트륨Rabeprazole Sodium -- 20.0020.00 -- 유효성분active ingredient 덱스란소프라졸Dexlansoprazole -- -- 60.0060.00 충진제filler 미결정셀룰로오스Microcrystalline Cellulose 30.35 30.35 13.6413.64 40.9240.92 결합제binder 히드록시프로필
메틸셀룰로오스hydroxypropyl
methyl cellulose 11.12 11.12 5.005.00 15.0015.00 보호
코팅층protect
coating layer 활택제lubricant 스테아린산 마그네슘magnesium stearate 2.15 2.15 0.960.96 2.892.89 보호기제protection mechanism 히드록시프로필
메틸셀룰로오스hydroxypropyl
methyl cellulose 10.75 10.75 4.834.83 14.4914.49 1차
장용
코팅층Primary
enteric
coating layer 장용기제enteric base 유드라짓L100-55Eudragit L100-55 30.66 30.66 13.7813.78 41.3341.33 가소제plasticizer 폴리에틸렌글리콜
6000polyethylene glycol
6000 0.91 0.91 0.410.41 1.231.23 활택제lubricant 탈크talc 3.07 3.07 1.381.38 4.134.13 2차
장용
코팅층Secondary
enteric
coating layer 장용기제enteric base 유드라짓L30D55Eudragit L30D55 41.26 41.26 18.5418.54 55.6355.63 가소제plasticizer 트리에틸시트르산triethyl citric acid 12.38 12.38 5.565.56 16.6916.69 가소제plasticizer 트윈80Twin 80 0.23 0.23 0.100.10 0.310.31 활택제lubricant 글리세릴모노팔미토
스테아레이트Glyceryl Monopalmito
stearate 1.65 1.65 0.740.74 2.232.23 펠렛 총중량 (mg)Pellets Gross Weight (mg) 189.03 189.03 84.94 84.94 254.85254.85

상기 표 1에 기재된 바와 같이, 본 발명에 의한 프로톤펌프억제제 함유 장용코팅 펠렛 제제는 유효성분을 포함하는 코어 펠렛에 1차, 2차의 코팅이 순차적으로 이루어져 있는 것을 특징으로 한다.As shown in Table 1, the enteric-coated pellet formulation containing the proton pump inhibitor according to the present invention is characterized in that the primary and secondary coatings are sequentially formed on the core pellet containing the active ingredient.

구체적으로, 1차 코팅에는 유효성분과 장용 코팅기제 간 상호작용을 방지하기 위한 보호 차원의 분리층을 포함할 수 있다. 프로톤펌프억제제는 산성 물질에 불안정하며, 해당 발명에서 사용한 유드라짓 L100-55를 분산액으로 사용할 경우 pH가 약 2.0 내지 3.0의 산성을 띠기에 직접 분사할 경우 유효성분의 분해 등 품질의 저하를 일으킬 수 있다. 즉 상호작용을 일으키지 않는 코팅기제로 구성된 보호 코팅층을 1차적으로 입힘으로써, 유효성분의 상호작용을 통한 분해 및 유연물질 형성을 방지할 수 있다. 장용기제는 1차 장용코팅층에 일부 포함되고 2차 장용코팅층에 나머지 일부가 포함되도록 하는 것이 바람직하다. 이처럼 장용기제를 2개의 층에 나누어 코팅하는 경우, 동일 함량의 장용기제를 단일 장용코팅층에 포함하는 경우보다 내산성이 더욱 우수하게 나타났다.Specifically, the primary coating may include a protective layer for preventing interaction between the active ingredient and the enteric coating base. Proton pump inhibitors are unstable to acidic substances, and when Eudragit L100-55 used in the present invention is used as a dispersion, the pH is about 2.0 to 3.0. can That is, by first applying a protective coating layer composed of a coating base that does not cause interaction, decomposition and formation of related substances through interaction of active ingredients can be prevented. It is preferable that the enteric base agent is partially included in the first enteric coating layer and the remaining part is included in the second enteric coating layer. As such, when the enteric agent is divided into two layers and coated, the acid resistance is more excellent than when the same content of the enteric agent is included in a single enteric coating layer.

한편, 장용코팅층에는 함께 가소제가 포함될 수 있는데, 2차 장용코팅층에 유연성과 탄성을 부여해 타정 공정과 같은 외력이 작용할 시 완충 효과를 나타내며, 이를 통해 코팅층에 금이가거나 비가역적으로 형상이 변형되는 것을 방지하는 역할을 한다. 이때, 1차 장용코팅층과 2차 장용코팅층의 장용기제의 중량비율은 바람직하게는 1:1.1 내지 1.5, 더욱 바람직하게는 1:1.2 내지 1.4일 수 있다. 장용기제 함량비는 경구 투여 후, 산 환경에 바로 노출되는 2차 장용코팅층에 상대적으로 더 많이 포함되는 것이 바람직하며, 상기한 비율을 벗어나는 경우 내산성이 저하되는 것이 확인되었다.On the other hand, the enteric coating layer may contain a plasticizer together, which imparts flexibility and elasticity to the secondary enteric coating layer, thereby exhibiting a buffering effect when an external force such as a tableting process acts, thereby preventing the coating layer from being cracked or irreversibly deformed. serves to prevent In this case, the weight ratio of the enteric agent of the first enteric coating layer and the second enteric coating layer may be preferably 1:1.1 to 1.5, more preferably 1:1.2 to 1.4. The enteric agent content ratio is preferably included relatively more in the secondary enteric coating layer directly exposed to the acid environment after oral administration.

<제조예 4 내지 6 : 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛을 포함하는 정제의 제조><Preparation Examples 4 to 6: Preparation of tablets containing proton pump inhibitor enteric-coated pellets>

제조예 1 내지 3에서 제조한 장용코팅 펠렛을 압축하여, 하기 표 2에 기재된 성분 및 함량에 따라 프로톤펌프억제제 함유 장용코팅 펠렛을 포함하는 정제를 제조하였다. 구체적으로 하기 표 2에 기재된 활택제를 제외한 구성성분들을 먼저 혼합하고, 활택제를 후혼합 한 뒤 로타리 타정기를 이용하여 정제를 제조하였다.By compressing the enteric-coated pellets prepared in Preparation Examples 1 to 3, tablets containing proton pump inhibitor-containing enteric-coated pellets were prepared according to the components and contents shown in Table 2 below. Specifically, the components except for the lubricant described in Table 2 were first mixed, and the lubricant was post-mixed, and then tablets were prepared using a rotary tablet press.

구분division 배힙목적purpose of learning 성분명Ingredient name 중량 (mg)Weight (mg) 제조예 4Preparation 4 제조예 5Preparation 5 제조예 6Preparation 6 장용 펠렛Enteric Pellets 반제품Semi-manufactures 제조예 1Preparation Example 1 189.03 189.03 -- -- 반제품Semi-manufactures 제조예 2Preparation 2 -- 84.94 84.94 -- 반제품Semi-manufactures 제조예 3Preparation 3 - - -- 254.85254.85 정제 부형제tablet excipient 충진제filler 미결정셀룰로오스 200Microcrystalline Cellulose 200 283.53283.53 127.43127.43 382.28382.28 결합제binder 코포비돈copovidone 23.6323.63 10.6210.62 31.8631.86 붕해제disintegrant 전분글리콜산나트륨Sodium starch glycolate 23.6323.63 10.6210.62 31.8631.86 활택제lubricant 스테아르산마그네슘magnesium stearate 5.205.20 2.342.34 7.017.01 정제 총 중량Tablet total weight 525.02 525.02 235.95235.95 707.86707.86

<제조예 7 내지 9 : 프로톤펌프억제제 함유 장용코팅 정제의 제조><Preparation Examples 7 to 9: Preparation of enteric-coated tablets containing proton pump inhibitor>

하기 표 3에 기재된 성분 및 함량에 따라 프로톤펌프억제제 함유 장용 코팅 정제를 제조하였다. 하기 표 3에 기재된 조성은 유효성분인 프로톤펌프억제제의 중량을 기준으로 각 성분의 함량 비율을 조절하여 도출된 바람직한 제조예들이다.Enteric-coated tablets containing proton pump inhibitors were prepared according to the components and contents shown in Table 3 below. The compositions shown in Table 3 below are preferred preparations derived by adjusting the content ratio of each component based on the weight of the active ingredient, a proton pump inhibitor.

먼저 활택제를 제외한 구성성분들을 혼합한 후 에탄올을 적량 투입하여 과립을 제조하였다. 제조한 과립을 충분히 건조하고, 활택제를 후혼합한 후 로타리 타정기를 이용하여 정제를 제조하였다. 제조한 정제를 대상으로 1, 2, 3차 코팅을 실시하며, 2차 코팅에 장용코팅기제를 포함하여 정제의 내산성을 확보하였다.First, after mixing the components except for the lubricant, an appropriate amount of ethanol was added to prepare granules. The prepared granules were sufficiently dried, and the lubricant was post-mixed, and then tablets were prepared using a rotary tablet press. The first, second, and third coatings were performed on the manufactured tablets, and the acid resistance of the tablets was secured by including an enteric coating base in the secondary coating.

구분division 배힙목적purpose of learning 성분명Ingredient name 중량 (mg)Weight (mg) 제조예 7Preparation 7 제조예 8Preparation 8 제조예 9Preparation 9 정제refine 유효성분active ingredient 에스오메프라졸
마그네슘삼수화물esomeprazole
Magnesium Trihydrate 44.5044.50 -- -- 유효성분active ingredient 라베프라졸나트륨Rabeprazole Sodium -- 20.0020.00 -- 유효성분active ingredient 덱스란소프라졸Dexlansoprazole -- -- 60.0060.00 충진제filler D-만니톨D-mannitol 32.00 32.00 14.3814.38 43.1543.15 안정화제stabilizer 산화마그네슘magnesium oxide 14.00 14.00 6.296.29 18.8818.88 붕해제disintegrant 크로스포비돈crospovidone 6.00 6.00 2.702.70 8.098.09 결합제binder 저치환도히드록시
프로필셀룰로오스low substituted hydroxy
Propyl Cellulose 6.00 6.00 2.702.70 8.098.09 활택제lubricant 스테아르산마그네슘magnesium stearate 1.00 1.00 0.450.45 1.351.35 1차코팅1st coating 코팅기제coating base 오파드라이 클리어
03K19229Opadry clear
03K19229 5.18 5.18 2.33 2.33 6.98 6.98 2차코팅secondary coating 장용
코팅기제enteric
coating base 아크릴이즈 화이트
93A18597Acrylic white
93A18597 20.70 20.70 9.30 9.30 27.91 27.91 가소제plasticizer 트리에틸시트르산triethyl citric acid 2.072.07 0.930.93 2.792.79 3차코팅tertiary coating 코팅기제coating base 오파드라이 클리어
03K19229Opadry clear
03K19229 5.18 5.18 2.33 2.33 6.98 6.98 정제 총중량 (mg)Total tablet weight (mg) 136.63 136.63 61.41 61.41 184.22 184.22

<제조예 10 : 속방층과 서방층으로 이루어진 모사프리드 이층정제의 제조><Preparation Example 10: Preparation of Mosapride bilayer tablet comprising an immediate-release layer and a sustained-release layer>

하기 표 4에 기재된 성분 및 함량에 따라 속방층과 서방층으로 이루어진 모사프리드시트르산염이수화물 함유 이층정제를 제조하였다.According to the ingredients and contents shown in Table 4 below, a two-layer tablet containing mosapride citrate dihydrate consisting of an immediate-release layer and a sustained-release layer was prepared.

먼저 하기 표 4의 조성 중 활택제를 제외한 나머지 구성성분들 혼합하고, 물과 에탄올을 적량 투입하여 속방부 및 서방부 과립을 각각 제조하였다. 제조한 각 과립들을 충분히 건조하고, 활택제를 후혼합하여 속방부 및 서방부 성분을 포함하는 혼합물을 제조하였다. 제조한 혼합물을 대상으로 이층정제 타정기를 이용하여 모사프리드 시트르산염이수화물을 함유하는 속방층과 서방층으로 이루어진 이층정제를 제조하였다. First, in the composition shown in Table 4 below, the remaining components except for the lubricant were mixed, and appropriate amounts of water and ethanol were added to prepare immediate-release and sustained-release granules, respectively. Each of the prepared granules was dried sufficiently, and a lubricant was post-mixed to prepare a mixture including the immediate-release part and the sustained-release part component. Using a double-layer tablet press for the prepared mixture, a two-layer tablet consisting of an immediate-release layer and a sustained-release layer containing mosapride citrate dihydrate was prepared.

구분division 배합목적purpose of mixing 성분명 (mg)Ingredients (mg) 제조예 10Preparation 10 속방부quick release 유효성분active ingredient 모사프리드시트르산염이수화물Mosapride Citrate Dihydrate 4.234.23 충진제filler 유당수화물lactose hydrate 22.0022.00 충진제filler 옥수수전분corn starch 10.5710.57 결합제binder 히드록시프로필셀룰로오스Hydroxypropyl Cellulose 1.201.20 붕해제disintegrant 저치환도히드록시프로필셀룰로오스Low-substituted hydroxypropyl cellulose 1.401.40 활택제lubricant 스테아르산마그네슘magnesium stearate 0.400.40 활택제lubricant 경질무수규산Light anhydrous silicic acid 0.200.20 속방층 중량immediate release layer weight 40.0040.00 서방부western 유효성분active ingredient 모사프리드시트르산염수화물Mosapride citrate hydrate 11.6511.65 충진제filler 유당수화물lactose hydrate 21.1121.11 충진제filler 미결정셀룰로오스Microcrystalline Cellulose 10.5510.55 서방화기제sustained release mechanism 히드록시프로필메틸셀룰로오스
(히프로멜로오스)Hydroxypropylmethylcellulose
(hypromellose) 21.8821.88 결합제binder 히드록시프로필셀룰로오스Hydroxypropyl Cellulose 3.503.50 활택제lubricant 스테아르산마그네슘magnesium stearate 0.880.88 활택제lubricant 경질무수규산Light anhydrous silicic acid 0.430.43 서방층 중량sustained release weight 70.0070.00 정제 총 중량Tablet total weight 110.00110.00

<제조예 11 : 표면에 서방성 코팅층이 형성된 모사프리드 서방성 펠렛의 제조><Preparation Example 11: Preparation of Mosapride sustained-release pellets with a sustained-release coating layer formed on the surface>

하기 표 5에 기재된 성분 및 함량에 따라, 모사프리드시트르산염이수화물을 함유하고, 서방화기제를 함유하는 서방성 코팅이 표면에 형성된 펠렛을 제조하였다. According to the components and contents described in Table 5 below, pellets containing mosapride citrate dihydrate and having a sustained-release coating containing a sustained-release agent formed on the surface were prepared.

먼저 코어 펠렛의 구성성분들을 혼합한 후 에탄올을 적량 투입하여 과립 형태로 코어 펠렛을 제조하였다. 이후 서방화기제가 포함된 서방코팅층 성분들을 정제수에 투입한 후 적절히 교반하여 코팅 용액을 준비한다. 이후 준비된 코팅용액을 제조한 코어 펠렛에 유동층 코팅기를 이용하여 분사하고 건조시켜 코팅층을 형성하였다. 해당 과정을 통해 코어 펠렛의 표면으로부터 서방코팅층이 형성된 모사프리드시트르산염수화물을 포함하는 구형 펠렛을 제조하였다.First, after mixing the components of the core pellet, an appropriate amount of ethanol was added to prepare the core pellet in the form of granules. After that, the components of the sustained-release coating layer containing the sustained-release agent are added to purified water and stirred appropriately to prepare a coating solution. After that, the prepared coating solution was sprayed on the prepared core pellets using a fluidized bed coater and dried to form a coating layer. Through this process, spherical pellets containing mosapride citrate hydrate on which a sustained-release coating layer was formed from the surface of the core pellets were prepared.

구분division 배힙목적purpose of learning 성분명 (mg)Ingredients (mg) 제조예 11Preparation 11 코어
펠렛core
pellet 유효성분active ingredient 모사프리드시트르산염수화물Mosapride citrate hydrate 15.8715.87 충진제filler 미결정셀룰로오스Microcrystalline Cellulose 29.1329.13 결합제binder 히드록시프로필메틸셀룰로오스Hydroxypropylmethylcellulose 10.0010.00 서방코팅층sustained release coating layer 서방화기제 sustained release mechanism 유드라짓 RS POEudragit RS PO 6.256.25 서방화기제 sustained release mechanism 유드라짓 RL POEudragit RL PO 1.251.25 가소제plasticizer 트리에틸시트르산triethyl citric acid 2.002.00 활택제lubricant 탈크talc 3.503.50 펠렛 총중량 (mg)Pellets Gross Weight (mg) 68.0068.00

<실시예 1 내지 3: 경질캡슐 내부에 모사프리드 서방성 이층정제 및 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛을 포함하는 복합제제의 제조><Examples 1 to 3: Preparation of complex formulation comprising Mosapride sustained-release double-layer tablet and proton pump inhibitor enteric-coated pellets inside a hard capsule>

모사프리드시트르산염이수화물을 함유하는 속방층과 서방층으로 이루어진 이층정제와 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛으로 충진된 경질캡슐 복합제제를 제조하였다. 하기 표 6과 같이 모사프리드시트르산염이수화물 이층정제의 경우 제조예 10에서 제조한 이층정제를 사용하고, 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛의 경우 제조예 1 내지 3에서 제조한 장용코팅 펠렛을 사용하였다. 실시예 1 내지 3에 따른 복합제제의 모식도를 도 1에 나타내었다.A double-layer tablet consisting of an immediate-release layer and a sustained-release layer containing mosapride citrate dihydrate and a hard capsule composite formulation filled with proton pump inhibitor enteric-coated pellets were prepared. As shown in Table 6 below, in the case of the bi-layer tablet of Mosapride citrate dihydrate, the bi-layer tablet prepared in Preparation Example 10 was used, and in the case of the proton pump inhibitor enteric-coated pellets, the enteric-coated pellets prepared in Preparation Examples 1 to 3 were used. A schematic diagram of the composite formulations according to Examples 1 to 3 is shown in FIG. 1 .

구분division 배합목적purpose of mixing 성분명Ingredient name 실시예 1Example 1 실시예 2Example 2 실시예 3Example 3 PPI
장용 펠렛PPI
Enteric Pellets 반제품Semi-manufactures 제조예 1Preparation Example 1 189.03 189.03 -- -- 제조예 2Preparation 2 -- 84.94 84.94 -- 제조예 3Preparation 3 -- -- 254.85254.85 모사프리드
이층정제Mosaprid
double layer tablet 반제품Semi-manufactures 제조예 10Preparation 10 110.00110.00 110.00110.00 110.00110.00 내용물 총 중량 (mg)Total weight of contents (mg) 299.03 299.03 194.94 194.94 364.85364.85

<실시예 4 내지 6: 경질캡슐 내부에 모사프리드 서방성 코팅 펠렛 및 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛을 포함하는 복합제제의 제조><Examples 4 to 6: Preparation of a complex formulation comprising Mosapride sustained-release coating pellets and proton pump inhibitor enteric coating pellets inside a hard capsule>

모사프리드시트르산염이수화물을 함유하는 서방성 코팅 펠렛과 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛으로 충진된 경질캡슐 복합제제를 제조하였다. 하기 표 7과 같이 모사프리드시트르산염이수화물 서방성 코팅 펠렛의 경우 제조예 11에서 제조한 펠렛을 사용하고, 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛의 경우 제조예 1 내지 3에서 제조한 장용코팅 펠렛을 사용하였다. 실시예 4 내지 6에 따른 복합제제의 모식도를 도 2에 나타내었다.A hard capsule composite formulation filled with sustained-release coated pellets containing mosapride citrate dihydrate and enteric-coated pellets of a proton pump inhibitor was prepared. As shown in Table 7 below, in the case of the mosapride citrate dihydrate sustained-release coating pellets, the pellets prepared in Preparation Example 11 were used, and in the case of the proton pump inhibitor enteric coating pellets, the enteric coating pellets prepared in Preparation Examples 1 to 3 were used. . A schematic diagram of the composite formulations according to Examples 4 to 6 is shown in FIG. 2 .

구분division 배합목적purpose of mixing 성분명Ingredient name 실시예 4Example 4 실시예 5Example 5 실시예 6Example 6 PPI
장용 펠렛PPI
Enteric Pellets 반제품Semi-manufactures 제조예 1Preparation Example 1 189.03 189.03 -- -- 제조예 2Preparation 2 -- 84.94 84.94 -- 제조예 3Preparation 3 -- -- 254.85254.85 모사프리드
서방 코팅 펠렛Mosaprid
sustained release coated pellets 반제품Semi-manufactures 제조예 11Preparation 11 68.0068.00 68.0068.00 68.0068.00 내용물 총 중량 (mg)Total weight of contents (mg) 257.03 257.03 152.94 152.94 322.85322.85

<실시예 7 내지 9: 경질캡슐 내부에 모사프리드 서방성 이층정제 및 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛 정제를 포함하는 복합제제의 제조><Examples 7 to 9: Preparation of complex formulation comprising Mosapride sustained-release double-layer tablet and proton pump inhibitor enteric-coated pellet tablet inside a hard capsule>

모사프리드시트르산염이수화물을 함유하는 속방층과 서방층으로 이루어진 이층정제와 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛을 압축하여 제조한 정제로 충진된 경질캡슐 복합제제를 제조하였다. 모사프리드시트르산염이수화물 이층정제의 경우 제조예 10에서 제조한 이층정제를 사용하고, 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛 함유 정제의 경우 제조예 4 내지 6에서 제조한 정제를 사용한다. 실시예 7 내지 9에 따른 복합제제의 모식도를 도 3에 나타내었다.A hard capsule complex formulation filled with a tablet prepared by compressing a two-layer tablet consisting of an immediate-release layer and a sustained-release layer containing mosapride citrate dihydrate and an enteric-coated pellet of a proton pump inhibitor was prepared. For the mosapride citrate dihydrate bi-layer tablet, the bi-layer tablet prepared in Preparation Example 10 is used, and in the case of the tablet containing the proton pump inhibitor enteric-coated pellets, the tablets prepared in Preparation Examples 4 to 6 are used. A schematic diagram of the composite formulation according to Examples 7 to 9 is shown in FIG. 3 .

구분division 배합목적purpose of mixing 성분명Ingredient name 실시예 7Example 7 실시예 8Example 8 실시예 9Example 9 PPI
장용 펠렛 함유 정제PPI
Tablets containing enteric pellets 반제품Semi-manufactures 제조예 4Preparation 4 525.02525.02 -- -- 제조예 5Preparation 5 -- 235.95235.95 -- 제조예 6Preparation 6 -- -- 707.86707.86 모사프리드
이층정제Mosaprid
double layer tablet 반제품Semi-manufactures 제조예 10Preparation 10 110.00110.00 110.00110.00 110.00110.00 내용물 총 중량 (mg)Total weight of contents (mg) 635.02635.02 345.95345.95 817.86817.86

<실시예 10 내지 12: 경질캡슐 내부에 모사프리드 이층정제 및 프로톤펌프억제제 장용코팅 정제를 포함하는 복합제제의 제조><Examples 10 to 12: Preparation of a complex formulation comprising a two-layer Mosapride tablet and a proton pump inhibitor enteric-coated tablet inside a hard capsule>

모사프리드시트르산염이수화물을 함유하는 속방층과 서방층으로 이루어진 이층정제와 프로톤펌프억제제가 함유된 장용코팅 정제로 충진된 경질캡슐 복합제제를 제조하였다. 하기 표 9와 같이, 모사프리드시트르산염이수화물 이층정제는 제조예 10에 따라 제조한 것을 사용하였으며, 프로톤펌프억제제 함유 장용코팅 정제의 경우 제조예 7 내지 9에서 제조한 정제를 사용하였다. 실시예 10 내지 12에 따른 복합제제의 모식도를 도 4에 나타내었다.A hard capsule composite formulation filled with a two-layer tablet consisting of an immediate-release layer and a sustained-release layer containing mosapride citrate dihydrate and an enteric-coated tablet containing a proton pump inhibitor was prepared. As shown in Table 9 below, the two-layer tablet of mosapride citrate dihydrate prepared according to Preparation Example 10 was used, and in the case of enteric-coated tablets containing a proton pump inhibitor, the tablets prepared in Preparation Examples 7 to 9 were used. A schematic diagram of the composite formulations according to Examples 10 to 12 is shown in FIG. 4 .

구분division 배합목적purpose of mixing 성분명Ingredient name 실시예 10Example 10 실시예 11Example 11 실시예 12Example 12 PPI
장용코팅 정제PPI
Enteric Coated Tablets 반제품Semi-manufactures 제조예 7Preparation 7 136.63 136.63 -- -- 제조예 8Preparation 8 -- 61.41 61.41 -- 제조예 9Preparation 9 -- -- 184.22 184.22 모사프리드
이층정제Mosaprid
double layer tablet 반제품Semi-manufactures 제조예 10Preparation 10 110.00110.00 110.00110.00 110.00110.00 내용물 총 중량 (mg)Total weight of contents (mg) 246.63 246.63 171.41 171.41 294.22 294.22

<실시예 13 내지 15: 경질캡슐 내부에 모사프리드 서방성 코팅 펠렛 및 프로톤펌프억제제 장용코팅정제를 포함하는 복합제제의 제조><Examples 13 to 15: Preparation of a complex formulation comprising Mosapride sustained-release coating pellets and proton pump inhibitor enteric-coated tablets inside hard capsules>

모사프리드시트르산염이수화물을 함유하는 서방성 코팅 펠렛과 프로톤펌프억제제가 함유된 장용코팅 정제로 충진된 경질캡슐 복합제제를 제조하였다. 모사프리드시트르산염이수화물 서방성 코팅 펠렛의 경우 제조예 11에서 제조한 펠렛을 사용하고, 프로톤펌프억제제 함유 장용코팅 정제의 경우 제조예 7 내지 9에 따라 제조된 정제를 사용하였다. 실시예 13 내지 15에 따른 복합제제의 모식도를 도 5에 나타내었다.A hard capsule complex formulation filled with sustained-release coated pellets containing mosapride citrate dihydrate and enteric-coated tablets containing a proton pump inhibitor was prepared. In the case of the mosapride citrate dihydrate sustained-release coating pellets, the pellets prepared in Preparation Example 11 were used, and in the case of the enteric-coated tablets containing a proton pump inhibitor, the tablets prepared according to Preparation Examples 7 to 9 were used. A schematic diagram of the combination formulations according to Examples 13 to 15 is shown in FIG. 5 .

구분division 배합목적purpose of mixing 성분명Ingredient name 실시예 13Example 13 실시예 14Example 14 실시예 15Example 15 PPI
장용코팅 정제PPI
Enteric Coated Tablets 반제품Semi-manufactures 제조예 7Preparation 7 136.63 136.63 -- -- 제조예 8Preparation 8 -- 61.41 61.41 -- 제조예 9Preparation 9 -- -- 184.22 184.22 모사프리드
이층정제Mosaprid
double layer tablet 반제품Semi-manufactures 제조예 11Preparation 11 68.0068.00 68.0068.00 68.0068.00 내용물 총 중량 (mg)Total weight of contents (mg) 204.63 204.63 129.41 129.41 252.22 252.22

<시험예 1><Test Example 1>

실시예 1 내지 15에서 제조한 서로 다른 제형으로 구성된 경질캡슐 복합제제를 대상으로 프로톤펌프억제제에 대한 내산성이 확보되었는지 여부를 확인하기 위한 시험을 실시하였다. 내산성 확보 여부 확인 시험은 대한약전 제 11개정 용출시험법 제1액(pH 1.2) 900mL을 시험액 조건으로 하였으며, 상기 조건에 따라 제조된 각 제조예의 경질캡슐을 투입한 후 분당 75회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)을 적용하여 2시간 후 성상의 변화를 관찰해 장용코팅 파손 여부를 확인하였다. 장용코팅의 파손 여부 기준은 프로톤펌프억제제가 함유된 펠렛 또는 정제의 모양이 변형되거나 코팅에 크래킹(cracking)이 나타나고, 시험액의 색이 연한 황색으로 변하는 등 육안으로 확인할 시 시험 전 후의 성상이 달라졌는가로 확인하였고 그 결과는 아래 표 11과 같다. 프로톤펌프억제제는 산성 용액에 취약하여 분해되는데, 이 과정에서 나타나는 분해산물은 시험액의 색을 변화시키므로 육안으로 용액의 색 변화를 관찰하여 확인이 가능하다.A test was conducted to confirm whether acid resistance to the proton pump inhibitor was secured for the hard capsule combination formulations composed of different formulations prepared in Examples 1 to 15. For the test to determine whether acid resistance is secured, 900 mL of the first solution (pH 1.2) of the 11th revision of the Korean Pharmacopoeia was used as the test solution condition, and the hard capsules of each preparation prepared according to the above conditions were added, followed by a paddle method at 75 revolutions per minute ( After applying the 11th revision of the Korean Pharmacopoeia, dissolution test method 2), the change in properties was observed after 2 hours to confirm whether the enteric coating was damaged. The criteria for breakage of the enteric coating are whether the shape of the pellet or tablet containing the proton pump inhibitor is changed, cracking appears in the coating, and the color of the test solution changes to light yellow when visually confirmed whether the properties before and after the test have changed was confirmed, and the results are shown in Table 11 below. Proton pump inhibitors are vulnerable to acidic solutions and are decomposed. Decomposition products appearing in this process change the color of the test solution, so it can be confirmed by observing the color change of the solution with the naked eye.

산성조건 내 성상변화 (장용코팅 파손 여부)Change in properties in acidic conditions (whether or not the enteric coating is damaged) 실시예 1Example 1 실시예 2Example 2 실시예 3Example 3 실시예 4Example 4 실시예 5Example 5 XX XX XX XX XX 실시예 6Example 6 실시예 7Example 7 실시예 8Example 8 실시예 9Example 9 실시예 10Example 10 XX XX XX XX XX 실시예 11Example 11 실시예 12Example 12 실시예 13Example 13 실시예 14Example 14 실시예 15Example 15 XX XX XX XX XX

상기 표 11과 같이, 모든 실시예의 성상에서 변화가 나타나지 않는 것으로 나타났다. 즉 해당 결과에 따라, 모든 실시예의 내산성이 충분히 확보되어 있는 것으로 판단할 수 있다. As shown in Table 11, it was found that there was no change in the properties of all examples. That is, according to the corresponding result, it can be determined that the acid resistance of all the examples is sufficiently secured.

<시험예 2><Test Example 2>

실시예 1 내지 15에서 제조한 서로 다른 제형으로 구성된 경질캡슐을 대상으로 프로톤펌프억제제에 대한 염기성 조건에서의 용출양상을 비교하기 위한 시험을 실시하였다. 시험은 같은 프로톤펌프억제제를 포함하는 제형 간 비교 용출로 진행하였으며, pH 9.0의 탄산나트륨-탄산수소나트륨 완충액 900mL을 용출액 조건으로 하였다. 상기 조건에 따라 제조된 각 제조예의 경질캡슐을 투입한 후 분당 50회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)을 적용하여 1시간 동안의 용출 양상을 관찰하였다. 해당 시험 결과 그래프를 도 6에 나타내었다.A test was conducted to compare the dissolution patterns of proton pump inhibitors under basic conditions for the hard capsules composed of different formulations prepared in Examples 1 to 15. The test was conducted with comparative dissolution between formulations containing the same proton pump inhibitor, and 900 mL of sodium carbonate-sodium bicarbonate buffer of pH 9.0 was used as the dissolution condition. After injecting the hard capsules of each preparation prepared according to the above conditions, the dissolution pattern for 1 hour was observed by applying the paddle method at 50 revolutions per minute (Korean Pharmacopoeia 11th revision, dissolution test method 2 method). A graph of the test results is shown in FIG. 6 .

시험 결과 모든 실시예가 60분 이내에 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상의 유효성분 용출이 이루어지는 것을 확인하였으며, 전반적으로 프로톤펌프억제제 장용코팅 펠렛이 경질캡슐 내 충진되어 있는 경우 상대적으로 프로톤펌프억제제 장용코팅정이 충진되어 있는 경우보다 용출률이 더 빠르게 나타나는 것을 확인하였다. 이는 캡슐 내 약물이 용출액과 접촉할 때의 표면적의 차이에 기인한 것으로 추정되는데, 도 1, 도 2와 같은 형태로 캡슐이 제조될 경우 접촉하는 표면적이 넓어 장용 코팅막이 용해되는 속도나 약물이 방출되는 속도 모두 더욱 도 3 내지 도 5와 같은 제형보다 빠르게 나타난다. 도 3과 같은 제형의 경우 정제의 붕해만 빠르게 이루어지면 정제 내부의 펠렛이 용출액과 접촉하는 속도가 빠르게 이루어지는데, 이로 인해 도 1, 도 2와 도 4, 도 5로 제조된 캡슐의 용출 속도의 중간 정도의 속도를 나타내는 것으로 확인된다.As a result of the test, it was confirmed that, in all examples, more than 90%, more preferably, more than 95% of the active ingredient dissolution was made within 60 minutes. It was confirmed that the dissolution rate appeared faster than when the coated tablet was filled. This is presumed to be due to the difference in the surface area when the drug in the capsule is in contact with the eluate. When the capsule is manufactured in the form shown in FIGS. 1 and 2, the contact surface area is wide, so the rate of dissolution of the enteric coating film or the release of the drug All of the rates appear faster than the formulations shown in FIGS. 3 to 5 . In the case of the formulation as shown in Fig. 3, if only the disintegration of the tablet is made quickly, the speed of contacting the pellets inside the tablet with the eluate is made fast. It is confirmed that it shows an intermediate speed.

<시험예 3><Test Example 3>

실시예 1 내지 15에서 제조한 서로 다른 제형으로 구성된 경질캡슐 간 모사프리드에 대한 용출 양상을 비교하기 위한 시험을 실시하였다. 시험은 용출시험법으로 진행되었고, 0.05mol/L 초산나트륨완충액 (pH 4.0) 900mL를 용출액 조건으로 하였다. 상기 조건에 따라 각 실시예에서 제조된 정제를 1정씩 넣고, 분당 50회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)을 적용하여 24시간동안 그 용출 양상을 확인하였다. 해당 시험 결과를 도 7에 나타내었다.A test was conducted to compare the dissolution pattern of Mosapride between hard capsules composed of different formulations prepared in Examples 1 to 15. The test was conducted by the dissolution test method, and 900 mL of 0.05 mol/L sodium acetate buffer (pH 4.0) was used as the dissolution condition. According to the above conditions, one tablet prepared in each Example was put, and the dissolution pattern was checked for 24 hours by applying the paddle method (Korean Pharmacopoeia 11th revision, dissolution test method 2 method) at 50 revolutions per minute. The test results are shown in FIG. 7 .

시험 결과 모든 실시예 제제에 있어서, 24시간 내 유효성분 대부분이 용출되는 것을 확인하였다. 제형에 따라 용출 패턴의 차이가 나타나는 것을 확인할 수 있었는데, 도 1, 도 3, 도 4와 같이 모사프리드 이층정제가 캡슐 내 들어간 제형의 경우 그 초반에 빠른 용출이 이루어지며, 점차적으로 그 속도가 줄어들어, 로그함수와 유사한 포물선 형태의 용출그래프가 나타나는 것을 확인하였다. 반면, 도 2, 도 5와 같이 모사프리드 서방성 코팅 펠렛이 캡슐 내 들어간 제형의 경우 그 용출 그래프는 시간에 따라 일정하게 약물이 방출되는 형태로, 일직선에 가깝게 용출 그래프가 나타났다. As a result of the test, it was confirmed that most of the active ingredients were eluted within 24 hours in all the formulations of Examples. It was confirmed that the dissolution pattern differed depending on the dosage form. As shown in Figs. 1, 3, and 4, in the case of the dosage form containing the Mosapride double-layer tablet in the capsule, rapid dissolution occurs at the beginning, and the rate gradually decreases. , it was confirmed that a parabolic dissolution graph similar to the log function appeared. On the other hand, in the case of the formulation in which the Mosapride sustained-release coating pellets are contained in the capsule as shown in FIGS. 2 and 5, the dissolution graph is a form in which the drug is constantly released over time, and the dissolution graph appears close to a straight line.

모사프리드 이층정제의 경우 속방층과 서방층으로 나뉘어져 있는 구조이기에, 약물의 약 1/3은 초반에 빠르게 방출되는 양상을 보이므로 초반 용출 속도가 빠르게 진행될 것이다. 이후 서방층에서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 수분과 접촉할 시 고점도 겔 매트릭스가 형성되며, 겔 매트릭스를 통해 약물의 투과되면서 동시에 겔의 붕괴가 이루어지는데, 이럴 경우 약물의 방출이 로그함수와 유사한 그래프 형태로 나타나며, 그 용출 속도가 점차적으로 감소하는 형태의 용출 그래프를 그리게 된다. In the case of Mosapride double-layer tablet, since it has a structure divided into an immediate-release layer and a sustained-release layer, about 1/3 of the drug is rapidly released at the beginning, so the initial dissolution rate will proceed quickly. Afterwards, in the sustained release layer, when hydroxypropylmethylcellulose comes into contact with moisture, a high-viscosity gel matrix is formed, and the drug permeates through the gel matrix and the gel collapses at the same time. , and a dissolution graph is drawn in which the dissolution rate gradually decreases.

한편 모사프리드 서방성 코팅 펠렛의 경우 신속하게 방출되는 속방 부분이 없고, 유드라짓을 이용한 서방 기제가 펠렛 표면에 불용성 고점도 겔을 형성하는데, 이때 형성된 겔을 통해 투과되는 것만이 유효성분의 방출 기전이 된다. 즉 겔을 통해 용출액이 투과되는 시점부터, 삼투적 투과 작용으로 인한 일차적인 방출이 나타나 겔 내 약물의 농도가 유의하게 낮아지는 시점 이전까지 유사한 속도로 지속적인 약물 방출이 나타나는 것이다.On the other hand, in the case of Mosapride sustained-release coating pellets, there is no immediate release part that is rapidly released, and the sustained-release base using Eudragit forms an insoluble, high-viscosity gel on the surface of the pellet. becomes this That is, from the point at which the eluate is permeated through the gel, the primary release due to the osmotic permeation action appears and the drug is continuously released at a similar rate before the time when the concentration of the drug in the gel is significantly lowered.

Claims (14)

유효성분으로 라베프라졸, 에스오메프라졸, 덱스란소프라졸 또는 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 프로톤펌프억제제를 함유하는 제1조성물; 및
서방화기제 및 유효성분으로 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제2조성물을 포함하고,
상기 제1조성물은
장용기제를 함유하는 제1장용코팅층; 및
장용기제를 함유하고 상기 제1장용코팅층 상에 형성된 제2장용코팅층을 포함하며,
상기 제1장용코팅층과 제2장용코팅층에 함유된 장용기제의 중량비는 1: 1.1 내지 1.5이고,
상기 제1조성물 및 제2조성물은 경질캡슐 내에 충진되어 있는 것인 약학제제.
A first composition containing one or two or more proton pump inhibitors selected from the group consisting of rabeprazole, esomeprazole, dexlansoprazole or salts thereof as an active ingredient; and
A second composition containing Mosapride or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a sustained-release agent and an active ingredient,
The first composition is
A first enteric coating layer containing an enteric base; and
It contains an enteric base and comprises a second enteric coating layer formed on the first enteric coating layer,
The weight ratio of the enteric agent contained in the first enteric coating layer and the second enteric coating layer is 1: 1.1 to 1.5,
The first composition and the second composition is a pharmaceutical preparation that is filled in a hard capsule.
 삭제delete 제1항에 있어서,
상기 장용기제는 메타크릴산과 에틸아크릴레이트의 공중합체인 것인 약학제제.
According to claim 1,
The enteric agent is a pharmaceutical formulation that is a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate.
 제1항에 있어서,
상기 서방화기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 카보머, 콜리돈SR, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 잔탄검 및 메타크릴산과 에틸아크릴레이트의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 약학제제
According to claim 1,
The sustained release agent is one selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, polyethylene glycol, carbomer, kollidon SR, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, xanthan gum, and a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate. A pharmaceutical preparation that is a species or two or more types
 제1항에 있어서,
상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 펠렛 제형이며,
상기 제2조성물은 유효성분을 함유하는 속방층; 및 유효성분과 서방화기제를 함유하는 서방층을 포함하는 이층정제 제형인 것인 약학제제.
According to claim 1,
The first composition is a pellet formulation in which an enteric coating layer containing an enteric agent is formed on the surface,
The second composition is a sok-release layer containing an active ingredient; And a pharmaceutical preparation that is a two-layer tablet formulation comprising a sustained-release layer containing an active ingredient and a sustained-release agent.
 제1항에 있어서,
상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 펠렛 제형이며,
상기 제2조성물은 표면에 서방화기제를 함유하는 서방성코팅층이 형성된 펠렛 제형인 것인 약학제제.
According to claim 1,
The first composition is a pellet formulation in which an enteric coating layer containing an enteric agent is formed on the surface,
The second composition is a pharmaceutical formulation that is a pellet formulation in which a sustained-release coating layer containing a sustained-release agent is formed on the surface.
 제1항에 있어서,
상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 펠렛;을 포함하는 정제 제형이고,
상기 제2조성물은 유효성분을 함유하는 속방층; 및 유효성분과 서방화기제를 함유하는 서방층을 포함하는 이층정제 제형인 것인 약학제제.
According to claim 1,
The first composition is a tablet formulation comprising a; pellets having an enteric coating layer containing an enteric agent on the surface,
The second composition is a sok-release layer containing an active ingredient; And a pharmaceutical preparation that is a two-layer tablet formulation comprising a sustained-release layer containing an active ingredient and a sustained-release agent.
 제1항에 있어서,
상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 정제 제형이고,
상기 제2조성물은 유효성분을 함유하는 속방층; 및 유효성분과 서방화기제를 함유하는 서방층을 포함하는 이층정제 제형인 것인 약학제제.
According to claim 1,
The first composition is a tablet formulation in which an enteric coating layer containing an enteric agent is formed on the surface,
The second composition is a sok-release layer containing an active ingredient; And a pharmaceutical preparation that is a two-layer tablet formulation comprising a sustained-release layer containing an active ingredient and a sustained-release agent.
 제1항에 있어서,
상기 제1조성물은 표면에 장용기제를 함유하는 장용코팅층이 형성된 정제 제형이고,
상기 제2조성물은 표면에 서방화기제를 함유하는 서방성코팅층이 형성된 펠렛 제형인 것인 약학제제.
According to claim 1,
The first composition is a tablet formulation in which an enteric coating layer containing an enteric agent is formed on the surface,
The second composition is a pharmaceutical formulation that is a pellet formulation in which a sustained-release coating layer containing a sustained-release agent is formed on the surface.
 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 장용코팅층은 폴리에틸렌글리콜, 트리에틸시트르산, 폴리소르베이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 가소제를 더 포함하는 것인 약학제제.
10. The method according to any one of claims 5 to 9,
The enteric coating layer is a pharmaceutical formulation further comprising one or two or more plasticizers selected from the group consisting of polyethylene glycol, triethyl citric acid, and polysorbate.
 삭제delete 제6항, 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 서방성코팅층은 폴리에틸렌글리콜, 트리에틸시트르산, 폴리소르베이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 가소제를 더 포함하는 것인 약학제제.
10. The method according to any one of claims 6 to 9,
The sustained-release coating layer is a pharmaceutical formulation further comprising one or two or more plasticizers selected from the group consisting of polyethylene glycol, triethyl citric acid, and polysorbate.
 제1항에 있어서,
상기 약학제제는 pH 9.0 용출액 환경에서, 대한약전 제 11개정, 용출시험법 제2법에 따른 용출 시험 시 프로톤펌프억제제 유효성분이 60분 후 90% 이상 용출되는 것인 약학제제.
According to claim 1,
The pharmaceutical formulation is a pharmaceutical formulation in which 90% or more of the active ingredient of the proton pump inhibitor is eluted after 60 minutes in a dissolution test according to the 11th revision of the Korean Pharmacopoeia, the dissolution test method 2 in the dissolution environment at pH 9.0.
 제1항에 있어서,
상기 약학제제는 pH 4.0 용출액 환경에서, 대한약전 제 11개정, 용출시험법 제2법에 따른 용출 시험 시 모사프리드 유효성분이 10시간 이상 지속적으로 용출되는 것인 약학제제.According to claim 1,
The pharmaceutical formulation is a pharmaceutical formulation in which the active ingredient of Mosapride is continuously eluted for more than 10 hours during a dissolution test according to the 11th revision of the Korean Pharmacopoeia and the 2nd dissolution test method in a pH 4.0 dissolution environment.
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