KR102294772B1 - 마이크로니들 어레이 전극-기반의 심전도 측정 시스템 - Google Patents

Abstract

본 개시 내용의 구체예에 따르면, 파릴렌계 코팅 층이 특정 부위에 형성된 마이크로니들 어레이 전극을 이용하여 움직임에 따른 동잡음을 제거하고 개선된 장시간 심전도 측정 안정성을 제공할 수 있는 웨어러블 심전도 측정 시스템이 개시된다.

Description

마이크로니들 어레이 전극-기반의 심전도 측정 시스템{Microneedle Array Electrode-based System for Electrocardiography}

본 개시 내용은 마이크로니들 어레이 전극-기반의 심전도 측정(electrocardiography; ECG) 시스템에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시 내용은 파릴렌계 코팅 층이 특정 부위에 형성된 마이크로니들 어레이 전극을 이용하여 피부착 대상의 움직임에 따른 동잡음을 효과적으로 제거함과 동시에 장기간에 걸쳐 안정적으로 심전도를 측정할 수 있는 심전도 측정 시스템에 관한 것이다.

생체 신호, 예를 들면 근전도 검사(electromyography), 심전도(electrocardiography) 등은 중요한 생리학적 파라미터로서 의학적 치료, 질환 모니터링 및 의학적 연구에서 널리 사용되고 있다. 일반적으로, 심전도, 혈압, 심박수 등과 같은 생체 신호를 측정하는 생체신호 측정 장치는 환자의 신체에 부착되는 생체 신호 수집부를 통하여 생체에 관한 정보를 수집하고, 이를 분석 및 처리하게 된다.

이중 심전도 측정 장치는 심장 박동에서 주기적으로 발생하는 전기 신호를 측정하고, 그 변화를 그래프로 나타낸 것을 의미하며, 인체의 관상동맥 질환, 협심증, 부정맥 등의 심혈관계 질환을 진단하는데 적용된다. 심혈관계 질환은 전세계적으로도 주된 사망 원인 중 하나일 뿐만 아니라, 최근 확산되고 있는 COVID-19 바이러스로 인한 사망을 촉진하는 위험 인자로 알려져 있다. 일반적으로, 심전도는 환자의 피부 표면에 부착하여 심장의 전기적 신호를 감지할 수 있는 전극을 기반으로 하는데, 특히 심전도 모니터링은 부정맥을 비롯하여 일상생활 동안 발생될 수 있는 심혈관계 질환을 진단하는데 사용된다.

심전도는 일정한 주기를 가지며 규칙적인 리듬을 갖고 발생한다. 그러나, 활동 상태의 변화, 병변의 발생 여하 등에 따라 특성(예를 들면, 주기 및 파형)이 변화하게 된다. 따라서, 심전도 신호의 성분들을 분석하여 심혈관계 질환 유무 및 해당 부위를 추측할 수 있으며, 이를 기반으로 심혈관계 질환의 진단에 적용할 수 있다.

그러나, 심전도와 같은 생체신호는 약하고 불안정한 특성으로 인하여, 이를 충분히 획득하는데 어려운 경우가 많다. 심전도의 모니터링에 있어서, 신호에 잡음이 포함될 경우, 특히 잡음의 대역 폭이 심전도 신호와 중첩되는 경우에는 심전도 신호의 주요 성분을 왜곡시킬 수 있다.

이와 관련하여, 종래에 널리 사용된 심전도 측정용 전극은 습식의 Ag/AgCl 겔 전극인 바, 이에 대한 개략적인 구성은 도 1에 도시된 바와 같다.

도시된 바와 같이, 각질층 상에 전해질 겔 층이 형성되고, 그 위에 Ag/AgCl 전극이 적층되며, 상기 전극에 의하여 감지된 심장의 전기적 신호는 트랜스미터를 통하여 전송되고, 컴퓨터 장치에 의하여 전송된 신호를 그래프로 전환시킬 수 있다. 이러한 Ag/AgCl 겔 전극은 낮은 전극 계면 임피던스를 갖고 있을 뿐만 아니라, 생체전기 신호를 모니터링하는데 상대적으로 유리하기 때문에 대부분의 생체전기 신호의 측정에 사용되고 있다(IEEE Rev. Biomed. Eng. 2010, 3, 106-119 등). 그러나, 전술한 종래기술은 하기와 같은 문제점이 존재한다:

먼저, Ag/AgCl 겔 전극은 피부찰상(skin abrasion), 즉 심전도 측정에 앞서 전극-피부 계면 임피던스(electrode-skin interface impedance)를 저감하기 위하여 각질층을 제거하는 예비-처리 과정을 수반하고, 전해질 겔 코팅 시 겔을 사용하기 때문에 알레르기 반응, 피부 발작 등의 부작용을 유발할 수 있다. 또한, 전극의 움직임에 따른 동잡음이 유발되는 문제점이 지적되고 있고, 특히 Ag/AgCl 겔 전극은 시간에 따라 겔의 성상이 변화하면서 잡음이 발생할 수 있다.

전술한 문제점을 완화시키기 위하여 전해질 겔을 대체하여 건식 전극을 사용하는 방안이 제시되었으며, 해당 기술은 제작 시간이 비교적 짧고 신호 품질의 저하를 효과적으로 억제할 수 있으며, 사용에 편리한 장점을 제공할 수 있다. 그러나, 건식 전극을 기반으로 하는 생체전기 신호의 측정은 전극과 피부 간의 접촉 조건에 의존하므로 피부 상태, 인체의 동작에 따라 노이즈가 발생한다.

따라서, 전술한 종래기술의 문제점을 극복할 수 있을 뿐만 아니라, 최근 각광받고 있는 웨어러블 방식에 적용 시 전극의 움직임에 의한 노이즈 발생을 효과적으로 억제할 수 있으며, 더 나아가 장시간에 걸친 심전도 측정 시 안정성을 제공할 수 있는 방안이 요구되고 있다.

본 개시 내용에서는 기존의 귀금속 재질 전극 또는 건식 전극 기반 기술이 갖는 한계를 극복할 수 있고, 특히 웨어러블 분야에 적용하는 경우, 장시간에 걸친 측정 시에도 동잡음 등의 노이즈를 제거하면서 안정적으로 감도 특성을 유지할 수 있는 신규의 심전도 측정 시스템 또는 플랫폼을 제공하고자 한다.

본 개시 내용의 일 구체예에 따르면,

2차원 또는 3차원의 표면을 제공하는 기재, 및 상기 기재 표면으로부터 돌출된 도전성 재질의 마이크로니들 어레이를 포함하는 마이크로니들 어레이 기반의 전극; 및

상기 마이크로니들 어레이 기반의 전극과 전기적으로 연결되며, 상기 마이크로니들 어레이가 피부에 삽입됨에 따라 생성된 심전도 신호를 모니터링하기 위한 심전도 측정부;

를 포함하고,

이때, 기재 중 마이크로니들 어레이의 베이스 플레이트(base plate)에 상당하는 부위에 선택적으로(selectively) 파릴렌계 코팅 층이 형성된 심전도 측정 시스템이 제공된다.

본 개시 내용의 구체예에 따라 제공되는 마이크로니들 어레이 전극-기반의 웨어러블 심전도 측정 시스템은 파릴렌계 코팅 층(필름)이 기재의 베이스 플레이트에 선택적으로 코팅 또는 부착된 마이크로니들 어레이 기반의 전극을 도입함으로써 기존의 Ag/AgCl 겔 전극에서 유발되는 부작용이나, 또는 조직 손상 없이도 동잡음을 억제하면서 심전도를 측정할 수 있고, 특히 피부착 대상의 활발한 움직임에도 장기간에 걸쳐 안정적으로 심전도를 측정할 수 있기 때문에 다양한 웨어러블 용도에 적용 가능한 장점을 제공한다. 따라서, 향후 광범위한 활용이 기대된다.

도 1은 종래의 Ag/AgCl 겔 전극을 이용한 심전도 측정의 적용예를 개략적으로 도시하는 도면이고;
도 2는 마이크로니들 어레이 전극을 제작하는 일련의 과정을 예시적으로 도시하는 도면이고;
도 3은 예시적 구체예에 따른 마이크로니들 어레이 전극에서 파릴렌계 코팅이 형성되는 부위를 보여주는 SEM 사진이고;
도 4는 예시적 구체예에 따른 마이크로니들 어레이 전극을 이용한 심전도 측정의 적용예를 개략적으로 도시하는 도면이고;
도 5는 예시적 구체예에 따른 심전도 모니터링 시스템의 구성을 개략적으로 보여주는 도면이고;
도 6은 실시예에서 삽입(insertion) 테스트 과정 중 전극-피부 계면 임피던스(EII)를 기록하기 위한 장치 셋업 및 파괴 강도 테스트 셋업을 보여주는 사진이고;
도 7은 실시예에서 제작된 마이크로니들 어레이 전극의 치수를 보여주는 현미경 사진(스케일 바: 200 ㎛)이고;
도 8은 0.9% 농도의 NaCl을 이용한 파릴렌-코팅 테스트 결과로서, (a) 크기 및 (b) 위상(phase)을 나타내는 그래프(데이터는 표준편차에서 나타나는 오차를 갖는 3개의 독립 측정의 평균(n=3)임)이고;
도 9는 실시예에서 제작된 마이크로니들 어레이 전극의 파괴 테스트로서, (a, b) 마이크로니들의 기계적 파손 전 저항력, 및 (c) 파괴 테스트 이후의 마이크로니들의 상태를 보여주는 도면이고;
도 10은 실시예에 있어서, 돼지 시체의 피부 내로 마이크로니들 어레이 전극을 삽입하는 과정에서 기록된 삽입력 및 EII를 나타내는 그래프이고;
도 11은 실시예에 있어서, (a) 전극을 쥐의 가슴에 고정시킨 상태를 보여주는 사진, 및 (b) 쥐의 ECG를 나타내는 그래프이고;
도 12는 피부 내부로 마이크로니들 어레이 전극을 침습하기 전 및 후에 있어서, (a) 임피던스 크기 및 (b) 위상 값(phase value)을 나타내는 그래프(데이터는 표준편차에서 나타나는 오차를 갖는 3개의 독립 측정의 평균(n=3)임)이고;
도 13은 (a, b) 정적 거동 또는 (c, d) 동적 거동에 대하여 마이크로니들 어레이 전극을 이용하여 측정된 ECG를 Ag/AgCl 전극에서 측정된 값과 대비한 결과를 보여주는 그래프이고; 그리고
도 14는 (a) 0 시간에서 Ag/AgCl, (b) 3일 후 Ag/AgCl, (c) 1주일 후 Ag/AgCl, (d) 0 시간에서 마이크로니들 어레이 전극, (e) 3일 후 마이크로니들 어레이 전극, 및 (f) 1주일 후 마이크로니들 어레이 전극 각각을 이용하여 얻은 ECG 기록을 나타내는 그래프이다.

본 발명은 첨부된 도면을 참고로 하여 하기의 설명에 의하여 모두 달성될 수 있다. 하기의 설명은 본 발명의 바람직한 구체예를 기술하는 것으로 이해되어야 하며, 본 발명이 반드시 이에 한정되는 것은 아님을 이해해야 한다.

본 명세서에서 사용되는 용어는 하기와 같이 정의될 수 있다.

"기재"는 그 위에 부착(고정) 또는 코팅(도포) 가능한 표면을 제공하는 구조 또는 구조물을 의미할 수 있으며, 전형적으로는 2차원의 표면(예를 들면, 평면)을 제공할 수 있으나, 광의로는 3차원의 표면(예를 들면, 곡면(curvature))을 제공하는 경우 역시 포함하는 것으로 이해될 수 있다.

"어레이"는 광의로는 복수의 구조물의 집합을 의미할 수 있으며, 협의로는 각질층을 뚫을 수 있도록 소정 패턴(예를 들면, 규칙적인 패턴)으로 정렬 또는 배열된 구조물의 집합을 의미할 수 있다.

"베이스 플레이트(base plate)"는 전형적으로 돌출된 마이크로니들을 제외한 기재(또는 기재 표면)의 나머지 부위 또는 영역을 의미할 수 있으며, 본 개시 내용에서는 마이크로니들과 기재 표면 간의 연결 부위 또는 영역 중 적어도 일부(예를 들면, 마이크로니들이 상측 방향으로 점차적으로 테이퍼링(tapering)되는 경우에 마이크로니들의 하측 단부로부터 소정 높이(예를 들면, 마이크로니들의 전체 길이 대비 하측 단부로부터 약 1/5까지))의 부위도 포함하는 것으로 이해될 수 있다.

"접촉한다"는 협의로는 2개의 대상 간의 직접적인 접촉을 의미하기는 하나, 광의로는 임의의 추가 구성 요소가 개재될 수 있는 것으로 이해될 수 있다.

"상에" 및 "위에"라는 표현은 상대적인 위치 개념을 언급하기 위하여 사용되는 것으로 이해될 수 있다. 따라서, 언급된 층에 다른 구성 요소 또는 층이 직접적으로 존재하는 경우뿐만 아니라, 그 사이에 다른 층(중간층) 또는 구성 요소가 개재되거나 존재할 수도 있다. 이와 유사하게, "하측에", "하부에" 및 "아래에"라는 표현 및 "사이에"라는 표현 역시 위치에 대한 상대적 개념으로 이해될 수 있을 것이다. 또한, "순차적으로"라는 표현 역시 상대적인 위치 개념으로 이해될 수 있다.

마이크로니들 어레이 전극의 제작

본 개시 내용의 일 구체예에 따르면, 마이크로니들 어레이 전극(MNE) 기반의 심전도 측정 시스템이 제공된다.

일 구체예에 있어서, 마이크로니들 어레이 전극은 크게 기재(substrate) 및 기재 표면 상에 돌출된 형태로 배열되는 마이크로니들 어레이를 포함하도록 구성된다. 이와 관련하여, 도 2는 마이크로니들 어레이 전극을 제작하는 일련의 과정을 예시적으로 도시한다.

상기 도면을 참조하면, 먼저 마이크로니들 어레이가 지지될 수 있는 베이스 구조 또는 전극의 기본 틀을 형성하는 기재(101)가 제공된다(도 2a). 이와 관련하여, 기재(101)는 전도성이 있고, 생체 적합한 특성을 갖는 재질일 수 있으며, 당업계에서 공지된 다양한 종류를 사용할 수 있다. 일 예로서, 기재(101)는, 금속, 세라믹, 폴리머 등으로부터 선택되는 재질일 수 있다. 구체적으로, 기재(101)는 금속 재질로서, 스테인리스 스틸, 실리콘, 알루미늄, 실리콘 산화물, 알루미늄 산화물, 니켈 산화물, 티타늄, 이리듐 등으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 구체적으로, 기재는 스테인리스 스틸 재질일 수 있는 바, 저렴하면서도 전도성과 생체적합한 특성을 갖는 점에서 유리할 수 있다.

예시적 구체예에 따르면, 기재(101)의 두께는 추후 형성되는 마이크로니들 어레이 기반의 전극 자체 두께와 견고성, 기재의 유연성, 통증 등에 영향을 미칠 수 있는 만큼, 적절한 범위에서 정하여질 수 있다. 일 예로서, 기재(101)의 두께는, 예를 들면 약 30 내지 300 ㎛, 구체적으로 약 60 내지 200 ㎛, 보다 구체적으로 약 90 내지 150 ㎛ 범위에서 정하여질 수 있다. 또한, 기재의 길이 및 폭은, 특별히 한정되는 것은 아니며, 신체 부착 부위 또는 생체신호 측정기기와의 연결을 고려하여 적정 수준으로 정할 수 있다. 예시적으로, 기재의 길이 및 폭은 각각, 전형적으로 약 1 내지 20 mm(구체적으로 약 5 내지 15 mm) 및 약 1 내지 20 mm(구체적으로 약 5 내지 15 mm) 범위 내에서 정하여질 수 있다.

한편, 예시적 구체예에 따르면, 기재(101)가 금속 재질일 경우 Young's modulus는, 예를 들면 약 10 내지 500 GPa(구체적으로, 약 50 내지 400), 그리고 인장강도는, 예를 들면 약 7 내지 2000 MPa(구체적으로, 약 100 내지 1000 MPa) 범위일 수 있다. 세라믹 재질의 경우, Young's modulus는, 예를 들면 약 40 내지 1000 GPa(구체적으로 약 80 내지 500 GPa), 그리고 인장강도는, 예를 들면 약 20 내지 1000 MPa(구체적으로, 약 50 내지 600 MPa) 범위일 수 있다. 또한, 고분자 재질의 경우, Young's modulus는, 예를 들면 약 0.1 내지 8 GPa(구체적으로 약 1 내지 6 GPa), 그리고 인장강도는, 예를 들면 약 5 내지 110 MPa(구체적으로 약 15 내지 80 MPa)의 범위에서 정하여질 수 있다. 전술한 기계적 물성 범위는 예시적 취지로 이해될 수 있으며, 가급적 Buckling 현상을 억제할 수 있는 물성을 갖는 재질을 사용하는 것이 유리할 수 있다.

그 다음, 마이크로니들 어레이를 형성하기 위하여, 패턴화하는 단계가 수행될 수 있다. 이를 위하여, 당업계에서 알려진 패턴화(예를 들면, 마스크를 이용한 패턴화) 공정을 적용할 수 있다. 본 구체예가 특정 가공 기술로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 포토리소그래피법을 이용한 선택적 에칭 공정을 적용할 수 있다.

도 2b를 참조하면, 기재(101)의 표면 상에 포토레지스트 층(102)을 형성하는 바, 포토레지스트 층은 감광성 물질로 이루어지며, 바람직하게는 해상도 및 생체 적합성이 양호하고, 높은 명암도(contrast)를 가지면서 두께 조절이 용이한 종류를 사용할 수 있다. 이와 관련하여, 당업계에서 공지된 타입의 포토레지스트는 크게 네가티브 타입 및 포지티브 타입으로 구분될 수 있는데, 전자의 예로서 AZ nLOF-2000 계열, SU-8(에폭시계 네거티브 포토레지스트의 일종), DNR-L300 계열 등을 사용할 수 있으나, 본 발명이 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, PMMA 등과 같은 포지티브 타입의 포토레지스트 역시 사용 가능하다. 이때, 포토레지스트 층(102)은 통상의 고분자 코팅법(예를 들면, 스핀 코팅, 스프레이 코팅 또는 딥 코팅, 보다 구체적으로는 스핀 코팅)에 의하여 기재(101)의 표면 상에 도포될 수 있다.

예시적 구체예에 따르면, 포토레지스트 층(102)의 두께는, 예를 들면 약 1 내지 100 ㎛, 구체적으로 약 2 내지 50 ㎛, 보다 구체적으로 약 3 내지 10 ㎛ 범위일 수 있다.

이와 같이 기재(101) 상에 도포된 포토레지스트 층(102)은 미세 패턴화 과정을 거치는데, 이를 구체적으로 설명하면 하기와 같다:

예시적 구체예에 따르면, 원하는 패턴을 구현하기 위하여 포토레지스트 층(102)의 상측 공간에 마스크(도시되지 않음)를 배치 또는 정렬하고, 광(자외선)을 조사한다(노광 단계). 이때, 마스크 재질은, 예를 들면 Cr 마스크, 필름형 마스크 등일 수 있다. 기재(101) 상에 형성된 포토레지스트 층(102)이 두꺼울수록 광 조사 강도도 증가할 수 있으며, 이때 광 조사 강도는, 예를 들면 약 20 내지 800 mJ/cm², 구체적으로 약 100 내지 600 mJ/cm², 보다 구체적으로 약 200 내지 400 mJ/cm² 범위일 수 있다. 다만, 상기 수치 범위는 예시적 목적으로 제공된다.

노광 단계를 수행한 후, 광에 노출되지 않은 포토레지스트 층 영역 및 광에 노출된 영역(102')이 형성된다. 네가티브 포토레지스트를 사용한 경우, 광에 노출된 영역은 가교 결합되어 화학 물질에 대하여 높은 안정성을 갖게 되는 바, 이후 예를 들면 SU8-Developer, XP 101A DEV, RD-6, DPD-200, DVL-2000, AX240 등의 용매를 이용하여 현상함으로써 광에 노출되지 않은 포토레지스트 층 영역을 제거할 수 있다. 반면, 포지티브 포토레지스트를 사용한 경우, 광에 노출된 영역은 용매, 예를 들면 알칼리 수용액, 구체적으로 AZ 326 MIF, AZ 351B AZ 726 MIF 등을 이용하여 제거될 수 있다. 그 결과, 도 2c에 도시된 바와 같이 양의 이미지(positive image)를 형성할 수 있다.

이후, 당업계에서 공지된 에칭 기술, 예를 들면 습식 에칭, 건식 에칭 등의 을 적용할 수 있다. 예시적 구체예에 따르면, 에칭액 분사를 이용한 습식 에칭을 적용할 수 있는 바, 이때 사용 가능한 에칭액은, 예를 들면 염화철(II) 수용액, SB-219ST 등으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다 택일적으로, 건식 에칭법, 예를 들면 반응성 이온 에칭법(reactive ion etching; RIE), 유도 결합 플라즈마 반응성 이온 에칭(inductively coupled plasma reactive ion etching; ICP-RIE), 화학적 이온 빔 에칭(chemically assisted ion beam etching; CAIBE) 등도 이용할 수 있다.

그 다음, 도 2d에 도시된 바와 같이, 에칭 과정이 수행된 기재 상에 도전성 재료를 도포 또는 부착하는 단계가 수행될 수 있다.

이와 관련하여, 도전성 재료는 마이크로니들 어레이의 외측 표면을 형성할 수 있는 재료로서, 예를 들면 도전성 금속을 사용할 수 있다. 예시적으로, 도전성 금속은 금(Au), 은(Ag), 백금(Pt), 구리(Cu), 알루미늄(Al), 텅스텐(W), 이의 조합(또는 합금) 등으로부터 선택될 수 있으며, 구체적으로는 금(Au)일 수 있다. 이와 관련하여, 금(Au)은 양호한 내산화성 및 내부식성, 생물학적 실험에서 사용 시 비활성 표면(즉, 미생물에 미치는 영향이 적음)을 제공할 수 있고, 전기 전도성이 양호하며, 평활한 표면을 얻을 수 있기 때문에 유리할 수 있다. 또한, 도전성 재료, 구체적으로 도전성 금속은 당업계에서 알려진 방법, 예를 들면, 전기도금(electroplating), 열 증착(thermal vapor deposition), 스퍼터링(예를 들면, 진공 스퍼터링 등), E-beam 증착 등을 이용하여 기재 상에 형성될 수 있다. 보다 구체적으로, 전기도금을 이용할 수 있다. 예시적 구체예에 따르면, 형성된 도전성 재료 층의 두께는, 예를 들면 약 0.02 내지 5 ㎛, 구체적으로 약 0.05 내지 2 ㎛, 보다 구체적으로 약 0.1 내지 1 ㎛의 범위에서 정하여질 수 있다.

다음 단계로서, 도 2e에 도시된 바와 같이, 형성된 패턴에 따라 펀칭 단계를 수행할 수 있는 바, 이를 위하여 고정 수단, 예를 들면 지그(jig) 등을 이용할 수 있다. 또한, 도 2f에 도시된 바와 같이, 펀칭된 구조물 중 마이크로니들 어레이에 대응되는 부위를 벤딩하여(예를 들면, 기재의 표면에 대하여 실질적으로 90ㅀ로 벤딩함) 돌출된 마이크로니들 어레이 구조물을 형성할 수 있다.

도시된 절차에 따라 제작된 구조물의 경우, 프레임(107) 내에 중공 영역(A)이 형성되어 있고, 중공 영역(A)의 종 방향을 따라 소정 간격을 두고 복수의 횡 방향 지지부(108)가 구비되어 있다.

중공 영역(A)의 반대 측 단부에는 전기적 연결을 위한 접촉 패드(contact pad; 109)가 형성되어 있으며, 접촉 패드 역시 앞선 단계에서 도전성 재료로 부착 또는 코팅된 형태일 수 있다. 도 2f에서는 원형의 중공부가 형성된 형태의 접촉 패드가 형성되어 있으나, 이는 예시적인 것으로서 다양한 형태, 예를 들면 오각형, 사각형, 삼각형 등도 가능하다. 도시된 구체예에 따르면, 중공 영역(A)의 횡 방향 테두리 중 적어도 하나, 및/또는 중공 영역에 배열된 횡 방향 지지부(108) 중 적어도 하나에는 횡 방향을 따라 복수의 마이크로니들이 이격되면서 돌출되어 있다.

도 2에 도시된 마이크로니들 어레이의 제조방법은 예시적인 취지로 제공되는 것으로, 심전도 측정에 적합한 성상, 치수 등을 구현할 수 있는 한, 다른 방식으로 구현된 마이크로니들 어레이 역시 본 개시 내용에 포함되는 것으로 이해될 수 있다. 또한, 마이크로니들 어레이를 구성하는 복수의 마이크로니들의 패턴 역시 도시된 구체예에서와 같이 횡 방향 지지부를 필수적으로 수반하는 것은 아니며, 다양한 2차원 또는 3차원 표면 상에 마이크로니들 어레이가 형성되는 태양 역시 적용 가능하다.

예시적 구체예에 있어서, 마이크로니들의 형상은 사각형, 구체적으로 정사각형(square-shape)을 가질 수 있는 바, 통상의 라운드 형상의 팁이 움직이는 피부의 곡면에 양호하게 적응되지 않는 문제점을 완화시킬 수 있다. 더 나아가, 마이크로니들이 사각형의 형상을 갖고 있기 때문에 피부와 견고한 접촉을 제공하여 강성을 가지면서도 유연성을 나타낼 수 있다.

예시적 구체예에 있어서, 마이크로니들 어레이를 구성하는 복수의 마이크로니들 중 인접하는(즉, 가장 근접한 거리를 두고 이격된) 마이크로니들 간의 간격(예를 들면, 도 2f에 도시된 예의 경우에는 횡 방향 지지부(108)를 따라 인접하는 마이크로니들 간의 간격)은, 예를 들면 약 100 내지 2000 ㎛, 구체적으로 약 200 내지 1000 ㎛, 보다 구체적으로 약 400 내지 800 ㎛의 범위 내에서 정하여질 수 있다.

도 2f에 도시된 구체예에 있어서, 중공 영역(A)의 종 방향을 따라 소정 간격을 두고 배열된 복수의 횡 방향 지지부(108) 간의 간격은, 예를 들면 약 0.3 내지 5 mm, 구체적으로 약 0.6 내지 4 mm, 보다 구체적으로 약 1 내지 3 mm 범위에서 정하여질 수 있다. 다만, 상술한 수치 범위는 예시적 취지로 이해될 수 있다.

또한, 예시적 구체예에 따르면, 마이크로니들 어레이의 밀도, 구체적으로 1 ㎠ 당 마이크로니들의 개수는, 예를 들면 약 10 내지 900개, 구체적으로 약 15 내지 300개, 보다 구체적으로 약 20 내지 100개의 범위에서 정하여질 수 있다.

이외에도, 돌출된 마이크로니들 어레이를 구성하는 개별 마이크로니들의 높이는, 예를 들면 약 30 내지 5000 ㎛, 구체적으로 약 100 내지 2000 ㎛, 보다 구체적으로 약 300 내지 1000 ㎛ 범위 내에서 정하여질 수 있다. 특정 구체예에 따르면, 마이크로니들의 높이는 안정적인 심전도 측정에 적합한 치수 범위 내에서 정하여질 수 있는 바, 이를 위하여 마이크로니들 팁이 내피 조직에 도달하는 것이 유리할 수 있다. 이 경우, 조직 부위마다 다소 변화 가능하기는 하나, 각질층 및 외피 두께 (전형적으로, 약 300 ㎛)보다 긴 범위에서 정하여질 수 있다.

특정 구체예에 따르면, 개별 마이크로니들의 벽 두께는, 예를 들면 약 30 내지 300 ㎛, 구체적으로 약 60 내지 200 ㎛, 보다 구체적으로 약 90 내지 150 ㎛ 범위에서 정하여질 수 있고, 또한 개별 마이크로니들의 팁의 날카로움 정도(내각)는, 예를 들면 약 10 내지 80°, 구체적으로 약 25 내지 65°, 보다 구체적으로 약 40 내지 50°의 범위에서 정하여질 수 있다. 이외에도, 개별 마이크로니들의 중간 부위의 사이즈는, 예를 들면 약 30 내지 1000 ㎛, 구체적으로 약 50 내지 500 ㎛, 보다 구체적으로 약 100 내지 200 ㎛ 범위일 수 있다.

이때, 중공 영역(A)의 횡 방향 테두리 및/또는 횡 방향 지지부(108)에 배열된 마이크로니들 사이의 부위는 베이스 플레이트(base plate)에 상당할 수 있다. 이처럼, 도시된 구체예에서는 횡 방향으로 배열된 복수의 마이크로니들이 조합되어 마이크로니들 어레이(106)를 형성하게 된다.

전술한 수치 범위, 예를 들면 인접하는 마이크로니들 간의 간격(이격 거리), 단위 면적 당 마이크로니들의 개수 등의 범위는 예시적 목적으로 기재된 것으로 본 개시 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.

상술한 바와 같이, 마이크로니들 어레이가 형성되면 마이크로어레이 구조물의 특정 부위, 구체적으로 베이스 플레이트 부위에 대하여만 절연성의 고분자, 구체적으로 파릴렌계 고분자 재질의 코팅 층(패시베이션 층)을 형성하는 단계가 수행될 수 있다(도 2g 참조).

이를 위하여, 파릴렌계 고분자의 코팅 과정 중 심전도의 감지 부위인 마이크로니들의 상부 영역(팁 포함) 및 접촉 패드(109) 영역은 파릴렌계 고분자가 부착되지 않도록 보호하는 것이 바람직하다.

도 2g를 참조하면, 마이크로니들의 상부 영역을 보호하기 위하여, 마이크로니들의 상부 영역이 고분자에 매립(삽입)된 상태에서 파릴렌계 고분자를 코팅할 수 있다. 이러한 보호용 고분자는 실리콘계 고분자, 폴리우레탄 등일 수 있다. 구체적으로, 폴리디메틸실록산(Polydimethylsiloxane; PDMS), 데카메틸 사이클로펜타실록산(Decamethyl cyclopentasiloxane) 등의 실리콘계 고분자, 보다 구체적으로 PDMS를 사용할 수 있는 바, PDMS는 점탄성을 나타낼 뿐만 아니라, 전기절연 특성을 갖고 있기 때문이다. 예시적으로, 고분자에 매립 또는 삽입되는 마이크로니들의 깊이는, 전체 높이를 기준으로, 예를 들면 약 1 : 5 내지 1 : 20, 구체적으로 약 1 : 8 내지 1 : 15, 보다 구체적으로 약 1 : 10 내지 1 : 12의 비율이 되도록 조절할 수 있으나, 이는 예시적으로 이해될 수 있다.

한편, 접촉 패드(109) 영역은 고분자에 매립 또는 삽입하기는 곤란하므로 보호 필름을 부착한 상태에서 파릴렌계 고분자를 코팅하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 보호 필름의 재질은, 예를 들면 스카치 테이프, 마스킹 테이프 등을 예시할 수 있는 바, 대표적으로 절연 특성이 양호하고 안전한 생물학적 성상을 갖는 상품명 Parafilm^® M으로 시판 중인 제품을 사용할 수 있다.

전술한 바와 같이, 소정의 영역을 제외한 나머지 영역에 대하여 파릴렌계 고분자로 코팅하는 바, 이때 파릴렌계 고분자의 예는 파릴렌 A, 파릴렌 B 및 파릴렌 C를 포함할 수 있다. 특정 구체예에 따르면, 파릴렌 C를 사용할 수 있다.

이와 관련하여, 파릴렌의 이량체는 고상(파우더) 형태로 존재할 수 있는데, 상온의 진공 상태에서 가스 상으로 형상에 관계없이 피부착 대상에 부착(또는 증착)될 수 있고, 파라-자일렌의 이량체 형태로 중합 반응이 일어날 수 있다. 파릴렌은 당업계에서 알려진 부착 방법, 예를 들면 CVD(chemical vapor deposition), 딥-코팅(dip-coating), 전해증착(electrodepostion) 등을 통하여 종이 시트에 박막 형태로 부착 또는 증착될 수 있다. 보다 구체적으로는 CVD 테크닉에 의한 증착이 수행될 수 있다. 파릴렌 코팅 층은, 다결정성이면서 선형적인 특성을 갖고 있고, 특히 소수성을 증가시킬 수 있다. 또한, 이량체 형태의 파릴렌의 경우, 하기 화학식 1로 표시될 수 있는 바, 우수한 방습 특성을 제공할 수 있다.

[화학식 1]

예시적 구체예에 따르면, 파릴렌의 코팅층 형성 단계는, 크게 (i) 파릴렌의 고상 이량체를 승화 또는 기화시키는 단계, (ii) 이량체를 2개의 메틸렌-메틸렌 결합으로 분리하여 안정화된 단량체 디라디칼을 생성하는 단계, 그리고 (iii) 파릴렌의 단량체를 비부착 대상의 표면에 흡수시켜 중합하는 단계를 포함할 수 있다.

예시적 구체예에 따르면, 파릴렌의 고상 이량체의 승화 또는 기화 온도는, 예를 들면 약 150 내지 200 ℃, 구체적으로 약 160 내지 190 ℃, 보다 구체적으로 약 170 내지 180 ℃ 범위일 수 있다. 또한, 단량체 디라디칼을 생성하기 위한 이량체의 분해는, 예를 들면 약 670 내지 700 ℃, 구체적으로 약 680 내지 695 ℃, 보다 구체적으로 약 685 내지 690 ℃ 범위의 온도 조건 하에서 수행될 수 있다.

또한, 증착 반응 중 압력 조건은, 특정 범위로 한정되는 것은 아니나, 전형적으로 약 0.05 내지 50 mTorr, 구체적으로 약 0.1 내지 10 mTorr 범위 내에서 정하여질 수 있는 바, 증착이 완료 시점으로 갈수록 압력이 서서히 감소하는 방식으로 수행될 수 있다.

예시적 구체예에 따르면, 파릴렌계 코팅 층의 두께는, 예를 들면 약 1 내지 10 ㎛, 구체적으로 약 2 내지 8 ㎛, 보다 구체적으로 약 3 내지 7㎛ 범위일 수 있다. 파릴렌계 코팅층이 지나치게 얇은 경우에는 절연성 파괴 및 수분에 취약한 현상을 유발하는 한편, 지나치게 두꺼운 경우에는 피부 관통 시 통증과 관련한 문제점이 유발될 수 있다. 상기의 점을 고려하면, 전술한 두께 범위로 부착 또는 증착되는 것이 유리할 수 있으며, 특히 파릴렌계 코팅층의 두께가 대략 5 ㎛ 정도에 도달하면, 보다 안정적인 심전도 신호를 얻을 수 있다.

이와 같이, 파릴렌계 코팅층은 베이스 플레이트 부위에 선택적으로 형성되는 바, 이의 대표적인 예를 도 3에 나타내었다.

상기 도면에 도시된 바와 같이, 마이크로니들 어레이의 베이스 플레이트 상에만 파릴렌계 고분자가 코팅되어 있으며, 이때 마이크로니들 어레이의 팁(tip) 부위는 다른 화합물 또는 물질로 코팅되거나 개질되지 않는다. 다만, 다른 예시적인 구체예에 따르면, 마이크로니들 어레이의 팁 부위는 다른 전도성 물질로 코팅될 수 있는 바, 이러한 전도성 물질은 앞서 마이크로니들 어레이의 제작 시 사용되는 재료의 범위에서 선정될 수도 있고, 다른 전도성 물질(예를 들면, 전도성 고분자 등)일 수도 있다.

이처럼, 본 구체예에 따른 파릴렌-코팅된 마이크로니들 어레이 전극을 적용할 경우, 침습 과정에서 고통을 수반하지 않고, 마이크로니들 어레이 전극과 피부 간의 안정적인 접촉으로 인하여 작은 스케일로도 구현 가능하며, 또한 동적 및 장기간에 걸친 생체 신호, 특히 심전도를 모니터링하는 경우에 양호한 결과를 달성할 수 있다. 또한, 침습 과정 중 수반되는 삽입 및 제거 과정에서 받게 되는 스트레스를 견딜 수 있고, 압축력에 의하여 마이크로니들이 파괴되지 않을 정도의 기계적 물성을 갖는 것이 요구될 수 있다. 이와 관련하여, 마이크로니들 어레이 내 개별 마이크로니들은, 축 방향 파괴 강도(axial fracture strength; AFS)가, 예를 들면 적어도 약 11 N 내지 약 20 N, 보다 구체적으로 약 14 내지 17 N 범위일 수 있다.

특히 주목할 점은 파릴렌 층을 코팅함으로써 피부와의 접촉영역 보다는 피하조직에서 생체 전기 신호를 측정할 수 있다는 것이다. 즉, 파릴렌 층을 코팅함에 따라 전극-피부 간 접촉 면적이 감소하게 되어 전극과 피부 간 계면 임피던스는 증가한다.

마이크로니들 어레이 전극을 기반으로 하는 심전도의 측정

일 구체예에 따르면, 전술한 바에 따라 제작된 마이크로니들 어레이 전극을 이용하여 심전도를 측정할 수 있다.

마이크로니들 어레이 전극을 이용한 심전도 측정의 적용예는 도 4에 도시된 바와 같고, 또한 심전도 모니터링 시스템의 구성은 도 5에 도시된 바와 같다.

상기 도면을 참조하면, 마이크로니들 어레이 전극은 심전도 측정부와 전기적으로 연결되어 마이크로니들 어레이를 피부에 삽입(insertion)함에 따라 생성된 생체 신호(또는 생체전위 신호)를 심전도 측정부로 전달하여 처리할 수 있다. 이때, 생체 신호는 당업계에서 공지된 바와 같이 2전극 시스템 또는 3전극 시스템을 이용하여 측정할 수 있다.

도시된 구체예에 따르면, 작은 생체전위 신호를 추출, 증폭 및/또는 필터링하는 프로세스를 수행하고, 필요 시 추가적인 필터(예를 들면, 3극 저역(low-pass) 필터)를 거칠 수 있다. 필터링된 신호는 마이크로컨트롤러 및/또는 아날로그-디지털 변환기에서 처리되고, 유선 또는 무선 모듈을 거쳐 디스플레이에 심전도 신호를 표시하게 된다. 이때, 무선 모듈의 경우, 통신 프로토콜은 블루투스, 지그비, 와이파이 등으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다.

전술한 바와 같이, 마이크로니들 어레이 기반의 전극으로부터 측정된 생체 신호를 수신하여 프로세싱하여 심전도를 모니터링하기 위한 시스템의 일반적인 구성은 당업계에 공지된 만큼, 이에 대한 추가적인 세부 기재는 생략하기로 한다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위해 바람직한 실시예를 제시하지만, 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

본 실시예에서 사용된 물질 및 장치는 하기와 같다:

- 의료용 등급 316L 스테인리스 스틸 및 금(Au)은 Samsung metal사(인천, 대한민국)로부터 구입하였다.

- PDMS 제조에 사용되는 실리콘 엘라스토머 경화제 및 실리콘 엘라스토머 베이스는 다우하이텍사(서울, 대한민국)로부터 구입하였다.

- Parafilm^® M은 Bemis사(미국)에서 시판 중인 제품을 사용하였고, 파릴렌 이량체인 디클로로-p-자일렌은 Daisan Kasei사(이치하라, 일본)의 제품을 사용하였다.

마이크로니들 어레이 전극(MNE)의 제조

도 2a 내지 도 2g에 도시된 절차에 따라 파릴렌-코팅된 MNE를 제작하였다. 먼저, 100 ㎛ 216L 스테인리스 스틸 기재를 사용하였다. 스테인리스 스틸 기재 상에 광감성 레지스트(포토레지스트)를 적층하였고, 자외선에 노광시킨 다음, 현상시켜 양의 이미지를 생성하였다.

에칭액으로 염화제2철(ferric chloride)을 패턴화된 기재에 1분 동안 2 kgf/㎠의 압력으로 분사하여 MNE를 제작하였다. 이후, MNE 표면 상에 박막의 Au 층을 전기도금하였고, 형성된 마이크로니들은 지그를 이용하여 펀칭하여 90°로 벤딩하였다. MNE 베이스 플레이트를 패시베이션시키기 위하여, 마이크로니들을 PDMS 내로 삽입하였고, 접촉 패드를 Parafilm^® M으로 덮었다. 그 결과, MNE 베이스 플레이트에만 파릴렌 필름이 코팅되도록 하였다. 파릴렌 필름 코팅은 파릴렌 증착 시스템 Lavida 110(Femto Science Inc., 화성시, 대한민국)을 이용한 CVD 테크닉을 통하여 수행되었다. 먼저, 원료인 고상의 파릴렌 이량체를 감압 하에서 가열에 의하여 가스로 기화시켰다. 그 다음, 가스를 열분해하여 이량체의 단량체 형태를 얻었다. 증착 챔버 내에서, 단량체 가스가 MNE의 노출 부위 상에 고분자 박막으로 부착되도록 하였다. 이와 같이, 파릴렌으로 코팅된 단일 마이크로니들의 SEM 사진은 도 3과 같다.

MNE 상에 형성된 파릴렌 코팅의 두께 및 균일성은 코팅 장비의 제조사의 프로토콜에 따라 조절하였다, 해당 프로토콜에 따르면, 5 ㎛ 두께의 파릴렌 필름을 코텅하기 위하여, 5g의 디클로로-p-자일렌을 계량하고, 파릴렌 증착 시스템의 도어 히터 온도를 150℃에서 유지하였고, 로의 온도를 690℃로 설정하였고, 척(chuck)의 회전 속도를 3 rpm으로 설정하였다. 코팅의 균일성을 위하여, 기화 온도는 점차적으로 증가시켰다.

MNE 파릴렌 코팅 테스트

MNE를 피부 내로 삽입할 경우, 전극 벽이 피부 최외층과 접촉하게 되는 바, 이는 기록된 값에 각질층의 임피던스를 추가하게 되므로 MNE 표면적을 파릴렌으로 절연시켜 피부와 MNE 간의 접촉을 최소화할 필요가 있다. 파릴렌-코팅 테스트는 파릴렌 코팅 전 및 후에서 MNE의 임피던스를 체크하는 방식으로 수행되었다. 본 실시예에서는 0.9% NaCl를 사용하였는 바, 인체의 세포외 유체와 동일한 pH 및 전도도를 나타내기 때문이다. 0.9% NaCl 용액 내에 MNE를 침적시켰고, 다른 면을 임피던스-측정 시스템인 CompactStat potentiostat(IVIUM Technologies, 아인트호벤, 네덜란드)로 연결하였다. 주파수 대역은 0 Hz에서 100 kHz 범위로 설정하여 파릴렌 코팅이 형성된 경우와 형성되지 않은 경우에 있어서 MNE의 임피던스 응답을 분석하였다.

MNE의 기계적 물성 테스트

- 파괴 테스트(fracture test)

마이크로니들의 기계적 강도는 중요한 요인으로서, 삽입 및 제거 프로세스 중 상이한 스트레스를 받기 때문에 이러한 프로세스 중 피부 내부에서 마이크로니들의 파괴가 일어날 수 있다. 이를 고려하여, 순수 압축력 하에서 마이크로니들의 강도를 측정하기 위하여 파괴 테스트를 수행하였다. 해당 테스트는 AG-X Plus 50 Kn 장비(Shimadzu, 독일)를 이용하여 하기의 절차에 따라 수행하였다: (1) 압축력은 상부의 압축 플레이트에 부착된 어답터를 이용하여 가이드하였고, (2) 아답터 상에 MNE를 고정하였고, (3) MNE 홀딩 압축 플레이트를 0.01 mm/s로 하측 방향으로 이동시켰으며, 그리고 (4) 이동 거리 및 가해진 힘을 동시에 기록하였다. 테스트는 통상의 실험실 환경에서 수행되었고, 테스트 장치를 도 6b에 개략적으로 나타내었다.

- 피부-침습 테스트

제작된 전극 내 마이크로니들은 뾰족하고 충분히 얇기 때문에 피부에 침습할 수 있다. 본 테스트는 마이크로니들이 피부에 침습하도록 수행되었는 바, 먼저 MNE를 25세 남성 지원자의 앞쪽 팔에 배치하였다. MNE를 피부 내로 밀지 않은 상태에서 임피던스를 측정하였다. 그 다음, MNE를 피부 내로 민 상태에서 2번째 임피던스를 측정하였다. MNE는 모두 AD5940BIOZ 임피던스-측정 시스템(Analog Devices, 미합중국)에 연결하였고, 주파수 대역은 100 Hz에서 10 kHz까지 선택하였다. 테스트는 통상의 실내 조건 하에서 수행하였다. 2명의 다른 지원자(25-29세)에 대하여도 동일한 테스트를 반복하였다. MNE는 인체 피부에 적용하기 전에 70%의 에탄올로 살균하였다.

- 생체 신호 모니터링

MNE 및 시판 중인 Ag/AgCl 전극을 이용하여 전극-피부 계면 임피던스(EII) 및 ECG 테스트를 수행하여 제작된 MNE 성능을 추가적으로 분석하였다. 2개의 전극에 대하여 동일한 테스트 조건 및 전극 위치를 적용하였다. 3명의 지원자(25-29세)를 선정하여 생체신호 기록 테스트를 수행하였다.

- EII 측정 테스트

도 6a는 EII 측정 테스트용 장치를 보여준다. 본 테스트에서는 2-전극법을 이용하여 임피던스를 측정하였고, Ag/AgCl 전극 및 MNE 위치는 도시된 바와 같다. 습식 Ag/AgCl 전극과 MNE 전극 간의 거리는 약 1 ㎝이었다. 양 전극은 AD5940BIOZ 임피던스-측정 시스템(Analog Devices, 미합중국)에 연결하였고, 주파수 대역은 100 Hz에서 10 kHz까지 선택하였다. 하중 장치인 AG-X Plus를 사용하여 돼지 시체 피부 내로 MNE를 로딩하였다. 돼지 피부는 하부 압축 플레이트 상에 위치시키는 한편, MNE는 상부 압축 플레이트에 부착하였다. 상부 압축 플레이트를 0.5 mm/s의 속도로 하측 방향으로 이동시켰고, 이와 함께 EII를 기록하였다.

- MNE 동물 모델 테스트

동물 모델 테스트를 수행하여 MNE의 성능을 분석하였다.

Sprague-dawley 실험쥐 모델의 피부로부터 털을 제거한 후에 2개의 MNE 전극을 가슴에 삽입하여 ECG를 기록하였다. ECG 신호의 기록을 위하여 2전극법(Two-lead method)을 적용하였다. 전극은 생체신호 측정 시스템(RHS2116, Intan Technology, 미합중국)에 연결하였다. 안정 위치(resting position)에 있는 동안 쥐의 ECG를 기록하였다. 테스트는 통상의 실내 조건 하에서 수행하였다.

- ECG 테스트(정적, 동적 및 장기간 테스트)

ECG는 피부 상에 전극을 위치시켜 심장 활동을 모니터링하는 바, 정적(static) 및 동적(dynamic) ECG 레코딩 테크닉을 이용하여 MNE의 감도를 테스트하였다. 2-전극법을 적용한 ECG 테스트 결과를 기록하였다.

정적 및 동적 조건 하에서 MNE 및 Ag/AgCl 전극의 결과를 기록하여 비교하였다. 정적 ECG 신호는 부정맥을 감지하는데 양호한 특성을 나타내었다. 반면, 동적 ECG 신호의 모니터링은 다른 심혈관 질환(예를 들면, 심근허혈 및 기외수축)을 진단하는데 사용될 수 있다. MNE 및 습식 Ag/AgCl 전극을 3명의 건강한 지원자(25-29세)에 대하여 테스트하였다. 2개의 전극은 모든 지원자의 가슴 내 동일한 위치에 두었고, 동일한 조건을 설정하였고, 전극을 생체신호 측정 시스템에 연결하였다. 정적 상태의 테스트 과정에서 피험자는 의자에 앉아 안정한 위치에 있도록 하였다. 동적 테스트의 경우, 피험자가 일정한 속도(4 km/h)로 보행하도록 하였다.

또한, 습식 Ag/AgCl 전극 및 MNE을 장기간 생체신호 모니터링에 대하여 테스트하였다. 습식 Ag/AgCl 전극은 피부와의 양호한 접촉을 위하여 전해질 겔을 사용하기 때문에, 일정 시간 경과 후에는 겔이 건조되어 신호 품질이 저하되었다. 장기간 ECG 모니터링 테스트의 경우, 전극을 앞쪽 팔에 위치시켰고, 1주일 동안 테스트 한 후의 결과를 비교하였다.

2-전극(two-lead) 무선 ECG 측정 시스템의 설계

2-전극 무선 ECG 측정 시스템을 제작하여 와이어의 움직임으로 인한 외부 간섭 없이 MNE의 성능을 평가하였다. 도 5를 참조하면, 증폭기로서 AD8232(Analog Devices, Inc., 미합중국)를 사용하여 작은 생체전위 신호를 추출하고, 증폭하며, 그리고 필터링하였다. 증폭기는 고역(high-pass) 필터링 및 이득을 동시에 인가하였다. 이와 같이 통합된 칩은 ㅁ300 mV까지의 큰 전극 오프-셋을 제거할 수 있고, 작은 신호를 100배까지 증폭시킬 수 있었다. AD8232는 시스템의 공통 모드 제거를 개선할 수 있는 RLD 증폭기를 내장한다. 2-전극 구성의 경우, 공통 모드 제거 RLD 증폭기를 이용한 10 ㏁ 레지스터를 통하여 입력 바이어스 전류를 구동함으로써 개선될 수 있다. 증폭기-기반의 시스템에서 3극 저역 통과 필터(three-pole low-pass filter)를 생성함으로써 추가적인 노이즈를 제거한다. 저역 통과 필터의 컷-오프(cut-off) 주파수는 하기 수학식 1을 이용하여 산출할 수 있다.

[수학식 1]

결과 및 토의

- MNE의 특성화

제작된 MNE는 3×5 마이크로니들로 구성되어 있다(간격: 700 ㎛). MNE의 길이는 14.7 mm이고, 폭은 4.5 mm이다. 니들의 높이는 약 550 ㎛이고, 중간 지점에서의 직경은 110 ㎛이며, 그리고 팁의 반경은 20㎛이다. 마이크로니들은 사각형 형상이고 피부에 용이하게 침투하도록 원활한 표면을 갖고 있다. 스테인리스 스틸은 0.1 mm의 작은 두께로 유지되어 MNE가 약간의 유연성을 갖도록 하였으며, 따라서 동적 ECG 모니터링 과정 중 피부 이동에 적응할 수 있다.

도 7은 MNE의 치수를 보여주며, 이때 현미경 사진은 TCM 400 (Labomed, 미합중국)을 사용하여 얻었다.

- MNE 파릴렌-코팅 테스트 평가

도 8은 파릴렌 코팅이 형성된 경우 및 형성되지 않은 경우에 MNE로부터 얻은 임피던스 크기를 비교한 결과를 나타낸다. 3회의 테스트를 수행하였고, 평균 및 표준 편차(n=3)를 산출하여 플로팅하였다. 전극-전해질 계면의 등가회로 모델 역시 나타내었다. 파릴렌-코팅된 전극의 임피던스 값(검은색)은 파릴렌으로 코팅되지 않은 전극의 값(붉은색)보다 높았다. 파릴렌으로 코팅되지 않은 전극의 경우, 보다 많은 면적이 용액에 노출되어 보다 많은 수의 이온이 용액으로 전달되었으며, 이는 보다 작은 면적이 용액에 노출되는 파릴렌-코팅된 전극에 비하여 낮은 임피던스 값을 나타내도록 한다. 따라서, 파릴렌으로 코팅된 경우에 피부와 전극 벽 간의 접촉 임피던스를 제거할 수 있다.

- 파괴 테스트 성능 평가

도 9는 압축 이동(displacement)에 대한 MNE의 저항력을 나타낸다. MNE 팁이 하부 압축 플레이트와 접촉함에 따라, 힘은 하중의 이동에 대하여 선형적으로 증가하였다. 마이크로니들은 하중 이동이 진행됨에 따라 변형되기 시작하였다. 마이크로니들 축의 기계적 파괴는 압축력이 거의 16 N인 지점 a 및 b에서 개시되었다. 따라서, MNE는 기계적 파괴점에 도달함이 없이 16 N까지 압축될 수 있었다. 모든 마이크로니들이 파괴 테스트 과정에서 동일한 응답을 나타내는 것으로 가정하면, 단일 마이크로니들의 저항력은 1.06 N이다. 압축력을 35 N까지 가하면서 마이크로니들의 파괴 현상을 체크하였으나, 도 9c에 나타낸 바와 같이 파괴 현상은 관찰되지 않았다. 이처럼, 마이크로니들은 양호한 강도 및 강성을 갖고 있어 피부 내에서 파괴되는 현상을 방지할 수 있다.

- EII 성능 평가

도 10은 500 Hz의 입력 주파수에서 돼지 시체의 피부 내로 MNE를 삽입하는 프로세스 과정 중 임피던스, 그리고 힘 대 이동(displacement)을 나타내는 그래프이다. 테스트를 시작하고 마이크로니들이 피부와 접촉할 때, 삽입력은 0.08 N이었고, 임피던스는 3807Ω이었다. 낮은 삽입력 및 높은 임피던스 값은 마이크로니들과 피부 간의 접촉 불량때문이었다. MNE 팁이 피부와 양호하게 접촉함에 따라 삽입력은 점차적으로 증가하였고, 임피던스 값은 감소하기 시작하였다. 초기에 힘 대 이동 그래프는 선형이었는 바, 이는 2 N까지 가해진 힘이 피부를 변형시켰기 때문이다.

돼지 시체 피부는 피부 내에 저장된 잠재 에너지로 인하여 니들의 삽입에 저항하였다. 삽입력의 갑작스러운 증가는 2 N 이후에 일어났다. 상기 지점에서 피부-변형 프로세스가 중단되고 2 N에서 5 N으로 가해진 3 N의 힘이 돼지 시체 피부를 뚫는데 사용되었다. 모든 마이크로니들이 피부를 뚫는 것으로 가정하면, 단일 마이크로니들에 대한 삽입력은 0.2 N이다. MNE의 삽입력은 MNE의 기계적 파괴에 저항하는 힘보다 낮은 정도이다. 5 N 삽입력 이후에 임피던스 값의 급격한 감소 역시 일어났으며, 이는 MNE가 각질층을 뚫었으며 각질(stratum corneum) 임피던스를 제거함을 뒷받침한다. 이러한 지점에서 MNE를 사용하여 기록된 임피던스 값은 습식 Ag/AgCl 전극을 이용하여 기록된 값보다 낮았다. 선택된 돼지 피부는 5 N의 힘에 의하여 뚫렸으며, 이때 2 N은 피부를 변형시키는데 사용되었다. 이러한 결과는 MNE가 피부의 각질층을 통과함으로써 각질 임피던스를 제거하고 전도성의 표피 층과 직접 접촉할 수 있다는 사실 때문이다. 추가적으로, 필요한 마이크로니들의 삽입력은 파괴 테스트에서 나타난 마이크로니들의 항복력보다 낮은 바, 이는 MNE의 최적 설계에 필수적이다.

- 동물 모델에 대한 MNE 성능 평가

도 11a는 쥐의 피부 내에 MNE가 삽입되어 있는 것을 보여준다. 도 11b는 기록된 ECG 신호를 나타낸다. 동물 모델 테스트 과정에서 쥐는 움직였으며, 이는 수집된 신호에 약간의 노이즈를 유발하였으나, 여전히 ECG 파형이 관찰되었다. P-파, QRS 군(complex) 및 T-파는 구별 가능하였다. 쥐의 기록된 펄스 속도는 420 BPM이었고, 제작된 MNE는 동물 모델의 심장 신호를 측정하는데 양호한 신뢰성을 나타내었다.

- 인체 피부-침습 성능 평가

도 12는 MNE를 이용하여 피부를 뚫기 전 및 후의 임피던스 결과를 비교한 값을 보여준다. 3회의 테스트(n=3)로부터 얻은 평균 및 표준 오차를 산출하여 플로팅하였다. 초기에 MNE는 가압하지 않은 상태에서 지원자의 팔에 위치시켰다. 결과로 얻어진 임피던스 값은 높았다(검은 선). 이는 각질 역시 임피던스 값에 기여하기 때문이다. 붉은 선은 MNE가 피부를 침투하고 각질 임피던스를 제거함에 따라 낮은 임피던스를 나타냄을 보여준다. 이처럼, 마이크로니들이 피부를 뚫고 각질 임피던스를 제거함이 증명되었다. 기존 연구에서는 피험자의 30%가 700 ㎛ 이하의 마이크로니들 길이에 의하여는 고통을 느끼지 않고, 나머지는 피하 니들에 비하여 최소한의 고통을 느끼는 것으로 보고한 바 있다. 피부 침습 테스트 과정에서 3명의 지원자에게 MNE의 삽입에 따른 통증에 관하여 문의한 결과, MNE의 삽입에 따른 통증이 없거나 최소한이었고, 통증의 강도는 피하 니들의 통증 강도보다 낮은 것으로 보고되었다.

- 인체에 대한 ECG 정적 및 동적 테스트

도 13에 습식 Ag/AgCl 전극 및 MNE의 정적 및 동적 ECG 신호 기록을 비교한 결과를 나타내었다. 정적 ECG 신호는 양 전극 모두 유사하였고, P-파 QRS 군 및 T-파와 같은 특징부 역시 구별 가능하다. 적은 수(3×5)의 마이크로니들 어레이는 정적 ECG 신호 모니터링에 있어서 양호한 신뢰성을 나타내었다. 도 13c 및 도 13d는 피험자가 걷는 동안 양 전극을 이용하여 기록된 동적 ECG 신호를 나타낸다. 움직임 과정 중 피부와 Ag/AgCl 전극 간에 발생할 수 있는 위치 이동(position drift)로 인하여 노이즈가 생성되었다(도 13d 참조). 종래의 Ag/AgCl 전극의 경우, P 피크만을 관찰할 수 있었고, 기저선 변동(baseline drift)은 높았다. 한편, MNE를 이용하여 기록된 전위 신호는 선명하였고 P, Q, R, S 및 T 파는 보다 선명하였다. 마이크로니들이 피부를 움켜잡고 작은 벽 두께(0.1 mm) 및 사각형 형상으로 인하여 MNE가 움직이는 피부에 따라 조절할 수 있기 때문에 양호한 품질의 동적 ECG 신호가 유지되었다(도 13c 참조). 움직이는 3명의 지원자의 ECG를 측정하였으며, MNE를 이용한 ECG의 동잡음(motion artifacts)에 의하여 유발된 노이즈는 Ag/AgCl 전극에 비하여 낮았다. 따라서, 제작된 MNE는 동적 ECG 모니터링에 적합함을 알 수 있다. ECG 신호를 1분 이상 기록하였고 3명의 지원자에 대하여 측정된 BPM은 75 내지 105이었다.

- MNE 및 Ag/AgCl 전극의 장기간 ECG 모니터링 비교

도 14는 습식 Ag/AgCl 전극과 MNE의 장기간 ECG 모니터링 결과를 보여준다. 도 14a 내지 도 14c는 0 시간, 3일 후 및 1주일 경과 후에 Ag/AgCl 전극에 의하여 기록된 신호를 각각 나타낸다. ECG 신호의 품질은 감소하였고, 기저선 노이즈는 시간에 따라 증가하였다. 습식 전극에 상용된 전해질 겔이 일정 시간 경과 후에 건조되어 기록된 신호에 노이즈가 도입되었다. MNE를 이용하여 기록된 신호는 0 시간, 3일 후 및 1주일 경과 후에 거의 유사하였다. 이러한 결과는 본 실시예에서 제안된 MNE가 장 기간에 걸친 생체 신호의 모니터링에 보다 적합한 선택임을 뒷받침한다.

상술한 바와 같이, 파릴렌으로 코팅된 MNE는 베어(bare) 금(Au) 표면과 피부 간의 접촉을 최소화한다. 마이크로니들이 피부 내로 삽입될 경우, 피부를 변형시키는데 약간의 힘이 사용되고, 이후 MNE가 피부를 침습하여 EII를 저감하게 된다. 이는 습식 Ag/AgCl 전극을 사용하여 수집된 임피던스보다 낮은 값을 제공하며, MNE가 피부를 침습할 수 있고, 사전 피부 처리 없이도 종래의 습식 Ag/AgCl 전극에 비하여 낮은 접촉 임피던스를 갖는 생체 신호를 수집할 수 있음을 뒷받침한다. 또한, MNE의 작은 벽 두께 및 사각형 형상은 전극에 약간의 유연성을 추가하고, 이는 동적 ECG 측정에 유용하게 작용한다. 특히, MNE는 겔을 사용하지 않고 보다 구별 가능한 ECG 신호를 제공하는 만큼, 장기간에 걸친 생체 신호 모니터링에 이상적이라 할 수 있다.

본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 이용될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims (12)

1. 2차원 또는 3차원의 표면을 제공하는 기재, 및 상기 기재 표면으로부터 벤딩에 의하여 돌출된 도전성 재질의 마이크로니들 어레이를 포함하는 마이크로니들 어레이 기반의 전극; 및
   상기 마이크로니들 어레이 기반의 전극과 전기적으로 연결되며, 상기 마이크로니들 어레이가 피부에 삽입됨에 따라 생성된 심전도 신호를 모니터링하기 위한 심전도 측정부;
   를 포함하고,
   이때, 기재 중 마이크로니들 어레이의 베이스 플레이트(base plate)에 상당하는 부위에 선택적으로(selectively) 파릴렌계 코팅 층이 형성되고,
   상기 마이크로니들 어레이를 구성하는 복수의 마이크로니들 중 인접하는 마이크로니들 간의 간격은 200 내지 2000 ㎛ 범위에서 정하여지고, 또한 개별 마이크로니들의 높이는 300 ㎛보다 크고 5000 ㎛까지의 범위에서 정하여지며, 그리고
   상기 도전성 재질의 마이크로니들 어레이는, 금(Au), 은(Ag), 구리(Cu), 알루미늄(Al), 텅스텐(W) 및 이의 조합(또는 합금)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 도전성 금속 층이 마이크로니들 어레이의 외측 표면에 0.02 내지 5 ㎛ 두께로 형성되어 있는 심전도 측정 시스템.
2. 제1항에 있어서, 상기 마이크로니들 어레이는 기재의 표면에 대하여 수직으로 돌출되어 있는 것을 특징으로 하는 심전도 측정 시스템.
3. 제1항에 있어서, 상기 기재의 재질은 스테인리스 스틸, 실리콘, 알루미늄, 실리콘 산화물, 알루미늄 산화물, 니켈 산화물, 티타늄 및 이리듐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 심전도 측정 시스템.
4. 제1항에 있어서, 상기 기재의 두께는 30 내지 300 ㎛의 범위에서 정하여지는 것을 특징으로 하는 심전도 측정 시스템.
5. 삭제
6. 제1항에 있어서, 상기 마이크로니들 어레이를 구성하는 개별 마이크로니들은사각형의 형상을 갖는 것을 특징으로 하는 심전도 측정 시스템.
7. 제6항에 있어서, 상기 개별 마이크로니들은 정사각형의 형상을 갖는 것을 특징으로 하는 심전도 측정 시스템.
8. 제1항에 있어서, 상기 마이크로니들 어레이 내 개별 마이크로니들의 벽 두께는 30 내지 300 ㎛ 범위이고, 상기 마이크로니들의 팁의 날카로움 정도(내각)는 10 내지 80°의 범위인 것을 특징으로 하는 심전도 측정 시스템.
9. 삭제
10. 제1항에 있어서, 상기 마이크로니들 어레이의 1 ㎠ 당 마이크로니들의 개수는 10 내지 900개의 범위에서 정하여지는 것을 특징으로 하는 심전도 측정 시스템.
11. 삭제
12. 제1항에 있어서, 상기 파릴렌계 코팅 층의 두께는 1 내지 10 ㎛ 범위에서 정하여지는 것을 특징으로 하는 심전도 측정 시스템.

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