KR102294586B1 - 네스티드 초분자 캡슐 - Google Patents
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Abstract
제공되는 것은 제 2 캡슐내에 수용된 제 1 캡슐을 가지는 네스티드 캡슐이다. 제 1 및 제 2 캡슐 각각은 초분자 가교결합된 네트워크, 가령 쿠커비투릴 초분자 가교결합된 네트워크인 쉘을 가진다. 각각의 캡슐 쉘은 호스트, 가령 쿠커비투릴, 및 상기 호스트에 대해 적절한 게스트 기능성을 가지는 하나 이상의 빌딩 블록을 포함하고, 이에 의해 초분자 가교결합된 네트워크를 형성하는 조성물의 복합체화로부터 얻어지는 또는 수득가능하다. 네스티드 캡슐은 어느 위치에서 봉합재를 송달 및 선택적으로 방출하기에 적합하다.
Description
관련 출원
본 출원은 2013년 1월 30일에 출원된 영국 출원 GB 1301648.0에 대해 이익과 우선권을 주장하고, 그 내용은 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
발명의 분야
본발명은 가령 쿠커비투릴-계, 가교결합된 네트워크 초분자에 기초한 네스티드 캡슐, 특히 마이크로캡슐, 및 그러한 캡슐의 제조를 위한 방법, 및 캡슐화된 성분을 송달하는 방법에서의 그의 사용에 관한 것이다.
자기조직화 중공 미소구에 의한 성분의 마이크로캡슐화는 나노기술 및 재료 과학의 중요한 양상 중의 하나이다. 지지 구조의 형태 및 조성, 재료 특성에 영향을 미치는 파라미터에 대한 제어는, 많은 응용용도, 가령 진단, 약물 송달, 전자 디스플레이 및 촉매반응에 대해 중요하다 (Ke et al. Angew. Chem. 2011, 123, 3073; De Cock et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6954; Yang et al. Angew. Chem. 2011, 123, 497; Comiskey et al. Nature 1998, 394, 253; Peyratout et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2004 , 43, 3762 참조). 종래 중합체 마이크로캡슐의 제조는 고체 지지체가 일련의 반대로 대전된 고분자전해질 층의 순차 부가에 의해 코팅되는 층상 (layer-by-Iayer, L-b-L) 모식도를 통해 진행한다 (Caruso et al. Science 1998, 282, 1111; Donath et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2201 참조). 이 전략은 균일한 재료를 제공하지만 고체 템플레이트로 인해 감소된 캡슐화 효율을 격는다. 대안적 방법은 콜로이드 에멀젼-템플레이팅을 이용하고 여기서 액체-액체 계면은 쉘 성분의 자기조직화를 유발한다 (Cui et al. Adv. Funct. Mater. 2010, 20, 1625 참조). 그렇지만, 결과로서 얻어진 마이크로캡슐의 단분산성 및 재료 다양성을 제어하기 어렵고, 이에 의해 약물 송달 및 검출 응용용도에서 그의 기능성을 제한한다.
대조적으로, 콜로이드 에멀젼의 서브세트인 마이크로유체 액적은 마이크로캡슐 제조에 대한 큰 희망을 보여줬다 (Gunther et al. Lab chip 2006, 6, 1487; Huebner et al. Lab chip 2008, 8, 1244; Theberge et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 5846 참조). 좁은 크기 분포 (다분산성 지수 < 2%)의 이들 액적은 시약의 경제적인 사용과 함께 극히 높은 주파수에서 발생될 수 있다 (Xu et al. AIChE Journal 2006, 52, 3005 참조). 마이크로액적-보조 제조에 기초한 캡슐을 제조하기 위한 초기 노력은 이중 에멀젼 및 액정 코어 템플레이팅을 사용한 상 분리에 촉점을 맞추었다 (Utada et al. Science 2005, 308, 537; Priest et al. Lab chip 2008, 8, 2182 참조). 중합체 캡슐 벽의 형성은 또한 마이크로유체 장치 표면 처리 및 신속 중합 기술을 수반하는 접근법에 기술되어 있다 (Zhou et al. Electrophoresis 2009, 31, 2; Abraham et al. Advanced Materials 2008, 20, 2177 참조). 상기 벽은 형성된 유기 용매 액적으로부터 용매가 증발함에 따라 형성된다. 금속-유기 골조 캡슐이 또한 최근 보고되었다 (Ameloot et al. Nat. Chem. 2011, 3, 382 참조). 그렇지만, 현재의 이온 또는 공유결합 가교-결합 전략으로는, 높은 피전달체 로딩 효율으로 균일한 캡슐의 동시 제조 및 캡슐 쉘 내로의 다양한 기능성의 용이한 함입에 캡슐 제조에서 주요한 문제가 있다.
본발명자들은 쿠커비투릴-계 호스트-게스트 네트워크에 기초한 캡슐을 이제 확립하였다. 분자 인식을 통한 다원자가 및 협동성을 사용한 마이크로구조의 설계는 맞춤가능한 상호작용 및 기능성을 가지는 마이크로캡슐의 제조에서 견줄 수 없는 기회를 제공한다. 그렇지만, 본 명세서에 기술되어 있는 바와 같이, 초분자 호스트-게스트 접근을 사용하여 마이크로캡슐을 제조하는 시도는 드물다 (De Cock et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6954 참조).
이전의 개시물은 템플레이팅을 통해 제조된 β-사이클로덱스트린 및 변형된 금 나노입자 (AuNPs) 에멀젼을 포함하는 콜로이드 마이크로캡슐 (Patra et al., Langmuir 2009, 25 , 13852), 및 L-b-L 합성을 사용하여 제조된 사이클로덱스트린 및 페로센으로 기능화된 중합체를 포함하는 마이크로캡슐 (Wang et al., Chemistry of Materials 2008, 20, 4194)을 포함한다.
일부의 본발명자들은 쿠커비투릴 가교결합된 네트워크에 기초한 캡슐, 특히 마이크로캡슐의 제조를 기술하였고 (Zhang et al. Science 2012, 335, 690; 및 WO 2013/014452 참조), 그 내용은 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다. 이 문헌은 네스티드 캡슐의 사용을 기술하거나 교시하지 않는다.
발명의 요약
본 발명은 제 2 캡슐내에 수용된 제 1 캡슐을 포함하는 네스티드 캡슐을 제공하고, 제 1 및 제 2 캡슐의 각각은 초분자 가교결합된 네트워크인 재료의 쉘을 가진다.
제 2 캡슐은 하나 이상의 제 1 캡슐을 수용할 수 있다. 하나의 구체예에서, 제 2 캡슐은 두 개, 세 개, 네 개 또는 다섯 개의 제 1 캡슐을 수용한다.
상기 초분자 가교결합된 네트워크는 호스트, 가령 쿠커비투릴, 및 적절한 게스트 기능성을 포함하는 하나 이상의 빌딩 블록의 비-공유결합 복합체를 포함한다. 상기 게스트는 상기 호스트에 의해, 예를 들면 상기 호스트의 공극 내에 비-공유결합적으로 수용된다. 따라서, 상기 복합체는 상기 빌딩 블록을 비-공유결합적으로 가교결합시키거나 및/또는 또 다른 빌딩 블록에 상기 빌딩 블록을 비-공유결합적으로 연결시키고 이에 의해 네트워크를 형성한다.
하나의 구체예에서, 제 2 캡슐의 쉘은 제 1 캡슐의 쉘에 대해 상이한 반응성을 가진다.
하나의 구체예에서, 제 1 캡슐의 네트워크는 제 2 캡슐의 네트워크와 상이하다.
하나의 구체예에서, 제 2 캡슐의 네트워크는 제 1 캡슐의 네트워크 내에 존재하는 빌딩 블록과 상이한 빌딩 블록, 가령 중합체를 포함한다.
하나의 구체예에서, 상기 복합체 내에 존재하는 제 2 캡슐의 네트워크는 제 1 캡슐의 네트워크 내에 존재하는 상기 복합체와 상이하다. 하나의 구체예에서, 상기 게스트는 상이하다.
하나의 구체예에서, 상기 호스트는 쿠커비투릴, 사이클로덱스트린, 칼릭스[n]아렌, 및 크라운 에테르 화합물로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, 상기 호스트는 3원 호스트-게스트 복합체를 형성할 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 호스트는 쿠커비투릴 화합물이다.
하나의 구체예에서, 상기 호스트는 CB[8]이다.
본 발명의 추가의 구체예에서 봉합재를 수용하는 위에서 기술된 바와 같은 네스티드 캡슐이 제공된다. 상기 봉합재는 제 1 캡슐 내에 수용될 수 있다. 상기 봉합재는 제 2 캡슐 내에 수용될 수 있다. 제 1 및 제 2 캡슐 둘 다 내에 봉합재가 또한 제공될 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 네스티드 캡슐은 제 1 봉합재 및 제 2 봉합재를 수용하고, 여기서 제 1 봉합재는 제 1 캡슐에 의해 수용되고, 제 2 봉합재는 제 2 캡슐에 의해 수용된다. 제 1 및 제 2 봉합재는 동일 또는 상이할 수 있다.
하나의 구체예에서, 제 2 캡슐은 제 3 캡슐 내에 수용되고, 제 3 캡슐은 가교결합된 네트워크인 재료의 쉘을 가진다. 제 3 캡슐은 하나 이상의 제 2 캡슐을 수용할 수 있다. 하나의 구체예에서, 제 3 캡슐은 두 개, 세 개, 네 개 또는 다섯 개의 제 2 캡슐을 수용한다. 추가의 구체예에서, 상기 네스티드 캡슐은 제 4, 제 5, 제 10, 제 12 이상의 캡슐을 구비하고, 각각의 캡슐은 더 낮은 세대의 하나 이상의 캡슐을 수용한다.
제 1 캡슐은 제 1 봉합재를 수용할 수 있다. 제 2 캡슐은, 제 1 캡슐 내에 수용되지 않은 제 2 봉합재를 수용할 수 있다. 제 1 캡슐의 쉘은 제 1 및 제 2 봉합재가 상호작용하는 것을 방지할 수 있다. 제 2 캡슐의 쉘은 제 2 캡슐로부터의 제 2 봉합재의 방출을 방지할 수 있다. 제 2 캡슐의 쉘은 제 2 캡슐로부터의 제 1 캡슐의 방출을 방지할 수 있다. 제 2 캡슐의 쉘은 제 2 캡슐로부터의 제 1 봉합재의 방출을 방지할 수 있다.
본 발명의 추가의 양상에서 네스티드 캡슐의 제조를 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 제 1 캡슐을 제공하는 단계, 여기서 제 1 캡슐은 초분자 가교결합된 네트워크인 쉘을 가짐;
(ii) 제 2 캡슐의 쉘 내에 제 1 캡슐을 캡슐화하는 단계, 여기서 제 2 캡슐의 쉘은 초분자 가교결합된 네트워크이고, 이에 의해 네스티드 캡슐을 형성함.
또한 제공되는 것은 추가의 네스티드 캡슐의 제조를 위한 방법이고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 제 2 액적 내에 제 1 액적을 제공하는 단계, 여기서 제 1 및 제 2 액적의 각각은 적절한 초분자 가교결합된 네트워크인 쉘을 형성하기 위해 적절한 성분을 그의 계면에서 가짐;
(ii) 상기 성분이 제 1 및 제 2 액적의 계면에서 초분자 가교결합된 네트워크를 형성하고, 이에 의해 네스티드 캡슐을 형성함을 허용하는 단계.
추가의 양상에서, 본 발명은 성분을 어느 위치로 송달하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 본 발명의 네스티드 캡슐을 제공하는 단계, 이는 봉합재를 수용함;
(ii) 상기 네스티드 캡슐을 어느 위치로 송달하는 단계; 및
(iii) 상기 위치에서 상기 네스티드 캡슐로부터 상기 캡슐화된 성분의 방출을 허용하는 단계.
하나의 구체예에서, 상기 봉합재는 제 1 캡슐 또는 제 2 캡슐 또는 둘 다 내에 수용된다.
추가의 양상에서, 본 발명은 하나 이상의 위치에 다수의 봉합재를 송달하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 본 발명의 네스티드 캡슐을 제공하는 단계, 상기 네스티드 캡슐은 제 2 캡슐내에 수용된 제 1 캡슐을 포함하고, 제 1 및 제 2 캡슐의 각각은 가교결합된 네트워크인 재료의 쉘을 가지고, 여기서 제 1 캡슐은 제 1 봉합재를 수용하고 제 2 캡슐은 제 2 봉합재를 수용함;
(ii) 상기 네스티드 캡슐을 어느 위치로 송달하는 단계;
(iii) 제 1 위치에서 제 2 캡슐로부터의 제 2 봉합재의 방출을 허용하는 단계; 및
(iv) 연이어 제 1 위치 또는 제 2 위치에서 제 1 캡슐로부터의 제 1 봉합재의 방출을 허용하는 단계.
관련된 양상에서, 본 발명은 어느 위치로 다수의 성분을 송달하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 본 발명의 네스티드 캡슐을 제공하는 단계, 상기 네스티드 캡슐은 제 2 캡슐내에 수용된 제 1 캡슐을 포함하고, 제 1 및 제 2 캡슐의 각각은 가교결합된 네트워크인 재료의 쉘을 가지고, 여기서 제 1 캡슐은 제 1 봉합재를 수용하고 제 2 캡슐은 제 2 봉합재를 수용함;
(ii) 상기 네스티드 캡슐을 어느 위치로 송달하는 단계; 및
(iii) 제 1 위치에서 제 2 캡슐로부터의 제 2 봉합재의 방출을 허용하고 동시에 제 1 캡슐로부터의 제 1 봉합재의 방출을 허용하고, 이에 의해 제 1 및 제 2 봉합재를 상기 위치로 송달하는 단계.
또 다른 양상에서, 본 발명은 합성 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 본 발명의 네스티드 캡슐을 제공하는 단계, 상기 네스티드 캡슐은 제 2 캡슐내에 수용된 제 1 캡슐을 포함하고, 제 1 및 제 2 캡슐의 각각은 가교결합된 네트워크인 재료의 쉘을 가지고, 여기서 제 1 캡슐은 제 1 봉합재를 수용하고 제 2 캡슐은 제 2 봉합재를 수용함;
(ii) 제 1 캡슐로부터 제 2 캡슐 내로의 제 1 봉합재의 방출을 허용하고, 이에 의해 제 1 봉합재가 제 2 봉합재와 상호작용하는 것을 허용하여 생성물을 얻는 단계; 및
(iii) 임의로 제 2 캡슐로부터의 상기 생성물의 방출을 허용하는 단계.
본 발명의 대안적 양상에서, 상기 네스티드 캡슐 내 캡슐의 쉘은 빌딩 블록의 공유 가교결합 및/또는 이에 의해 네트워크를 형성하는 또 다른 빌딩 블록으로의 빌딩 블록의 공유결합으로부터 형성된 네트워크이다. 호스트는 빌딩 블록에 비-공유결합적으로 연결된다. 더욱 특히, 공유결합은 상기 빌딩 블록 또는 블록들의 게스트 사이에 형성될 수 있다. 빌딩 블록의 공유결합으로부터 형성된 생성물은 상기 호스트에 의해 비-공유결합적으로 수용될 수 있다.
본 발명의 네스티드 캡슐 내에 제공되는 캡슐은 위에서 기술된 바와 같은 비-공유결합 및 공유결합을 가지는 재료의 쉘을 가질 수 있다.
본 발명의 네스티드 캡슐은 캡슐을 가질 수 있고 여기서 상기 쉘은 위에서 기술된 바와 같은 공유결합을 포함한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 네스티드 캡슐 내의 또 다른 캡슐은 위에서 기술된 바와 같은 비-공유결합을 포함할 수 있다. 대안적 구체예에서, 상기 또 다른 캡슐은 또한 위에서 기술된 바와 같은 공유결합을 포함하는 쉘을 가질 수 있다.
또한 본 발명에 의해 제공되는 것은 공유결합적으로 가교결합된 네트워크인 쉘을 가지는 캡슐이고, 여기서 상기 네트워크는 호스트 및 적절한 게스트 기능성을 가지는 하나 이상의 빌딩 블록을 포함하는 조성물의 3원 복합체화에 의해 초분자 가교결합된 네트워크로부터 수득가능하고, 이에 의해 초분자 가교결합된 네트워크를 형성하고, 여기서 상기 공유 가교결합은 상기 3원 복합체 내에 수용된 게스트의 반응으로부터 수득가능하다.
본 발명의 또 다른 양상에서 초분자이고 공유 가교결합된 네트워크인 재료의 쉘을 가지는 캡슐이 제공된다.
본 발명의 한 양상에서 네스티드 캡슐을 합성하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 제 2 유체의 연속 상으로 제 1 유체의 제 1 액적을 형성하는 단계;
(ii) 제 3 유체의 연속 상으로 제 2 유체의 제 2 액적을 형성하는 단계, 여기서 제 2 액적은 제 1 액적 또는 이로부터 얻어지는 캡슐을 함유함;
(iii) 제 1 유체 및 제 2 유체의 계면에서 게스트 기능성을 가지는 제 1 빌딩 블록을 제공하고, 상기 계면에서 제 1 빌딩 블록이 호스트와 복합체화하는 것을 허용하는 단계;
(iv) 제 2 유체 및 제 3 유체의 계면에서 게스트 기능성을 가지는 제 2 빌딩 블록을 제공하고, 상기 계면에서 제 1 빌딩 블록이 호스트와 복합체화하는 것을 허용하는 단계.
도 1은 본 발명의 구체예에 따른 제 2 캡슐에 의해 수용된 제 1 캡슐을 가지는 네스티드 캡슐에 대한 두 개의 대안적 방출 매카니즘의 모식도이다. 상기 캡슐의 각각은 봉합재 (피전달체)를 수용한다. 상기 봉합재는 상기 네스티드 캡슐로부터 (상단 경로) 순차적으로 방출될 수 있거나 또는 상기 봉합재는 제 2 캡슐의 분해 이전에 제 1 (내부) 캡슐의 분해에 의해 그의 방출 이전에 상호작용하도록 허용될 수 있다 (저면 경로)
도 2은 네스티드 캡슐의 제조에서의 용도에 적합한 유동 장치의 모식도이다. 상기 유동 장치는 세 개의 유체 흐름의 공급을 위한 세 개의 입구를 가지고, 이는 이중 에멀젼 액적을 제조하기 위해 사용될 수 있고, 이로부터 제 2 캡슐내에 수용된 제 1 캡슐을 가지는 네스티드 캡슐을 형성할 수 있다. 입구 3는 내부 (제 1) 액적용 유체를 공급하고, 입구 2는 외부 (제 2) 액적 용 유체를 공급하고 입구 1는 연속 상용 유체를 공급한다.
도 3은 유체 유동 채널 내 이중 에멀젼 액적의 영상을 나타낸다. 이중 에멀젼 액적은 제조될 수 있고 여기서 제 2 액적은 네 개, 세 개, 두 개 또는 하나의 제 1 액적을 수용한다. 그러한 액적으로부터 네스티드 캡슐은 제조될 수 있고 여기서 제 2 캡슐은 네 개, 세 개, 두 개 또는 하나의 제 1 캡슐을 수용한다.
도 4은 (a) 오일-물-오일 이중 에멀젼 마이크로액적 및 (b) 물-오일-물-오일 마이크로액적 3중 에멀젼 (오일 가장 안쪽 상)의 공초점 (각각의 쌍에서 왼쪽) 및 형광 (각각의 쌍에서 오른쪽) 현미경 사진을 나타낸다. 상기 형광의 공급원은 로다민-표지 중합체이고 이는 상기 액적의 계면에서 국소화되고, 여기서 초분자는 네트워크로부터 이용가능하다. 외부 액적은 대략 100 μm의 직경을 가진다.
도 5은 본 발명의 하나의 구체예에 따른 건조된 네스티드 캡슐의 현미경 사진을 나타내고, 여기서 제 2 캡슐은 제 1 캡슐 및 형광적으로-표지된 덱스트란 봉합재를 수용하고, (a)는 상기 네스티드 캡슐의 현미경 사진이고; (b)는 건조 후 상기 네스티드 캡슐의 형광 현미경 사진이고, 상기 봉합재가 제 2 캡슐 내에 위치하는 것을 나타내고; (c)는 재수화 10 분 후 네스티드 캡슐의 현미경 사진이고, 캡슐 팽윤을 나타내고; 및 (d)는 재수화 후 상기 네스티드 캡슐의 형광 현미경 사진이고 상기 봉합재가 제 2 캡슐 내에 유지됨을 나타낸다.
도 6은 네스티드 캡슐의 제조에서의 용도를 위한 오일-물-오일 이중 에멀젼 액적의 모식도이다. 이중 에멀젼 액적은 제 2 (외부) 액적 및 제 1 (내부 액적) 내에 피전달체 (봉합재)을 수용한다.
도 7은 액적 네스티드 캡슐의 제조에서의 용도를 위한 오일-물-오일 이중 에멀젼의 모식도이고, 여기서 제 2 (외부) 액적은 음으로- 및 양으로-대전된 중합체의 혼합물을 수용하고, 제 1 (내부) 액적은 양으로-대전된 계면활성제를 수용하고 연속 상은 음으로-대전된 계면활성제를 수용한다. 도 7(a)은 이중 에멀젼 액적의 형성 직후의 제 2 액적 내 대전된 중합체의 균일한 분포를 나타내고; 및 도 7(b)은 반대 전하의 액적 경계로 대전된 중합체가 확산한 후의 이중 에멀젼 액적을 나타낸다. 두 개의 오일-물 계면의 차별적 대전은 중합체의 내부 또는 외부 계면으로의 확산을 제어한다. 양으로 및 음으로 대전된 중합체 둘 다의 혼합물의 사용을 통해, 이러한 차별적 효과는 본질적으로 상이한 중합체 캡슐의 형성을 가능하게 한다.
도 8은 현미경 사진의 회수이고 단일 에멀젼 액적 내 로다민-표지 양으로 대전된 중합체 (PVA-Rhod-MV), FITC-표지 음으로-대전된 (PHEAm-FITC-Azo) 중합체, 및 연속 상 내에 존재하는 0.5 wt %의 양성 도펀트, 연속 상 내에 존재하는 0.2 wt %의 음성 도펀트를 가지고, 연속 상 내 도펀트가 없는 이들 중합체의 혼합물의 분포를 나타낸다. 연속 상은 각각의 경우에 4 wt % 계면활성제를 구비한다.
도 9은 현미경 사진의 회수이고 단일 에멀젼 액적 내 CB[8] 호스트와 함께 및 없는 로다민-표지 양으로 대전된 중합체 A (PVA-Rhod-MV), FITC-표지 음으로-대전된 (PHEAm-FITC-Azo) 중합체 B 및 약하게 양으로 대전된 중합체 B' (PVA-Rhod-Stil)의 분포를 나타낸다. 연속 상은 4 wt %의 계면활성제 및 임의로 0.2 wt %의 음성 도펀트를 구비한다. 중합체 A는 CB[8]의 존재 하에서 중합체 B 및 B' 둘 다와 복합체를 형성할 수 있다. 혼합된 시스템에서, 중합체 A는 오로지 동일 계면 특성을 부여하는 중합체; 상기 액적 계면이 중성일 때 중합체 B (미소구를 유도하는) 및 음으로 대전된 때 중합체 B' (마이크로캡슐을 유도하는)와만 복합체화하는 것이 발견되었다.
도 10은 혼합된 중합체 중간 수상을 함유하는 오일-물-오일 이중 에멀젼 마이크로액적의 일련의 밝은-광 및 형광 현미경 사진이다. 양으로 대전된 중합체 (로다민-표지)는 내부 오일 상 (제 1 액적) 내 음으로 대전된 카복실레이트-말단 도펀트의 존재로 인해 내부 액적의 계면으로 확산하고, 반면 음으로 대전된 중합체 (형광-표지)는 외부 오일 상 내 양으로 대전된 아민-말단 도펀트의 존재로 인해 외부 액적 (제 2 액적)의 계면으로 확산한다. 상단 영상은 단일 제 1 액적을 수용하는 제 2 액적이고, 저면 영상은 두 개의 제 1 액적을 수용하는 제 2 액적이다.
도 11는 (상단) 마이크로캡슐의 모식도이고, 여기서 상기 재료의 쉘은 MV2+-AuNP 3c, 공중합체 5 및 CB[8] ([MV2+] = [나프톨] = [CB[8]] = 3 × 10-5 M)을 포함하는 조성물로부터 얻어지고; (중간) 12 시간에 걸쳐 Na2S2O4의 수용액 내 마이크로캡슐 내 캡슐화된 500 kDa FITC-덱스트란의 형광 영상이고; 및 (저면) 12 시간에 걸쳐 물 내 마이크로캡슐 내 캡슐화된 500 kDa FITC-덱스트란의 형광 영상이다.
도 12는 (a) 마이크로캡슐의 모식도이고, 여기서 상기 재료의 쉘은 500 kDa FITC-덱스트란 (1 × 10-6 M)을 함유하는 공중합체 5, 14 및 CB[8] ([MV2+] = [나프톨] = [CB[8]] = 2.5 × 10-5 M)을 포함하는 조성물로부터 얻어지고; (b) 5 분에 걸쳐 Na2S2O4의 수용액 내 마이크로캡슐 내 캡슐화된 500 kDa FITC-덱스트란의 명시(bright field) 및 형광 영상이고; 및 (c) 5 분에 걸쳐 물 내 마이크로캡슐 내 캡슐화된 500 kDa FITC-덱스트란의 형광 영상이다.
도 13는 (a) [(trans-아조벤젠)(MV2+) ⊂ CB[8]] 3원 복합체의 형성을 나타낸 모식도; (b) trans-아조벤젠-기능화된 공중합체 19E 및 그의 cis-이성질체 19Z의 화학 구조 및 광화학의 모식도; (c) 다양한 시간 간격에서350 nm 광을 사용한 조사에 노출시킨 후 19E (3.7 × 10-7 M, [trans-아조벤젠] = 1.84 x 10-4 M)의 수용액의 UV-vis 스펙트럼; (d) 건조된 AuNP-매립 마이크로캡슐의 광학 현미경 영상; 및 (e) 공중합체 19E, MV2+-AuNP 3c, 및 CB[8] ([트랜스아조벤젠] = [MV2+] = CB[8] = 6.1 x 10-5 M)을 포함하는 조성물로부터 얻어진 마이크로캡슐의 모식도이다.
도 14는 (a) trans-아조벤젠 모이어티 내 광화학-유도 공간적 변화로 인한 [(trans-아조벤젠)(MV2+) ⊂ CB[8]] 3원 복합체의 붕괴의 모식도; (b) 다양한 시간 간격에 대한360 nm 광을 사용한 조사 후 재수화된 AuNP-함유 마이크로캡슐의 명시 영상; 및 (c) 다양한 시간 간격에 대한360 nm 광을 사용한 조사 후 재수화된 AuNP-매립 마이크로캡슐의 상응하는 형광 영상이다. 상기 마이크로캡슐은 공중합체 19E, MV2+-AuNP 3c, 및 CB[8] ([trans-아조벤젠] = [MV2+] = CB[8] = 6.1 x 10-5 M)로부터 제조하였다.
도 15는 (a) 500 kDa FITC-덱스트란 (1.3 × 10-6 M)을 함유하는, 공중합체 19E, MV2+-함유 공중합체 14, 및 CB[8] ([trans-아조벤젠] = [MV2+] = CB[8] = 6.1 x 10-5 M)을 포함하는 조성물로부터 얻어진 마이크로캡슐의 모식도이고; (b) 봉합재로서의 500 kDa FITC-덱스트란을 함유하는 탈수된 중합체 마이크로캡슐의 명시 및 형광 영상; (c) 봉합재로서의 500 kDa FITC-덱스트란을 함유하는
재수화된 중합체 마이크로캡슐의 명시 및 형광 영상; 및 (d) 0 분 내지 20 분의 다양한 시간 간격에 대한 360 nm 광을 사용한 조사 후 재수화된 중합체 마이크로캡슐의 형광 영상이다.
도 16는 (a) [(MV2+) ⊂ CB[8]]으로 말단 기능화된 PNIPAm의 사슬-말단 복합체화, 이후 1-아미노아다만탄의 존재 하에서 상기 3원 복합체의 붕괴의 모식도이다. Rauwald et al. Chem. Comm. 2011, 47, 6000로부터 재생성됨; 및 (b) 1-아다만타민을 사용한 CB[8] 3원 복합체의 형성 및 해리를 통해 코어-쉘 중합체 미소구의 가역적 제조이다. Lan et al. Chem. Comm. 2012, 48, 8757로부터 재생성됨.
도 17는 (a) 공중합체 5, 14 및 CB[8]로부터의 마이크로캡슐의 형성의 모식도; (b) 500 kDa FITC-덱스트란 봉합재를 함유하는 탈수된 마이크로캡슐의 명시 및 형광 영상; (c 1-아다만타민 (100 μM)의 수용액 내 재분산된 로딩된 마이크로캡슐의 명시 및 형광 영상; (d) 1-아다만타민에 의한 [(나프톨)(MV2+) ⊂ CB[8]] 3원 복합체의 붕괴의 모식도; 및 (e) FITC-표지된 피전달체의 일정한 방출을 나타내는, 시간 경과에 따른 아다만타민-침적 마이크로캡슐의 형광 영상이다.
도 18는 (a) [(MV2+)(바이페닐) ⊂ CB[8]] 3원 복합체의 형성의 모식도; (b) 바이페닐-함유 PNIPAm-계 공중합체 20의 화학 구조, 및 공중합체 14, 20 및 CB[8]로부터 중합체 마이크로캡슐의 형성의 모식도; (c) 마이크로액적 전구체의 탈수 공정의 명시 현미경 영상; 및 (d) 마이크로액적으로부터 중합체 마이크로캡슐로의 변환의 형태의 근접 영상이다. 상기 마이크로캡슐은 20, 14 및 CB[8] ([바이페닐] = [MV2+] = [CB[8]] = 3 × 10-5 M)의 수성 혼합물을 함유하는 마이크로액적으로부터 제조하였다.
도 19은 (a) 이량체화 연구:
CB[8], 소-분자 양이온 안트라센-종 1a 및 그의 거대분자 유사체 1b (말단-기 관능화된 폴리(에틸렌 글리콜) 중합체, PEG) 및 1c (측쇄
관능화된 히드록시에틸 셀룰로스, HEC)에서 사용된 화합물의 화학 구조; b) 물 내 1:2 호모3원 복합체를 형성하는 마주보는 π-π-스택 내 CB[8] "핸드커핑(핸드커프ing)"와 함께 두 개의 안트라센-모이어티의 반응식; 및 (c) 수분 내에 거의 정량적인 [4+4] 광이량체화를 유도하는 350 nm 광-공급원을 사용한 1:2 3원 복합체의 광조사의 반응식을 나타낸다.
도 20(a)는 350 nm 광 공급원을 사용한 광조사 직후 H2O 내 0.5 equiv. CB[8]의 존재 하1a (10 μM)의 UV/vis 스펙트럼이고, 스펙트럼은 15초 간격으로 취한다. 삽도는 CB[8] 호스트의 부재 하, 및 CB[7]의 존재 하에서 대조 실험과 비교한 운동 데이터를 나타낸다. 실선은 운동 데이터의 가장 좋은 단일지수 피트를 나타낸다. 도 20 (b)는 (저면) 이전에 및 후 (상단) 광조사 이후에 15 분 동안 동안의 CB[8]·1a 2 (D2O 내 500 μM)의 1H NMR 스펙트럼이다. 삽도는 방향족 피크 영역을 나타낸다.
도 21(a)는 H2O 내 1.0 wt%에서의 1c의 일련의 사진이다. 왼쪽부터 오른쪽까지: 광조사 이전 1c; 15 분 동안 350 nm에서 광조사 후; CB[8]의 존재 하에서 (안트라센 모이어티 당 0.5 equiv.) 1c; 15 분 동안 350 nm에서 광조사 후. 도 21(b))는 1c에 CB[8]의 부가 이후 안트라센 이량체화를 통한 광가교결합에 의한 비-공유결합 네트워크 형성 (겔화)의 모식도이다.
도 22은 대전된 빌딩 블록 (+ 및 -) 및 대전된 (+ 및 -) 및 비대전된 (0) 계면활성제를 사용하여 형성할 수 있는 가능한 캡슐 구조를 나타내는 모식도이다. 네스티드 액적의 용매 계면에 대한 빌딩 블록의 선택적인 인력에 의해 본 발명의 네스티드 캡슐을 제조하는 것이 가능하다.
도 23은 액적 발생의 일련의 세 개의 레이저 스캐닝 공초점 현미경 사진이고, 오일 연속 상 내 음으로-대전된 계면활성제의 존재 하에서 액적 발생 후 오일-물 계면으로의 양으로-대전된 중합체 (로다민-표지)의 신속 확산을 나타낸다. 마이크로유체 채널 내에서 4 mm 미만 이동 후, 계면으로의 확산이 완료되었다 (오른쪽 영상).
도 24은 (a) 오일-물-오일 및 (b) 클로로포름-물-오일 시스템 내 네스티드 마이크로액적의 형성을 나타내는 일련의 현미경 사진이다. 현미경 사진은 적절한 게스트 기능성을 가지는 중합체 분자 (RC-PVA-Rhod-MV 및 RC-PVA-Rhod-Stil)와 CB[8] 호스트의 복합체화에 의해 상기 네스티드 마이크로액적으로부터 네스티드 캡슐의 연이은 형성을 나타낸다.
도 2은 네스티드 캡슐의 제조에서의 용도에 적합한 유동 장치의 모식도이다. 상기 유동 장치는 세 개의 유체 흐름의 공급을 위한 세 개의 입구를 가지고, 이는 이중 에멀젼 액적을 제조하기 위해 사용될 수 있고, 이로부터 제 2 캡슐내에 수용된 제 1 캡슐을 가지는 네스티드 캡슐을 형성할 수 있다. 입구 3는 내부 (제 1) 액적용 유체를 공급하고, 입구 2는 외부 (제 2) 액적 용 유체를 공급하고 입구 1는 연속 상용 유체를 공급한다.
도 3은 유체 유동 채널 내 이중 에멀젼 액적의 영상을 나타낸다. 이중 에멀젼 액적은 제조될 수 있고 여기서 제 2 액적은 네 개, 세 개, 두 개 또는 하나의 제 1 액적을 수용한다. 그러한 액적으로부터 네스티드 캡슐은 제조될 수 있고 여기서 제 2 캡슐은 네 개, 세 개, 두 개 또는 하나의 제 1 캡슐을 수용한다.
도 4은 (a) 오일-물-오일 이중 에멀젼 마이크로액적 및 (b) 물-오일-물-오일 마이크로액적 3중 에멀젼 (오일 가장 안쪽 상)의 공초점 (각각의 쌍에서 왼쪽) 및 형광 (각각의 쌍에서 오른쪽) 현미경 사진을 나타낸다. 상기 형광의 공급원은 로다민-표지 중합체이고 이는 상기 액적의 계면에서 국소화되고, 여기서 초분자는 네트워크로부터 이용가능하다. 외부 액적은 대략 100 μm의 직경을 가진다.
도 5은 본 발명의 하나의 구체예에 따른 건조된 네스티드 캡슐의 현미경 사진을 나타내고, 여기서 제 2 캡슐은 제 1 캡슐 및 형광적으로-표지된 덱스트란 봉합재를 수용하고, (a)는 상기 네스티드 캡슐의 현미경 사진이고; (b)는 건조 후 상기 네스티드 캡슐의 형광 현미경 사진이고, 상기 봉합재가 제 2 캡슐 내에 위치하는 것을 나타내고; (c)는 재수화 10 분 후 네스티드 캡슐의 현미경 사진이고, 캡슐 팽윤을 나타내고; 및 (d)는 재수화 후 상기 네스티드 캡슐의 형광 현미경 사진이고 상기 봉합재가 제 2 캡슐 내에 유지됨을 나타낸다.
도 6은 네스티드 캡슐의 제조에서의 용도를 위한 오일-물-오일 이중 에멀젼 액적의 모식도이다. 이중 에멀젼 액적은 제 2 (외부) 액적 및 제 1 (내부 액적) 내에 피전달체 (봉합재)을 수용한다.
도 7은 액적 네스티드 캡슐의 제조에서의 용도를 위한 오일-물-오일 이중 에멀젼의 모식도이고, 여기서 제 2 (외부) 액적은 음으로- 및 양으로-대전된 중합체의 혼합물을 수용하고, 제 1 (내부) 액적은 양으로-대전된 계면활성제를 수용하고 연속 상은 음으로-대전된 계면활성제를 수용한다. 도 7(a)은 이중 에멀젼 액적의 형성 직후의 제 2 액적 내 대전된 중합체의 균일한 분포를 나타내고; 및 도 7(b)은 반대 전하의 액적 경계로 대전된 중합체가 확산한 후의 이중 에멀젼 액적을 나타낸다. 두 개의 오일-물 계면의 차별적 대전은 중합체의 내부 또는 외부 계면으로의 확산을 제어한다. 양으로 및 음으로 대전된 중합체 둘 다의 혼합물의 사용을 통해, 이러한 차별적 효과는 본질적으로 상이한 중합체 캡슐의 형성을 가능하게 한다.
도 8은 현미경 사진의 회수이고 단일 에멀젼 액적 내 로다민-표지 양으로 대전된 중합체 (PVA-Rhod-MV), FITC-표지 음으로-대전된 (PHEAm-FITC-Azo) 중합체, 및 연속 상 내에 존재하는 0.5 wt %의 양성 도펀트, 연속 상 내에 존재하는 0.2 wt %의 음성 도펀트를 가지고, 연속 상 내 도펀트가 없는 이들 중합체의 혼합물의 분포를 나타낸다. 연속 상은 각각의 경우에 4 wt % 계면활성제를 구비한다.
도 9은 현미경 사진의 회수이고 단일 에멀젼 액적 내 CB[8] 호스트와 함께 및 없는 로다민-표지 양으로 대전된 중합체 A (PVA-Rhod-MV), FITC-표지 음으로-대전된 (PHEAm-FITC-Azo) 중합체 B 및 약하게 양으로 대전된 중합체 B' (PVA-Rhod-Stil)의 분포를 나타낸다. 연속 상은 4 wt %의 계면활성제 및 임의로 0.2 wt %의 음성 도펀트를 구비한다. 중합체 A는 CB[8]의 존재 하에서 중합체 B 및 B' 둘 다와 복합체를 형성할 수 있다. 혼합된 시스템에서, 중합체 A는 오로지 동일 계면 특성을 부여하는 중합체; 상기 액적 계면이 중성일 때 중합체 B (미소구를 유도하는) 및 음으로 대전된 때 중합체 B' (마이크로캡슐을 유도하는)와만 복합체화하는 것이 발견되었다.
도 10은 혼합된 중합체 중간 수상을 함유하는 오일-물-오일 이중 에멀젼 마이크로액적의 일련의 밝은-광 및 형광 현미경 사진이다. 양으로 대전된 중합체 (로다민-표지)는 내부 오일 상 (제 1 액적) 내 음으로 대전된 카복실레이트-말단 도펀트의 존재로 인해 내부 액적의 계면으로 확산하고, 반면 음으로 대전된 중합체 (형광-표지)는 외부 오일 상 내 양으로 대전된 아민-말단 도펀트의 존재로 인해 외부 액적 (제 2 액적)의 계면으로 확산한다. 상단 영상은 단일 제 1 액적을 수용하는 제 2 액적이고, 저면 영상은 두 개의 제 1 액적을 수용하는 제 2 액적이다.
도 11는 (상단) 마이크로캡슐의 모식도이고, 여기서 상기 재료의 쉘은 MV2+-AuNP 3c, 공중합체 5 및 CB[8] ([MV2+] = [나프톨] = [CB[8]] = 3 × 10-5 M)을 포함하는 조성물로부터 얻어지고; (중간) 12 시간에 걸쳐 Na2S2O4의 수용액 내 마이크로캡슐 내 캡슐화된 500 kDa FITC-덱스트란의 형광 영상이고; 및 (저면) 12 시간에 걸쳐 물 내 마이크로캡슐 내 캡슐화된 500 kDa FITC-덱스트란의 형광 영상이다.
도 12는 (a) 마이크로캡슐의 모식도이고, 여기서 상기 재료의 쉘은 500 kDa FITC-덱스트란 (1 × 10-6 M)을 함유하는 공중합체 5, 14 및 CB[8] ([MV2+] = [나프톨] = [CB[8]] = 2.5 × 10-5 M)을 포함하는 조성물로부터 얻어지고; (b) 5 분에 걸쳐 Na2S2O4의 수용액 내 마이크로캡슐 내 캡슐화된 500 kDa FITC-덱스트란의 명시(bright field) 및 형광 영상이고; 및 (c) 5 분에 걸쳐 물 내 마이크로캡슐 내 캡슐화된 500 kDa FITC-덱스트란의 형광 영상이다.
도 13는 (a) [(trans-아조벤젠)(MV2+) ⊂ CB[8]] 3원 복합체의 형성을 나타낸 모식도; (b) trans-아조벤젠-기능화된 공중합체 19E 및 그의 cis-이성질체 19Z의 화학 구조 및 광화학의 모식도; (c) 다양한 시간 간격에서350 nm 광을 사용한 조사에 노출시킨 후 19E (3.7 × 10-7 M, [trans-아조벤젠] = 1.84 x 10-4 M)의 수용액의 UV-vis 스펙트럼; (d) 건조된 AuNP-매립 마이크로캡슐의 광학 현미경 영상; 및 (e) 공중합체 19E, MV2+-AuNP 3c, 및 CB[8] ([트랜스아조벤젠] = [MV2+] = CB[8] = 6.1 x 10-5 M)을 포함하는 조성물로부터 얻어진 마이크로캡슐의 모식도이다.
도 14는 (a) trans-아조벤젠 모이어티 내 광화학-유도 공간적 변화로 인한 [(trans-아조벤젠)(MV2+) ⊂ CB[8]] 3원 복합체의 붕괴의 모식도; (b) 다양한 시간 간격에 대한360 nm 광을 사용한 조사 후 재수화된 AuNP-함유 마이크로캡슐의 명시 영상; 및 (c) 다양한 시간 간격에 대한360 nm 광을 사용한 조사 후 재수화된 AuNP-매립 마이크로캡슐의 상응하는 형광 영상이다. 상기 마이크로캡슐은 공중합체 19E, MV2+-AuNP 3c, 및 CB[8] ([trans-아조벤젠] = [MV2+] = CB[8] = 6.1 x 10-5 M)로부터 제조하였다.
도 15는 (a) 500 kDa FITC-덱스트란 (1.3 × 10-6 M)을 함유하는, 공중합체 19E, MV2+-함유 공중합체 14, 및 CB[8] ([trans-아조벤젠] = [MV2+] = CB[8] = 6.1 x 10-5 M)을 포함하는 조성물로부터 얻어진 마이크로캡슐의 모식도이고; (b) 봉합재로서의 500 kDa FITC-덱스트란을 함유하는 탈수된 중합체 마이크로캡슐의 명시 및 형광 영상; (c) 봉합재로서의 500 kDa FITC-덱스트란을 함유하는
재수화된 중합체 마이크로캡슐의 명시 및 형광 영상; 및 (d) 0 분 내지 20 분의 다양한 시간 간격에 대한 360 nm 광을 사용한 조사 후 재수화된 중합체 마이크로캡슐의 형광 영상이다.
도 16는 (a) [(MV2+) ⊂ CB[8]]으로 말단 기능화된 PNIPAm의 사슬-말단 복합체화, 이후 1-아미노아다만탄의 존재 하에서 상기 3원 복합체의 붕괴의 모식도이다. Rauwald et al. Chem. Comm. 2011, 47, 6000로부터 재생성됨; 및 (b) 1-아다만타민을 사용한 CB[8] 3원 복합체의 형성 및 해리를 통해 코어-쉘 중합체 미소구의 가역적 제조이다. Lan et al. Chem. Comm. 2012, 48, 8757로부터 재생성됨.
도 17는 (a) 공중합체 5, 14 및 CB[8]로부터의 마이크로캡슐의 형성의 모식도; (b) 500 kDa FITC-덱스트란 봉합재를 함유하는 탈수된 마이크로캡슐의 명시 및 형광 영상; (c 1-아다만타민 (100 μM)의 수용액 내 재분산된 로딩된 마이크로캡슐의 명시 및 형광 영상; (d) 1-아다만타민에 의한 [(나프톨)(MV2+) ⊂ CB[8]] 3원 복합체의 붕괴의 모식도; 및 (e) FITC-표지된 피전달체의 일정한 방출을 나타내는, 시간 경과에 따른 아다만타민-침적 마이크로캡슐의 형광 영상이다.
도 18는 (a) [(MV2+)(바이페닐) ⊂ CB[8]] 3원 복합체의 형성의 모식도; (b) 바이페닐-함유 PNIPAm-계 공중합체 20의 화학 구조, 및 공중합체 14, 20 및 CB[8]로부터 중합체 마이크로캡슐의 형성의 모식도; (c) 마이크로액적 전구체의 탈수 공정의 명시 현미경 영상; 및 (d) 마이크로액적으로부터 중합체 마이크로캡슐로의 변환의 형태의 근접 영상이다. 상기 마이크로캡슐은 20, 14 및 CB[8] ([바이페닐] = [MV2+] = [CB[8]] = 3 × 10-5 M)의 수성 혼합물을 함유하는 마이크로액적으로부터 제조하였다.
도 19은 (a) 이량체화 연구:
CB[8], 소-분자 양이온 안트라센-종 1a 및 그의 거대분자 유사체 1b (말단-기 관능화된 폴리(에틸렌 글리콜) 중합체, PEG) 및 1c (측쇄
관능화된 히드록시에틸 셀룰로스, HEC)에서 사용된 화합물의 화학 구조; b) 물 내 1:2 호모3원 복합체를 형성하는 마주보는 π-π-스택 내 CB[8] "핸드커핑(핸드커프ing)"와 함께 두 개의 안트라센-모이어티의 반응식; 및 (c) 수분 내에 거의 정량적인 [4+4] 광이량체화를 유도하는 350 nm 광-공급원을 사용한 1:2 3원 복합체의 광조사의 반응식을 나타낸다.
도 20(a)는 350 nm 광 공급원을 사용한 광조사 직후 H2O 내 0.5 equiv. CB[8]의 존재 하1a (10 μM)의 UV/vis 스펙트럼이고, 스펙트럼은 15초 간격으로 취한다. 삽도는 CB[8] 호스트의 부재 하, 및 CB[7]의 존재 하에서 대조 실험과 비교한 운동 데이터를 나타낸다. 실선은 운동 데이터의 가장 좋은 단일지수 피트를 나타낸다. 도 20 (b)는 (저면) 이전에 및 후 (상단) 광조사 이후에 15 분 동안 동안의 CB[8]·1a 2 (D2O 내 500 μM)의 1H NMR 스펙트럼이다. 삽도는 방향족 피크 영역을 나타낸다.
도 21(a)는 H2O 내 1.0 wt%에서의 1c의 일련의 사진이다. 왼쪽부터 오른쪽까지: 광조사 이전 1c; 15 분 동안 350 nm에서 광조사 후; CB[8]의 존재 하에서 (안트라센 모이어티 당 0.5 equiv.) 1c; 15 분 동안 350 nm에서 광조사 후. 도 21(b))는 1c에 CB[8]의 부가 이후 안트라센 이량체화를 통한 광가교결합에 의한 비-공유결합 네트워크 형성 (겔화)의 모식도이다.
도 22은 대전된 빌딩 블록 (+ 및 -) 및 대전된 (+ 및 -) 및 비대전된 (0) 계면활성제를 사용하여 형성할 수 있는 가능한 캡슐 구조를 나타내는 모식도이다. 네스티드 액적의 용매 계면에 대한 빌딩 블록의 선택적인 인력에 의해 본 발명의 네스티드 캡슐을 제조하는 것이 가능하다.
도 23은 액적 발생의 일련의 세 개의 레이저 스캐닝 공초점 현미경 사진이고, 오일 연속 상 내 음으로-대전된 계면활성제의 존재 하에서 액적 발생 후 오일-물 계면으로의 양으로-대전된 중합체 (로다민-표지)의 신속 확산을 나타낸다. 마이크로유체 채널 내에서 4 mm 미만 이동 후, 계면으로의 확산이 완료되었다 (오른쪽 영상).
도 24은 (a) 오일-물-오일 및 (b) 클로로포름-물-오일 시스템 내 네스티드 마이크로액적의 형성을 나타내는 일련의 현미경 사진이다. 현미경 사진은 적절한 게스트 기능성을 가지는 중합체 분자 (RC-PVA-Rhod-MV 및 RC-PVA-Rhod-Stil)와 CB[8] 호스트의 복합체화에 의해 상기 네스티드 마이크로액적으로부터 네스티드 캡슐의 연이은 형성을 나타낸다.
본 발명은 제 2 캡슐제 1 캡슐 내에 수용된을 포함하는 네스티드 캡슐을 제공하고, 제 1 및 제 2 캡슐의 각각은 가교결합된 네트워크인 재료의 쉘을 가진다. 상기 초분자 가교결합된 네트워크는 호스트, 가령 쿠커비투릴, 및 적절한 게스트 기능성을 포함하는 하나 이상의 빌딩 블록의 비-공유결합 복합체를 포함한다.
네스티드 캡슐에 대한 초분자 호스트-게스트 화학의 적용은 캡슐 쉘을 분해하고, 이에 의해 캡슐 내용물 (또는 피전달체)을 방출하는 전위를 부여하는 자극의 범위로, 동적 시스템을 제공한다. 방출 자극의 예시는 광, pH, 산화환원 화학, 온도 및 경쟁적 분자를 포함한다. 상기 캡슐-인-캡슐 형태로, 그러한 저장의 다-성분 특성은 다-단계 촉발 방출, 예비-혼합 이전 방출, 및 이중-파라미터 방출을 포함하지만 이에 제한되지 않는 더욱 정교한 방출 매카니즘의 장점을 부여하고, 이에 의해 방출이 발생하기 이전에 몇 가지 조건이 만족되어야만 한다. 그러한 방출 매카니즘의 예시가 도 1에 나타나 있고, 이에 의해 자극 A 및 B에 대한 순차 노출은 제 1 및 제 2 캡슐 내에 수용된 두 개의 피전달체의 단계적 촉발 방출, 또는 방출 이전에 상기 캡슐 내의 두 개의 피전달체의 혼합을 유도할 수 있다. 이러한 제 2 경로는 국소화된 캡슐 환경에 국한되면서도, 상이한 피전달체 사이의 상호작용의 연구에 대한 기회를 또한 부여한다.
일부의 발명자들은 쿠커비투릴 호스트-게스트 화학에 의해 중합체 분자가 또 다른 성분에 연결된 중합체 시스템의 제조를 WO 2009/071899에 기술하고 있다. 이러한 간행물은 초분자 가교결합된 네트워크인 쉘을 가지는 캡슐의 형성을 기술 또는 시사하지 않는다. 본 명세서에서 기술되어 있는 것과 같은 네스티드 캡슐이 형성될 수 있다거나 형성되어야한다는 암시는 없다.
US 2008/0199519는 외부 캡슐이 내부 캡슐을 캡슐화하는 다층 마이크로캡슐을 기술한다. 내부 캡슐은 가교결합된 중합체 (예를 들면 알기네이트) 및 세포의 혼합물이다. 중합체는 초분자 네트워크가 아니고 상기 캡슐 재료를 함께 수용하기 위한 게스트-호스트 연결에 대한 언급이 없다. 또한 내부 캡슐이 내부 공간을 가지는 캡슐인지 명백하지 않다. 내부 캡슐은 가교결합된 중합체의 더 큰, 외부 캡슐 내에 수용된다. 외부 캡슐은 재료로 완전히 충전된 것으로 보인다 (부가적 중합체 및 내부 마이크로캡슐). 각각의 캡슐이 초분자 가교결합된 네트워크인 쉘을 가질 수 있다거나 가져야 한다는 암시는 없다.
Hoog et al. (Soft Matter 2012, 8, 4552)는 다중 수성 컴파트먼트을 가지는 자기조직화 건축물을 기술하는 검토 논문이다. 저자는 액체 멀티컴파트먼트의 제조를 위한 다중 에멀젼 시스템 (많은 다른 시스템 중)의 용도를 논의한다. 초분자 가교결합된 네트워크인 쉘을 가지는 네스티드 캡슐을 제조하기 위해 유용하다는 암시가 없다.
네스티드 캡슐
본 발명은 네스티드 캡슐의 시스템을 제공한다. 따라서, 기초적 배열에서, 제 1 캡슐은 제 2 캡슐로 수용된다. 상기 캡슐의 각각은 초분자 네트워크인 쉘을 가진다. 본 발명의 네스티드 캡슐은 봉합재 (피전달체)를 수용 및 저장하고, 그 봉합재를 바람직한 시간에서 방출을 위한 선택된 위치로 송달하기 위해 적합하다.
상기 캡슐 쉘 재료는 안정하고 전달 및 저장될 상기 캡슐의 각각 내에 캡슐화된 재료를 가능하게 한다. 또한, 상기 캡슐의 네스티드 배열은 캡슐화된 재료를 격리하여 수용하고, 따라서 상호작용하는 것을 방지하는 것이 가능하다. 상기 캡슐 쉘은 캡슐화된 재료를 방출하기 위해 필요시 붕괴될 수 있다.
네스티드 캡슐 시스템은 제 2 캡슐 내에 컴파트먼트를 제공하기 때문에 매력적이다. 제 1 캡슐 내에 수용된 봉합재 (피전달체)는 제 1 캡슐을 나오고 제 2 캡슐의 남은 내부 공간으로 들어가는 것을 방지할 수 있다. 유사하게, 제 2 캡슐 내부 공간 (그러나 제 1 캡슐 내가 아님) 내에 수용된 봉합재가 제 1 캡슐 공간으로 들어가는 것을 방지할 수 있다.
이런 식으로 상기 네스티드 캡슐은 여러 구역을 가질 수 있다고 볼 수 있고, 여기서 각각의 존은 상기 쉘에 의해 또 다른, 이웃하는 곳으로 이동하는 것을 방지하는 봉합재를 가진다.
제 1 캡슐은 제 2 캡슐에 공유결합적으로 결합되지 않는다. 제 2 캡슐은 제 1 캡슐의 표면 상에 층으로서 제공되지 않음이 이해될 것이다. 따라서, 제 1 및 제 2 캡슐은 함께 다-층 재료를 형성하지 않는다.
제 1 및 제 2 캡슐은 단지 크기에서만 상이할 수 있다. 따라서, 제 2 캡슐이 제 1 캡슐을 수용할 수 있어야만 한다. 상기 캡슐은 상기 쉘 재료의 조성에서 상이할 수 있다. 상기 캡슐 쉘은 공극을 가지고 제 1 및 제 2 캡슐의 공극 크기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서 기술되어 있는 수행된 실험 및 선행 문헌에 비추어, 기초적 배열의 변경이 가능함이 명백하다. 따라서, 본 발명의 추가의 구체예에서, 다수의 제 1 캡슐은 제 2 더 큰 캡슐 내에 수용된다. 제 1 캡슐의 각각은 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 상이한은 제 1 캡슐 사이의 어떠한 차이를 지칭하기 위해 사용된다. 따라서, 제 1 캡슐은 크기에서, 상기 쉘 재료 조성에서 상이할 수 있고, 및/또는 제 1 캡슐은 수용된 상기 봉합재 (피전달체)와 관련하여 상이할 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 제 2 캡슐은 그 자체가 제 3의 더 큰 캡슐 내에 수용된다. 제 2 및 제 3 캡슐 사이의 관계는 제 1 및 제 2 캡슐 사이의 관계와 동일하다. 추가의 외부 캡슐 가령 제 4, 제 5, 제 10, 제 12 이상의 캡슐이 제공될 수 있고, 각각의 캡슐은 일련의 더 낮은 순서의 캡슐을 수용한다.
네스티드 캡슐의 형성은 유체 화학에서의 최근 개발로 가능해졌다. 유체 기술 (예를 들면)에 의한 이중 및 3중 에멀젼의 형성은 본 명세서에 기술되어 있는 바와 같은 네스티드 캡슐의 제조를 가능하게 하는 기초를 형성한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 네스티드 캡슐을 제공하고 여기서 제 1 캡슐은 제 2 캡슐내에 수용된다. 제 1 및 제 2 캡슐의 쉘은 동일 또는 상이할 수 있다. 제 1 및 제 2 캡슐의 쉘은 상이한 것이 바람직한데, 이는 직교으로 쉘을 조작하는 것을 가능하게 하기 때문이다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 네스티드 캡슐을 제공하고 여기서 다수, 가령 두 개의, 세 개, 네 개 또는 다섯 개 이상의 제 1 캡슐이 제 2 캡슐 내에 수용된다. 여기서, 제 1 캡슐의 각각의 쉘은 동일 또는 상이할 수 있다. 제 1 캡슐의 각각의 쉘은 동일할 수 있어서 모든 제 1 캡슐이 유사하게 조작되는 것을 가능하게 한다. 개별 제 1 캡슐의 쉘은 다수의 제 1 캡슐과 상이할 수 있어서 제 1 쉘을 직교로 조작하는 것을 가능하게함이 이해될 것이다.
봉합재와 관련하여 아래 기술되어 있는 바와 같이, 개별 제 1 캡슐은 다수의 제 1 캡슐과 동일 또는 상이한 봉합재를 수용할 수 있다. 제 1 봉합재는 상이할 수 있지만, 제 1 캡슐의 각각의 쉘 재료는 동일할 수 있다. 이는, 예를 들면, 모든 상이한 봉합재가 동일 시간에서 제 1 캡슐로부터 방출되는 것을 가능하게 한다. 제 1 봉합재가 상이하고, 제 1 캡슐의 각각의 쉘 재료가 상이할 수 있는 경우도 있다. 이는, 예를 들면, 모든 상이한 봉합재가 순차적으로 제 1 캡슐로부터 방출되는 것을 가능하게 한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 네스티드 캡슐을 제공하고 여기서 제 1 캡슐은 제 2 캡슐 내에 수용되고, 제 2 캡슐은 제 3 캡슐 내에 수용된다. 제 2 및 제 1 캡슐은 위에서 기술된 바와 같은 그러한 캡슐일 수 있다.
상기로부터 명백한 바와 같이, 각각의 캡슐은 호스트와 적절한 게스트 분자 즉 상기 호스트와의 비-공유결합 복합체를 형성할 수 있는 분자에 공유결합적으로 연결된 빌딩 블록의 복합체화로부터 형성된 초분자 네트워크인 재료의 쉘을 포함한다.
각각의 쉘은 중공 공간으로 지칭될 수 있는 내부 공간을 정의한다. 제 2 캡슐의 중공 공간은 하나 이상의 제 1 캡슐 및 또한 임의로 하나 이상의 봉합재를 수용하기에 적합하다. 제 1 캡슐의 중공 공간은 하나 이상의 봉합재를 수용하기에 적합하다. 따라서, 본 발명에서 캡슐에 대한 언급은 내부 공간을 가지지 않는 입자에 대한 언급은 아니다. 캡슐 내부 공간은 도메인으로 지칭될 수 있다.
따라서, 하나의 구체예에서, 본 발명의 캡슐은 상기 쉘 내 성분을 캡슐화하는 캡슐에 미친다. 상기 쉘은 그 안에 캡슐화된 재료의 방출을 제한하는 또는 방지하는 장벽을 형성할 수 있다.
쉘은 공극을 가진다. 대표적으로 이들 공극은 상기 봉합재가 방출되는 것을 방지할 만큼 충분히 작다. 쉘을 구성하는 네트워크는 붕괴 조건에 반응하여 붕괴될 수 있고 (적어도 부분적으로 분해), 이에 의해 쉘 내로부터 봉합재의 방출을 허용한다. 상기 호스트-게스트 복합체 붕괴를 통해 공극은 확대될 수 있다. 그러한 탈복합체화는 따라서 공극을 생성하고 이를 통해 캡슐화된 성분은 상기 쉘 내로부터 방출될 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 상기 쉘 재료는 연이어 상기 쉘 성분의 재조립에 의해 재형성될 수 있다.
공극은 작은 성분, 가령 용매 및 경쟁자 분자가 캡슐 내외로 통과하는 것을 허용하는 특정 크기를 가질 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 캡슐은 쉘 내에 용매, 가령 물을 수용한다. 상기 용매는 유기 용매, 가령 클로로포름, 또는 오일, 가령 불소화 오일일 수 있다. 상기 용매는 상기 초분자 쉘의 제조에서의 용도를 위한 하나 이상의 시약 즉 미반응된 시약을 포함하는 용액 또는 현탁액일 수 있다. 상기 쉘 내에 상기 쉘을 생성하기 위해 사용된 시약의 복합체화로부터 형성된 네트워크가 또한 존재할 수 있다. 상기 용매는 대표적으로 상기 캡슐을 제조하기 위해 사용된 유체 유동에서 주요한 담체인 유체이다.
용매는 본 발명의 의미 내에서 봉합재가 아니다.
캡슐이 성분을 캡슐화한다고 언급된 경우, 이러한 캡슐화된 성분은 상기 쉘에 의해 정의된 내부 공간 내에 존재할 수 있다고 이해된다. 하나의 구체예에서, 상기 봉합재는 상기 쉘의 공극 내에 적어도 부분적으로 또한 존재한다.
상기 쉘 내 및/또는 상기 쉘 공극 내의 성분의 존재는 상기 쉘 재료 및 상기 봉합재를 구별할 수 있는 적절한 분석 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 상기 쉘 재료 및 상기 성분의 각각은 다른 하나의 라벨 또는 기능성에 대해 독립적으로 검출가능한 (직교) 검출가능한 라벨 또는 적절한 기능성을 가질 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 쉘 및 상기 성분의 각각은 직교 형광 라벨을 가진다. 예를 들면, 하나는 로다민 라벨을 가지고 다른 하나는 형광 라벨을 가진다. 각각의 라벨의 형광을 독립적으로 검출하기 위해 레이저 스캐닝 공초점 현미경 기술을 사용될 수 있고, 이에 의해 상기 쉘 및 봉합재의 각각의 위치를 찾아낸다. 상기 성분 신호가 상기 쉘로부터의 신호와 동일 점에 위치하는 경우, 상기 성분은 상기 쉘의 공극 내에 존재함이 이해된다.
본명세서에서 설명된 바와 같이, 상기 캡슐 쉘은 표지될 수 있다. 하나의 구체예에서, 제 1 및 제 2 캡슐 쉘은 차별적으로 표지된다.
상기 쉘의 일반적 형상, 및 따라서 상기 캡슐의 형태는 특히 제한되지 않는다. 그렇지만, 실제로는 상기 캡슐의 형태는 그의 제조 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 본 명세서에서 기술되어 있는 제조 방법에서, 캡슐 쉘은 유체 액적 형성 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 대표적으로, 상기 쉘 재료는 연속 상으로 별개의 (또는 불연속) 상의 경계에서 형성된다. 예를 들면, 하나의 상은 수상일 수 있고, 다른 하나는 물 혼화가능한 상일 수 있다. 상기 별개의 영역은 실질적으로 구 모양을 가지는 액적일 수 있다. 형성된 상기 쉘은 따라서 또한 실질적으로 구 모양이다.
특정 구체예에서, 네스티드 캡슐은 외부 쉘, 가령 제 2 캡슐의 쉘이 실질적으로 구 모양을 가질 때 얻어질 수 있다. 이러한 캡슐은 상기 캡슐 내 및 주변 용매 (예를 들면, 물)의 양을 감소시키는 건조 단계로 처리될 수 있다. 이러한 단계의 결과로서, 상기 캡슐은 크기에서 수축한다. 일단 상기 쉘은 실질적으로 구 모양을 유지한다. 추가의 건조 후, 캡슐 구는 그 자체가 부분적으로 또는 완전히 붕괴될 수 있다. 상기 캡슐의 구조적 온전성이 유지되고 내부 부피의 변화를 수용하도록 상기 쉘은 단순히 변형된다. 따라서, 본 발명의 캡슐은 제 2 캡슐의 쉘 및/또는 제 1 캡슐이 적어도 부분적으로 붕괴된 구인 캡슐을 포함한다.
별개의 영역 (예를 들면, 액적)의 경계에서의 상기 캡슐 쉘의 형성이라면, 액적 치수에 대한 언급은 또한 상기 캡슐 치수에 대한 언급으로 간주될 수 있다. 상기 캡슐 쉘은 건조 단계 이전에 형성할 수 있다.
발명자들은 예를 들면 탈용매화에 의해 수축된 네스티드 캡슐은 연이어 예를 들면, 상기 캡슐을 재용매화함에 의해 그의 원래의 실질적으로 구 모양으로 되돌아갈 수 있음을 확립하였다.
네스티드 캡슐의 형태는 현미경, 가령 명시 현미경, 스캐닝 전자 현미경 또는 투과 전자 현미경을 사용하여 형성된 캡슐의 단순한 관찰에 의해 결정될 수 있다. 상기 쉘 재료가 라벨을 포함하는 경우 상기 쉘을 통한 라벨의 검출은 상기 캡슐 형상을 밝혀낼 것이다. 예를 들면, 상기 라벨이 형광 라벨인 경우, 상기 쉘 재료 및 그의 형상의 위치를 정하기 위해 레이저 스캐닝 공초점 현미경이 사용될 수 있다.
상기 네스티드 캡슐의 크기는 특히 제한되지 않는다. 하나의 구체예에서, 상기 네스티드 캡슐은 네스티드 마이크로캡슐 및/또는 네스티드 나노캡슐이다.
하나의 구체예에서, 상기 네스티드 캡슐의 외부 캡슐, 가령 제 2 캡슐은 직경에 있어서 적어도 0.1, 0.2, 0.5, 0.7, 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100 또는 200 μm의 평균 크기를 가진다.
하나의 구체예에서, 상기 네스티드 캡슐의 외부 캡슐, 가령 제 2 캡슐은 직경에 있어서 최대 400, 200, 100, 75 또는 50 μm의 평균 크기를 가진다.
하나의 구체예에서, 상기 네스티드 캡슐 크기는 최소 및 최대 직경이 상기 구체예로부터 선택된 범위 내이다. 예를 들면, 상기 네스티드 캡슐 크기는 직경에 있어서10 내지 100 μm 범위 내이다.
평균 크기는 캡슐의 샘플에 대해 측정된 직경의 수치적 평균을 지칭한다. 대표적으로, 샘플에서 적어도 5 캡슐이 측정된다. 단면 측정은 상기 쉘의 최외곽 가장자리로부터 행해진다.
하나의 구체예에서, 외부 캡슐은 제 2 캡슐이다. 하나의 구체예에서, 제 2 캡슐의 직경은 제 2 캡슐의 직경의 적어도 1.5, 2, 5, 10 이상 배수이다. 유사한 관계가 더 낮은 세대의 캡슐에 대해 제 3, 제 4, 제 5, 제 10 또는 제 12 캡슐에 적용된다.
상기 네스티드 캡슐 내 캡슐의 단면은 형성된 네스티드 캡슐의 단순한 현미경 분석을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 형성된 네스티드 캡슐은 현미경 슬라이드 상에 배치될 수 있고 상기 캡슐은 분석된다. 대안적으로, 상기 캡슐 크기는 제조 공정 동안, 예를 들면 상기 네스티드 캡슐이 유체 장치 채널 내에 형성됨에 따라 (즉 일렬로) 측정될 수 있다.
단면의 측정은 또한 상기 쉘 재료 내에 존재하는 검출가능한 라벨 또는 기능성의 검출에 관련된 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 상기 캡슐화된 성분의 검출 및 위치와 관련하여 위에서 언급된 바와 같이, 상기 쉘 재료는 레이저 스캐닝 공초점 현미경 기술에 의해 검출될 수 있는 형광 라벨을 포함할 수 있다. 캡슐 쉘 내 및 주변에서의 다중 라벨의 존재는 단면 형상이 결정되고, 최대 단면이 측정되는 것을 가능하게 한다.
본 명세서에서 기술되어 있는 제조 방법에서 네스티드 캡슐은 유체 액적 생성 기술을 사용하여 제조된다. 각각의 캡슐 쉘은 액적 계면에서 형성되고, 이는 연속 상으로 상기 액적 상의 경계에서 유체 액적 생성 장치의 채널 내에 생성된다. 캡슐의 크기는 따라서 자신이 형성되어 있는 액적의 크기와 실질적으로 동일하다.
본발명자들은 상기 네스티드 캡슐 내 상기 캡슐의 각각은 낮은 크기 분포로 제조될 수 있음을 확립하였다. 이는, 각각이 예측가능한 물리적 및 화학 특성을 가지는 많은 캡슐이 제조될 수 있기에 특히 유리하다.
하나의 구체예에서, 각각의 캡슐 직경은 최대 0.5%, 최대 1%, 최대 1.5%, 최대 2%, 최대 4%, 최대 5%, 최대 7%, 또는 최대 10%의 상대 표준 편차 (RSD)를 가진다.
상대 표준 편차는 표준 편차를 수치적 평균으로 나누고 100을 곱하기하여 계산된다. 상기 캡슐의 크기는 어느 부분에서 상기 캡슐의 최대 단면을 지칭한다. 실질적으로 구 모양 캡슐의 단면은 직경이다.
상기 쉘은 성분의 캡슐화에 적합한 내부 공극을 정의한다. 내부 공간의 크기는 일반적으로 상기 캡슐의 크기 그 자체에 상응한다. 따라서, 내부 공간의 치수, 예를 들면 직경은 상기 쉘 그 자체에 대해 위에서 주어진 직경 값 중의 하나로부터 선택될 수 있다.
상기 캡슐의 크기가 측정되는 경우, 직경은 위에서 언급된 바와 같이 최외곽 가장자리로부터 두 개의 반대 점의 상기 쉘 재료의 최외곽 가장자리까지의 거리를 지칭한다. 내부 공간의 크기가 측정되는 경우, 직경은 가장 안쪽 가장자리로부터 두 개의 반대 점의 상기 쉘 재료의 가장 안쪽 가장자리까지의 거리를 지칭한다
발명자들은 상기 쉘 외부 및 내부 가장자리가 결정되는 것을 가능하게 하는 기술을 확립하였다. 예를 들면, 상기 쉘 재료 내에 검출가능한 라벨의 존재는 상기 쉘의 최외곽 및 가장 안쪽 가장자리가 결정되는 것을 가능하게 한다. 만약 이들 가장자리가 검출될 수 있다면, 상기 쉘의 두께는 결정될 수 있다.
대표적으로, 최외곽으로부터 최외곽 가장자리까지 측정된 직경은 가장 안쪽부터 가장 안쪽 가장자리까지 측정된 직경과 상당히 상이하지 않다. 그 차이는 두 개의 반대 점에서 상기 쉘의 두께이다.
하나의 구체예에서, 상기 쉘은 적어도 0.02, 적어도 0.05, 적어도 0.1, 적어도 0.5, 적어도 1.0, 적어도 2.0 또는 적어도 5.0 μm의 두께를 가진다.
이전에 기술된 바와 같이, 캡슐 쉘은 공극을 가진다. 공극은 대표적으로 그를 통한 봉합재의 통과를 허용하기에는 매우 작은 크기이다. 예를 들면, 상기 캡슐 내에 캡슐화된 성분은 상기 쉘 공극을 통한 통과가 방지될 수 있고, 따라서 상기 캡슐로부터 방출될 수 없다. 그러한 재료는, 예를 들면, 상기 쉘을 함께 수용하는 호스트-게스트 복합체를 붕괴시킴에 의해 상기 캡슐로부터 방출될 수 있다. 이런 식으로 상기 쉘의 붕괴는 재료가 통과할 수 있는 더 큰 공극을 생성한다.
공극 크기는 이전에 탈용매화 캡슐의 용매화에 의해 증가될 수 있다고 생각된다. 상기 캡슐이 수축함에 따라, 상기 캡슐의 공극성은 상기 쉘 재료가 접힘에 따라 감소할 수 있고, 이에 의해 적어도 부분적으로 일부의 공극을 차단한다.
공극의 크기는 각각 상이한 단면, 가령 상이한 직경을 가지는 캡슐화된 성분의 범위를 사용하여 실험적으로 측정될 수 있다. 단면은 공지될 수 있거나 또는 상기 성분의 예상되는 구성의 이해에 기초하여 예측될 수 있다. 공극 크기는 어느 성분이 캡슐로부터 방출되고 어느 성분은 아닌지 아닌지에 기초하여 결정될 수 있다.
성분의 단면, 대표적으로 직경은 각각의 캡슐화된 성분에 대한 선회의 계산된 반경에 기초하여 예측될 수 있다. 그러한 계산은 작은 구형 입자의 크기를 결정하기에 가장 적합하고, 중합체 시스템, 가령 폴리펩티드, 폴리누클레오티드 및 폴리사카라이드와 관련하여 사용될 수 있다. 선회 반경 계산을 위한 방법이 Andrieux et al. 분석 화학 2002, 74, 5217에 기술되어 있고, 이는 참고로서 본명세서에 포함된다.
캡슐화된 성분을 포함하는 네스티드 캡슐은 본 명세서에서 기술되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 일단 상기 캡슐 (봉합재를 가지는)이 제조되면, 상기 캡슐 및 그의 수성 주변물을 상기 쉘 내로부터 외부 상(더 큰 캡슐, 예를 들면 제 2 캡슐의 내부 상, 또는 상기 네스티드 캡슐의 외부 환경일 수 있는)까지의 재료 손실에 대해 분석할 수 있다. 상기 캡슐화된 화합물은 검출을 돕는 분석 라벨을 가질 수 있다. 적절한 라벨은 표준 형광 현미경 기술을 사용하여 검출가능한 형광 라벨을 포함한다.
하나의 구체예에서, 형성된 캡슐의 공극 크기를 결정하는 시험 화합물로서 상이한 분자량의 덱스트란 화합물이 사용될 수 있다. 덱스트란은 바람직하게는 형광 라벨로 표지될 수 있다.
상이한 분자량의 덱스트란 화합물은 예를 들면, Sigma Aldrich을 포함하는 상업적 공급원으로부터 쉽게 이용가능하다. 1,000 내지 500,000의 평균 분자량을 가지는 덱스트란이 이용가능하다. 70 kDa의 분자량을 가지는 덱스트란은 대략 8 nm의 선회 반경을 가지고, 반면 150 kDa의 분자량을 가지는 덱스트란은 대략 11 nm의 선회 반경을 가진다 (Granath Journal of Colloid Science 1958, 13, 308 참조). 형광 라벨, 가령 형광 이소티오시아네이트를 가지는 덱스트란 화합물은, 또한, 다시, Sigma Aldrich을 포함하는 상업적 공급원으로부터 이용가능하다.
하나의 구체예에서, 공극 크기는 최대 20, 최대 15, 최대 10, 최대 5, 최대 1 또는 최대 0.5 μm이다.
하나의 구체예에서, 공극 크기는 최대 500, 최대 200, 최대 100, 최대 50, 또는 최대 20 nm이다.
하나의 구체예에서, 공극 크기는 적어도 0.5, 적어도 1, 또는 적어도 5 nm이다.
하나의 구체예에서, 공극 크기는 최소 및 최대 공극 크기가 상기 구체예로부터 선택되는 범위 내이다. 예를 들면, 공극 크기는 1 내지 20 nm 범위 내이다.
덱스트란에 대한 대안으로서, 대신 단백질 표준이 사용될 수 있고 위에서 기술된 표지된 화합물에 대한 대안으로서, 또한 질량 분광학, 또는 단백질 겔 전기영동 (단백질 표준에 대한)을 사용하여 상기 캡슐로부터 방출된 화합물을 검출하는 것도 가능하다.
표면적, 공극성 및 공극 크기는 또한 실험적으로 BET 가스 흡수 기술을 사용하여 결정할 수 있다.
예상대로, 상기 쉘 공극 크기는 이로부터 상기 캡슐이 제조될 수 있는 복합체화가능한 조성물 내에 존재하는 쿠커비투릴의 양에 의해 영향을 받을 수 있다. 상기 복합체화가능한 조성물 내에 존재하는 쿠커비투릴의 양 증가는 네트워크를 가지는 가교결합의 양을 증가시키고, 이에 의해 형성된 쉘 재료 내 공극의 크기를 감소시킨다고 생각된다.
예상대로, 상기 쉘 공극 크기는, 이로부터 상기 캡슐이 제조될 수 있는 상기 복합체화가능한 조성물 내에 존재하는 호스트, 가령 쿠커비투릴의 양에 영향을 받는다. 상기 복합체화가능한 조성물 내에 존재하는 호스트의 양 증가는 네트워크를 가지는 가교결합의 양을 증가시키고, 이에 의해 형성된 쉘 재료 내 공극의 크기를 감소시킨다고 생각된다.
위에서 논의된 바와 같이, 쉘 재료는 검출가능한 라벨 또는 검출가능한 기능성을 포함할 수 있다. 이전에 기술된 바와 같이, 제 1 및 제 2 캡슐의 쉘은 표지될 수 있고 차별적으로 표지될 수 있다.
검출가능한 기능성은 상기 캡슐의 다른 성분 내에 존재하는 특성, 또는 심지어 동일 성분의 다른 기능성과 구별하여 검출가능한 특징을 가지는 캡슐 쉘 성분의 기능성이다. 검출가능한 기능성은 예를 들면, IR, UV-VIS, NMR 또는 Raman 분석에서 고유한 신호를 발생시키는 특별한 화학 기를 지칭할 수 있다. 기능성은 방사활성 원소일 수 있다.
대표적으로 상기 쉘 재료 또는 상기 봉합재의 일부는 측정될 특성에 가장 적절한 기술의 사용을 가능하게 하는 선택된 라벨의 도입에 따라, 검출가능한 라벨을 구비한다. 본 명세서에서 기술되어 있는 것은 형광 검출가능한 라벨을 가지는 빌딩 블록이다. 또한 본 명세서에서 기술되어 있는 것은 표면 증강 공명 효과를 제공할 수 있는 빌딩 블록이다.
쉘은 그의 내부 및/또는 외부 표면 상에 부가적 기능성을 가질 수 있다. 본 명세서에서 기술되어 있는 것은 특히 검출을 돕는 용해도를 향상시키는 기능성, 상기 쉘의 이후의 확립을 위한 반응성 기능성, 및 촉매를 가지는 빌딩 블록이다. 그러한 기능성은 상기 네스티드 캡슐의 제 1 및/또는 제 2 캡슐 상에 제공될 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 네스티드 캡슐의 외부 쉘, 가령 제 2 캡슐은 상기 네스티드 캡슐을 표면으로 연결하기 위해 그의 외부 표면 상에 기능성을 구비한다.
상기 캡슐 쉘은 안정하고 상기 쉘 구조의 손실 없이 저장될 수 있다. 상기 쉘의 온전성은 따라서 상기 캡슐이 봉합재에 대한 저장 용기로서 사용되는 것을 가능하게 한다. 본 발명의 캡슐은 열적으로 안정하고 상기 쉘은 적어도 50℃까지, 특정 복합체에 대해서는 더 높은 온도까지 그의 온전성을 유지한다고 공지되어 있다. 본 발명의 캡슐은 또한 감소된 압력 (즉 주변 압력 아래)에서 안정하다. 캡슐 쉘은 적어도 20 Pa까지 그의 온전성을 유지한다고 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐은 긴 저장수명을 가진다. 본발명자들은 구조적 온전성이 적어도 10 개월 동안 유지되는 것을 확인하였다.
상기 쉘의 구조적 온전성은 부분적으로 상기 쿠커비투릴 게스트-호스트 복합체의 강도로 인한 것이고, 이는 아래에 더욱 상세하게 기술되어 있다.
본 발명의 네스티드 캡슐의 설명은 제 1 캡슐을 수용하는 제 2 캡슐을 언급한다. 위에서 설명된 바와 같이, 추가의 구체예에서, 상기 네스티드 캡슐은 하나 이상의 제 2 캡슐을 수용하는 제 3 캡슐을 구비할 수 있고, 유사하게 제 4 및 추가의 캡슐이 제공될 수 있고, 각각의 캡슐은 더 낮은 세대의 하나 이상의 캡슐을 수용한다. 제 2 캡슐 및 제 1 캡슐 사이의 관계에 대한 언급은 제 3 캡슐 및 제 2 캡슐 사이의 관계에 적용될 수 있고, 마찬가지로 적절하면서 제 4 캡슐 및 제 3 캡슐에도 적용될 수 있다.
본 발명의 네스티드 캡슐은 캡슐 내에 다중 시리즈의 캡슐을 가질 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명의 설명은 제 2 캡슐 내에 제공되는 제 1 캡슐을 가지는 기초적 네스티드 캡슐을 언급한다. 본 발명의 네스티드 캡슐은 캡슐 내에 예를 들면, 3, 4, 5, 10, 20 이상의 세대의 캡슐을 가지는 네스티드 캡슐에 미친다.
특정 양상에서 제 1 및 제 2 캡슐은 상이할 수 있음이 위에서 기술되어 있다. 제 1 및 제 2 캡슐의 쉘 내에 존재하는 빌딩 블록은 상이할 수 있다. 제 1 및 제 2 쉘은 각각 중합체 분자 빌딩 블록을 함유하고, 중합체는 상이할 수 있다.
하나의 구체예에서, 제 1 및 제 2 캡슐 중의 하나의 쉘은 양으로 대전된 기를 함유하고, 제 1 및 제 2 캡슐 중의 다른 하나의 쉘은 음으로 대전된 기를 함유한다. 따라서, 쉘은 적절한 경우 양성 또는 음성 전하를 가진다고 간주될 수 있다. 상기 쉘의 전하는 상기 쉘 및/또는 상기 게스트 분자 (및 상기 호스트는 아님)를 구성하는 빌딩 블록 상에 존재하는 기에 의해 제공될 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 쉘의 전하는 중합체 분자 빌딩 블록에 의해 제공된다. 따라서, 중합체 분자는 양으로 대전된 기 또는 음으로 대전된 기를 포함할 수 있다. 실시예는 본 발명에서 캡슐 쉘의 형성에서 양으로 및 음으로 대전된 기를 가지는 중합체 분자의 사용을 입증한다. 예를 들면, 중합체 RC-PVA-Rhod-MV은 메틸 비올로겐 및 로다민 기 상에서 양성 전하를 가진다. 중합체 PHEAm-FITC-Azo 담체는 형광 모이어티 상에서 음성 전하를 가진다.
복합체
각각의 캡슐 쉘은 초분자 핸드커프와 함께 수용된 네트워크를 포함한다. 이러한 초분자 핸드커프를 형성하는 상기 복합체는 하나의 게스트 (2원 복합체) 또는 두 개의 게스트 (3원 복합체)을 수용하는 호스트, 가령 쿠커비투릴에 기초한다. 상기 호스트는 각각의 게스트에 비-공유 결합을 형성한다. 본발명자들은 호스트-게스트 복합체가 온화한 조건 하에서 쉽게 형성되고 빌딩 블록 사이에 강한 비-공유결합을 제공함을 확립하였다. 비-공유결합 복합체의 형성은 상기 빌딩 블록 내 많은 기능성에 관대하다. 본발명자들 중의 하나는 쿠커비투릴 핸드커프을 사용하여 중합체 네트워크가 제조될 수 있음을 입증하였다. 그렇지만, 이제까지, 호스트 가령 쿠커비투릴을 사용한 정확한 중합체 구조, 가령 네스티드 캡슐의 형성은 기술되지 않았다.
하나의 구체예에서, 캡슐의 쉘은 다수의 복합체를 가지는 네트워크이고, 여기서 각각의 복합체는 제 1 게스트 분자 및 제 2 게스트 분자를 수용하는 호스트를 포함한다. 제 1 및 제 2 게스트 분자는 제 1 빌딩 블록, 또는 제 1 빌딩 블록에 대해 및에 공유결합적으로 연결된 제 2 빌딩 블록이다.
여기서 상기 복합체는 상기 쿠커비투릴 공극 내에 두 개의 게스트를 포함하고, 그 복합체에 대한 해리 상수, Ka는 적어도 103 M-2, 적어도 104 M-2, 적어도 105 M-2, 적어도 106 M-2, 적어도 107 M-2, 적어도 108 M-2, 적어도 109 M-2, 적어도 1010 M-2, 적어도 1011 M-2, 또는 적어도 1012 M-2이다.
여기서 호스트는 비-공유결합적으로 두 개의 게스트 분자를 수용하고, 상기 게스트 분자는 동일 또는 상이할 수 있다. 두 개의 게스트 분자를 수용할 수 있는 호스트는 또한 단일 게스트와 안정한 2원 복합체를 형성할 수 있다. 3원 게스트-호스트 복합체의 형성은 중간체 2원 복합체를 통해 진행한다고 생각된다. 상기 쉘 내에, 게스트 분자 및 호스트 사이에 형성된 2원 복합체가 존재할 수 있다. 2원 복합체는 또 다른 게스트 분자에 비-공유 결합을 형성하지 않은 부분적으로 형성된 3원 복합체라고 간주될 수 있다.
하나의 구체예에서, 쉘은 다수의 복합체를 가지는 네트워크이고, 여기서 각각의 복합체는 하나의 게스트 분자를 수용하는 호스트를 포함하고, 각각의 호스트는 적어도 하나의 다른 호스트에 공유결합적으로 연결된다. 상기 게스트 분자는 제 1 빌딩 블록, 또는 제 1 빌딩 블록에 공유결합적으로 연결된 제 2 빌딩 블록이다.
여기서 상기 복합체는 상기 쿠커비투릴 공극 내에 하나의 게스트를 포함하고, Ka, 그 복합체에 대한 해리 상수는 적어도 103 M-1, 적어도 104 M-1, 적어도 105 M-1, 적어도 106 M-1, 적어도 107 M-1, 적어도 108 M-1, 적어도 109 M-1, 적어도 1010 M-1, 적어도 1011 M-1, 또는 적어도 1012 M-1이다.
하나의 구체예에서, 상기 게스트는 104 내지 107 M-1 범위 내에서 해리 상수를 가지는 복합체를 형성할 수 있는 화합물이다.
상기 복합체의 형성은 가역적이다. 상기 게스트 또는 게스트들을 분리하는 복합체의 탈복합체화는 예를 들면, 경쟁자 게스트 화합물을 포함하는 외부 자극에 반응하여 발생할 수 있다. 그러한 탈복합체화는 캡슐화된 재료가 통과할 수 있는 캡슐 내 부가적 또는 더 큰 공극을 제공하기 위해 유도될 수 있다.
상기 캡슐 쉘과 관련하여 위에서 기재한 바와 같이, 하나 또는 두 개의 게스트와 상기 호스트의 복합체는 재료의 초분자 네트워크로 상기 빌딩 블록을 연결 및/또는 상호연결시키는 비-공유결합이다. 상기 복합체는 주변 온도에서 일반적으로 장기 안정하고 상기 쉘에 대해 설명된 바와 같이 감소된 압력에서 분리하지 않는다.
쉘은 위에서 기술된 바와 같은 2원 및 3원 복합체의 혼합물을 포함할 수 있다. 제 1 및 제 2 캡슐은 상이한 복합체를 사용할 수 있거나, 또는 동일 복합체를 사용할 수 있다.
네트워크
초분자 복합체의 형성은 빌딩 블록을 연결 및/또는 상호연결하고, 이에 의해 재료의 네트워크를 형성하는 역할을 한다. 이는 상기 캡슐 쉘이다.
두 개의 타입의 네트워크가 쉘 내에서 사용될 수 있다. 제 1 타입은 다수의 3원 복합체의 형성에 기초하고, 각각의 복합체는 제 1 게스트 분자 및 제 2 게스트 분자를 가지는 호스트를 포함한다. 제 2 타입은 다수의 2원 복합체의 형성에 기초하고, 각각의 복합체는 제 1 게스트 분자를 가지는 호스트를 포함한다. 이러한 제 2 타입에서, 각각의 호스트는 최소 하나의 다른 호스트에 공유결합적으로 연결된다. 이들 타입의 네트워크는 쉘과 조합될 수 있다.
빌딩 블록이 다수의 게스트 분자를 구비하는 경우, 모든 상기 게스트 분자가 호스트와의 복합체에 참여할 필요는 없다. 상기 네트워크는 3원 구조 사이의 연결에 기초하고, 빌딩 블록의 게스트 분자는 호스트와의 2원 복합체일 수 있다. 2원 복합체는 3원 형태를 생성하는 추가의 게스트 분자와 아직 조합하지 않은 부분적으로 형성된 3원 복합체라고 간주될 수 있다.
본 명세서를 통해 빌딩 블록, 제 1 빌딩 블록 및 제 2 빌딩 블록을 언급한다. 그러한 언급은 빌딩 블록인 개별 분자, 입자, 중합체 등의 회수을 언급함이 이해된다. 개별 빌딩 블록 분자, 입자 등에 대한 언급이 의도된 경우 단일이라는 용어는 빌딩 블록 예를 들면 단일 제 1 빌딩 블록에 대한 언급에서 사용된다.
아래에 기술된 네트워크는 상기 기술된 조성물로부터 수득가능한 기초적 네트워크이다. 본 발명은 추가의 빌딩 블록을 포함하는 조성물로부터 수득가능한 복합체 네트워크에도 미침이 이해된다.
3원 복합체의 네트워크
이러한 네트워크는 호스트와 함께 제 1 게스트 분자 및 제 2 게스트 분자의 조립으로부터 수득가능하다. 상기 게스트 분자는 아래에 기술된 하나 또는 두 개의 (이상의) 빌딩 블록 상에 제공될 수 있다.
하나의 구체예에서, 네트워크는 다수의 제 1 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 제 1 빌딩 블록 및 다수의 제 2 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 제 2 빌딩 블록을 포함하는 조성물의 복합체화 호스트로부터 수득가능 또는 수득되고, 여기서 제 1 게스트 분자 및 제 2 게스트 분자는 상기 호스트와 함께 3원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절하다.
상기 3원 복합체는 제 1 및 제 2 빌딩 블록을 비-공유결합적으로 연결하는 역할을 한다. 단일 제 1 빌딩 블록은 다수의 제 2 빌딩 블록에 대한 다수의 비-공유결합을 형성할 수 있다. 유사하게, 단일 제 2 빌딩 블록은 다수의 제 1 빌딩 블록에 대한 다수의 비-공유결합을 형성할 수 있다. 이런 식으로, 재료의 네트워크가 확립된다.
일부 구체예에서, 제 1 및 제 2 게스트 분자는 동일할 수 있음이 주목된다. 따라서 제 1 및 제 2 빌딩 블록은 그의 조성에서 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, 제 1 및 제 2 빌딩 블록은 동일할 수 있다. 이러한 경우, 제 1 및 제 2 게스트 분자는 상이하다.
아래 도시된 것은 호스트, 단일 제 1 빌딩 블록 및 두 개의 단일 제 2 빌딩 블록 사이에서 형성된 기초적 네트워크의 모식도 구조이다. 이 문서에 포함된 모식도에서, 상기 게스트 분자는 빌딩 블록 (수평선)에 공유결합적으로 연결된 (수직선) 직사각형으로서 도시된다. 수직선은 직접적 공유 결합 또는 상기 빌딩 블록에 대한 링커를 도시할 수 있다. 상기 빌딩 블록은 본 명세서에 기술되어 있는 바와 같이 중합체 분자, 입자 등일 수 있다.
아래 모식도에서, 제 1 빌딩 블록의 일부의 제 1 게스트 분자 (음영처리되지 않은 직사각형)는 상기 호스트 (술통) 및 제 2 빌딩 블록의 제 2 게스트 분자 (음영처리된 직사각형)와의 복합체 상태이다.
존재하는 모든 게스트 분자가 최종 네트워크 내 복합체에 참여함이 아님이 명백하다. 제 1 및 제 2 빌딩 블록의 각각은 각각 다른 제 2 및 제 1 빌딩 블록과의 복합체를 형성할 수 있다. 상기 게스트 분자는 용이한 이해를 위해 음영처리되어 있다. 그렇지만, 본명세서에서 설명된 바와 같이, 제 1 및 제 2 빌딩 블록의 게스트 분자는 동일할 수 있다.
대안적 구체예에서, 네트워크는 호스트 및 다수의 제 1 게스트 분자 및 다수의 제 2 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 제 1 빌딩 블록을 포함하는 조성물의 복합체화로부터 수득가능 또는 수득되고, 여기서 제 1 및 제 2 게스트 분자는 상기 호스트와 함께 3원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절하다.
상기 3원 복합체는 제 1 빌딩 블록을 비-공유결합적으로 연결 및/또는 상호연결하는 역할을 한다. 단일 제 1 빌딩 블록은 다수의 다른 제 1 빌딩 블록에 대한 다수의 비-공유결합을 형성할 수 있다. 부가적으로, 또는 대안적으로, 단일 제 1 빌딩 블록은 그 자체와 다수의 비-공유결합 상호연결을 형성할 수 있어서, 이에 의해 단일 제 1 빌딩 블록을 가교결합시킨다.
이전처럼, 제 1 및 제 2 게스트 분자는 동일할 수 있다.
아래 도시된 것은 호스트 및 다수의 제 1 및 제 2 게스트 분자를 각각 가지는 두 개의 단일 제 1 빌딩 블록 사이에서 형성된 기초적 네트워크의 모식도 구조이다. 제 1 빌딩 블록의 일부의 제 1 게스트 분자 (음영처리되지 않은 직사각형)는 상기 호스트 (술통) 및 또 다른 제 1 빌딩 블록의 제 2 게스트 분자 (음영처리된 직사각형)와의 복합체 상태이다. 도시된 네트워크로부터 제 1 빌딩 블록은 분자내 복합체를 형성할 수 있고, 이에 의해 단일 제 1 빌딩 블록을 가교결합시킴을 알 수 있다.
존재하는 모든 게스트 분자가 최종 네트워크 내 복합체에 참여함이 아님이 명백하다. 제 1 빌딩 블록의 각각은 다른 제 1 빌딩 블록, 또는 동일 빌딩 블록의 다른 부분과 복합체를 형성할 수 있다. 본명세서에서 설명된 바와 같이, 제 1 및 제 2 게스트 분자는 동일할 수 있다.
임의로, 상기 조성물은 하나 이상의 제 3 게스트 분자, 하나 이상의 제 4 게스트 분자 또는 둘 다에 공유결합적으로 연결된 제 2 빌딩 블록을 추가로 포함하고, 여기서 제 3 및 제 4 분자는 상기 호스트와 함께 3원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절하거나, 또는 제 1 및 제 4 게스트 분자는 상기 호스트와 함께 3원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절하거나, 또는 제 2 및 제 3 게스트 분자는 상기 호스트와 함께 3원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절하다.
여기서 제 2 빌딩 블록은 다수의 제 3 및 제 4 게스트 분자를 구비하고, 상기 3원 복합체는 제 2 빌딩 블록을 비-공유결합적으로 연결 및/또는 상호연결하는 역할을 한다. 단일 제 2 빌딩 블록은 다수의 다른 제 2 빌딩 블록에 대한 다수의 비-공유결합을 형성할 수 있다. 부가적으로, 또는 대안적으로, 단일 제 2 빌딩 블록은 그 자체와 하나 이상의 비-공유결합 상호연결을 형성할 수 있고, 이에 의해 단일 제 2 빌딩 블록을 가교결합시킨다.
제 3 및 제 4 게스트 분자은 제 1 빌딩 블록의 제 1 및 제 2 게스트 분자와의 복합체를 형성하기 위해 적절할 수 있다. 하나의 구체예에서, 제 1 및 제 3 게스트 분자는 동일하다. 하나의 구체예에서 제 2 및 제 4 게스트 분자는 동일하다. 여기서, 상기 3원 복합체는 예를 들면 제 1 및 제 4 게스트 분자의 복합체 및/또는 제 2 및 제 3 게스트 분자의 복합체를 통해 제 1 및 제 2 빌딩 블록을 비-공유결합적으로 연결하는 역할을 한다.
따라서, 단일 제 1 빌딩 블록은 다수의 제 2 빌딩 블록에 대한 다수의 비-공유결합을 형성할 수 있다. 유사하게, 단일 제 2 빌딩 블록은 다수의 제 1 빌딩 블록에 대한 다수의 비-공유결합을 형성할 수 있다. 이런 식으로, 재료의 네트워크가 확립된다. 상기 빌딩 블록은 또한 이전에 기술된 바와 같이 분자간 비-공유 결합을 형성할 수 있다.
제 2 빌딩 블록이 하나 이상의 제 3 게스트 분자 또는 하나 이상의 제 4 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 경우, 제 1 및 제 4 분자는 상기 호스트와 함께 3원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절하고, 제 2 및 제 3 분자는 상기 호스트와 함께 3원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절하다. 따라서, 상기 3원 복합체는 제 1 빌딩 블록에 대해 제 2 빌딩 블록을 비-공유결합적으로 연결하는 역할을 한다.
아래 도시된 것은 상기 호스트, 다수의 제 1 및 제 2 게스트 분자를 각각 가지는 세 개의 단일 제 1 빌딩 블록, 및 다수의 제 3 및 제 4 게스트 분자를 각각 가지는 두 개의 제 2 빌딩 블록 사이에서 형성된 기초적 네트워크의 모식도 구조이다. 제 1 빌딩 블록의 일부의 제 1 게스트 분자 (음영처리되지 않은 직사각형)는 상기 호스트 (술통) 및 또 다른 제 1 빌딩 블록의 제 2 게스트 분자 (음영처리된 직사각형)와의 복합체 상태이다. 제 2 빌딩 블록의 일부의 제 3 게스트 분자 (부분적으로 음영처리된 직사각형)는 상기 호스트 (술통) 및 또 다른 제 2 빌딩 블록의 제 4 게스트 분자 (점선처리된 직사각형)와의 복합체 상태이다. 제 1 빌딩 블록의 제 1 게스트 분자는 호스트와 및 제 2 빌딩 블록의 제 4 게스트 분자 (점선처리된 직사각형)와의 복합체 상태이다. 제 1 빌딩 블록의 제 2 게스트 분자는 호스트 및 제 2 빌딩 블록의 제 3 게스트 분자와의 복합체 상태이다.
제 1 및 제 3 게스트 분자는 동일할 수 있다. 제 2 및 제 4 게스트 분자는 동일할 수 있다.
제 2 빌딩 블록은 (제 3 또는 제 4 게스트 분자일 수 있는) 하나의 게스트 분자에 공유결합적으로 연결될 수 있다. 이러한 구체예에서, 제 2 빌딩 블록은 다른 빌딩 블록에 대한 다수의 연결을 형성할 수 없다. 그와 같이, 상기 빌딩 블록은 네트워크 내 가교결합의 형성에 기여하지 않는다. 그렇지만, 제 2 빌딩 블록이 가지고 있는 특별한 물리적 또는 화학 특징을 네트워크 내로 도입하기 위해 제 2 빌딩 블록이 제공될 수 있다. 예를 들면, 제 2 빌딩 블록은 검출가능한 라벨 또는 기능적 기, 가령 가용화 기를 포함할 수 있다. 네트워크로의 제 2 빌딩 블록의 함입은 따라서 전체적 네트워크의 물리적 또는 화학 특성 변형을 가능하게 한다.
아래 도시된 것은 쿠커비투릴, 다수의 제 1 및 제 2 게스트 분자를 각각 가지고 또한 하나의 제 4 게스트 분자, 및 검출가능한 라벨에 공유결합적으로 연결된 단일 제 2 빌딩 블록을 포함하는 두 개의 단일 제 1 빌딩 블록 사이에서 형성된 기초적 네트워크의 모식도 구조이다. 제 1 빌딩 블록의 일부의 제 1 게스트 분자 (음영처리되지 않은 직사각형)는 쿠커비투릴 호스트 (술통) 및 또 다른 제 1 빌딩 블록의 제 2 게스트 분자 (음영처리된 직사각형)와의 복합체 상태이다. 제 1 빌딩 블록의 제 1 게스트 분자는 쿠커비투릴 호스트 및 제 4 게스트 분자와의 복합체이다. 결과로서 얻어진 네트워크의 식별을 가능하게 하기 위해 검출가능한 라벨 (부분적으로 음영처리된 원)이 제공될 수 있다.
다수의 공유결합적으로 연결된 호스트에 기초한 2원 복합체의 네트워크
이러한 네트워크는 호스트와 함께 제 1 게스트 분자의 조립으로부터 수득가능하고, 이 호스트는 하나 이상의 다른 호스트에 공유결합적으로 연결된다. 상기 게스트 분자는 본 명세서에 기술되어 있는 바와 같은 하나의, 또는 두 개의 (이상의) 빌딩 블록 상에 제공될 수 있다.
공유결합적으로 연결된 호스트는 공유결합적으로 연결된 호스트의 각각 내에 형성된 다수의 복합체를 통해 빌딩 블록 분자를 연결하는 역할을 한다.
아래 도시된 것은 다수의 공유결합적으로 연결된 호스트 및 다수의 제 1 게스트 분자를 각각 가지는 두 개의 단일 제 1 빌딩 블록 사이에서 형성된 기초적 네트워크의 모식도 구조이다. 단일 제 1 빌딩 블록의 각각의 일부의 제 1 게스트 분자 (음영처리되지 않은 직사각형)는 쿠커비투릴 호스트 (술통)와 2원 복합체 상태이다. 상기 호스트는 연결되고, 이에 의해 제 1 빌딩 블록의 각각 사이에 연결을 형성한다.
존재하는 모든 게스트 분자가 최종 네트워크 내 복합체에 참여함이 아님이 명백하다. 단일 제 1 빌딩 블록의 각각은 다른 제 1 빌딩 블록 각각와의 복합체를 형성할 수 있거나, 또는 동일 빌딩 블록의 또 다른 부분과 분자내 가교결합을 형성할 수 있다. 본명세서에서 설명된 바와 같이, 제 1 및 제 2 빌딩 블록의 게스트 분자는 동일할 수 있다. 상기 모식도에서, 제 1 빌딩 블록 중의 하나는 제 2 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 제 2 빌딩 블록으로 대체될 수 있다. 제 2 게스트 분자는 상기 호스트와 2원 복합체를 형성할 수 있는 것이다. 제 2 게스트 분자는 제 1 게스트 분자와 동일할 수 있다.
모식도에서 두 개의 호스트는 함께 연결되어 나타내어진다. 본 발명은 두 개 초과 호스트가 함께 연결된 시스템의 용도를 포함한다. 예를 들면 다중 호스트가 중합체 분자에 달릴 수 있다.
다수의 공유결합적으로 연결된 호스트에 기초한3원 복합체의 네트워크
상기 네트워크에 대한 설명으로부터, 다수의 공유결합적으로 연결된 호스트 내 상기 호스트의 각각은 복합체를 형성하기 위해 적절할 수 있음이 명백하다. 따라서, 다수의 공유결합적으로 연결된 호스트는 3원 복합체의 네트워크에서의 용도를 위한 상기 기술된 호스트 대신 사용될 수 있다.
아래 도시된 것은 다수의 공유결합적으로 연결된 호스트, 다수의 제 1 게스트 분자를 각각 가지는 두 개의 단일 제 1 빌딩 블록, 및 다수의 제 2 게스트 분자를 각각 가지는 두 개의 단일 제 2 빌딩 블록 사이에서 형성된 기초적 네트워크의 구조적 모식도이다. 제 1 빌딩 블록의 일부의 제 1 게스트 분자 (음영처리되지 않은 직사각형) 호스트 (술통) 및 제 2 빌딩 블록의 제 2 게스트 분자 (음영처리된 직사각형)와 3원 복합체 상태이다. 상기 호스트는 연결되고, 이에 의해 제 1 및 제 2 빌딩 블록의 각각 사이에 연결을 형성한다.
이전처럼, 제 1 및 제 2 게스트 분자는 동일할 수 있다. 제 1 및 제 2 빌딩 블록의 각각은 각각 다른 제 2 및 제 1 빌딩 블록과의 복합체를 형성할 수 있다. 예를 들면, 다수의 공유결합적으로 연결된 호스트가 두 개 초과의 호스트를 가지는 다른 순열도 가능하다.
다른 네트워크
위에서 기술된 것은 기술된 조성물로부터 수득되거나 또는 이로부터 수득가능한 본 발명의 기초적 네트워크이다. 기술된 조성물은 추가의 빌딩 블록, 예를 들면 각각 하나 이상의 게스트 분자에 연결된 제 3 및 제 4 빌딩 블록을 포함할 수 있음이 본 업계에서의 숙련가에게 명백하다. 본 발명은 여기서 쉘이 위에서 기술된 네트워크 중의 하나의 혼합물을 포함하는 캡슐을 또한 포함한다. 그러한 것은 적절한 경우 호스트, 공유결합적으로 연결된 호스트, 제 1 빌딩 블록 및 제 2 빌딩 블록의 적절한 선택을 포함하는 조성물로부터 수득가능하다.
본 발명은 또한 상이한 호스트를 포함하는 네트워크인 쉘을 가지는 캡슐에 관한 것이다. 3원 및 2원 복합체에 기초한 네트워크를 얻기 위해 상이한 호스트가 선택될 수 있다. 상이한 호스트는 동일 또는 상이한 빌딩 블록 상에 존재할 수 있는 상이한 게스트 분자에 대한 각각의 호스트의 선택적인 복합체화로부터 얻어지는 네트워크를 생성하기 위해 선택될 수 있다.
복합체화
하나의 구체예에서, 쉘은 (a) 호스트 및 (1) 또는 (2)을 포함하는 조성물; 또는 (b) 다수의 공유결합적으로 연결된 호스트 및 (1), (2) 또는 (3)을 포함하는 조성물의 복합체화로부터 수득가능하다.
하나의 구체예에서, 상기 쉘은 호스트 및 (1) 또는 (2)을 포함하는 조성물의 복합체화로부터 수득가능하다.
하나의 구체예에서, 상기 쉘은 호스트 및 (1)을 포함하는 조성물의 복합체화로부터 수득가능하다.
하나의 구체예에서, 상기 네스티드 캡슐 내 각각의 캡슐의 쉘은 호스트 및 (1) 또는 (2)을 포함하는 조성물의 복합체화로부터 수득가능하다.
하나의 구체예에서, 상기 네스티드 캡슐 내 제 1 또는 제 2 캡슐 중의 하나의 쉘은 호스트 및 (1)을 포함하는 조성물의 복합체화로부터 수득가능하고, 상기 네스티드 캡슐 내제 1 또는 제 2 캡슐의 다른 하나의 쉘은 호스트 및 (2)을 포함하는 조성물의 복합체화로부터 수득가능하다.
(1)은 다수의 제 1 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 제 1 빌딩 블록 및 다수의 제 2 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 제 2 빌딩 블록을 포함하고, 여기서 제 1 게스트 분자 및 제 2 게스트 분자는 상기 호스트와 함께 3원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절하다.
(2)은 다수의 제 1 게스트 분자 및 다수의 제 2 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 제 1 빌딩 블록을 포함하고, 여기서 제 1 및 제 2 게스트 분자는 상기 호스트와 함께 3원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절하다. 임의로 상기 조성물은 하나 이상의 제 3 게스트 분자, 하나 이상의 제 4 게스트 분자 또는 둘 다에 공유결합적으로 연결된 제 2 빌딩 블록을 추가로 포함하고, 여기서 제 3 및 제 4 분자는 상기 호스트와 함께 3원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절하고, 및/또는 제 1 및 제 4 분자는 상기 호스트와 함께 3원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절하고, 및/또는 제 2 및 제 3 분자는 상기 호스트와 함께 3원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절하다;
(3)은 다수의 제 1 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 제 1 빌딩 블록을 포함하고, 여기서 제 1 게스트 분자는 상기 호스트와 함께 2원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절하다. 임의로 상기 조성물은 하나 이상의 제 2 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 제 2 빌딩 블록을 추가로 포함하고, 여기서 제 2 게스트 분자는 상기 호스트와 함께 2원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절하다.
하나의 구체예에서, 상기 캡슐은 마이크로캡슐이다.
하나의 구체예에서, 상기 캡슐은 성분을 캡슐화한다.
적절한 호스트, 가령 쿠커비투릴은 아래에 기술된다.
제 1 및 제 2 게스트는 동일할 수 있고, 여기서 그러한 게스트는 3원 호스트 복합체를 형성할 수 있음이 이해될 것이다.
호스트
본 명세서에서 기술되어 있는 것은 적절한 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 빌딩 블록과 호스트의 초분자 복합체화로부터 수득가능한 쉘을 가지는 캡슐이다.
하나의 구체예에서 상기 호스트는 쿠커비투릴이다.
상기 쿠커비투릴 게스트-호스트 복합체에 대한 대안으로 또는 상기 쿠커비투릴 게스트-호스트 복합체에 부가하여 다른 게스트-호스트 복합체가 사용될 수 있다. 예를 들면, 하나에서 상기 호스트는 사이클로덱스트린, 칼릭스[n]아렌, 크라운 에테르 및 쿠커비투릴로부터 선택되고, 하나 이상의 빌딩 블록은 사이클로덱스트린, 칼릭스[n]아렌, 크라운 에테르 또는 쿠커비투릴 호스트 각각에 대해 적절한 호스트 게스트 기능성을 가진다.
하나의 구체예에서, 상기 호스트는 사이클로덱스트린, 칼릭스[n]아렌, 및 크라운 에테르로부터 선택되고, 하나 이상의 빌딩 블록은 사이클로덱스트린, 칼릭스[n]아렌, 또는 크라운 에테르 각각에 대해 적절한 호스트 게스트 기능성을 가진다.
본 발명은 따라서 하나 또는 두 개의 게스트를 비-공유결합적으로 수용할 수 있고, 이에 의해 상기 게스트가 공유결합적으로 결합된 상기 빌딩 블록을 가교결합시키는 게스트의 용도를 포함한다.
쿠커비투릴의 사용은 이용가능한 높은 결합 상수 및 복합체, 및 캡슐이 조립될 수 있는 용이성으로 인해 바람직하다.
하나의 구체예에서, 제 1 및 제 2 캡슐의 네트워크는 비-공유결합 복합체 내에서 동일 호스트를 사용한다.
하나의 구체예에서, 제 1 및 제 2 캡슐의 네트워크는 비-공유결합 복합체 내에서 상이한 호스트를 사용한다.
쿠커비투릴
본 발명은 빌딩 블록을 연결하는 및/또는 가교결합하는 초분자 핸드커프로서의 쿠커비투릴의 사용을 제공한다. 상기 쿠커비투릴은 하나 이상의 빌딩 블록 상에 존재하는 제 1 및 제 2 게스트 분자와 3원 복합체를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 복합체의 형성은 개별 빌딩 블록을 연결시키고 이에 의해 재료의 네트워크를 형성한다. 이러한 네트워크는 상기 캡슐의 쉘이다.
부가적으로, 또는 대안적으로, 다수의 공유결합적으로 연결된 쿠커비투릴이 제공되고 각각의 쿠커비투릴은 하나 이상의 빌딩 블록 상에 존재하는 게스트 분자와 2원 복합체를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 각각의 공유결합적으로 연결된 쿠커비투릴과 2원 복합체의 형성은 이에 의해 재료의 네트워크를 형성한다. 이러한 네트워크는 상기 캡슐의 쉘이다.
하나의 구체예에서, 상기 쿠커비투릴은 3원 복합체를 형성할 수 있다. 예를 들면, CB[8]은 3원 복합체를 형성할 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 쿠커비투릴은 2원 복합체를 형성할 수 있다. 예를 들면, CB[7]은 2원 복합체를 형성할 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 쿠커비투릴은 3원 및 2원 복합체를 형성할 수 있다. 예를 들면, CB[8]은 상기 게스트의 특성에 따라 3원 또는 2원 복합체를 형성할 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 쿠커비투릴은 CB[5], CB[6], CB[7], CB[8], CB[9], CB[10], CB[11] 또는 CB[12] 화합물이다.
하나의 구체예에서, 상기 쿠커비투릴은 CB[6], CB[7], 또는 CB[8] 화합물이다.
하나의 구체예에서, 상기 쿠커비투릴은 CB[8] 화합물이다.
하나의 구체예에서, 쿠커비투릴 화합물에 대한 언급은 그의 변이체 및 유도체에 대한 언급이다.
쿠커비투릴 화합물들은 그의 물 용해도에서 상이하다. 캡슐 제조의 상기 방법은 이후에 기술된 바와 같이 이러한 용해도를 고려하여 적응될 수 있다. 따라서 쿠커비투릴 화합물의 선택은 그의 수성 용해도에 의해 제한되지 않는다.
하나의 구체예에서, 상기 쿠커비투릴 화합물은 적어도 0.01 mg/mL, 적어도 0.02 mg/mL, 적어도 0.05 mg/mL, 또는 적어도 0.10 mg/mL의 용해도를 가진다.
하나의 구체예에서, 상기 용해도는 수성 용해도 (즉 수상)를 지칭한다.
하나의 구체예에서, 상기 용해도는 물 혼화가능한 상, 가령 오일 상 또는 유기 상 내 용해도를 지칭한다.
쿠커비트[8]우릴 (CB[8]; CAS 259886-51-6)는 술통 형상 용기 분자이고 여덟 개의 반복 글리콜우릴 단위 및 479A3의 내부 공극 크기를 가진다 (아래 구조 참조). CB[8]는 표준 기술을 사용하여 쉽게 합성되고 상업적으로 구입가능하다 (예를 들면 Sigma-Aldrich, MO USA).
본 발명의 다른 양상에서, CB[8] 변이체가 제공되고 본 명세서에서 기술되어 있는 방법에 사용된다.
CB[8]의 변이체는 글리콜우릴과 구조적으로 유사한 하나 이상의 반복 단위를 가지는 구조를 포함할 수 있다. 반복 단위는 에틸우레아 단위를 포함할 수 있다. 모든 단위가 에틸우레아 단위인 경우, 변이체는 헤미쿠커비투릴이다. 변이체는 헤미쿠커비트[12]우릴일 수 있다 (아래 도시됨, 또한 Lagona et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4844 참조).
본 발명의 다른 양상에서, 쿠커비투릴 유도체가 제공되고 본 명세서에서 기술되어 있는 방법에 사용된다. 쿠커비투릴의 유도체는 하나의, 두 개의, 세 개, 네 개 이상의 치환된 글리콜우릴 단위를 가지는 구조이다. 치환된 쿠커비투릴 화합물은 아래 구조에 의해 나타낼 수 있다:
여기서:
n은 적어도 5의 정수;
및 각각의 글리콜우릴 단위에 대해
각각의 X는 O, S 또는 NR3, 및
-R1 및 -R2는 각각 독립적으로 -H 및 다음 임의로 치환된 기로부터 선택되고: -R3, -OH, -OR3, -COOH, -COOR3, -NH2, -NHR3 및 -N(R3)2 여기서 -R3는 C1-20알킬, C6-20카보아릴, 및 C5-20헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 또는 여기서 -R1 및/또는 -R2는 -N(R3)2, 두 -R3는 함께 C5-7 헤테로시클릭 링을 형성하고; 또는 -R1 및 -R2는 함께 우라실 프레임과 함께 C6-8카보시클릭 링을 형성하는 C4-6알킬렌이다.
하나의 구체예에서, 글리콜우릴 단위 중의 하나는 치환된 글리콜우릴 단위이다. 따라서, -R1 및 -R2는 각각 독립적으로 글리콜우릴 단위의 n-1에 대해 -H이다
하나의 구체예에서, n은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다.
하나의 구체예에서, n은 5, 6, 7, 8, 10 또는 12이다.
하나의 구체예에서, n은 8이다.
하나의 구체예에서, 각각의 X는 O이다.
하나의 구체예에서, 각각의 X는 S이다.
하나의 구체예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H이다.
하나의 구체예에서, 각각의 단위에 대해 R1 및 R2 중의 하나는 H이고 다른 하나는 -H 및 다음 임의로 치환된 기로부터 독립적으로 선택된다: -R3, -OH, -OR3, -COOH, -COOR3, -NH2, -NHR3 및 -N(R3)2. 하나의 구체예에서, 하나의 단위에 대해 R1 및 R2 중의 하나는 H이고 다른 하나는 -H 및 다음 임의로 치환된 기로부터 독립적으로 선택된다: -R3, -OH, -OR3, -COOH, -COOR3, -NH2, -NHR3 및 -N(R3)2. 이러한 구체예에서, 남은 글리콜우릴 단위는 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H이다.
바람직하게는 -R3는 C1-20알킬, 가장 바람직하게는 C1-6알킬이다. 상기 C1-20알킬 기는 직쇄 및/또는 포화될 수 있다. 각각의 기 -R3는 독립적으로 비치환된 또는 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 다음으로부터 선택되고: -R4, -OH, -OR4, -SH, -SR4, -COOH, -COOR4, -NH2, -NHR4 및 -N(R4)2, 여기서 -R4는 C1-20알킬, C6-20카보아릴, 및 C5-20헤테로아릴로부터 선택된다. 치환기는 -COOH 및 -COOR4로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, -R4는 -R3와 동일하지 않다. 일부 구체예에서, -R4는 바람직하게는 비치환된다.
-R1 및/또는 -R2가 -OR3, -NHR3 또는 -N(R3)2인 경우, 그러면 -R3는 바람직하게는 C1-6알킬이다. 일부 구체예에서, -R3는 치환기 -OR4, -NHR4 또는 -N(R4)2로 치환된다. 각각의 -R4는 C1-6알킬이고 그 자체가 바람직하게는 치환된다.
본 발명의 일부 구체예에서 다수의 공유결합적으로 연결된 쿠커비투릴의 용도가 제공된다. 그러한 공유결합적으로 연결된 쿠커비투릴은 빌딩 블록의 게스트 분자와 상기 쿠커비투릴의 복합체화에 기초한 네트워크를 형성하기 위해 적절하다. 상기 형성된 복합체는 3원 또는 2원 복합체일 수 있다.
쿠커비투릴은 위에서 나타낸 구조에서 나타낸 바와 같이 상기 쿠커비투릴 내 글리콜우릴 단위 중의 하나에서 R1 또는 R2 위치에서 치환기인 링커 기를 통해 또 다른 쿠커비투릴에 공유결합적으로 연결될 수 있다. 상기 쿠커비투릴 사이의 공유결합에 대한 특별한 제한이 없다. 링커는 단순한 알킬렌 기, 폴리옥시알킬렌 기 또는 중합체, 가령 상기 빌딩 블록에서의 용도를 위한 본 명세서에서 기술되어 있는 중합체 분자의 형태일 수 있다. 상기 링커는 중합체 분자이고, 상기 쿠커비투릴은 그 중합체에 달릴 수 있다.
쿠커비투릴 게스트
위에서 기재한 바와 같이, 쿠커비투릴 게스트는 쿠커비투릴과 함께 게스트-호스트 복합체를 형성할 수 있는 화합물이다. 용어 복합체화는 따라서는 상기 게스트-호스트 복합체의 확립을 지칭한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 게스트 호스트 복합체는 상기 쿠커비투릴 호스트 및 제 1 게스트 분자 및 제 2 분자를 포함하는 3원 복합체이다. 대표적으로 그러한 복합체는 대략 CB[8] 및 그의 변이체 및 유도체에 기초한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 상기 게스트 호스트 복합체는 상기 쿠커비투릴 호스트 및 제 1 게스트 분자를 포함하는 2원 복합체이다. 대표적으로 그러한 복합체는 대략 CB[5] 또는 CB[7], 및 그의 변이체 및 유도체에 기초한다. 본 발명에서, 2원 복합체는 다수의 공유결합적으로 연결된 쿠커비투릴로부터 수득가능하다. CB[8], 및 그의 변이체 및 유도체는 2원 복합체를 또한 형성할 수 있다.
원칙적으로, 적절한 결합 친화성을 가지는 화합물이 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 사용된 화합물은 쿠커비투릴의 공극과 상호작용한다고 생각되는 모이어티의 크기에 기초하여 선택될 수 있다. 이들 모이어티의 크기는 더 큰 쿠커비투릴 형태와만 복합체화할 만큼 충분히 크다.
쿠커비투릴 게스트 분자는 본 업계에서 널리 공지되어 있다. 사용을 위한 게스트 화합물의 예시는 WO 2009/071899, Jiao et al. (Jiao et al. Org. Lett. 2011, 13, 3044), Jiao et al. (Jiao et al. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 15734) 및 Rauwald et al. (Rauwald et al. J. Phys. Chem. 2010, 114, 8606)에 기술되어 있는 것을 포함한다.
캡슐 쉘의 형성에서의 용도에 적합한 게스트 분자가 아래에 기술되어 있다. 그러한 게스트 분자는 표준 합성 기술을 사용하여 빌딩 블록에 연결될 수 있다.
쿠커비투릴 게스트 분자는 아래 표로부터의 구조로부터 유도되거나, 또는 이를 함유할 수 있다:
상기 구조는 적절한 경우 프로톤화된 형태를 포함하는 염일 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 게스트 분자는 CB[8]에 대한 게스트 분자이다.
하나의 구체예에서, 상기 게스트 분자는 위의 표에 있는 구조 A1-A43, A46 또는 B1-B4이거나, 또는 이로부터 유도되거나, 또는 이를 함유한다.
하나의 구체예에서, 상기 게스트 분자는 위의 표에 있는 구조 A1, A2, 또는 A13이거나, 또는 이로부터 유도되거나, 또는 이를 함유한다.
하나의 구체예에서, 상기 게스트 분자는 구조 B1이거나, 또는 이로부터 유도되거나, 또는 이를 함유한다.
부가적으로, 상기 게스트 분자는 아다만탄, 페로센 또는 시클로옥탄이거나, 또는 이로부터 유도되거나, 또는 이를 함유한다 (바이시클로[2.2.2]옥탄을 포함하는). 이들은 Mog은을 가졌다dam et al.에 의해 기술되어 있다 (J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 3570 참조).
일부 구체예에서, 제 1 및 제 2 게스트 분자는 쿠커비투릴의 공극 내에서 상호작용하여 안정한 3원 호스트-게스트 복합체를 형성할 수 있는 쌍을 형성한다. 상기 쿠커비투릴의 공극 내에 맞는 어떠한 게스트 쌍도 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 게스트 분자의 쌍은 전자-풍부 및 전자-결핍 화합물을 포함하는 전하 전달 쌍을 형성할 수 있다. 제 1 및 제 2 게스트 분자 중의 하나는 CT 쌍 내 전자 억셉터로서 작용하고 다른 하나는 전자 도너로서 작용한다. 예를 들면, 제 1 게스트 분자는 전자 억셉터의 작용을 하는 전자 결핍 분자일 수 있고 제 2 게스트 분자는 전자 도너 또는 그 반대로서 작용하고 전자 풍부 분자일 수 있다. 하나의 구체예에서, 상기 쿠커비투릴은 CB[8]이다.
적절한 전자 억셉터는 4,4'-비피리디늄 유도체, 예를 들면 N,N'-디메틸디피리딜리우밀에틸렌, 및 다른 관련된 억셉터, 가령 디아자피렌 및 디아자페난트렌에 기초한 것들을 포함한다. 알킬 비올로겐을 포함하는 비올로겐 화합물은 특히 본 발명에서의 용도에 적합하다. 알킬 비올로겐 화합물의 예시는 N,N'-디메틸-4,4'-비피리디늄 염 (또한 Paraquat로서 공지된)을 포함한다.
적절한 전자 도너는 전자-풍부 방향족 분자, 예를 들면 1,2-디히드록시벤젠, 1,3-디히드록시벤젠, 1,4-디히드록시벤젠, 테트라티아풀발렌, 나프탈렌 가령 2,6-디히드록시나프탈렌 및 2-나프톨, 인돌 및 세사몰 (3,4-메틸렌디옥시페놀)을 포함한다. 폴리시클릭 방향족 화합물은 일반적으로 본 발명에서 적절한 전자 도너로서 사용될 수 있다. 그러한 화합물의 예시는 안트라센 및 나프타센을 포함한다.
아미노산, 가령 트립토판, 티로신 및 페닐알라닌은 전자 도너로서의 사용에 적합할 수 있다. 펩티드 서열을 포함하는 이들 아미노산 그의 말단에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 아미노 산 서열 N-WGG-C, N-GGW-C 또는 N-GWG-C을 포함하는 도너가 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 게스트 분자는 한 쌍의 화합물, 예를 들면 제 1 및 제 2 게스트 분자이고, 여기서 상기 쌍 중의 하나는 위의 표에서 규정된 바와 같은 A 화합물 (예를 들면 A1, A2, A3 등)이고, 상기 쌍의 다른 하나는 위의 표에서 규정된 바와 같은 B 화합물 (예를 들면 B1, B2, B3 등)이다. 하나의 구체예에서, 화합물은 A1-A43 및 A46로부터 선택된다. 하나의 구체예에서, B 화합물은 B1이다.
다른 적절한 게스트 분자는 펩티드 가령 WGG을 포함한다 (Bush, M. E. et al J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 14511-14517).
전자-풍부 게스트 분자는 전자-결핍 CB[8] 게스트 분자와 쌍을 이룰 수 있다. 적절한 쌍의 게스트 분자의 예시, 예를 들면 본 명세서에 기술되어 있는 바와 같은 사용을 위한 제 1 및 제 2 게스트 분자는 다음을 포함할 수 있다:
비올로겐 및 나프톨;
비올로겐 및 디히드록시벤젠;
비올로겐 및 테트라티아풀발렌;
비올로겐 및 인돌;
메틸비올로겐 및 나프톨;
메틸비올로겐 및 디히드록시벤젠;
메틸비올로겐 및 테트라티아풀발렌;
메틸비올로겐 및 인돌;
N,N'-디메틸디피리딜리우밀에틸렌 및 나프톨;
N,N'-디메틸디피리딜리우밀에틸렌 및 디히드록시벤젠;
N,N'-디메틸디피리딜리우밀에틸렌 및 테트라티아풀발렌;
N,N'-디메틸디피리딜리우밀에틸렌 및 인돌;
2,7-디메틸디아자피레늄 및 나프톨;
2,7-디메틸디아자피레늄 및 디히드록시벤젠;
2,7-디메틸디아자피레늄 및 테트라티아풀발렌; 및
2,7-디메틸디아자피레늄 및 인돌.
특히, 본 명세서에 기술되어 있는 바와 같은 사용을 위한 게스트 분자의 적절한 쌍은 2-나프톨 및 메틸 비올로겐, 2,6-디히드록시나프탈렌 및 메틸 비올로겐 및 테트라티아풀발렌 및 메틸 비올로겐을 포함할 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 게스트 쌍은 2-나프톨 및 메틸 비올로겐이다.
하나의 구체예에서, 상기 게스트 쌍은 CB[8]와의3원 복합체를 형성하기 위해 적절한 한 쌍의 게스트 분자에 대한 언급이다.
하나의 구체예에서, 상기 게스트 분자는 바람직하게는 이온 액체이다. 대표적으로, 그러한 게스트는 CB[7]와의 복합체를 형성하기 위해 적절하다. 그렇지만, 이들은 또한 2원 복합체로, 또는 또 다른 작은 게스트 분자 또는 용매와 함께 3원 복합체로와의 CB[8] 복합체를 형성할 수 있다 (Jiao et al. Org. Lett. 2011, 13, 3044 참조).
이온 액체는 대표적으로 양이온 유기 질소 헤테로사이클을 포함하고, 이는 방향족 질소 헤테로사이클 (헤테로아릴) 또는 비방향족 질소 헤테로사이클일 수 있다. 이온 액체는 또한 대표적으로 양이온 유기 질소 헤테로사이클에 대한 카운터-음이온을 포함한다. 질소 헤테로아릴 기는 바람직하게는 질소 C5-10헤테로아릴 기, 가장 바람직하게는 질소 C5-6헤테로아릴 기이고, 여기서 아래첨자는 탄소 및 질소 원자를 포함하는 링 또는 링들 내 원자의 총수를 지칭한다. 비-방향족 질소 헤테로사이클은 바람직하게는 질소 C5-6헤테로사이클이고, 여기서 아래첨자는 탄소 및 질소 원자를 포함하는 링 또는 링들 내 원자의 총수를 지칭한다. 질소 헤테로사이클의 링 내 질소 원자는 4차화되어 있다.
카운터-음이온은 할라이드, 바람직하게는 브로마이드일 수 있다. 사용에 적합한 다른 카운터-음이온은 물 내 가용성인 복합체를 유발하는 것들이다.
상기 게스트는 바람직하게는 염을 포함하는 화합물이고, 다음으로 구성된 리스트로부터 선택되는 다음 기 중의 하나를 포함한다: 이미다졸리움 모이어티; 피리디늄 모이어티; 퀴놀리늄 모이어티; 피리미디늄 모이어티; 피롤리움 모이어티; 및 4차 피롤리딘 모이어티.
바람직하게는, 상기 게스트는 이미다졸리움 모이어티를 포함한다. 특히 바람직한 게스트는 1-알킬-3-알킬이미다졸리움이고, 여기서 상기 알킬 기는 임의로 치환된다.
알킬 기가 비치환된 1-알킬-3-알킬이미다졸리움 화합물은 특히 CB[7]와의 복합체를 형성하기 위해 적절하다.
알킬 기가 비치환된 1-알킬-3-알킬이미다졸리움 화합물은 특히 CB[6]와의 복합체를 형성하기 위해 적절하다
알킬 기가 아릴 (바람직하게는 나프틸)로 치환된 1-알킬-3-알킬이미다졸리움 화합물은 특히 CB[8]와의 복합체를 형성하기 위해 적절하다.
1-알킬 및 3-알킬 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 바람직하게는, 이들은 상이하다.
하나의 구체예에서, 상기 3-알킬 치환기는 메틸이고, 바람직하게는 비치환된다.
하나의 구체예에서, 1-알킬 치환기는 에틸 또는 부틸이고, 각각은 바람직하게는 비치환된다.
하나의 구체예에서, 임의의 치환기는 아릴, 바람직하게는 C5-10아릴이다. 아릴은 카보아릴 및 헤테로아릴을 포함한다. 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 퀴놀리닐을 포함한다.
하나의 구체예에서, 본 명세서에서 기술되어 있는 알킬 기는 직쇄 알킬 기이다.
각각의 알킬 기는 독립적으로 C1-6알킬 기, 바람직하게는 C1-4알킬 기이다.
아릴 치환기는 그 자체가 또 다른 1-알킬-3-치환된-이미다졸리움 모이어티 (여기서 상기 알킬 기는 상기 링의 3-위치에 부착된다)일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 상기 화합물은 바람직하게는 피리디늄 모이어티를 포함한다.
위에서 기술된 이온 액체 분자는 2원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 특별히 유용하다. 쿠커비투릴 호스트 내에 게스트로서 두 개의 이온 액체 분자를 포함하는 복합체가 또한 본 발명에 포함된다.
쿠커비투릴은 2원 및 3원 복합체 둘 다를 형성할 수 있다. 예를 들면, CB[6] 화합물은 단쇄 1-알킬-3-메틸이미다졸리움 게스트 분자와의 3원 복합체를 형성하고, 반면 더 긴 사슬 1-알킬-3-메틸이미다졸리움 게스트 분자는 상기 쿠커비투릴 호스트와 2원 복합체를 형성하는 것이 이전에 기술되었다.
본 발명에서의 용도를 위한 바람직한 게스트는 H+X- 형태이고, 여기서 H+는 다음 양이온 중의 하나이고,
및 X-은 위에서 정의된 바와 같은 적절한 카운터-음이온이다. 바람직한 카운터 음이온은 할라이드 음이온, 바람직하게는 Br-이다.
바람직한 구체예에서, 양이온 A 또는 양이온 B는 CB[7] 또는 CB[6]와의 복합체를 형성하기 위해 사용될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 양이온 D 또는 양이온 E는 CB[8]와의 복합체를 형성하기 위해 사용될 수 있다.
양이온 A 및 B는 각각 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 및 1-부틸-3-메틸이미다졸리움으로 지칭될 수 있다.
양이온 D 및 E는 1-나프탈레닐메틸-3-메틸이미다졸리움으로 지칭될 수 있고, 여기서 D는 1-나프탈렌-2-일메틸-3-메틸이미다졸리움이고 E는 1-나프탈렌-1-일메틸-3-메틸이미다졸리움이다.
대안적으로 또는 부가적으로, 상기 게스트 화합물은 식 (I)의 이미다졸리움 염일 수 있고:
여기서 X-은 카운터 음이온;
R1는 H 및 포화 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 하나 이상의 이중 또는 3중 결합을 임의로 함유할 수 있고 -O-, -S-, -NH-, 및 -B-로부터 선택된 헤테로원자가 임의로 끼어들 수 있고, 임의로 치환될 수 있는 독립적으로 C1-10 알킬이다.
하나의 구체예에서, X-는 Cl-, Br-, I-, BF4 -, PF6 -, OH-, SH-, HSO4 -, HCO3 -, NTf2, C2N5O4, AlCl4 -, Fe3Cl12, NO3 -, NMeS2 -, MeSO3 -, SbF6 -, PrCB11H11 -, AuCl4 -, HF2 -, NO2 -, Ag(CN)2 -, 및 NiCl4 -로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 구체예에서, X-는 Cl-, Br-, 및 I-로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, R1는 H 및 직쇄 포화 C1-6 알킬로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, R2는 직쇄 C1-10 알킬이고, 이는 하나 이상의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있고, -O-, -S-, -NH-, 및 -B-로부터 선택된 헤테로원자가 임의로 끼어들 수 있고, 임의로 치환될 수 있다.
하나의 구체예에서, R2는 직쇄 C1-10 알킬, 이는 하나 이상의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있고, 임의로 치환될 수 있다.
하나의 구체예에서, 이중 또는 3중 결합이 존재하는 경우, 이는 이미다졸리움 모이어티에 공액화될 수 있다. 대안적으로, 이중 또는 3중 결합은 이미다졸리움 모이어티에 공액화되지 않을 수 있다.
하나의 구체예에서, 임의의 치환기는 할로, 임의로 치환된 C5-20 아릴, -OR3, -OCOR3, =O, -SR3, =S, -BR3, -NR3R4, -NR3COR3, -N(R3)CONR3R4, -COOR3, -C(O)R3, -C(=O)SR3, -CONR3R4, -C(S)R3, -C(=S)SR3, 및 -C(=S)NR3R4로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 각각의 R3 및 R4는 H 및 임의로 치환된 포화 C1-6 알킬, C5-20 아릴 및 C1-6 알킬렌-C5-20 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
또는 R3 및 R4는 함께 임의로 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 링을 형성할 수 있고 이는 기 -R3로 임의로 치환된다.
하나의 구체예에서, 임의의 치환기는 할로, 임의로 치환된 C5-20 아릴, -OR3, -OCOR3, -NR3R4, -NR3COR3, -N(R3)CONR3R4, -COOR3, -C(O)R3, 및 -CONR3R4로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R3 및 R4는 위에서와 같이 정의된다.
각각의 C5-20 아릴 기는 C6-20 카보아릴 기 또는 C5-20 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
C6-20 카보아릴 기의 예시는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
C5-20 헤테로아릴 기의 예시는 피롤 (아졸) (C5), 피리딘 (아진) (C6), 푸란 (옥솔) (C5), 티오펜 (티올) (C5), 옥사졸 (C5), 티아졸 (C5), 이미다졸 (1,3-디아졸) (C5), 피라졸 (1,2-디아졸) (C5), 피리다진 (1,2-디아진) (C6), 및 피리미딘 (1,3-디아진) (C6) (예를 들면, 시토신, 티민, 우라실)을 포함한다.
각각의 C5-20 아릴은 바람직하게는 임의로 치환된 페닐, 나프틸 및 이미다졸리움로부터 선택된다.
각각의 C5-20 아릴 기는 임의로 치환된다. 임의의 치환기는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, -OR3, -OCOR3, -NR3R4, -NR3COR3, -N(R3)CONR3R4, -COOR3, -C(O)R3, 및 -CONR3R4로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4는 위에서와 같이 정의된다.
하나의 구체예에서, 각각의 C5-20 아릴 기는 C1-6 알킬로 임의로 치환된다.
상기 C5-20 아릴 기가 이미다졸리움인 경우, 이는 기 R1으로 질소에서 바람직하게는 치환된다 (이에 의해 4차 질소를 형성한다).
식 (I)의 화합물은 1-위치에서 치환기 R2 및 3-위치에서 치환기 R1을 가지는 이미다졸리움 모이어티를 포함한다. 본 발명의 추가의 양상에서, 식 (I)의 화합물은 2-, 4- 또는 5-위치에서 기 RA로 임의로 추가로 치환될 수 있고, 여기서 RA는 R1과 동일 의미를 가진다.
상기 구체예는, 적절한 경우 어떠한 조합으로도 조합가능하다.
다른 호스트 및 게스트
일부 구체예에서, 호스트는 사이클로덱스트린, 칼릭스[n]아렌, 및 크라운 에테르로부터 선택되고, 하나 이상의 빌딩 블록은 사이클로덱스트린, 칼릭스[n]아렌, 또는 크라운 에테르 각각에 대해 적절한 호스트 게스트 기능성을 가진다.
하나의 구체예에서, 상기 호스트는 사이클로덱스트린이고 상기 하나 이상의 빌딩 블록은 적절한 사이클로덱스트린 게스트 기능성을 가진다.
상기 호스트는 게스트와2원 복합체를 형성할 수 있다. 그러한 경우, 상기 호스트는 하나 이상의 다른 게스트 분자에 공유결합적으로 연결되어 빌딩 블록 사이에 가교결합의 형성을 가능하게 한다.
하나의 구체예에서, 호스트는 사이클로덱스트린이다. 사이클로덱스트린 화합물은 상업적 공급원으로부터 쉽게 이용가능하다. 사이클로덱스트린과 사용하기 위한 많은 게스트 화합물이 또한 공지되어 있다.
사이클로덱스트린은 D-글루코피라노스의 비-대칭적 술통 형상 시클릭 올리고머이다. 대표적으로, 사이클로덱스트린은 소수성 비대전된 게스트를 수용할 수 있다. 예를 들면, 게스트는 탄화수소 및 방향족 기능성을 가지는 분자 가령 아다만탄, 아조벤젠, 및 스틸벤 유도체를 포함한다. 사이클로덱스트린에 대한 다른 게스트 분자는 생물학적 분자 가령 자일로스, 트립토판, 에스트리올, 에스테론 및 에스트라디올을 포함한다.
하나의 구체예에서, 사이클로덱스트린은 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린이다. 하나의 구체예에서, 사이클로덱스트린은 β- 또는 γ-사이클로덱스트린이다. 대표적으로 더 큰 게스트가 γ-사이클로덱스트린과 함께 사용된다.
사이클로덱스트린은 환상면 기하학을 가지고, D-글루코피라노스의 2차 히드록실 기가 더 큰 개구에 위치하고, 1차 히드록실 더 작은 개구에 위치한다. 하나 이상의 히드록시 기는, 2차 또는 1차 히드록시 기일 수 있고, 관능화될 수 있다. 대표적으로, 1차 히드록실 기가 관능화된다. 하나의 구체예에서, 사이클로덱스트린 화합물에 대한 언급은 그의 유도체에 대한 언급이다. 예를 들면, 사이클로덱스트린의 하나 또는 두 개의 1차 히드록실 기는 알킬아민-함유 치환체로 관능화된다. 또 다른 예시에서, 각각의 D-글루코피라노스 단위 내 두 개의 또는 세 개의 히드록실 기는 알킬 에테르 기, 예를 들면 메톡시 기로 대체된다. 다수의 공유결합적으로 연결된 사이클로덱스트린은 히드록실 기를 통해 연결될 수 있다.
비관능화된 및 관능화된 사이클로덱스트린의 예시는 Rekharsky et al. (Chem. Rev. 1998, 98, 1875)의 차트 1에 규정되어 있고, 게스트로서 사용을 위한 화합물의 예시는 표 1 내지 3 및 차트 2에 걸쳐 규정되어 있다. Rekharsky et al.는 참고로서 본명세서에 포함된다.
상기 제조 방법에서, 사이클로덱스트린은 본 명세서에 기술되어 있는 바와 같이 제 2 상, 예를 들면 수상 내에 존재할 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 호스트는 칼릭스[n]아렌이다. 칼릭스[n]아렌 화합물은 상업적 공급원으로부터 쉽게 이용가능하고, 또는 페놀, 레조시놀 및 피로갈롤 알데히드, 예를 들면 포름알데히드의 축합에 의해 제조될 수 있다.
칼릭스[n]아렌와의 사용을 위한 많은 게스트 화합물이 공지되어 있다. 대표적으로, 칼릭스[n]아렌은 아미노-함유 분자를 수용할 수 있다. 피페리딘-계 화합물 및 아미노-관능화된 시클로헥실 화합물은 게스트로서 사용될 수 있다. 추가의 게스트의 예시는 특히 아트로핀, 크리탄드, 페놀 블루, 및 안트롤 블루를 포함한다.
비관능화된 및 관능화된 사이클로덱스트린의 예시가 Danil de Namor et al. (Chem. Rev. 1998, 98, 2495-2525)의 차트 1에 규정되어 있고, 이는 참고로서 본명세서에 포함된다. 게스트로서 사용을 위한 화합물의 예시는 Danil de Namor et al의 표 2, 3, 5 및 10에 걸쳐 규정되어 있다.
하나의 구체예에서, 칼릭스[n]아렌은 칼릭스[4]아렌, 칼릭스[5]아렌 또는 칼릭스[6]아렌이다. 하나의 구체예에서, 칼릭스[n]아렌은 칼릭스[4]아렌이다.
적절하게 관능화된 칼릭스[n]아렌은 적절하게 관능화된 히드록시 아릴 알데히드의 사용을 통해 제조될 수 있다. 예를 들면, 히드록실 기는 알킬 에테르-함유 기 또는 에틸렌 글리콜-함유 기로 대체될 수 있다. 다수의 공유결합적으로 연결된 칼릭스[n]아렌이 히드록실 기를 통해 연결될 수 있다.
상기 제조 방법에서, 칼릭스[n]아렌은 제 2 상, 예를 들면 본 명세서에 기술되어 있는 바와 같은 수상 또는 물 혼화가능한 상 내에 존재할 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 호스트는 크라운 에테르이다. 크라운 에테르 화합물은 상업적 공급원으로부터 쉽게 이용가능하고 또는 쉽게 제조될 수 있다.
크라운 에테르와의 사용을 위한 많은 게스트 화합물이 또한 공지되어 있다. 예를 들면, 양이온 게스트 가령 아미노- 및 피리디늄-기능화된 분자가 적절한 게스트 분자일 수 있다.
비관능화된 및 관능화된 사이클로덱스트린의 예시는 Gokel et al. (Chem. Rev. 2004, 104, 2723?2750) 전체를 통해 규정되어 있고, 이는 참고로서 본명세서에 포함된다. 게스트로서 사용을 위한 화합물의 예시는 명세서 전체를 통해 기술되어 있다.
하나의 구체예에서, 크라운 에테르는 18-크라운-6, 디벤조-18-크라운-6, 디아자-18-크라운-6 및 21-크라운-7로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명에서, 더 큰 크라운 에테르는 바람직하다. 더 작은 크라운 에테르는 단지 작은 금속 이온에 결합할 수 있다. 더 큰 크라운 에테르는 기능적 기 및 분자를 결합할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 호스트는 크라운 에테르 및 칼릭스[n]아렌 기능성을 가지는 게스트이다. 그러한 호스트는 칼릭스[n]크라운이라고 지칭된다.
상기 제조 방법에서, 크라운 에테르는 본 명세서에 기술되어 있는 바와 같이 제 2 상, 예를 들면 물 혼화가능한 상 내에 존재할 수 있다.
본 업계에서의 숙련가에게 명백한 바와 같이 다른 게스트-호스트 관계가 사용될 수 있다. 본 발명에서의 사용을 위한 다른 게스트-호스트 복합체는 Dsouza et al에 의해 강조된 것들을 포함한다. (Chem. Rev. 2011, 111, 7941-7980) 이는 본명세서에 참고로서 포함되고, 쿠커비투릴, 사이클로덱스트린, 및 칼릭세란, 더불어 시클로판 AVCyc, 칼릭스피리딘 C4P 및 스쿠아리미드 SQAM을 포함하는 특히 반응식 6 및 7에 규정되어 있는 호스트를 포함한다.
크라운 에테르 및 칼릭스[n]아렌 호스트보다 사이클로덱스트린의 사용이 바람직하다.
빌딩 블록
상기 호스트는 초분자 핸드커프로서 사용되어 하나 이상의 빌딩 블록과 함께 결합한다. 상기 빌딩 블록에 연결된 적절한 게스트 성분과 상기 호스트의 복합체의 형성은 재료의 네트워크를 형성한다. 이러한 재료는 캡슐 쉘을 제공한다. 상기 복합체는 상기 빌딩 블록을 비-공유결합적으로 가교결합시키거나 또는 또 다른 빌딩 블록에 상기 빌딩 블록을 비-공유결합적으로 연결시킨다.
상기로부터 빌딩 블록은 형성된 네트워크에 대해 구조를 제공하는 역할을 하는 개체임이 이해된다. 상기 빌딩 블록은 또한 다수의 게스트 분자 사이의 링크로서의 역할을 하고, 따라서 또한 링커라고 지칭될 수 있다. 일부 구체예에서, 형성된 네트워크 내로 바람직한 물리적 또는 화학 특징의 도입 목적으로 빌딩 블록이 제공된다. 네트워크와 관련하여 위에서 언급된 바와 같이, 빌딩 블록은 상기 쉘의 검출 및 특성화를 돕는 기능성을 포함할 수 있다. 그러한 빌딩 블록은 가교결합에 반드시 참여할 필요가 없다.
빌딩 블록, 가령 제 1 빌딩 블록은, 다수의 호스트 게스트 분자, 가령 쿠커비투릴 게스트 분자에 공유결합적으로 연결될 수 있다. 빌딩 블록은 따라서 다수의 호스트에 비-공유결합적으로 연결하고, 이 호스트는 다른 빌딩 블록에 비-공유결합적으로 연결하고, 이에 의해 재료의 네트워크를 생성한다.
빌딩 블록, 가령 제 1 빌딩 블록 또는 제 2 빌딩 블록은, 다수의 게스트 분자에 공유결합적으로 연결될 수 있다. 하나의 구체예에서, 빌딩 블록은 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 50, 적어도 100, 적어도 500, 적어도 1,000, 적어도 2,000, 적어도 5,000 또는 적어도 10,000 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 쿠커비투릴 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 빌딩 블록이 사용될 수 있다. 그렇지만, 그러한 빌딩 블록은 단지 적어도 두 개의 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 다른 빌딩 블록과 조합하여 사용된다.
하나의 구체예에서, 다수의 제 1 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 제 1 빌딩 블록 및 다수의 제 2 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 제 2 빌딩 블록이 제공된다. 각각의 제 1 및 제 2 빌딩 블록은 위에서 기술된 게스트 분자의 수에 공유결합적으로 연결될 수 있다.
하나의 구체예에서, 다수의 제 1 게스트 분자에 공유결합적으로 연결되고 다수의 제 2 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 제 1 빌딩 블록이 제공된다.
제 1 빌딩 블록은 위에서 기술된 게스트 분자의 수에 공유결합적으로 연결될 수 있고, 이 수는 독립적으로 제 1 게스트 분자의 수 및 제 2 게스트 분자의 수를 지칭할 수 있다.
하나의 구체예에서, 하나 이상의 제 3 게스트 분자에 공유결합적으로 연결되고 및/또는 하나 이상의 제 4 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 제 2 빌딩 블록이 제공된다. 하나의 구체예에서, 제 2 빌딩 블록은 적어도 위에서 기술된 게스트 분자의 수에 공유결합적으로 연결되고, 이 수는 독립적으로 제 3 게스트 분자의 수 및 제 4 게스트 분자의 수를 지칭할 수 있다. 그러한 제 2 빌딩 블록은 위 문단에 기술되어 있는 제 1 빌딩 블록과 함께 사용될 수 있다.
본 명세서를 통해, 제 1 및 제 2 빌딩 블록을 언급한다. 일부 구체예에서, 제 1 및 제 2 빌딩 블록은 적어도 상기 빌딩 블록 자체의 구조에서의 차이로 인해 서로 구별될 수 있다. 일부 구체예에서, 제 1 및 제 2 빌딩 블록의 구조는 동일하다. 이러한 경우, 상기 빌딩 블록은 적어도 각각의 제 1 및 제 2 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 상기 게스트 분자에서의 차이로 인해 서로 구별될 수 있다. 따라서 용어 제 1 및 제 2는 그의 게스트 분자와 함께 제 1 빌딩 블록 및 그의 게스트 분자와 함께 제 2 빌딩 블록 사이의 차이를 전달하는 의도이다.
본 발명의 네스티드 캡슐은 제 2 캡슐 내에 수용된 제 1 캡슐을 가진다. 각각의 캡슐은 호스트, 가령 쿠커비투릴의 비-공유결합 복합체, 및 하나 이상의 빌딩 블록 기능성을 포함하는 적절한 게스트를 가지는 초분자 가교결합된 네트워크인 재료의 쉘을 가진다. 본 명세서에 기술되어 있는 바와 같이, 각각의 캡슐에 대한 네트워크는 제 1 또는 제 2 빌딩 블록, 및 임의로 추가의 빌딩 블록을 포함할 수 있고, 각각의 빌딩 블록은 적절한 게스트 기능성을 구비한다.
제 1 캡슐의 쉘 내에 존재하는 빌딩 블록은 제 2 캡슐의 쉘 내에 존재할 수 있다.
제 1 캡슐의 쉘 내에 존재하는 빌딩 블록은 제 2 캡슐의 쉘 내에 존재하지 않을 수 있다.
제 1 캡슐의 쉘은 하나 또는 두 개의 빌딩 블록을 가질 수 있다.
제 2 캡슐의 쉘은 하나 또는 두 개의 빌딩 블록을 가질 수 있다.
상기 빌딩 블록은 특히 제한되지 않고, 상기 빌딩 블록은 화합물 및 입자를 포함하고, 이들 중 하나의 조립체를 포함할 수 있다. 상기 게스트 분자는 상기 빌딩 블록의 어떤 부분에 공유결합적으로 연결된다.
가장 단순하게 빌딩 블록은 게스트 분자의 연결을 위한 링커이다.
하나의 구체예에서 상기 빌딩 블록은 중합체 분자 또는 입자이다.
유리하게는, 빌딩 블록은 상기 캡슐 쉘의 형성을 돕고, 또는 그의 물리적 또는 화학 특성을 향상시키기위해 특정 기능성을 구비할 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 빌딩 블록은 물 용해도를 변경 또는 바람직하게는 향상시키는 기능성을 구비한다. 기능성은 가용화 기, 가령 폴리에틸렌 글리콜 기능성을 포함하는 기의 형태를 가질 수 있다. 다른 예시는 아미노, 히드록시, 티올, 및 카복시 기능성을 포함하는 기를 포함한다.
하나의 구체예에서, 상기 빌딩 블록은 상기 빌딩 블록의 검출 또는 분석을 돕고, 형성된 쉘의 검출 또는 분석을 돕는 기능성을 구비한다. 유리하게는, 그러한 기능성은 또한 상기 쉘 내에 캡슐화된 재료의 검출을 도울 수 있다. 기능성은 검출가능한 라벨, 가령 형광 라벨의 형태를 가질 수 있다.
하나의 구체예에서, 빌딩 블록은 음이온 또는 양이온이다.
하나의 구체예에서, 제 1 및 제 2 캡슐 중의 하나는 음이온인 빌딩 블록을 가지고, 제 1 및 제 2 캡슐 중 다른 하나는 양이온인 빌딩 블록을 가진다.
하나의 구체예에서, 제 1 및 제 2 캡슐 중의 하나는 두 개의 음이온 빌딩 블록을 가진다.
하나의 구체예에서, 제 1 및 제 2 캡슐 중의 하나는 두 개의 양이온 빌딩 블록을 가진다.
바람직한 합성 방법에서, 빌딩 블록이 양으로 또는 음으로 대전되는 것이 유용하다. 전하 인력은 상기 빌딩 블록의 바람직한 상간 경계 (액적 가장자리)로의 분포를 보장하기 위한 제조 방법에서 유용하게 사용될 수 있다.
상기 게스트 분자는 양으로 또는 음으로 대전된 기능적 기를 가질 수 있다. 음이온 또는 양이온 빌딩 블록에 대한 언급은 또한 적절한 경우 양으로 또는 음으로 대전된 기능적 기를 가지는 게스트 분자에 연결된 빌딩 블록에 대한 언급을 포함할 수 있다.
부가적으로 또는 대안적으로, 상기 빌딩 블록은 그 자체가 양으로 또는 음으로 대전된 기를 가질 수 있다. 상기 빌딩 블록이 중합체 분자인 경우, 양으로 또는 음으로 대전된 기는 단량체 단위의 측쇄 내에 존재할 수 있다. 중합체 분자 그 자체의 골격은 또한 양으로 또는 음으로 대전된 기를 가질 수 있다.
본 발명은 예시로서 메틸 비올로겐 기 (상기 게스트 분자) 및 로다민 기 상에 양성 전하를 가지는 중합체 RC-PVA-Rhod-MV을 포함한다. 중합체 PHEAm-FITC-Azo은 형광 기 상에 음성 전하를 가진다. 여기서, Azo 게스트 분자는 대전되지 않는다. RC-PHEAm-AmAm-FITC-Azo은 또한 형광 기 상에 음성 전하를 가진다.
하나의 구체예에서, 상기 빌딩 블록은 상기 쉘 재료의 이후의 확립에서의 용도를 위한 반응성 기능성을 구비한다. 반응성 기능성은 상기 쉘 형성 반응에 대해 보호될 수 있고, 이후 기능성을 드러내도록 탈보호될 수 있다. 기능성은 아미노, 히드록시, 티올, 및 카복시 기능성을 포함하는 기일 수 있다.
상기 빌딩 블록이 반응성 기능성을 구비하는 경우, 이러한 기능성은 표면에 상기 빌딩 블록 (및 따라서 형성된 캡슐)을 연결시킴에 적합할 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 빌딩 블록은 상기 쉘 표면에서 또는 근처에서 반응의 촉매 작용에서의 이후의 용도용 촉매를 구비한다. 촉매는 상기 쉘의 내부 또는 외부 가장자리에 제공되어 이에 의해 내부 및/또는 외부 반응을 촉매화할 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 빌딩 블록은 상기 봉합재의 시각전자 특성에 영향을 미치는 그의 능력을 위해 선택된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 상기 빌딩 블록은 상기 봉합재에 영향을 받는 그의 능력을 위해 선택될 수 있다. 상기 빌딩 블록은 상기 봉합재로부터 외부 환경으로 신호를 전달함에 적합할 수 있다.
하나의 구체예에서 빌딩 블록은 표면 증강 공명 효과를 제공할 수 있다.
기능성이 제공되는 경우 이는 상기 쉘의 외부 측, 내부 측 및/또는 내에 위치할 수 있다. 따라서, 기능성이 상기 쉘 외부, 상기 쉘의 내부 공간 (봉합재를 수용하기 위한 공간) 내 및/또는 상기 쉘 내 (쉘 재료의 네트워크 내) 환경과 관련된 향상과 관련하여 제공될 수 있다.
본 명세서에서 기술되어 있는 방법을 위해, 상기 빌딩 블록은, 공유결합적으로 연결된 게스트 분자와 함께, 예를 들면 유체 상 내에 가용성이어야만 한다.
하나의 구체예에서, 상기 빌딩 블록은 적어도 0.01 mg/mL, 적어도 0.02 mg/mL, 적어도 0.05 mg/mL, 또는 적어도 0.10 mg/mL의 용해도를 가진다.
하나의 구체예에서, 상기 용해도는 수성 용해도 (즉 수상)를 지칭한다.
하나의 구체예에서, 상기 용해도는 물 혼화가능한 상, 가령 오일 상 또는 유기 상 내 용해도를 지칭한다.
빌딩 블록은 공유 결합에 의해 쿠커비투릴 게스트 분자 또는 게스트 분자들에 연결된다. 공유 결합은 탄소-탄소 결합, 탄소-질소 결합, 탄소-산소 결합일 수 있다. 결합은 연결 기의 일부 가령 에스테르 또는 아미드, 및/또는 알킬렌 또는 알콕시렌 기능성을 포함하는 기의 일부일 수 있다.
각각의 게스트 분자는 일상적 화학 연결 기술을 사용한 상기 빌딩 블록에 연결될 수 있다. 예를 들면, 게스트 분자는 다음에 의해 상기 빌딩 블록에 연결될 수 있다: 적절한 이탈 기를 보유하는 빌딩 블록의 알킬화; 에스테르화 반응; 아미드화 반응; 에테르을 형성하는 반응; 올레핀 교차 복분해; 또는 중합체 사슬이 개시 게스트 분자로부터 증가하는 작은 게스트 분자 개시 반응.
하나의 구체예에서, 임의로 어느 게스트 분자와 함께인 빌딩 블록의 평균 분자량은 적어도 1,000, 적어도 5,000, 적어도 10,000, 또는 적어도 20,000이다.
하나의 구체예에서, 임의로 어느 게스트 분자와 함께인 빌딩 블록의 평균 분자량은 최대 30,000, 최대 50,000, 최대 100,000, 최대 200,000, 최대 500,000, 최대 1,000,000, 또는 최대 2,000,000이다.
평균 분자량은 수평균 분자량 또는 중량 평균 분자량을 지칭할 수 있다.
하나의 구체예에서, 빌딩 블록의 평균 분자량은 최소 및 최대 양이 상기 구체예로부터 선택되는 범위 내이다. 예를 들면, 평균 분자량은 1,000 내지 100,000 범위 내이다.
하나의 구체예에서, 빌딩 블록은 표면 증강 공명 효과를 제공할 수 있다. 대표적으로, 입자, 및 가장 특히 금속-함유 입자에 의해 그러한 능력이 제공된다. 적절한 입자는 가령 본 명세서에서 기술되어 있는 것들이다. 가장 적절한 것은 표면 증강 Raman 분광학에 대해 표면 증강 효과를 제공할 수 있는 입자이다.
아래에 기술된 것은, 나노입자를 포함하는 중합체 분자 및 입자에 기초한 빌딩 블록이다.
하나의 구체예에서, 상기 네트워크가 제 1 및 제 2 빌딩 블록을 포함하는 조성물로부터 수득가능한 경우, 제 1 빌딩 블록은 중합체 분자이고 제 2 빌딩 블록은 입자 또는 중합체 분자이다. 하나의 구체예에서, 여기서 상기 네트워크가 제 1 및 제 2 빌딩 블록을 포함하는 조성물로부터 수득가능한 경우, 제 1 빌딩 블록은 중합체 분자이고 제 2 빌딩 블록은 입자이다.
하나의 구체예에서, 상기 네트워크가 제 1 빌딩 블록을 포함하는 조성물로부터 수득가능한 경우, 제 1 빌딩 블록은 중합체 분자이다.
하나의 구체예에서, 제 1 및 제 2 캡슐 각각은 중합체 분자인 빌딩 블록을 가진다.
하나의 구체예에서, 제 1 캡슐은 각각의 빌딩 블록이 중합체 분자인 하나 또는 두 개의 빌딩 블록을 가진다.
하나의 구체예에서, 제 2 캡슐은 각각의 빌딩 블록이 중합체 분자인 하나 또는 두 개의 빌딩 블록을 가진다.
중합체 분자
하나의 구체예에서, 빌딩 블록은 중합체 분자이다.
쿠커비투릴 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 중합체 화합물은 WO 2009/071899로부터 공지이고, 이는 참고로서 본명세서에 포함된다.
중합체 분자는 공유 결합에 의해 연결된 다수의 반복 구조적 단위 (단량체)을 포함한다. 중합체 분자는 단일 타입의 단량체 (호모중합체), 또는 하나 초과 타입의 단량체 (공-중합체)을 포함할 수 있다. 중합체 분자는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 상기 중합체 분자가 공-중합체인 경우, 랜덤, 교차, 주기적, 통계적, 또는 블록 중합체, 또는 그의 혼합물일 수 있다. 공-중합체는 또한 그라프트 중합체일 수 있다.
빌딩 블록은 2, 3, 4 또는 5 반복 단위를 가질 수 있다. 편의상, 그러한 빌딩 블록은 올리고머로 지칭될 수 있다.
중합체 분자는 적어도 8, 적어도 15, 적어도 100, 또는 적어도 1,000 단량체 단위를 가진다. 단위의 수는 단위의 평균수일 수 있다.
다른 구체예에서, 중합체 분자는 10-200, 50-200, 50-150 또는 75-125의 범위 내로부터 선택된 단량체 단위의 평균수를 가진다.
중합체 분자 빌딩 블록당 게스트 분자의 수는 위에서 규정된 바와 같다. 대안적으로, 게스트 분자의 수는 중합체 분자 내에 존재하는 모든 단량체의 총합으로서 게스트 분자에 부착된 중합체 내에 존재하는 단량체의 퍼센트로서 표현될 수 있다. 이는 기능성 퍼센트로 지칭될 수 있다.
하나의 구체예에서, 중합체 분자의 기능성은 적어도 1 %, 적어도 2 % 또는 적어도 5 %이다.
하나의 구체예에서, 중합체 분자의 기능성은 최대 50 %, 최대 40%, 최대 20 %, 최대 15 또는 최대 10 %이다.
하나의 구체예에서, 기능성은 최소 및 최대 양이 상기 구체예로부터 선택되는 범위 내이다. 예를 들면, 기능성은 5 내지 40 % 범위 내이다.
기능성 퍼센트는 중합체 샘플의 프로톤 NMR 측정으로부터 결정될 수 있다.
하나의 구체예에서, 중합체 분자는 500 초과, 1000 초과, 2000 초과, 3000 초과 또는 4000 초과의 분자량 (Mw)을 가진다. 분자량은 중량 평균 분자량 또는 수평균 분자량일 수 있다. 중합체의 수평균 및 중량 평균 분자량은 종래 기술에 의해 결정될 수 있다.
하나의 구체예에서, 중합체는 합성 다분산 중합체이다. 다분산 중합체는 분자 질량 범위를 가지는 중합체 분자를 포함한다. 다분산 중합체의 다분산성 지수 (PDI) (수평균 분자량으로 나눈 중량 평균 분자량)는 1 초과이고, 5 내지 20 범위 내일 수 있다. 중합체 분자의 다분산성은 종래 기술 가령 겔 투과 또는 크기 제한 크로마토그래피에 의해 결정될 수 있다.
상대적으로 낮은 다분산성을 가지는 중합체 분자가 본 발명에서의 용도에 적합하다. 그러한 중합체 분자는 1 내지 5, 1 내지 3, 또는 1 내지 2로부터 선택된 범위 내에서 다분산성을 가질 수 있다. 그러한 중합체는 그의 상대적으로 낮은 분산도의 면에서 낮은- 또는 단분산으로 지칭될 수 있다.
낮은- 또는 단분산 중합체 분자의 사용은 특히 매력적인데, 개별 분자반응성이 상대적으로 균일하고, 그의 사용으로 인한 생성물이 또한 물리적으로 및 화학적으로 상대적으로 균일할 수 있고, 상대적으로 낮은- 또는 단분산일 수 있기 때문이다. 낮은- 또는 단분산 중합체의 제조를 위한 방법은 본 업계에서 널리 공지되어 있고, RAFT (가역적 부가-단편하 사슬 전달) 중합 (예를 들면, Chiefari et al. Macromolecules 1998, 31, 5559 참조)을 포함하는 라디칼 개시 중합에 기초한 중합 반응을 포함한다. 낮은 분산도를 가지는 중합체의 예시 합성이 또한 본명세서에서 제공된다.
많은 중합체 분자가 본 업계에서 공지되어 있고 본 명세서에 기술되어 있는 바와 같이 쉘 재료를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 중합체 분자의 선택은 상기 캡슐의 특정 응용용도에 의존한다. 적절한 중합체 분자는 자연 중합체, 가령 단백질, 올리고펩티드, 핵산, 글리코스아미노글리칸 또는 폴리사카라이드 (셀룰로스 및 관련 형태 가령 구아, 키토산 키토산, 아가로스, 및 알기네이트 및 그의 관능화된 유도체를 포함하는), 또는 합성 중합체, 가령 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), cis-1,4-폴리이소프렌 (PI), 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 및 폴리비닐 알콜을 포함한다. 중합체는 호모 또는 공중합체일 수 있다.
중합체 분자는 두 개의 이상의 자연 및/또는 합성 중합체를 포함할 수 있다. 이들 중합체는 직쇄 구조, 시클릭 구조, 빗 또는 그라프트 구조, (하이퍼)분지쇄 구조 또는 별 구조로 배열될 수 있다.
적절한 중합체 분자는 친수성 특성을 가지는 중합체 분자를 포함한다. 따라서, 특히, 단량체 단위, 골격 그 자체, 측쇄 또는 그라프트 중합체를 지칭할 수 있는 중합체의 일부는 친수성이다. 하나의 구체예에서, 중합체 분자는 극성 용매, 가령 물 내에서 수소 결합을 형성할 수 있다. 중합체 분자는 물 내 가용성이어서 연속 상을 형성한다.
하나의 구체예에서, 중합체 분자는 양친매성이다.
두 개의 이상의 빌딩 블록 가령 제 1 및 제 2 빌딩 블록이 제공된 경우, 각각의 빌딩 블록은 위에서 기술된 중합체 분자로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 하나의 구체예에서, 제 1 및 제 2 빌딩 블록은 상이하다. 하나의 구체예에서, 제 1 및 제 2 빌딩 블록은 동일하다. 후자인 경우, 상기 빌딩 블록 자체는 단지 각각에 공유결합적으로 부착된 게스트 분자에 대해서만 상이하다.
하나의 구체예에서, 중합체 분자는 폴리(메트)아크릴레이트-, 폴리스티렌- 및/또는 폴리(메트)아크릴아미드 중합체이거나 이를 포함한다.
하나의 구체예에서, 중합체는 폴리(메트)아크릴레이트 중합체이거나 이를 포함하고, 이는 폴리아크릴레이트 중합체이거나 이를 포함할 수 있다
(메트)아크릴레이트의 아크릴레이트 기능성은 바람직한 기능성을 연결하기 위한, 예를 들면, 가용화 기 또는 검출가능한 라벨을 연결하기 위한 부위일 수 있다.
하나의 구체예에서, 중합체 분자는 중합가능한 다음을 포함하는 조성물로부터 수득되거나 또는 이로부터 수득가능하다:
(i) 단량체, 가령 (메트)아크릴레이트 또는 스티렌, 이는 쿠커비투릴 게스트 분자에 부착됨;
및 임의로 추가로 다음을 포함함:
(ii) 단량체, 가령 (메트)아크릴레이트 또는 스티렌, 이는 검출가능한 라벨에 부착됨; 및/또는
(iii) 단량체, 가령 (메트)아크릴레이트 또는 스티렌, 이는 가용화 기, 가령 수성 가용화 기에 부착됨.
하나의 구체예에서, 각각의 단량체는 (메트)아크릴레이트 단량체이다.
하나의 구체예에서, 각각의 단량체는 스티렌 단량체이다.
(i)이 다른 성분, 가령 (ii) 또는 (iii)와 함께 존재하는 경우, 이는 적어도 1, 적어도 5, 적어도 10 또는 적어도 20 몰 %로 중합가능한 조성물 내에 존재한다.
(i)이 다른 성분, 가령 (ii) 또는 (iii)와 함께 존재하는 경우, 이는 최대 90, 최대 50, 최대 40 또는 적어도 30 몰 %로 중합가능한 조성물 내에 존재한다.
하나의 구체예에서, 존재하는 (i)의 양은 최소 및 최대 양이 상기 구체예로부터 선택되는 범위 내이다. 예를 들면, 그 양은 10 내지 50 몰 % 범위 내에 존재한다.
하나의 구체예에서, (i)는 각각의 단일 중합체 분자에 연결된 다수의 쿠커비투릴 게스트 분자를 가지는 중합체 분자를 제공하기에 충분한 수준에서 존재한다.
하나의 구체예에서, (i)는 각각의 단일 중합체 분자에 연결된 단일 쿠커비투릴 게스트 분자를 가지는 중합체 분자를 제공하기에 충분한 수준에서 존재한다.
하나의 구체예에서, (i)는 위에서 기술된 기능성 %을 가지는 중합체 분자를 제공하기에 충분한 수준에서 존재한다.
(ii)이 존재하는 경우, 이는 적어도 0.5, 적어도 1, 또는 적어도 2 몰 %로 중합가능한 조성물 내에 존재한다.
(ii)이 존재하는 경우, 이는 최대 20, 최대 10, 또는 최대 5 몰 %로 중합가능한 조성물 내에 존재한다.
하나의 구체예에서, 존재하는 (ii)의 양은 최소 및 최대 양이 상기 구체예로부터 선택되는 범위 내이다. 예를 들면, 상기 양은 1 내지 5 몰 %범위 내에 존재한다.
(iii)이 존재하는 경우, 이는 적어도 0.5, 적어도 1, 적어도 2, 적어도 5, 적어도 10, 적어도 20, 또는 적어도 50 몰 %로 중합가능한 조성물 내에 존재한다.
(iii)이 존재하는 경우, 이는 최대 90, 최대 80, 또는 최대 70 몰 %로 중합가능한 조성물 내에 존재한다.
하나의 구체예에서, 존재하는 (iii)의 양은 최소 및 최대 양이 상기 구체예로부터 선택되는 범위 내이다. 예를 들면, 상기 양은 10 내지 80 몰 % 범위 내에 존재한다.
몰 %에 대해 언급된 경우, 이는, 존재하는 경우 (i), 및 (ii) 및 (iii), 및 존재하는 경우 어느 다른 중합가능한 단량체의 몰로, 총량에 대해 존재하는 성분의 양에 대한 언급이다. 언급된 상기 성분은 (i), (ii), (iii), 또는 어느 다른 중합가능한 단량체 중의 하나일 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 조성물은 하나 이상의 부가적 (메트)아크릴레이트 단량체를 추가로 포함한다. 하나의 단량체는 (메트)아크릴레이트 단량체일 수 있다. 하나 이상의 단량체는 (메트)아크릴레이트 단량체일 수 있고 이는 에스테르 기에서 치환된다.
몰 %에 대해 언급된 경우, 이는 존재하는 경우 (i), 및 (ii) 및 (iii), 및 존재하는 경우 어느 다른 중합가능한 단량체의 몰로, 총량에 대해 존재하는 성분의 양에 대한 언급이다. 언급된 상기 성분은 (i), (ii), (iii), 또는 어느 다른 중합가능한 단량체 중의 하나일 수 있다. 언급된 상기 성분은일 수 있다 사슬 전달제 또는 라디칼 개시제, 아래에 기술된 바와 같이.
용어 부착된은 특정된 기에 직접적으로 또는 간접적으로 스티렌의 아크릴레이트 (에스테르), 기 또는 페닐 기의 연결을 지칭한다. 간접적 연결의 경우 링커 기가 아크릴레이트 및 특정된 기 사이의 연결을 형성할 수 있음이 이해된다. 하나의 구체예에서, 링커는 (폴리)에틸렌 글리콜 (PEG) 기를 포함할 수 있다.
하나의 구체예에서, 검출가능한 라벨은 형광 라벨이다. 형광 라벨은 형광 또는 로다민 라벨일 수 있다. 라벨의 "색깔"은 특히 제한되지 않고, 녹색, 적색, 황색, 청록색 및 오렌지색 라벨이 사용에 적합하다.
하나의 구체예에서, 수성 가용화 기는 PEG 기이다. PEG 기는 적어도 2, 3, 4, 5 또는 10 반복 에틸렌 글리콜 단위를 가질 수 있다. PEG 기는 최대 50, 40, 20, 또는 15 반복 에틸렌 글리콜 단위를 가질 수 있다.
하나의 구체예에서, 수성 가용화 기는 아미노, 히드록시, 카복시, 또는 설폰산이거나 또는 이를 포함한다.
하나의 구체예에서, 아미노 기는 4차 아미노 기, 예를 들면 트리메틸아미노 기이다.
하나의 구체예에서, 상기 조성물은 사슬 전달제를 추가로 포함한다.
하나의 구체예에서, 사슬 전달제는 티오카보닐티오 화합물이다.
사슬 전달제가 존재하는 경우, 이는 적어도 0.1, 적어도 0.5, 또는 적어도 1 몰 %로 중합가능한 조성물 내에 존재한다.
사슬 전달제가 존재하는 경우, 이는 최대 10, 최대 5, 또는 최대 2 몰 %로 중합가능한 조성물 내에 존재한다.
하나의 구체예에서, 존재하는 사슬 전달제의 양은 최소 및 최대 양이 상기 구체예로부터 선택되는 범위 내이다. 예를 들면, 상기 양은 0.5 내지 2 몰 % 범위 내에 존재한다.
하나의 구체예에서, 상기 조성물은 라디칼 개시제를 추가로 포함한다.
라디칼 개시제가 존재하는 경우, 이는 적어도 0.01, 적어도 0.05, 적어도 0.1 몰 %로 중합가능한 조성물 내에 존재한다.
라디칼 개시제가 존재하는 경우, 이는 최대 5, 최대 2, 최대 1, 또는 최대 0.5 몰 %로 중합가능한 조성물 내에 존재한다.
하나의 구체예에서, 존재하는 라디칼 개시제의 양은 최소 및 최대 양이 상기 구체예로부터 선택되는 범위 내이다. 예를 들면, 상기 양은 0.1 내지 0.5 몰 % 범위 내에 존재한다.
하나의 구체예에서, 라디칼 개시제는 AIBN (아조비스이소부티로니트릴), ACPA (4,4'-아조비스(4-시아노펜탄산)) 및 ACVA (4,4'-아조비스(4-시아노발레르산)로 구성된 군으로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, 중합체 분자는 기술된 변화 전달제 및/또는 라디칼 개시제를 사용하여 (i) 및 임의로 (ii) 및/또는 (iii)을 포함하는 조성물의 중합으로부터 수득되거나 또는 이로부터 수득가능하다.
하나의 구체예에서, 중합체 분자는 라디칼 중합 공정을 사용하여 본 명세서에서 기술되어 있는 조성물로부터 수득가능 또는 수득된다. 하나의 구체예에서,
하나의 구체예에서, 상기 중합 반응은 고온에서 수행된다. 상기 반응은 적어도 30, 적어도 40 또는 적어도 50℃의 온도에서 수행될 수 있다.
상기 반응은 최대 100, 최대 90 또는 최대 80℃의 온도에서 수행될 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 중합 반응은 유기 용매 내에서 수행된다. 원래의 용매은 에테르 용매, 예를 들면 1,4-디옥산, 또는 알킬 알콜 용매, 예를 들면 에탄올일 수 있다. 상기 중합 반응은 환류 온도에서 수행될 수 있다.
상기 유기 용매 내 상기 중합가능한 혼합물의 농도는 최대 5.0, 최대 2.0, 또는 최대 1.5 M일 수 있다.
상기 유기 용매 내 상기 중합가능한 혼합물의 농도는 적어도 0.05, 적어도 0.1, 적어도 0.5 M, 또는 적어도 1.0 M일 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 농도는 최소 및 최대 양이 상기 구체예로부터 선택되는 범위 내이다. 예를 들면, 상기 농도는 1.0 내지 2.0 M 범위 내이다.
하나의 구체예에서, 상기 중합 반응은 적어도 1, 적어도 5 또는 적어도 10 시간 동안 수행된다.
하나의 구체예에서, 상기 중합 반응은 최대 72, 또는 최대 48 시간 동안 수행된다.
상기 중합 반응은 본 업계에서의 종사자에게 익숙한 기술을 사용하여 중단될 수 있다. 단계는 반응 혼합물 희석 및/또는 온도 감소를 포함할 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 중합 반응은 본 명세서에 기술되어 있는 바와 같은 분자량을 가지는 중합체 분자를 얻기에 충분한 시간 동안 수행된다.
하나의 구체예에서, 상기 중합 반응은 다수의 게스트 분자를 가지는 중합체 분자를 얻기에 충분한 시간 동안 수행된다.
하나의 구체예에서, 상기 중합 반응은 하나의 게스트 분자를 가지는 중합체 분자를 얻기에 충분한 시간 동안 수행된다.
상기 중합가능한 혼합물의 농도는 유기 용매의 단위 부피 (즉 리터당) 내 몰로 존재하는 단량체 (존재하는 경우 (i), 및 (ii) 및 (iii), 및 존재하는 경우 어느 다른 중합가능한 단량체를 포함)의 총량을 지칭한다.
하나의 구체예에서, 상기 중합체는 입자로서 형성될 수 있다.
입자
하나의 구체예에서, 상기 빌딩 블록은 입자이다. 본 발명에서의 사용을 위한 입자의 타입은 특히 제한되지 않는다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 제 1 빌딩 블록이고 상기 입자는 다수의 쿠커비투릴 게스트 분자에 연결된다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 제 2 빌딩 블록이고 상기 입자는 하나 이상의 쿠커비투릴 게스트 분자에 연결된다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 제 2 빌딩 블록이고 상기 입자는 다수의 쿠커비투릴 게스트 분자에 연결된다.
대표적으로, 상기 입자는 상기 캡슐의 크기보다 1, 2, 3 또는 4배 더 작은 크기를 가진다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 나노입자이다. 나노입자는 직경에 있어서 적어도 1, 적어도 5, 또는 적어도 10 nm의 평균 크기를 가진다. 나노입자는 직경에 있어서 최대 900, 최대 500, 최대 200, 또는 최대 100 nm의 평균 크기를 가진다.
하나의 구체예에서, 나노입자는 직경에 있어서 1-100 nm 또는 5-60 nm 범위 내에서 평균 크기를 가진다.
평균은 수치적 평균을 지칭한다. 입자의 직경은 TEM을 포함하는 현미경 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 최대 0.5%, 최대 1%, 최대 1.5%, 최대 2%, 최대 4%, 최대 5%, 최대 7%, 최대 10%, 최대 15 %, 최대 20 % 또는 최대 25 %의 상대 표준 편차 (RSD)을 가진다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 직경에 있어서 적어도 1, 적어도 5, 또는 적어도 10 nM의 유체역학 직경을 가진다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 직경에 있어서 최대 900, 최대 500, 최대 200, 또는 최대 100 nM의 유체역학 직경을 가진다.
유체역학 직경은 수평균 또는 부피 평균을 지칭할 수 있다. 유체역학 직경은 입자 샘플의 동적 광 산란 (DLS) 측정으로부터 결정될 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 금속 입자이다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 전이 금속 입자이다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 귀금속 입자이다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 구리, 루테늄, 팔라듐, 백금, 티타늄, 산화아연, 금 또는 은, 또는 그의 혼합물이거나 또는 이를 포함한다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 금, 은 입자, 또는 그의 혼합물이거나 또는 이를 포함한다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 금 또는 은 입자, 또는 그의 혼합물이다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 금 나노입자 (AuNP)이다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 실리카 또는 칼슘 카보네이트이거나 또는 이를 포함한다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 양자점이다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 중합체이거나 또는 이를 포함한다. 상기 중합체는 폴리스티렌 또는 폴리아크릴아미드 중합체일 수 있다. 상기 중합체는 예를 들면 폴리펩티드 또는 폴리누클레오티드를 포함하는 생물학적 중합체일 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 표면 증강 Raman 분광학 (SERS)에서의 용도에 적합한 재료를 포함한다. 금 및/또는 은 및/또는 다른 전이 금속의 입자가 그러한 사용에 적합하다.
금 및 은 입자는 본 업계에서 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 제조의 예시는 Coulston et al. (Chem. Commun. 2011, 47, 164) Martin et al. (Martin et al. Langmuir 2010, 26, 7410) 및 Frens (Frens Nature Phys. Sci. 1973, 241, 20)에 의해 기술된 것들을 포함하고, 이는 그 전체가 참고로서 본명세서에 포함된다.
상기 입자는 적절한 경우 하나 이상의 게스트 분자에 연결된다. 대표적으로, 상기 입자가 제 1 빌딩 블록인 경우, 다수의 게스트 분자가 제공된다. 상기 입자가 제 2 빌딩 블록인 경우, 하나 이상의 게스트 분자가 제공된다.
하나의 구체예에서, 게스트 분자는 연결 기를 통해 입자에 공유결합적으로 연결될 수 있다. 연결 기는 상기 게스트 분자 및 상기 입자 부피 사이에 거리를 제공하는 스페이서 원소일 수 있다. 링커는 조합된 빌딩 블록 및 게스트 분자 구조물의 물 용해도를 증가시키는 기능성을 포함할 수 있다. 링커는 입자 표면에 연결을 가능하게 하는 기능성을 구비한다. 예를 들면, 상기 입자가 금 입자인 경우, 링커는 금-황 결합 연결의 형성을 위한 티올 기능성을 가진다.
대안적으로, 게스트 분자는 적절한 기능성을 통해 입자 표면에 직접적으로 부착될 수 있다. 예를 들면, 상기 입자가 금 입자인 경우, 상기 게스트 분자는 상기 게스트 분자의 티올 기능성을 통해 금 표면에 부착될 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 상기 입자가, 그의 게스트 분자와 함께, 물 내 가용성 또는 물 혼화가능한 상 내 가용성이 되도록 가용화 기를 포함한다.
가용화 기는 상기 입자의 표면에 부착된다. 가용화 기는 적절한 기능성을 통해 상기 입자에 공유결합적으로 부착될 수 있다. 상기 입자가 금 입자인 경우, 가용화 기는 금 표면에 황 결합을 통해 부착된다.
가용화 기는, 폴리에틸렌 글리콜 또는 아민, 히드록시, 카복시 또는 티올 기능성이거나, 또는 이를 포함할 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 빌딩 블록은 다음을 포함하는 조성물로부터 수득되거나 또는 이로부터 수득가능하다:
(i) 금 입자;
(ii) 티올 기능성을 가지는 연결 기와 함께 게스트 분자; 및
(iii) 티올 기능성을 가지는 가용화 분자; 및 임의로 추가로 다음을 포함함
(iv) 티올 기능성을 가지는 연결 기와 함께 추가의 게스트 분자.
하나의 구체예에서, 상기 조성물 내에 존재하는 게스트 분자의 양은 적어도 1, 적어도 5, 적어도 10 또는 적어도 15 몰 %이다.
하나의 구체예에서, 상기 조성물 내에 존재하는 게스트 분자의 양은 최대 80, 최대 50, 또는 가장 25 몰 %이다.
몰 %에 대한 언급은 상기 조성물 내 존재하는 경우 (ii) 및 (iii), 및 (iv)의 총량의 퍼센트로서 존재하는 게스트 분자의 양에 대한 언급이다.
상기 조성물 내에 존재하는 (ii)의 양은 다수의 게스트 분자를 가지는 입자 빌딩 블록 제조를 가능하게 하는 양일 수 있다.
봉합재
본 발명의 네스티드 캡슐은 성분 (상기 봉합재)을 캡슐화하기 위해 사용될 수 있다. 하나의 구체예에서 봉합재를 포함하는 네스티드 캡슐이 제공된다. 상기 네스티드 캡슐은 성분을 저장하기에 적합하고, 이러한 성분은 선택된 위치에서 필요시 이후 방출될 수 있다.
하나의 구체예에서 제 1 캡슐은 봉합재를 수용한다 (제 1 봉합재).
하나의 구체예에서 제 2 캡슐은 봉합재를 수용한다 (제 2 봉합재). 그러한 봉합재는 제 1 캡슐 내에 수용되지 않고 제 1 캡슐에 의해 점유되지 않은 남은 내부 공간 내에 수용된다. 제 1 봉합재가 제 1 캡슐 내에 또한 존재하여야만 하는 경우를 제외하고 제 1 봉합재는 또한 제 2 캡슐에 의해 수용됨이 이해될 것이다.
제 3 또는 어느 추가의 부가적 봉합재는 제 3 또는 부가적 캡슐 내에 제공된 봉합재이다. 제 3 봉합재는 제 2 캡슐 내에 수용되지 않고 제 2 캡슐에 의해 점유되지 않은 남은 내부 공간 내에 수용된다.
용어 봉합재는 초분자 캡슐, 가령 본 명세서에서 기술되어 있는 제 1 캡슐을 포함하는 의도가 아니다. 봉합재를 수용하는 제 2 캡슐에 대한 언급은 제 1 캡슐에 부가적인 성분을 수용하는 제 2 캡슐에 대한 언급이다.
캡슐화된 성분에 대한 언급은 용매 분자에 대한 언급이 아님이 이해된다. 예를 들면, 상기 캡슐화된 성분은 물이 아니거나 또는 오일 또는 유기 용매가 아니다. 캡슐화된 성분에 대한 언급은 상기 캡슐 쉘의 제조에서의 용도를 위한 호스트 또는 빌딩 블록에 대한 언급이 아님이 또한 이해된다. 그 외에는, 상기 성분은 특히 제한되지 않는다.
하나의 구체예에서, 상기 네스티드 캡슐 내 상기 캡슐 각각은 용매를 수용한다. 상기 용매는 물 또는 오일일 수 있고, 상기 용매는 상기 캡슐 쉘이 형성된 마이크로액적을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 상기 용매는 유기 용매, 가령 클로로포름일 수 있다.
상기 봉합재는 따라서 쉘 내에 존재할 수 있는 용매에 부가하여 제공되는 캡슐 성분이다.
본 발명의 방법에서 상기 캡슐 쉘은 적절한 경우 호스트 및 하나 이상의 빌딩 블록을 포함하는 조성물로부터 제조된다. 모든 상기 호스트 및 하나 이상의 빌딩 블록이 반응하여 쉘 재료를 형성하는 것은 아니다. 부가적으로, 상기 호스트 및 하나 이상의 빌딩 블록은 반응하여 네트워크를 형성할 수 있지만, 그러나 이러한 네트워크는 상기 캡슐을 형성하는 쉘 내에 포함되지 않을 수 있다. 이들 미반응된 또는 부분적으로 반응시킨 시약 및 생성물은 상기 쉘 내에 함유될 수 있고, 상기 봉합재에 부가하여 함유될 수 있다. 따라서, 상기 봉합재는 미반응된 또는 부분적으로 반응시킨 시약 및 상기 쉘 내에 존재할 수 있는 생성물에 부가적으로 제공되는 캡슐 성분이다.
하나의 구체예에서, 봉합재는 적어도 100, 적어도 200, 적어도 300, 적어도 1,000, 적어도 5,000 (1k), 적어도 10,000 (10k), 적어도 50,000 (50k), 적어도 100,000 (100k) 또는 적어도 200,000 (200k)의 분자량을 가진다.
하나의 구체예에서, 봉합재는 치료적 화합물이다.
하나의 구체예에서, 봉합재는 생물학적 분자, 가령 폴리누클레오티드 (예를 들면 DNA 및 RNA), 폴리펩티드 또는 다당류이다.
하나의 구체예에서, 봉합재는, 생물학적 중합체 가령 위에서 언급된 중합체를 포함하는 중합체 분자이다.
하나의 구체예에서, 봉합재는 세포이다.
하나의 구체예에서, 봉합재는 잉크이다.
하나의 구체예에서, 봉합재는 탄소 나노튜브이다.
하나의 구체예에서, 봉합재는 입자이다. 상기 입자는 금속 입자일 수 있다.
캡슐의 크기는 상기 봉합재의 크기를 수용하도록 선택된다. 따라서, 내부 직경 (가장 안쪽 벽부터 가장 안쪽 벽까지의 거리)은 상기 봉합재의 최대 치수 초과이다. 본 발명의 방법은 상기 네스티드 캡슐 내 각각의 캡슐의 크기가 바람직한 크기로 제조되는 것을 가능하게 하도록 적응될 수 있다.
제 2 캡슐의 크기는 제 2 봉합재 (존재하는 경우) 및 하나 이상의 제 1 캡슐을 수용하도록 선택될 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 봉합재는 검출가능한 라벨을 가진다. 검출가능한 라벨은 상기 봉합재를 정량 및/또는 위치를 정하기 위해 사용될 수 있다. 상기 캡슐로 함유된 봉합재의 양을 결정하기 위해 라벨이 사용될 수 있다.
하나의 구체예에서, 검출가능한 라벨은 발광 라벨이다. 하나의 구체예에서, 검출가능한 라벨은 형광 라벨 또는 인광 라벨이다.
하나의 구체예에서, 검출가능한 라벨은 가시광선이다.
하나의 구체예에서, 형광 라벨은 로다민 또는 형광 라벨이다.
하나의 구체예에서, 상기 봉합재는 독성 분자 (가령 신경제 및 중금속), 호르몬, 제초제, 농약, 항체, 병원균 (가령 바이러스), 보조제, 겔, 나노입자 (금속 또는 비-금속 입자를 포함하는), 중합체 (합성 및 자연 중합체를 포함하는), 촉매 (유기, 무기, 및 유기금속), 첨가제 및 봉쇄제로 구성된 군으로부터 선택된다.
병원균은 호스트에서 질병을 유발할 수 있는 물질이다. 병원균은 바이러스, 박테리아, 진균, 또는 프리온일 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 봉합재는 바이러스이다.
바이러스는 아데노바이러스과 (예를 들면 아데노바이러스), 허피스바이러스과 (예를 들면 허피스 심플렉스, 타입 1 및 타입 2, 및 엡스타인-바르), 유두종바이러스과 (예를 들면 인간 유두종바이러스), 헤파드나바이러스과 (예를 들면 간염 B), 플라비바이러스과 (예를 들면 간염 C, 황색 열, 뎅기열, 웨스트 나일), 레트로바이러스과 (예를 들면 면역결핍 바이러스 (HIV)), 오르토믹소바이러스과 (예를 들면 독감), 파라믹소바이러스과 (예를 들면 홍역, 볼거리), 랍도바이러스과 (예를 들면 광견병), 및 레오바이러스과 (예를 들면 로타바이러스)로 구성된 군으로부터 선택된 군으로부터 선택된 바이러스일 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 봉합재는 미생물이다
위에서 기재한 바와 같이, 하나의 구체예에서, 상기 봉합재는 세포이다. 세포는 원핵 또는 진핵 세포일 수 있다.
세포는 포유동물 세포, 가령 인간 세포, 설치류 세포 (예를 들면, 기니아피그, 햄스터, 래트, 마우스) 토끼목 세포 (예를 들면, 토끼), 조류 세포 (예를 들면, 새), 개 세포 (예를 들면, 개), 고양잇과 세포 (예를 들면, 고양이), 말 세포 (예를 들면, 말), 돼지 세포 (예를 들면, 돼지), 양 세포 (예를 들면, 양), 소 세포 (예를 들면, 소), 원숭이 세포 (예를 들면, 원숭이 또는 유인원), 원숭이 세포 (예를 들면, 마모셋, 개코원숭이), 유인원 세포 (예를 들면, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 기본), 또는 오리너구리과 세포 (예를 들면 오리너구리)일 수 있다.
세포는 종양 세포일 수 있고, 이는 양성 또는 악성 종양 세포일 수 있다.
진핵 세포의 예시는 특히 상피, 내피, 신경, 골격 및 섬유아 세포를 포함한다.
하나의 구체예에서, 상기 봉합재는 박테리아, 가령 그램 양성 박테리아 및 그램 음성 박테리아이다.
그램 양성 박테리아의 예시는 코리네박테리아, 마이코박테리아, 노카르디아, 스트렙토마이세스, 스테필로코커스 (가령 S. aureus), 스트렙토코커스 (가령 S. pneumoniae), 엔테로코커스(가령 E. faecium), 바실러스, 클로스트리듐(가령 C. diff.) 및 리스테리아를 포함한다.
그램 음성 박테리아의 예시는 헤모필루스, 클렙시엘라, 레지오넬라, 슈도마나스, 에스체리치아 (가령 E. coli), 프로테우스, 엔터로박터, 세라티아, 헬리코박터 (가령 헬리코박터 피롤리), 및 살모넬라를 포함한다.
하나의 구체예에서, 상기 봉합재는 항체이다.
본명세서에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미에서 사용되고 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 한 특히 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 이량체, 다량체, 다중특이적 항체 (예를 들면, 다중특이적 항체), 및 항체 단편을 포함한다. 항체는 쥐, 인간, 인간화, 키메라, 또는 다른 종으로부터 유도될 수 있다. 항체는 특정 항원을 인식 및 결합할 수 있는 면역 시스템에 의해 생성되는 단백질이다. 표적 항원은 일반적으로 다중 항체 상 CDRs에 의해 인식된 에피토프라고 또한 불리는 많은 결합 부위을 가진다. 특히 상이한 에피토프에 결합하는 각각의 항체는 상이한 구조를 가진다. 따라서, 하나의 항원은 하나 초과의 상응하는 항체를 가질 수 있다. 항체는 전장 면역글로불린 분자 또는 전장 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성인 부분, 즉, 대상 표적 항원 또는 그의 부분에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 포함하고, 그러한 표적은 자가면역 질병과 관련된 자가면역 항체를 생성하는 암 세포 또는 세포들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 면역글로불린은 면역글로불린 분자의 어느 타입 (예를 들면 IgG, IgE, IgM, IgD, 및 IgA), 부류 (예를 들면 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위 부류일 수 있다. 면역글로불린은 인간, 쥐, 또는 토끼 기원을 포함하는 어느 종으로부터 유도될 수 있다.
"항체 단편"은 전장 항체의 부분, 일반적으로 그의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예시는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편; 이항체; 직쇄 항체; Fab 발현 라이브러리에 의해 생성된 단편, 항-유전자형 (anti-Id) 항체, CDR (상보적 결정 영역), 및 암 세포 항원, 바이러스 항원 또는 미생물 항원에 면역특이적 결합하는 상기한 것들의 에피토프-결합 단편, 단일-사슬 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
본명세서에서 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 균질 항체의 집단, 즉 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고 동일한 개별 항체를 포함하는 집단으로부터 얻어지는 항체를 지칭한다. 모노클로날 항체는 매우 특이적이고, 단일 항원 부위에 대항한다. 또한, 상이한 결정자 (에피토프)에 대항하는 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제제와 대조적으로, 각각의 모노클로날 항체는 항원상 단일 결정자에 대항한다. 그의 특이성 이외에, 모노클로날 항체는 다른 항체에 의해 비오염되어 합성될 수 있다는 점에서 유리하다. 수식어 "모노클로날"은 항체의 실질적으로 균질 집단으로부터 얻어지는 항체의 특성을 나타내고, 어느 특별한 방법에 의한 항체의 필요한 생산으로 간주되어서는 안된다. 예를 들면, 본 발명에 따라 사용된 모노클로날 항체는 하이브리도마 방법에 의해 제조, 또는 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다. 모노클로날 항체는 또한 파지 항체 라이브러리로부터 분리될 수 있다.
본명세서에서 모노클로날 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 부분이 특별한 종으로부터 유도되거나 또는 특정 항체 부류 또는 하위 부류에 속하는 항체 내 상응하는 서열과 동일 또는 동종이고, 반면 사슬의 나머지는 또 다른 종으로부터 유도되거나 또는 또 다른 항체 부류 또는 하위 부류에 속하는 항체, 더불어 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 한 그러한 항체의 단편 내 상응하는 서열과 동일 또는 동종인 "키메라" 항체를 특히 포함한다
하나의 구체예에서, 항체는 항체-약물 결합체 (ADC)이다.
항체는 항체가 방출될 때 이후의 사용을 위해, 상기 캡슐 내에 수용되면서 검출 및 분석을 위해 적절하게 표지될 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 봉합재는 호르몬이다. 호르몬은 펩티드 호르몬, 가령 인슐린 또는 성장 호르몬, 또는 지질 호르몬, 가령 스테로이드 호르몬, 예를 들면 프로스타글란딘 및 에스트로겐일 수 있다.
하나의 구체예에서, 상기 봉합재는 폴리펩티드이다. 하나의 구체예에서, 폴리펩티드는 단백질이다. 하나의 구체예에서 단백질은 촉매 활성, 예를 들면 리가제, 이소머라제, 라이아제, 하이드롤라제, 트란스페라제 또는 옥시도리덕타제 활성을 가진다.
하나의 구체예에서, 상기 봉합재는 중합체이다. 일부 구체예에서, 상기 본 발명의 캡슐 쉘은 관능화된 중합체인 빌딩 블록을 포함한다. 그러한 빌딩 블록이 존재하는 경우, 봉합재인 중합체는 상기 빌딩 블록과 상이하다. 하나의 구체예에서, 상기 봉합재 중합체는 쿠커비투릴과 함께 비-공유결합을 형성하기 위해 적절하지 않다.
하나의 구체예에서, 상기 봉합재는 금속 입자이다.
하나의 구체예에서, 나노입자는 귀 금속이거나 또는 이를 포함한다.
하나의 구체예에서, 나노입자는 전이 금속이거나 또는 이를 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 본 발명의 캡슐 쉘은 관능화된 입자인 빌딩 블록을 포함한다. 그러한 빌딩 블록이 존재하는 경우, 봉합재인 입자는 상기 빌딩 블록과 상이하다. 하나의 구체예에서, 상기 봉합재 입자는 쿠커비투릴과 함께 비-공유결합을 형성하기 위해 적절하지 않다.
하나의 구체예에서, 나노입자는 금 나노입자 (AuNP) 또는 은 나노입자 (AgNP), 또는 은 및 금 둘 다를 포함하는 나노입자이다.
일반적으로, 상기 입자는 실질적으로 구 모양이다. 그렇지만, 다른 형상을 가지는 입자가 만약 적절 또는 바람직하면 사용될 수 있다.
하나의 구체예에서, 나노입자는 최대 500 nm, 최대 200 nm, 최대 150 nm, 최대 100 nm, 최대 80 nm, 또는 최대 70 nm의 직경을 가진다.
하나의 구체예에서, 나노입자는 적어도 1 nm, 적어도 2 nm, 적어도 5 nm, 적어도 10 nm, 적어도 15 nm, 적어도 20 nm, 적어도 30 nm, 또는 적어도 40 nm의 직경을 가진다.
하나의 구체예에서, 상기 입자의 직경은 최소 및 최대 속도가 상기 구체예로부터 선택되는 범위 내이다. 예를 들면, 직경은 1 내지 100 nm 범위 내, 또는 예를 들면 10 내지 100 nm 범위 내이다. 예를 들면, 직경은 2 내지 500 nm 범위 내이다
하나의 구체예에서, 나노입자는 약 20 nm의 직경을 가진다.
평균은 수치적 평균을 지칭한다. 입자의 직경은, TEM을 포함하는 현미경 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 입자는 지속가능하게 단분산이거나 또는 매우 낮은 분산도를 가진다. 하나의 구체예에서, 상기 입자는 최대 0.5%, 최대 1%, 최대 1.5%, 최대 2%, 최대 4%, 최대 5%, 최대 7%, 최대 10%, 최대 15 %, 최대 20 % 또는 최대 25 %의 상대 표준 편차 (RSD)을 가진다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 적어도 5 nm, 적어도 10 nm, 적어도 15 nm, 적어도 20 nm, 적어도 30 nm, 적어도 40 nm의 유체역학 직경을 가진다.
하나의 구체예에서, 상기 입자는 최대 500 nm, 최대 200 nm, 최대 150 nm, 최대 100 nm, 최대 80 nm, 또는 최대 70 nm의 유체역학 직경을 가진다.
유체역학 직경은 수평균 또는 부피 평균을 지칭할 수 있다. 유체역학 직경은 입자 샘플의 동적 광 산란 (DLS) 측정으로부터 결정될 수 있다.
상기 입자의 크기 및 상기 입자의 조성은 가장 적절한 또는 유리한 표면 증강 효과을 제공하도록 선택될 수 있다.
금 및 은 입자는 본 업계에서 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 제조의 예시는 Coulston (Coulston et al Chem. Commun. 2011, 47, 164) 및 Martin (Martin et al. Langmuir 2010, 26, 7410) 및 Frens (Frens Nature Phys. Sci. 1973, 241, 20)에 의해 기술된 것들을 포함하고, 이는 그 전체가 참고로서 본명세서에 포함된다.
하나의 구체예에서, 봉합재는 중합체이다. 하나의 구체예에서, 상기 중합체는 상기 캡슐 쉘 내에 빌딩 블록으로서 존재하는 중합체가 아니다. 그 외에는, 상기 중합체는 특히 제한되지 않는다.
하나의 구체예에서, 봉합재는 방향 화합물 또는 방향 조성물이다. 방향 화합물 또는 조성물은 향수에서의 용도를 위한 적절한 착취 특성을 가진다.
하나의 구체예에서, 봉합재는 풍미제 화합물 또는 풍미 조성물이다. 풍미제는 풍미 증가제, 가령 감미제이거나 또는 이를 포함할 수 있다.
하나의 구체예에서, 봉합재는 오일, 가령 필수 오일이다. 필수 오일의 예시는 특히 감미 오렌지색, 페퍼민트, 레몬 및 정향으로부터 수득되거나 또는 이로부터 수득가능한 것을 포함한다.
하나의 구체예에서, 봉합재는 그 안에 봉합재를 수용하기 위한 비히클 자체이다. 예를 들면, 상기 봉합재는 리포좀, 미셀, 또는 소포일 수 있다. 리포좀, 미셀, 또는 소포는 봉합재, 가령 본 명세서에서 기술되어 있는 상기 봉합재 중의 하나를 수용할 수 있다. 적절하게 로딩된 리포좀, 미셀, 또는 소포는 본 업계에서 공지된 표준 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 로딩된 리포좀, 미셀, 또는 소포는 본 명세서에서 기술되어 있는 방법을 사용하여 본 발명의 초분자 캡슐 내로 이후 캡슐화될 수 있다.
리포좀, 미셀, 또는 소포는 가령 본 명세서에서 기술되어 있는 캡슐이 아니다. 리포좀, 미셀, 또는 소포는 초분자 가교결합된 네트워크인 재료의 쉘을 가지지 않는다.
본 명세서에 기술되어 있는 바와 같이 본 발명의 네스티드 캡슐은 반응기로서의 사용에 적합하다. 본 명세서에 기술되어 있는 바와 같은 캡슐을 제조하는 방법은 제 2 캡슐의 컴파트먼트화를 가능하게 한다. 따라서, 제 1 봉합재가 제 1 캡슐 내에 제공될 수 있고, 제 2 봉합재로부터 격리되어 유지되고, 이는 제 2 캡슐 내에 수용된다. 제 1 캡슐의 쉘은 제 1 및 제 2 봉합재 사이에 장벽을 제공한다. 제 1 캡슐은 본 명세서에 기술되어 있는 바와 같이 분해될 수 있고, 이에 의해 제 1 봉합재가 제 1 캡슐을 빠져 나가고 더 큰 제 2 캡슐 공간 내로 들어가는 것을 가능하게 한다. 여기서, 이는 제 2 봉합재와 상호작용, 가령 반응하여, 생성물을 형성할 수 있다. 이러한 생성물은 이후 제 2 캡슐 쉘의 붕괴에 의해 상기 캡슐로부터 유래할 수 있다.
상기 캡슐이 마이크로반응기로서 사용을 위한 것인 경우 제 2 캡슐 내부 공간의 조성물은 있다면 관련 부산물과 함께, 시약이 반응하여 생성물을 형성함에 따라 시간 경과에 따라 변화함이 이해된다. 명백한 바와 같이, 반응이 진행함에 따라 시약의 양은 감소한다.
제조 방법 - 네스티드 캡슐
가교결합된 네트워크인 재료의 쉘을 가지는 캡슐의 제조는 Zhang et al., Science 2012, 335, 690 및 PCT/GB2012/051787에서의 일부의 발명자들에 의해 기술되어 있고, 이들 둘의 내용은 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
단일 캡슐의 형성을 위한 기술은 본명세서에서 기술된 상기 네스티드 캡슐의 형성에서의 용도를 위해 적응될 수 있다.
본발명자들은 초분자 캡슐, 가령 이전에 기술된 것들은, 자체가 더 큰 초분자 캡슐 내로 함임될 수 있음을 확립하였다. 대안적으로, 초분자 캡슐은 더 작은 초분자 캡슐인 피전달체를 수용, 또는 캡슐화하기 위해 제조될 수 있다.
따라서, 하나의 예시에서, 본 발명의 네스티드 캡슐은 적절한 성분과 함께 Zhang et al. 문헌에서 유동 스트림을 집단화함에 의해 제조될 수 있다.
Zhang et al.은 나프톨 게스트 분자 (제 1 게스트) 및 메틸 비올로겐 게스트 분자 (제 2 게스트)로 장식된 금 나노입자를 가지는 빌딩 블록 중합체 빌딩 블록과 CB[8]의 3원 복합체화로부터 형성된 네트워크인 재료의 쉘을 가지는 캡슐의 제조를 기술한다. 금 나노입자는 또 다른 빌딩 블록, 가령 중합체 빌딩 블록으로 대체될 수 있음이 이해될 것이다. 유사하게, 상기 중합체 빌딩 블록은 부가적 제 2 게스트 분자를 구비할 수 있다. 여기서 상기 중합체는 분자내 및 분자간 연결을 형성하고 이에 의해 네트워크를 생성할 수 있다. 제 2 빌딩 블록은 여기서 임의적이다.
빌딩 블록과 CB[8]의 분리 용액을 조합 유체 유동과 접촉시킨다. 이러한 조합 유동을 이후 T-교차로에서 혼화가능한 유동과 접촉시켜 혼화가능한 상 내 조합 용액의 분산을 생성한다. 네트워크는 혼화가능한 상과 액적의 계면에서 형성된다.
그러한 기술은 상기 빌딩 블록, 상기 게스트, 및 상기 호스트에 대한 적절한 적응으로, 캡슐, 가령 제 1 캡슐을 형성하기 위해 사용될 수 있다.
Zhang et al.은 또한 캡슐 내로 덱스트란의 캡슐화를 기술한다. 또한 캡슐 내로의 E. coli 세포의 함입이 기술되어 있다. 상기 봉합재는 조합 유동 내로 제공되고, 그 주변에 형성하는 상기 캡슐 쉘 재료로 액적 내에 존재한다. 따라서, 상기 기술은 봉합재를 수용하는 캡슐, 가령 제 1 캡슐을 형성하기 위해 사용될 수 있다.
상기 봉합재는 그 자체가 캡슐, 가령 제 1 캡슐일 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 그 주변에 형성하는 제 2 캡슐 재료로 액적 내로의 제 1 캡슐의 함입에 의해 이러한 방법으로 네스티드 캡슐을 형성할 수 있다.
제 1 캡슐은 Zhang et al에 의해 기술되어 있는 기술을 사용하여 예비 제조로 제조될 수 있다. 제 1 캡슐은 제조되어 필요시까지 저장될 수 있다. 대안적으로, 제 1 캡슐은 유동 시스템 내로 개발되고 이후 제 2 캡슐의 제조를 위한 유동 시스템 내로 즉시 전달될 수 있다. 이는 직렬 합성으로 지칭될 수 있다.
제 1 캡슐이 유체 유동 내에 제공되는 경우 제 1 캡슐은 제 1 봉합재를 수용할 수 있다. 이러한 제 1 캡슐은 제 2 봉합재, 및 제 2 캡슐의 형성을 위한 성분과 함께 조합 유체 유동 내에 제공될 수 있다. 제 2 봉합재는 따라서 그 주변에 형성하는 제 2 캡슐 쉘 재료와 함께 액적 내에 존재한다. 따라서, 상기 기술은 제 2 봉합재 및 제 1 캡슐를 수용하는 제 2 캡슐을 형성하기 위해 사용될 수 있고, 이는 그 자체가 제 1 봉합재를 수용한다. 상대 유동 속도 및 제 1 캡슐을 포함하는 상기 유체 유동의 농도는 변경될 수 있고 이에 의해 상기 액적 내로 다수의 제 1 캡슐의 함입을 가능하게 하고, 이는 다시 각각의 제 2 캡슐 내 다수의 제 1 캡슐의 존재를 유도한다.
이들 기술은 명백한 바와 같이 반복될 수 있어서 제 2 캡슐을 수용하는 제 3 캡슐을 제공하고, 이는 그 자체가 제 1 캡슐을 수용하고, 각각의 캡슐은 적절한 경우 제 3, 제 2 및 제 1 캡슐을 각각 수용한다.
제 1 캡슐은 예비-형성될 수 있다. 이는 이후 제 2 캡슐 쉘의 형성 동안 제 2 캡슐 내로 단순히 캡슐화될 수 있다.
제 1 캡슐은 제 2 캡슐과 실질적으로 동시에 형성할 수 있다. 사실, 제 1 캡슐은 제 2 캡슐을 형성한 후 형성할 수 있다. 두 시나리오 모두에서, 제 1 캡슐의 형성용 시약은 제 2 캡슐 쉘의 형성 동안 제 2 캡슐 내로 캡슐화된다.
원칙상, 네스티드 캡슐은 단순한 대량 제조 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 재료를 함께 섞어 액적을 생성하기 위해 유체 흐름을 사용하기 보다는, 상을 혼합하는 교반 기술에 의해 재료를 단지 분산시킬 수 있다.
대량 제조 방법은 큰 스케일로 생성물을 생성하기 위해 유용하다. 그렇지만, 생성된 생성물의 면에서 큰 편차가 존재한다. 따라서 상기 캡슐은 그의 크기의 면에서 크게 상이할 수 있고, 예를 들면 수용된 봉합재의 양 및 수용된 더 작은 캡슐의 양을 포함하는, 각각의 캡슐이 수용하는 재료의 면에서 크게 상이할 수 있다.
상기 유동 시스템은 사용자에게 정교한 제어를 제공하고, 바람직한 크기 (실질적으로 단분산), 조성 및 피전달체를 가지는 캡슐의 재생가능한 형성을 가능하게 한다. 현대 유동 시스템은 또한 큰 스케일로 액적 및 이중 에멀젼의 제조를 가능하게 한다.
초분자 캡슐의 형성처럼, 네스티드 초분자 캡슐의 제조는, 마이크로액적 기술을 사용하여, 예를 들면 Zhang et al., Science 2012, 335에 의해 기술되어 있는 방법의 적응을 사용하여 행해진다. 단일 캡슐의 형성의 기초적 단계는 액적 제 2 유체의 연속 상으로서 제 1 유체를 분산시키는 것이다. 상기 쉘 재료의 형성용 성분은 제 2 용매 내에 제공될 수 있고, 제 1 및 제 2 용매 사이의 경계에서 쉘을 형성한다. 증발에 의해 가령 제 1 유체를 적어도 부분적으로 제거하도록 액적을 건조하는 것은 상기 용매 경계에서 쉘의 형성을 도울 수 있다.
이러한 기초적 단계로 형성된 캡슐은 그 자체가 더 큰, 제 2 캡슐 내로 함입되고, 이에 의해 본 발명의 네스티드 캡슐을 형성할 수 있다. 더 큰 캡슐의 형성은 제 3 유체의 연속 상 내 분산된 제 1 캡슐 (또는 분산된 제 1 액적)을 포함하는, 제 2 유체를 분산시키는 단계를 포함한다. 상기 쉘 재료의 형성용 성분은 제 2 유체 내에 제공될 수 있고, 제 2 및 제 3 유체 사이의 경계에서 상기 쉘을 형성한다. 다시, 증발에 의해 가령 제 2 유체를 적어도 부분적으로 제거하도록 제 2 액적을 건조하는 것은 상기 용매 경계에서 쉘의 형성을 도울 수 있다.
상기 캡슐 쉘이 형성되는 단계는 상기 방법에서 사용된 유체 (용매로 지칭될 수 있는)에 의존할 수 있다. 제 1 (내부) 캡슐의 쉘은 제 2 캡슐 내로의 캡슐화 이전에 형성할 수 있다. 제 1 (내부) 캡슐의 쉘은 제 2 (외부) 캡슐의 쉘 이전에 형성할 수 있다. 제 2 (외부) 캡슐의 쉘은 제 1 (내부) 캡슐의 쉘 이전에 형성할 수 있다. 이들은 본 발명의 실시예에서 나타내어진다.
봉합재는 필요시 제 1 및 제 2 유체 내에 포함되어, 봉합재를 수용하는 네스티드 캡슐을 생성할 수 있다.
제 1 및 제 2 유체는 혼화가능하다. 제 2 및 제 3 유체는 혼화가능하다.
제 1 및 제 3 유체는 필수적인 것은 아니지만 동일할 수 있다.
대표적으로, 제 1, 제 2 및 제 3 유체 중의 적어도 하나는 수성 용매 (물)이다. 제 1 또는 제 2 유체는 수성 용매 (물)일 수 있다.
각각의 제 1, 제 2 및 제 3 유체는 액체이다.
제 1 용매는 제 2 용매의 끓는 점보다 더 낮은 끓는 점을 가질 수 있다. 예를 들면, 제 1 용매는 클로로포름, 또는 또 다른 낮은 끓는 유기 용매일 수 있고, 제 2 용매는 물일 수 있다. 이러한 경우, 이는 바람직하게는 제 2 (외부) 캡슐 이전에 제 1 (내부) 캡슐로부터 가능하다.
제 2 용매는 제 3 용매의 끓는 점보다 더 낮은 끓는 점을 가질 수 있다. 예를 들면, 제 2 용매는 물일 수 있고, 제 3 용매는 불소화 오일일 수 있다.
제 1 용매는 제 2 용매의 끓는 점보다 더 높은 끓는 점을 가질 수 있다. 예를 들면, 제 1 용매는 물일 수 있고, 제 2 용매는 클로로포름, 또는 또 다른 낮은 끓는 유기 용매일 수 있고, 또는 제 1 용매는 오일일 수 있고, 제 2 용매는 물일 수 있다. 이 경우, 이는 바람직하게는 제 1 (내부) 캡슐 이전에 제 2 (외부) 캡슐로부터 가능하다.
하나의 구체예에서, 적어도 하나의 용매는 불소화 오일, 가령 퍼불소화 오일이다. 제 3 유체는 대표적으로 오일이다.
상기로부터, 상기 본 발명에 따라 제조된 네스티드 캡슐은 그의 내부 공극 내에 용매를 수용하는 캡슐을 포함할 수 있게 된다. 제조 공정 동안, 상기 캡슐 내 용매는 예를 들면 상기 액적 및 상기 캡슐을 건조시킴에 의해 적어도 부분적으로 제거할 수 있다. 내부 캡슐, 가령 제 1 캡슐은 제 1 용매을 수용할 수 있고, 반면 외부 캡슐, 가령 제 2 캡슐은 제 2 용매를 수용할 수 있고, 내부 캡슐은 제 2 용매 내에 분산됨이 이해될 것이다. 따라서, 네스티드 캡슐은 두 개의 대안적 영역 (또는 도메인)을 제공할 수 있다.
본 발명의 방법은 유리하게는 제 1 및 제 2 쉘이 그의 조성에서 상이한, 예를 들면, 상기 빌딩 블록의 특성에서 상이한 네스티드 캡슐을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 그러한 네스티드 캡슐이 제조되는 것을 가능하게 한다.
본발명자들은 연속 제 2 유체 내 분산된 제 1 유체 (액적) 사이의 경계에서 캡슐 쉘의 형성을 제어할 수 있다. 본발명자들은 다른 빌딩 블록을 제외하면서, 이러한 경계에 특정 빌딩 블록이 향하도록할 수 있음을 입증하였다. 이러한 제어는 상기 빌딩 블록의 물리적 및 화학 특성의 사용을 가능하게 한다. 더욱 상세하게는, 특정 중합체 분자가 그 경계에 유인되지만, 반면 다른 중합체 분자는 그렇지 않거나, 반발되도록 설계된다. 예를 들면, 전하 상호작용은 중합체 분자를 경계로 (또는 이로부터) 유인 (또는 반발)하기 위한 기초로서 사용될 수 있다.
예를 들면, 대전된 기능적 기를 가지는 빌딩 블록이 제 2 유체 내에 제공되는 경우, 제 2 유체는 제 1 유체가 반대 전하인 기능적 기를 함유하면서 제 1 유체와 함께 제 2 유체의 경계로 유인될 수 있거나, 또는 반대 전하인 유체 내에 존재하는 화합물이 있다. 복합체화 반응 내 상기 빌딩 블록의 반응은 제 1 및 제 2 유체의 경계에서 쉘의 형성을 유발한다. 제 2 용매가 또한 비대전된 또는 반대로 대전된 다른 빌딩 블록을 함유하는 경우, 그러한 빌딩 블록은 제 1 및 제 2 유체 사이의 경계에서 모일 것으로 예상되지 않는다.
대전된 기능적 기를 가지는 빌딩 블록이 제 1 유체 내에 제공될 수 있고, 제 2 유체와 경계로 유인될 수 있고, 여기서 제 2 유체는 반대 전하의 기능적 기를 가지거나, 또는 반대 전하의 유체 내에 존재하는 화합물이 있음이 이해될 것이다.
유체는 빌딩 블록 (또 다른 유체 내에 수용된)을 경계로 유인하는 적절한 기능성을 고유하게 가질 수 있다. 예를 들면, 용매 클로로포름은 수성 용액 (제 2 유체) 내에 수용된 양으로 대전된 기를 가지는 빌딩 블록을 유체 경계로 유인하도록 사용될 수 있다 (예를 들면 제 1 유체로서).
대전된 계면활성제는 또한 빌딩 블록을 유체 계면으로 선택적으로 유인하도록 사용될 수 있다. 상기 유체 중의 하나, 가령 제 2 유체가 계면활성제를 포함하는 경우, 제 2 유체는 액적 형성 단계 동안 제 1 및 제 2 유체의 경계에 위치를 정한다. 만약 그 계면활성제가 양으로 대전된 기를 가지면, 음으로 대전된 빌딩 블록 가령 제 1 유체 내에 존재하는 빌딩 블록을 경계로 유인할 수 있다. 유사하게, 만약 계면활성제가 음으로 대전된 기를 가지면, 음으로 대전된 빌딩 블록을 경계로 유인할 수 있다. 만약 중성 계면활성제가 사용되면, 계면으로 대전된 빌딩 블록의 선택적인 유인이 없다. 본 명세서에 기술되어 있는 바와 같이, 발명자들은 연속 상 내 분산된 액적의 계면을 통하는 빌딩 블록의 선택적인 분포를 입증할 수 있었다.
상기 전하 상호작용에 대한 언급은, 적절한 경우 다른 정전기적 상호작용에 대한 언급을 또한 포함한다.
발명자들은 액적 내 대전된 빌딩 블록의 반대로 대전된 계면활성제를 가지는 액적 경계 표면으로의 이동은 마이크로유체 실험의 시간스케일 내에서 매우 신속함을 발견하였다. 발명자들은 또한 계면을 통한 상기 빌딩 블록의 유인적 분포는 가역적이고 - 계면활성제의 제거는 빌딩 블록이 그 계면에서 분산하는 것을 유발함을 발견하였다.
유체 계면에서의 빌딩 블록의 위치는 캡슐이 형성가능함을 보장한다. 용매 내에서 균일하게 분포되는 경우, 빌딩 블록의 복합체화는 캡슐보다는 하이드로겔-형 네트워크의 형성을 유도할 수 있다.
하나의 예시에서, 제 1 캡슐의 쉘 내에서 양으로 대전된 빌딩 블록 및 제 2 캡슐의 쉘 내에서 음으로 대전된 빌딩 블록을 가지는 네스티드 캡슐을 형성할 수 있다. 상기 제조방법은 제 2 유체의 연속 상 내 액적으로서 제 1 유체를 분산시키는 단계를 포함한다. 제 1 유체는 음으로 대전된 계면활성제를 함유한다. 제 2 유체는 양으로 전하 빌딩 블록 및 음으로 대전된 빌딩 블록을 함유한다. 제 2 유체 (액적으로서의 제 1 유체 함유)는 제 3 유체의 연속 상 내 액적으로서 분산된다. 제 3 유체는 양으로 대전된 계면활성제를 함유한다.
제 1 유체 내 계면활성제는 양으로 대전된 빌딩 블록을 제 1 및 제 2 유체의 계면으로 유인한다. 제 3 유체 내 계면활성제는 제 2 및 제 3 유체의 계면으로 음으로 대전된 빌딩 블록을 유인한다. 따라서 제 2 유체 내에 분산된 빌딩 블록이 거의 없거나 없고- 상기 빌딩 블록은 상기 계면에서 위치한다. 따라서 적절한 호스트가 제공되고 상기 빌딩 블록이 적절한 게스트 기능성을 가지는 경우, 상기 빌딩 블록의 복합체화는 상기 계면에서 재료의 쉘을 제공하고 이에 의해 네스티드 캡슐을 유도한다.
대전 계면활성제의 위치 변경은 대전된 빌딩 블록의 위치를 변경시킨다. 제 1 캡슐의 쉘 내에서 음으로 대전된 빌딩 블록 및 제 2 캡슐의 쉘 내에서 양으로 대전된 빌딩 블록을 가지는 네스티드 캡슐을 형성하는 것은 양으로 대전된 계면활성제를 제 1 용매 내에 및 제 3 유체 내에 음으로 대전된 계면활성제를 배치시킴을 단지 요구한다.
이런 식으로 네스티드 캡슐의 형성은 도 22에 모식적으로 나타내어진다.
본 발명의 한 양상에서 네스티드 캡슐을 합성하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 제 2 유체의 연속 상으로 제 1 유체의 제 1 액적을 형성하는 단계;
(ii) 제 3 유체의 연속 상으로 제 2 유체의 제 2 액적을 형성하는 단계, 여기서 제 2 액적은 제 1 액적 또는 이로부터 얻어지는 캡슐을 함유함;
(iii) 제 1 유체 및 제 2 유체의 계면에서 게스트 기능성을 가지는 제 1 빌딩 블록을 제공하고, 상기 계면에서 제 1 빌딩 블록이 호스트와 복합체화하는 것을 허용하는 단계;
(iv) 제 2 유체 및 제 3 유체의 계면에서 게스트 기능성을 가지는 제 2 빌딩 블록을 제공하고, 상기 계면에서 제 1 빌딩 블록이 호스트와 복합체화하는 것을 허용하는 단계.
상기 호스트는 제 2 유체 내에 제공될 수 있다. 따라서 제 1 및 제 2 유체와 제 2 유체의 계면에서 복합체를 형성하는 것이 가능하다.
단계 (iii)에서 초분자 복합체의 형성은 단계 (iv)에서의 초분자 복합체의 형성의 이전, 후 또는 동시에 발생할 수 있다.
제 1 빌딩 블록이 제 1 또는 제 2 유체 내에 제공될 수 있다. 제 2 빌딩 블록이 제 2 또는 제 3 유체 내에 제공될 수 있다.
제 1 및 제 2 빌딩 블록은 복합체화 시에 유체 계면에서 각각 제공된다. 유체 내 빌딩 블록은 빌딩 블록 및 계면에서의 다른 하나 유체 계면 (예를 들면 친수성-친수성 또는 소수성-소수상호작용), 또는 계면에서의 다른 하나 유체 (예를 들면 계면활성제) 내 화합물 사이의 인력에 기초하여 계면으로 위치를 정할 수 있다
빌딩 블록은 복합체화 시에 용매 내에 분산되지 않는다. 상기 빌딩 블록은 계면에서 우세하게 위치한다. 따라서, 복합체화는 상기 계면에서 초분자 네트워크를 형성하고, 이에 의해 재료의 쉘을 생성한다. 중합체는 유체 전체를 통해 분산된 경우, 상기 복합체화 반응은 재료의 겔, 가령 하이드로겔을 생성한다.
빌딩 블록은 계면으로 유인될 수 있다. 예를 들면, 상기 빌딩 블록은 계면에서의 용매, 또는 계면에 위치하는 화합물, 가령 계면활성제와의 정전기적 상호작용을 가질 수 있다.
제 1 및 제 2 빌딩 블록이 제 2 유체 내에 제공될 수 있다.
게스트 기능성을 가지는 부가적 빌딩 블록이 각각의 계면에서 제공될 수 있다.
본 발명에서 유체의 선택은 특히 제한되지 않는다. 명백하게, 위에서 논의된 분산된 및 연속 상은 문제의 유체의 혼화성으로 발생한다. 대표적으로, 하나의 유체, 가령 제 1 또는 제 2 유체는 수상이다. 따라서, 다른 상은 이러한 물 상과 혼화가능하다. 이전에 기술된 바와 같이 상기 캡슐 쉘이 형성되는 순서를 제어하기 위해 사용되도록 각각의 끓는 점에 기초하여 유체 (액체)를 선택함에 장점이 있다.
물 혼화가능한 상은 주요 성분으로서 오일을 가질 수 있다. 하나의 구체예에서, 오일은 탄화수소-계 오일이다. 하나의 구체예에서, 오일은 퍼불소화 오일이다. 하나의 구체예에서, 오일은 실리콘 오일이다.
물 혼화가능한 상은 주요 성분으로서 유기 용매를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 유기 용매는 클로로포름 및 옥탄으로부터 선택된다.
다른 공정 적응은 Zhang et al., Science 2012, 335, 690와 함께 본 발명에서의 실시예에 의해 제공된 교시의 조합으로부터 명백하다.
네스티드 캡슐의 사용
본 발명의 네스티드 캡슐은 하나 이상의 봉합재를 수용하도록 사용될 수 있다. 각각의 봉합재는 개별 캡슐내에 수용되어, 상기 네스티드 캡슐의 또 다른 캡슐 내에 수용된 봉합재와 상호작용하는 것이 방지될 수 있다. 이런 식으로 상기 네스티드 캡슐은 상호-반응성인 봉합재를 저장 및 분리하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 네스티드 캡슐은 안정하고 필요시까지 봉합재를 저장하도록 사용될 수 있고, 이는 상기 네스티드 캡슐을 제조 후 몇 시간, 하루 또는 일주일일 수 있다.
본 발명의 네스티드 캡슐은 바람직한 위치로 봉합재를 수송함에 적합하다.
따라서 하나의 양상에서, 본 발명은 봉합재를 어느 위치로 송달하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 봉합재를 포함하는 본 발명의 네스티드 캡슐을 제공하는 단계;
(ii) 어느 위치로 상기 캡슐을 송달하는 단계; 및
(iii) 상기 위치에서 상기 캡슐로부터 상기 봉합재의 방출을 허용하는 단계.
추가의 양상에서, 본 발명은 하나 이상의 위치에 다수의 봉합재를 송달하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 본 발명의 네스티드 캡슐을 제공하는 단계, 상기 네스티드 캡슐은 제 2 캡슐내에 수용된 제 1 캡슐을 포함하고, 제 1 및 제 2 캡슐 각각은 가교결합된 네트워크인 재료의 쉘을 가지고, 여기서 제 1 캡슐은 제 1 봉합재를 수용하고 제 2 캡슐은 제 2 봉합재를 수용함;
(ii) 상기 네스티드 캡슐을 어느 위치로 송달하는 단계;
(iii) 제 1 위치에서 제 2 캡슐로부터의 제 2 봉합재의 방출을 허용하는 단계; 및
(iv) 연이어 제 1 위치 또는 제 2 위치에서 제 1 캡슐로부터의 제 1 봉합재의 방출을 허용하는 단계.
관련된 양상에서, 본 발명은 다수의 봉합재를 어느 위치로 송달하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 본 발명의 네스티드 캡슐을 제공하는 단계, 상기 네스티드 캡슐은 제 2 캡슐내에 수용된 제 1 캡슐을 포함하고, 제 1 및 제 2 캡슐 각각은 가교결합된 네트워크인 재료의 쉘을 가지고, 여기서 제 1 캡슐은 제 1 봉합재를 수용하고 제 2 캡슐은 제 2 봉합재를 수용함;
(ii) 상기 네스티드 캡슐을 어느 위치로 송달하는 단계; 및
(iii) 제 1 위치에서 제 2 캡슐로부터의 제 2 봉합재의 방출을 허용하고 동시에 제 1 캡슐로부터의 제 1 봉합재의 방출을 허용하고, 이에 의해 제 1 및 제 2 봉합재를 상기 위치로 송달하는 단계.
또 다른 양상에서, 본 발명은 합성 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 본 발명의 네스티드 캡슐을 제공하는 단계, 상기 네스티드 캡슐은 제 2 캡슐내에 수용된 제 1 캡슐을 포함하고, 제 1 및 제 2 캡슐 각각은 가교결합된 네트워크인 재료의 쉘을 가지고, 여기서 제 1 캡슐은 제 1 봉합재를 수용하고 제 2 캡슐은 제 2 봉합재를 수용함;
(ii) 제 1 캡슐로부터 제 2 캡슐 내로의 제 1 봉합재의 방출을 허용하고, 이에 의해 제 1 봉합재가 제 2 봉합재와 상호작용하는 것을 허용하여 생성물을 얻는 단계; 및
(iii) 임의로 제 2 캡슐로부터의 상기 생성물의 방출을 허용하는 단계.
하나의 구체예에서, 어느 위치는 생체 내이다.
하나의 구체예에서, 어느 위치는 생체 외이다.
하나의 구체예에서 캡슐화된 성분의 방출은 외부 자극에 반응한다.
하나의 구체예에서, 외부 자극은 경쟁자 게스트 화합물, 광, 온도 변화, 산화제, 및을 환원제로 구성된 군으로부터 선택된다.
하나의 구체예에서 캡슐화된 성분의 방출은 국소 조건에서의 변화에 반응한다.
하나의 구체예에서, 국소 조건에서의 변화는 pH에서의 변화, 온도에서의 변화, 산화 수준에서의 변화,, 농도 또는 반응성 화학 개체의 외형에서의 변화일 수 있다.
네스티드 캡슐 내 캡슐로부터의 봉합재의 방출은 상기 캡슐 쉘의 네트워크의 붕괴를 필요로 한다. 네트워크의 적어도 부분적 붕괴는 상기 쉘 내 적절하게 큰 공극을 생성하여 봉합재가 캡슐을 빠져나가는 것을 가능하게 한다. 적절한 조건 하에서, 네트워크의 붕괴는 쉘의 전체일 수 있고 따라서 상기 캡슐의 전체 붕해를 유발한다. 상기 네스티드 캡슐로부터 봉합재의 방출은 외부 쉘, 가령 제 2 캡슐의 쉘의 붕괴를 필요로 한다.
하나의 구체예에서, 상기 봉합재의 방출은 상기 호스트 및 상기 게스트 분자 또는 분자들 사이에서 형성된 복합체를 붕괴시킴에 의해 달성된다. 하나의 구체예에서, 경쟁자 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 화합물이 상기 방출 위치에 제공된다. 경쟁자 게스트 분자는 빌딩 블록의 게스트 분자를 대체하고 이에 의해 상기 캡슐 쉘을 형성하는 네트워크를 붕괴시킨다. 그러한 붕괴는 공극이 상기 쉘 내에 나타나는 것을 유발할 수 있고, 이를 통해 상기 캡슐화된 화합물은 통과하거나 방출될 수 있다. 하나의 구체예에서, 경쟁자 게스트 분자는 대규모 캡슐 쉘의 붕괴를 유발한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서 봉합재는 상대적으로 큰 성분, 가령 생중합체 (가령 폴리누클레오티드, 폴리펩티드 또는 다당류) 또는 세포이다. 상기 쉘 내 공극은 대표적으로 그러한 봉합재가 쉘을 통해 통과하는 것을 방지하기에 충분한 크기이다.
본 발명의 일부 구체예에서, 제 1 및 제 2 캡슐의 네트워크는 동일하거나 또는 매우 유사할 수 있고, 또는 적어도 상기 호스트 및 상기 게스트의 복합체는 동일하거나 또는 매우 유사할 수 있다. 따라서, 제 1 캡슐의 네트워크의 붕괴를 유발하기 위해 필요한 조건은 또한 제 2 캡슐의 네트워크의 붕괴를 유발한다. 유사하게, 제 2 캡슐의 네트워크의 붕괴를 유발하기 위해 필요한 조건은 또한 제 1 캡슐의 네트워크의 붕괴를 유발한다. 따라서, 하나의 단계로 상기 네스티드 캡슐 내 모든 상기 캡슐의 네트워크는 붕괴될 수 있고, 이에 의해 제 1 캡슐 및 제 2 캡슐에 의해 수용된 상기 봉합재를 동시에 방출한다. 이런 식으로, 상기 봉합재는 실질적으로 동일 시간에서 상기 네스티드 캡슐로부터 방출된다.
매우 유사한 캡슐은 붕괴 조건과 실질적으로 동일 반응성을 가지는 캡슐이다.
대안적으로, 제 1 및 제 2 캡슐의 네트워크는 비-동일일 수 있고, 예를 들면 상기 호스트 및 상기 게스트의 복합체는 비-동일일 수 있고, 더욱 특히 상기 게스트는 상이할 수 있다. 제 1 및 제 2 캡슐은 따라서 상이한 반응성을 가질 수 있고 이는 다른 캡슐 쉘의 붕괴를 유발함 없이 하나의 캡슐의 선택적인 붕괴를 가능하게 하도록 이용될 수 있다. 이러한 구체예에서 상기 캡슐은 직교로 지칭될 수 있다.
본명세서에서 나타낸 바와 같이, 상이한 복합체는 광, 가열, 산화환원 조건, 및/또는 게스트 경쟁에 대해 상이한 반응을 가진다. 이들 반응은 유리하게는 제 1 및 제 2 캡슐의 순차 붕괴를 가능하게 하도록 사용될 수 있다. 따라서, 이는 봉합재가 순서대로 방출되도록 허용한다.
하나의 구체예에서, 제 1 캡슐은 광, 가열, 산화환원 조건, 또는 게스트 경쟁으로부터 선택된 붕괴 조건에 반응하여 붕괴가능하다. 이러한 구체예에서, 제 2 캡슐은 선택된 붕괴 조건에 붕괴가능하지 않다.
하나의 구체예에서, 제 2 캡슐은 광, 가열, 산화환원 조건, 또는 게스트 경쟁으로부터 선택된 붕괴 조건에 반응하여 붕괴가능하다. 이러한 구체예에서, 제 1 캡슐은 선택된 붕괴 조건에 붕괴가능하지 않다.
제 1 및 제 2 캡슐은 하나의 붕괴 조건에 반응하여 상이한 반응성을 가질 수 있지만, 또 다른 붕괴 조건에 반응하여 유사한 반응성을 가질 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예에서 본 발명의 네스티드 캡슐로부터 봉합재의 순차 방출을 위한 방법이 제공되고, 여기서 제 1 캡슐은 제 1 봉합재를 수용하고 제 2 캡슐은 제 2 봉합재를 수용하고, 상기 방법은 (i) 제 2 캡슐의 쉘을 붕괴시키고 이에 의해 제 2 봉합재를 방출시키는 단계; (ii) 연이어 제 1 캡슐의 쉘을 붕괴시키고 이에 의해 제 1 봉합재를 방출시키는 단계를 포함한다.
단계 (ii)는 필요시 수행될 수 있다. 예를 들면, 단계 (ii)는 제 2 봉합재의 방출 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 12 시간, 1일 또는 1 주 후 수행될 수 있다.
제 1 및 제 2 봉합재가 상이할 필요가 없고, 동일할 수 있다. 제 1 및 제 2 캡슐 각각 내에 동일 봉합재를 가지는 것이 유용할 수 있다. 상기 네스티드 캡슐은 봉합재의 시간 방출을 가능하게 한다. 따라서, 동일 봉합재는 동일 위치에서 선택된 시간에서 방출될 수 있고, 또는 대안적으로 봉합재는 하나의 위치에서 제 2 캡슐로부터 방출될 수 있고, 남은 캡슐은 추가의 위치로 전달될 수 있고, 봉합재는 추가의 위치에서 제 1 캡슐로부터 (및 궁극적으로 또한 제 2 캡슐로부터) 방출될 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예에서 본 발명의 네스티드 캡슐로부터 내용물의 방출을 위한 방법이 제공되고, 여기서 제 1 캡슐은 제 1 봉합재를 수용하고 제 2 캡슐은 제 2 봉합재를 수용하고, 상기 방법은 (i) 제 1 캡슐의 쉘을 붕괴시키고 이에 의해 제 1 봉합재를 제 2 캡슐 내로 방출시키는 단계; (ii) 연이어 제 2 캡슐의 쉘을 붕괴시키고 이에 의해 제 2 캡슐의 내용물을 방출시키는 단계를 포함한다.
단계 (i)은 제 1 봉합재가 제 2 봉합재와 상호작용하는 것을 허용할 수 있다. 예를 들면, 공유결합 또는 비-공유 결합을 제 1 및 제 2 봉합재 사이에 형성할 수 있어서 새로운 생성물을 생성한다. 또 다른 구체예에서, 제 1 및 제 2 봉합재 중의 하나는 다른 하나의 반응을 위한 촉매일 수 있다
제 1 및 제 2 캡슐 중의 하나가 다수의 상이한 봉합재를 구비할 수 있음이 이해될 것이다. 이들 상이한 봉합재는 단지 다른 하나 캡슐로부터 공급되는 봉합재 존재 하에서 반응성일 수 있다.
단계 (ii)는 필요시 수행될 수 있다. 예를 들면, 단계 (ii)는 제 2 봉합재의 방출 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 12 시간, 1일 또는 1 주 후 수행될 수 있다. 예를 들면, 제 2 쉘의 붕괴는 적절한 양의 생성물이 제 1 및 제 2 봉합재의 반응으로부터 형성된 때 수행될 수 있다.
본 명세서에 기술되어 있는 바와 같이, 봉합재는 검출가능한 라벨을 구비할 수 있다. 검출가능한 라벨은 상기 봉합재 위치가 결정되는 것을 가능하게 하고, 또한 상기 봉합재가 반응했는지 여부를 결정하기 위해 사용될 수 있다.
제 1 또는 제 2 봉합재의 분포는 캡슐 쉘이 붕괴했는지 여부를 사용자에게 나타낼 수 있다. 예를 들면, 제 1 캡슐의 붕괴 이전에, 제 1 봉합재는 제 2 캡슐의 내부 공간의 부분 국소화되어 남아있다. 제 1 캡슐의 붕괴 후, 제 1 봉합재는 더 큰 제 2 캡슐 공간 내로 분포할 수 있다. 유사하게, 제 2 봉합재의 분포에서의 변화는 제 1 캡슐의 붕괴를 나타낼 수 있다.
만약 제 2 캡슐이 붕괴되는 경우, 더 넓은 환경으로의 제 2 봉합재의 분포는 그 붕괴를 나타낸다. 유사하게, 더 넓은 환경으로의 제 1 봉합재의 분포는 제 2 캡슐 붕괴를 나타낸다 (및 또한 제 1 캡슐 붕괴).
캡슐 쉘의 붕괴 여부 판단을 위해 봉합재가 표지될 필요가 없다. 상기 캡슐 쉘은 표지될 수 있고, 상기 쉘의 붕괴는 쉘 구조의 손실로부터 결정될 수 있다. 상기 캡슐 붕괴는 또한 육안으로 가시광선일 수 있다.
공유결합 및 가교결합
위에서 기술된 바와 같은, 상기 캡슐의 쉘은 비-공유 결합에 의한 결합 또는 가교결합된 빌딩 블록을 포함한다. 예를 들면, 호스트 가령 CB[8]은 동일 또는 상이한 빌딩 블록으로부터 제 1 및 제 2 게스트 분자를 수용하는 핸드커프로서 사용될 수 있다.
비-공유결합에 대안적으로, 또는 이에 부가하여, 상기 빌딩 블록은 공유 결합에 의해 결합 또는 가교결합될 수 있다. 네트워크 내 공유 결합의 존재는 단지 비-공유결합 상호작용로부터 형성된 네트워크보다 더 큰 강도를 가지는 쉘 재료를 제공할 수 있다. 하나의 구체예에서, 공유 결합은 상기 빌딩 블록의 게스트 분자 사이에서 형성된다.
본발명자들은 빌딩 블록 사이에 공유 결합의 형성은 게스트-호스트 중간체를 통해 달성될 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 제 1 단계에서 초분자 중합체를 형성할 수 있고 여기서 호스트를 가지는 3원 복합체는 비-공유결합적으로 동일 또는 상이한 빌딩 블록으로부터 제 1 및 제 2 게스트 분자를 수용한다. 제 1 및 제 2 게스트 분자는 반응하여, 이에 의해 상기 빌딩 블록을 연결하는 공유 결합을 형성한다. 초분자 중합체는 두 개의 빌딩 블록이 비-공유결합 복합체와 함께 수용된 중합체이다.
발명의 바람직한 구체예에서 상기 3원 복합체 내 호스트는 분자 내 통과 채널인 공극을 가진다. 따라서, 게스트 분자는 다수의 채널 개구 중의 하나로부터 공극 내로 들어갈 수 있다. 예를 들면, 쿠커비투릴 화합물 가령 CB[8]는 중앙 공극에 대해 두 개의 개구를 가지고 각각의 개구는 접근가능하다.
그러한 통과 채널을 가지는 호스트는 헤드-투-테일 또는 헤드-투-헤드 배열 내 3원 복합체 내 두 개의 게스트를 수용할 수 있다. 헤드-투-헤드 배열에서 두 개의 게스트는 동일 개구로 들어간다. 헤드-투-테일 배열에서 두 개의 게스트는 상기 호스트 내 상이한 개구로 들어간다.
하나의 구체예에서, 상기 게스트는 상기 호스트의 공극 내에 헤드-투-테일 배열로 수용된다. 그러면 상기 게스트 사이의 공유 결합의 형성은 이에 의해 결합된 빌딩 블록 상의 호스트를 포획한다. 상기 호스트는 상기 제 1 및 제 2 게스트의 반응으로부터 형성된 게스트에 대해 비-공유결합적으로 결합을 계속할 수 있다.
상기 빌딩 블록, 가령 상기 빌딩 블록 제 1 및 제 2 게스트는, 외부 자극, 가령 광, 가열 또는 pH에서의 변화에 반응하여 반응한다. 하나의 구체예에서, 상기 반응은 광 조사, 예를 들면 UV 광 조사에 의해 개시한다.
제 1 및 제 2 시약은 페리시클릭 반응에 참여하고, 이에 의해 공유 결합을 형성할 수 있다.
제 1 및 제 2 게스트 분자는 시클로부가 반응에 참여하고, 이에 의해 공유 결합을 형성할 수 있다. 예를 들면, 시클로부가 반응은 [4+4] 또는 [2+2] 시클로부가 반응일 수 있다.
하나의 양상에서 빌딩 블록을 공유결합적으로 결합 또는 가교 -결합하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 비-공유결합적으로 연결된 빌딩 블록 또는 빌딩 블록을 제공하는 단계, 여기서 상기 비-공유결합된 것은 상기 빌딩 블록 상에 제공된 제 1 및 제 2 게스트 분자를 수용하는 호스트의 3원 복합체로부터 형성됨;
(ii) 상기 빌딩 블록이 반응함을 허용하고, 이에 상기 빌딩 블록 또는 상기 빌딩 블록들의 공유 결합 연결을 형성하는 단계.
따라서, 하나의 구체예에서, 가교결합된 네트워크인 재료의 쉘을 가지는 캡슐을 제조하는 방법이 제공되고, 여기서 상기 네트워크는 빌딩 블록의 공유 가교결합 및/또는 또 다른 빌딩 블록으로의 빌딩 블록의 공유결합으로부터 형성되고, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(i) 빌딩 블록 또는 빌딩 블록들의 초분자 가교결합된 네트워크인 재료의 쉘을 가지는 캡슐을 제공하는 단계, 여기서 상기 쉘은 상기 빌딩 블록 상에 제공된 호스트 및 제 1 및 제 2 게스트 분자의 3원 복합체화로부터 수득가능함;
(ii) 상기 빌딩 블록이 반응하는 것을 허용하고, 이에 의해 상기 빌딩 블록 또는 상기 빌딩 블록들의 공유 결합 연결을 형성하는 단계.
하나의 구체예에서, 단계 (i)은 제 2 캡슐내에 수용된 제 1 캡슐을 가지는 네스티드 캡슐을 제공하고, 여기서 제 1 및 제 2 캡슐 중의 하나는 빌딩 블록 또는 빌딩 블록들의 초분자 가교결합된 네트워크인 재료의 쉘을 가지고, 여기서 상기 쉘은 상기 빌딩 블록 상에 제공된 호스트 및 제 1 및 제 2 게스트 분자의 3원 복합체화로부터 수득가능하다. 단계 (ii)가 수행된 후, 제 1 및 제 2 캡슐 중의 하나는 공유 가교결합된 네트워크인 쉘을 가지는 네스티드 캡슐이 생성된다.
하나의 구체예에서, 단계 (i)은 제 2 캡슐내에 수용된 제 1 캡슐을 가지는 네스티드 캡슐을 제공하고, 여기서 제 1 및 제 2 캡슐 각각은 빌딩 블록 또는 빌딩 블록들의 초분자 가교결합된 네트워크인 재료의 쉘을 가지고, 여기서 상기 쉘은 상기 빌딩 블록 상에 제공된 호스트 및 제 1 및 제 2 게스트 분자의 3원 복합체화로부터 수득가능하다. 단계 (ii)가 수행된 후, 제 1 및 제 2 캡슐 각각은 공유 가교결합된 네트워크인 쉘을 가지는 네스티드 캡슐은 생성된다.
하나의 구체예에서, 상기 방법 중의 하나에서 단계 (ii)는 제 1 및 제 2 게스트 분자가 반응하는 것을 허용하고, 이에 의해 상기 빌딩 블록 또는 상기 빌딩 블록들의 공유 결합 연결을 형성한다.
하나의 구체예에서, 상기 방법 중의 하나에서 상기 호스트는 쿠커비투릴 화합물이다.
하나의 구체예에서, 상기 방법 중의 하나에서 상기 호스트는 CB[8]이다.
단계 (ii)에서 모든 제 1 및 제 2 빌딩 블록이 반응하는 것이 필요하지 않다. 생성물은 상기 호스트가은 제 1 및 제 2 게스트 분자를 수용하는 3원 복합체를 유지할 수 있다.
하나의 구체예에서, 제 1 및 제 2 게스트 분자는 상기 호스트의 공극 내에서 헤드-투-테일 배열로 수용된다.
하나의 구체예에서, 제 1 및 제 2 게스트 분자는 시클로부가 반응에 참가할 수 있다.
하나의 구체예에서, 각각의 제 1 및 제 2 게스트 분자는 안트라센 모이어티를 포함한다. 본명세서에서 나타낸 바와 같이, 3원 복합체 내 호스트에 의해 수용된 두 개의 안트라센-함유 게스트 분자는 시클로부가 반응을 거치고, 이에 의해 상기 게스트 분자 사이에 공유결합을 형성할 수 있다. 제 1 및 제 2 게스트 분자의 반응으로부터 형성된 생성물은 부가 생성물로 지칭될 수 있다.
하나의 구체예에서, 각각의 제 1 및 제 2 게스트 분자는 신남산 모이어티를 포함한다.
부가 생성물은 상기 호스트와 함께 2원 복합체 내에 비-공유결합적으로 수용된 게스트가 될 수 있다. 따라서, 부가 생성물은 상기 호스트의 공극 내에 유지될 수 있다.
부가 생성물 및 상기 호스트는 분리 (해리)될 수 있음이 이해될 것이다. 이는 네트워크에 대한 구조적 온전성의 손실을 유발하지 않는다. 제 1 및 제 2 게스트 분자 사이에 공유 결합의 형성은 빌딩 블록 사이의 연결을 제공한다. 상기 호스트는 따라서 상기 빌딩 블록과 함께 연결할 필요가 없다.
부가 생성물로부터 호스트의 해리 및 이동은 실제로는 제한될 수 있다. 부가 생성물의 형성은 효과적으로 가교결합 빌딩 블록 상에 상기 호스트를 함유하고, 그의 이동은 부가 생성물의 구조적 및 기능적 특징, 또는 빌딩 블록의 다른 특징에 의해 제한되거나 또는 방지될 수 있다.
제 1 및 제 2 게스트 분자 사이에 공유 결합의 형성은 단일 게스트를 생성하고, 결과로서 얻어지는 복합체는 2원 복합체로 지칭될 수 있다.
공유결합적으로 연결된 제 1 및 제 2 게스트 분자가 높은 해리 상수를 가질 필요가 없다. 일단 공유결합이 만들어지면 상기 호스트가 부가 생성물에 비-공유결합적으로 결합할 필요가 없고: 공유 결합은 해리하지 않는 빌딩 블록 사이에 구조적 연결을 제공하고, 상기 호스트는 상기 빌딩 블록 사이에 링크 온전성을 유지하기 위해 더 이상 필요하지 않다.
하나의 구체예에서, 상기 반응은 광- 또는 가열-개시 반응이다.
광은 UV 또는 가시광선을 지칭할 수 있다. 가열은 상기 초분자 가교결합된 네트워크의 제조를 위한 상기 반응 온도인 반응 온도를 지칭한다. 가열은 실온 이상의 반응 온도를 지칭할 수 있다. 가열은 50℃ 이상, 60℃ 이상, 또는 70℃ 이상의 반응 온도를 지칭할 수 있다.
네트워크는 빌딩 블록의 공유 가교결합 및/또는 이에 의해 네트워크를 형성하는 또 다른 빌딩 블록으로의 빌딩 블록의 공유결합으로부터 형성된다
다른 선호성
위에서 기술된 구체예의 각각의 및 모든 호환되는 조합은 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 및 명시적으로 언급된 듯이 명시적으로 본명세서에서 개시된다.
본 발명의 다양한 추가의 양상 및 구체예는 본개시물에 비추어 본 업계에서의 숙련가에게 명백하다.
본명세서에서 사용된 "및/또는"은 다른 하나와 함께 또는 없이 두 개의 특정된 특징 또는 성분 각각의 특정 개시물로서 간주된다. 예를 들면 "A 및/또는 B"는 만약 각각이 개별적으로 본명세서에서 규정된 듯이 (i) A, (ii) B 및 (iii) 및 B 각각의 특정 개시물로서 간주된다.
다르게 언급되지 않는다면, 위에서 규정된 특징의 기술 및 정의는 본 발명의 어느 특별한 양상 또는 구체예에 제한되지 않고 기술되어 있는 모든 양상 및 구체예에 동등하게 적용된다.
본 발명의 특정 양상 및 구체예가 예시로서 위에서 기술된 도면을 참조하여 설명된다.
%는 문맥에 따라 wt % 또는 mol %을 지칭할 수 있다.
결과 및 논의
네스티드 캡슐
본 명세서에 기술되어 있는 바와 같이, 제 2 캡슐에 의해 수용된 제 1 캡슐을 가지는 기초적 네스티드 캡슐은 마이크로유체 이중 에멀젼 액적으로부터 제조될 수 있고 이는 도 2에 나타낸 바와 같이 마이크로유체 플랫폼 내에서 생성된다. 상기 액적의 가장 안쪽 부분, 및 따라서 상기 캡슐의 가장 안쪽 부분으로 의도된 상이 입구, 가령 도 2에서 입구 3으로부터 제 1 유체 스트림으로서 제공된다. 이러한 제 1 유체 스트림은 T-교차로 또는 X-교차로에서 혼화가능한 제 2 상 내로 흐르도록 허용된다. 제 2 상은 상기 액적의 중간 부분으로 의도된다. 제 2 상이 입구, 가령 입구 2로부터 제공된다. 제 2 상의 유동 내로의 제 1 유체 유동의 도입은 제 2 상 내 제 1 상의 액적 (제 1 액적)형성을 유발한다. 제 1 상의 액적을 수용하는 제 2 상의 유동은 추가로 T-교차로 또는 X-교차로에서 혼화가능한 제 3 상 내로 흐르도록 허용된다. 제 3 상이 입구, 가령 입구 1로부터 제공된다. 제 3 상의 유동 내로의 제 2 유체의 유동의 도입은 제 3 상 내 제 2 상의 액적 (제 2 액적)의 형성을 유발한다. 이런 식으로, 제 1 상의 액적을 수용하는 제 2 상의 액적은 하나의 유체 유동 절차로 제조될 수 있다.
적절한 게스트 기능성을 가지는 적절한 호스트 및 빌딩 블록이 적절한 경우 상내에 제공된다. 상기 캡슐 쉘을 구성하는 초분자 네트워크는 각각의 액적 계면에서 형성된다. 따라서 제 1 캡슐의 쉘은 제 2 상과 제 1 액적의 계면에서 형성된다. 제 1 캡슐의 쉘은 제 3 상과 제 2 액적의 계면에서 형성된다.
캡슐 쉘은 액적 생성 직후 형성할 필요가 없고, 상기 쉘은 이중 에멀젼 액적의 회수 이후의 시간, 예를 들면 이중 에멀젼 액적 건조 후 형성할 수 있다.
이전에 Zhang et al.에 의해 논의된 바와 같이, 이러한 타입의 유체 제조 방법은 단분산 액적, 및 따라서 단분산 캡슐을 생성한다. 그러면 그러한 방법에 의해 생성된 상기 네스티드 캡슐은 또한 실질적으로 단분산된다. 따라서 상기 네스티드 캡슐의 기초적 배열에서, 제 1 및 제 2 캡슐은 실질적으로 단분산된다.
제 1 및 제 2 캡슐의 치수는 원래의 이중 에멀젼 액적의 치수를 변화시킴에 의해, 예를 들면 마이크로유체 채널 내 세 개의 상의 각각의 유동 속도를 변경시킴에 의해 쉽게 조작될 수 있다.
유사하게 제 2 캡슐 내 제 1 캡슐의 집단은 세 개의 상의 유동 속도의 비를 통해 제어될 수 있다. 그러한 변화는 바람직한 수의 제 1 액적을 수용하는 제 2 액적의 제조를 가능하게 한다. 이는 도 3에 나타내어져 있고, 여기서 제 2 액적 내 제 1 액적의 집단은 제 2 액적 치수과는 독립적으로 하나 내지 네 개로 증가될 수 있다. 쉘 재료는 이전에 논의된 바와 같이, 각각의 액적 계면에서 형성할 수 있고, 이에 의해 제 2 캡슐이 다수의 제 1 캡슐을 수용하는 네스티드 캡슐을 제공한다.
오일-물-오일 이중 에멀젼 액적을 제조하는 것은 본 업계에서 대표적이다. 그렇지만, 혼화가능한 상의 어느 조합이 사용될 수 있다. 적절한 조합은 물-오일-물, 물-물-오일 및 용매-물-오일을 포함한다.
서로 혼화가능한 수성 용액이 제조될 수 있음은 본업계에서 공지이다. 예를 들면, 각각의 수상에 부가된 적절한 첨가제를 사용하여 모든 수성 컴파트먼트화가 달성될 수 있고, 예를 들면 하나의 수상 내 덱스트란 및 또 다른 수상 내 젤라틴은 혼화가능한두 개의 수성 용액을 제공한다 (Ziemecaks et al. Proceedings of the 3rd European Conference on on Microfluidics - Microfluidics 2012 참조).
상기한 일반적 방법은 장치 내에 부가적 교차로의 함입을 통해 더 높은 에멀젼 다중성 (예를 들면 3중-에멀젼)의 제조로 확대될 수 있다. 이는 하나 이상의 제 2 캡슐을 수용하는 제 3 캡슐을 가지는 네스티드 캡슐의 제조를 가능하게 하고, 여기서 각각의 제 2 캡슐은 하나 이상의 제 1 캡슐을 수용한다. 3중 에멀젼이 도 4(b)에 나타내어져 있다.
상기 쉘 네트워크 내로 함입된 빌딩 블록이 상기 유체 흐름, 가령 제 1 및 제 2 유체 흐름 내에 제공된다. 상기 빌딩 블록은 대표적으로 상기 액적 계면 즉 에멀젼의 각각의 상 사이의 계면으로 확산한다. 이는 표지된 빌딩 블록을 사용하여 쉽게 알 수 있다.
예를 들면, 오일-물-오일 이중 에멀젼 액적을 제 2 수상 내에 제공되는 로다민-표지 중합체로, 위에서 기술된 기술을 사용하여 형성하였다. 이중 에멀젼 액적의 형광 촬영은 상기 중합체가 상기 액적의 계면에서 위치하는 것을 나타내었다. 로다민-표지 중합체는 구조 PVA-Rhod-MV의 중합체:
PHEAm-Np
네스티드 마이크로캡슐은 혼화가능한 상으로서 FC-40 오일 (Fluor불활성 FC-40 퍼불소화 오일) 및 물을 사용한 이중 에멀젼 액적으로부터 제조하였다. 오일은 제 1 및 제 3 상으로서, 및 물은 제 2 상으로서 사용되었다.
오일 상은 2 wt %의 계면활성제 XL171 및 0.2 wt %의 상업적 카복시산 계면활성제 Krytox 157 FS L을 함유하였다.
수상은 같은 몰 양 (60 μM, 중합체 상 기능적 게스트로부터 계산됨 )의 쿠커비트[8]우릴 및 중합체 PVA-Rhod-MV 및 PHEAm-Np (위에 나타냄)을 포함하였다. PVA-Rhod-MV은 로다민-표지 메틸 비올로겐 관능화된 폴리비닐알콜이고 PHEAm-Np은 나프톨 관능화된 폴리(2-히드록시에틸 아크릴아미드)이다. 메틸 비올로겐 및 나프톨 게스트는 CB[8] 호스트와의 3원 복합체를 형성할 수 있어서, 초분자 가교결합된 네트워크의 생성을 유도한다. 로다민 형광 태그는 액적 상 내에 있으면서 상기 중합체의 위치를 가시화하기 위해 사용되고, 이는 상기 중합체의 계면 특성의 예측을 가능하게 한다.
위에서 논의된 일반적 방법에 따라, 현미경 연구에 대해 큰 '저장소' 영역을 함유하는 제 2 마이크로유체 칩 내 회수 이전에; 마이크로유체 장치 내에 일련의 유동 촛점을 통해 교체 오일 및 물 상을 유동시키고, 일단 가장 안쪽 액적을 생성시킴;에 의해 이중 에멀젼 액적을 생성하였다. 상기 유동 시스템 내로 추가의 입구의 함입에 의해 3중 에멀젼 액적을 형성하였다. 그러한 액적은 상기 액적 계면에서 형광 중합체의 위치를 보여주는 이미지로 도 4에 나타내어져 있다.
유동 속도는 각각의 순차 상의 부가와 함께 증가하여 각각의 액적에 대해 필요한 더 큰 부피의 유체를 보상하고, 예를 들면 40/175/500 μLh-1의 세 개의 상에 대한 이중 에멀젼 유동 속도에 대해 최종 캡슐의 표면적이 대표적이고, 제 2 (외부) 액적 내 제 1 (내부) 액적의 수를 변경하는 유동 속도의 비에 편차가 있다. 액적의 부피, 및 따라서 캡슐의 부피를 변경시키기 위해 절대 유동 속도에서의 변화가 사용되었다. 본발명자들은 제 1 액적이 약 50 μm의 직경을 가지고 제 2 액적은 약 100 μm의 직경을 가지는 이중 에멀젼 액적을 제조하였다. 본발명자들은 이보다 상당히 직경을 가지는 액적을 또한 제조하였다.
결과로서 얻어진 네스티드 캡슐 내 상기 캡슐의 크기는 각각의 캡슐이 형성된 액적의 크기에 의해 영향을 받는다. 상기 캡슐 쉘이 액적의 계면에서 형성하는 경우, 상기 캡슐의 크기는 일반적으로 상기 액적의 크기와 일치한다. 캡슐은 캡슐 제조 동안 및 후 수행된 임의의 건조 단계의 결과로서 형성된 액적보다 더 작을 수 있음이 이해될 것이다.
대안적 제제에서, 위에서 기술된 수상은 90 μM 쿠커비트[8]우릴 및 상기 중합체 PVA-Rhod-MV 및 PHEAm-Np (중합체 상 기능적 게스트에 대해 계산됨)을 포함하였다. 수상은 캡슐화에 대한 피전달체로서2.5 μM의 500 kDa FITC-덱스트린을 또한 포함하였다. FTIC은 피전달체의 검출에 대한 형광 태그이다.
이중 에멀젼 액적은 위에서 기술된 바와 같이 형성되고, 퍼불소화-유리 슬라이드 상에 수집되었다. 상기 액적을 방치하여 건조시켜 붕괴된 이중 에멀젼 마이크로캡슐 즉 네스티드 캡슐을 형성하였다. 이들 네스티드 캡슐은 아래에 기술된 바와 같이 도 5에 나타내어져 있다. 상기 네스티드 캡슐은 이후 연이어 10 분 동안 탈-이온화 물로 재수화되었다. 이중 에멀젼 액적을 35/240/250 μLh-1의 유동 속도에서 생성하였다. 제 1 (내부) 액적은 대략 50 μm의 직경을 가졌고 제 2 (외부) 액적은 대략 100 μm의 직경을 가졌다. 탈수 후 제 2 (외부 캡슐)은 20-30 μm 범위 내에서 직경을 가졌고, 이는 재수화에 의해 40-60 μm로 증가하였다.
도 5은 건조된 네스티드 캡슐의 현미경 사진 (a), 및 제 2 캡슐 내에 상기 형광적으로 표지된 덱스트린 피전달체의 위치를 나타내는 형광 현미경 사진 (b)을 나타낸다. 상기 캡슐을 물 내에서 10 분 동안 재수화 후 상기 캡슐은 현미경 사진 (c)에서 나타낸 바와 같이 팽창하는 것이 관찰되었다. 형광 피전달체는 형광 현미경 사진 (d)에 나타낸 바와 같이 외부 캡슐 내에 잔존하는 것으로 발견되었고, 따라서 제 1 (내부) 캡슐이 가시화되는 것을 가능하게 한다.
상기 네스티드 캡슐 형태 내에 존재하는 두 개의 구별된 환경은 다중, 화학적으로 다양한 또는 비호환 피전달체의 분리된 저장을 가능하게 한다. 이들 캡슐화된 피전달체는 캡슐 벽에 의해 서로 및 외부 환경으로부터 물리적으로 분리되어, 상기 봉합재의 수명 (환경/다른 봉합재로부터 봉합재를 보호하는)을 향상시키고 상기 봉합재의 취급 특성 (상기 봉합재로부터 환경을 보호하는)을 향상시키는 면 둘 다에서 화학 또는 생물학적 저장에서의 응용을 가능하게 한다.
도 6은 예시적 오일-물-오일 이중 에멀젼 마이크로액적의 영상이고, 각각의 상 내에 컴파트먼트화된 봉합재의 위치를 나타낸다. 이러한 액적으로부터 캡슐의 생성은 화학적으로 다양한 또는 비호환 피전달체가 다른 층과 독립적으로 캡슐의 각각의 층 내로 함입되는 것을 가능하게 한다.
직교 네스티드 캡슐의 제조에 대한 하나의 접근법은 중합체의 혼합물의 이중 에멀젼 마이크로액적의 제 2 상 (상기 중간 상) 내로 도입으로 구성된다. 제 1 상 (내부 상) 및 제 3 상 (외부 상) 내에 존재하는 계면활성제를 선택함에 의해, 제 1 및 제 2 상, 및 제 2 및 제 3 상 사이의 계면은 화학적으로 구별될 수 있다. 중합체는 두 개의 계면 중의 하나에 대한 선호성을 가지는 제 2 상에서의 용도를 위해 선택될 수 있다. 따라서, 하나의 중합체는 제 1 및 제 2 상 사이의 계면으로 선택적으로 위치를 정할 수 있고, 또 다른 중합체는 제 2 및 제 3 상 사이의 계면으로 선택적으로 위치를 정할 수 있다. 각각의 이들 계면에서 형성된 쉘은 따라서 상이하다.
이는 도 7에 나타나 있고, 이에 의해 반대로 대전된 도펀트는 오일-물-오일 이중 에멀젼 마이크로액적의 제 1 (내부) 및 제 3 (외부) 오일 상 내로 도입된다. 수상 (제 2 또는 중간 상)은 대전된 빌딩 블록, 가령 대전된 중합체의 혼합물을 함유한다. 오일 상 내 도펀트는 액적 계면으로 확산하고, 수상 내 반대로 대전된 빌딩 블록을 유인하는 국소화된 표면 전하를 유발한다. 도펀트로서 동일 전하를 가지는 빌딩 블록은 계면에서 탈안정화되고, 일반적으로 거기에 위치하지 않는다. 빌딩 블록 및 호스트의 적절한 조합으로, 차별적 효과는 네스티드 캡슐 내 본질적으로 상이한 캡슐의 형성을 가능하게 한다.
상기 차별적 효과는 음으로 (카복실레이트) 및 양으로 대전된 (암모늄) 액적 계면 각각을 형성하는 오일 상 내에 카복시산 및 아민-말단 헥사플루오로프로필렌 옥사이드 오일 (DuPont Krytox 157 FS L로부터 유도된)의 사용을 통해 실험적으로 입증되었다.
중합체 상의 액적 계면으로의 이러한 선택적인 국소화는 쿠커비투릴 가교결합된 네트워크인 재료의 쉘을 가지는 캡슐의 제조에서 단순한 단일 에멀젼 액적, 가령 Zhang et al. (Science 2012, 335, 690)에 의해 기술되어 있는 액적을 사용하여 연구하였다.
따라서 불소 오일 연속 상 내 수성 액적의 범위를 제조하였다. 오일 내 상이하게 대전된 전하 계면활성제 및 수상 내 상이하게 대전된 중합체 사이의 상호작용을 연구하였다.
약 50 μm의 직경을 가지는 단일 에멀젼 액적을 제조하였다. 수상 내 중합체는 상기 게스트 분자 (예를 들면 메틸 비올로겐, MV2+, 또는 나프톨, Np)의 농도에 대해 30 μM으로 존재하였다.
양성 중합체는 PVA-Rhod-MV (위에서 나타낸 바와 같이)였다. 양성 전하는 로다민 기 및 메틸 비올로겐 및 MV2+ 게스트 상에서 발견된다. 음성 중합체는 PHEAm-FITC-AzO였다. 음성 전하는 형광 (FITC) 모이어티 상에서 발견된다. PHEAm-FITC-Azo 중합체를 아래에 나타낸다. PHEAm-FITC-Azo와 관련된 중합체 RC-PHEAm-AmAm-FITC-Azo를 아래에 나타낸다. RC-PHEAm-AmAm-FITC-Azo가 PHEAm-FITC-AzO 대신 사용될 수 있다. AmAm 기는 부가적 용해도를 제공한다.
상기 중합체 RC-PHEAm-AmAm-FITC-Azo는 잔존 HEAm와 함께 10 % AmAm, 10 % Azo, 1 % FITC을 가진다.
오일 상에 대한 음성 도펀트는 수성 용액 내 카복실레이트 (-) 기능성을 생성하는 Krytox 157 FS L였다. 오일 상에 대한 양성 도펀트는 Krytox 157 FS L로부터 제조되고, 수성 용액 내 암모늄 (+) 기능성을 생성하는 Krytox 157 FS L의 아민 말단 유도체였다.
대전된 중합체 둘 다에 대해, 중성 계면활성제가 사용된 때만 계면에 대한 어떠한 선호성도 관찰되지 않았고, 그렇지만 작은 양의 대전된 도펀트가 이러한 계면 내로 함입되는 때, 양으로 대전된 중합체가 음으로 대전된 계면으로 유인되고 그 반대도 마찬가지면서, 명백한 경향이 관찰되었다. 혼합된 중합체 시스템이 사용된 때, 상기 중합체는 상기 경향과 일관성있게 반응하고, 전하 최소화 또는 다른 인자로 인해 발생하는 중합체 사이의 상호작용에 대한 증거는 없다.
상기 중합체는 반대로 대전된 액적 계면으로 유인되었고, 혼합된 시스템 실험은 반대로 대전된 중합체가 또한 존재할 때도 이것이 유리함을 나타낸다. 공초점 형광 영상을 순차적으로 수집하였고 두 개의 염료에 대해 겹치는 것으로 나타나지 않는다. 중성 시스템에 대해 중합체는 액적 계면에서 안정화 (또는 탈안정화)되지 않았다. 현미경 사진 영상이 도 8에 나타내어져 있다.
만약 쿠커비트[8]우릴이 이러한 혼합된 시스템 내로 도입되면, 상기 중합체는 초분자 복합체화가 발생하는 것을 가능하게 하도록 적절하게 관능화된다. 만약 경쟁자로서 작용할 수 있는 제 3 중합체가 시스템에 부가되면, 동일 계면 특성을 갖는 중합체와의 복합체를 형성하는 선호성이 중합체 자체에 대한 전하와 관계없이 유리함이 발견되었다. 혼합된 시스템에서 가교결합 하이드로겔을 형성하는 선호성은 대전된 계면으로 확산을 통해 도입된 부가적 안정성보다 큰 것이 발견되었고, 도 8에 예시된 계면활성제 시나리오에서, 중합체 미소구가 캡슐보다 형성되었다.
일련의 실험을 수행하고, 특정 실험에서 제공되는 쿠커비투릴 호스트와 함께 불소 오일 연속 상 내에 A, B 및 B'을 포함하는 수성 액적을 제조하였다. 양으로 대전된 중합체 A, 이러한 경우 PVA-Rhod-MV는 음으로 대전된 중합체 B, PHEAm-FITC-Azo, 또는 약하게 양으로 대전된 중합체 B', PVA-Rhod-Stil에 초분자 복합체를 통해 가교결합할 수 있고, PVA-Rhod-Stil는 PVA-Rhod-MV와 효과적으로 동일하지만 MV2+ 게스트가 PHEAm-FITC-Azo의 Azo 게스트와 경쟁할 수 있는 중성 스틸벤 모이어티로 대체되어 상기 호스트 CB[8] 내 MV 와의 3원 복합체를 형성한다. 약하게 양성인 PVA-Rhod-Stil는 계면활성제 단독에 의해 계면에서 안정화된다 (XL171가 매우 약하게 음으로 대전되고 여기 계면을 안정화시키기에 충분하다고 생각된다).
중성 액적 계면이 존재하는 때, 중합체 A 및 B가 부피 내에 잔존하고, 반면 중합체 B'는 계면으로 확산한다. CB[8]의 존재 하에서, 중합체 마이크로구는 중합체 A 및 B 사이에 형성한다. 대조적으로, 만약 음으로 대전된 계면이 생성되면 (예를 들면 카복실레이트 계면활성제의 사용을 통해), 중합체 A 및 B'는 액적 계면에서 안정화되고 중합체 B는 액적 내부에 잔존한다. 이러한 두 번째 경우, 마이크로캡슐은 A 및 B' 사이에 형성하고 B는 결과로서 얻어진 캡슐에서 효과적으로 피전달체 (봉합재)가 된다.
이러한 경향은 상기 CB[8]의 존재 하에서 형광적으로 표지된 중합체의 위치에 의해, 및 재수화 이전 및 이후 결과적인 초분자 생성물의 외형을 대조함에 의해, 도 9에 나타낸다
특히, 적절한 캡슐-형성 계면활성제의 사용은 더 큰, 주름진 생성물을 유도한다: 계면활성제 단독으로 형성된 부드럽고, 작은 마이크로구-형 입자와 비교하여 붕괴된 캡슐을 나타낸다. 탈이온화 물의 재수화에 의해, 상기 마이크로캡슐은 미소구보다 훨씬 더 큰 정도로 팽창하고, 형광 현미경 사진은 외부 캡슐 스킨의 존재를 나타낸다.
이러한 실험은 MV-함유 중합체가, CB[8]의 존재 하에서, 동일 계면 특성을 나타내는 중합체와의 3원 복합체를 형성하고, 이는 계면활성제 함입에 따라 캡슐 또는 입자를 유도함을 나타낸다. 따라서, 기하학은 전하의 단순 고려를 사용하여 오일 상 내 계면활성제의 선택에 의해 제어될 수 있고, 반면 제 3 중합체의 존재 복합체 형성과 간섭되지 않는 것으로 나타난다.
연속 오일 상 내에 존재하는 음성 계면활성제 (-ve 계면)을 가지는 혼합된 수성 시스템 내에서, PVA-Rhod-MV 및 PVA-Rhod-Stil 중합체는 계면으로 이동하고 여기서 이들은 적절한 호스트와 초분자 네트워크를 형성할 수 있다. 이러한 네트워크의 형성은 네트워크에 참여하지 않는 PHEAm-FITC-Azo 중합체를 효과적으로 함유하는 쉘을 제공한다. 어느 액적 대전 없이, 단일 중합체 시스템은 PVA-Rhod-MV 및 PHEAm-FITC-Azo가 고체 마이크로구를 형성함을 예측한다. 위에서 기재한 바와 같이, 건조된 상태의 외형에서의 차이, 및 재수화에 의한 팽윤에서의 차이에 의해 마이크로구 및 캡슐 형태가 도시된다.
이중 에멀젼 체제 내에, 상기 중합체의 계면 특성을 제어하는 능력은 혼합된 수상으로부터 본질적으로 상이한 중합체 캡슐의 형성을 가능하게 한다. 이는 도 10에 나타내어져 있고, 여기서 상이한 조성의 내부 및 외부 액적을 포함하는 이중 에멀젼 마이크로액적을, 반대로 대전된 액적 계면의 사용을 통해 단일 수성 혼합물으로부터 제조하였다. 추가로, 이러한 방법은 단순한 "1 인(in) 1" 이중 에멀젼 마이크로액적 모티프를 넘는 액적 기하학의 넓은 범위로 확대하는 것으로 나타났다.
도 10은 혼합된 중합체 중간 수상을 함유하는 이중 에멀젼 (오일-물-오일) 마이크로액적의 밝은-광 및 형광 현미경 사진을 포함한다. 제 2 액적을 제공하는 수성 시스템은 PVA-Rhod-MV 및 PHEAm-FITC-AzO을 함유하였다. 액적 계면에 대한 중합체의 분포를 연구하기 위해 실험이 설계되었기 때문에 이 단계에서 호스트가 수상에 부가되지 않았다. 제 1 (내부) 액적은 FC-40 내에 4 wt % XL171 및 0.2 wt % Krytox을 함유하였다. 이는 음성 계면을 제공하고 양으로 대전된 PVA-Rhod-MV 중합체를 유인하였다. 외부 (연속) 상은 FC-40 내에 4 wt % XL171 및 0.5 wt % 아민-말단 Krytox 유도체를 함유하였다. 이는 양성 계면을 제공하고 양으로 대전된 PHEAm-FITC-Azo 중합체를 유인하였다. 하나 또는 두 개의 제 1 (내부) 액적을 가지는 이중 에멀젼 액적을 제조하였다.
도 10은 혼합된 중합체 중간 수상을 함유하는 이중 에멀젼 마이크로액적의 밝은-광 및 형광 현미경 사진을 나타낸다. 양으로 대전된 중합체 (로다민-표지)는 내부 오일 상 내 음으로 대전된 카복실레이트-말단 도펀트의 존재로 인해 내부 액적의 계면으로 확산하고, 반면 음으로 대전된 중합체 (형광-표지)는 외부 오일 상 내 양으로 대전된 아민-말단 도펀트의 존재로 인해 외부 액적의 계면으로 확산한다.
중합체 조성물
위에서 기술된 중합체의 조성은 아래 표에 규정되어 있다.
네스티드 캡슐에 대한 부가적 제조 작업
실-시간 공초점 현미경을 사용하여 유인적 계면으로의 중합체의 이동을 연구하였고, 도 23에 나타낸다. 양으로-대전된 중합체 (로다민-표지, 적색)을 함유하는 수성 유체 유동은 음으로-대전된 계면활성제를 함유하는 오일 연속 상 내로 액적으로서 분산되었다. 계면으로의 중합체의 확산은 액적 형성 바로 후 관찰된 명백하게 정의된 링들과 함께 거의 즉각적이었음이 관찰되었다. 그 시간까지 상기 액적은 칩 (<< 1 s)의 출구에 도달하였고 상기 중합체는 오로지 상기 액적 계면에 위치하였다.
수성 액적은 오로지 60 uM RC-PVa-Rhod-MV (no CB[8])을 함유하였고 연속 오일 상은 4 %의 상기 중성 계면활성제 XL171 및 카복실레이트를 통해 음성 전하를 도입하는 0.2 %의 카복시산 말단 Krytox을 함유하는 FC-40 퍼불소화 오일이었다.
계면으로의 이러한 신속 확산은 가역적인 것으로 나타났고; 예비형성된 액적 주변의 계면활성제를 중성, 또는 반대로-대전된 계면활성제로 대체하고, 상기 액적 부피로 상기 중합체를 분산시키는 것으로 나타났다. 추가로, 직교로 대전된 중합체를 함유하는 액적 내에서, 이는 계면에서 또는 부피 내에 존재하는 중합체를 동적으로 스위치하도록 사용될 수 있다.
네스티드 캡슐의 부가적 형성
도 24은 (a) 오일-물-오일 및 (b) 클로로포름-물-오일 시스템 내 네스티드 마이크로액적의 형성을 나타내는 일련의 현미경 사진이다. 이 현미경 사진은 적절한 게스트 기능성을 가지는 중합체 분자 (RC-PVA-Rhod-MV 및 RC-PVA-Rhod-Stil)와 CB[8] 호스트의 복합체화에 의해 상기 네스티드 마이크로액적으로부터 연이은 네스티드 캡슐의 형성을 나타낸다.
사용된 오일은 FC40 퍼불소화 오일이다.
오일-물-오일 시스템 (a)에서, 세 개의 오일 액적 [카복실레이트 및 XL171 계면활성제를 통해 Krytox (-ve) 도펀트를 함유]은 오일 연속 상 (Krytox 및 XL171을 함유하는 오일 상) 내 CB[8] 및 공중합체 RC-PVA-Rhod-MV 및 RC-PVA-Rhod-Stil을 함유하는 수성 액적 내에서 캡슐화된다 (영상 1 참조). 건조에 의해, 수상의 점진적 증발은 외부 계면에서 캡슐 스킨 형태의 형성을 유발하였고 - 그렇지만 내부 오일 액적의 증발은 최소이다 (영상 2 참조). 일단 대부분의 물이 증발되면, 내부 오일 상은 수성 액적을 통해 증발/확산가능하여 내부 계면에서 캡슐 형성을 가능하게 하고 원래의 액적 구조와 유사한 캡슐-인-캡슐 구조를 생성하였다 (영상 3 참조).
클로로포름-물-오일 시스템 (b) 내에서, 클로로포름은 오일-물-오일 시스템 (a)의 내부 오일 상 대신 사용된다. 건조에 의해, 클로로포름은 수상을 통해 점진적 증발한다 (이러한 상대적으로 휘발성의 용매로부터 예상대로). 이는 일단 내부 캡슐 형성을 유발하고 (왼쪽 영상), 캡슐 형성이 사실 내부 계면에서 발생함을 입증한다. 시간 경과에 따라 수상은 증발하여 외부 계면에서 캡슐 스킨을 생성한다 (중간 오른쪽 영상).
상기 네스티드 캡슐 부분에 기술되어 있는 계면활성제 및 중합체가 사용되었다.
직교캡슐
아래에 기술된 것은 본 발명의 기술되어 있는 적절한 초분자 캡슐과의 사용을 위한 몇가지 개시-방출 매카니즘이다. 예시로서, CB[8] 3원 복합체에 기초한 캡슐이 기술되어 있다.
환원-산화 촉발 방출
제 1 방출 매카니즘은 환원-산화 (산화환원) 화학에 기초한다. 이는 CB[8] 3원 복합체로부터 메틸 비올로겐 양이온 라디칼의 방출에 대해 예시된다. 이전에 기술된 바와 같이 (Jeon et al. Chem. Commun. 2002, 38, 1828), 메틸 비올로겐 (MV2+)는 모이어티의 하나의 전자의 환원를 쉽게 격어서 라디칼 양이온 종 (MV+●)을 생성한다고 공지되어 있다. 이는 수성 용액 내 단량체 및 이량체 형태의 혼합물 평형으로서 존재한다. CB[8]의 존재 하에서, 그렇지만, 평형은 이량체 종 및 안정한 2:1 [(MV+●)2 ⊂ CB[8]] 봉입 복합체의 형성 쪽으로 크게 편향된다. 이는 CB[8] 및 메틸 비올로겐 양이온 라디칼 (MV+●)의 두 개의 분자로 구성된2:1 [(MV+●)2 ⊂ CB[8]] 복합체의 형성에서 아래 모식도에 나타낸다.
산화환원-활성인 비올로겐 모이어티는 CB[8] -계 초분자 시스템에 대한 전기화학 개시로서 특히 유용하다. 반면 [(MV2+) ⊂ CB[8]] 복합체의 존재 하에서 제 2 게스트 (나프톨) 결합에 대한 해리 상수는 8 × 104 M-1 내지 2 × 105 M-1 범위 내이고 (Appel et al. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 14251), 같은 몰 CB[8]의 존재 하에서 MV+●의 이량체화 상수는 2 × 107 M-1로 추정되고, 이는 MV+● 단독보다 약 105 배 더 크고 나프톨보다 약 100 배 더 크다. 그러한 큰 차이는 아래 모식도에서 나타낸 바와 같이, 헤테로-게스트 3원 복합체의 비용으로 환원제의 부가에 의해 2:1 [(MV+●)2 ⊂ CB[8]] 복합체의 우선적 형성을 유발하고, 아래 모식도는 환원제의 존재 하에서 [(MV2+)(나프톨) ⊂ CB[8]] 3원 복합체보다 2:1 [(MV+●)2 ⊂ CB[8]] 봉입 복합체의 우선적 형성을 예시한다:
이러한 특성은, 특히 소듐 디티오나이트 (Na2S2O4)을 사용한 AuNP 표면의 성공적 기능화를 조사함에 있어서 CB[n]-계 화학에서 널리 사용된다.
이러한 자극-반응성 매카니즘의 적용을 마이크로캡슐에서 연구하였다. 시간 경과에 따른 즉석 피전달체의 방출을 모니터링하기 위해, 단일 전자 환원이 발생하기 위한 산소-프리 환경, 더불어 장기 모니터링 동안 샘플의 탈수를 방지하는 밀봉된 체임버를 포함하는 실험적 설정에 대한 몇가지 요건이 충족될 필요가 있다. 이들 목적을 위해, 단순하면서 효과적인 실험적 체임버를 포유동물 세포를 배양하기 위해 설계된 플라스크를 사용하여 구축하였다. 이들 세포 배양 플라스크는 광학적으로 투명하고 내부 가스의 용이한 대체를 가능하게 하는 필터 캡을 구비한다.
건조된 캡슐을 함유하는 유리 슬라이드는 현미경 스테이지에서 세포 배양 플라스크 내에 배치되었다. 상기 캡슐을 필터 캡을 통한 니들을 사용하여 한 방울의 Na2S2O4 용액 또는 물을 부가함에 의해 재수화하기 이전에, 체임버 내로 질소 가스를 연속적으로 송달함에 의해 산소-프리 환경을 생성하였다. 질소 가스의 연속 유동은 샘플의 가속화된 탈수를 유발한다고 예상되었고 따라서 니들을 제거하고 플라스크의 캡을 장기 저장을 위해 밀봉하였다.
AuNP-매립 마이크로캡슐의 붕괴를 초기에 연구하였다 (도 11). Na2S2O4의 산소-프리 용액의 존재 하에서 (1 mM), 시간 경과에 따른 FITC 형광의 제어된 소실이 관찰되었다 (도 11). 단지 한 시간 후, 상기 형광 윤곽의 흐려짐이 관찰되었다, 반면 12 시간 후 느린 확산을 통한 전체 배경은 형광으로 보였다. 불활성 대기가 유지되지 않거나 또는 Na2S2O4의 부재 하일 때 (도 11) 상기 마이크로캡슐은 시간 경과에 따른 국소화된 FITC 형광에 의해 나타낸 바와 같이 캡슐화된 500 kDa FITC-덱스트란을 방출하지 않았다. 여기서 큰 분자-중량 피전달체 가령 500 kDa FITC-덱스트란은 화학 개시가 적용될 때까지 그의 내용물까지 너무 크다.
12 시간에 걸친 상대적으로 느리지만 그러나 지속적 방출은 AuNPs 및 공중합체 사이의 다가 상호작용으로 인해 상기 캡슐 쉘의 강도에 대한 증거를 제공한다.
이러한 산화환원 자극을 AuNP-매립 마이크로캡슐의 중합체 반대부분에 대해 또한 연구하였다. 상기 중합체 마이크로캡슐은 CB[8]에 의해 가교결합된 공중합체 5 및 14로부터 제조하였다 (도 12(a)). 이들 재료 및 FITC-표지된 피전달체의 수성 혼합물을 함유하는 마이크로액적을 수집하였고 유리 슬라이드 상에서 건조시키고 이전에 기술된 바와 같이 질소 체임버 내에 배치하였다. Na2S2O4에 노출시키기 이전에, 상기 마이크로캡슐이 FITC 형광을 유지하였음을 알았다.
Na2S2O4의 산소-프리 용액과의 접촉에 의해, 상기 마이크로캡슐로부터의 형광의 넓은 확산이 즉각적으로 관찰되었다 (도 12(b)). AuNP-매립 및 중합체 마이크로캡슐 내 피전달체 방출의 시간-스케일의 차이는 완전히 이해되지는 않았다. 그렇지만 이러한 신속 효과는 MV2+-함유 공중합체 및 작은 분자 복합체화 시스템의 관찰과 일치한다.
형광의 강도는 다음 5 분에 걸쳐 약간 증가하였고, 반면 상기 마이크로캡슐은 상응하는 명시 영상에서 단편화되고 가시적으로 보였다. Na2S2O4가 부재일 때, 재수화된 마이크로캡슐은 FITC-표지된 피전달체의 최소 누출로 시간 경과에 따라 온전한 것으로 보였다 (도 12(c)). 따라서, 그의 라디칼 양이온으로의 MV2+의 일-전자 환원은 분해 중합체 마이크로캡슐의 비용으로 MV2+-함유 공중합체의 자가-집합을 개시하기 위해 또한 사용될 수 있다. 이러한 결과는 시스템의 다재다능함을 입증하고, 여기서 상기 마이크로캡슐의 빌딩 블록은 특정 응용에 따라 변할 수 있고 반면 산화환원 자극을 사용한 방출 촉발 능력은 유지되고 여기서 복합체 내에 존재하는 적절한 산화환원 활성인 게스트가 있다.
광-촉발 방출
캡슐 쉘 내 비-공유결합 상호작용에서 사용된 광화학 스위치의 몇가지 예시 중의 하나가 Xiao et al (J. Phys. Chem B 2011 , 115, 13796)에 보고되어 있다. 상기 쉘은 사이클로덱스트린-아조벤젠 봉입 복합체를 통해 상호연결된 두 개의 공중합체의 혼합물로 구성되고, 이는 UV 광 조사에 의해, 해리하여 상기 캡슐 쉘을 분해하고 상기 캡슐화된 내용물을 방출한다.
아조벤젠은 초분자 화학에서 공통적으로 사용된 광 개시제 중의 하나이다. 그의 소수성, 전자-풍부함, 및 적절한 크기는 다수의 호스트 분자에 대해 적절한 게스트가 되도록 한다 (Xiao et al J. Phys. Chem B 2011 , 115, 13796; Wu Chem. Eur. J. 2009, 15, 11675). UV 광을 사용한 조사에 의해, 아조벤젠은 trans-이성질체로부터 cis-이성질체로의 광이성질체화를 또한 격고, cis-이성질체는 일반적으로 상기 호스트 분자의 공극 내에 잔존하기에 너무 크고 따라서 상기 초분자 복합체로부터 해리한다. cis-아조벤젠은 또한 그의 구조적 유사체 스틸벤과 달리 어느 부산물 또는 분해 없이 광 또는 열 자극에 의해 그의 trans-종으로 다시 이성질체화하고, 이는 조사 하에서 경쟁 반응을 격고 (Waldeck Chem. Rev. 1991, 91, 415) 광이성질체화의 다중 사이클 후 cis-이성질체의 손실을 유발한다고 공지되어 있다.
공통 초분자 호스트로서, CB[n]s는 또한 이들 광-민감성 기능성와 관련하여 응용되었다. CB[7]는 아마도 CB[7]와의 복합체화를 통한 cis-이성질체의 안정화의 결과로서 (크기 보완 및 프로톤화된 아미노 기와 CB[7]의 포탈 산소 원자 사이의 이온-이극 상호작용으로 인해) 디아미노아조벤젠 유도체의 즉각적 열 trans-투-cis 이성질체화를 촉진한다고 관찰되었다 (Wu Chem. Eur. J. 2009, 15, 11675).
더 큰 내부 공극을 가지는 상기 CB[8] 유사체 스틸벤의 두 개의 분자를 수용할 수 있고 속도에서 더 큰 가속도 및 높은 입체선택성을 가지는 그의 trans-종의 [2+2] 광 반응을 촉진한다 (Jon et al. Chemical Communications 2001). 나프톨과 아조벤젠 및 스틸벤 사이의 구조적 유사성을 고려하여, 이들은 MV2+ 및 CB[8]와의 1:1:1 헤테로게스트 복합체화에서 적절한 경우 제 2 게스트로서 사용될 수 있음이 상정된다. 전자-풍부 게스트로서의 trans-스틸벤 및 trans-아조벤젠의 용도에 관한 초기 연구가 수행되었고 그 결과는 CB[8] (Ka = 105 M)에서 MV2+ 모이어티와의 안정한 1:1:1 3원 복합체를 형성함에 있어서 나프톨에 대한 대체물로서 작용할 수 있음을 시사한다 (도 13(a)).
따라서, 아조벤젠-기능화된 공중합체 19E를 폴리 히드록시에틸 아크릴아미드 (PHeAm) 폴리비닐 알콜 (PVA)-계 골격로 제조하였다 (도 13(b)). 350 nm 광을 사용한 조사에 의해, 트랜스아조벤젠 모이어티의 광이성질체화가 발생하여 공중합체 19Z을 함유하는 cis-아조벤젠을 생성한다. 다양한 시간 간격에서 광조사 후 공중합체 19E의 수성 용액의 UV-vis 스펙트럼을 얻음에 의해 공중합체의 광화학을 연구하였다. 도 13(c)에 나타내어져 있고, 19E은 대략 350 nm에서 상당한 흡수 피크를 나타내고, trans-아조벤젠 종의 특징이다. 조사 시간이 길어짐에 따라, 평형에 도달할 때까지 trans-아조벤젠의 흡광도에서의 감소가 관찰되고, 대략 430 nm에서의 흡광도에서의 증가가 동반되고, 이는 cis-아조벤젠의 전형적이다.
마이크로캡슐은 공중합체, MV2+-AuNP 3c, 및 CB[8]의 수성 혼합물을 함유하는 마이크로유체 액적으로부터 공중합체 19E을 사용하여 제조하였다 (도 13(e)). 도 13(d)에서 나타낸 바와 같이, 탈수에 의해, 마이크로캡슐을 성공적으로 제조하였고 튀어나옴 및 접힘을 가지는 평탄화 구조를 나타낸다. 캡슐의 온전성은 FITC-덱스트란-로딩된 마이크로캡슐을 재수화에 의해 입증되었고, 이는 누출 없이 피전달체를 성공적으로 유지하였다 (도 14(b) 및 (c), 0 min). 상기 마이크로캡슐의 일부로서의 공중합체 19E의 광화학을 수은 램프로부터 여과된 광을 사용하여 물 내 분산된 마이크로캡슐을 조사함에 의해 연구하였다. 단지 1 분의 조사 후, FITC 형광의 대규모 누출이 관찰되었고 (도 14(b) 및 (c), 1 min), 이는 조사 지속시간이 증가함에 따라 지속 및 강화되었다. 상응하는 명시 영상의 시리즈에서 더욱 주목할만한 변화가 관찰되었다. 조사 이전에 온전한 마이크로캡슐 (도 14(b) 및 (c), 0 min)은 노출후 완전히 분해됨을 보였고, 어두운 클러스터의 랜덤 분포를 보였고 (도 14(b) 및 (c), 20 min), 이는 CB[8]을 통한 상호연결된 AuNPs의 클러스터로 생각된다.
이들 결과는 명백하게 상기 초분자 마이크로캡슐에서 광개시제로서 trans-아조벤젠의 효과를 입증한다. 조사에 의해, 트랜스아조벤젠 종은 그의 cis 종으로 이성질체화되고, 이는 MV2+ 모이어티를 따라 CB[8]의 공극 내에 수용되기에는 너무 부피가 컸다 (도 14(a)). 이러한 공간적 변화는 상기 3원 복합체를 필수적으로 붕괴시키고, 따라서 상기 마이크로캡슐 쉘의 분해 및 상기 캡슐화된 피전달체의 방출이 달성되었다.
동일 원리가 또한 중합체 마이크로캡슐에 적용될 수 있고, 이에 의해 19E CB[8]의 존재 하에서 MV2+-보유 공중합체 14 및 trans-아조벤젠-변형된 공중합체 의 조합은 광화학 자극에 민감한 중합성 마이크로캡슐의 성공적 제조를 유발하였다. 도 15(a)에서 나타낸 바와 같이, 상기 마이크로캡슐은 형광 피전달체 FITC-덱스트란 (500 kDa)을 캡슐화할 수 있었다. 재수화에 의해 내용물을 유지하면서 상기 마이크로캡슐의 온전성을 유지하였다 (도 15(b)). 그의 광화학을 상이한 시간 간격에 대해 360 nm 광으로 조사 후 상기 마이크로캡슐의 형광 영상을 기록함에 의해 연구하였다. 그렇지만 비색 가이드로서의 AuNPs의 결여로 인해, 상응하는 명시 영상은 어느 부가적 정보를 제공할 수 없었고 따라서 기록되지 않았다 (도 15(b), 명시).
수화된 중합체 마이크로캡슐을 그의 AuNP-매립 대응물에 대한 것과 동일한 일상적 UV 조사로 처리하였다. 그 결과를 도 15(c)에 요약하고, 이는 대략 대략 4 분의 조사 후 상기 마이크로캡슐 주위 FITC 형광의 광 소실을 나타낸다. 연장된 조사는 형광 표시자의 더욱 대규모 누출을 유도한다. 단지 1 분의 조사 후 초기 캡슐 쉘 분해를 나타내는 그의 AuNP-매립 대응물과 비교하여, 상기 중합체 마이크로캡슐은 광 자극에 대해 더 긴 노출을 필요로 하였다.
더욱 상세하게 상기 마이크로캡슐 쉘의 광-민감성을 입증하기 위해, 레이저 스캐닝 공초점 현미경 (LSCM)을 사용하여 광이성질체화 실험을 또한 수행하였고, 이는 상기 캡슐 쉘의 더 높은-품질 영상 및 형광 피전달체의 방출을 제공한다고 예상되었다. 365 nm에서 소형 UV 램프는 8.9 × 10-3 W/cm2의 낮은 강도를 가지면서 대안적 조사 공급원로서 사용되었는데, LSCM는 UV 광 공급원을 구비하지 않기 때문이다. 500 kDa FITC-덱스트란을 함유하는 마이크로캡슐은 UV 광 노출 이전 재수화되고 걸린 다양한 시간 간격 후 단면 영상을 취했다. 상기 캡슐 쉘은 일체적 캡슐 쉘 및 FITC 형광의 국소화에 의해 알 수 있는 바와 같이, 13분의 연장된 조사에도 불구하고 온전한 것으로 보였다 (영상은 미도시). 그러한 결과는 도 15(d)에서 나타낸 바와 같이 이전의 실험과 비교하여 뚜렷히 대조적이었고, 여기서 단지 4 분의 조사 후 FITC-덱스트란의 누출이 관찰되었다. 이는 수은 램프에 의해 생성되는 백색 광의 UV 부분과 비교하여 소형 UV 램프의 강도에서의 차이에 의해 설명될 수 있다 (22.8 W/cm2).
조사 동안 상기 캡슐 쉘을 나타내는 로다민-B 형광 영상의 상세한 분석은 명백하게 상기 중합체 쉘의 분해의 공정을 밝혀냈다 (영상은 미도시). 시간 경과에 따른 로다민 형광의 확장은 광 자극에 의해 초분자 3원 복합체의 인터록 네트워크로부터 방출된 로다민-보유 공중합체의 느린 확산을 나타낸다. 그러한 느린 공정은 캡슐 쉘의 완전 해리 또는 상기 캡슐화된 피전달체의 방출을 입증하지는 않지만, 이는 광-자극 상기 초분자-수용된 중합체 마이크로캡슐 쉘의 분해의 증거를 제공한다. 이들 광-민감성 마이크로캡슐은 또한 UV 조사 없이 시간 경과에 따라 물 내에서 재분산되었다. 삼투압-구동 팽윤에도 불구하고, 로다민 형광의 소실이 관찰되지 않았다.
경쟁적 게스트-촉발 방출
이들 마이크로캡슐에 적용될 수 있는 부가적 자극은 상기 캡슐 쉘 내 초분자 화학으로 인한 경쟁적 게스트의 사용을 통한다. 봉입 복합체를 붕괴시키는 경쟁적 게스트의 사용은 많은 호스트-게스트 기초 초분자 건축물에서 공통 수행된다 (Patra et al., Langmuir 2009, 25 , 13852; Lan et al. Chem. Comm. 2012, 48, 8757).
그렇지만, 마이크로캡슐의 제조 및 자극-반응성에서 경쟁적 게스트를 사용하는 예시는 거의 발견될 수 없다. 사이클로덱스트린-아다만탄 봉입 복합체를 통해 상호연결된 콜로이드 마이크로캡슐의 크기를 조작하는 시도로, Patra et al.은 경쟁적 양친매성 게스트로서 아다만틴-변형된 폴리에틸렌 글리콜의 용도를 보고하였다 (Patra et al., Langmuir 2009, 25 , 13852). 연이어, 경쟁적 게스트는 사이클로덱스트린 호스트 및 아다만탄 디티올 게스트 사이에서 호스트-게스트 인식을 간섭하고, 탈안정화 콜로이드 마이크로캡슐의 융합을 유발한다. 이러한 특별한 예시에서, 콜로이드류는 분리되기에는 너무 불안정하고 따라서 상기 캡슐화된 내용물의 제어된 방출을 위한 개시제로서 경쟁적 게스트의 역할은 연구되지 않았다.
사용된 경쟁적 게스트는 1-아다만타민이다. 이는 아다만탄의 큰 분자군에 속하고, 이는, 주로 그의 구조적 호환성 및 소수성 특성의 결과로서 많은 초분자 호스트 분자의 기초 연구 및 응용 개발에서 널리 적용되는 게스트 및 경쟁적 게스트이다 (Liu et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15959; Chen et al. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 2254). 이들 중, 물 가용성 유사체 1-아다만타민은 수성 용액에서 사용될 수 있고 CB[8]의 공극에 대해 높은 해리 친화성을 가진다 (8.2 × 108 M-1). 경쟁적 게스트로서의 아다만타민의 사용을 CB[8]-비올로겐 복합체에 의해 기능화된 폴리(N-이소프로필-아크릴아미드) (PNIPAm)의 사슬-말단 복합체화에서 연구하였다 (Rauwald et al. Chem. Comm. 2011, 47, 6000). 반면 디벤조푸란 말단 모이어티는 수성 용액 내에서 CB[8] 및 MV2+와의 3원 복합체를 형성하지만, 아다만타민의 부가는 상기 복합체를 붕괴시켜 PNIPAm 말단을 방출시킨다 (도 16(a)). 아다만타민은 CB[8]와의 경쟁적으로 결합에 의해 [(나프톨)(MV2+) ⊂ CB[8]] 복합체를 통해 중합체 미소구를 포함하는 상기 쉘을 분해함에도 또한 사용된다 (도 16(b)).
따라서, 나프톨 및 MV2+ 모이어티와의 CB[8] 복합체의 해리를 개시함에 있어서 경쟁적 게스트로서 1-아다마나타민을 연구하였다. 중합체 마이크로캡슐은, 그의 수성 용액을 마이크로액적 내 나프톨- 및 MV2+-함유 단량체 (2.5 × 10-5 M)와 같은 몰인 CB[8]와 혼합함에 의해 공중합체 5 및 14로부터 제조하였다 (도 17(a)). 형광 표시자로서 500 kDa FITC-덱스트란 (1 × 10-6 M)으로 캡슐화된, 이들 마이크로캡슐을 수집하였고 명시 및 형광 영상이 얻어지기 이전에 유리 표면 상 탈수를 가능하게 하였다 (도 17(b)). 내부 지지체의 결여로 인해, 더욱 강한 FITC 형광에 의해 나타낸 바와 같이 상기 캡슐은 환상 형태로 붕괴하였고, 대부분의 FITC-덱스트란은 평탄화된 마이크로캡슐의 가장자리 주위에 위치하였다.
건조된 마이크로캡슐을 1-아다만타민 (100 μM)의 수용액 내 재분산할 때, 즉각적으로 FITC 형광의 확산이 관찰되었다 (도 17(c)). 상기 마이크로캡슐은 그 투명성으로 인해 명시 영상에서 관찰하기 어려웠고, 반면 피전달체 누출의 초기 단계는 배경의 강도와 마이크로캡슐의 강도의 차이에 의해 가시광선이었다. 그러한 누출의 매카니즘은 도 17(d)에 모식적으로 나타내고, 이는 CB[8] 및 1-아다만타민의 복합체화에 의해 나프톨 및 MV2+ 모이어티와의 CB[8] 3원 복합체의 붕괴를 도시하고, 공중합체 5 및 14의 해리 및 상기 캡슐 쉘의 분해를 유발한다. FITC표지된 피전달체의 방출을 또 다른 15 min에 대해 모니터링하였고, 상기 마이크로캡슐의 형광 및 배경의 형광의 흐려짐을 나타내고, 마이크로캡슐의 점진적 그러나 완전한 분해를 시사한다. 전체적으로, 경쟁적 게스트의 사용은 상기 캡슐 쉘 내 CB[8] 3원 복합체의 해리 및 따라서 상기 캡슐화된 피전달체의 방출을 개시한다고 입증되었다.
온도-촉발 방출
온도는 많은 타입의 마이크로캡슐의 피전달체 방출에 대한 다양한 개시자이다. 가장 널리 적용되는 빌딩 블록 중의 하나는 폴리(N-이소프로필아크릴아미드) (PNIPAm), 더 낮은 임계 용액 온도 (LCST) (32℃)에서 코일-투-소구체 전이를 격는 열-반응성 중합체이다 (Wu et al. Phys. Rev. Lett. 1998, 80, 4092). LCST 아래에서, PNIPAm는 물 가용성이고 PNIPAm의 각각의 단량체 내 이소프로필 기로 인해 양친매성 중합체의 코일로서 행동한다. LCST 이상에서, PNIPAm 상은 분리하여 콜로이드 크기 소구체를 생성하고, 이는 물 내 잔존하기에는 너무 불용성이다. 이러한 온도-의존 상 분리는 많은 시스템의 개시 매카니즘의 기초였다. 단분산 실리카 입자로 템플레이트된 N,N'-메틸렌 비스아크릴아미드 (MBA) 가교결합 NIPAm의 층으로부터 제조된 마이크로용기가 보고되었다 (Zha et al. Adv. Mater. 2002, 14, 1090). LCST 위에서 PNIPAm의 온도-유도 상 전이는 FITC 분자를 포획할 수 있는 입자 치수 및 공극 크기의 상당한 감소를 유발하였고, 반면 피전달체는 PNIPAm 쉘이 LCST 아래에서 팽윤할 때 방출되었다 (Gao et al. Polymer 2005, 46, 1087). PNIPAm은 플라즈마-그라프트 공극-충전 중합을 사용하여 제조된 중합체 쉘의 공극 내로 직쇄 PNIPAm 사슬을 그라프팅함에 의해 캡슐 쉘을 형성하는 공중합체의 혼합물로서 또한 존재할 수 있다 (Chu et al. Langmuir 2002, 18, 1856). 온도가 LCST 위일 때 PNIPAm이 수축함에 따라, 다른 하나의 중합체는 온전하게 잔존하고 따라서 상기 캡슐화된 내용물을 방출하기 위해 공극이 생성된다. PNIPAm의 마이크로겔로 중간 액체 상을 충전함에 의해 이중 에멀젼 방법을 사용하여 열민감성 마이크로캡슐을 또한 제조할 수 있다 (Yang et al. Lab Chip 2009, 9, 961). 고온에서의 하이드로겔의 수축은 쉘을 붕괴시켜 피전달체를 방출시켰다.
따라서, 마이크로캡슐 피전달체 방출에 대한 열-개시제로서의 PNIPAm의 용도를 연구하였다. 상기 캡슐 쉘 내 초분자 화학의 모듈 방식의 결과로서, MV2+과의 대안적 헤테로-게스트 조합을 형성하기 위해 바이페닐 기능적 기를 사용하였다. 1:1:1 [(MV2+)(바이페닐) ⊂ CB[8]] 3원 복합체의 형성은 바이페닐 모이어티와 다른 전자-풍부 게스트 기능적 기과의 구조적 유사성의 결과로서 도 19(a)에서 나타낸 바와 같이, 동일한 2-단계 매카니즘을 따른다 (Biedermann et al. Chem. Eur. J. 2010, 16, 13716). 따라서 다가 펜던트로서 PNIPAm 골격 및 바이페닐 모이어티를 사용하여 공중합체 20를 합성하였다. CB[8]의 존재 하에서 공중합체 20 및 MV2+-보유 공중합체 14의 수성 혼합물을 사용하여 마이크로액적 전구체를 제조하였다 (도 17(b)). 상기 액적의 탈수는 높은 단분산성을 가지는 주름진 캡슐-형 구조를 생성하였다 (도 17(c)). 마이크로캡슐 형성 공정의 근접 영상은 탈수의 다양한 단계에서 형태 상 차이를 드러낸다 (도 17(d)). 이전에 확인된 중합체 마이크로캡슐과 이들 캡슐-형 구조의 유사성은 안정한 캡슐 형성을 확인한다.
PNIPAm-계 마이크로캡슐의 온도-의존 거동을 온도-제어된 현미경 스테이지에 대해 재수화된 캡슐을 모니터링함에 의해 이후 연구하였다. 25℃의 주변 온도부터 60℃까지 분당 5℃씩 온도가 상승하도록 설정되었다. PNIPAm의 LCST가 대략 32℃임을 고려하여, LCST보다 더 높은 온도를 설계하여 마이크로캡슐의 열안정성 역치를 연구하였다. 온도가 지속적으로 증가함에 따라 상기 마이크로캡슐의 점진적 그러나 상당한 팽윤이 관찰되었다. 45 ℃에서 4 분 가열 후, 거의 모든 마이크로캡슐은 그의 원래의 주름진 구조와 대조적으로 그의 구 모양을 회복하였다. 더욱 가열하여 60℃에 도달한 후, 마이크로캡슐 내에 어두운 반점의 클러스터가 보였고, 이는 연장된 조사 후 광-민감성 마이크로캡슐의 형태를 연상시킨다.
열민감성 중합체 골격을 가지지 않는 공중합체 5 및 14의 조합을 사용하여 음성 대조구를 제조하였다. 상기 캡슐의 명시 현미경 영상은 증가하는 온도로 재수화된 때 상기 마이크로캡슐의 외형에 상당한 변화가 없었음을 나타내었다. 실온에서, 두 제제의 마이크로캡슐을 물 내에서 5 시간 동안 유지하였고 마이크로캡슐의 온전성에 명백한 변화가 관찰되지 않았다.
이들 관찰은 이들 PNIPAm-계 마이크로캡슐의 열-반응성 특성에 대한 희망적인 증거를 제공한다. 두 개의 타입의 마이크로캡슐에 대해 LCST 이상의 팽윤의 정도에서의 대조를 나타내는 이러한 예비 결과는 마이크로캡슐 제제 내 PNIPAm-계 공중합체 20의 역할을 나타낸다. 고온에서 피전달체-로딩된 PNIPAm 마이크로캡슐의 거동의 모니터링으로 추가의 실험적 데이터가 필요하고, 공극 크기에서의 어느 변화는 피전달체의 보유 또는 누출에 의해 반영된다. 공중합체 둘 다가 PNIPAm 기능성을 함유할 때 훨씬 큰 반응이 관찰된다고 또한 생각된다.
캡슐 제조
마이크로캡슐을 CB[8], 공중합체 5, MV2+-AuNP 3c, 공중합체 5 및 14로부터 제조하였다. 5 및 3c는 Zhang et al., Science 2012, 335, 690의 논문으로부터 공지이다. 다른 중합체는 Zhang et al에 의해 기술되어 있는 기술을 사용하여 쉽게 제조된다.
하나의-입구 장치 설계를 사용하여, 불소 오일 상 및 캡슐-형성 성분의 수성 혼합물을 폴리에틸렌 튜빙으로 피팅된 니들을 갖는 시린지 내로 로딩하였다. 시린지를 시린지 펌프 상에 장착하고, 반면 튜빙의 다른 하나의 말단을 장치의 수성 입구 내로 삽입하였다. 200 μL/h에서 장치 내로 오일을 먼저 펌핑하여 적절한 채널을 충전함에 따라 액적 형성을 개시하였다. 수성 분산된 상을 이후 100 μL/h에서 장치 내로 펌핑하였다. 불소 계면활성제 (2% w/w)를 FC-40 오일 내에 용해하고 담체 상으로서 사용된다.
대표적 실험에서, 시약의 스톡 용액 내 상기 3원 복합체-형성 기능적 기의 농도는 100 μM이었고 혼합 (1:1:1 v:v:v)에 의해, 최종 농도는 개별 시약에 대해 33 μM이었다. 형성 후, 액적을 PDMS 저장소 하류 내에 수집하고 또는 현미경 슬라이드로 전달하였다. 회수에 의해, 액적을 방치하여 마이크로캡슐의 형성 완료에 대해 시간 경과에 따라 탈수하였다. 탈수된 구조에 대해 광학 현미경 (IX71, Olympus) 영상을 얻었다.
모델 피전달체 형광 이소티오시아네이트 (FITC)-표지된 덱스트란 (500 kDa)을 캡슐화하기 위해, 덱스트란의 스톡 용액을 제조하고 (5 μM 또는 10 μM), 상기 캡슐-형성 시약의 수성 혼합물 (1:3 v:v)과 혼합하고 마이크로유체 장치 내로 펌핑하였다. 액적 내 덱스트란의 최종 농도는 1.3 μM 또는 2.5 μM이었다. 이들 덱스트란-캡슐화 액적 전구체를 수집하였고 그의 중공 대응물과 유사하게 건조하였다.
산소-프리 환경 내 마이크로캡슐의 장기 모니터링을 가능하게 하기 위해, 단순한 현미경-호환되는 체임버를 변형된 조직 배양 플라스크 (40 mL, GreinerTM)을 사용하여 설정하였다. 질소 가스를 캡의 필터를 통해 뚫린 니들을 사용하여 2 h 동안 플라스크 내로 계속 도입하기 전에 유리 슬라이드의 작은 조각 상에 마이크로캡슐의 샘플을 플라스크 내에 배치하였다. 한편, 0.5 g의 Na2S2O4을 부가하기 이전에 질소 가스를 1 h 동안 버블링함에 의해 유사하게 작은 바이알 내 1 mL의 물을 탈산소화하였다. 바이알을 Na2S2O4에 대해 신속히 돌려 완전히 용해하고 이후 상기 용액을 시린지 내로 로딩하였다. 산소를 체임버로부터 제거 후, 캡을 이후 Parafilm®으로 밀봉하고 상기 형광 현미경 상에 장착하고 초점 및 광 강도에 대한 조정을 허용하였다. 탈수된 마이크로캡슐의 명시 및 형광 영상을 먼저 얻었다. Na2S2O4 용액으로 상기 마이크로캡슐을 재수화하기 위해, 캡 내 필터을 통한 미리-충전된 시린지를 사용하여 탈수된 캡슐에 걸쳐 몇방울의 수성 시약을 부가하였다. 재수화된 마이크로캡슐의 명시 및 형광 영상을 상이한 시간 간격에서 취하기 이전에 시린지를 이후 제거하고 캡을 추가의 Parafilm®로 산소-프리 환경을 보장하였다. Na2S2O4 용액을 Milli-Q 물로 대체하면서 동일 절차로 음성 대조구를 수행하였다.
아조벤젠-기능화된 공중합체 19E (3.7 × 10-7 M, [trans-아조벤젠] = 1.84 × 10-4 M)의 수성 용액을 제조하고 석영 큐벳 내로 로딩하였다. 다양한 시간 간격에 대한 열 개의 UV-A 형광 램프 (350 nm 조사에 대해)을 갖는 Luzchem 광반응기 내 350 nm 광으로 상기 용액을 조사하기 이전에 초기 자외선/가시광선 (UV/vis) 흡수 스펙트럼을 얻었다. 경향 가사화를 위해 모든 광-조사 및 스펙트럼을 겹친 후 상기 용액의 UV/vis 스펙트럼을 얻었다.
CB[8], 공중합체 19E, 및 MV2+-AuNP 3c, 또는 CB[8] 및 공중합체 17E 및 14을 사용하여 위에서 개괄된 절차를 따라서 마이크로캡슐을 제조하였다. 형광 현미경 설정을 아래에 기술하였다. 유리 슬라이드 상 마이크로캡슐의 탈수된 샘플을 그의 명시 및 형광 영상을 얻기 이전에 형광 현미경 상에 장착하였다. 샘플을 한 방울의 Milli-Q 물로 재수화하고 다양한 시간 간격에 대해 DAPI 여기 필터 (350 nm, with 25 밴드폭)을 사용하여 UV 조사시켰다. 모든 UV 조사의 말기에, 명시 및 FITC-형광 영상을 기록하였다.
LSCM 실험을 아래에 기술한다. 간단히, 탈수된 마이크로캡슐을 현미경 커버 슬라이드 상에서 수집하였다. 샘플을 FITC-덱스트란 및 로다민-함유 공중합체 각각을 여기시키기 위해 488 nm 또는 543 nm 레이저선으로 조사하였다. 상기 마이크로캡슐을 재수화하고 소형 UV 램프 (365 nm, Blak-Ray®)을 조사용으로 사용하기 이전에 원래의 구 모양으로 팽창하였다. 샘플을 다양한 시간 간격에 대해 조사하고 형광 단면 영상을 모든 조사의 말기에 얻었다. 모든 영상을 512 × 512 픽셀로 취했다. 형광 강도 프로필 및 2색 오버레이 형광 영상을 Leica 소프트웨어에 의해 처리하였다.
CB[8] 및 공중합체 5 및 14을 사용하여 상기에서 개괄된 절차를 따라 마이크로캡슐을 제조하였다. 상기 형광 현미경 설정은 아래에 기술된다. 유리 슬라이드 상 마이크로캡슐의 탈수된 샘플을 그의 명시 및 형광 영상이 얻어지기 이전에 상기 형광 현미경 상에 장착하였다. 상기 형광 영상을 즉시 기록하기 이전에 샘플을 한 방울의 1-아다만타민 (1 mM)로 재수화하였다.
마이크로캡슐을 CB[8] 및 공중합체 20 및 14, 또는 CB[8] 및 공중합체 5 및 14을 사용하여 상기에서 개괄된 절차를 따라 제조하였다. 형광 현미경 설정은 아래에 기술된다. 유리 슬라이드 상 마이크로캡슐의 탈수된 샘플을 열-제어된 단계로 피팅된 광학 현미경 상에 장착하였다. 온도를 60℃에 도달할 때까지 분당 5℃ 속도로 증가시키면서 샘플을 그의 명시 영상을 얻기 이전에 Milli-Q 물로 재수화하였다.
촬영
자동 현미경 스테이지 (ProScan II, Prior Scientific)를 장착한 epi 형광 모드로 작동하는 반전 현미경 (IX 71, Olympus)에 연결된 EM-CCD 카메라 (Xion+, Pixelinkand로부터의 Andor Technologies 모델 A247)을 사용하여 형광 영상을 기록하였다. 수은 램프 (U-LH100HG, Olympus)를 형광 여기 및 방출 광을 분리하도록 피팅된 적절한 필터 및 이색성을 갖는 넓은-스펙트럼 발광에 대해 설치하였다 (BrightLineⓒ, Semrock). 광퇴색을 최소화하기 위해 표본을 여기시키는 동안의 시간을 감소하기 위해 여기 경로에 컴퓨터 제어된 셔터를 부가하였다. 카메라, 스테이지 및 셔터 주문-작성 소프트웨어 (LabVIEW 8.2, National Instruments)로 제어하고, 이를 명시 및 형광 영상을 기록 및 분석하기 위해 사용하였다.
상기 마이크로캡슐의 온전성을 형광 현미경을 사용하여 연구하였다.
FITC-덱스트란 (500 kDa)을 캡슐화하는 다양한 제제의 마이크로액적 전구체를 제조하고 방치하여 유리 슬라이드 상에서 재수화하였다. 탈수된 구조의 명시 및 형광 영상을 먼저 기록하였다. 상기 형광 및 명시 영상을 즉시 기록하기 이전에 구조를 이후 한 방울의 Milli-Q 물로 재수화하였다. 상기 캡슐 쉘의 기계적 힘-유도 붕괴를 허용하기 위해, 탈수된 구조의 재수화를 샘플에 걸쳐 물방울-펜던트 커버 슬라이드를 배치함에 의해 달성하였다.
LCMS 촬영에 대한 샘플 제조를 현미경 커버 슬라이드 상에 장착된 PDMS 저장소 내에서 FC-40 오일 내에 수성 액적을 수집함에 의해 개시하였다. 샘플을 FITC-덱스트란 및 로다민-함유 공중합체 각각을 여기시키기 위한 488 nm 또는 543 nm 레이저선으로 조사하였다. 520 nm (생성물 데이터 시트)에서 피크인 FITC-덱스트란의 방출 및 582 nm에서 피크인 로다민-함유 공중합체의 방출을 550 - 540 nm 및 560 - 650 nm 각각의 방출 밴드 통로에 걸쳐 수집하였다. 탈수의 상이한 단계에서 캡슐을 포확하기 위해 상이한 시간 간격에서 초점면에서 저장소 내에서 샘플을 영상하였다. 액적 전구체 및 결과로서 얻어진 마이크로캡슐의 단면 영상을 매 1.5 μm에 대해 0.13 μm의 단계 크기에서 z-축을 따라 또한 얻었다. 획득 동안, 레이저의 강도, 이득 및 오프셋, 선 평균 및 프레임 평균을 조정함에 의해 바람직한 형광 강도를 얻었고, 이 세팅을 남은 시간 동안 일정하게 유지하였다.
공유결합 및 가교결합
쿠커비트[8]우릴 (CB[8])은, 도 19(b)에서 나타낸 바와 같이 그의 공극 내측에 동시에 두 개까지의 방향족 게스트 분자를 수용하여, 모노양이온 게스트와의 1:2 CB[8]·(게스트)2 호모3원 복합체 또는 디양이온 및 중성 게스트 둘 다와의 1:1:1 헤테로3원 복합체를 형성할 수 있다. 면-대-면 π-π-스택 내 CB[8]의 공극 내 두 개의 안트라센모이어티 (도 19(a) 참조)의 예비조직화는 두 개의 안트라센 사이의 광이량체화의 속도를 극적으로 증가시키고 중합체를 광화학적으로 결찰하고 가교결합시키기 위해 더욱 사용될 수 있다. 이는 아래에서 논의 및 예시된다.
CB[8]와의 강한 복합체화를 가능하게 하기 위해 방향족 코어에 직접적으로 인접한 양성 전하를 가지도록 안트라센-분자를 설계하였다. 입체적 이유로, 안트라센의 9-위치 치환은 CB[8]와의 3원 복합체를 형성하는 능력을 방해한다. 따라서, 2-위치에서 치환기를 가지는 안트라센 유도체를 사용하였다. 상업적으로 이용가능한 2-아미노-안트라센을 파라포름알데히드 및 소듐 시아노보로하이드라이드을 사용한 환원적 아민화처리하고 이는 부드럽게 진행하여 추가 정제 필요 없이 좋은 수율과 높은 순도로 N,N'-디메틸-2-아미노-안트라센을 생성한다. 연이어 적당한 수율로, 강한 알킬화 시약 가령 메틸 아이오다이드 (1a을 생성한다) 및 프로파길 브로마이드 (1b 및 1c에 대한 "클릭"-가능 전구체를 생성한다)을 사용하여 4차 암모늄 염을 얻었다.
그럼에도, 염소화염을 생성하는 정제 단계(여과) 및 이온 교환은 단지 최소한의 노력만을 필요로 하였다. 그러한 안트라센-모이어티를 가지는 거대분자의 라벨링을, 투석을 통한 정제 이후 쉽게 이용가능한 말단-기 기능적 아지도 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) 및 측쇄 기능적 아지도히드록시에틸 셀룰로스로부터 구리-가속화된 시클로부가 반응을 통해 달성하였다.
안트라센 1a의 호스트-게스트 복합체화 및 광이량체화
초기에, CB[8]와 작은 분자 1a의 결합 특성을 1H NMR, UV/vis 및 형광 분광학, ESI-MS 및 등온 적정 열량측정계(ITC)에 의해 연구하였다. 다른 호모3원 1:2 CB[8]·(게스트)2 복합체의 문헌 보고와 일치하게 (Jiao et al. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 15734; Liu et al. Chem. Eur. J., 2011, 17, 9930), CB[8]의 부가에 의해 1H NMR 스펙트럼에서 방향족 프로톤 피크의 특징적 시프트가 관찰되었다. UV/vis 적정 실험 (미도시)은 1:2 복합체 화학량론에 대한 증거를 생성하였다, 도 19(b) 참조. 또한, CB[8]가 부가된 때 강한 엑시머 밴드가 1a의 방출 스펙트럼에서 나타났고, 이는 호스트 공극 내 안트라센모이어티의 마주보는 π-π-스택을 나타낸다 (Liu et al. Chem. Eur. J., 2011, 17, 9930-9935). ESI-MS 스펙트럼 내 우세한 종을 CB[8]·1a 2 복합체에 할당할 수 있고, 이는 시사된 1a와의 CB[8]의 1:2 호모3원 복합체 형성을 추가로 확인시킨다.
또한, ITC 실험에서 용액 내 제안된 1:2 복합체 화학량론과 일치하게, 등온선의 변곡점은 1a에 CB[8]의 1:2비에서 관찰되었다. 전체적 수성 3원 결합 상수 Ka(3원) = (1.0 ± 0.5) × 1012 M2는 최근 보고된 안트라센피리디늄 게스트의 Ka(3원)와 필수적으로 동일하다. 비록 수치적으로 다소 불확실하지만 (Heitmann et al. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 12574), 구조적으로 유사한 게스트의 이전의 보고와 대조적으로 (Heitmann et al. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 12574; Jiao et al. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 15734), 개별 결합 상수 Ka(1) 및 Ka(2)로의 Ka(3원)의 디콘볼루션, Ka(1) = (4 ± 1) × 104 M1 및 Ka(2) = (2 ± 1) × 107 M1은, 명백하게는 강한 양성 협동성을 나타낸다. 최종적으로, 방향족 게스트와의 1:1 복합체를 단지 형성할 수 있는 쿠커비트[n]우릴 군의 더 작은 구성원 (Kim et al. J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 540; Lagona et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 4844)인 CB[7]와 1a의 결합을 또한 상기 기술을 사용하여 연구하였고 가장 중요하게는 CB[7] 및 1a의 수용액의 방출 스펙트럼에서 어떠한 엑시머 밴드도 관찰되지 않았다.
CB[8]는 그의 공극 내에서 안트라센-단위를 효과적으로 π-π 스택킹함을 확립하였고, 광조사에 의한 그 모이어티의 이량체화에 대한 연구를 수행하였다. CB[8]의 존재 하에서 안트라센-카복시 산 및 그의 g-사이클로덱스트린-부착 에스테르의 광이량체화는 CB[8] 호스트의 부재 하와 완전히 상이한 생성물 분포를 생성하였음이 Inoue et al.에 의해 이전에 입증되었다 (Yang et al. J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8574). 보고된 결합 상수, Ka(1) = 2.4 × 105 M1 및 Ka(2) = 1.4 × 104 M1로부터, CB[8] 호스트가 사용된 실험적 조건(50 μM의 CB[8] 및 안트라센 종)에서 중성 또는 음으로 대전된 안트라센의 두 분자 모두를 정량적으로 미리-조직할 가능성은 낮고 1:1 복합체가 용액 내에서 우세한 종일 가능성이 훨씬 높다. 부가적으로, 호스트로서 사이클로덱스트린을 사용하는 이전의 보고와 대조적으로 CB[8]의 존재 하에서 광이량체화 속도의 가속화는 보고되지 않았다 (Tamaki Chem. Lett., 1984, 53; Nakamura et al. J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 966). 더욱 최근, 중성, 공유결합적으로 연결된 안트라센-π-π-스택 이량체를 동일 기에 의해 이용하였고 CB[8]의 존재 하에서 광이량체화는 대칭적 이량체의 인상깊은 높은 ee-값을 유발하였다. 우리는 CB[8]와 양으로 대전된 안트라센 유도체의 협동적 결합으로부터 발생하는 비-공유결합 템플레이트 효과를 통한 완전 전환에 도달하기 위해 대략 1시간 걸린다고 이전에 보고된, 안트라센 유도체에 대해 필요한 광이량체화 시간을 단축시키기를 희망하였다 (Yang et al. J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8574). 사실, 350 nm 광 공급원을 사용한 1a (10 μM)의 희석된 수성 용액 및 0.5 equiv. CB[8]의 광조사는 222 nm에서 등흡광점을 가지는 254 nm 및 366 nm 근처에 집중된 밴드의 흡광도에서 신속 감소를 유도하였고, 3 분 내에 전체 전환에 도달하였다 (도 20(a)).
또한, 형광 방출 강도는 광조사에 의해 감소하였다. UV/vis 및 형광 운동 데이터는 둘 다 단일-지수 피트로부터 2 × 102 s?1의 동일 속도 상수를 생성하였다. 1.0 equiv.의 CB[7]의 존재 하에서, 또는 어느 호스트의 부재 하 동일 조건 하에서 수행된 대조 실험은, 동일 시간 스케일에서 단지 10% 전환을 유발하였고 두 경우 모두에서 속도 상수는 CB[8]의 존재 하에서 광이량체화를 수행할 때보다 크기가 더 낮았다 (표1 참조). 1a가 CB[8] 호스트의 존재 또는 부재에서 광조사된 때 형성된 생성물 UV/vis 스펙트럼 특징은 거의 동일하여, 두 경우 모두에서 구조적으로 유사한 생성물이 형성됨을 시사한다. 제안된 광이량체화 반응에 대한 부가적 확인은 UV-광 처리된 1a 및 CB[8] 혼합물의 ESI-MS 측정으로부터 나왔다.
a 254 nm에서의 흡광도 vs. 조사 시간의 단일지수 피팅으로부터 광반응 속도 (350 nm 조사)을 결정하였다. 동일 샘플 부피 및 기하학, 큐벳 및 광 공급원을 모든 경우에서 사용하였다.
b 부반응이 발생한다
광조사 15 분 후 단지 하나의 종이 ESI-MS 스펙트럼에서 관찰되었고, 올바른 m/z 값 및 전하 상태를 가졌고 [CB[8]·2a]2+ 복합체로서 확인되었고; 1:1 2원 복합체 [CB[8]·1a]+를 포함하는 부가적 피크는 ESI-MS에서 광조사 이전에 존재하지만 광조사 후에는 관찰되지 않았다. 아세토니트릴을 상기 3원 CB[8] 복합체로부터 안트라센-이량체를 방출하기 위해 ESI-MS 샘플에 연이어 부가하였다. 광조사 후 m/z 값 236 Da 종은 +2 전하를 가졌고, 이는 광이량체 2a의 특징이고, 광조사 이전에, a +1 전하를 가지는 단량체 1a가 동일 m/z 값에서 관찰되었다.
구조적 정보를 1H NMR 실험로부터 얻었다 (CB[8] : 1a = 1:2; 1a에서 500 μM). 광조사15 분 후, 도 20(b)에서 1H NMR 스펙트럼에서 볼 수 있는 [4+4] 안트라센 시클로이량체 (2a)에 할당될 수 있는 새로운 피크가 나타남과 함께 CB[8] 공극 내 안트라센 반응물에 상응하는 프로톤 신호의 완전한 사라짐이 관찰되었다. 그렇지만, CB[8] 호스트의 부재 하, 3시간의 UV-광 노출 후에도 단지 50% 반응물 전환에 도달하였다. CB[8] 호스트의 부재 하에서 1a을 광조사할 때 다수의 종이 형성됨에 유의하는 것이 또한 중요하다. 비복합체화된 광반응 생성물의 연이은 NMR 분석은 이러한 발견을 더욱 뒷받침하였다. 생성물의 1H 및 13C NMR 스펙트럼으로부터, 안트라센 모이어티의 [4+4]-타입 광반응이 발생, 예를 들면 9- 및 10-안트릴 프로톤 및 탄소가 광조사에 의해 지방족 피크 영역 내로 업필드 이동하였다. 원칙적으로, 1a의 이량체화에 의해 라세미 혼합물로서 네 개의 상이한 구조이성질체를 발생할 수 있다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼의 분석은 두 개의 구조이성질체의 대략 같은 몰 혼합물을 CB[8]의 존재 하에서 형성함을 밝혔고, 반면 호스트의 부재 하 모든 네 개 구조이성질체가 관찰되었다.
NOESY 및 COSY NMR에 의해 그러한 생성물에 대해 시도된 구조적 할당은 비결론적이고, 그렇지만, N(CH3)3 기의 NMR 피크는 분자의 한면에 대한 전하 축적으로 인해 헤드-투-테일 이량체에 대해서보다는 헤드-투-헤드에 대해서 다운필드 이동한다고 추측하는 것이 합리적이다. 이러한 전제 하에, 모든 NMR 스펙트럼의 비교로부터 단지 헤드-투-테일 이량체를 CB[8] 매개 광이량체화에 대해 생성되게 된다.
CB[8]의 공극 내 두 개의 1a 분자의 헤드-투-테일 배열이 CB[8] 포탈 모두 상에 카보닐을 가지는 4차 암모늄 기의 최소화된 전하 반발 및 최대화된 양이온-π 상호작용으로 인해 또한 에너지적으로 강하게 바람직하고, 그와 같이 두 개의 안트라센 단량체의 헤드-투-테일 템플레이팅은 헤드-투-테일 광이량체의 우선적 형성을 유발함이 가장 타당하다. 따라서, 모든 실험적 관찰의 조합으로부터, CB[8]와 함께 양성 전하를 가지는 두 개의 소-분자 안트라센모이어티의 비-공유결합 테터링은 안트라센 광이량체화 반응을 가속화하고 구조이성질체 및 부산물의 수를 감소시킨다고 결론지을 수 있다.
호스트-게스트 복합체화 및 안트라센-라벨 PEG-중합체의 광이량체화
중합체 부분에 대한 결찰을 위해 안트라센 [4+4] 광이량체화를 이용하기 위한 노력으로, 2.4 kDa의 분자량을 가지는 안트라센 말단-기 표지된 PEG (1b)을 합성하였다. 중합체 1b의 수용액으로의 CB[8] 적정에 대해 관찰된 분광 특징은 그의 소-분자 유사체 1a과 매우 유사하였고, 예를 들면 방출에서 500 nm 근처에서 엑시머 밴드, UV/vis에서 259 nm에서 등흡광점, 및 1H NMR 스펙트럼에서 방향족 프로톤의 특징적 업필드 시프트는 CB[8]이 상당히 낮은 농도 (1b 내 10 μM)에서도 두 개의 중합체 부분을 함께 테더링할 수 있음을 시사하였다. 작은 분자 1a에 대해 100배 낮은 ITC 측정에 의해 중합체 1b에 대한 3원 결합 상수, Ka(3원) = (2.2 ± 1.0) × 1010 M2을 발견하였지만, μM-농도 체제에서 거의 정량적인 3원 복합체 형성을 가능하게 하기에 충분히 크다.
350 nm 광 공급원을 사용한 CB[8]·1b 2 복합체의 광조사는 다시 형광 강도에서의 감소, 254 nm 및 366 nm에서의 흡광도 감소 및 226 nm에서의 등흡광점 출현을 수반하였고, 3원 복합체 CB[8]·1a 2 및 CB[8]·1b 2의 광 반응이 구조적으로 유사한 생성물을 생성하였음을 시사하였다. 1b의 CB[8] 매개 광이량체화의 속도는 9 × 103 s?1이고, 동일 농도에서 작은 분자 1a에 대해서보다 대략 두 배 더 느리다 (표 1 참조).
ESI-MS 실험에 의해 추가의 구조적 확인을 얻었다. 불행히도, 순수 수성 용액 내 1b (및 그의 CB[8] 복합체)에 대해 어떠한 ESI-MS 신호도 관찰되지 않았고, 따라서, 주입 이전에 크게 과량의 아세토니트릴을 부가하여야만 했다 (1:10). 이전에 언급된 바와 같이, CB[8] 조립체의 탈복합체화는 H2O:아세토니트릴 혼합물 내에서 쉽게 발생한다. 따라서, 단량체 1b 중합체 사슬에 상응하는 피크가 광조사 이전에 관찰되었다 (결과 미도시). CB[8]의 존재 하에서350 nm 광 처리15 분 후, 동일 m/z 값에서 종의 동위원소 간격에 의해 할당된 전하는 2배가 되었고, 광이량체 2b가 사실 존재함을 확인하였다 (결과 미도시). 동위원소적으로 할당된 전하는 N 및 (N+1) 단량체 단위로 구성된 중합체-사슬 사이의 피크-대-피크 거리로부터 얻어지는 것과 일치하였다. 예를 들면, 에틸렌 옥사이드는 단량체 질량 M(에틸렌 옥사이드) = 44 Da을 가지고 따라서 CB[8]의 존재 하에서 광조사 이전에 및 이후 44 Da 및 22 Da의 m/z 차이는 각각 z = 1 및 z = 2의 전하를 생성한다. 광이량체화 중합체 2b로의 1b 전환의 정량적인 분석은 ESI-MS을 사용하여 가능하지 않은데 신호 강도가 이온화 효율, 및 따라서 중합체 사슬의 전하 및 길이에 매우 의존하고, 이들은 둘 다 광이량체화에 의해 두 배가 되기 때문이다. 따라서, 광이량체화 전환을 1H NMR 실험에 의해 모니터링하고 0.5 equiv.의 호스트 CB[8]가 존재할 때 광조사 15 분 내에 정량적인 것으로 발견되었다 (1b 내 500 μM).
또한, 체류 시간의 시프트가 1b 및 CB[8] 혼합물의 광 조사 후 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 실험에서 관찰되었고, 두 개의 중합체 사슬의 안트라센 말단기 사이에서 공유 결합이 형성되었음을 시사한다. 광조사 이전에, 비-공유결합 CB[8] 매개 3원 복합체는 GPC 칼럼에 대해 분리력을 견디기에 충분하지 못했고 (0.6 mL/min의 유동 속도에서) 개별 성분으로 탈복합체화를 유발하였다, 즉 1b 단독의 GPC 크로마토그램, 및 CB[8]·1b 2 복합체는 거의 동일하였다.
CB[8] 호스트의 부재 하 광화학 측 반응
CB[8] 호스트의 부재 하 반응물 소모 속도는 작은 분자 1a 및 중합체 1b와 유사하였음은 놀라웠는데, 표 1 참조, 2분자 시클로부가는 반응물 확산 속도에 민감하기 때문이다. 그렇지만, CB[8]의 부재 하 1b의 상대적으로 빠른 반응물 소모는 안트라센-이량체화 외의 경장 부반응의 결과이다. 예를 들면 샘플을 CB[8]의 부재 하 조사하였을 때 광조사에 의해 254 nm에서의 흡광도는 감소한 반면, 265-400 nm 영역에서 흡광도는 증가하였는데, 이는 1a, CB[8]·1a 2 및 CB[8]·1b 2에 대한 상기한 발견과 대조적이다. 부가적으로, 광조사 및 CB[8] 부가의 순서를 바꾸는 것은 상당히 상이한 흡수 스펙트럼을 유발하였는데 CB[8]의 존재 및 부재 하에서 조사에 의해 상이한 발색종이 형성됨을 시사한다.
1b의 수용액의 UV-광 노출은 525 nm 근처에서 방출 밴드의 출현을 유발하였고, 반면 1a, CB[8]·1a 2 및 CB[8]·1b 2 용액의 방출 강도에서의 감소를 수반하였다. 부가적으로, 이러한 적색-시프트된 방출 밴드는 만약 UV-광 노출 후 CB[8]을 부가하면 사라지지 않았다. ESI-MS 실험으로부터의 구조적 정보는 CB[8]의 존재 및 부재 하 1b의 광조사가 완전히 상이한 광반응 생성물을 유발하였다는 추가의 증거를 제공하였다. 사실, 광조사 1b 용액의 ESI-MS 스펙트럼에서 1b의 이량체에 대한 어떠한 증거도 발견되지 않았지만, 분해 히드록실-말단 폴리(에틸렌 글리콜) 모노메틸에테르, [HO-(CH2CH2-O)nCH3+Na]+ 종에 기인할 수 있는 깅한 신호가 발견되었다. 또한, 분해된 PEG는 큰 다분산성을 나타내었고 반면 1b 출발재료는 훨씬 좁은 분자량 분포를 가졌다. 따라서 상기 호스트의 부재 하 1b의 광조사는 랜덤 위치에서 PEG 사슬의 가수분해를 수반한다고 결론지어진다. 안트라센-중합체 연결의 분해가 또한 1H NMR 실험에서 관찰되었고, 단지 작은 분율의 중합체 사슬이 UV/광 노출 후 방향족 말단 기를 가짐을 밝혀냈다. 추가의 증거로서, 안트라센 부산물은 CB[8] 호스트의 부재 하1b의 광조사 후 수성 용액으로부터 적색 고체로서 침전하였다. 또한, 균일한 연이은 CB[8]의 부가 후에도 잔류 방향족 피크는 다운필드 (7.0-9.0 ppm)로 잔존하였고, 따라서 CB[8]의 존재 하에서 형성된 공유결합 안트라센-이량체과는 구별되게 상히하였다.
비관능화된 PEG는 광 350 nm에서 광을 흡수하지 않고 대조 실험에서 광조사 하에서 안정한 것으로 발견되었고, 따라서, 1b의 분해 공정은 가장 가능성 높게는 안트릴 말단 기에 의해 개시된다. 1b의 트리아졸 단위로부터 양이온 안트라센-모이어티로의 광전자 전달 (PET), 이후 열 산화환원 또는 라디칼 반응은 광조사에 의해 안트라센-모이어티의 분해 및 중합체 골격의 분해에 대해 타당한 매카니즘이다. 1b의 탈기된 수성 용액의 UV-광 노출은 필적하는 속도에서유사한 스펙트럼 변화를 유발하였기 때문에 이들 부반응은 이산소 (O2)의 광산화의 결과는 아닐 것이라는 것은 언급할 가치가 있다. 합성의 관점에서, 양이온 안트라센 모이어티의 CB[8] 복합체화는 CB[8] 호스트의 존재 하에서 바람직한 안트라센-이량체화의 부재 하에서 분해 반응으로부터 광화학 반응 경로를 완전히 변경시켰음은 가장 중요하다.
겔-형성 및 광화학 가교결합
재료 특성을 변형하고 우리가 발견한 안트라센 이량체화를 이용하기 위해, 안트라센-모이어티를 사용한 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC)의 측쇄 기능화를 수행하여 CB[8]의 부가, 이후 광-가교결합에 의한 호모3원 복합체화를 통한 초분자 겔화를 유도하였다. CB[8]와 비-공유결합 1:1:1 3원 복합체 형성을 통한 초분자 겔의 형성이 입증되었다 (Appel et al. J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 14251; Appel et al. J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 11767). 상기 중합체의 기계적 안정성을 증가시키고 겔 침식을 지연시키기 위해 네트워크 내로 중합체가 자기조직화한 후 공유 가교결합이 도입된다면 특정 응용용도에 대해 유리할 것이다. 여기서 세 개 대신 단지 두 개의 성분이 겔화를 개시화하기 위해 필요하다: 안트라센-표지 HEC 및 CB[8], 모식도에 대해 도 21(b) 참조. 도 21(a)는 광조사 이전에 및 이후 겔의 도면이다. 물 내 1c의 1.0 wt% 용액은 약간 점성이고 UV-광 하에서 형광 "블루"이고, 이는 단일 안트라센 단위를 나타낸다.
그렇지만, CB[8]을 부가한 때 (안트라센 모이어티 당 0.5 equiv.), 형광 색깔은 블루로부터 녹색으로 변화하였고, 이는 CB[8]와의 2:1 복합체로부터의 안트라센 엑시머 방출에 대표적이다 (오른쪽으로부터 두번 째 바이알). 상기 용액은 또한 훨씬 젤리형이 되었지만 자유-스탠딩 겔을 형성하지는 않았다. 그렇지만, 350 nm 광원으로 15 분 동안 광조사는 자유-스탠딩 고체로 잔존할 정도로 가교결합된 중합체를 유발하였고, 공유결합적으로 가교결합된 중합체-네트워크가 형성되었음을 시사한다 (도 21(a)에서 오른쪽 바이알). CB[8] 호스트의 부재 하에서, 샘플을 한 시간 동안 광조사할지라도, 광-가교결합은 상당한 정도로 발생하지 않았고 변형된 HEC 중합체의 1.0 wt %의 용액의 점도는 변화하지 않았다 (왼쪽으로부터 두번째 바이알). 재료의 기계적 강도를 정량화하기 위해 점도 실험을 수행하였다.
하이드로겔의 기계적 시험은 CB[8]의 부가 및 연이은 UV-광 처리에 의해 재료 특성의 큰 향상을 입증하였고, 이는 상기 호스트의 부재 하에서보다 훨씬 우수하였다.
또한, CB[8] 복합체화는 CB[8] 호스트의 부재 하에서 조사에 의해 쉽게 관찰되는 중합체 골격의 분해를 포함하는 광화학 부반응을 억제하였다.
캡슐 형성 및 광화학 가교결합
초분자 네트워크의 공유 가교-결합으로부터 수득가능한 네트워크를 포함하는 쉘을 가지는 캡슐을 제공하도록 상기 방법을 적응시켰다. 마이크로액적으로부터 캡슐의 형성에 관해 Zhang et al., Science 2012, 335, 690에 의해 확립된 방법을 사용하여 캡슐을 제조하였다. 이러한 예시에서, 안트라센-표지된 히드록시에틸 셀룰로스를 유일한 빌딩 블록으로서 사용하고, 이러한 중합체는 오일 연속 상 내 수성 액적 계면에서 CB[8]와 비-공유결합적으로 연결 및 가교결합되었다. 캡슐 형성 후, 쉘을 조사하고 이에 의해 안트라센 게스트 분자 사이에 공유 결합을 생성하였다.
물-인-오일 마이크로액적을 생성하기 위해, 제어된 유동 속도로 세 개의 상이한 유체를 세 개의 시린지 펌프 (PHD, Harvard Apparatus)에 의해 마이크로유체 장치 내로 주입하였다. 3 wt% XL-171 비이온 계면활성제 및 2 wt% Krytox® 157FS (Dupont)을 함유하는 Flourinert FC-40 (3M)을 연속 상으로서 사용된다. 물 내 쿠커비트[8]우릴 (CB[8])을 용해시킴에 의해 하나의 불연속 수상을 제조하고, 물 내 안트라센 표지된 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC, Mw = 720 kDa)을 용해시킴에 의해 또 다른 불연속 상을 제조하였다.
연속 상 및 각각의 불연속 상 용액을 마이크로유체 칩에 연결 이전에 세 개의 1 mL 시린지 내로 각각 로딩하였다. 니들을 갖는 시린지를 시린지 펌프 상에 장착하고 폴리에틸렌 튜빙으로 피팅하고, 반면 튜빙의 다른 하나의 말단을 마이크로유체 칩의 적절한 입구 내로 삽입하였다. 60 μL/h의 속도에서 상기 장치 내로 Flourinert FC-40을 먼저 펌핑하여 적절한 채널을 충전함에 따라 마이크로액적 형성을 개시하였다. 수성 분산된 상을 이후 개별 실험에 따라 10-40 μL/h에서 장치 내로 펌핑하였다. 대표적 실험에서, 안트라센 표지된 HEC 및 CB [8]의 농도는 각각 60 μM 및 30 μM이었다. 모든 수성 용액은 >15 MΩcm-1의 저항을 보장하여 Milli-QTM 시약 시스템으로 처리된 탈이온수 내에서 제조하였다. 형성 후, 마이크로액적은 PDMS 저장소 하류에서 수집되거나 또는 현미경 슬라이드로 전달되었다.
회수에 의해, 액적을 방치하여 분리된 마이크로캡슐의 완전 형성을 위해 5 시간에 걸쳐 탈수시켰다. 제조된 마이크로캡슐을 60초간 365 nm UV 광 내에서 조사하고 이에 의해 안트라센 분자에 의해 공유 결합으로 마이크로캡슐을 가교결합시킨다.
따라서, 호스트-가속화된 광-이량체화를 적절하게 말단-기 관능화된 폴리(에틸렌 글리콜) 및 측쇄 관능화된 히드록시에틸 셀룰로스에 성공적으로 적용하였고, 이는 중합체-이량체화, 및 겔 네트워크 형성 및 캡슐 형성을 유발하였다.
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Claims (39)
- 삭제
- 제 2 캡슐내에 수용된 제 1 캡슐을 포함하는 네스티드 캡슐, 각각의 제 1 및 제 2 캡슐은 초분자 가교결합된 네트워크인 쉘을 가짐.
- 제2항에 있어서, 각각의 쉘은 호스트 및 적절한 게스트 기능성을 가지는 하나 이상의 빌딩 블록을 포함하는 조성물의 복합체화로부터 수득가능하고, 이에 의해 초분자 가교결합된 네트워크를 형성하는 네스티드 캡슐.
- 제3항에 있어서, 상기 호스트는 쿠커비투릴, 사이클로덱스트린, 칼릭스[n]아렌, 및 크라운 에테르 화합물로부터 선택되고, 하나 이상의 빌딩 블록은 상기 쿠커비투릴, 사이클로덱스트린, 칼릭스[n]아렌, 및 크라운 에테르 호스트에 대해 적절한 게스트 기능성을 가지는 네스티드 캡슐.
- 제4항에 있어서, 상기 호스트는 쿠커비투릴 화합물이고, 하나 이상의 빌딩 블록은 적절한 쿠커비투릴 게스트 기능성을 가지는 네스티드 캡슐.
- 제5항에 있어서, 상기 호스트는 CB[8]인 네스티드 캡슐.
- 제3항에 있어서, 제 1 캡슐의 쉘은 제 2 캡슐의 쉘과 상이한 네스티드 캡슐.
- 제7항에 있어서, 빌딩 블록 내에 존재하는 제 1 캡슐의 쉘은 제 2 캡슐의 쉘 내에 존재하지 않는 네스티드 캡슐.
- 제2항에 있어서, 캡슐 쉘은 (a) 호스트 및 (1) 또는 (2)을 포함하는 조성물; 또는 (b) 다수의 공유결합적으로 연결된 호스트 및 (1), (2) 또는 (3)을 포함하는 조성물의 복합체화로부터 수득가능하고, 여기서:
(1)은 다수의 제 1 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 제 1 빌딩 블록 및 다수의 제 2 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 제 2 빌딩 블록을 포함하고, 여기서 제 1 게스트 분자 및 제 2 게스트 분자는 상기 호스트와 함께 3원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절하고;
(2)은 다수의 제 1 게스트 분자 및 다수의 제 2 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 제 1 빌딩 블록을 포함하고, 여기서 제 1 및 제 2 게스트 분자는 상기 호스트와 함께 3원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절하고, 임의로 상기 조성물은 하나 이상의 제 3 게스트 분자, 하나 이상의 제 4 게스트 분자 또는 둘 다에 공유결합적으로 연결된 제 2 빌딩 블록을 추가로 포함하고, 여기서 제 3 및 제 4 분자는 상기 호스트와 함께 3원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절하고, 및/또는 제 1 및 제 4 분자는 상기 호스트와 함께 3원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절하고, 및/또는 제 2 및 제 3 분자는 상기 호스트와 함께 3원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절하고;
(3)은 다수의 제 1 게스트 분자에 공유결합적으로 연결된 제 1 빌딩 블록을 포함하고, 여기서 제 1 게스트 분자는 상기 호스트와 함께 2원 게스트-호스트 복합체를 형성하기 위해 적절한 네스티드 캡슐. - 제9항에 있어서, 각각의 캡슐 쉘은 호스트 및 (1) 또는 (2)을 포함하는 조성물의 복합체화로부터 수득가능한 네스티드 캡슐.
- 제3항에 있어서, 제 1 및 제 2 캡슐 중의 하나는 음이온인 빌딩 블록을 가지고, 제 1 및 제 2 캡슐 중 다른 하나는 양이온인 빌딩 블록을 가지는 네스티드 캡슐.
- 제3항에 있어서, 제 1 및 제 2 캡슐 중의 하나는 두 개의 음이온 빌딩 블록을 가지는 네스티드 캡슐.
- 제3항에 있어서, 제 1 및 제 2 캡슐 중의 하나는 두 개의 양이온 빌딩 블록을 가지는 네스티드 캡슐.
- 제3항에 있어서, 제 1 및 제 2 캡슐 각각은 중합체 분자인 빌딩 블록을 가지는 네스티드 캡슐.
- 제 2항에 있어서, 네스티드 캡슐은 봉합재를 수용하는 네스티드 캡슐.
- 제15항에 있어서, 제 1 캡슐은 제 1 봉합재를 수용하고 제 2 캡슐은 제 2 봉합재를 수용하는 네스티드 캡슐.
- 제16항에 있어서, 제 1 봉합재는 제 2 봉합재와 상이한 네스티드 캡슐.
- 제15항에 있어서, 생물학적 분자인 봉합재를 수용하는 네스티드 캡슐.
- 삭제
- 다음 단계를 포함하는, 봉합재를 어느 위치로 송달하는 방법:
(i) 제15항에 따르는 네스티드 캡슐을 제공하는 단계;
(ii) 네스티드 캡슐을 어느 위치로 송달하는 단계; 및
(iii) 상기 위치에서 네스티드 캡슐로부터 상기 캡슐화된 봉합재의 방출을 허용하는 단계. - 제20항에 있어서, 상기 봉합재는 제 1 캡슐 또는 제 2 캡슐 또는 둘 다 내에 수용되는 방법.
- 다음 단계를 포함하는, 하나 이상의 위치에 다수의 봉합재를 송달하는 방법:
(i) 제16항에 따르는 네스티드 캡슐을 제공하는 단계;
(ii) 네스티드 캡슐을 어느 위치로 송달하는 단계;
(iii) 제 1 위치에서 제 2 캡슐로부터의 제 2 봉합재의 방출을 허용하는 단계; 및
(iv) 연이어 제 1 위치 또는 제 2 위치에서 제 1 캡슐로부터의 제 1 봉합재의 방출을 허용하는 단계. - 다음 단계를 포함하는, 어느 위치로 다수의 봉합재를 송달하는 방법:
(i) 제16항에 따르는 네스티드 캡슐을 제공하는 단계;
(ii) 네스티드 캡슐을 어느 위치로 송달하는 단계; 및
(iii) 제 1 위치에서 제 2 캡슐로부터의 제 2 봉합재의 방출을 허용하고 동시에 제 1 캡슐로부터의 제 1 봉합재의 방출을 허용하고, 이에 의해 제 1 및 제 2 봉합재를 상기 위치로 송달하는 단계. - 다음 단계를 포함하는 합성 방법:
(i) 제16항에 따르는 네스티드 캡슐을 제공하는 단계, 여기서 제 1 및 제 2 봉합재는 상호작용가능함;
(ii) 제 1 캡슐로부터 제 2 캡슐 내로의 제 1 봉합재의 방출을 허용하고, 이에 의해 제 1 봉합재가 제 2 봉합재와 상호작용하는 것을 허용하여 생성물을 얻는 단계;
(iii) 임의로 제 2 캡슐로부터의 상기 생성물의 방출을 허용하는 단계. - 다음 단계를 포함하는 네스티드 캡슐의 제조를 위한 방법:
(i) 제 1 캡슐을 제공하는 단계, 여기서 제 1 캡슐은 초분자 가교결합된 네트워크인 쉘을 가짐;
(ii) 제 2 캡슐의 쉘 내에 제 1 캡슐을 캡슐화하는 단계, 여기서 제 2 캡슐의 쉘은 초분자 가교결합된 네트워크이고, 이에 의해 네스티드 캡슐을 형성함. - 다음 단계를 포함하는 네스티드 캡슐의 제조를 위한 방법:
(i) 제 2 액적 내에 제 1 액적을 제공하는 단계, 여기서 각각의 제 1 및 제 2 액적을 가짐 적절한 초분자 가교결합된 네트워크인 쉘을 형성하기 위해 적절한 성분을 그의 계면에서;
(ii) 제 1 및 제 2 액적의 성분이 초분자 가교결합된 네트워크를 형성하고, 이에 의해 네스티드 캡슐을 형성함을 허용하는 단계. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 다음 단계를 포함하는, 제2항에 따르는 네스티드 캡슐을 합성하는 방법:
(i) 제 2 유체의 연속 상으로 제 1 유체의 제 1 액적을 형성하는 단계;
(ii) 제 3 유체의 연속 상으로 제 2 유체의 제 2 액적을 형성하는 단계, 여기서 제 2 액적은 제 1 액적 또는 이로부터 얻어지는 캡슐을 함유함;
(iii) 제 1 유체 및 제 2 유체의 계면에서 게스트 기능성을 가지는 제 1 빌딩 블록을 제공하고, 상기 계면에서 제 1 빌딩 블록이 호스트와 복합체화하는 것을 허용하는 단계;
(iv) 제 2 유체 및 제 3 유체의 계면에서 게스트 기능성을 가지는 제 2 빌딩 블록을 제공하고, 상기 계면에서 제 1 빌딩 블록이 호스트와 복합체화하는 것을 허용하는 단계. - 삭제
- 삭제
- 삭제
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- 삭제
- 제 2항에 있어서, 캡슐은 봉합재를 수용하는 네스티드 캡슐.
- 제37항에 있어서, 캡슐은 생물학적 분자인 봉합재를 수용하는 네스티드 캡슐.
- 제 18항에 있어서, 상기 생물학적 분자는 검출가능한 라벨을 가지는 네스티드 캡슐.
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