KR102265277B1 - 바이러스 억제 화합물로서의 항-염증제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아데노 바이러스, HHV (인간 헤르페스 바이러스), VZV (수두 대상포진 바이러스), HSV (단순 헤르페스 바이러스), EBV (엡스타인-바 바이러스), 백시니아 바이러스, 또는 BK 바이러스로 인한 의학적 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 유도체에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

바이러스 억제 화합물로서의 항-염증제{ANTI-INFLAMMATORY AGENTS AS VIROSTATIC COMPOUNDS}
본 발명은 아데노 바이러스, HHV (인간 헤르페스 바이러스), VZV (수두 대상포진 바이러스), HSV (단순 헤르페스 바이러스), EBV (엡스타인-바 바이러스), 백시니아 바이러스, 또는 BK 바이러스로 인한 의학적 상태의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염 및 생리학적으로 기능성인 유도체에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112016110096525-pct00001
바이러스 감염은 보통 바이러스 단백질을 표적화하는 물질로 치료된다. 예를 들어, 인플루엔자는 M2-막 단백질 억제제 [아다만틴 (adamantine) 및 리만타딘 (rimantadin)] 또는 뉴라미니다제 억제제 [오셀타미비르 (oseltamivir) 및 자나미비르 (zanamivir)]로 치료되고; HIV는 HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제 (뉴클레오시드 및 비-뉴클레오시드 유사체), 융합 억제제 (바이러스 막통과 단백질 gp41을 차단함) 또는 세포 진입 억제제 (cell entry inhbitior)로 치료되고; HCV는 리바비린 (ribavirin)과 인터페론 알파의 조합 - 리바비린은 뉴클레오시드 유사체로서 바이러스 중합효소를 억제하고, 인터페론 알파는 숙주 면역 시스템을 활성화시킴 - 으로 치료되고; HBV는 페길화된 인터페론 알파 및/또는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체로 치료된다.
그러나, 이러한 바이러스 질환의 치료는, 높은 바이러스 돌연변이율로 인해 현재 알려진 투약으로는 효능이 부족하기 때문에 만족스럽지 못하다. 게다가, 숙주 인자와의 상호작용 또는 2개 이상의 상이한 바이러스로 감염된 환자의 치료에서의 부적합성으로 인하여 심각한 부작용이 종종 발생한다. 바이러스 단백질을 표적화하는 물질에 의해 야기되는 새로운 선택압 (selection pressure)에 빠르게 적응하는 바이러스의 능력을 고려하여, 바이러스 질환에 대한 새로운 치료 옵션이 시급하다. 바이러스상에서의 선택압을 피함으로써 내성을 갖는 세대를 막는 새로운 접근법은 바이러스 복제 주기에 필수적인 숙주 세포 인자를 표적화하는 것이다.
완전히 상이한 구조를 갖는 DHODH 억제제인 레플루노마이드 (leflunomide)의 활성 대사물이 논의되었고, 최근 수개의 바이러스 감염 모델 및 감염된 환자에 대해 시험되었으나 [참조: Gabriel T. Meister, dissertation Ohio State University 2005; Chong et al. Am. J. Transplant 2006 6(1): 69-75], 항-바이러스 활성은, 주로 단백질 키나제를 억제시켜 바이러스 단백질의 인산화를 억제하는 것으로 인한 것이다. 게다가, 바이러스 플라크 검정에서 우리딘을 투여하는 것이 사이토메갈로 바이러스 (CMV) 모델에서 바이러스 부하의 감소에 영향을 미치지 못하였으나; 상기 인용된 문헌에 따라 DHODH의 억제에 의해 활성을 발휘하는 억제제는 상기 검정이 우리딘으로 보완되는 경우에 이의 억제 잠재력을 상실하는 것으로 예상된다.
본 발명과 관련된 화합물은 DHODH 억제제로서 이전에 특허문헌 [참조: WO 03/006425, WO 04/056746, WO 04/056797, WO 04056747, WO 08/077639, WO 09/021696]에 기재되었고, 바이러스 감염으로 인한 질환의 치료가 언급되었다. 이러한 화합물은, 레플루노마이드의 활성 대사물과 비교하여 보다 활성적인 DHODH 억제제이며, 생리학적으로 적정한 수준에서 단백질 키나제를 억제하지 않는다. 또한, 본 발명의 화합물의 항바이러스 활성은 우리딘을 첨가함으로써 역전될 수 있는 것으로 밝혀졌다 [참조: Marshall et al., Antiviral Research 100 (2013) 640-648]. 따라서, 본 발명과 관련된 화합물의 항바이러스 활성은 DHODH의 억제에 기반하는 것으로 판단된다. 반대로, 레플루노마이드의 활성 대사물의 항바이러스 활성은 주로 단백질 키나제의 억제로 인한 것이다.
바이러스의 발병은 복제에 있어서 숙주 세포 기구에 과도하게 의존하여, 바이러스의 높은 복제율로 인한 뉴클레오염기 빌딩 블럭을 매우를 필요로 한다. 뜻밖에도, 피리미딘의 데노보 (de novo) 생합성에 대해 억제를 야기하는 DHODH의 억제를 이용하여 특정 바이러스의 복제를 저지할수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 놀랍게도 바이러스 억제 활성 (virostatic activity)을 나타내는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 특히 바이러스 유도된 질환의 치료 및 예방을 위한, 디히드로오로테이트-데히드로게나제 (DHODH)를 억제하는 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 질환 또는 의학적 상태는 아데노 바이러스, HHV (인간 헤르페스 바이러스), VZV (수두 대상포진 바이러스), HSV (단순 헤르페스 바이러스), EBV (엡스타인-바 바이러스), 백시니아 바이러스, 또는 BK 바이러스, 특히 아데노 바이러스에 의해 유도된다.
문헌 [참조: Marschall et al.]은 DHODH 억제제가 두드러진 항바이러스 활성을 갖는다고 기재한다.
본원은 화학식 (I)에 따른 물질의 사용이 특히 아데노 바이러스로 인한 질환의 치료에 유리하다는 것을 개시한다.
따라서, 특히 본 발명의 대상은 하기의 양태를 포함한다.
제1 양태에서, 본 발명은, 유효량의 화학식 (I)의 디히드로오로테이트-데히드로게나제 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에 투여함을 포함하여, 아데노 바이러스, HHV (인간 헤르페스 바이러스), VZV (수두 대상포진 바이러스), HSV (단순 헤르페스 바이러스), EBV (엡스타인-바 바이러스), 백시니아 바이러스, 또는 BK 바이러스로 인한 바이러스 감염에 의해 야기된 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 개선에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 (I)의 화합물의 히드록실기가 에스테르, 포스페이트 또는 설페이트로 변형되거나, 화학식 (I)의 화합물의 카복실기가 에스테르 또는 아미드로 변형되거나, 화학식 (I)의 화합물의 아미노기가 이민, 아미드 또는 우레아로 변형된 생리학적으로 기능성인 유도체에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112016110096525-pct00002
상기 식에서,
A는 푸란, 티오펜, 페닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 피리딜 또는 디히드로티오펜이고;
D는 O, 또는 S이고;
R'은 독립적으로 할로겐, -CO2R", -CONR"R"', -CR"O, -SO2NR", -NR"-CO-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NO2, -NR"-SO2-할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, -NR"-SO2-알카닐, -NR"-SO2-알케닐, -NR"-SO2-알키닐, -SO2-알카닐, -SO2-알케닐, -SO2-알키닐, -NR"-CO-알카닐, -NR"-CO-알케닐, -NR"-CO-알키닐, -CN, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노알카닐, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -사이클로알킬옥시, -OH, -SH, 알카닐티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 히드록시알카닐, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 히드록시알카닐아미노, 히드록시알케닐아미노, 히드록시알키닐아미노, 할로겐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R"은 독립적으로 H, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알카닐, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노알카닐, 아미노알케닐 또는 아미노알키닐을 나타내고;
R'"은 독립적으로 H 또는 알카닐을 나타내고;
E는 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환기 R'로 선택적으로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0 또는 1이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 하기의 디히드로오로테이트-데히드로게나제 억제제 중 하나의 유효량을 바이러스 감염으로 인한 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 아데노 바이러스, HHV (인간 헤르페스 바이러스), VZV (수두 대상포진 바이러스), HSV (단순 헤르페스 바이러스), EBV (엡스타인-바 바이러스), 백시니아 바이러스, 또는 BK 바이러스로 인한 바이러스 감염에 의해 야기된 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 개선에 사용하기 위한 상기의 화합물에 관한 것이다:
3-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일카르바모일)-티오펜-2-카복실산;
4-(2'-클로로-3,5-디플루오로-비페닐-4-일카르바모일)-2,5-디히드로-티오펜-3-카복실산;
2-[3-클로로-4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-페닐카르바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일카르바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-3-플루오로-페닐카르바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-(3-플루오로-3'-메톡시-비페닐-4-일카르바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-(3-비페닐-4-일우레이도)벤조산;
2-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일카르바모일)푸란-3-카복실산;
4-(3'-에톡시-3,5-디플루오로비페닐-4-일카르바모일)티오펜-3-카복실산;
2-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일카르바모일)사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-(2,3,5,6-테트라플루오로-2'-메톡시비페닐-4-일카르바모일)사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-(3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일카르바모일)사이클로펜트-1-엔카복실산;
3-히드록시-2-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일카르바모일)사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-(2-클로로-4'-메톡시비페닐-4-일카르바모일)사이클로펜트-1-엔카복실산;
4-(3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일카르바모일)티오펜-3-카복실산;
5-(4-(2-클로로-6-플루오로벤질옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)사이클로펜타-1,4-디엔카복실산;
3-(3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일카르바모일)티오펜-2-카복실산;
2-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산;
2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일아미노)니코틴산;
5-사이클로프로필-2-(5-메틸-6-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-일아미노)벤조산;
2-[4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-3-플루오로-페닐카르바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-[3,5-디클로로-4-(2-클로로-6-플루오로-벤질옥시)-페닐카르바모일]-사이클로펜트-1-엔카복실산;
2-(2-클로로-4'-디메틸아미노-비페닐-4-일카르바모일)-사이클로펜트-1-엔카복실산;
3-(3-플루오로-3'-메톡시-비페닐-4-일카르바모일)-티오펜-2-카복실산; 또는
4-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일카르바모일)-2,5-디히드로-티오펜-3-카복실산;
또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염,
또는 화학식 (I)의 화합물의 히드록실기가 에스테르, 포스페이트 또는 설페이트로 변형되거나, 화학식 (I)의 화합물의 카복실기가 에스테르 또는 아미드로 변형되거나, 화학식 (I)의 화합물의 아미노기가 이민, 아미드 또는 우레아로 변형된 생리학적으로 기능성인 유도체.
추가의 양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 상기 디히드로오로테이트-데히드로게나제 억제제는 시험관내 검정에서 디히드로오로테이트-데히드로게나제를 억제하는데 50 nM 이하의 반수 최대 억제 농도 (IC50)를 갖고, 시험관내 검정에서 바이러스를 억제하는데 50 μM 이하, 바람직하게는 10 μM 이하의 반수 최대 유효 농도 (EC50)를 갖는다.
추가의 양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 상기 바이러스 감염은 아데노 바이러스에 기인한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 상기 질환 또는 의학적 상태는 호흡기, 위장, 또는 안과 증상에 관련된 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같이 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 상기 질환 또는 의학적 상태는 아데노 바이러스성 결막염 또는 각막결막염이다.
본 발명의 추가의 양태는, 본원에서 상기 의학적 상태의 치료 또는 개선을 위한 방법에 관해 실시형태에 열거된 바와 같이, 상기 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 개선을 위한 방법에서의 상기 기재된 바와 같은 DHODH 억제제에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는, 상기 의학적 상태의 치료 또는 개선을 위한 방법에 관해 실시형태에서 열거된 바와 같이, 상기 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 개선에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 상기 기재된 바와 같은 DHODH 억제제의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 실시형태는 바이러스 감염, 보다 바람직하게는 아데노 바이러스로 인한 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 개선에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 화합물 1의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는, 상기 의학적 상태의 치료 또는 개선을 위한 방법에 관해 실시형태에서 열거된 바와 같이, 상기 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 개선을 위한 상기 기재된 바와 같은 DHODH 억제제의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 실시형태는 바이러스 감염, 보다 바람직하게는 아데노 바이러스로 인한 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 개선을 위한 화합물 1의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는, 상기 의학적 상태의 치료 또는 개선을 위한 방법에 관해 실시형태에서 열거된 바와 같이, 상기 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 개선에 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 DHODH 억제제에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 실시형태는 바이러스 감염, 보다 바람직하게는 아데노 바이러스로 인한 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 개선에 사용하기 위한 화합물 1에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는, 상기 의학적 상태의 치료 또는 개선을 위한 방법에 관해 실시형태에서 열거된 바와 같이, 상기 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 개선에 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 DHODH 억제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 실시형태는 바이러스 감염, 보다 바람직하게는 아데노 바이러스로 인한 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 개선에 사용하기 위한 화합물 1 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
예를 들어, 본 발명의 바람직한 실시형태는 바이러스 감염, 보다 바람직하게는 아데노 바이러스로 인한 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 개선에 사용하기 위한 화합물 1에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는, 상기 의학적 상태의 치료 또는 개선을 위한 방법에 관해 실시형태에서 열거된 바와 같이, 상기 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 개선에 사용하기 위한 본 발명에 따른 DHODH 억제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 실시형태는 바이러스 감염, 보다 바람직하게는 아데노 바이러스로 인한 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 개선에 사용하기 위한 화합물 1 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
달리 지시되지 않는 한, 알카닐기는 선형 또는 분지형 C1-C6-알카닐, 바람직하게는 선형 또는 분지형의 1 내지 5개 탄소 원자의 쇄를 의미하고; 달리 지시되지 않는 한, 알케닐기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 선형 또는 분지형 C2-C6-알케닐기를 나타내며, 이의 탄화수소 쇄 내에 하나 이상의 탄소-탄소 단일결합을 추가로 포함할 수 있고; 달리 지시되지 않는 한, 알키닐기는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 선형 또는 분지형 C2-C6-알키닐기를 나타내며, 이의 탄화수소 쇄 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 및/또는 단일결합을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 상기 알카닐, 알케닐 및 알키닐기는 하나 이상의 치환기 Ra, 바람직하게는 할로겐에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
C1-C6-알카닐, C2-C6-알케닐 및 C2-C6-알키닐 잔기는 바람직하게는 하기를 포함하는 그룹:
Figure 112016110096525-pct00003
중에서 선택될 수 있고, 여기서 상기 언급된 그룹 전부에서, 하나 이상의 수소 원자는 치환기 Ra, 바람직하게는 할로겐에 의해 대체될 수 있다.
Ra는 독립적으로 H, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알카닐, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노알카닐, 아미노알케닐 또는 아미노알키닐을 나타낸다.
사이클로알킬기는 3 내지 8개 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 8개 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭 비방향족 탄화수소 고리, 또는 7 내지 10개 탄소 원자, 바람직하게는 8 내지 10개 탄소 원자를 포함하는 비사이클릭 비방향족 탄화수소 고리 시스템을 의미하며, 여기서 상기 사이클로알킬기는 하나 이상의 이중결합을 선택적으로 포함하며, 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 잔기 Ra로 선택적으로 치환되고, 상기 사이클로알킬기 내에서 1 또는 2개의 비연속적 메틸렌기는 C=O 또는 C=NRa기로 대체될 수 있으며; 사이클로알킬기의 비제한적 예는 사이클로프로파닐, 사이클로부타닐, 사이클로펜타닐, 사이클로헥사닐, 사이클로헵타닐 및 사이클로옥타닐, 바람직하게는 사이클로펜타닐, 사이클로헥사닐 또는 사이클로헵타닐이고, 여기서 상기 언급된 그룹 중에서 선택적으로 하나 이상의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같은 잔기 Ra로 대체된다.
헤테로사이클로알킬기는 3 내지 8개 탄소 원자, 바람직하게는 4 내지 8개 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭 비방향족 탄화수소 고리, 또는 7 내지 10개 탄소 원자, 바람직하게는 8개 내지 10개 탄소 원자를 포함하는 비사이클릭 비방향족 탄화수소 고리 시스템을 의미하며, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬기 내에서 탄화수소 고리 또는 고리 시스템 중 하나 이상의 탄소 원자는 N(Ra)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 를 포함하는 그룹 중에서 선택되는 그룹으로 대체되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬기는 하나 이상의 이중결합을 선택적으로 포함하고, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 잔기 R'로 선택적으로 치환되며, 상기 헤테로사이클로알킬기 내에서 1 또는 2개의 메틸렌기는 C=O 또는 C=NRa기로 대체될 수 있고; 헤테로사이클로알킬기의 비제한적 예는 아제판-1-일, 피페리디닐, 특히 피페리딘-1-일, 및 피페리딘-4-일, 피페라지닐, 특히 N-피페라지닐 및 1-알킬피페라진-4-일, 모르폴린-4-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오펜, 설폴아닐, 설폴에닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디논-일이고, 여기서 전술한 그룹 중 하나 이상의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같은 잔기 Ra로 대체된다.
알카닐옥시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시기는 -O-알카닐, -O-알케닐 또는 -O-알키닐기를 의미하며, 상기 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기는 상기 정의된 바와 같고; 상기 알카닐옥시기는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시 또는 펜톡시기이다.
알카닐티오, 알케닐티오 또는 알키닐티오기는 -S-알카닐, -S-알케닐 또는 -S-알키닐기를 의미하고, 상기 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기는 상기 정의된 바와 같다.
할로알카닐, 할로알케닐 또는 할로알키닐기는 상기 정의된 바와 같은 1개 내지 5개 할로겐로 치환된 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기를 의미하고, 상기 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기는 상기 정의된 바와 같고; 상기 할로알카닐기는 바람직하게는 -C(Rb)3, -C2(Rb)5, -CH2-C(Rb)3, -CH2-C(Rb)3,-CH(CH2(Rb))2, -C3(Rb)7 또는 -C2H4-C(Rb)3이고, 여기서 예를 들어 Rb의 예는 같거나 상이할 수 있고 각각의 Rb는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 중에서 선택된다.
히드록시알카닐, 히드록시알케닐 또는 히드록시알키닐기는 HO-알카닐, HO-알케닐 또는 HO-알키닐기를 의미하고, 상기 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기는 상기 정의된 바와 같다.
할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시 또는 할로알키닐옥시기는 1개 내지 5개 할로겐 원자로 치환되는 알카닐옥시, 알케닐옥시 또는 알키닐옥시기를 의미하며, 상기 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기는 상기 정의된 바와 같고; 상기 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시 또는 할로알키닐옥시기는 바람직하게는 -OC(Rb)3, -OC2(Rb)5, -OCH2-C(Rb)3, -OCH(CH2(Rb))2, -OC3(Rb)7 또는 -OC2H4-C(Rb)3이다.
사이클로알킬옥시기는 -O-사이클로알킬기를 의미하고; 상기 사이클로알키닐옥시는기는 바람직하게는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시 및 사이클로펜톡시이다.
히드록시알카닐아미노, 히드록시알케닐아미노 또는 히드록시알키닐아미노기는 (HO-알카닐)2-N-, (HO-알케닐)2-N- 또는 (HO-알키닐)2-N- 기 또는 HO-알카닐-NH-, HO-알케닐-NH- 또는 HO-알키닐-NH- 기를 의미하고, 상기 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기는 상기 정의된 바와 같다.
알카닐아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노기는 HN-알카닐, HN-알케닐 또는 HN-알키닐 또는 N-디알카닐, N-디알케닐 또는 N-디알키닐기를 의미하고, 상기 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기는 상기 정의된 바와 같다.
할로겐기는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드이고, 불소가 바람직하다.
아릴기는 바람직하게는 모노-, 비-, 또는 트리사이클릭을 의미하며, 바람직하게는 6 내지 15개 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 탄화수소기를 의미하고, 여기서 상기 아릴기는 하나 이상의 치환기 R'로 선택적으로 치환되며, R'은 상기 정의된 바와 같고; 상기 아릴기는 바람직하게는 -o-C6H4-R', -m-C6H4-R', -p-C6H4-R', 또는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 특히 하나 이상의 R', 보다 바람직하게는 페닐기, -o-C6H4-R', -m-C6H4-R', -p-C6H4-R'로 선택적으로 치환될 수 있는 1-안트라세닐 및 2-안트라세닐기이다.
헤테로아릴기는 방향족 5- 또는 6- 원 모노사이클릭 방향족 탄화수소기를 의미하며, 여기서 적어도 탄소 원자 중 하나가 헤테로원자, 예를 들어, O, N, S, 또는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 방향족 탄화수소기로 대체되고, 여기서 적어도 탄소 원자 중 하나는 N-원자, S로 대체되며, 여기서 상기 방향족 모노사이클릭 5- 또는 6-원 사이클릭 탄화수소기는 추가의 모노사이클릭 5- 또는 7-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원의 방향족 또는 비방향족 탄화수소 고리에 선택적으로 융합되고, 여기서 추가의 모노사이클릭 방향족 또는 비방향족 탄화수소 고리에서 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자는 헤테로 원자, 예를 들어, O, N, S로 대체될 수 있고; 헤테로아릴기의 비제한적 예는 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 1,2,5-티아디아졸-4-일, 4-이미다졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-3-일, 테트라졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 또는 바람직하게는 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐기이고; 상기 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환기 Ra로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같고; 당업자는 상기 정의에서 헤테로원자에 의한 "탄소 원자"의 대체가 상기 탄소 원자에 결합된 임의의 수소 원자를 포함한다는 것을 알 것이다.
아르알킬기는 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 브릿지를 통해 본 발명의 분자에 연결된 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 의미하며, 여기서 알카닐, 알케닐 또는 알키닐은 상기 정의된 바와 같고; 바람직한 아르알킬기는 -CH2-C6H5 (벤질), -CH2-CH2-C6H5 (페닐에틸), -CH=CH-C6H5, -C≡C-C6H5, -o-CH2-C6H4-R', -m-CH2-C6H4-R', -p-CH2-C6H4-R'이고; 상기 아르알킬기는 아릴 상에 및/또는 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부에 하나 이상의 치환기 Ra로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서 R'은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태 및 생리학적으로 기능성인 유도체의 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "생리학적으로 기능성인 유도체"는 이 자체가 약학적으로 활성인 것이 아니라 생체내에서, 예를 들어, 화합물이 대상체로 투여될때 이의 약학적으로 활성 형태로 전환되는 화합물을 지칭한다. 생리학적으로 기능성인 유도체의 예는 본 원에서 기재된 바와 같은 전구약물이다.
본원에서 사용된 전구약물은 투여 후, 예를 들어, 가수분해되거나 효소로 처리함으로써 생체내에서 활성 대사산물로 대사되는 물질의 유도체이다. 전구약물은 상기 물질의 하나 이상의 화학기가 화학적으로 변형되는 화합물을 포함하며, 이러한 변형의 예로는 히드록실기의 포스페이트 또는 설페이트 유도체, 카복실기의 에스테르 또는 아미드 유도체, 아미노기의 이민, 아미드 또는 우레아 유도체가 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물 및 조성물은, 환자가 2개 상이한 바이러스에 감염되었거나 바이러스 감염 및 염증 또는 자가면역 질환을 앓는 경우 우선적으로 사용될 수 있다.
구체적 실시형태
특정 실시형태에서 A는 티오펜 또는 디히드로티오펜이다.
특정 실시형태에서 A는 사이클로펜틸 또는 사이클로펜타디에닐이다.
특정 실시형태에서 A는 페닐 또는 피리딜이다.
특정 실시형태에서 E는 하나 이상의 치환기 R', 바람직하게는 할로겐, 보다 바람직하게는 플루오로로 선택적으로 치환된 페닐이다.
특정 실시형태에서 D는 0이다.
특정 실시형태에서 q = 0이다.
특정 실시형태에서 R'은 독립적으로 할로겐, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 알카닐아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 알카닐옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -OH, 히드록시알카닐, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 할로알카닐, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알카닐옥시, 할로알케닐옥시, 또는 할로알키닐옥시를 나타내고; 바람직하게는 R'은 독립적으로 H, 알카닐, 알카닐아미노, 알카닐옥시, 할로겐, 할로알카닐, 또는 할로알카닐옥시를 나타낸다.
추가의 실시형태에서 R'은 독립적으로 메틸, 디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, F, Cl, 또는 트리플루오로메톡시를 나타낸다.
추가의 실시형태에서 R'은 독립적으로 F, 또는 트리플루오로메톡시를 나타낸다.
본 발명에 따른 예시적 화합물로는 표 1 중에서 선택된 하나의 임의의 화합물 및 이의 염을 포함하고, 구체적으로는 화합물 1이 바람직하다.
당업자는 본 발명이 화학적으로 불안정한 실체, 예를 들어, 오존기 또는 5가 탄소 원자 또는 3가 산소 원자 등을 포함하는 그룹과 같은 것을 포함하는 화합물을 포함하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 이러한 화학적으로 불안정한 실체로 이어지는 본원에서 기재된 화학기 및 모이어티의 조합 또는 변형태가 포함된다.
본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알카닐, 알케닐, 알키닐기 및 알카닐, 알케닐 또는 알키닐에서 유도된 기 (예: 알카닐옥시)들은, 하나 이상의 잔기 R'과의 가능한 치환과 관계없이, 본 발명의 화합물의 측쇄 가지 상의 말단기일 수 있거나 본 발명의 화합물의 측쇄 가지 내에 배치될 수 있다. 따라서, 본 발명과 관련하여, 상기 언급된 용어는 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 알카닐렌, 알케닐렌, 알키닐렌기 및 알카닐렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌에서 유도된 기들을 포함한다.
본 발명의 화합물에서, 잔기 R' 및 R''는 바람직하게는 제2 또는 달리는 R' 및/또는 R'' 중에서 선택된 추가의 잔기를 포함하는 기로 치환될 수 없다. 이는, 다수의 R' 및/또는 R'' 단위를 포함하는 올리고머 또는 폴리머 측쇄를 포함하는 화합물이 바람직하게는 본 발명에 포함되지 않는다는 것으로 이해될 것이다.
상기 기재된 구체적 실시형태는 임의의 적합한 방식 및 화학적으로 타당한 방식으로 조합되어 추가의 구체적인 실시형태를 제공하는 것으로 이해될 것이다.
이들의 유리한 약물동태학적 특성으로 인해, 본 발명의 화합물은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 의약이 1일 1회 투여되는 경구 치료법에 적합하다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 아데노 바이러스로 인한 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 개선을 위한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 시험관내 검정에서 디히드로오로테이트-데히드로게나제를 억제하는데 1 μM 이하, 보다 바람직하게는 200 nM 이하, 및 보다 더욱 바람직하게는 20 nM 이하의 반수 최대 억제 농도 (IC50)를 갖고, 시험관내 검정에서 바이러스를 억제하는데 10 μM 이하, 바람직하게는 1 μM 이하, 및 보다 더욱 바람직하게는 200 nM 이하의 반수 최대 유효 농도 (EC50)를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 5 ㎍/mL 이상, 바람직하게는 10 ㎍/mL 이상의 수중 용해도 및/또는 10% 이상, 보다 바람직하게는 30% 이상의 절대 경구 이용률 (absolute oral availability: F)을 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 물과 같은 극성, 양성자성 용매 중에서 높은 용해도 (> 10 ㎍/mL H2O의 용해도) 및/또는 > 30%의 이의 경구 이용률 (F)를 나타낸다. 게다가, 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 화학적으로 안정하고 이의 생산은 저렴하며 복잡하지 않다. 따라서, 본 발명의 화합물의 생산은 경제적이다.
숙주-세포 기반 표적과의 상호작용을 포함하는 본 발명의 화합물의 작용 상태로 인해, 저항성 바이러스 균주의 생산은 가능성이 낮다.
Figure 112016110096525-pct00004
Figure 112016110096525-pct00005
Figure 112016110096525-pct00006
실시예
1. 화합물 1의 약리학적 파라미터의 측정
표준 절차에 따라 화합물 1의 약리학적 파라미터를 측정하였다 (표 2), 즉, 문헌 [참조: Davis et al., (1996. The immunosuppressive metabolite of leflunomide is a potent inhibitor of human dihydroorotate dehydrogenase. Biochemistry 35, 1270-1273)] 및 www.DiscoverX.com 표준 프로토콜에 따라 각각 DHODH 및 키나제 활성 검정을 수행하였다.
시험관내 억제 활성 (IC 50 )
DHODH (인간) 1.5 ± 0.2 nM
DHODH (마우스) 3.2 ± 0.8 nM
PI3K-α/-β/-γ/-δ >1 μM
AKT-1/-2/-3 >15 μM
JAK-1/-2/-3 >10 μM
2. 인간 및 뮤린 DHODH의 억제
이전에 문헌 [참조: Davis et al., Biochemistry. 1996 Jan 30;35(4):1270-3; Leban et al., Bioorg Med Chem Lett. 2006 Jan 15;16(2):267-70]에 기재된 바와 같이 확립된 검정으로 정제된 인간 DHODH를 사용하여 시험관내 효소 활성을 분석하였다. 추정하는 억제 화합물을 100 pM 내지 10 μM의 농도 범위의 반응에 직접적으로 적용하였다.
인간 및 뮤린 DHODH가 시험관내에서 각각 1.5 ± 0.2 nM 및 3.2 ± 0.8 nM의 IC50 값을 가짐으로써 이의 강력하고 선택적인 억제를 입증할 수 있었다 (표 2). 비교 세팅에서, 뉴클레오시드 유사체 GCV (항-사이토메갈로 바이러스 참조 약물로 사용됨)는 시험관내에서 DHODH에 대해 어떠한 활성도 나타내지 않았다. 고농도의 GCV에서도 인간 DHODH에 대한 효과가 측정되지 않았다 (중복 시험), 즉, DHODH는 10 μM에서도 100% 활성을 나타냈다. 이러한 관찰 결과는 화합물 1에 대한 특이성을 나타내며, 이의 강력하고 농도-의존적인 항-DHODH 활성을 확증한다. DHODH와 관련 없는 다른 효소, 예를 들어, PI3K, AKT 및 JAK을 비롯한 일련의 단백질 키나제 (각각 3 내지 4개의 이소형)는 화합물 1에 의해 억제되지 않았다 (표 2).
3. 세포 배양에서의 항바이러스 검정
문헌 [참조: Marschall, M. et al., 2000. Antimicrob. Agents Chemother. 44, 1588-1597.; Marschall M. et al., 2012. Antimicrob. Agents Chemother. 56, 1135-1137.; Kindsmuller et al., 2009. J. Virol. 83, 9045-9056.; Rechter et al., 2006. Antiviral Res. 72, 197-206]에 기재된 바와 같이 항바이러스 검정을 수행하였다.
표준 플라크 감소 분석에서 측정된 바와 같이, 인간 아데노 바이러스 유형 2 (HAdV-2)는 높은 수준의 감수성 (IC50 0.56 ± 0.02 μM; 표 3)을 나타냈다. 바이러스 종 A 내지 E에 이르는 일련의 HAdV (임상적 분리주 B03k 및 E04k를 비롯한 각각 1 내지 3개 유형)를 이용하여 이전에 확립된 바이러스 수득 검정 (virus yield assay)을 수행함으로써 [참조: Kindsmueller et al., 2009. J. Virol. 83, 9045-9056] 이러한 결과를 확증하고 입증하였다.
A549 세포를 MOI 20에서 감염시키고, 지속적으로 소정의 농도의 화합물 1로 처리하였다. 바이러스-함유 상청액을 감염후 각각 4 d1, 6 d2 또는 2 d3에 감염되지 않은 세포로 옮기고, 이를 감염성 바이러스의 정량에 사용하였다. 간접 면역형광 염색법 (단클론 항-아데노 바이러스 헥손 단백질 항체; Abcam B025-AD51/ab7428)을 기반으로 현미경 계수함으로써, 총 세포 당 바이러스-양성 세포율 (%)를 측정하였다: C02, C05, D19, D37일 경우 n = 4; B03k, E04k일 경우 n = 3; A31, B03, D08, E04일 경우 n = 1.
이러한 선별의 HAdV는 자연발생적인 다양한 아데노 바이러스-유도된 병원체 감염, 즉, 호흡기, 위장, 안과 또는 다른 유형의 증상과 관련된 감염을 나타냈다. 중요하게는, 모든 HAdV는 71% 내지 100%의 효능 범위로, 약물 농도 1.11 μ에서 억제되었다 (표 4). 바이러스 종 A, C 및 D에 대해 가장 높은 감수성을 보였으며, B 및 E에 대해서는 보다 낮은 감수성을 나타냈다.
HAdV -2에 대한 화합물 1의 항바이러스 활성 분석
IC50 0.56 ± 0.00 μM
(n = 8)
세포독성 (1-10 μM) 없음
HAdV 화합물 1
0 μM 0.37 μM 1.11 μM
A311 100 72 3
B032 100 127 29
B03k2 100 70 11
C023 100 100 9
C053 100 82 6
D081 100 6 0
D191 100 81 4
D372 100 96 3
E042 100 128 23
E04k2 100 115 9
화합물 1의 항바이러스 활성에 대한 비교 분석 *
바이러스 HHV-6 VZV HSV-1 HSV -2
IC50 [μM]+ 1.55±0.31 (n=8) 3.55±0.26 (n=4) >10
(n=4)		 >10
(n=4)
세포독성
[1-10 μM]§ 		없음 없음 없음 없음
Figure 112016110096525-pct00007
*다음의 바이러스 및 세포를 사용하였다: HHV-6, 인간 헤르페스 바이러스 유형 6A, 균주 U1102, J-JHAN; VZV, 수두 대상포진 바이러스, 균주 Oka, 1차 인간 섬유아세포; HSV-1 및 HSV-2, 단순 헤르페스 바이러스 유형 1 및 2, 균주 166v VP22-GFP 및 분리주 01-6332, 각각, Vero; EBV, 엡스타인-바 바이러스, 균주 B95-8, 293T (T81GFP); 우두 바이러스, 균주 IHD-5, 1차 인간 섬유아세포; HAdV-2 인간 아데노 바이러스 유형 2, A549. +바이러스 복제에 대한 50% 억제 농도를 각각 GFP-기반 리포터 분석 (HCMV, HSV-1) 또는 플라크 감소 분석으로 측정하였다. n-배수 측정으로부터 유도된 평균값 및 표준 편차가 제공된다. §상기 실험기간 동안 2개의 별도 시점에서 수행된 현미경 평가로 약물-유도된 세포독성을 측정하였다.

Claims (9)

  1. 화합물 3-(2,3,5,6-테트라플루오로-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일카르바모일)-티오펜-2-카복실산 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는,
    아데노바이러스 감염의 치료 또는 개선에 사용하기 위한, 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 시험관내 검정에서 디히드로오로테이트-데히드로게나제를 억제하는데 50 nM 이하의 반수 최대 억제 농도 (IC50)를 갖고, 시험관내 검정에서 아데노 바이러스를 억제하는데 50 μM 이하의 반수 최대 유효 농도 (EC50)를 갖는 것인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 아데노바이러스 감염이 호흡기, 위장, 또는 안과 증상을 특징으로 하는 것인, 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 아데노바이러스 감염이 아데노 바이러스성 결막염 또는 각막결막염인 것인, 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
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