JP2013541493A - 抗ウイルス剤として有用な化合物、組成物、及び使用の方法 - Google Patents
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Abstract
ウイルス感染症を治療することにおける使用に有効である、新規な3−N−シクロアルキル−5−置換−2−チオキソチアゾリジン−4−オン誘導体について記載する。上記3−N−シクロアルキル−5−置換−2−チオキソチアゾリジン−4−オン誘導体を含む医薬組成物と、上記化合物又は組成物を使用するための方法についても記載する。
Description
関連出願への相互参照
本願は、米国特許法第119条(e)に従い、米国仮特許出願番号61/355,808(2010年6月17日出願)に基づく優先権を主張する権利を有し、同米国仮特許出願は本明細書においてその全体が援用される。
本願は、米国特許法第119条(e)に従い、米国仮特許出願番号61/355,808(2010年6月17日出願)に基づく優先権を主張する権利を有し、同米国仮特許出願は本明細書においてその全体が援用される。
技術分野
本発明の実施形態は、新規な3−N−シクロアルキル−5−置換−2−チオキソチアゾリジン−4−オン誘導体、並びに病原体タンパク質媒介性膜融合を介して宿主細胞に侵入する病原体に関連した障害を治療するための上記化合物の使用に関する。より詳細には、上記化合物は、インフルエンザウイルスのヘマグルチニン(HA)又はヒト免疫不全ウイルス(HIV)糖タンパク質で媒介される融合プロセスの阻害剤である。
本発明の実施形態は、新規な3−N−シクロアルキル−5−置換−2−チオキソチアゾリジン−4−オン誘導体、並びに病原体タンパク質媒介性膜融合を介して宿主細胞に侵入する病原体に関連した障害を治療するための上記化合物の使用に関する。より詳細には、上記化合物は、インフルエンザウイルスのヘマグルチニン(HA)又はヒト免疫不全ウイルス(HIV)糖タンパク質で媒介される融合プロセスの阻害剤である。
政府の実施権に関する陳述
本発明は、研究助成番号:5U54AI057157−04及びROIAI080669の下に国立衛生研究所(NIH)によって授与される政府支援でその一部が為された。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明は、研究助成番号:5U54AI057157−04及びROIAI080669の下に国立衛生研究所(NIH)によって授与される政府支援でその一部が為された。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
エンベロープウイルスによる感染は、ウイルスによる、宿主細胞の膜上にある特定受容体の認識から始まる。エンベロープウイルスは、共通した機序によって(即ち、ビリオン上の単数又は複数の表面タンパク質によってしばしば媒介される、宿主細胞膜とウイルス膜との融合によって)宿主細胞に侵入する。この膜融合により、ウイルスのゲノムセグメントがリボ核タンパク質(RNP)として放出されることが可能になる。例えば、インフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスの表面に見出される糖タンパク質である、へマグルチニン(HA)によって媒介される膜融合を介して宿主細胞に侵入する。HAは、「ジェリーロール(jelly roll)モチーフ」又は「スイスロール(Swiss roll)モチーフ」として知られるタンパク質モチーフを含有するが、これまでにX線結晶解析によって検証されたほとんどの球状ウイルスのコートタンパク質を含む、多種多様な異なる構造にこのモチーフが頻繁に見出される。典型的には、ジェリーロールモチーフは、8つの逆平行β鎖を含むが、4より多い偶数のβ鎖であれば、ジェリーロールモチーフを形成し得る。ジェリーロールモチーフは、HAの活性に重要であると考えられている、少なくとも1つの構造的特徴である。
HAが膜結合型リボソーム上で合成されると、そのポリペプチド鎖は、最終的に、HA1及びHA2として知られる2つのアミノ酸鎖へ切断され、HA1及びHA2は、ジスルフィド結合で結合し得る。3個のHAモノマー(それぞれに1個のHA1及びHA2がある)は、三量体化して細胞膜へ輸送され得て、ここでHA2テールは、そのモノマーの大部分を膜の外側に突出させた状態で、そのモノマーを膜へ固定する。ウイルス粒子が宿主細胞に侵入する機序には、HA2のN末端にある約20の残基が関連していると考えられている。HA2上のこの部分は、融合ペプチドとして知られている。
HAは、ウイルス感染の間に、少なくとも2つの既知の役割で機能する。第一に、HAは、上記細胞へ結合し、そして第二に、HAは、膜融合剤として作用する。HAタンパク質は、標的細胞表面上のグリコシル化受容体分子のシアル酸残基へ結合する。結合したならば、次いでウイルスは、エンドサイトーシスを介して細胞に侵入することが出来る。シアル酸結合部位は、X線結晶解析によって、ジェリーロールモチーフ内のHAサブユニット先端に位置していることが示されている。
HAはまた、膜融合剤として機能する。ウイルスが細胞へ結合してからエンドサイトーシスを介して細胞に侵入すると、細胞内小胞(結合したウイルスを今や含有する)におけるプロトンポンプにより、プロトンの蓄積が生じ、それによる小胞内でのpHの低下が生じる。pHが約6未満に低下すれば、HAは、膜融合剤として機能し得る。具体的には、pH低下は、HA中のコンホメーション変化を誘導し得る。約6より高いpHでは、N末端へ結合した融合ペプチドは、受容体結合部位より約100オングストローム離れている。約6より低いpHでは、そのN末端は、受容体結合部位の領域の方へ約100オングストローム移動する。この構造変化により、融合機序を実現し、HAがウイルス膜と細胞膜とを互いに接近させることにより、ウイルスのヌクレオチドが上記細胞中へ放出されることが可能になると考えられている。低pHコンホメーションの方が高pH型より熱安定であるので、この構造変化は不可逆的である。また、このコンホメーションシフトの間の獲得エネルギーは、HAによって融合エネルギーとして用いられると考えられている。
一般的なインフルエンザ予防法であるワクチン接種は、標的細胞上の受容体結合部位の近傍で結合し得て、それによりウイルスの細胞侵入能力を制限し得る抗体の産生を可能にする。しかしながら、ウイルスは、結合部位を形成する残基中の変異を介して、そのような阻害機序を逃れ得る。さりとて、通常、そのような変異が見出されるのは、シアル酸結合ポケットの縁だけである。この結合ポケットに劇的な変異があれば、ウイルスが細胞表面受容体タンパク質へ結合することを妨げる可能性があると考えられている。このHAの特性により、その結合部位を、阻害作用体にとって理想的な標的の1つにさせている。ウイルス感染症に対して、ウイルスタンパク質によって媒介される融合プロセスを阻害する化合物が調査されてきた。
例えば、トリぺリデン(Triperiden)は、インフルエンザウイルスの複製を20μg/mLの濃度で阻害することが示された[ハイダー(Heider)ら、The influence of Norakin on the reproduction of influenza A and B viruses(インフルエンザA及びBウイルスの複製に対するノラキン(Norakin)の影響)アーカイブ・オブ・ビロロジー(Arch Virol.) 1985;86(3-4):283-90. PMID: 2415085]。後に、この化合物は、赤血球の溶血と、HAの低pH処理後のHA1のトリプシン感受性とを阻害することが示された[ ゲンドン(Ghendon)ら、Haemagglutinin of influenza A virus is a target for the antiviral effect of Norakin(インフルエンザAウイルスのヘマグルチニンは、ノラキンの抗ウイルス作用の標的である).ジャーナル・オブ・ジェネラル・ビロロジー(J Gen Virol.)1986、6月(Jun); 67 (Pt 6):1115-22. PMID: 3711865]。薬剤感受性株と感受性の無い株とのリアソートメントにより、トリペリデンに感受性のある標的がHAであることが確かめられた。その上、トリペリデン抵抗性変異がHAにマッピングされた[プロシュ(Prosch)ら、 Mutations in the hemagglutinin gene associated with influenza virus resistance to norakin(ノラキンに対するインフルエンザウイルス抵抗性に関連するヘマグルチニン遺伝子中の変異).アーカイブ・オブ・ビロロジー(Arch Virol.) 1988; 102(1-2): 125-9. PMID: 3196166]。つい最近の報告では、トリペリデンによるインフルエンザウイルス複製の阻害は、プレリソソームコンパートメント中の内部pHを低下させるその能力によるものであろうことが示された[オット・エス(Ott S)ら、Effect of the virostatic Norakin (triperiden) on influenza virus activities(インフルエンザウイルス活性に対するウイルス増殖抑制性ノラキン(トリペリデン)の効果).アンチバイラル・リサーチ(Antiviral Res.) 1994 5月(May); 24(1):37-42. PMID: 7944312]。
HA阻害剤(BMY−27709)は、HAサブタイプのH1及びH2を有するがH3は有さないインフルエンザウイルスに対して6〜8μMのEC50(50%効果濃度)を有することが示された[ルオ(Luo)ら、Characterization of a hemagglutinin-specific inhibitor of influenza A virus(インフルエンザAウイルスのヘマグルチニン特異的阻害剤の特性決定).ビロロジー(Virology.)1996 12月(Dec)1; 226(1):66-76. PMID: 8941323]。この化合物は、ウイルス複製を初期に阻害することが示されており、その阻害は可逆的であった。阻害剤抵抗性の変異がHA中に見出されて、上記化合物は、溶血を阻害した[ルオ(Luo)ら、Molecular mechanism underlying the action of a novel fusion inhibitor of influenza A virus(インフルエンザAウイルスの新規融合阻害剤の作用の根底にある分子機序).ジャーナル・オブ・ビロロジー(J Virol.)、1997 5月(May); 71(5): 4062-70. PMID: 9094684]。
化学ライブラリースクリーニングより、HAの阻害剤としてポドカルピン酸誘導体(180299)が見出された[スタスチュケ(Staschke)ら、Inhibition of influenza virus hemagglutinin-mediated membrane fusion by a compound related to podocarpic acid(ポドカルピン酸に関連した化合物による、インフルエンザウイルスのヘマグルチニン媒介性膜融合の阻害).ビロロジー(Virology.)1998、9月(Sep)1; 248(2):264-74. PMID: 9721235]。180299のEC50は、インフルエンザA/Kawasaki/86に対して0.01μg/mLであるが、他のウイルス株に対しては≧10μg/mLである。その作用の標的は、細胞融合の阻害の解析と阻害剤抵抗性変異の位置の解析とによって、やはりHAであることが確かめられた。
スクリーニングから、H3ウイルスに対してではなく、H1及びH2ウイルスに対してμM範囲にEC50を有するスタキフリン(Stachyflin)も同定された[ヨシモト(Yoshimoto)ら、Identification of amino acids of influenza virus HA responsible for resistance to a fusion inhibitor, Stachyflin(融合阻害剤であるスタキフリンに対する抵抗性の原因となるインフルエンザウイルスHAのアミノ酸の同定).マイクロバイオロジー・アンド・イミュノロジー(Microbiol Immunol.)2000; 44(8):677-85. PMID: 11021398]。添加時間(タイミング)、溶血の阻害、及びサブタイプのH1とH3との間におけるリアソートメントによって、スタキフリンの標的がHAであることが確かめられた。
構造支援アプローチより、HA融合の阻害剤が同定された[ ボディアン(Bodian)ら、Inhibition of the fusion-inducing conformational change of influenza hemagglutinin by benzoquinones and hydroquinones(ベンゾキノン及びヒドロキノンによる、インフルエンザ・ヘマグルチニンの融合誘導性立体構造変化の阻害).バイオケミストリー(Biochemistry.)1993、3月(Mar)30; 32(12):2967-78. PMID: 8457561;ホフマン(Hoffman)ら、Structure-based identification of an inducer of the low-pH conformational change in the influenza hemagglutinin: irreversible inhibition of infectivity(インフルエンザ・ヘマグルチニンにおける低pH立体構造変化の誘導剤の構造に基づく同定:感染性の不可逆的な阻害).ジャーナル・オブ・ビロロジー(J Virol.)1997、11月(Nov); 71(11): 8808-20. PMID: 9343241]。同定された最も有効な化合物(S19)は、インフルエンザウイルスX−31に対して0.8μMのEC50を有することが示されたが、その他の株に対するその活性については報告されなかった。興味深いことに、中等度の阻害剤(C22)は、HAの立体構造変化を妨げる他の阻害剤とは異なり、立体構造変化を融合pHで促進して、その効果は、不可逆的であった。C22は、HAを不安定にして、溶血、融合、及びウイルス感染性をやはり阻害した。著者は、C22が中性のpHでは立体構造変化を誘導しないので、C22は、HAをエフェクターとして不安定化させることによって、融合を促進したものと考えられると結論付けた。
他のエンベロープウイルスの融合タンパク質を標的とした低分子化合物も有効な抗ウイルス剤であることが示されてきた。例えば、BMS−433771は、マイナス鎖RNAウイルスである呼吸器合胞体ウイルス(respiratory syncytial virus;RSV)に対して0.02μMのEC50を有する[シアンチ(Cianci)ら、Orally active fusion inhibitor of respiratory syncytial virus(呼吸器合胞体ウイルスの経口投与で有効な融合阻害剤).アンチマイクロービアル・エージェント・アンド・ケモセラピー(Antimicrob Agents Chemother.)2004、2月(Feb); 48(2):413-22. PMID: 14742189]。BMS−433771が初期に加えたときのみにウイルス複製を阻害することが示されて、該化合物は、RSVによって誘導される細胞の合胞体形成を阻害し得た。薬剤抵抗性変異は、融合タンパク質のF1サブユニットにおいてのみマッピングされ、BMS−433771がRSVの複製サイクルにおいて融合工程を阻害することを示唆した。後に、BMS−433771は、N末端7残基(heptad)反復ドメインの近傍に結合し、融合に必須のヘアピン三量体の構造を不安定にして、齧歯動物モデルにおいてウイルス感染を阻害するのに有効であることが示された[シアンチ(Cianci)ら、Antiviral activity and molecular mechanism of an orally active respiratory syncytial virus fusion inhibitor(経口投与で有効な呼吸器合胞体ウイルス融合阻害剤の抗ウイルス活性並びに分子機序).ジャーナル・オブ・アンチマイクロービアル・ケモセラピー(J Antimicrob Chemother.)2005、3月(Mar); 55(3):289-92. PMID: 15681582]。
T−20は、HIV感染症の治療用にFDAによって承認された、gp41媒介性ウイルス侵入のペプチド阻害剤である[マンフレディ(Manfredi)ら、A novel antiretroviral class (fusion inhibitors) in the management of HIV infection:Present features and future perspectives of enfuvirtide (T-20)(HIV感染症の管理における新規抗レトロウイルスクラス(融合阻害剤):エンフビルチド(T−20)の現行の特徴と将来の展望).カレント・メディスナル・ケミストリー(Curr Med Chem.)2006; 13(20): 2369-84. PMID: 16918361]。T−20は、融合中間体に存在するgp41ヘリックスバンドル(helix bundle)と会合している。
HIVの糖タンパク質と相互作用する低分子阻害剤も開発されてきた[ジアング(Jiang)ら、N-substituted pyrrole derivatives as novel human immunodeficiency virus type 1 entry inhibitors that interfere with the gp41 six-helix bundle formation and block virus fusion(gp41の6ヘリックスバンドル形成に干渉してウイルス融合をブロックする、新規ヒト免疫不全ウイルス1型侵入阻害剤としてのN置換ピロール誘導体).アンチマイクロービアル・エージェント・アンド・ケモセラピー(Antimicrob Agents Chemother.)2004、11月(Nov); 48(11): 4349-59. PMID: 15504864;フレイ(Frey)ら、Small molecules that bind the inner core of gp41 and inhibit HIV envelope-mediated fusion(gp41の内部コアへ結合してHIVエンベロープ媒介性の融合を阻害する低分子].米国科学アカデミー紀要(Proc Natl Acad Sci U S A.)2006、9月(Sep) 19; 103(38): 13938-43. PMID: 16963566)。第一の事例では、合胞体形成スクリーニングより、2つのN置換ピロールが同定された。それらは、gp41の6ヘリックスバンドル形成に干渉することによって、HIV−1の融合及び侵入を阻害する。これらの化合物の作用機序は、ルシフェラーゼ細胞株に基づいたHIV侵入アッセイと色素移動に基づいた細胞−細胞融合を利用した添加時間実験(time-of-addition experiment)によって確かめられた。これら化合物の結合部位は、6ヘリックスバンドルの表面にモデル化され、それら化合物が、BMS−433771がRSV糖タンパク質に対して作用するのと同様に、HIV糖タンパク質に対して作用し得ることが示唆された。第二のグループは、gp41の5ヘリックスバンドルが蛍光標識された第六のヘリックスと会合し得る、結合アッセイが考案した。このアッセイによって、ある化合物の群で、第六のヘリックスの会合を5μMでブロックすることが見出された。この作用は、ウイルスの糖タンパク質の融合活性のみ干渉することより劇的であった。これらの化合物は、融合だけでなくHIV複製を阻害することが示された。それでも、このデータは、融合の阻害が低分子の抗ウイルス剤によってウイルス複製を阻害する現実的な機序であることをさらに裏付けるものである。
ウイルス感染症は、ヒトの健康にとって重大な脅威であり、全世界で有意な罹病率と死亡率とをもたらしている。例えば、世界保健機構の推計によれば、季節性インフルエンザの流行は、毎年全世界人口の5〜15%に影響を及ぼして、1年につき3〜5百万件を上回る入院例、並びに約250,000〜500,000件の死亡例の原因となっている(www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/index.html)。ウイルス感染症を治療するための新規治療法のニーズがある。
ウイルスタンパク質によって媒介される融合プロセスを阻害する新規化合物は、重要な新しいクラスの抗ウイルス剤となる。本発明では、このような化合物、並びにウイルス感染症を治療するために上記化合物を使用する方法について記載する。
本発明の実施形態は、インフルエンザウイルスへマグルチニン(HA)又はヒト免疫不全ウイルス(HIV)糖タンパク質によって媒介される融合プロセスの阻害剤としての新規3−N−シクロアルキル−5−置換−2−チオキソチアゾリジン−4−オン誘導体と、ウイルス感染症を治療又は防止するための当該化合物の使用等に関する。
一の全般的な態様において、本発明の実施形態は、式(I)を有する化合物、又はその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体若しくは医薬的に許容される塩に関する:
式中、
R1は、3〜20個の炭素原子を有する、任意に置換されているシクロアルキルであり;
Zは、S又はNHであり;
Yは、O又はSであり;
R5は、以下の(1)〜(4)からなる群から選択される:
(1)任意に置換されているアリール又はヘテロアリールを除く置換基で、任意に置換されているフェニル;
(2)任意に置換されているアリール又はヘテロアリールを除く置換基で、任意に置換されている6員ヘテロアリール;
(3)任意に置換されている複素環式環;及び
(4)式1aを有する部分:
式中、
Wは、直接結合、O、S、NH、CH2、並びに、1〜4個の炭素原子と、O、N、及びSからなる群から選択される最大2個のヘテロ原子とを有する連結単位からなる群から選択され、上記NH、上記CH2、及び上記連結単位のそれぞれは、アルキル又はアリールで任意に置換され;
X1及びX2の一方は、未置換であり、かつCH、O、S、及びNからなる群から選択され、
X1及びX2の他方は、置換基R2に連結したCであり、かつR2は、H又はA−Bであり、
ここで、Aは、任意に置換されているアリールであるか、又は1〜10個の炭素原子を有し、かつ任意に置換されているアルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり;かつ
Bは、アルコキシ、水素、ヒドロキシル、酸エステル、カルボキシル、アミン、アミド、エーテル、アミノ酸誘導体、α−ヒドロキシ酸、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される;
X3は、C及びNからなる群から選択され;かつ
R3は、H、ハロゲン、アミノ酸誘導体、酸エステル、任意に置換されているアリール、任に置換されているヘテロアリール、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される;
但し、
R5が式1aを有し、WがOであり、X1及びX2が共にCHであり、X3がCであり、かつR3がハロゲンである場合は、R1は、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環であり;並びに
R5が式1aを有し、WがS又はOであり、X1及びX2が共にCHであり、X3がCであり、かつR3が置換されたアリールである場合は、R3は、アミノ酸誘導体、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される少なくとも1つで置換されている。
R1は、3〜20個の炭素原子を有する、任意に置換されているシクロアルキルであり;
Zは、S又はNHであり;
Yは、O又はSであり;
R5は、以下の(1)〜(4)からなる群から選択される:
(1)任意に置換されているアリール又はヘテロアリールを除く置換基で、任意に置換されているフェニル;
(2)任意に置換されているアリール又はヘテロアリールを除く置換基で、任意に置換されている6員ヘテロアリール;
(3)任意に置換されている複素環式環;及び
(4)式1aを有する部分:
Wは、直接結合、O、S、NH、CH2、並びに、1〜4個の炭素原子と、O、N、及びSからなる群から選択される最大2個のヘテロ原子とを有する連結単位からなる群から選択され、上記NH、上記CH2、及び上記連結単位のそれぞれは、アルキル又はアリールで任意に置換され;
X1及びX2の一方は、未置換であり、かつCH、O、S、及びNからなる群から選択され、
X1及びX2の他方は、置換基R2に連結したCであり、かつR2は、H又はA−Bであり、
ここで、Aは、任意に置換されているアリールであるか、又は1〜10個の炭素原子を有し、かつ任意に置換されているアルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり;かつ
Bは、アルコキシ、水素、ヒドロキシル、酸エステル、カルボキシル、アミン、アミド、エーテル、アミノ酸誘導体、α−ヒドロキシ酸、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される;
X3は、C及びNからなる群から選択され;かつ
R3は、H、ハロゲン、アミノ酸誘導体、酸エステル、任意に置換されているアリール、任に置換されているヘテロアリール、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される;
但し、
R5が式1aを有し、WがOであり、X1及びX2が共にCHであり、X3がCであり、かつR3がハロゲンである場合は、R1は、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環であり;並びに
R5が式1aを有し、WがS又はOであり、X1及びX2が共にCHであり、X3がCであり、かつR3が置換されたアリールである場合は、R3は、アミノ酸誘導体、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される少なくとも1つで置換されている。
好ましい実施形態では、R1が、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環である。
別の好ましい実施形態では、R5が、X1及びX2の一方がA−Bで置換されている、式1aを有する部分である。
本発明のその他の態様は、本発明の実施形態による化合物を含む医薬組成物、及びウイルス感染症の治療又は防止のために上記組成物を使用する方法に関する。
本発明のなお別の態様は、新規抗ウイルス剤を同定するための方法に関する。本発明の実施形態によれば、上記方法は:
(a)式(I)の化合物を合成すること;
(b)1つ又は多数の抗ウイルスアッセイによって上記化合物を試験すること;
(c)1以上の新しい化学官能基を取り込むために、上記化合物の構造を修飾する第二の化合物を設計すること;
(d)第二の化合物を合成すること;
(e)HA媒介性又はHIV糖タンパク質媒介性の膜融合を阻害する、第二の化合物の能力を判定すること;並びに
(f)工程(e)の結果に基づいて、第二の化合物を、HA媒介性又はHIV糖タンパク質媒介性の膜融合の阻害剤として同定すること
を含む。
これらの工程を繰り返し、該化合物とHA又はHIV糖タンパク質を保有するウイルス粒子との間の相互作用の特徴を微調整することによって、最適な化合物を取得することが出来る。
(a)式(I)の化合物を合成すること;
(b)1つ又は多数の抗ウイルスアッセイによって上記化合物を試験すること;
(c)1以上の新しい化学官能基を取り込むために、上記化合物の構造を修飾する第二の化合物を設計すること;
(d)第二の化合物を合成すること;
(e)HA媒介性又はHIV糖タンパク質媒介性の膜融合を阻害する、第二の化合物の能力を判定すること;並びに
(f)工程(e)の結果に基づいて、第二の化合物を、HA媒介性又はHIV糖タンパク質媒介性の膜融合の阻害剤として同定すること
を含む。
これらの工程を繰り返し、該化合物とHA又はHIV糖タンパク質を保有するウイルス粒子との間の相互作用の特徴を微調整することによって、最適な化合物を取得することが出来る。
本発明のその他の態様、特徴及び利点は、本発明の詳細な説明と、その好ましい実施形態と、添付の特許請求項とを含む以下の開示より明らかになろう。
背景技術において、並びに本明細書を通して様々な刊行物、記事、及び特許が引用又は記載されているが、これら文献のそれぞれは、その全体が本明細書において援用される。本明細書に含まれる、文献、法令、材料、装置、物品等に関する説明は、本発明の内容を提供するためのものである。そのような説明は、上記事項の一部又は全部が、開示又は特許請求されるどの発明に関しても先行技術(prior art)の一部を形成することの自認ではない。
特段の定義が無い限り、本明細書において全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関連する技術分野における当業者に通常理解されるのと同一の意味を有する。さもなければ、本明細書において特定の用語は、本明細書において記載される意味を有する。本明細書で引用される全ての特許、公開特許出願及び公報は、本明細書に完全に記載されているかの如く本明細書において援用される。本明細書及び添付の特許請求の範囲において用いられる、単数形の不定冠詞「a」及び「an」並びに定冠詞「the」には、文脈が明確に複数では無いことを示していない限り、複数形への意図も含まれていることに留意されたい。
定義
本明細書において、「組成物」という用語には、特定された量で、特定された成分を含む産物、並びに特定された量での特定された成分の組合せから直接又は間接に生じる任意の産物が含まれるものと意図される。
本明細書において、「組成物」という用語には、特定された量で、特定された成分を含む産物、並びに特定された量での特定された成分の組合せから直接又は間接に生じる任意の産物が含まれるものと意図される。
本明細書において、「対象」という用語は、本発明の実施形態による化合物又は組成物が投与されるか又は投与された、任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。本明細書において「哺乳動物」という用語には、任意の哺乳動物が含まれる。哺乳動物の例には、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒト等が含まれ、より好ましくはヒトであるが、これらに限定されるものでは無い。好ましくは、対象は、ウイルス感染症のような、病原体に関係した障害の観察若しくは実験の必要があるものであるか、又は上記障害の観察若しくは実験の対象になっているものであるか、或いは上記障害の治療若しくは防止の必要があるものであるか、又は上記障害の観察若しくは実験の対象になっているものである。
一実施形態において、「治療」又は「治療すること」とは、疾患若しくは障害又はそれらの少なくとも1つの識別可能な症状の改善、予防又は回復を意味し、例えば、インフルエンザウイルス感染症における発熱又はその他インフルエンザ症状を低減するかの如く、障害の症状を低減するか又は安定させることによって、病原体に関係した障害を治療することを意味する。別の実施形態においては、「治療」又は「治療すること」は、哺乳動物中で、又は哺乳動物により必ずしも識別可能なものでも無い、治療される疾患又は障害に関係した少なくとも1つの測定可能な生体パラメータ(physical parameters)の改善、予防又は回復を意味し、例えば、病原体の宿主細胞への侵入を阻止することにより宿主細胞における病原体の数を低下させることによって、病原体に関係した障害を治療することを意味する。さらに別の実施形態においては、「治療」又は「治療すること」は、身体的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、生体パラメータの安定化)、又はその両方のいずれかで、疾患又は障害の進行を阻害するか又は遅らせることを意味する。さらに別の実施形態においては、「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害の発症を遅らせることを意味する。
特定の実施形態では、対象の化合物が防止手段として投与される。本明細書において、「防止」又は「防止すること」とは、所与の疾患又は障害を罹患するリスクの低減を意味する。この実施形態の好ましい様式では、特定された化合物が、病原体に関係した障害の素因がある対象(若年若しくは高齢の対象、又はその他の理由で免疫不全を有する対象等)へ防止手段として投与される。
本明細書において、「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師又はその他臨床家によって求められている、組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を引き起こす化合物の量を意味し、生物学的又は医学的反応には治療される疾患又は障害の症状の軽減が含まれ得る。好ましい実施形態においては、治療有効量は、ウイルス感染症の如く、病原体に関係した障害を治療する、その障害の治療を改善する、又はその障害を予防的に防止するのに有効である。
「予防有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又はその他臨床家によって求められる通り、対象において障害の発症を阻害する活性化合物又は活性医薬品の量を意味し、その障害の遅延は、ウイルスタンパク質媒介性融合プロセスの阻害によって媒介される。
本明細書において、範囲は、「約」1つの特定値から、及び/又は、それから「約」別の特定値までの範囲として表され得る。そのような範囲が表される場合、別の態様では、1つの特定値から、及び/又はその他の特定値までの範囲が含まれる。同様に、数値が先行する「約」を用いることにより概数として表される場合、その特定値は、別の態様を形成すると解される。さらに、範囲のそれぞれの端点は、一方の端点との関係においても、並びに一方の端点とは無関係であっても、その両方において有意であると解される。また、本明細書では数多くの数値が開示されているが、それぞれの数値は、本明細書においては、その数値それ自体だけでなく、「約」その特定値としても開示されていると解される。例えば、「10」という数値が開示される場合、「約10」も開示される。ある数値が開示されるならば、当業者に適宜理解されるように、その数値「以下」、その数値「以上」、並びに数値間の想定され得る範囲も開示されると解される。例えば、「10」という数値が開示されるならば、「10以下」並びに「10以上」も開示される。また、本出願を通してデータがいくつかの異なる形式で提供されているが、このデータは、データ点の、端点及び開始点、並びに任意の組合せの範囲も表していると理解される。例えば、特定のデータ点「10」と、特定のデータ点「15」とが開示されているならば、10と15との間だけでなく、10及び15「より大きい」、「それら以上」、「それら未満」、「それら以下」、並びに「それらに等しい」も開示されるとみなされると理解される。また、2つの特定単位の間における各単位も開示されると理解される。例えば、10と15とが開示されるならば、11、12、13、及び14も開示されている。
本明細書に記載される「有機単位(organic unit)」という用語は、1個以上の炭素原子を含み、かつ化合物又はその医薬的に許容される塩の1つの一部を形成する基又は部分を意味する。例えば、本明細書の各所で言及される置換基単位の多くが有機単位である。本明細書において開示される化合物及び/又は塩におけるそれらの存在との関係で有効に機能するために、有機単位は、標的酵素への所望される結合性、可溶性、生体吸収の特性を提供するために、制限されたサイズ及び/又は分子量の可変範囲をしばしば有するべきである。例えば、有機単位は、例えば1〜26個の炭素原子、1〜18個の炭素原子、1〜12個の炭素原子、1〜8個の炭素原子、又は1〜4個の炭素原子を有し得る。有機単位は、その有機単位の炭素原子の少なくともいくつかに結合した水素をしばしば有し、、また、置換された有機化合物に見出される、酸素、窒素、イオウ等の一般的なヘテロ原子、又はハロゲン、リン等の無機原子を任意に含有し得る。無機原子を含まない有機基の一例は、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル基である。
いくつかの実施形態では、有機基が、ハロゲン、酸素、イオウ、窒素、リン等を含む、その有機基に又はその有機基中に結合している1〜10個の無機へテロ原子を含有し得る。有機基の例には、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アシルオキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、アルキルカルボキサミド基、置換アルキルカルボキサミド基、ジアルキルカルボキサミド基、置換ジアルキルカルボキサミド基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、チオアルキル基、チオハロアルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、複素環式基、又は置換複素環式基が含まれるが、これらに限定されることは無く、ここで、これらの用語は、本明細書の各所で定義される。ヘテロ原子を含む有機基の幾つかの非限定的な例には、アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基等が含まれる。
特段の定めが無い限り、本明細書において「アルキル」という用語は、飽和した、一価である、非分岐又は分岐の炭化水素鎖を意味する。アルキル基は、未置換であってもよいし、或いは1以上の適当な置換基で置換されていてもよい。
本明細書において置換及び未置換の「ハロアルキル」は、水素原子が1個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル単位を意味し、例えば、トリフルオロメチル、1,2−ジクロロエチル、及び3,3,3−トリフルオロプロピルが挙げられる。
特段の定めがない限り、本明細書において「シクロアルキル」という用語は、単独で用いられたとしても、或いは置換基の一部としても用いられたとしても、任意の飽和環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルがある。シクロアルキルは、デカリン、ノルボナン、アダマンタン等、単環、縮合環又は二環式環であり得る。
特段の定めがない限り、本明細書において「部分不飽和炭素環」と言う用語は、単独で用いられたとしても、又は置換基の一部として用いられたとしても、炭素環が少なくとも1つの不飽和結合を含有する、任意の部分不飽和環系を意味し、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等を意味する。
任意に置換されている、即ち、置換及び未置換である、直鎖、分岐鎖又は環式のアルキル単位には、以下の非限定的な例が含まれる:メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6)等;一方、置換された、直鎖、分岐鎖又は環式のアルキルを含み、その非限定的な例には、ヒドロキシメチル(C1)、クロロメチル(C1)、トリフルオロメチル(C1)、アミノメチル(C1)、1−クロロエチル(C2)、2−ヒドロキシエチル(C2)、1,2−ジフルオロエチル(C2)、2,2,2−トリフルオロエチル(C3)、3−カルボキシプロピル(C3)、2,3−ジヒドロキシシクロブチル(C4)等が含まれる。
置換及び未置換である、直鎖、分岐鎖又は環式のアルケニルには、エテニル(C2)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(また、2−メチルエテニル)(C3)、イソプロペニル(また、2−メチルエテン−2−イル)(C3)、ブテン−4−イル(C4)等が含まれ;さらに、置換された、直鎖又は分岐鎖のアルケニルも含まれ、その非限定的な例には、2−クロロエテニル(また、2−クロロビニル)(C2)、4−ヒドロキシブテン−1−イル(C4)、7−ヒドロキシ−7−メチルオクト−4−エン−2−イル(C9)、7−ヒドロキシ−7−メチルオクト−3,5−ジエン−2−イル(C9)等が含まれる。
置換及び未置換である、直鎖又は分岐鎖のアルキニルには、エチニル(C2)、プロプ−2−イニル(また、プロパルジル)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、及び2−メチル−ヘクス−4−イン−1−イル(C7)が含まれ;さらに、置換された、直鎖又は分岐鎖のアルキニルも含み、その非限定的な例には、5−ヒドロキシ−5−メチルヘクス−3−イニル(C7)、6−ヒドロキシ−6−メチルヘプト−3−イン−2−イル(C8)、5−ヒドロキシ−5−エチルヘプト−3−イニル(C9)等が含まれる。
本明細書において、「複素環式環」という用語は、C原子と、O、N、及びSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含有し、かつO、N、及びSからなる群から独立に選択される1個以上の更なるヘテロ原子を任意に含有する、飽和又は部分不飽和である任意の環構造を意味する。環は、単環、縮合環、又は二環式環であり得る。単環式又は二環式の複素環式環は、結果として安定した構造となるように、環における任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合し得る。好適な単環式又は二環式の複素環式環の例には、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル等が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。
特段の定めがない限り、本明細書において「アルコキシ」という用語は、一般式:−OR100、但し、R100は、上記に定義される如く、アルキル単位、アルキレニル単位、又はアルキニル単位である、を有する単位を意味し、例えば、メトキシ、メトキシメチル、メトキシメチルがある。その他アルコキシの例には、エトキシ、n−プロポキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ヘキシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。アルコキシ基は、未置換であっても、或いは1以上の適当な置換基で置換されてもよい。
特段の定めがない限り、本明細書において「アリール」という用語は、単独で用いられても、又はその他用語と組合せて用いられても(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)、共役芳香族6員環を有する少なくとも1個のベンゼン環を含む環式有機単位を意味し、その非限定的な例には、フェニル(C6)、ナフチレン−1−イル(C10)、ナフチレン−2−イル(C10)が含まれる。アリール環においては、1個以上の水素原子が別の有機基又は無機基によって置換され得る。置換アリール環の非限定的な例には、4−フルオロフェニル(C6)、2−ヒドロキシフェニル(C6)、3−メチルフェニル(C6)、2−アミノ−4−フルオロフェニル(C6)、2−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル(C6)、2−シアノフェニル(C6)、2,6−ジtert−ブチルフェニル(C6)、3−メトキシフェニル(C6)、8−ヒドロキシナフチレン−2−イル(C10)、4,5−ジメトキシナフチレン−1−イル(C10)、及び6−シアノナフチレン−1−イル(C10)が含まれる。
本明細書において、特段の定めがない限り、「アラルキル」は、フェニル、ナフチル等のアリール基で置換された、任意の低級アルキル基を意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル等がある。
本開示の記載を通して、「チオフェン−2−イル及びチオフェン−3−イル(thiophene-2-yl and thiophene-3-yl)」という綴りを有する用語は、それぞれの式:
をそれぞれ有するヘテロアリール単位を記載するのに用いられるが、本開示の化合物を命名する場合、これらの部分の化学命名法は、典型的には、それぞれ「チオフェン−2−イル及びチオフェン−3−イル(thiophen-2-yl and thiophen-3-yl)」と綴られる。本明細書において、本開示の化合物を構成する単位又は部分として上記環を記載するときに「チオフェン−2−イル及びチオフェン−3−イル(thiophene-2-yl and thiophene-3-yl)」という用語を使用するのは、単に、本明細書でどの環について言及されているのかを当業者に明確にする目的からである。
特段の定めがない限り、本明細書において「ヘテロアリール基」という用語は、単独で用いられたとしても、或いは置換基の一部として用いられたとしても、炭素原子とO、N、及びSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子とを含有し、かつO、N、及びSからなる群から独立に選択される1〜4個の更なるヘテロ原子を任意に含有する、任意の5〜10員の単環式又は二環式の芳香環構造を意味する。ヘテロアリール基は、結果として安定した構造となるように、その環の任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合してもよい。好適なヘテロアリール基の例には、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル等が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。
以下は、本開示によるヘテロアリール環の非限定的な例である:
本明細書において、特段の定めがない限り、「ベンゾ縮合ヘテロアリール」という用語は、環の一方がフェニルであり、かつ他方が5〜6員ヘテロアリールである、二環式の環構造を意味する。ベンゾ縮合ヘテロアリールは、ヘテロアリールの亜集合である。好適な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、プテリジニル等が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。
本明細書において、特段の定めがない限り、「ベンゾ縮合シクロアルキル」という用語は、環の一方がフェニルであり、かつ他方が3〜8員シクロアルキルである、二環式の環構造を意味する。ベンゾ縮合シクロアルキルは、シクロアルキル基の亜集合であり、ここでシクロアルキルには、ヘテロシクロアルキルも包含される。好適な例には、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル、1,3−ベンゾジオキソリル(3,4−メチレンジオキシフェニルとしても知られる)、インドリニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロピラニル、ベンゾジヒドロチオフェン等が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。
上述のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環式環のいずれでも、本明細書でさらに記載されるように、水素が1個以上の置換基で任意に置換され得る。
特定の基が「置換」されている場合、その基は、置換基のリストから独立に選択される、1個以上の置換基、好ましくは1〜5個の置換基、より好ましくは1〜3個の置換基、最も好ましくは1〜2個の置換基を有し得る。
置換基に関連して、「独立に」という用語は、そのような置換基が2個以上可能である場合に、それら置換基が同一であっても、或いは互いに異なっていてもよいことを意味する。
本明細書において「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。対応して、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
本明細書において、化合物の名称には、該化合物の全ての可能な存在する異性体(例えば、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はラセミ混合物)、エステル、プロドラッグ、代謝産物の形態、又は医薬的に許容される塩が含まれると意図されている。
当業者は、本発明の実施形態による化合物がそれらの構造中に1個以上の不斉炭素原子を有し得ることを認識する。本発明には、その範囲内において、当該化合物の立体化学的に純粋な異性体だけでなくて、されらのラセミ体も含まれると意図されている。立体化学的に純粋な異性体は、当該技術分野で知られた原理の応用によって入手し得る。ジアステレオ異性体は、分別晶出及びクロマトグラフィー技術等の物理的な分離法によって分離してもよく、エナンチオマーは、光学活性酸又は光学活性塩基を用いたジアステレオマー塩の選択晶出によるか、或いはキラルクロマトグラフィーによって、互いに分離してもよい。純粋な立体異性体はまた、適切な立体化学的に純粋な出発材料から合成的に、又は立体選択的な反応を用いることによって調製して得る。
本発明の化合物の中には、トランス異性体及びシス異性体を有し得る。加えて、本発明による化合物の調製プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの慣用技術によって分離してもよい。化合物は、単一の立体異性体としても、又はいくつかの可能な立体異性体の混合物としてのラセミ体で調製してもよい。非ラセミ体は、合成又は分割(resolution)のいずれによっても取得され得る。例えば、化合物は、塩生成によるジアステレオマー対の形成等の標準技術によってその成分となるエナンチオマーへ分割してよい。化合物はまた、キラル補助剤への共有結合、それに続くクロマトグラフィー分離及び/又は結晶学的分離、並びにキラル補助剤の除去によって分割してよい。あるいは、化合物は、キラルクロマトグラフィーを用いて分割してよい。本発明の範囲には、全ての上記の如く異性体又は立体異性体それら自体だけでなく、シス異性体及びトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、並びにエナンチオマー(光学異性体)のラセミ混合物も同様に含まれるものと意図されている。
本明細書において「医薬的に許容される塩(複数)」という語は、哺乳動物における局所使用に安全かつ有効であり、並びに所望の生物学的活性を保持する、対象となる化合物の塩を意味する。医薬的に許容される塩には、特定された化合物中に存在する酸性基又は塩基性基の塩が含まれる。医薬的に許容される酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩(glucaronate)、糖酸塩(サッカラート)、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(即ち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート))が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。本発明において用いられる特定の化合物は、様々なアミノ酸と医薬的に許容される塩を形成し得る。好適な塩基性塩には、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩、及びジエタノールアミン塩が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。医薬的に許容される塩の概説については、本明細書ににおいて援用される、バージ(BERGE)ら、66ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ(J. PHARM. SCI.)1-19 (1977) を参照のこと。
本明細書において、「保護基」という用語は、化合物調製のためのプロセスの何れかの間で関係する分子の何れかにおける感受性基又は反応性基(例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、チオ基、オキソ基又はカルボキシ基)を保護するのに必要であり、及び/又は望まれる手段を指す。「有機化学における保護基(Protective groups in Organic Chemistry)」ジェー・エフ・ダブリュ・マクオミー(J.F.W. McOmie)(監修)プレナム・プレス(Plenum Press)(1973);及び ティー・ダブリュ・グリーン及びピー・ジー・エム・ワッツ(T.W. Greene & P.G.M. Wuts)「有機合成における保護基(Protective groups in Organic Synthesis)」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons)(1991)に記載されているもの等、慣用の保護基が当業者に知られている。保護基は、本開示に照らして、当該技術分野において既知の方法を用いて、簡便な後続の段階で取り除き得る。
本明細書において、「アミノ酸の側鎖」という用語は、アミノ酸のα炭素原子に結合する連結原子の基の何れかを指す。側鎖は、非極性、非荷電極性、又は荷電極性であり得る。本発明において用いられ得る側鎖の例には、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、及びヒスチジンの側鎖等、普通に存在する20種のα−アミノ酸に関連するものが含まれる。本発明において用いられ得る側鎖には、タンパク質及び非タンパク質化合物において微量で見出されるもの等、その他のアミノ酸に関連するものも含まれる。これらのその他アミノ酸は、当該技術分野で知られる方法を用いた、一般的なアミノ酸の修飾より得られ得る。本発明において用いられ得る側鎖には、アミノ酸類似体と関連するものも含まれる。
本発明の実施により幾つかの有利な点を実現することが可能であるが、そのうちの一部が非限定的な有利な点として本明細書に開示されている。第一に、本明細書に開示される化合物は、ウイルス等の病原体が生じる前でも後でも対象へ投与することが出来る。開示化合物は、標的細胞へのビリオンの結合を少なくとも部分的に阻害し得るだけでなく、感染が生じた後ではウイルス複製を少なくとも部分的に阻害し得ることが見出されている。第二に、ビリオンに対する開示化合物の効果は、不可逆的であると考えられ、従ってビリオンへ結合した開示化合物が希釈されても、インフルエンザ感染症又はHIV感染症に対する本化合物の効力を低下させる可能性は低い。第三に、本明細書に開示される化合物は、低濃度(例えば、0.4nMほどの低さ)で投与することが出来る。第四に、本明細書に開示される化合物は、容易に合成し得ることから、広範囲の流通が可能であろう。本開示の実施により、更なる有利な点が実現されると考えられる。
化合物
一の一般的な態様において、本願は、式(I)を有する化合物、又はその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体若しくは医薬的に許容される塩に関する:
一の一般的な態様において、本願は、式(I)を有する化合物、又はその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体若しくは医薬的に許容される塩に関する:
R1は、3〜20個の炭素原子を有する、任意に置換されているシクロアルキルであり;
Zは、S又はNHであり;
Yは、O又はSであり;
R5は、以下の(1)〜(4)からなる群から選択される:
(1)任意に置換されているアリール又はヘテロアリールを除く置換基で任意に置換されているフェニル;
(2)任意に置換されているアリール又はヘテロアリールを除く置換基で任意に置換されている6員ヘテロアリール;
(3)任意に置換されている複素環式環;及び
(4)式1aを有する部分:
Wは、直接結合、O、S、NH、CH2、並びに、1〜4個の炭素原子と、O、N及びSからなる群から選択される最大2個のヘテロ原子とを有する連結単位からなる群から選択され、かつ上記NH、上記CH2、及び上記連結単位のそれぞれは、アルキル又はアリールで任意に置換され;
X1及びX2の一方は、未置換であり、かつCH、O、S及びNからなる群から選択され、
X1及びX2の他方は、置換基R2に連結したCであり、かつR2は、H又はA−Bであり、
Aは、任意に置換されているアリールであるか、又は1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換されているアルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり;かつ
Bは、アルコキシ、水素、ヒドロキシル、酸エステル、カルボキシル、アミン、アミド、エーテル、アミノ酸誘導体、α−ヒドロキシ酸、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択され;
X3は、C及びNからなる群から選択され;かつ
R3は、H、ハロゲン、アミノ酸誘導体、酸エステル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される;
但し、
R5が式1aを有し、WがOであり、X1及びX2が共にCHであり、X3がCであり、かつR3がハロゲンである場合は、R1は、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環であり;並びに
R5が式1aを有し、WがS又はOであり、X1及びX2が共にCHであり、X3がCであり、かつR3が置換されたアリールである場合は、R3は、アミノ酸誘導体、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される少なくとも1つで置換されている。
本発明の一実施形態では、式(I)の化合物が、X1及びX2の一方がA−Bで置換されている式1aのR5を有する。
本発明の別の実施形態では、式(I)の化合物が式(II)を有する:
式中:
Wは、CH2、S、NH又はOであり、上記CH2及び上記NHのそれぞれは、アルキル又はアリールで任意に置換されており;
R3は、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択され;かつ
R1、X1、及びX2のそれぞれは、式(I)中のそれと同じ意味を有し、かつX1及びX2の一方は、A−Bで置換されている。
Wは、CH2、S、NH又はOであり、上記CH2及び上記NHのそれぞれは、アルキル又はアリールで任意に置換されており;
R3は、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択され;かつ
R1、X1、及びX2のそれぞれは、式(I)中のそれと同じ意味を有し、かつX1及びX2の一方は、A−Bで置換されている。
本発明の特定の実施形態では、式(II)の化合物において、X1及びX2の一方は、CH、O、S又はNであり、X1及びX2の他方は、置換基R2に結合したCであり、かつR2は、式2aを有する:
本発明の実施形態によれば、上記に記載の式2aのR2を有する式(II)の化合物において、
Wは、O、S又は任意に置換されているNHであり;
X1及びX2の一方はCHであり、かつX1及びX2の他方はC−R2であり;
Aは、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換されているアルキルであり;
X3はCであり;
R1は、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環であり;かつ
R3は、任意に置換されているアリール又はヘテロアリールである。
Wは、O、S又は任意に置換されているNHであり;
X1及びX2の一方はCHであり、かつX1及びX2の他方はC−R2であり;
Aは、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換されているアルキルであり;
X3はCであり;
R1は、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環であり;かつ
R3は、任意に置換されているアリール又はヘテロアリールである。
式2aのR2を有する式(II)の他の例示化合物には、限定されないが、以下が含まれる:
式中、X及びZのそれぞれは、CH、O、S、N及びN(R)(Rは、アルキル又はアリールである。)からなる群から独立に選択され、Aは、C1〜C10の未置換又は置換のアリール又はアルキル鎖から選択され、A1、B1、C1、D1、E1のそれぞれは、N、N(R)、S、O、CH及びCH2からなる群から独立に選択され、Arは、置換又は未置換のアリール又はヘテロアリール環からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、式(I)の化合物において、R5は式1aを有し、かつR3はベンゾピラニル又はキノリニルであり、ベンゾピラニル又はキノリニルには、以下の式を有する部分が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。
式中、
nは、0〜3の整数であり、かつ
R4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択される。
nは、0〜3の整数であり、かつ
R4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択される。
本発明の実施形態によれば、本明細書に記載のもの等、式1aのR5と、ベンゾピラニル又はキノリニルのR3とを有する式(I)の化合物において、
Wは、O、S又は任意に置換されているNHであり;
X1及びX2は共にCHであり;
X3はCであり;
YはSであり;
ZはSであり;かつ
R1は任意に置換されている縮合又は二環式のシクロアルキル環である。
Wは、O、S又は任意に置換されているNHであり;
X1及びX2は共にCHであり;
X3はCであり;
YはSであり;
ZはSであり;かつ
R1は任意に置換されている縮合又は二環式のシクロアルキル環である。
ベンゾピラニル又はキノリニルのR3を有する式(I)のその他の例示化合物には、以下の式を有する化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
式中、R1、R2及びWのそれぞれは、式(I)におけるそれらと同じ意味を有し、好ましくは、WはCH2、S、NH又はOであり、かつ上記CH2及び上記NHのそれぞれはアルキル又はアリールで任意に置換され、
nは0〜3の整数であり、並びに
R4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択される。
nは0〜3の整数であり、並びに
R4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択される。
本発明の特定の実施形態では、式(II)(c)(1)の例示化合物は式(II)(c)(1)(i)を有する。
式中、R1、R4及びnのそれぞれは、式(II)(c)(1)におけるそれらと同じ意味を有する。
式(II)(c)(1)の例示化合物には、表1中で3a型の下に列挙される化合物と表3の更なる化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
本発明の別の特定の実施形態では、式(II)(c)(2)の例示化合物が式(II)(c)(2)(i)を有する。
式(II)(c)(2)の例示化合物には、表1中で3b型の下に列挙される化合物と表3における更なる化合物とが含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
本発明の別の実施形態では、式(I)の化合物は式(III)を有する。
式中、R1、R2、R3のそれぞれは、式(I)におけるそれらと同じ意味を有し、Wは、O、S又は任意に置換されているNHである。
本発明の一実施形態によれば、式(III)におけるR2はHである。
式(III)の例示化合物には、式III(a)を有する化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
式中、
nは、1〜3の整数であり;かつ
R4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択され、好ましくは、nが1であり、かつWがO又はSである場合、R4は、アミノ酸誘導体、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される。
nは、1〜3の整数であり;かつ
R4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択され、好ましくは、nが1であり、かつWがO又はSである場合、R4は、アミノ酸誘導体、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される。
本発明の特定の実施形態では、式III(a)の例示化合物は式III(a)(i)を有する。
式中、R1、R4及びnのそれぞれは、式III(a)におけるそれらと同じ意味を有する。
式III(a)の例示化合物のいくつかは、表1に1型の下に列挙されている。
本発明の実施形態では、式III(a)の化合物は式(III)(a)(1)を有する。
式中、R1及びWは、それぞれ、式III(a)におけるそれらと同じ意味を有し、L1は、直接結合であるか、又は1〜4個の炭素原子とO、N及びSからなる群から選択される最大2個のヘテロ原子とを有する、任意に置換されている連結単位であり;かつR8はアミノ酸又はその誘導体の側鎖である。
本発明の特定な実施形態では、式(III)(a)(1)の例示化合物は式(III)(a)(1)(i)を有する。
式中、R1及びR8のそれぞれは、式(III)(a)(1)におけるそれらと同じ意味を有する。
式(III)(a)(1)の例示化合物には、表1において4型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
本発明の一実施形態によれば、式(III)におけるR2は、A−Bであって、Aは、任意に置換されているアリール、又は1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換されている、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、かつBは水素である。
本発明のさらに別の実施形態によれば、式(III)におけるR2は、A−Bであって、Aは、任意に置換されているアリール、又は1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換されている、アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり、かつBは、アルコキシ、ヒドロキシル、酸エステル、カルボキシル、アミン、アミド、エーテル、アミノ酸誘導体、α−ヒドロキシ酸、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される。
本発明の実施形態による式(III)の化合物には、以下の式を有する化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
式(III)(b)(1)から式(III)(b)(12)のそれぞれにおいて、R1及びWのそれぞれは、式(III)におけるそれらと同じ意味を有し;nは、0〜3の整数であり;かつR4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択される。
本発明の特定の実施形態では、式(III)(b)(1)の例示化合物は式(III)(b)(1)(i)を有する。
式中、kは、1〜10の整数であり、かつn、R1及びR4のそれぞれは、式(III)(b)(1)におけるそれと同じ意味を有する。
式(III)(b)(1)の例示化合物には、表1で5型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
本発明の別の特定の実施形態では、式(III)(b)(2)の化合物は式(III)(b)(2)(i)を有する。
式中、kは、1〜10の整数であり、かつn、R1及びR4のそれぞれは、式(III)(b)(2)におけるそれらと同じ意味を有する。
式(III)(b)(2)の例示化合物には、表1で6型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
本発明の別の特定の実施形態では、式(III)(b)(3)の化合物が式(III)(b)(3)(i)を有する:
式中、kは、1〜10の整数であり、かつn、R1及びR4のそれぞれは、式(III)(b)(3)におけるそれらと同じ意味を有する。
式(III)(b)(3)の例示化合物には、表1で7型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
本発明の別の特定の実施形態では、式(III)(b)(4)の化合物が式(III)(b)(4)(i)を有する:
式中、kは、1〜10の整数であり、かつX、n、R1、R4及びR6のそれぞれは、式(III)(b)(4)におけるそれらと同じ意味を有する。
式(III)(b)(4)の例示化合物には、表1で8型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
本発明の別の特定の実施形態では、式(III)(b)(5)の化合物が式(III)(b)(5)(i)を有する:
式中、kは、1〜10の整数であり、n、R1、R4及びR7のそれぞれは、式(III)(b)(5)におけるそれらと同じ意味を有する。
式(III)(b)(5)の例示化合物には、表1で9型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
本発明の別の特定の実施形態では、式(III)(b)(6)の化合物が式(III)(b)(6)(i)を有する:
式中、kは、1〜10の整数であり、n、R1及びR4のそれぞれは、式(III)(b)(6)におけるそれらと同じ意味を有する。
式(III)(b)(6)の例示化合物には、表1で10型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
本発明の別の特定の実施形態では、式(III)(b)(7)の化合物が式(III)(b)(7)(i)を有する:
式中、kは、1〜10の整数であり、n、R1及びR4のそれぞれは、式(III)(b)(7)におけるそれらと同じ意味を有する。
式(III)(b)(7)の例示化合物には、表1で11型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
本発明の別の特定の実施形態では、式(III)(b)(8)の化合物が式(III)(b)(8)(i)を有する:
式中、kは1〜10の整数であり、mは0〜2の整数であり、R5は、本明細書においてR4について記載される置換基の群から独立に選択されるもの等の置換基であり;n、R1及びR4のそれぞれは、式(III)(b)(8)のそれらと同じ意味を有する。
式(III)(b)(8)の例示化合物には、表1で13型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
本発明の別の特定の実施形態では、式(III)(b)(9)の化合物が式(III)(b)(9)(i)を有する:
式中、kは1〜10の整数であり、n、R1及びR4のそれぞれは、式(III)(b)(9)のそれらと同じ意味を有する。
式(III)(b)(9)の例示化合物には、表1で12型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
本発明の別の特定の実施形態では、式(III)(b)(10)の化合物が式(III)(b)(10)(i)を有する:
式中、kは1〜10の整数であり、n、R1及びR4のそれぞれは、式(III)(b)(10)のそれらと同じ意味を有する。
式(III)(b)(10)の例示化合物には、表1で14型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
式(III)(b)(11)及び式(III)(b)(12)の例示化合物には、表3に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
本発明の別の実施形態によれば、式(I)の化合物が以下の式を有する:
式(IV)(1)から式(IV)(6)のそれぞれにおいて、
R1は、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環であり、
nは、0〜3の整数であり;かつ
R4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択される、
但し、
式(IV)(5)及び式(IV)(6)においては、R4は、任意に置換されているアリール又は任意に置換されているヘテロアリールではない。
R1は、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環であり、
nは、0〜3の整数であり;かつ
R4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択される、
但し、
式(IV)(5)及び式(IV)(6)においては、R4は、任意に置換されているアリール又は任意に置換されているヘテロアリールではない。
本発明の特定の実施形態では、式(IV)(5)の化合物が式(IV)(5)(i)を有する。
式(IV)(5)(i)
式(IV)(1)から式(IV)(6)の例示化合物には、表1で15型及び16型の下に列挙される化合物が含まれるが、それらに限定されるものでは無い。
本発明の更なる例示化合物がまた表3に提供されている。
合成の方法
本発明の実施形態による化合物は、以下に一般的に記載されているような、さらに以下に続く例示化合物によってより具体的に説明されているような、様々なプロセスによって調製することが出来る。
本発明の実施形態による化合物は、以下に一般的に記載されているような、さらに以下に続く例示化合物によってより具体的に説明されているような、様々なプロセスによって調製することが出来る。
1型化合物の合成:基本スキーム
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
以下の一般的な手順によって、3−N−シクロアルキル−2−チオキソチアゾリジン−4−オン(I)の化合物を合成することが出来る。PPh3(6.3g,24ミリモル)のTHF(150mL)溶液へDIAD(5.2g,24ミリモル)を−78℃で2分以内に加えて、生成した混合物を同じ温度で10分間撹拌した。シクロアルキルアルコール(30ミリモル)を−78℃で添加した後、この混合物を10分間撹拌した。この溶液にロダニン(2.7g,20ミリモル)を−78℃で加え、生成した混合物を最初−78℃で10分間撹拌してから、次いで室温へ温めて一晩撹拌した。この反応を水(30mL)の添加によって終了させ、生成した固形物を濾過して除く。水相を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機相を塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。真空下での溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、所望の生成物を得た。
5−置換アリールフラン−2−イルカルボキサルデヒド(II)の化合物は、以下の一般手順によって合成することが出来る。トルエン(30mL)、エタノール(15mL)、及び飽和Na2CO3水溶液(30mL)の混合溶媒における5−ブロモフラン−2−カルバルデヒド(1.5g,8.6ミリモル)、アリールボロン酸(9.0ミリモル)の溶液に、Pd(PPh3)4(104mg,0.09ミリモル)を室温で加え、この反応混合物を還流条件下で10時間撹拌した。室温へ冷却した後、この反応混合物を濃縮して、残渣をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を最初に塩水(2×10mL)で洗浄してから、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製し、所望の生成物を得た。
(Z)−3−シクロアルキル−5−((5−アリールフラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン(III)は、以下の一般手順によって合成することが出来る。3−N−シクロアルキル−2−チオキソチアゾリジン−4−オン(I)(0.5ミリモル)及び5−置換アリールフラン−2−イルカルボキサルデヒド(II)(0.5ミリモル)のEtOH(5mL)溶液に、無水ピペリジン(43mg,0.5ミリモル)を室温で加えて、この混合物を16時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈して、有機相を水(3×10mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶させるか又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製して、下記に説明する通りの所望の生成物を得た。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−[(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.38 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (d, J = 3.6, 1H), 6.78 (d, J = 3.6, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 2.52-2.51 (m, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.01-1.89 (m, 6H), 1.81 (s, 1H), 1.73 (d, J = 12.6, 1H), 1.57 (s, 2H). HRMS (ESI): 512.1558 (M+H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−[(3’,4’,5’−トリメトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.36 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.91 (d, J = 3.9, 1H), 6.79 (d, J = 3.6, 1H), 4.96 (dd, J = 6.0, 3.6, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.25-2.24 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.62-1.61 (m, 5H), 1.28-1.27 (m, 4H). HRMS (ESI): 472.1243 (M+H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−[(4’−カルボキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.06 (d, J = 8.1, 2H), 7.89 (d, J = 8.1, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (d, J = 3.6, 1H), 7.34 (d, J = 3.9, 1H), 5.04 (s, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.94-2.48 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.74 (s, 2H). HRMS (ESI): 466.1145 (M+H).
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−[(4’−カルボキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.04 (d, J = 5.4, 2H), 7.87-7.85 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.9, 1H), 7.36 (d, J = 3.6, 1H), 4.86 (t, J = 6.0, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.25-2.24 (m, 2H), 1.83-1.81 (m,1H), 1.62-1.61 (m, 5H), 1.28-1.27 (m, 4H). HRMS (ESI): 426.081 (M+H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−[(3’,5’−ジヒドロキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 9.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (d, J = 3.9, 1H), 7.14 (d, J = 3.9, 1H), 6.71 (d, J = 2.1, 2H), 6.29 (d, J = 2.1, 1H), 5.06 (s, 1H), 2.44 (s, 2H), 1.89 (s, 5H), 1.75 (s, 2H), 1.65 (d, J = 12.0, 2H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−[(4’−ヒドロキシ−3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 9.05 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.8, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.85 (t, J = 7.2, 1H), 3.87 (s, 6H), 2.38 (s, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (d, J = 8.4, 1H), 1.69 (t, J = 10.8, 1H), 1.53 (d, J = 5.4, 2H), 1.23 (m, 4H). HRMS (ESI): 458.1084 (M+H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−[(4’−ヒドロキシ−3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.51 (s, 1H), 7.28 (d, J = 3.6, 1H), 7.18 (d, J = 3.6, 1H), 7.11 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 3.86 (s, 6H), 2.63 (t, J = 4.5, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 1H), 1.88 (s, 5H), 1.74 (s, 2H), 1.64 (d, J = 12.9, 2H), 1.39 (m, 6H).
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−[(4’−メトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.73 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.90 (d, J = 3.6, 1H), 6.72 (d, J = 3.6, 1H), 4.97 (dd, J = 6.0, 3.6, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.36 (t, J = 10.8, 1H), 1.24 (t, J = 6.9, 2H). HRMS (ESI): 412.1028 (M+H).
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−[(4’−メトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.74 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.89 (d, J = 2.7, 1H), 6.72 (d, J = 3.6, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.45 (s, 1H), 1.96 (m, 6H), 1.81 (s, 2H), 1.73 (d, J = 12.3, 2H). HRMS (ESI): 452.1345 (M+H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−[(3’−ヒドロキシ−4’−メトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.39 (d, J = 2.1, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2.1, 1H), 6.97 (d, J = 8.4, 2H), 6.90 (d, J = 3.6, 1H), 6.72 (d, J = 3.6, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 6.0, 3.6, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.26 (m, 2H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−[(4’−アミノフェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.52 (d, J = 8.7, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (d, J = 3.6, 1H), 6.95 (d, J = 3.6, 1H), 6.67 (d, J = 8.7, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.86 (dd, J = 6.0, 3.6, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.48 (m, 2H), 1.68 (t, J = 10.5, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.22 (m, 3H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−[(4’−アミノフェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.53 (d, J = 8.7, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (d, J = 3.9, 1H), 6.95 (d, J = 3.9, 1H), 6.66 (d, J = 8.4, 2H), 5.79 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 2.43 (s, 4H), 2.43 (s, 4H), 1.89 (s, 6H), 1.74 (s, 2H), 1.64 (d, J = 9.3, 2H), 1.21 (m, 2H)。
5−(5−((Z)−(3−アダマンタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシ−安息香酸メチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.19 (d, J = 2.1, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.7, 1H), 6.90 (d, J = 3.9, 1H), 6.79 (d, J = 3.6, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 1.99 (m, 6H), 1.81 (s, 2H), 1.73 (d, J = 9.3, 2H)。
5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)−メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシ安息香酸メチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.19 (d, J = 2.4, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9.0, 1H), 6.90 (d, J = 3.6, 1H), 6.79 (d, J = 3.6, 1H), 4.96 (dd, J = 6.0, 3.6, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.26 (m, 3H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−[(4’−ヒドロキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 10.06 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.1, 2H), 7.54 (d, J = 5.4, 1H), 7.31 (d, J = 3.7, 1H), 6.94 (d, J = 8.4, 2H), 5.06 (s, 1H), 2.50-2.40 (m, 4H), 1.99 (s, 1H), 1.93-1.90 (m, 6H), 1.67-1.62 (m, 2H). HRMS (ESI): 438.1173 (M+H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−[(4’−トリメトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.61 (d, J = 8.4, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.7, 2H), 6.86 (d, J = 3.9, 1H), 6.63 (d, J = 3.6, 1H), 4.95 (dd, J = 6.3, 3.6, 1H), 3.14 (s, 5H), 2.54 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.37 (m, 3H), 1.79 (m, 6H), 1.28 (m, 6H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−[(3’−ヒドロキシ−5’−メトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.92 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 6.0, 2.4, 2H), 6.87 (s, 2H), 6..40 (d, J = 2.1, 1H), 4.86 (dd, J = 5.8, 2.4, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.38 (s, 1H), 2.29-2.23 (m, 3H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 6H). HRMS (ESI): 429.0999 (M+H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−[(3’−ヒドロキシ−5’−メトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.91 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 6.3, 3.9, 2H), 6.86 (d, J = 1.5, 2H), 6.40 (t, J = 2.1, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.44 (s, 2H), 2.36 (s, 1H), 1.89-1.81 (m, 5H), 1.76 (s, 2H),1.78-1.76 (m, 2H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−[(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (500MHz, CDCl3): 7.36 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.2, 2H) , 6.89 (d, J = 3.6, 1H), 6.83 (d, J = 3.6, 1H), 6.50 (t, J = 2.1, 1H), 4.96 (dd, J = 8.4, 6.2, 1H), 3.89 (s, 6H), 2.56 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.30 (d, J = 9.7, 1H), 1.79 (t, J = 11.0, 1H), 1.66-1.50 (m, 2H), 1.42-1.20 (m, 3H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(3,5−ジメトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.38 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.88 (d, J = 1.8, 1H), 6.82 (d, J = 3.6, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 2.47 (d, J = 22, 4H), 1.99 (s, 8H), 1.75 (m, 7H) , 1.26 (s, 6H).
2−(5−(5−((Z)−(3−アダマンタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシ−フェノキシ)酢酸エチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.42 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.8, 1H), 7.02 (d, J = 8.7, 1H), 6.88 (d, J = 2.1, 1H), 6.70 (d, J = 3.6, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 1.99 (m, 7H), 1.81 (s, 2H), 1.73 (d, J = 12.6, 2H), 1.31 (t, J = 7.2, 3H). HRMS (ESI): 554.1672 (M+H)。
2−(5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシフェノキシ)酢酸エチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.45 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, J = 2.1, 1H), 7.00 (d, J = 8.4, 1H), 6.88 (d, J = 3.6, 1H), 6.69 (d, J = 3.6, 1H), 4.96 (dd, J = 6.0, 2.1, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.78 (t, J = 10.2, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.59 (d, J = 6.0, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.28 (m, 3H). HRMS (ESI): 514.1352 (M+H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−[(3’−ヒドロキシ−4’−メトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.36 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.48 (m, 6H), 1.99 (s, 8H), 1.81 (s, 2H), 1.73 (d, J = 12.6, 4H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−[(4’−ヒドロキシ−3’−メトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.36 (d, J = 8.4, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.0, 1H), 6.97 (d, J = 8.4, 1H), 6.89 (d, J = 3.5, 1H), 6.71 (d, J = 3.5, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.98 (t, J = 7.5, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.31 (d, J = 4.5, 2H), 1.79 (t, J = 10.4, 1H), 1.39 (t, J = 9.0, 1H), 1.32 (m, 4H). HRMS (ESI): 428.0982 (M+H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−[(3’,4’−ジメトキシ−5’−(メトキシメトキシ)フェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.8, 1H), 7.07 (d, J = 2.1, 1H), 6.89 (d, J = 3.3, 1H), 6.78 (d, J = 3.6, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.96 (dd, J = 6.0, 3.6, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 1.81 (t, J = 1.5, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.28 (m, 2H). HRMS (ESI): 542.1669 (M+H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−[(3’−メトキシ−4’,5’−ビス(メトキシメトキシ)フェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン(1000051778):
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.53 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.5, 1H), 7.08 (d, J = 2.1, 1H), 6.89 (d, J = 3.9, 1H), 6.78 (d, J = 3.6, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.96 (dd, J = 6.3, 3.6, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.32 (m, 3H), 1.78 (t, J = 11.2, 1H), 1.32 (m, 5H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−[(3’,4’−ジメトキシ−5’−(メトキシメトキシ)フェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.1, 1H), 7.07 (d, J = 1.8, 1H), 6.88 (d, J = 3.6, 1H), 6.78 (d, J = 3.9, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.48 (m, 3H), 1.98 (m, 6H), 1.80 (s, 2H), 1.73 (d, J = 12.6, 2H). HRMS (ESI): 502.1776 (M+H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−[(3’−メトキシ−4’,5’−ビス(メトキシメトキシ)フェニル)フラン−2−イル)メチレン]−2−チオキソ− チアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.37 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.8, 1H), 7.07 (d, J = 1.8, 1H), 6.88 (d, J = 3.6, 1H), 6.78 (d, J = 3.9, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.51 (m, 3H), 2.44 (s, 1H), 1.96 (m, 6H), 1.80 (s, 2H), 1.73 (d, J = 12.3, 2H), 1.63 (s, 2H).
2−(5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2,3−ジメトキシフェノキシ)酢酸エチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.35 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.8, 1H), 6.94 (d, J = 1.8, 1H), 6.90 (d, J = 3.6, 1H), 6.94 (d, J = 3.9, 1H), 4.96 (dd, J = 6.3, 3.6, 1H), 4.30 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.39 (m, 3H), 1.31 (t, J = 7.2, 3H). HRMS (ESI): 544.1452 (M+H).
2−(5−(5−((Z)−(3−(アダマンタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2,3−ジメトキシフェノキシ)酢酸エチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.36 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 3.6, 1H), 6.73 (d, J = 3.6, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.2, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 1.95 (m, 6H), 1.80 (s, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.68 (d, J = 10.5, 2H), 1.31 (m, 3H).
5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2,3−ジメトキシ安息香酸メチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.71 (d, J = 2.1, 1H), 7.51 (d, J = 1.8, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.91 (d, J = 3.6, 1H), 6.83 (d, J = 3.6, 1H), 4.96 (dd, J = 6.0, 3.6, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.28 (m, 3H).
5−(5−((Z)−(3−(アダマンタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2,3− ジメトキシ安息香酸メチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.71 (d, J = 2.1, 1H), 7.52 (d, J = 1.8, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.89 (d, J = 3.6, 1H), 6.83 (d, J = 3.6, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 1.98 (m, 6H), 1.80 (s, 1H), 1.73 (d, J = 12.3, 2H). HRMS (ESI): 540.1501 (M+H)。
2−(5−(5−((Z)−(3−(アダマンタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシフェノキシ)酢酸:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.46 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.1, 1H), 7.01 (d, J = 8.7, 1H), 6.88 (d, J = 3.9, 1H), 6.70 (d, J = 3.6, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.44 (s, 1H), 1.95 (m, 6H), 1.80 (s, 2H), 1.72 (d, J = 12.3, 2H).
5−(5−((Z)−(3−(アダマンタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシ−安息香酸:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.09 (d, J = 2.1, 1H), 7.95 (dd, J = 9.0, 2.1, 2.4, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.0, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0, 3.6, 2H), 6.68 (dd, J = 4.2, 3.8, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 3.8, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.96-1.92 (m, 4H). HRMS (ESI): 496.1248 (M+H)。
2−(5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシフェノキシ)酢酸:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.48-7.44 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.7, 1H), 7.01 (d, J = 8.7, 1H), 6.88 (d, J = 3.9, 1H), 6.70 (d, J = 3.6, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.95 (s, 3H),2.55 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.28 (m, 3H)。
5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシ−安息香酸:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.15-8.09 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 8.1, 3.9, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 3.9, 2H), 6.69 (dd, J = 6.0, 3.9, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 6.0, 3.8, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.28 (m, 3H)。
2−(5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−3−メトキシフェノキシ)酢酸:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.54 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.6 1H), 7.32 (d, J = 3.6, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.56 (t, 1H), 4.87 (t, J = 14.4, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.37 (m, 4H), 1.71 (s, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.21 (m, 4H). HRMS (ESI): 486.1035 (M+H)。
2−(5−(5−((Z)−(3−(アダマンタン−2−イル))−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−3−メトキシフェノキシ)酢酸:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 13.1 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J = 3.6 1H), 7.29 (d, J = 3.6, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.56 (t, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 1.88 (s, 5H), 1.62 (m, 4H). HRMS (ESI): 526.1352 (M+H).
2−(3−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)酢酸tert−ブチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.35 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J = 3.9, 2H), 6.81 (d, J = 3.6, 2H), 6.50 (t, J = 4.2, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.35 (m,2H), 1.83 (m, 1H), 1.41 (s, 1H), 1.29 (m, 5H). HRMS (ESI): 542.1664 (M+H)。
2−(3−(5−((Z)−(3−(アダマンタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)酢酸tert−ブチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.37 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J = 3.9, 2H), 6.81 (d, J = 3.6, 2H), 6.50 (t, J = 4.2, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 1.98 (m, 7H), 1.81 (m, 5H), 1.41 (s, 1H), 1.26 (m, 4H).
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4’−メトキシ−2’,5’−ジメチルフェニル))フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.56 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.93 (d, J = 3.6, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (d, J = 3.6, 1H), 5.0-4.95(m, 1H), 3.89(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.46 (s, 1H), 2.33(s, 1H), 2.28(s, 3H), 1.81-1.75(m, 2H), 1.39-1.26 (m, 6H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4’−クロロフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.76 (d, J = 8.0, 2H), 7.50 (d, J = 9.0, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.17 (s,1 H), 2.50 (d, J = 18.0, 4H), 2.15 (m, 4H), 1.79-1.72 (m, 4H), 1.29-1.26 (m, 3H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(4’−クロロフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.72 (d, J = 7.8, 2 H), 7.46 (d, J = 9.0, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.16 (s,1 H), 2.47 (d, J = 18.0, 4H), 1.99 (s, 6H), 1.76 (m, 4H), 1.27 (s, 3H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(4−ブロモフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.64-7.62 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 6.88 (d, J = 10.0, 2H), 5.16 (s, 1H), 2.48 (m, 4H), 1.99 (s, 6H), 1.79-1.74 (m, 4H)。
3−(5−((3−シクロペンチル−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2,6−ジフルオロ安息香酸(Z)−エチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.10 (d, J = 6.6, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.81 (d, J = 3.6, 1H), 6.20 (d, J = 63.6, 1H), 6.15-6.10 (m, 1H), 5.71-5.66 (m, 1H), 4.25 (q, J = 6.9, 2H), 2.34-2.30 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.43-1.41 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 3H).
3−(5−((3−シクロオクチル−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2,6−ジフルオロ安息香酸(Z)−エチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.13 (d, J = 6.6, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.94 (d, J = 3.6, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.43 (q, J = 6.9, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 3H), 1.67-1.53 (m, 14H)。
(Z)−5−((5−(4’−クロロフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−3−シクロヘキシル−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.34-7.29 (m, 3H), 7.07 (d, J = 1.8, 1H), 7.04 (d, J = 1.5 , 2H), 6.15 (d, J = 1.8, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 4H), 1.53-1.52 (m, 1H), 1.32-1.12 (m, 3H)。
(Z)−5−((5−(4’−クロロフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−3−シクロペンチル−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.34-7.29 (m, 3H), 7.07 (d, J = 1.8, 1H), 7.04 (d, J = 1.5 , 2H), 6.15 (d, J = 1.8, 1H), 5.79-5.67 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 2H), 1.99-1.98 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H)。
(Z)−3−シクロオクチル−5−((5−(4’−メトキシ−2,5−ジメチルフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.92 (d, J = 3.4, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.63-6.62 (d, J = 3.4, 1H), 5.38(ブロード, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.81-1.78(m, 2H), 1.75-1.65(m, 8H)。
(Z)−3−シクロペンチル−5−((5−(6−エトキシ−2,3−ジフルオロフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.40 (s, 1H), 7.13 (d, J = 3.4, 1H), 6.93 (d, J = 3.7, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.0, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.49 (t, J = 7.0, 3H)。
(Z)−3−シクロペンチル−5−((5−(4−メトキシ−2,5−ジメチルフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.1, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.41-2.27 (m, 3H), 2.05-1.788 (m, 5H), 1.64-1.53 (m, 3H)。
(Z)−3−シクロヘキシル−5−((5−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (500MHz, C6D6): 7.52 (m, 1H), 6.62 (t, J = 3.7, 1H), 6.20 (d, J = 3.7, 1H), 6.05 (d, J = 4.5, 1H), 5.35 (t, J = 12.3, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.70 (q, J = 11, 2H), 1.74 (t, J = 4.9, 4H), 1.52 (d, J = 10.6, 2H), 1.23 (m, 3H)。
(Z)−3−(デカヒドロナフタレン−2−イル)−5−((5−(2,3−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.65 (t, J = 12.0, 1H), 7.38 (s, H), 6.95 (m, 3H), 5.18-4.96 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.93 及び 2.62 (m, 全部で 2H), 1.95-1.18 (m, 14H)。
(Z)−3−(デカヒドロナフタレン−2−イル)−5−((5−(2,3−ジフルオロ−4−エトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.62 (t, J = 12.0, 1H), 7.38 (s, H), 6.93 (m, 3H), 5.30 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.0, 2H), 2.90 及び 2.45 (m, 全部で 2H), 1.95-1.18 (m, 17H)。
(Z)−5−((5−(4−クロロフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−3−(デカヒドロナフタレン−2−イル)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.72-7.69 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.37-7.35 (d, J = 2.2, 1H), 6.91 (t, J = 2.4, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 5.31-5.08 (m, 1H), 2.83 and 2.60 (m, 全部で 2H), 1.95-1.18 (m, 14H)。
(Z)−3−(デカヒドロナフタレン−2−イル)−5−((5−(3,5−ジメトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.38 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.2, 2H), 6.91 (d, J = 3.2, 1H), 6.83 (d, J = 3.2, 1H), 6.50 (t, J = 2.0, 1H), 5.08 (br, 1H), 3.90 (s, 6H), 2.83 (br, 1H), 2.60 (br, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.32-1.27 (m, 6H)。
2型化合物の合成:C環の修飾
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
アルデヒドVの合成の一般手順:
出発材料IV(1.30ミリモル)を50mLの二口フラスコでTHFに投入し、−78℃に冷却してから、次いでこの混合物にn−BuLi(0.53ml,ヘキサン中2.5M)をゆっくり加え、この混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。この混合物にDMF(0.12g,1.66ミリモル)を加えて、この反応物を−78℃に1時間保った。この混合物を飽和NH4Cl溶液へ注いで、EAで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。真空下での溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、所望のアルデヒド生成物を得た。
(Z)−3−シクロアルキル−5−((5−複素環−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン(VI)の合成の一般手順:
3−N−シクロアルキル−2−チオキソチアゾリジン−4−オン(I)(0.5ミリモル)及び5−置換アリールフラン−2−イルカルボキサルデヒド(V)(0.5ミリモル)のEtOH(5mL)溶液へ無水ピペリジン(43mg,0.5ミリモル)を室温で加えて、この混合物を16時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈して、有機相を水(3×10mL)で洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶させるか又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製して、下記に説明する所望の生成物を得た。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 13.31 (s, 1H), 6.86 (s, 3H), 6.74 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.08 (t, J = 6.9, 1H), 3.89 (s, 6H), 2.57 (s, 1H), 2.49-2.48 (m, 2H), 2.47-2.45 (m, 1H), 1.83 (t, J = 10.2, 1H), 1.41-1.40 (m, 1H), 1.30 (d, J = 9.6, 2H). HRMS (ESI): 441.1300 (M+H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 13.27 (s, 1H), 6.85 (t, J = 2.1, 3H), 6.74 (t, J = 2.1, 2H), 6.47 (t, J = 2.4, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 2.63 (d, J = 13.2, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.02 (m, 6H), 1.82 (s, 2H), 1.78 (d, J = 22.0, 2H). HRMS (ESI): 481.1631 (M+H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((4−(6’−エトキシ−2’,3’−ジフルオロフェニル)チオフェン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.04 (q, J = 14.1, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.36-2.10 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.44-1.22 (m, 14H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((4−(3’−メトキシ−2’,5’−ジメチルフェニル)チオフェン−2−イル)メチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.44-1.22 (m, 6H)。
(Z)−3−シクロオクチル−5−((1−(4’−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.78 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.9, 2H), 7.66 (d, J = 7.9, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.39 (br, 1H), 1.85-1.46 (m, 14H)。
(Z)−3−シクロオクチル−5−((1−(4’−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.80 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.9, 2H), 7.67 (d, J = 7.9, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.38 (br, 1H), 1.85-1.43 (m, 12H)。
(Z)−3−シクロオクチル−5−((1−(4’−ニトロフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.76 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.9, 2H), 7.66 (d, J = 7.9, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.35 (br, 1H), 2.09 (br, 2H), 1.91 (br, 2H), 1.73 (br, 2H), 1.43 (br, 16H)。
(Z)−3−シクロヘプチル−5−((5−フェニルオキサゾール−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.70 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.60 (br, 1H), 1.85-1.43 (m, 12H)。
(Z)−3−シクロヘプチル−5−((5−フェニルオキサゾール−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.68 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 4.54 (br, 1H), 1.85-1.46 (m, 14H)。
3型(D環がクマリン)の合成
この型の化合物は、下記の合成経路に従って製造した。
アルデヒドVIIIの合成の一般手順:
ヨードベンゼンジアセタート(10.0ミリモル)をNa2CO3(10.0ミリモル)の水(100mL)溶液に懸濁させて、生成した混合物を室温で30分間撹拌した。この溶液に、水(100mL)中の4−ヒドロキシクマリン誘導体VII(10.0ミリモル)及びNa2CO3(10.0ミリモル)の混合物を加え、生じた混合物を室温で2時間撹拌した。濾過により沈殿を除去した後、残った有機相を水で洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後、生成した白色の固形物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ヨードベンゼンジアセタート(10.0ミリモル)をNa2CO3(10.0ミリモル)の水(100mL)溶液に懸濁させて、生成した混合物を室温で30分間撹拌した。この溶液に、水(100mL)中の4−ヒドロキシクマリン誘導体VII(10.0ミリモル)及びNa2CO3(10.0ミリモル)の混合物を加え、生じた混合物を室温で2時間撹拌した。濾過により沈殿を除去した後、残った有機相を水で洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後、生成した白色の固形物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
5−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)フラン−2−カルバルデヒド誘導体IXの合成の一般手順:
DME(40mL)及び水(10mL)における5−カルバルデヒドフラン−2−ボロン酸(1.53g,11.0ミリモル)及びP(t−Bu)3(10.0当量)の脱気溶液に、ヨードニウムイリド(5.0ミリモル)、LiOH・H2O(0.63g,15.0ミリモル)、及びPd(OAc)2(0.06g,0.25ミリモル)の混合物を窒素下に室温で加えた。同じ温度で14時間撹拌した後で、この混合物をCH2Cl2で抽出した。この有機相を塩水で洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製し、対応する生成物を得た。
DME(40mL)及び水(10mL)における5−カルバルデヒドフラン−2−ボロン酸(1.53g,11.0ミリモル)及びP(t−Bu)3(10.0当量)の脱気溶液に、ヨードニウムイリド(5.0ミリモル)、LiOH・H2O(0.63g,15.0ミリモル)、及びPd(OAc)2(0.06g,0.25ミリモル)の混合物を窒素下に室温で加えた。同じ温度で14時間撹拌した後で、この混合物をCH2Cl2で抽出した。この有機相を塩水で洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製し、対応する生成物を得た。
(X)の合成の一般手順:
3−N−シクロアルキル−2−チオキソチアゾリジン−4−オンI(0.5ミリモル)及び5−置換アリールフラン−2−イルカルボキサルデヒドIX(0.5ミリモル)のEtOH(5mL)溶液に、無水ピペリジン(43mg,0.5ミリモル)を室温で加えて、この混合物を16時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈して、この有機相を水(3×10mL)で洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶させるか又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製して、下記に説明の所望の生成物を得た。
3−N−シクロアルキル−2−チオキソチアゾリジン−4−オンI(0.5ミリモル)及び5−置換アリールフラン−2−イルカルボキサルデヒドIX(0.5ミリモル)のEtOH(5mL)溶液に、無水ピペリジン(43mg,0.5ミリモル)を室温で加えて、この混合物を16時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈して、この有機相を水(3×10mL)で洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶させるか又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製して、下記に説明の所望の生成物を得た。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.08 (dd, J = 3.6, 1.5, 1H), 7.62(m, 1H), 7.34 (dd, J = 3.6, 1.2, 1H), 7.28 (d, J = 3.6, 4H), 7.18 (d, J = 3.6, 1H), 5.06 (s, 1H), 2.49 (t, J = 3.6, 5H), 1.90-1.88 (m, 5H), 1.72 (t, J = 11.7, 4H). HRMS (ESI): 505.1023 (M)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.01(d, J = 7.8, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 7.5, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.26 (m, 4H), 4.91 (t, J = 15.0, 1H), 2.49 (t, J = 3.6, 1H), 1.68 (t, J = 20.4, 1H), 1.54 (t, J = 6.3, 4H), 1.30-1.10 (m, 4H). HRMS (ESI): 465.0711 (M)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
濃褐色の蛍光固形物(収率41%)。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.36 (d, J = 3.0, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, J = 3.9, 1H), 7.22(d, J =3.9, 1H) , 7.03 (s, 1H), 7.01 (d, J = 3.0, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.35-2.33 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 5H). HRMS (ESI): 518.0706 (M+Na)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(4−ヒドロキシ−6−メトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.50 (d, J = 2.7, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.14 (t, J = 1.2, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.69 (t, J = 1.8, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 3H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4−ヒドロキシ−7,8−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.62 (d, J = 9.0, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (t, J = 3.6, 2H), 6.90 (d, J = 9.0, 1H) , 5.37 (m, 1H), 4.91 (d, J = 6.0, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 5H). HRMS (ESI): 526.1003 (M+H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(4−ヒドロキシ−7,8−ジメトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.67 (d, J = 9.0, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (t, J = 2.4, 2H), 6.95 (d, J = 9.0, 1H) , 5.06 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.87 (s, 5H), 1.71 (d, J = 0.6, 2H), 1.61 (d, J = 12.0, 2H), 1.20 (d, J = 1.8, 2H), 0.80 (m, 2H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4−ヒドロキシ−7−メトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)フラン−2−イル)−メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.78(d, J = 8.7, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 9.6, 2.4, 2H), 6.72 (dd, J =8.7, 2.4, 1H) , 6.64 (d, J = 2.4, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.22 (m, 5H). HRMS (ESI): 496.0882 (M+H).
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(4−ヒドロキシ−7−メトキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.78 (d, J = 8.4, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 12.0, 2.4, 2H), 6.72 (dd, J =8.7, 2.4, 1H) , 6.64 (d, J = 2.4, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.71 (s, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.20 (m, 3H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(4−(メトキシメトキシ)−2−オキソ−2H−クロメン−6−イル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.27 (d, J = 2.1 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.1, 1H), 7.41 (d, J = 8.7, 2H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.1, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.13 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 1.97 (m, 6H), 1.74 (m, 5H), 1.23 (m, 8H). HRMS (ESI): 550.1350 (M+H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4−(メトキシメトキシ)−2−オキソ−2H−クロメン−6−イル)フラン−2−イル)−メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.27 (d, J = 2.1 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.1, 1H), 7.43 (d, J = 8.1, 2H), 6.89 (d, J = 8.1, 2H) , 5.97 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.94 (t, J = 2.1, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.33 (m, 8H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−ペンチル−2H−クロメン−3−イル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.01 (d, J =4.0 Hz, 1H), 4.95 (t, J =7.5 Hz, 1H), 2.73 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.32 (m = 2.38-2.32, 1H), 2.23 (m = 2.28-2.23, 1H), 1.76 (m = 1.83-1.76, 2H), 1.54 (m = 1.61-1.54, 2H), 1.57 (m =1.62-1.57, 4H), 1.33(m = 1.41-1.33, 4H), 1.26 (m = 1.31-1.26, 4H), 0.97 (t, J =6.0 Hz, 3H). HRMS (ESI): 536.1573 (M+H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(7−(シクロヘキシルオキシ)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.95 (t, J =7.5 Hz, 1H), 4.33 (m = 4.37-4.33, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.23 (m = 2.27-2.23, 1H), 2.14 (m = 2.20-2.14, 1H), 1,94 (m = 2.03-1.94, 2H), 1.79 (m = 1.82-1.79, 4H), 1.42(m = 1.51-1.43, 4H), 1.32 (m = 1.39-1.32, 2H), 1.26 (m = 1.30-1.26, 3H). HRMS (ESI): 564.1521 (M+H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(7−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)チオフェン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (m = 7.47-7.44, 2H), 7.55 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.96 (m = 4.08-3.96, 1H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.29 (m = 2.33-2.29, 2H), 1.60 (m = 1.71-1.60, 4H), 1.52 (m = 1.58-1.52, 2H), 1.28 (m = 1.36-1.286, 4H), 1.19 (m = 1.23-1.19, 4H). HRMS (ESI): 564.1360 (M+H)。
4型の合成:アミノ酸によるD環の修飾
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
カップリング反応によるXIIの合成の一般手順:
カルボン酸含有VEIs XI(10.0ミリモル)の乾燥CH2Cl2(50mL)溶液に、HOBt(1.62g,12.0ミリモル)、Boc若しくはFmoc−アミノ酸(12.0ミリモル)、及びEDCI(2.87g,15.0ミリモル)を0℃で加えて、生成した混合物を室温で24時間撹拌した。この反応を水の添加で終了させ、生成した有機相を5%希塩酸、塩水、飽和NaHCO3、及び塩水で連続的に洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して、対応する生成物を得た。
カルボン酸含有VEIs XI(10.0ミリモル)の乾燥CH2Cl2(50mL)溶液に、HOBt(1.62g,12.0ミリモル)、Boc若しくはFmoc−アミノ酸(12.0ミリモル)、及びEDCI(2.87g,15.0ミリモル)を0℃で加えて、生成した混合物を室温で24時間撹拌した。この反応を水の添加で終了させ、生成した有機相を5%希塩酸、塩水、飽和NaHCO3、及び塩水で連続的に洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して、対応する生成物を得た。
脱保護反応によるXIIIの合成の一般手順:
上記で作製した化合物XIIのCH2Cl2(30mL)溶液へTFA(10.0当量)を0℃で加えてから、生成した混合物を、室温で、出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残渣をジエチルエーテルからの再結晶又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/HOAc)によって精製して、対応する生成物を得た。
上記で作製した化合物XIIのCH2Cl2(30mL)溶液へTFA(10.0当量)を0℃で加えてから、生成した混合物を、室温で、出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残渣をジエチルエーテルからの再結晶又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/HOAc)によって精製して、対応する生成物を得た。
(2S)−2−(2−(5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシフェノキシ)アセトアミド)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸(1000051709):
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.24 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.4, 1H), 6.61 (d, J = 8.4, 1H), 5.32 (t, J = 9.6, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.60-4.56 (s, 2H), 4.50-4.46 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.04-3.00 (m, 3H), 2.39-2.35 (m, 5H), 2.04-2.00 (m, H), 1.74-1.71 (m,1H), 1.22 (m,4H). HRMS (ESI): 649.1692 (M+H)。
(2S)−2−(2−(5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシフェノキシ)アセトアミド)−4−メチルペンタン酸:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.57 (d, J = 2.1, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.7, 1H), 6.90 (d, J = 3.6, 1H), 6.74 (d, J = 3.6, 1H), 4.99 (t, J = 14.4, 1H), 4.69 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.55 (m, 7H), 1.82 (m, 2H), 1.22 (m, 6H)。
(2S)−2−(2−(5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシフェノキシ)アセトアミド)−3−フェニルプロパン酸:
赤色の固形物(収率90%)。1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.59 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.2, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.95 (t, J = 14.1, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 1.22 (m, 6H)。
(2S)−1−(2−(5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシフェノキシ)アセチル)ピロリジン−2−カルボン酸:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.51 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (d, J = 3.3, 1H), 7.17 (m, 3H), 4.86 (m, 3H), 4.28 (m, 1H), 3.835 (S, 1H), 2.37 (m, 5H), 1.99 (m, 3H), 1.72 (m, 4H), 7.17 (m, 3H)。
(2S)−5−(ベンジルオキシ)−2−(2−(5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−フラン−2−イル)−2−メトキシフェノキシ)アセトアミド)−5−オキソペンタン酸:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.75 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1, 1H), 7.35 (m, 7H), 7.01 (d, J = 8.4, 2H), 6.87 (d, J = 3.3, 1H), 6.72 (d, J = 3.6, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.66 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.55 (m, 10H), 1.78 (m, 5H), 1.61 (m, 3H), 1.32 (m, 6H). HRMS (ESI): 705.1912 (M+H)。
(2S)−2−(2−(5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシフェノキシ)アセトアミド)−3−(1H−イミダゾール−5−イル)プロパン酸TFA塩:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.76 (d, J = 6.9, 1H), 8.50 (t, J = 1.8, 1H), 8.23 (d, J = 2.4, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 3.6, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.7, 1H), 7.32 (d, J = 3.6, 1H), 7.25 (d, J = 4.2, 1H), 4.85 (t, J = 1.2, 1H), 4.76 (d, J = 6.0, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.36 (d, J = 7.2, 3H), 2.37 (m, 4H), 1.69 (d, J = 0.9, 1H), 1.54 (t, J = 2.4, 2H), 1.21 (d, J = 2.1, 4H)。
(2S)−2−(2−(5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシフェノキシ)アセトアミド)−3−フェニルプロパン酸:
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.59 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.2, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.95 (t, J = 14.1, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 4H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.24-1.20 (m, 6H). HRMS (ESI): 633.1744 (M+H)。
(2S)−1−(2−(3−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−5−メトキシフェノキシ)アセチル)ピロリジン−2−カルボン酸:
赤色の固形物。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.52 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.98 (, 2H), 6.55 (s 1H), 4.87-4.85 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 2.39-2.35 (m, 5H), 1.99-1.96 (m, 3H), 1.69 (m, 4H), 1.27-1.23 (m, 5H) HRMS (ESI): 583.1571 (M+H)。
(2S)−2−(5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシベンズアミド)−3−フェニルプロパン酸:
赤褐色の固形物。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.39 (d, J = 1.5, 1H), 8.24 (d, J = 2.1, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (m, 7H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.65 (t, J = 2.1, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.55-1.52 (m, 3H), 1.23-1.20 (m, 4H). HRMS (ESI): 603.1612 (M+H)。
(2S)−2−(5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシベンズアミド)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸:
赤褐色の固形物。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.45 (t, J = 4.8, 1H), 7.38 (m, 9H), 6.93 (d, J = 2.1, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.04 (d, J = 7.5, 5H), 2.38 (m, 4H), 1.68 (m, 3H), 1.51 (m, 3H), 1.13 (m, 4H)。
(2S)−2−(5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシベンズアミド)−4−メチルペンタン酸:
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): 7.57 (d, J = 2.1, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.7, 1H), 6.90 (d, J = 3.6, 1H), 6.74 (d, J = 3.6, 1H), 4.99 (t, J = 14.4, 1H), 4.69 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.55 (m, 7H), 1.82 (m, 2H), 1.22 (m, 6H)。
(2S)−2−(5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシベンズアミド)−3−(1H−イミダゾール−5−イル)プロパン酸TFA塩:
黄褐色の固形物(収率39%)。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.76 (d, J = 6.9, 1H), 8.50 (t, J = 1.8, 1H), 8.23 (d, J = 2.4, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 2.4, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.7, 1H), 7.32 (d, J = 3.6, 1H), 7.25 (d, J = 4.2, 1H), 4.85 (t, J = 1.2, 1H), 4.76 (d, J = 6.0, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.36 (d, J = 7.2, 3H), 2.37 (m, 4H), 1.69 (d, J = 0.9, 1H), 1.54 (t, J = 2.4, 2H), 1.21 (d, J = 2.1, 4H)。
(2S)−1−(5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシベンゾイル)ピロリジン−2−カルボン酸:
黄褐色の固形物(収率45%)。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.84 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 4.85 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.56 (d, J = 0.6, 1H), 2.23 (m, 4H), 1.88 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.20 (m, 4H)。
(2S)−2−(5−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシベンズアミド)−4−メトキシ−4−オキソブタン酸:
黄褐色の固形物(収率55%)。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.93 (d, J = 6.3 ,1H), 8.36 (s , 1H), 7.93 (d, J = 8.4, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.0, 1H), 7.32 (d, J = 3.6 ,1H), 7.23 (d, J = 3.3 ,1H), 5.43 (s, 1H), 4.86 (t, J = 6.0 ,1H), 4.42-4.41 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.77-2.75 (m, 2H) , 2.37-2.23 (m, 6H) , 1.74-1.68 (m, 1H) , 1.53-1.40 (m, 4H)。
1−(5−(5−((Z)−(3−((1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)−2−メトキシベンゾイル)ピペリジン−2−カルボン酸(2S)−エチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.85 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.34(m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.31(m, 4H),2.02(m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.28 (m, 7H), 0.89 (m, 3H)。
5型の合成:アルコール部分によるC環中の側鎖の修飾
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
4−ヨード−2−(置換フェニル)フランの合成の一般手順:
乾燥THF(100mL)中のTHP−保護プロパルギルアルコール(16.8g,0.12モル)の撹拌溶液に、n−BuLi(0.12モル、ヘキサン中2.5M)を−78℃で加えた。この混合物を−30℃で30分間撹拌した後、THF(50mL)中のアルデヒド(0.10モル)を−78℃で添加した。この混合物を−78℃で30分間撹拌し、そのまま0℃までゆっくり温めて、0℃で30分間撹拌し、Et2O/飽和NH4Cl溶液及び氷へ注いだ。水層をAcOEtで抽出し、合わせた有機相を飽和塩水で洗浄してから、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去した後で、残渣をCH2C12(50mL)に溶解し、機械的に撹拌した活性MnO2(3.0モル)のCH2C12(100mL)懸濁液に室温で添加した。この混合物を出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。濾過して固形物を除いて、有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をメタノール(100mL)に再溶解し、次いで、ヨウ化ナトリウム(75.0g,0.50モル)、p−トルエンスルホン酸一水和物(19.0g,0.10モル)を添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。イノンがフランに完全に変換(TLC)した後、この反応混合物をNaHCO3及びNa2SO3の飽和溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を中性の酸化アルミニウム(ヘキサン/酢酸エチル)でクロマトグラフ処理し、分析的に純粋な4−ヨード−2−(置換フェニル)フランを固形物として得た。
乾燥THF(100mL)中のTHP−保護プロパルギルアルコール(16.8g,0.12モル)の撹拌溶液に、n−BuLi(0.12モル、ヘキサン中2.5M)を−78℃で加えた。この混合物を−30℃で30分間撹拌した後、THF(50mL)中のアルデヒド(0.10モル)を−78℃で添加した。この混合物を−78℃で30分間撹拌し、そのまま0℃までゆっくり温めて、0℃で30分間撹拌し、Et2O/飽和NH4Cl溶液及び氷へ注いだ。水層をAcOEtで抽出し、合わせた有機相を飽和塩水で洗浄してから、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去した後で、残渣をCH2C12(50mL)に溶解し、機械的に撹拌した活性MnO2(3.0モル)のCH2C12(100mL)懸濁液に室温で添加した。この混合物を出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。濾過して固形物を除いて、有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をメタノール(100mL)に再溶解し、次いで、ヨウ化ナトリウム(75.0g,0.50モル)、p−トルエンスルホン酸一水和物(19.0g,0.10モル)を添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。イノンがフランに完全に変換(TLC)した後、この反応混合物をNaHCO3及びNa2SO3の飽和溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を中性の酸化アルミニウム(ヘキサン/酢酸エチル)でクロマトグラフ処理し、分析的に純粋な4−ヨード−2−(置換フェニル)フランを固形物として得た。
薗頭(Sonogashira)カップリングの一般手順:
4−ヨード−2−(置換フェニル)フラン(10.0ミリモル)及びホモプロパルギルアルコール(20.0ミリモル)の脱気THF(80mL)溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(0.702g,1.0ミリモル)、CuI(0.382,2.0ミリモル)、及びEt3N(5.05g,50.0ミリモル)を連続的に加えた。この反応混合物を10時間加熱して還流させた。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製し、対応する生成物を得た。
4−ヨード−2−(置換フェニル)フラン(10.0ミリモル)及びホモプロパルギルアルコール(20.0ミリモル)の脱気THF(80mL)溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(0.702g,1.0ミリモル)、CuI(0.382,2.0ミリモル)、及びEt3N(5.05g,50.0ミリモル)を連続的に加えた。この反応混合物を10時間加熱して還流させた。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製し、対応する生成物を得た。
水素化反応の一般手順:
薗頭カップリング生成物(1.00g)のメタノール(20mL)溶液に、10% Pd/C(0.10g)を水素バルーンで加え、この混合物を10時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製し、対応する生成物を得た。
薗頭カップリング生成物(1.00g)のメタノール(20mL)溶液に、10% Pd/C(0.10g)を水素バルーンで加え、この混合物を10時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製し、対応する生成物を得た。
アシル化反応の一般手順:
アルコール化合物(10.0ミリモル)の乾燥CH2Cl2(50mL)溶液へEt3N(5.05g,50.0ミリモル)と塩化アクリル(acryl chloride)(0.94g,12.0ミリモル)とを0℃で加えてから、この混合物を出発物質が消失するまで撹拌した。反応を水の添加によって反応停止させてから、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製し、対応するアセタート生成物を得た。
アルコール化合物(10.0ミリモル)の乾燥CH2Cl2(50mL)溶液へEt3N(5.05g,50.0ミリモル)と塩化アクリル(acryl chloride)(0.94g,12.0ミリモル)とを0℃で加えてから、この混合物を出発物質が消失するまで撹拌した。反応を水の添加によって反応停止させてから、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製し、対応するアセタート生成物を得た。
ホルミル化反応の一般手順:
上記の生成物(10.0ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)とオキシ塩化リン(1.53g,10.0ミリモル)との混合によって作製した溶液を、窒素下に、0℃で加え、生成した反応混合物をそのまま室温へ温め、次いで30分間撹拌した後で、この混合物を80℃で2時間加熱した。この反応混合物を0℃へ冷却した後、飽和Na2CO3溶液をゆっくり加えて、pH6に設定した。この混合物をジエチルエーテルで2回抽出し、有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応するアルデヒド生成物を得た。
上記の生成物(10.0ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)とオキシ塩化リン(1.53g,10.0ミリモル)との混合によって作製した溶液を、窒素下に、0℃で加え、生成した反応混合物をそのまま室温へ温め、次いで30分間撹拌した後で、この混合物を80℃で2時間加熱した。この反応混合物を0℃へ冷却した後、飽和Na2CO3溶液をゆっくり加えて、pH6に設定した。この混合物をジエチルエーテルで2回抽出し、有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応するアルデヒド生成物を得た。
脱保護化反応の一般手順:
アセタートアルデヒド化合物(10.0ミリモル)の乾燥MeOH(50mL)溶液に、K2CO3(6.90g,50.0ミリモル)を0℃で添加し、次いでこの混合物を出発物質が消失するまで撹拌した。この反応物を濾過して、固形物を除去した。溶媒を除去し、残渣をEAに溶かし、飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応するアセタート生成物を得た。
アセタートアルデヒド化合物(10.0ミリモル)の乾燥MeOH(50mL)溶液に、K2CO3(6.90g,50.0ミリモル)を0℃で添加し、次いでこの混合物を出発物質が消失するまで撹拌した。この反応物を濾過して、固形物を除去した。溶媒を除去し、残渣をEAに溶かし、飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応するアセタート生成物を得た。
縮合反応の一般手順:
3−N−シクロアルキル−2−チオキソチアゾリジン−4−オン(I)(0.5ミリモル)及び3−(n−ヒドロキシアルキル)−5−フェニルフラン−2−カルバルデヒド(0.5ミリモル)のEtOH(5mL)溶液に無水ピペリジン(43mg,0.5ミリモル)を室温で加え、この混合物を16時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、有機相を水(3×10mL)で洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶させるか又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製して下記の所望の生成物を得た。
3−N−シクロアルキル−2−チオキソチアゾリジン−4−オン(I)(0.5ミリモル)及び3−(n−ヒドロキシアルキル)−5−フェニルフラン−2−カルバルデヒド(0.5ミリモル)のEtOH(5mL)溶液に無水ピペリジン(43mg,0.5ミリモル)を室温で加え、この混合物を16時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、有機相を水(3×10mL)で洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶させるか又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製して下記の所望の生成物を得た。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((3−(ヒドロキシメチル)−5−フェニルフラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.76 (d, J = 7.5, 2H), 7.49 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.50 (m, 4H), 1.89 (m, 6H), 1.71 (m, 8H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((3−(ヒドロキシメチル)−5−フェニルフラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.76 (d, J = 7.5, 2H), 7.49 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.65 (m, 3 H), 1.32 (m, 3H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4’−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.63 (d, J = 8.7, 2H), 7.40 (m, 3 H), 6.83 (m, 1 H) , 4.91 (q, J = 6.0, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.50 (s,1H), 2.41 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.20-1.27 (m, 4H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.46 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.4, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.49 (t, J = 2.1, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.71 (d, J = 6.0, 2H), 2.74 (d, J = 7.8, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 1H), 1.96 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.73 (d, J = 12.3, 2H), 1.42 (t, J = 5.1, 1H). HRMS (ESI): 540.1889 (M+H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.43 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.1, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (t, J = 2.4, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.70 (t, J = 6.3, 2H), 2.73 (t, J = 7.2, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.46-1.25 (m, 4H). HRMS (ESI): 500.1565 (M+H)。
酢酸3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシ−フェニル)フラン−3−イル)プロピル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.39 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.1, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.50 (t, J = 2.1, 1H), 4.98 (d, J = 4.0, 1H), 4.12 (t, J = 4.5, 2H), 3.89 (s, 6H), 2.71 (t, J = 7.2, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.97 (t, J = 6.9, 2H), 1.80 (t, J = 7.5, 2H), 1.39 (t, J = 9.9, 1H), 1.27 (m, 2H). HRMS (ESI): 542.1657 (M+H)。
酢酸3−(2−((Z)−(3−(アダマンタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.41 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.1, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.11 (t, J = 6.3, 2H), 3.91 (s, 6H), 2.71 (t, J = 7.8, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (m, 8H), 1.81 (s, 2H), 1.73 (d, J = 12.9, 2H). HRMS (ESI): 582.1956 (M+H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4’−クロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.68 (d, J = 8.4, 2H), 7.44 (d, J = 7.5, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 6.0, 2.5, 1H), 3.70 (t, J = 6.0, 2H), 2.73 (t, J = 7.5, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.34-2.28 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 3H), 1.42-1.23 (m, 5H). HRMS (ESI): 474.0954 (M+H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(4’−クロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.71-7.68 (m, 2H), 7.46-7.63 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.18(s, 1H), 3.72 (t, J = 6.0, 2H), 2.74 (t, J = 7.5, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.05-1.98 (m, 5H), 1.81 (s, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H). HRMS (ESI): 514.1257 (M+H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(3’−ヒドロキシ−5’−メトキシフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)フラン−2−イル)−メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.44 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.85 (t, J = 6.6, 1H), 4.67 (t, J = 6.6, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 4H), 2.66 (t, J = 7.5, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.37-2.21 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(3’−ヒドロキシ−5’−メトキシフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.46 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.82 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.68 (t, J = 5.1, 1H), 2.66 (t, J = 7.5, 2H), 2.41 (s, 6H), 1.87 (s, 7H), 1.72 (s, ,7H), 1.63 (d, J = 12.3, 1H).
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(4’−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.30 (dd, J = 8.7, 5.1, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.7, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.68 (d, J = 6, 1H), 2.73 (t, J = 7.2, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.02-1.83 (m, 8H), 1.79-1.73 (m,4H), 1.27 (m, 1H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4’−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.74 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (t, J = 1.8, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 6.3, 1.8, 1H), 3.71 (t, J = 6.3, 2H), 2.74 (t, J = 7.5, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.36-2.3 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 4H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4’−フルオロフェニル)−3−(5−ヒドロキシペンチル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.75 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (t, J = 17.4, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.63 (t, J = 15.0, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.38-2.3 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.45-1.24 (m, 6H). HRMS (ESI): 486.1581 (M+H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(4’−フルオロフェニル)−3−(5−ヒドロキシペンチル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.75 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.18 (t, J = 17.1, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.63 (t, J = 15.0, 2H), 2.56 (m, 6H), 1.93-1.69 (m, 7H), 1.42-1.22 (m, 9H). HRMS (ESI): 526.1897 (M+H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4’−フルオロフェニル)−3−(6−ヒドロキシヘキシル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.77 (dd, J = 6.3, 3.2, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 4.8, 3.2, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.99 (dd, J = 6.3, 2.4, 1H), 3.67 (dd, J = 6.3, 3.2, 2H), 2.64-2.56 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 3H), 2.05-1.77 (m, 8H), 1.70-1.24 (m, 7H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(4’−フルオロフェニル)−3−(6−ヒドロキシヘキシル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.77 (dd, J = 8.7, 3.3, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.7, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.65 (t, J = 3.9, 2H), 2.62 (t, J = 15.3, 2H), 2.51-2.46 (m, 4H), 2.04-1.97 (m, 6H), 1.82-17.4 (m, 6H), 1.42-1.40 (m, 7H). HRMS (ESI): 540.2037 (M+H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−3−(5−ヒドロキシペンチル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.38 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.4, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.66 (t, J = 12.6, 2H), 3.10 (t, J = 1.2, 1H), 2.61 (t, J = 15.2, 2H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.62-1.43 (m, 9H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−3−(5−ヒドロキシペンチル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.42 (s, 1H), 6.30 (d, J = 2.1, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (t, J = 4.5, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 2.70 (m, 3H), 2.63 (t, J = 15.2 , 2H), 2.49 (d, J = 10.5, 4H), 1.98 (m, 6H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.47 (m, 5H). HRMS (ESI): 568.2192 (M+H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−3−(6−ヒドロキシヘキシル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.37 (s, 1H), 6.93 (d, J = 5.4, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.98 (dd, J = 5.4, 3.3, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.66 (dd, J = 5.7, 2.6, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.48-2.33 (m, 3H), 2.32-2.20 (m, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H),1.52-1.32 (m, 8H). HRMS (ESI): 542.2021(M+H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−3−(6−ヒドロキシヘキシル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.42 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.4, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (t, J = 4.5, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.66 (dd, J = 5.4, 2.4, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.00-1.96 (m, 6H), 1.42-1.40 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 10H).
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシブチル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.40 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.1, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.50 (t, J = 4.5, 1H), 4.98 (m, 6H), 3.90 (s, 6H), 3.71 (t, J = 6.0, 2H), 2.66 (t, J = 14.4, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.46 (d, J = 2.4, 1H), 2.32 (d, J = 7.8, 2H), 1.72-1.45 (m, 8H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシブチル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.42 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.1, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (t, J = 4.5, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.70 (m, 2H), 2.66 (t, J = 14.4, 2H), 2.47 (t, J = 13.2, 4H), 2.04-1.91 (m, 9H), 1.75-1.61 (m, 5H). HRMS (ESI): 554.2042 (M+H).
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4’−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシブチル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.69 (m, 2H), 7.12 (t, J = 17.1, 2H), 6.64 (d, J = 3.9, 1H), 4.92 (t, J = 14.7, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.60 (t, J = 14.4, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.27-1.21 (m, 11H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(4’−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシブチル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.74 (m, 2H), 7.17 (t, J = 17.4, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.70 (t, J = 12.3, 2H), 2.65 (t, J = 14.4, 2H), 2.48 (d, J = 12.6, 2H), 1.98 (d, J = 10.2, 4H), 1.74 (m, 6H), 1.27-1.25 (m, 6H)。
(Z)−3−シクロヘキシル−5−((5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.43 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.4, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (d, J = 2.4, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.71 (t, J = 6.0, 2H), 2.74 (t, J = 7.5, 2H), 2.52-2.34 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 4H), 1.47-1.19 (m, 6H)。
(Z)−3−シクロオクチル−5−((5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.43 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.4, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (d, J = 2.4, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.71 (t, J = 6.0, 2H), 2.74 (t, J = 7.5, 2H), 2.52-2.34 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 4H), 1.47-1.19 (m, 6H)。
(Z)−3−シクロドデシル−5−((5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.44 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.1, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (t, J = 2.1, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.71 (t, J = 6.0, 2H), 2.74 (t, J = 7.5, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.72-1.18 (m, 18H)。
本開示に照らせば、N又はSを含有するC環はまた、アルコール側鎖を含有するように修飾することが出来る。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((3−(5−ヒドロキシペンチル)−5−(3−メトキシフェニル)−チオフェン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.85 (s, 1H),7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23(m = 7.27-7.23, 3H), 7.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 6.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.56(s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.30(m = 2.32-2.30, 2H), 1.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.69 (m = 1.73-1.69, 3H), 1.60 (m = 1.65-1.60, 5H), 1.46 (m = 1.49-1.45, 2H), 1.26 (m = 1.38-1.26, 5H). HRMS (ESI): 514.1547 (M+H)。
6型の合成:アミン部分によるC環中の側鎖の修飾
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
メシル化反応の一般手順:
上記で作製したアルコール(XIV)(10.0ミリモル)の乾燥CH2Cl2(50mL)溶液に、Et3N(5.05g,50.0ミリモル)と塩化メタンスルホニル(1.37g,12.0ミリモル)とを0℃で加えてから、この混合物を出発物質が消失するまで撹拌した。この反応を水の添加によって停止させてから、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して、対応するメシレート生成物を得た。
上記で作製したアルコール(XIV)(10.0ミリモル)の乾燥CH2Cl2(50mL)溶液に、Et3N(5.05g,50.0ミリモル)と塩化メタンスルホニル(1.37g,12.0ミリモル)とを0℃で加えてから、この混合物を出発物質が消失するまで撹拌した。この反応を水の添加によって停止させてから、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して、対応するメシレート生成物を得た。
アジド化合物(XVI)の合成の一般手順:
メシレート(XV)(10.0ミリモル)のDMF(20mL)溶液に、アジ化ナトリウム(0.65g,100ミリモル)を加え、この混合物を出発物質が消失するまで90℃で撹拌した。この反応を、水を添加することによって停止させてから、飽和ジエチルエーテルで抽出し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応するアジド生成物を得た。
メシレート(XV)(10.0ミリモル)のDMF(20mL)溶液に、アジ化ナトリウム(0.65g,100ミリモル)を加え、この混合物を出発物質が消失するまで90℃で撹拌した。この反応を、水を添加することによって停止させてから、飽和ジエチルエーテルで抽出し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応するアジド生成物を得た。
アミン化合物(XVII)の合成の一般手順:
アジド(10.0ミリモル)のTHF(50mL)溶液をPPh3(3.93g,15.0ミリモル)に加えて、この混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。この反応を、水の添加によって停止させて、さらに2時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をEAに再溶解し、10%HClで洗浄した。水相をEAで2回抽出した。次いで、合わせた水相を10%NaOHの添加によってpH9へ中和し、生成した混合物を飽和CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をジエチルエーテル/PEからの再結晶によって精製して対応するアミン生成物を得た。
アジド(10.0ミリモル)のTHF(50mL)溶液をPPh3(3.93g,15.0ミリモル)に加えて、この混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。この反応を、水の添加によって停止させて、さらに2時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をEAに再溶解し、10%HClで洗浄した。水相をEAで2回抽出した。次いで、合わせた水相を10%NaOHの添加によってpH9へ中和し、生成した混合物を飽和CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をジエチルエーテル/PEからの再結晶によって精製して対応するアミン生成物を得た。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((3−(3−アミノプロピル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.97 (d, J = 2.1, 2H), 6.59 (t, J = 2.1, 1H), 4.86 (t, J = 6.0, 1H), 3.83 (s, 6H), 2.83 (t, J = 7.5, 2H), 2.75 (t, J = 7.5, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.25 (m, 4H). HRMS (ESI): 499.1736 (M+H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((3−(3−アミノプロピル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.81 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.1, 2H), 6.60 (d, J = 2.1, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.83 (s, 6H), 2.85 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.5, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.39 (s, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.65 (d, J = 10.8, 2H). HRMS (ESI): 539.2031 (M+H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((3−(3−アミノプロピル)−5−(3’−ヒドロキシ−5’−メトキシフェニル)フラン−2−イル)−メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.88 (dd, J = 6.0, 3.9, 1H), 3,78 (s, 3H), 3.34-3.44 (m, 5H), 2.68 (s, 2H), 2.27-2.40 (m, 4H), 1.42-1.74 (m, 6H), 1.22 (s, 3H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((3−(3−アミノプロピル)−5−(3’−ヒドロキシ−5’−メトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.51 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 3,78(s, 3H); 3.47-3.40 (m, H); 2.67 (t, J = 7.8, 2H); 2.65-2.58 (m, 2H); 2.48-2.39 (m,5H); 1.70 (s, 2H); 1.68-1.60 (m, 5H). HRMS (ESI): 525.1871 (M+H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((3−(3−アミノプロピル)−5−(4’−クロロフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン塩酸塩:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.84-7.81 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.4, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.5, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.72 (t, J = 11.1, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.06 (m, 4H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((3−(3−アミノプロピル)−5−(4’−クロロフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン塩酸塩:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.95 (s, 2H), 7.79 (d, J = 8.7, 2H), 7.65 (d, J = 8.7, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.50 (m, 4H), 2.73-2.64 (m, 3H), 2.55-2.37 (m, 5H), 2.01-2.37 (m, 5H), 2.01-1.82 (m, 5H), 1.80-1.57 (m, 3H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((3−(3−アミノプロピル)−5−(4’−クロロフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン塩酸塩:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.92-7.83 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (t, J = 4.5, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.46-3.35 (m, 4H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.43 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 5H), 1.67-1.63 (m, 4H). HRMS (ESI): 497.1573 (M-HCl+H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((3−(3−アミノプロピル)−5−(4’−フルオロフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン塩酸塩:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.88-7.84 (m, 4H), 7.66 (d, J = 9.0, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.92-4.84 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.5, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.72 (t, J = 11.1, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.06 (m, 4H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((3−(3−アミノペンチル)−5−(4’−クロロフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン塩酸塩:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.84-7.81 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.4, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.5, 2H), 2.50 (m, 3H), 2.38 (s, 2H), 2.26-2.22 (m, 4H), 1.90-1.86 (m, 4H), 1.72 (t, J =11.1, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.06 (m, 4H). HRMS(ESI): 501.1444 (M-HCl+H)。
本開示に照らせば、N又はSを含有するC環はまた、アミン側鎖を含有するように修飾することが出来る。
(Z)−5−((3−(5−アミノペンチル)−5−(3−メトキシフェニル)チオフェン−2−イル)メチレン)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン塩酸塩
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.85 (s, 1H),7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.2(m = 7.27-7.23, 3H), 7.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 6.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.56(s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.30(m = 2.32-2.30, 2H), 1.75 (t, J =7.5 Hz, 1H), 1.69 (m = 1.73-1.69, 3H), 1.60 (m = 1.65-1.60, 5H), 1.46 (m = 1.49-1.45, 2H), 1.26 (m = 1.38-1.26, 5H). HRMS (ESI): 513.1709 (M+H-HCl)
7型の合成:酸部分によるC環中の側鎖の修飾
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
酸化反応の一般手順:
4−ヒドロキシアルキル−2−(置換フェニル)フラン(XVIII)(10.0ミリモル)のアセトン(50mL)溶液に、ジョーンズ試薬(Jone's reagent)を0℃で加えてから、この混合物を出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。溶媒の除去後、残渣をEAで抽出して、有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応する一酸生成物(monoacid product)を得た。
4−ヒドロキシアルキル−2−(置換フェニル)フラン(XVIII)(10.0ミリモル)のアセトン(50mL)溶液に、ジョーンズ試薬(Jone's reagent)を0℃で加えてから、この混合物を出発物質が完全に消費されるまで撹拌した。溶媒の除去後、残渣をEAで抽出して、有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応する一酸生成物(monoacid product)を得た。
エステル化反応の一般手順:
一酸化合物(XIX)(10.0ミリモル)のアセトン(50mL)溶液へMeI(2.13g,15.0ミリモル)とK2CO3(8.3g,60.0ミリモル)とを加え、出発物質が完全に消費されるまで還流させた。溶媒の除去後、残渣をEAで抽出し、有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応するエステル生成物を得た。
一酸化合物(XIX)(10.0ミリモル)のアセトン(50mL)溶液へMeI(2.13g,15.0ミリモル)とK2CO3(8.3g,60.0ミリモル)とを加え、出発物質が完全に消費されるまで還流させた。溶媒の除去後、残渣をEAで抽出し、有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応するエステル生成物を得た。
ホルミル化反応の一般手順:
エステル化合物(XX)(10.0ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)とオキシ塩化リン(1.53g,10.0ミリモル)とを混合することによって作製した溶液を窒素下に0℃で加えて生成した反応混合物をそのまま室温へ温めてから、30分間撹拌した後で、この混合物を80℃で2時間加熱した。この反応混合物を0℃へ冷却した後で、飽和Na2CO3溶液をゆっくり加えてpH6に設定した。この混合物をジエチルエーテルで2回抽出し、有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応するアルデヒド生成物を得た。
エステル化合物(XX)(10.0ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)とオキシ塩化リン(1.53g,10.0ミリモル)とを混合することによって作製した溶液を窒素下に0℃で加えて生成した反応混合物をそのまま室温へ温めてから、30分間撹拌した後で、この混合物を80℃で2時間加熱した。この反応混合物を0℃へ冷却した後で、飽和Na2CO3溶液をゆっくり加えてpH6に設定した。この混合物をジエチルエーテルで2回抽出し、有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応するアルデヒド生成物を得た。
エステルの加水分解の一般手順:
エステルアルデヒド化合物(XXI)(10.0ミリモル)のエタノール(50mL)溶液に、100mLの1N NaOH溶液を加えて、この混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。エタノールを除去して、残渣を水の添加によって希釈した。水相をEAで2回抽出し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をジエチルエーテル/PEからの再結晶によって精製して、対応する生成物を得た。
エステルアルデヒド化合物(XXI)(10.0ミリモル)のエタノール(50mL)溶液に、100mLの1N NaOH溶液を加えて、この混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。エタノールを除去して、残渣を水の添加によって希釈した。水相をEAで2回抽出し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をジエチルエーテル/PEからの再結晶によって精製して、対応する生成物を得た。
縮合反応の一般手順:
3−N−シクロアルキル−2−チオキソチアゾリジン−4−オン(I)(0.5ミリモル)及び酸アルデヒド(XXII)(0.5ミリモル)のEtOH(5mL)溶液に、無水ピペリジン(43mg,0.5ミリモル)を室温で加えて、この混合物を16時間還流させた。室温に冷却後、この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈して、この有機相を水(3×10mL)で洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶させるか又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製して、下記の所望の生成物を得た。
3−N−シクロアルキル−2−チオキソチアゾリジン−4−オン(I)(0.5ミリモル)及び酸アルデヒド(XXII)(0.5ミリモル)のEtOH(5mL)溶液に、無水ピペリジン(43mg,0.5ミリモル)を室温で加えて、この混合物を16時間還流させた。室温に冷却後、この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈して、この有機相を水(3×10mL)で洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶させるか又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製して、下記の所望の生成物を得た。
3−(2−((Z)−(3−(アダマンタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロパン酸:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 12.25 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.1, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.82 (s, 6H), 2.86 (t, J = 7.5, 2H), 2.59 (d, J = 7.5, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.74 (s, 2H), 1.64 (d, J = 11.1, 2H). HRMS (ESI): 554.1653 (M+H).
(E)−3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシ−フェニル)フラン−3−イル)アクリル酸:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J = 15.6, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.1, 2H), 6.54 (t, J = 2.1, 1H), 6.45 (d, J = 8.1, 1H), 3.81 (s, 6H), 2.53 (s, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.26-2.25 (m, 2H), 1.72 (t, J = 10.8, 1H), 1.25-1.24 (m, 2H). HRMS (ESI): 512.1192 (M+H)。
(E)−3−(2−((Z)−(3−(アダマンタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−フラン−3−イル)アクリル酸:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 12.52 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, J = 15.6, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.88 (t, J = 1.8, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.43 (d, J = 15.6, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.80 (s, 6H), 2.99 (s, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.38 (s, 1H), 1.87-1.86 (m, 6H), 1.74 (s, 3H), 1.65 (d, J = 12.6, 3H). HRMS (ESI): 552.1525 (M+H)。
3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシ−フェニル)フラン−3−イル)プロパン酸:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 12.15 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.1, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.80 (s, 6H), 2.53 (s, 2H), 2.59 (d, J = 7.5, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.74 (s, 2H), 1.64 (d, J = 11.1, 2H)。
5−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(4’−クロロフェニル)−フラン−3−イル)ペンタン酸:
1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.67 (d, J = 8.4, 2H), 7.43 (d, J = 8.4, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 2.64 (t, J = 15, 2H), 2.45 (m, 6H), 2.02 (m, 8H), 1.65 (m, 6 H). HRMS (ESI): (M+H)。
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
メシル化反応の一般手順:
上記で作製したアルコール(XVIII)(10.0ミリモル)の乾燥CH2Cl2(50mL)溶液に、Et3N(5.05g,50.0ミリモル)と塩化メタンスルホニル(1.37g,12.0ミリモル)とを0℃で加えてから、この混合物を出発物質が消失するまで撹拌した。この反応を水の添加によって停止させてから、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応するメシレート生成物(XXIV)を得た。
上記で作製したアルコール(XVIII)(10.0ミリモル)の乾燥CH2Cl2(50mL)溶液に、Et3N(5.05g,50.0ミリモル)と塩化メタンスルホニル(1.37g,12.0ミリモル)とを0℃で加えてから、この混合物を出発物質が消失するまで撹拌した。この反応を水の添加によって停止させてから、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応するメシレート生成物(XXIV)を得た。
マロニル化反応の一般手順:
250mLの無水THFにおいて1.45gのマロン酸ジメチル及び0.44gの水素化ナトリウム(鉱油中60%)より製造した、マロン酸ジメチルナトリウムのTHF溶液に、メシレート化合物(XVIV)(10.0ミリモル)とNaI(15.0ミリモル)とを加えた。この混合物を4時間加熱して還流させ、60mLのH2Oを加えた。この混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を初めに塩水で洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後で、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して、対応する生成物(XXV)を得た。
250mLの無水THFにおいて1.45gのマロン酸ジメチル及び0.44gの水素化ナトリウム(鉱油中60%)より製造した、マロン酸ジメチルナトリウムのTHF溶液に、メシレート化合物(XVIV)(10.0ミリモル)とNaI(15.0ミリモル)とを加えた。この混合物を4時間加熱して還流させ、60mLのH2Oを加えた。この混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を初めに塩水で洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後で、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して、対応する生成物(XXV)を得た。
ホルミル化反応の一般手順:
ジエステル化合物(XXV)(10.0ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)とオキシ塩化リン(1.53g,10.0ミリモル)との混合によって作製した溶液を窒素下に0℃で加えて、生成した反応混合物をそのまま室温へ温めてから30分間撹拌した後、この混合物を80℃で2時間加熱した。この反応混合物を0℃へ冷やした後、飽和Na2CO3溶液をゆっくり加えて、pH6に設定した。この混合物をジエチルエーテルで2回抽出し、有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応するアルデヒド生成物(XXVI)を得た。
ジエステル化合物(XXV)(10.0ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)とオキシ塩化リン(1.53g,10.0ミリモル)との混合によって作製した溶液を窒素下に0℃で加えて、生成した反応混合物をそのまま室温へ温めてから30分間撹拌した後、この混合物を80℃で2時間加熱した。この反応混合物を0℃へ冷やした後、飽和Na2CO3溶液をゆっくり加えて、pH6に設定した。この混合物をジエチルエーテルで2回抽出し、有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応するアルデヒド生成物(XXVI)を得た。
ジエステルの加水分解の一般手順:
ジエステルアルデヒド化合物(XXVI)(10.0ミリモル)のエタノール(50mL)溶液を100mLの1N NaOH溶液に加え、この混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。エタノールを除去して、残渣を水の添加によって希釈した。水相をEAで2回抽出し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をジエチルエーテル/PEからの再結晶によって精製して対応する生成物(XXVII)を得た。
ジエステルアルデヒド化合物(XXVI)(10.0ミリモル)のエタノール(50mL)溶液を100mLの1N NaOH溶液に加え、この混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。エタノールを除去して、残渣を水の添加によって希釈した。水相をEAで2回抽出し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をジエチルエーテル/PEからの再結晶によって精製して対応する生成物(XXVII)を得た。
縮合反応の一般手順:
3−N−シクロアルキル−2−チオキソチアゾリジン−4−オン(I)(0.5ミリモル)及びアルデヒド化合物(XXVII)(0.5ミリモル)のエタノール(20mL)溶液に、無水ピペリジン(0.05ミリモル)を室温で加えて、この混合物を16時間撹拌した。エタノールを除去して、残渣を酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製して、下記の対応する生成物(XXVIII)を得た。
3−N−シクロアルキル−2−チオキソチアゾリジン−4−オン(I)(0.5ミリモル)及びアルデヒド化合物(XXVII)(0.5ミリモル)のエタノール(20mL)溶液に、無水ピペリジン(0.05ミリモル)を室温で加えて、この混合物を16時間撹拌した。エタノールを除去して、残渣を酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製して、下記の対応する生成物(XXVIII)を得た。
2,2’−((3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)アザンジイル)二酢酸:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.51 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.1, 2H), 6.59 (d, J = 2.1, 1H), 4.86 (t, J = 6.3, 1H), 3.83(s , 6H), 2.74-2.72 (m , 5H), 2.63-2.35 (m, 2H), 1.73-1.70 (m , 2H), 1.55-1.53 (m, 2H). HRMS (ESI): 615.1808 (M+H)。
2−(3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシ−フェニル)フラン−3−イル)プロピル)マロン酸:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 12.72 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.87 (t, J = 2.1, 1H), 3.78 (s, 6H), 2.66 (d, J = 2.1, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.71 (m, 3H), 1.69 (m, 4H), 1.23 (m, 3H). HRMS (ESI): 585.1491 (M+H)。
2−(3−(2−((Z)−(3−(アダマンタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシ−フェニル)−フラン−3−イル)プロピル)マロン酸:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.51 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.1, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.76 (s, 2H), 2.65 (t, J = 2.1, 3H), 2.47 (s, 5H), 1.86 (m, 6H), 1.74 (m, 7H), 1.53 (m, 3H)。
2−(3−(2−((Z)−(3−(アダマンタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’−ヒドロキシ−5’−メトキシ−フェニル)フラン−3−イル)プロピル)マロン酸:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.9 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.85 (m, 3 H), 6.39 (m, 1 H), 5.05 (s 1H), 3.77 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 1.97 (s, 7H), 1.74 (m, 8H). HRMS (ESI): 611.8031 (M)。
2−(3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’−ヒドロキシ−5’−メトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)マロン酸:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.9 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.85 (m, 3 H), 6.39 (m, 1H), 4.89 (t, J = 14.7, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 1.76 (m, 3H)。
2−(5−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシ−フェニル)フラン−3−イル)ペンチル)マロン酸:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 12.64 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (d, J = 1.2, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.16 (s, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 1.66 (m, 3H), 1.54 (m, 4H), 1.25 (m, 8H). HRMS (ESI): 613.1804 (M)。
2−(5−(2−((Z)−(3−(アダマンタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシ−フェニル)−フラン−3−イル)ペンチル)マロン酸:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 12.72 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.4, 2H), 6.56 (d, J = 2.1, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.14 (d, J = 7.2, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.41 (m, 3H), 1.86 (m, 6H), 1.66 (m, 8H), 1.28 (m, 5H).
8型の合成:アミノ酸部分によるC環(フラン)中の側鎖の修飾
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
(XXIX)の合成の一般手順:
(Z)−3−シクロアルキル−5−((5−アリール−3−(n−ヒドロキシ(n−アルキル))−(フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン(XIV)(10.0ミリモル)又は(Z)−3−シクロアルキル−5−((5−アリール−3−(n−アミノ(n−アルキル))−(フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン(XVII)(10.0ミリモル)の乾燥CH2Cl2(80mL)溶液に、HOBt(1.62g,12.0ミリモル)、Boc若しくはFmoc−アミノ酸(12.0ミリモル)、及びEDCI(2.87g,15.0ミリモル)を0℃で加えて、生成した混合物を室温で24時間撹拌した。この反応を水の添加で完了し、生成した有機相を5%希塩酸、塩水、飽和NaHCO3、及び塩水で連続的に洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応する生成物(XXIX)を得た。
(Z)−3−シクロアルキル−5−((5−アリール−3−(n−ヒドロキシ(n−アルキル))−(フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン(XIV)(10.0ミリモル)又は(Z)−3−シクロアルキル−5−((5−アリール−3−(n−アミノ(n−アルキル))−(フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン(XVII)(10.0ミリモル)の乾燥CH2Cl2(80mL)溶液に、HOBt(1.62g,12.0ミリモル)、Boc若しくはFmoc−アミノ酸(12.0ミリモル)、及びEDCI(2.87g,15.0ミリモル)を0℃で加えて、生成した混合物を室温で24時間撹拌した。この反応を水の添加で完了し、生成した有機相を5%希塩酸、塩水、飽和NaHCO3、及び塩水で連続的に洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応する生成物(XXIX)を得た。
4−アミノ−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソブタン酸(2S)−3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシ−フェニル)フラン−3−イル)プロピル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.61 (d, J = 5.1, 1H), 6.92 (d, J = 2.1, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (t, J = 2.1, 1H), 6.25 (t, J = 14.1, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.81 (d, J = 8.1,1H), 4.97 (t, J = 6.0, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.85-2.78 (m,3 H), 2.54 (s, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H), 1.20-1.96 (m, 2H), 1.79 (t, J = 9.3 , 1H), 1.68-1.60 (m,5H) , 1.40-1.36 (m, 3H)。
2,5−ビス((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタン酸(2S)−3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシ−フェニル)フラン−3−イル)プロピル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.36 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.4, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.46 (d, J = 2.1, 1H), 5.30 (t, J = 6.0, 1H), 4.94 (t, J = 6.6, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.24 (t, J = 9.0, 1H), 4.15-4.12 (m, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.09 (t, J = 6.0, 2H), 2.68 (t, J = 7.2, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.28 (d, J = 9.6, 2H), 1.96 (t, J = 6.9, 2H), 1.74-1.71 (m, 4H), 1.41 (s, 18H), 1.28-1.24 (m, 4H), 1.05 (m, 2H). HRMS (ESI): 828.3640 (M+H)。
4−(3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)コハク酸(2R)−1−ベンジル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.37 (s, 1H), 7.32 (s, 5H), 6.92 (d, J = 2.1, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.50 (t, J = 2.1, 1H), 5.57 (d, J = 8.7, 1H), 5.25-5.13 (m, 2H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.67 (t, J = 4.0, 1H), 4.07 (t, J = 6.3, 2H), 3.09 (s, 1H), 3.04 (d, J = 2.1, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.65 (t, J = 7.5, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.33-2.23 (m, 3H), 1.91 (t, J = 7.2, 2H), 1.78 (d, J = 1.8, 1H), 1.60 (d, J = 6.0, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.31-0.83 (m, 2H)。
2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−4−メチルペンタン酸(2S)−3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシ−フェニル)フラン−3−イル)プロピル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.68 (t, J = 7.2, 2H), 7.55 (t, J = 6.3, 2H), 7.36-7.17 (m, 5H), 6.92 (d, J = 1.8, 2H), 6.70 (s ,1H), 6.50 (s, 1H), 6.03 (d, J = 0.6, 1H), 5.30 (s, 6H), 4.98-4.92 (m, 1H), 4.11-4.51 (m, 7H), 3.88 (s, 6H), 3.49 (s, 1H), 2.60 (t, J = 6.3, 2H), 2.51 (d, J = 1.8, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.24 (d, J = 3.9, 2H), 1.82-1.61 (m, 4H), 1.29-1.25 (m, 5H)。
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−フェニルプロパン酸(2S)−3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシ−フェニル)フラン−3−イル)プロピル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.37 (s, 1H), 7.30-7.17 (m, 5H), 6.91 (d, J = 2.1, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.49 (t, J = 2.1, 1H), 5.20-5.17 (m, 1H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.08 (t, J = 5.1, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.61-2.54 (3H), 2.32 (s, 1H), 2.19-2.16 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.80-1.78 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.28-1.25 (m, 3H). HRMS (ESI): 747.2603 (M+H)。
3−(4−(tert−ブトキシ)フェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(2S)−3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.38 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4, 3H), 6.94-6.92 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.18 (d, J = 8.1, 1H), 4.98-4.96 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 2H), 4.11 (s, 6H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.5, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.06-2.06 (m, 2H), 1.95-1.52 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26-1.21 (m, 11H)。
2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)−3−(1−トリチル− 1H−イミダゾール−4−イル)−プロパン酸(2S)−3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシ−フェニル)フラン−3−イル)プロピル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.73 (d, J = 7.5, 2H), 7.59 (t, J = 6.6, 2H), 7.41-7.24 (m, 16H), 7.11-7.08 (m, 7H), 6.89 (d, J = 2.1, 2H), 6.68-6.47 (4H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.66-4.30 (m, 5H), 3.87 (s, 6H), 3.10 (d, J = 2.1, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.37-2.21 (m, 2H), 1.96-1.70 (m, 3H), 1.57-1.50 (m, 4H)。
(2S)−1−((9H−フルオレン−9−イル)メチル)2−(3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3,5−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.73 (d, J = 7.5, 2H), 7.59 (t, J = 6.6, 2H), 7.41-7.24 (m, 16H), 7.11-7.08 (m, 7H), 6.89 (d, J = 2.1, 2H), 6.68-6.47 (4H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.66-4.30 (m, 5H), 3.87 (s, 6H), 3.10 (d, J = 2.1, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.37-2.21 (m, 2H), 1.96-1.70 (m, 3H), 1.57-1.50 (m, 4H)。
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニル酢酸(2S)−3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシ−フェニル)フラン−3−イル)プロピル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.31-7.43 (m, 6H), 6.88 (d, J = 2.1, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.49 (t, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.35 (d, J = 7.5, 1H), 4.97 (dd, J = 6.0, 2.1, 1H), 4.11-4.23 (m, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.84 (s, 1H), 2.47-2.55 (m, 4H), 2.40 (d, J = 8.4, 2H), 1.89 (t, J = 6.6, 2H), 1.79 (t, J = 7.8, 2H), 1.65-1.58 (m, 6H), 1.23-1.32 (m, 5H)。
4−アミノ−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソブタン酸(2S)−3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(4’−フルオロフェニル)フラン−3−イル)プロピル:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.84 (dd, J =8.1, 5.4 , 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 ,1H), 6.94 (m ,1H), 4.85 (t, J =6.6 ,1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 4.07-3.97 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.5, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.32-2.09 (m, 4H), 1.92-1.79 (m, 3H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 4H), 1.30 (s, 9H)。
4−アミノ−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソブタン酸(2S)−3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(4’−クロロフェニル)フラン−3−イル)プロピル:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.79 (d, J = 9.0 , 2H), 7.62 (d, J = 9.0, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.0, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 ,1H), 6.94 (S ,1H), 4.85 (d, J = 6.6 ,1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 4.12-3.94 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.56 (t, J = 6.6 , 2H), 2.38-2.15 (m, 3H), 1.87 (t, J =6.3 ,2H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 2H) , 1.30 (s, 9H) , 1.30-1.23 (m, 3H)。
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−コハク酸(2S)−1−(3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’−ヒドロキシ−5’−メトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)4−tert−ブチル:
赤色の固形物(50mg,38%)。1H NMR (300MHz, CDCl3 ): 7.42 (s, 1 H), 7.22 (s, 1H), 7.02 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.66 (t, J = 1.8 ,1H), 5.60 (d, J = 8.7 ,1H), 4.98-4.96 (m ,1 H), 4.82-3.79 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.69 (t, J = 6 Hz ,1H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2,92-2.90 (m, 1H), 2.86-2.84 (m,2 H), 2.55 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.31-2.29 (m, 2H), 1.91-1.89 (m,3H), 1.48 (s, 18 H), 1.29-1.26 (m, 4H)。
4−アミノ−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソブタン酸(2S)−5−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシ−フェニル)フラン−3−イル)ペンチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.41 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.1, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.50 (t, J = 2.1, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.83 (d, J = 3.9, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.30-2.28 (m, 2H), 1.83-1.57 (m, 8H), 1.49-1.40 (m, 10H), 1.26-1.21 (m, 3H)。
((2S)−4−アミノ−1−((3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)−メチル)−5−(3,5−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)アミノ)−1,4−ジオキソブタン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチル:
赤褐色の固形物(収率46%)。1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.58 (d, J = 2.7, 1H), 6.94 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.46 (m, 2H), 6.11 (m, 1H), 5.89 (d, J = 1.5, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.50 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.63 (m, 4H), 2.57 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.25 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (m, 5H)。
((2S)−1−((3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.33-7.23 (m, 6H), 6.92 (d, J = 2.1, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.50 (t, J = 2.4, 1H), 5.95 (s ,1H), 5.25 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 6.0, 2.3, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.79 (t, J = 6.3 , 2H), 3.28-3.19 (m, 2H), 3.08 (d, J = 6.9, 2H), 2.58-2.48 (m, 4H), 2.36-2.30 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 7H), 1.68-1.59 (d, J = 5.1 , 4H), 1.40 (s, 9H)。
4−((3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)アミノ)−3−((tert−ブトキシカルボニル)−アミノ)−4−オキソブタン酸(3S)−tert−ブチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.38 (s, 1H), 6.92 (d, J = 3.9, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.70 (s ,1H), 6.49 (t, J = 2.4, 1H), 5.79 (d, J = 3.6, 1H), 4.97-4.95 (m, 1H), 4.45 (d, J = 3.3, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.80 (d, J = 3.9, 3H), 3.24-3.42 (m, 3H), 2.62-2.67 (m, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.35-2.33 (m, 5H), 1.85-1.75 (m, 4H), 1.45-1.43 (m, 7H), 1.40-1.38 (m, 18H), 1.26-1.28 (m, 7H)。
((2S)−1−((3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−チアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)アミノ)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.71 (d, J = 4.5, 2H), 7.54 (d, J = 4.5, 2H), 7.34 (t, J = 1.8, 2H), 7.25 (s, 2H), 6.92 (d , J = 1.5, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (t, J = 1.2, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.46 (d, J = 3.3, 2H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.80 (d, J = 6.9, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.56 (t, J = 1.5, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.26-2.32(m , 3H), 1.65-1.90 (m, 7H), 1.29-1.27(m, 5H).
((2S)−1−((3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)アミノ)−3−(4−(tert−ブトキシ)フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル:
赤褐色の固形物(収率51%)。1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.50 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4, 2H), 6.91-6.88 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 6.47 (t, J = 2.1, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.20-5.18 (m, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.23 (d, J = 7.8, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 3.00 (d, J = 7.2, 2H), 2.52-2.50 (m, 3H), 2.44-2.42 (m, 4H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (s, 9H), 0.85-0.81 (m, 5H)。
((2S)−1−((3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)アミノ)−1−オキソ−3−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−2−イル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル:
赤褐色の固形物(収率46%)。1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.71 (d, J = 7.2, 2H), 7.56 (d, J = 6.6, 2H), 7.29-7.28 (m, 11H), 7.06 (m, 6H), 6.87 (d, J = 2.1, 2H), 6.67 (s, 3H), 6.46 (t, J = 2.1, 1H), 4.91 (t, J = 1.8, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 4.34 (t, J = 2.1, 2H), 4.19-4.18 (m, 1H), 3.85 (t, J = 4.5, 6H), 3.46 (t, J = 6.9, 3H), 3.26 (t, J = 3.3, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.54-2.52 (m, 3H), 2.38 (s, 1H), 2.25 (s, 2H), 1.77-1.75 (m, 9H), 1.24-1.21 (m, 8H)。
((1S)−2−((3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)アミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル)−カルバミン酸tert−ブチル:
赤褐色の固形物(収率68%)。1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.34 (dd, J = 7.5, 2.1, 6H), 6.88 (d, J = 2.1, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.83-5.81 (m, 2H), 5.10-5.08 (m, 1H), 4.95 (t, J = 7.2, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.28 (d, J = 6.3, 2H), 2.48-2.46 (m, 4H), 2.31 (d, J = 1.8, 2H), 1.76 (t, J = 6.6, 4H), 1.38-1.36 (m, 10H), 1.25-1.23 (m, 5H)。
((2S)−4−アミノ−1−((3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)−メチル)−5−(3’−ヒドロキシ−5’−メトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)アミノ)−1,4−ジオキソブタン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (s, 1 H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.86-6.84 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.88-4.86 (m, 1H), 4.17 (d, J = 6.3, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.10 (d, J = 5.7, 2H), 2.65-2.64 (m, 2H), 2.23-2.37 (m, 5H), 1.69-1.67 (m, 3H), 1.54-1.52 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.22-1.20 (m, 4H). HRMS (ESI): 699.2493 (M+H)。
((2S)−1−((3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’−ヒドロキシ−5’−メトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)アミノ)−3−(4−(tert−ブトキシ)フェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル:
赤色の固形物(53%)。1H NMR (300MHz, CDCl3 ):7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.7, 2H), 7.03 (s, 1 H), 6.92 (d, J = 8.4, 2H), 6.76 (d, J = 2.1, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.44 (t, J = 2.1, 1H), 6.17(s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.94-4.93 (m, 1H), 4.36-4.35 (m,1H), 3.84 (s, 3H), 3.27-3.26 (m, 2H), 3.03 (d, J = 7.2, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.57-2.56 (m, 3H), 2.33-2.31 (m, 3H), 1.76-1.74 (m, 4H), 1.61-1.60 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (s, 9H)。
4−((3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’−ヒドロキシ−5’−メトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)アミノ)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソブタン酸(3S)−tert−ブチル:
赤色の固形物(63%)。1H NMR (300MHz, DMSO-d6 ):9.94 (s, 1H), 7.89 (t, J = 5.1, 1H), 7.48 (s, 1 H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (d, J = 3.6, 1H), 6.84 (d, J = 1.2, 2H). 6.40 (d, J =2.1, 1H), 4.88-4.86 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.09 (t, J =6.0, 2H), 2.72-2.70 (m, 3H), 2.38-2.36 (m, 3H), 2.26-2.24 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 4H), 1.41-1.39 (m, 3H), 1.36 (s, 18H)。
4−((3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’−ヒドロキシ−5’−メトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)アミノ)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソブタン酸(3S)−tert−ブチル:
赤色の固形物(64%)。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):9.95 (s, 1H), 9.06 (s, 2H), 7.91 (s, 1 H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.84-6.82 (m, 2 H), 6.40 (s, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.09 (s, J = 6.6, 2H), 2.65-2.63 (m, 2H), 2.26-2.36 (m, 3H), 1.73-1.71 (m, 3H), 1.53-1.52 (m, 5H), 1.35-1.33 (m, 27H), 1.19-1.17 (m, 7H). HRMS(ESI): 941.4074 (M+H)。
上記化合物(XXX)の合成の一般手順:
上記化合物(XXIX)(5.0ミリモル)をCH2Cl2(60mL)に再溶解し、TFA(10.0当量)又はEt2NH(10.0当量)を0℃で加えた。生じた混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、残渣をジエチルエーテルからの再結晶によって精製して上記の対応する生成物を得た。
上記化合物(XXIX)(5.0ミリモル)をCH2Cl2(60mL)に再溶解し、TFA(10.0当量)又はEt2NH(10.0当量)を0℃で加えた。生じた混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、残渣をジエチルエーテルからの再結晶によって精製して上記の対応する生成物を得た。
2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸(2S)−3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.89 (w, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.83 (t, J =2.4, 2H), 6.38 (t, J =2.1, 1H), 5.04 (s,1H), 4.54-5.53 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.42-3.41 (m, 2H), 2.66 (t, J =7.5, 2H), 2.41(m, 3H), 1.87 (w, 6H), 1.76 (m, 3H), 1.62 (t, J = 12.3, 2H)。
2−アミノ−4−メチルペンタン酸(2S)−3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3,5−ジメトキシ−フェニル)フラン−3−イル)プロピル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.23 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.92 (t, J = 5.4, 2H), 4.18-4.10 (m, 3H), 3.90 (s, 6H), 2.63-2.24 (m, 7H), 1.95 (s, 2H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.60-1.53 (m, 3H), 0.95-0.87 (m, 7H). HRMS (ESI): 6.13.2391 (M+H)。
2−アミノ−3−フェニルプロパン酸(2S)−3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシ−フェニル)フラン−3−イル)プロピル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.35-7.21 (m, 6H), 6.91 (d, J = 2.1, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.50 (t, J = 2.1, 1H), 4.98-4.96 (m, 1H), 4.12 (t, J =6.0, 2H), 3.87-3.80 (m, 8H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.61-2.59 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.36-2.28 (m, 3H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 4H), 1.41-1.91 (m, 3H). HRMS (ESI): 647.2244 (M+H)。
2−アミノ−2−フェニル酢酸(2S)−3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシ−フェニル)フラン−3−イル)プロピル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.47-7.37 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.1, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.49 (t, J = 2.1, 1H), 4.98 (dd, J =6.0, 2.1, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 2.58-2.48 (m, 4H), 2.40-2.31 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 4H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H). HRMS (ESI): 633.2083 (M+H)。
2,4−ジアミノ−4−オキソブタン酸(2S)−3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.37 (t, J = 3.6, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.0, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.1, 2H), 6.50-6.47 (m, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.07-3.01 (m, 6H), 2.69- 2.61 (m, 4H), 2.28-2.20 (m, 3H), 1.78-1.72 (m, 3H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.26-1.25 (m, 4H)。
(2S)−2−アミノ−N1−(3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド:
黄褐色の固形物(収率78%)。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.12 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.94-6.92 (m, 5H), 6.57-6.55 (m, 4H), 4.84-4.82 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.62 (s, 1H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.24-2.22 (m, 4H), 1.65-1.63 (m, 4H)。
(2S)−2−アミノ−N1−(3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)スクシンアミド:
黄褐色の固形物(収率72%)。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.40 (t, J = 3.6, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.4, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.1, 2H), 6.59-6.56 (m, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.07-3.04 (m, 6H), 2.67-2.63 (m, 4H), 2.34-2.33 (m, 3H), 1.76-1.73 (m, 3H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.21-1.17 (m, 4H)。
(3S)−3−アミノ−4−((3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)アミノ)−4−オキソブタン酸:
黄褐色の固形物(収率42%)。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.36 (t, J =4.0, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (d, J =5.8, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.7, 2H), 6.59-6.56 (m, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.09-3.03 (m, 6H), 2.67-2.61 (m, 4H), 2.36-2.33 (m, 3H), 1.74-1.71 (m, 3H), 1.56-1.53 (m, 3H), 1.21-1.13 (m, 4H)。
(2S)−2−アミノ−N1−(3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)−2−フェニルアセトアミド:
赤褐色の固形物(収率58%)。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.45 (t, J = 4.8, 1H), 7.39-7.37 (m, 9H), 6.93 (d, J = 2.1, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.04 (d, J = 7.5, 5H), 2.39-2.37 (m, 4H), 1.69-1.67 (m, 3H), 1.52-1.50 (m, 3H), 1.14-1.12 (m, 4H)。
(2S)−2−アミノ−N1−(3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)−3−フェニルプロパンアミド:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.38-7.26 (m, 6H), 6.94 (d, J = 2.4, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.54 (t, J = 2.7, 1H), 5.02-4.99 (m, 1H), 4.15 (t, J = 6.0, 2H), 3.89-3.83 (m, 8H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.61-2.59 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.36-2.28 (m, 3H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 4H), 1.41-1.91 (m, 3H)。
(2S)−N1−(3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)ピロリジン−2−カルボキサミド:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.38-7.26 (m, 6H), 6.94 (d, J = 2.4, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.54 (t, J = 2.7, 1H), 5.02-4.99 (m, 1H), 4.15 (t, J = 6.0, 2H), 3.89-3.83 (m, 8H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.61-2.59 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.36-2.28 (m, 3H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 4H), 1.41-1.91 (m, 3H). HRMS (ESI): 596.2240 (M+H)。
(2S)−2−アミノ−N1−(3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’−ヒドロキシ−5’−メトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.93 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.96 (s, 1 H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (s,1H), 6.97 (t, J = 8.1, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.63(s, J = 8.4, 2H), 6.40 (t, J = 2.1, 1H), 4.88-4.86 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.79-2.77 (m,1H), 2.58-2.56 (m, 4H), 2.37 (s, 1H), 2.27-2.26 (m, 2H), 1.69-1.67 (m, 3H), 1.54-1.52 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 4H)。
(2S)−2−アミノ−N1−(3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’−ヒドロキシ−5’−メトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)スクシンアミド:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6):9.93-9.91 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.87-6.85 (m, 2H), 6.38 (d, J = 1.8, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 4H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.22-1.20 (m, 5H)。
(2S)−2−アミノ−N1−(3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’−ヒドロキシ−5’−メトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)−5−((ジアミノメチレン)アミノ)ペンタンアミド二塩酸塩:
9型の合成:酒石酸部分によるC環(フラン)中の側鎖の修飾
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
カップリング反応の一般手順:
(XIV)(10.0ミリモル)の乾燥CH2Cl2(80mL)溶液に、HOBt(1.62g,12.0ミリモル)、保護α−ヒドロキシ酸(12.0ミリモル)、及びEDCI(2.87g,15.0ミリモル)を0℃で加えて、生成した混合物を室温で24時間撹拌した。この反応を水の添加で終了させ、生成した有機相を5%希塩酸、塩水、飽和NaHCO3、及び塩水で連続的に洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応する生成物(XXXI)を得た。
(XIV)(10.0ミリモル)の乾燥CH2Cl2(80mL)溶液に、HOBt(1.62g,12.0ミリモル)、保護α−ヒドロキシ酸(12.0ミリモル)、及びEDCI(2.87g,15.0ミリモル)を0℃で加えて、生成した混合物を室温で24時間撹拌した。この反応を水の添加で終了させ、生成した有機相を5%希塩酸、塩水、飽和NaHCO3、及び塩水で連続的に洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応する生成物(XXXI)を得た。
脱保護化反応の一般手順:
上記化合物(XXXI)(5.0ミリモル)をCH2Cl2(60mL)に再溶解して、TFA(10.0当量)を0℃で加えた。生じた混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、残渣をジエチルエーテルからの再結晶によって精製して、下記の対応する生成物(XXXII)を得た。
上記化合物(XXXI)(5.0ミリモル)をCH2Cl2(60mL)に再溶解して、TFA(10.0当量)を0℃で加えた。生じた混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、残渣をジエチルエーテルからの再結晶によって精製して、下記の対応する生成物(XXXII)を得た。
2,3−ジヒドロキシコハク酸(2S,3S)−1−(3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(4’−クロロフェニル)フラン−3−イル)プロピル)4−メチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.67 (d, J = 8.7, 2H), 7.43 (t, J = 8.7, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.95 (t, J = 1.5, 1H), 4.81 (t, J = 2.4, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.2, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.32 (m, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.24 (m, 5H)。HRMS (ESI): 620.1168 (M+H)。
2,3−ジヒドロキシコハク酸(2S,3S)−1−(3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(4’−フルオロフェニル)フラン−3−イル)プロピル)4−メチル:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.84 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.53 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.24 (d, J = 1.2, 2H), 1.91 (m, 3H), 1.71 (d, J = 1.5, 1H), 1.68 (t, J = 1.5, 2H), 1.21 (m, 3H). HRMS (ESI): 604.1496 (M+H)。
二酢酸(2R,3R)−1−(3−(2−((Z)−(3−(アダマンタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシ−フェニル)フラン−3−イル)プロポキシ)−4−アミノ−1,4−ジオキソブタン−2,3−ジイル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.43 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.1, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.91 (s,1H), 5.81 (d, J = 2.4, 1H), 5.61 (d, J = 2.4, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.18 (d, J = 2.4, 1H), 3.87 (s, 6H), 2.72 (d, J = 2.4, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.17 (d, J = 6.0, 6H), 1.92 (m, 6H), 1.72 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)。
10型の合成:モルホリン部分によるC環(フラン)中の側鎖の修飾
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
ヨード化反応の一般手順:
アルコール化合物(XIV)(10ミリモル)及びPPh3(2.62g,10ミリモル)のTHF(60mL)溶液に、I2(2.79g,11ミリモル)を加えて、生じた茶褐色の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をEAで抽出し、飽和Na2S2O3で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製し、対応するヨード化合物(XXXIII)を黄色の固形物として得た。
アルコール化合物(XIV)(10ミリモル)及びPPh3(2.62g,10ミリモル)のTHF(60mL)溶液に、I2(2.79g,11ミリモル)を加えて、生じた茶褐色の混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をEAで抽出し、飽和Na2S2O3で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製し、対応するヨード化合物(XXXIII)を黄色の固形物として得た。
モルホリン置換反応の一般手順:
上記で作製したヨード化合物(XXXIII)(10.0ミリモル)の乾燥CH2Cl2(50mL)溶液にモルホリン(4.35g,50.0ミリモル)を加えてから、この混合物を出発物質が消失するまで還流させた。この反応を水の添加によって停止させてから、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA/TEA)によって精製して対応する生成物(XXXIV)を得た。
上記で作製したヨード化合物(XXXIII)(10.0ミリモル)の乾燥CH2Cl2(50mL)溶液にモルホリン(4.35g,50.0ミリモル)を加えてから、この混合物を出発物質が消失するまで還流させた。この反応を水の添加によって停止させてから、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA/TEA)によって精製して対応する生成物(XXXIV)を得た。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4’−クロロフェニル)−3−(3−モルホリノプロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.67(d, J = 8.4, 2H), 7.44 (d, J = 8.4, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.74 (t, J = 4.8, 4H), 2.67 (t, J = 4.8, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.35-2.30 (9H), 1.80 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 4H). HRMS (ESI): 543.1542 (M).
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4’−フルオロフェニル)−3−(3−モルホリノプロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.77-7.72 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.98 (d, J = 2.7, 1H), 3.76 (t, J = 4.5, 4H), 2.68 (t, J = 7.2, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.46-2.22 (m, 9H), 1.87-1.69 (m, 4H), 1.38-1.15 (m, 4H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−3−(3−モルホリノプロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.44 (s, 1H), 9.62 (d, J = 2.1, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (t, J = 2.1, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.77 (t, J = 4.8, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.68 (t, J = 4.8, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.47 (s, 4H), 2.38 (m, 4H), 1.65 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (m, 2H). HRMS (ESI): 569.2145 (M+H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−3−(3−モルホリノプロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.45 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.4, 2H), 6.47 (t, J = 2.1, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.80 (d, J = 5.4, 1H), 3.75 (t, J = 4.5, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.65 (t, J = 4.2, 2H), 2.48-2.35 (m, 10H), 2.00-1.79 (m, 10H), 1.66-1.58 (m, 1H). HRMS (ESI): 609.2449 (M+H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(4’−フルオロフェニル)−3−(3−モルホリノプロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.76 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.4, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.75 (t, J = 4.8, 4H), 2.69 (t, J = 8.1, 2H), 2.50-2.42 (m, 8H), 2.00-1.71 (m, 14H). HRMS (ESI): 567.2144 (M+H).
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(4’−クロロフェニル)−3−(3−モルホリノプロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.68 (d, J = 2.4, 2H), 7.45 (d, J = 4.2, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.73 (t, J = 4.8, 4H), 2.67 (t, J = 3.0, 2H), 2.52-2.33 (m, 8H), 2.32 (t, J = 7.2, 2H), 2.06-1.86 (m, 6H), 1.85-1.64 (m, 6H). HRMS (ESI): 583.1857 (M).
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4’−クロロフェニル)−3−(3−モルホリノペンチル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.66 (d, J = 8.7, 2H), 7.41 (d, J = 8.7, 2H), 7.36(s, 1H), 6.71(s, 1H), 4.96 (dd, J = 6.0, 4.5, 1H), 3.71 (t, J = 4.8, 4H), 2.59 (t, J = 4.5, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.45-2.40 (m, 5H), 2.35-2.27 (m, 4H), 1.80-1.13 (m, 12H)。
11型の合成:ピペラジン部分によるC環中の側鎖の修飾
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
ピペラジン置換反応の一般手順:
上記で作製したヨード化合物(XXXIII)(10.0ミリモル)の乾燥CH2Cl2(50mL)溶液に、ピペラジン(4.35g,50.0ミリモル)を加えてから、この混合物を出発物質が消失するまで還流させた。この反応を水の添加によって停止させてから、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒と過剰のピペラジンとを真空で除去し、残渣に希塩酸を加え、固形物を回収した。粗生成物をエーテル/MeOHからの再結晶によって精製し、対応する生成物(XXXV)を得た。
上記で作製したヨード化合物(XXXIII)(10.0ミリモル)の乾燥CH2Cl2(50mL)溶液に、ピペラジン(4.35g,50.0ミリモル)を加えてから、この混合物を出発物質が消失するまで還流させた。この反応を水の添加によって停止させてから、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒と過剰のピペラジンとを真空で除去し、残渣に希塩酸を加え、固形物を回収した。粗生成物をエーテル/MeOHからの再結晶によって精製し、対応する生成物(XXXV)を得た。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4’−クロロフェニル)−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)フラン−2−イル)−メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン塩酸塩:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.63 (s, 2H), 7.80 (d, J = 8.7, 2H), 7.64 (d, J = 8.7, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.15 (s, 6H), 2.37 (s, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.11-1.84 (m, 3H), 2.00 (t, J = 1.8, 1H), 1.58-1.40 (m, 2H), 1.31-1.12 (m, 5H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4’−フルオロフェニル)−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)フラン−2−イル)−メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン塩酸塩:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6)): 9.41-9.30 (ブロード, 2H), 7.85 (d, J = 5.4, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.49-7.30 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 3.70-3.48 (m, 4H), 3.38-3.05 (m, 4H), 2.78-2.64 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.22-1.13 (m, 4H). HRMS (ESI): 526.1989 (M-HCl+H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)フラン−2−イル)−メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン塩酸塩:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.36 (ブロード, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.1, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.82(s, 6H), 3.78-3.21 (m, 8H), 2.72 (m, 1H), 2.49-2.15 (m, 7H), 2.10-1.82 (m, 6H), 1.32-1.15 (m, 3H). HRMS (ESI): 568.2276 (M-HCl+H).
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(4’−フルオロフェニル)−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン塩酸塩:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.41-9.30 (ブロード, 1H), 7.85 (dd, J = 5.4, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.49-7.30 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 3.28-3.00 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.9, 2H), 2.60-2.47 (m, 9H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.90 (s, 5H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.22-1.13 (m, 2H). HRMS (ESI): 566.2293 (M-HCl+H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン塩酸塩:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.42 (ブロード, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.1, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.09 (s,1H), 3.82 (s, 6H), 3.74-3.30(5H), 3.28-3.00 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.48-2.37 (m, 3H), 2.11-1.97 (m, 7H), 190 (s, 5H), 1.75-1.52 (m, 4H). HRMS (ESI): 608.2627 (M-HCl+H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(4’−クロロフェニル)−3−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン塩酸塩:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.82 (d, J = 8.4, 2H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.56 (d, J = 3.0, 1H), 7.38 (d, J = 3.3, 1H), 4.84 (d, J = 7.2, 1H), 3.28-3.00 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.9, 2H), 2.60-2.47 (m, 9H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.90 (s, 5H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.22-1.13 (m, 2H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4’−クロロフェニル)−3−(3−(ピペラジン−1−イル)ペンチル)フラン−2−イル)−メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン塩酸塩:
1H NMR (300MHz, DMSO-d6)): 9.72-9.51(ブロード, 2H), 7.80 (d, J =2.4, 2H), 7.61 (d, J = 2.4, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.84 (d, J = 7.2, 1H), 3.75-2.98 (m, 10H), 2.66 (d, J = 6.9, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.80-1.39 (m, 7H), 1.38-1.15 (m, 6H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(3−メトキシフェニル)−3−(5−(ピペラジン−1−イル)ペンチル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン二塩酸塩
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 11.6 (ブロード, 1H), 9.57 (ブロード, 2H), 7.50 (s, 1H),7.36 (m = 7.47-7.36, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 1.5 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.46 (ブロード, 2H), 3.46 (m = 3.49-3.46, 4H), 3.09 (m = 3.12-3.09, 2H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.21 (m = 2.29-2.21, 2H), 1.70 (m = 1.73-1.70, 2H), 1,63 (m = 1.68-1.63, 2H), 1.54 (m = 1.59-1.54, 2H), 1.34 (m = 1.40-1.34, 2H), 1.34 (m = 1.40-1.34, 2H), 1.20 (m = 1.29-1.20, 2H). HRMS (ESI): 565.2438 (M+H)。
本開示に照らせば、N又はSを含有するC環の側鎖はまた、当業者に知られた方法を使用して修飾される。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4−クロロフェニル)−3−(5−(ピペラジン−1−イル)ペンチル)−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン二塩酸塩
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 13.02 (s, 1H), 11.6 (ブロード, 1H), 7.70 (dd, J = 6.0 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 6.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.13 (ブロード, 1H), 2.63 (m = 2.72-2.63, 2H), 2.28 (m = 2.33-2.28, 4H), 1.68 (m = 1.75-1.68, 2H), 3.12 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.19 (m = 2.28-2.19, 2H), 1.56 (m = 1.63-1.56, 4H), 1.43 (m = 1.47-1.43, 1H), 1.22 (m = 1.30-1.22, 5H). HRMS (ESI): 567.2019 (M-H-2HCl)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(3−メトキシフェニル)−3−(5−(ピペラジン−1−イル)ペンチル)−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン二塩酸塩:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 13.25 (s, 1H), 11.8 (ブロード, 1H), 9.78 (ブロード, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (m = 7.43-7.39, 1H), 7.23 (m = 7.32-7.23, 2H), 6.98 (m = 7.23-6.98, 2H), 4.98 (t, J =7.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (m = 3.51-3.42, 4H), 3.13 (m = 3.28-3.13, 2H), 2.68 (m = 2.71-2.68, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.26 (m = 2.35-2.26, 1H), 1.62 (m = 1.73-1.62, 2H), 1.52(m = 1.61-1.53, 4H), 1.26 (m = 1.35-1.26, 5H). HRMS (ESI): 565.2671 (M+H-2HCl)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4−クロロフェニル)−1−メチル−3−(5−(ピペラジン−1−イル)ペンチル)−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン二塩酸塩
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 11.80 (ブロード, 1H), 9.85 (ブロード, 2H) , 7.63 (s, 1H),7.46 (m = 7.50-7.43, 4H), 6.39 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.48 (m = 2.51-2.48, 4H), 2.35 (m = 2.42-2.35, 2H), 1.85 (m = 1.93-2.85, 6H), 1.71 (m = 1.78-1.71, 4H), 1.60(m = 1.68-1.60, 2H), 1.35(m = 1.42-1.35, 2H), 1.22 (m = 1.30-1.22, 2H). HRMS (ESI): 583.2340 (M-2HCl)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(4−クロロフェニル)−3−(5−(ピペラジン−1−イル)ペンチル)チオフェン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン二塩酸塩:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 11.6 (ブロード, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.53 (m = 3.56-3.53, 2H), 3.39 (m = 3.48-3.39, 4H), 3.19 (m = 3.26-3.19, 2H), 3.12(t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.82(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.19 (m = 2.28-2.19, 2H), 1.63 (m =1.74-1.63, 6H), 1.53 (m = 1.54-1.53, 2H), 1.36 (m = 1.40-1.36, 2H), 1.22(m = 1.25-1.22, 5H). HRMS (ESI): 586.1799 (M+H-2HCl)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(3−メトキシフェニル)−3−(5−(ピペラジン−1−イル)ペンチル)チオフェン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン二塩酸塩
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):11.7 (ブロード, 1H), 9.64 (ブロード, 2H), 7.78(s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.30 (m = 7.39-7.30, 3H),6.96 (m = 6.98-6.96, 1H), 4.82 (dd, J = 6.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (m = 3.65-3.60, 2H), 3.19 (m = 3.28-3.19, 4H), 2.81(t, J =7.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.30(m = 2.32-2.30, 2H), 1.75 (m = 1.79-1.75, 4H), 1.69 (m = 1.73-1.69, 3H), 1.60 (m = 1.65-1.60, 5H), 1.46 (m = 1.49-1.45, 2H), 1.26 (m = 1.38-1.26, 4H). HRMS (ESI): 582.2240 (M+H-2HCl)。
12型の合成:グアニジン部分によるC環(フラン)中の側鎖の修飾
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
光延(Mitsunobu)反応の一般手順:
アルコール化合物(XIV)(0.40ミリモル)、N,N’−ビス−(tert−ブチルオキシカルボニル)グアニジン(0.19g,1.20ミリモル)、及びPPh3(0.23g,0.88ミリモル)の乾燥THF(15mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(0.80ミリモル)を滴下し、この混合物を室温で一晩撹拌した。このTHFを蒸発させ、残留オイルをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して、対応するBoc−グアニジン生成物(XXXVI)を得た。
アルコール化合物(XIV)(0.40ミリモル)、N,N’−ビス−(tert−ブチルオキシカルボニル)グアニジン(0.19g,1.20ミリモル)、及びPPh3(0.23g,0.88ミリモル)の乾燥THF(15mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(0.80ミリモル)を滴下し、この混合物を室温で一晩撹拌した。このTHFを蒸発させ、残留オイルをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して、対応するBoc−グアニジン生成物(XXXVI)を得た。
脱保護化反応の一般手順:
20mLのメタノール溶液中のBoc−グアニジン生成物(XXXVI)(0.16ミリモル)の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後で、残渣をジエチルエーテルからの再結晶によって精製し、下記に図解するような対応する生成物(XXXVII)を得た。
20mLのメタノール溶液中のBoc−グアニジン生成物(XXXVI)(0.16ミリモル)の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後で、残渣をジエチルエーテルからの再結晶によって精製し、下記に図解するような対応する生成物(XXXVII)を得た。
N−1−(3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)−N−Bocグアニジン:
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.93 (s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.7 2H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.0, 2H) , 6.95 (dd, J = 12.0, 3.6, 2H), 6.55 (d, J = 1.5, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.13 (d, J = 5.4, 1H), 2.69 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.86 (m, 6H), 1.71 (s, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.15 (m, 1H)。
N−1−(3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’−ヒドロキシ−5’−メトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)グアニジン塩酸塩:
赤褐色の固形物(収率80%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 10.01 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.83 (d, J = 1.8, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.82-4.80 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.82-2.80 (m, 4H), 2.30 (s, 1H), 2.24-2.22 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.57-1.55 (m, 2H), 1.13-1.11 (m, 3H)。
N−1−(3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−3−イル)プロピル)グアニジン塩酸塩:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.10(s, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.1, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.19 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 1.72 (m, 3H), 1.50 (m, 4H), 1.22 (m, 6H).
N−1−(3−(2−((Z)−(3−(アダマンタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(3’,5’−ジメトキシ−フェニル)フラン−3−イル)プロピル)グアニジン塩酸塩:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.93 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.7 2H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.0, 2H), 6.95 (d, J = 12.0, 2H), 6.55 (d, J = 1.5, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.13 (d, J = 5.4, 1H), 2.69 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.86 (m, 6H), 1.71 (s, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.15 (m, 1H). HRMS (ESI):
N−1−(3−(2−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−5−(4’−クロロフェニル)フラン−3−イル)プロピル)グアニジン塩酸塩:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.02 (s, 2H), 7.80 (d, J = 8.4, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.54-7.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35-7.24 (s, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.86 (dd, J = 5.7, 2.6, 1H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.76 (t, J = 15.3, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.38 (s, 2H), 1.07-1.02 (m, 5H). HRMS (ESI): 515.1332 (M).
13型の合成:複素環式部分によるC環(フラン)中の側鎖の修飾
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
クリック(Click)反応の一般手順:
アジド化合物(XV)(10.0ミリモル)、プロパルギルアルコール(0.67g,12.0ミリモル)の50mLのTHF/H2O(v/v=4/1)溶液に、CuSO4(0.16g,1.0ミリモル)とアスコルビン酸ナトリウム(1.0ミリモル)とを加えた。生じた混合物を室温で2〜4時間激しく撹拌した(TLC分析によってモニタリングした)。いくらかの沈殿が生成し、簡便な濾過によって回収した。この沈殿を水(3×25mL)で洗浄し、これを空気中で乾燥させるか又はフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋な生成物を得た。
アジド化合物(XV)(10.0ミリモル)、プロパルギルアルコール(0.67g,12.0ミリモル)の50mLのTHF/H2O(v/v=4/1)溶液に、CuSO4(0.16g,1.0ミリモル)とアスコルビン酸ナトリウム(1.0ミリモル)とを加えた。生じた混合物を室温で2〜4時間激しく撹拌した(TLC分析によってモニタリングした)。いくらかの沈殿が生成し、簡便な濾過によって回収した。この沈殿を水(3×25mL)で洗浄し、これを空気中で乾燥させるか又はフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋な生成物を得た。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−3−(3−(4’−(ヒドロキシメチル)−1H−1’,2’,3’−トリアゾール−1−イル)プロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):8.00 (s , 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (s, 1H) , 6.93 (s , 2H), 6.5 (d, J = 1.8, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.84 (t, J = 6.3, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.00 (t, J = 1.8,1H), 3.85 (s, 6H), 2.71 (t, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.12-2.24 (m, 4H), 1.70 (t, J = 9.9, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.20 (m, 2H)。HRMS (ESI): 581.1901 (M+H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)−3−(3−(4’−(ヒドロキシメチル)−1H−1’,2’,3’−トリアゾール−1−イル)−プロピル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
赤色の固形物(80%)。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):8.02 (s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.7 (d, J = 1.8, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.85 (t, J = 6.3, 1H), 4.55 (s, 2 H), 4.00 (t, J = 1.8, 1H), 3.85 (s, 6H), 2.72 (t, 2H), 2.45-2.43 (m, 3H), 2.18-2.16 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 6H), 1.74-1.63 (m, 4H)。
ヒューゲンス(Hugens)反応の一般手順:
アジド化合物(10.0ミリモル)、ブト−2−イン−1,4−ジオール(1.03g、12.0ミリモル)の、50mLDMF溶液を12時間120℃まで加熱した(TLC分析によってモニタリングした)。DMFを除去し、残渣をジエチルエーテルからの再結晶又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/HOAc)によって精製し、上記の対応する生成物を得た。
アジド化合物(10.0ミリモル)、ブト−2−イン−1,4−ジオール(1.03g、12.0ミリモル)の、50mLDMF溶液を12時間120℃まで加熱した(TLC分析によってモニタリングした)。DMFを除去し、残渣をジエチルエーテルからの再結晶又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/HOAc)によって精製し、上記の対応する生成物を得た。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((3−(3−(4’,5’−ビス(ヒドロキシメチル)−1H−1’,2’,3’−トリアゾール−1−イル)プロピル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):7.46 (s , 1H), 7.36 (s, 1H), 6.93(s, 1H) , 6.94 (s , 1H), 6.55 (t, J = 2.1, 1H), 5.36 (t, J = 5.4, 1H), 5.00 (t, J = 5.7, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.58 (d, J = 5.7, 2H), 4.46 (d, J = 5.7, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.40 (t, J = 7.2, 2H), 4.35 (t, J = 6.9, 2H), 3.80 (s, 6H), 2.70 (t, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.12-2.24 (m, 4H), 1.52 (m,1H), 1.50 (m, 2H), 1.20 (m, 4H)。HRMS(ESI): 611.2006 (M+H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−((3−(3−(4’,5’−ビス(ヒドロキシメチル)−1H−1’,2’,3’−トリアゾール−1−イル)プロピル)−5−(3’,5’−ジメトキシフェニル)フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.96 (s, 2H) , 6.57 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.60 (d, J = 4.5, 1H), 4.49 (d, J = 5.1, 2H), 4.40 (d, J = 4.5, 2H), 3.82 (s, 6H), 2.72 (m, 2H), 2.44 (m, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.89 (m, 6H), 1.73-1.64 (m, 4H)。
14型の合成:エーテル部分によるC環(フラン)中の側鎖の修飾
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
エーテル化合物(XXXIX)の合成の一般手順:
アルコール化合物(0.13g,1.0ミリモル)のDMF(10mL)溶液に、NaH(40mg,鉱油中60%,1.0ミリモル)を加え、この混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、メシレート化合物(XVI)(1.1ミリモル)を加え、出発物質が消失するまで撹拌した。反応を水の添加によって停止させ、次いで飽和ジエチルエーテルで抽出し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応するエーテル生成物(XXXIX)を得た。
アルコール化合物(0.13g,1.0ミリモル)のDMF(10mL)溶液に、NaH(40mg,鉱油中60%,1.0ミリモル)を加え、この混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、メシレート化合物(XVI)(1.1ミリモル)を加え、出発物質が消失するまで撹拌した。反応を水の添加によって停止させ、次いで飽和ジエチルエーテルで抽出し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA)によって精製して対応するエーテル生成物(XXXIX)を得た。
脱保護化反応の一般手順:
メタノール(20mL)中の飽和HClにおける上記で作製した化合物の溶液に、0℃で、そして次いで生成した混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルからの再結晶によって精製して下記の対応する生成物(XXXX)を得た。
メタノール(20mL)中の飽和HClにおける上記で作製した化合物の溶液に、0℃で、そして次いで生成した混合物を出発物質が完全に消費されるまで室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルからの再結晶によって精製して下記の対応する生成物(XXXX)を得た。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((3−(3−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)プロピル)−5−(3’,5’−ジメトキシ−フェニル)−フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.42 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.8, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.82 (d, J = 6.0, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.45 (m, 7H), 2.67 (t, J = 7.2, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.19-2.18 (m, 3H), 1.79 (t, J = 6.9, 2H), 1.68-1.67 (m, 1H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1.23-1.22 (m, 4H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((3−(3−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)プロピル)−5−(4’−クロロフェニル)−フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.69 -7.68 (m, 2H), 7.43-7.42 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 4.97 (d, J = 6.3, 1H), 3.96 (t, J = 4.5, 1H), 3.78-3.77 (m, 2H), 3.50 (d, J = 4.2, 2H), 3.46 (t, J = 5.7, 2H), 2.95 (d, J = 3.6, 1H), 2.74 (t, J = 7.2, 2H) , 2.56 (s, 1H), 2.47 (s, 1H) , 2.34- 2.32 (m, 3H), 1.92 (t, J = 6.0, 2H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.35-1.34 (m, 4H), 1.23-1.22 (m, 2H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−((3−(3−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)プロピル)−5−(4’−フルオロフェニル)−フラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.75 (dd, J = 8.7, 5.1, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.7, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.97 (t, J = 7.8, 1H), 3.96 (t, J = 4.5, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.52 (d, J = 4.8, 2H), 3.96 (t, J = 4.8, 2H), 2.74 (t, J = 6.9, 2H), 2.56 (s, 1H) , 2.46 (s, 1H), 2.34 (m, 2H) , 1.90 (t, J = 6.6, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 1.29 (m, 3H)。
15型の合成:C環の非存在
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
(Z)−3−シクロアルキル−5−((5−アリールフラン−2−イル)メチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン(III)の合成の一般手順:
3−N−シクロアルキル−2−チオキソチアゾリジン−4−オン(I)(0.5ミリモル)及び5−置換アリールフラン−2−イルカルボキサルデヒド(XXXXI)(0.5ミリモル)のEtOH(5mL)溶液に、無水ピペリジン(43mg,0.5ミリモル)を室温で加え、この混合物を16時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、有機相を水(3×10mL)で洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶させるか又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製して下記のような所望の生成物(XXXXII)を得た。
3−N−シクロアルキル−2−チオキソチアゾリジン−4−オン(I)(0.5ミリモル)及び5−置換アリールフラン−2−イルカルボキサルデヒド(XXXXI)(0.5ミリモル)のEtOH(5mL)溶液に、無水ピペリジン(43mg,0.5ミリモル)を室温で加え、この混合物を16時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、有機相を水(3×10mL)で洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶させるか又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製して下記のような所望の生成物(XXXXII)を得た。
(Z)−5−(ベンゾフラン−2−イルメチレン)−3−(デカヒドロナフタレン−2−イル)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.63 (d, J = 7.5, 1H), 7.54 (d, J = 7.5, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.12(s, 1H), 5.28-5.07 (m, 1H), 2.83-2.61 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 4H), 1.70-1.61 (m, 3H), 1.48-1.43 (m, 3H), 1.38-1.21 (m, 8H)。
(Z)−5−((6−ブロモ−4−オキソ−4H−クロメン−3−イル)メチレン)−3−(デカヒドロナフタレン−2−イル)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.41 (t, J = 2.3, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (q, J = 3.8, 1H), 7.45 (d, J = 13.1, 1H), 7.41 (d, J = 8.9, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.60 (d, J = 12.3, 2H), 1.70 (m, 6H), 1.38 (m, 8H)。
(Z)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−5−(フラン−2−イルメチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.61 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 4.95 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.79 (t, J = 10.8, 1H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.48-1.20 (m, 3H)。
(Z)−5−((6−ブロモ−4−オキソ−4H−クロメン−3−イル)メチレン)−2−チオキソ−3−(1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−チアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.40 (d, J = 1.9, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (q, J = 3.5, 1H), 7.41 (t, J = 6.4, 2H), 5.27 (t, J = 9.0, 1H), 3.65 (q, J = 6.81, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.67 (t, J = 10.1, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.31 (t, J = 4.2, 1H), 1.15 (s, 2H), 0.86 (d, J = 25.3, 6H)。
(Z)−3−(アダマンタン−2−イル)−5−(フラン−2−イルメチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.69 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.0, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 2.58-2.32 (m, 5H), 2.09-1.88 (m, 8H), 1.83-1.65 (m, 6H).
3−アダマンタン−2−イル−5−(6−ブロモ−4−オキソ−4H−クロメン−3−イルメチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.41 (d, J = 2.4, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (q, J = 3.80, 1H), 7.46 (d, J = 0.6, 1H), 7.41 (d, J = 9.0, 1H), 5.13 (s, 1H), 2.45 (t, J = 13.2, 4H), 1.96 (d, J = 8.1, 6H), 1.75 (t, J = 14.4, 4H)。
3−アダマンタン−2−イル−5−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチレン−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.83 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.51-7.28 (m, 3H), 5.16 (s, 1H), 2.53 (m, 6H), 1.99-1.35 (m, 8H)。
3−アダマンタン−2−イル−5−(5−ブロモ−1H−インドール−2−イルメチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.82 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.2, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 2.53 (m, 6H), 1.99-1.35 (m, 8H)。
(Z)−5−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチレン)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.87 (d, J = 6.0, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (t, J = 4.5, 2H), 4.97-4.92 (t, J = 6.6, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.38-2.22 (m, 3H), 1.79 (t, J = 11.1, 1H), 1.39-1.26 (m, 4H)。
3−アダマンタン−2−イル−5−(1H−インドール−3−イルメチレン)−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.2, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 2.53 (m, 4H), 2.06-1.92 (m, 6H), 1.82-1.73 (m, 4H).
(Z)−5−((1H−インドール−3−イル)メチレン)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.83-8.78 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.39-2.21 (m, 3H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.60-1.42 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 2H).
(Z)−5−(ベンゾフラン−2−イルメチレン)−3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.64 (d, J = 6.0, 1H), 7.55 (d, J = 9.0, 1H), 7.46 (d, J = 3.0, 1H), 7.42 (d, J = 1.2, 1H), 7.31 (d, J = 3.0, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.98-4.85 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.38-2.22 (m, 3H), 1.79 (t, J = 12.0, 1H), 1.65-1.46 (m, 2H), 1.41-1.24 (m, 2H)。
3−アダマンタン−2−イル−5−ベンゾフラン−2−イルメチレン−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.63 (d, J = 6.0, 1H), 7.55 (d, J = 6.0, 1H), 7.47 (d, J = 1.8, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.45 (d, J = 9.0, 2H), 2.02-1.86 (m, 6H), 1.80 (s, 2H), 1.73 (d, J = 9.0, 2H)。
(Z)−3−シクロヘプチル−5−(フラン−2−イルメチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.66 (d, J = 1.8, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.78 (d, J = 3.0, 1H), 6.55 (q, J = 1.8, 1H), 5.21-5.05 (m, 1H), 2.48-2.21 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 4H), 1.70-1.37 (m, 6H)。
(Z)−3−シクロヘプチル−5−(フラン−2−イルメチレン)−2−チオキソチアゾリジン−4−オン:
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7.68 (d, J = 0.9, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.1, 1H), 6.57 (q, J = 1.1, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H), 2.41 (d, J = 6.0, 2H), 1.88 (d, J = 6.0, 2H), 1.70-1.68 (m, 3H), 1.45-1.21 (m, 3H)。
16型の合成:D環としての脂肪族鎖の修飾
この型の化合物は、下記の合成経路に従って調製した。
縮合反応の一般手順:
3−N−シクロアルキル−2−チオキソチアゾリジン−4−オン(I)(0.5ミリモル)及びアセタール(XXXXIII)(0.5ミリモル)のAcOH(5mL)溶液に、無水AcONa(123mg,1.5ミリモル)を室温で加え、この混合物を16時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、有機相を水(3×10mL)で洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶させて対応する生成物(XXXXIV)を得た。
3−N−シクロアルキル−2−チオキソチアゾリジン−4−オン(I)(0.5ミリモル)及びアセタール(XXXXIII)(0.5ミリモル)のAcOH(5mL)溶液に、無水AcONa(123mg,1.5ミリモル)を室温で加え、この混合物を16時間還流させた。室温へ冷却後、この混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、有機相を水(3×10mL)で洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶させて対応する生成物(XXXXIV)を得た。
3−(5−((Z)−(3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−フラン−2−イル)アクリル酸(E)−メチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.45 (d, J = 15, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.85 (d, J = 3.0, 1H), 6.74 (d, J = 3.0, 1H), 6.49 (d, J = 15, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.55 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.39-2.21 (m, 3H), 1.79-1.52 (m, 5H)。
3−(5−((Z)−(3−(デカヒドロナフタレン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−フラン−2−イル)アクリル酸(E)−エチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.45 (d, J = 15.9, 1H), 7.32 (d, J = 4.2, 1H), 6.85 (d, J = 3.6, 1H), 6.73 (d, J = 3.9, 1H), 6.48 (d, J = 9.5, 1H), 5.27 and 5.05 (m, 全部で 1H,), 4.30 (q, J = 4.3, 2H), 2.82 及び 2.58 (m, 全部で 2H), 1.89-1.25 (m, 17H)。
3−(5−((Z)−(3−(アダマンタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)アクリル酸(E)−エチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.45 (d, J = 15.9, 1H), 7.34 (d, J = 4.2, 1H), 6.84 (d, J = 3.6, 1H), 6.74 (d, J = 3.9, 1H), 6.51 (d, J = 3.9, 1H), 5.14 (s, 1H,), 4.31 (q, J = 4.3, 2H), 2.45 (d, J = 7.7, 4H), 1.98 (d, J = 0.9, 6H), 1.75 (q, J = 9.4, 4H), 1.39 (q, J = 3.7 ,3H)。
3−(5−((Z)−(3−(アダマンタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル) フラン−2−イル)アクリル酸(E)−エチル:
1H-NMR (300MHz,CDCl3): 7.45 (d, J = 15, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.83 (d, J = 3.0, 1H), 6.74 (d, J = 3.0, 1H), 6.48 (d, J = 18, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.54-2.38 (m, 4H), 2.08-1.84 (m, 7H), 1.80-1.65 (m, 3H)。
3−(5−((Z)−(3−(アダマンタン−2−イル)−4−オキソ−2−チオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フラン−2−イル)アクリル酸(E)−エチル:
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 7.49 (d, J = 15.6, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.84 (d, J = 3.6, 1H), 6.74 (d, J = 3.3, 1H), 6.48 (d, J = 15.9, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.24 (d, J = 6.6, 2H), 2.45 (d, J = 7.0, 4H), 1.98 (d, J = 4.2, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.5, 3H)。
表1には、本発明の実施形態による化合物が列挙されている。EC50の分類とウイルス産生量の分類は、インフルエンザウイルス感染を阻害することに関するアッセイに基づく。
表2には、本発明の実施形態による化合物が列挙されている。EC50の分類は、HIVシュードウイルスの形質導入を阻害するアッセイに基づくものである。
表3には、本発明の実施形態による更なる化合物が列挙されている。EC50の分類とウイルス産生量の分類とは、インフルエンザ感染を阻害するアッセイに基づくものである。
アッセイ法
本発明の実施形態による化合物の生物学的活性は、下記の方法を含む様々なアッセイによって試験又は測定することが出来るが、下記の方法に限定されるものでは無い。
本発明の実施形態による化合物の生物学的活性は、下記の方法を含む様々なアッセイによって試験又は測定することが出来るが、下記の方法に限定されるものでは無い。
MDCK細胞におけるプラークアッセイ
以下のアッセイを用いて、抗ウイルス活性について化合物をスクリーニングする。6ウェルプレート中でメイディン・ダービー・イヌ腎臓細胞(Madin-Darby canine kidney cell;MDCK細胞)を単層に培養する。各ウェルに120PFUのA/Udorn/72(H3N2)ウイルスを加える。抗ウイルス活性の定量のために、ウイルス接種(0時間)とともに指定された適用量の阻害化合物を加える。該化合物を溶かすのに用いた対応量のDMSOを別のウェルに陰性対照として加える。
以下のアッセイを用いて、抗ウイルス活性について化合物をスクリーニングする。6ウェルプレート中でメイディン・ダービー・イヌ腎臓細胞(Madin-Darby canine kidney cell;MDCK細胞)を単層に培養する。各ウェルに120PFUのA/Udorn/72(H3N2)ウイルスを加える。抗ウイルス活性の定量のために、ウイルス接種(0時間)とともに指定された適用量の阻害化合物を加える。該化合物を溶かすのに用いた対応量のDMSOを別のウェルに陰性対照として加える。
カティ(Kati)らのプロトコル[カティ・エム(Kati, M.)ら、「A及びB株インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ及びインフルエンザウイルスの複製のきわめて強力な阻害剤である、A−315675の インビトロ特性評価(In Vitro Characterization of A-315675, a Highly Potent Inhibitor of A and B Strain Influenza Virus Neuramididases and Influenza Virus Replication)」、アンチマイクロービアル・エージェンツ・アンド・ケモセラピー(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)、4月 (2002) p. 1014-1021]に従った、MDCK細胞とA/Udorn/72(H3N2)ウイルスとを用いたプラークアッセイにおいて、阻害化合物の存在下及び非存在下における所与の時点でのウイルス産生量を定量する。10%ウシ胎仔血清、20mM HEPES緩衝液、及び抗生物質を添加したDMEMにおいてMDCK細胞を維持する。細胞は、フラスコ中で37℃及び5%CO2で培養する。6ウェルトレイにおいて単層のMDCK細胞が95%コンフルエントになった時に、各ウェルに、DMEM0.1mL中のインフルエンザウイルス接種源を加える。37℃で1.0時間の吸収後、被感染細胞を温PBSで1回洗浄し、トリプシンを添加したDMEM中0.6%アガロースをこのウェル上に積層する。48時間の感染後、積層寒天を取り除き、上記単層を10%ホルムアルデヒド中0.1%クリスタルバイオレットで染色する。ウイルス産生量は、通常、1.0x107〜8プラーク形成単位(plaque forming unit;PFU)/mLである。阻害化合物の抗ウイルス効力は、それらをウイルス感染の間に増殖培地へ加えた場合のウイルス産生量低下で評価することが出来る。
ウイルス産生量アッセイに基づいて、阻害化合物を3つの群に分類する。即ち、1.0μMでウイルス産生量を<1.0×105プラーク形成単位(PFU)/mLに低下させることが出来る阻害化合物については、それらをA群に含め、1.0μMでウイルス産生量を>1.0×105かつ<1.0×106プラーク形成単位(PFU)/mLに低下させることが出来る阻害化合物については、それらをB群に含め、1.0μMでウイルス産生量を>1.0×106かつ≦1.0×10〜7プラーク形成単位(PFU)/mLに低下させることが出来る阻害化合物については、それらをC群に含める。
臨床単離株に対する試験化合物の抗ウイルス効力は、各薬物濃度におけるプラーク数を計数することによって評価することも出来る。薬物の50%効果濃度、即ち、プラーク数を50%低下させる濃度(EC50)を目視検査で決定した。阻害化合物を3つの群へ分類する。即ち、EC50値が<100nMである阻害化合物については、それらはA群に含め、EC50値が>100nMかつ<250nMである阻害化合物については、それらはB群に含め、EC50値が>250nMかつ≦1000nMである阻害化合物については、それらはC群に含める。
MDCK細胞中での偽ウイルス形質導入アッセイ(Pseudovirus Transducing Assay)
10%FBSを含有するDMEMで293T細胞を維持する。(ルオ(Luo)ら、バキシン(Vaccine)、2006年1月、23;24(4):435-42)に記載されるのと同様にして、偽インフルエンザウイルス粒子を調製する。簡潔に説明すると、HIV−1ゲノムをコードし、エンベロープタンパク質遺伝子を欠失し、かつルシフェラーゼ遺伝子が挿入されたプラスミドと、インフルエンザウイルスヘマグルチニン(HA)遺伝子及びインフルエンザウイルスノイラミニダーゼ(NA)遺伝子をそれぞれコードする2つのプラスミドとを、293T細胞に同時導入する。48時間後、偽インフルエンザウイルス粒子を含有する上清を形質導入アッセイ用に採取する。96ウェルプレート中で、10%ウシ胎仔血清を添加したDMEMにおいて、MDCK細胞を播種し、コンフルエントになるまでインキュベートする。希釈した偽インフルエンザウイルス粒子を様々な濃度の阻害化合物とともに室温で1時間インキュベートする。化合物処理済みの偽インフルエンザウイルス粒子を加え、MDCK細胞に6時間形質導入する。形質導入した細胞を、10%ウシ胎仔血清を添加したDMEMにおいて48時間維持する。細胞を採取して、ルシフェラーゼ活性を各例で測定する。薬物の50%効果濃度、即ち、ルシフェラーゼ活性を50%低下させた濃度(EC50)を、無処理の偽インフルエンザウイルス粒子を添加してMDCK細胞に形質導入した対照との比較によって決定する。
10%FBSを含有するDMEMで293T細胞を維持する。(ルオ(Luo)ら、バキシン(Vaccine)、2006年1月、23;24(4):435-42)に記載されるのと同様にして、偽インフルエンザウイルス粒子を調製する。簡潔に説明すると、HIV−1ゲノムをコードし、エンベロープタンパク質遺伝子を欠失し、かつルシフェラーゼ遺伝子が挿入されたプラスミドと、インフルエンザウイルスヘマグルチニン(HA)遺伝子及びインフルエンザウイルスノイラミニダーゼ(NA)遺伝子をそれぞれコードする2つのプラスミドとを、293T細胞に同時導入する。48時間後、偽インフルエンザウイルス粒子を含有する上清を形質導入アッセイ用に採取する。96ウェルプレート中で、10%ウシ胎仔血清を添加したDMEMにおいて、MDCK細胞を播種し、コンフルエントになるまでインキュベートする。希釈した偽インフルエンザウイルス粒子を様々な濃度の阻害化合物とともに室温で1時間インキュベートする。化合物処理済みの偽インフルエンザウイルス粒子を加え、MDCK細胞に6時間形質導入する。形質導入した細胞を、10%ウシ胎仔血清を添加したDMEMにおいて48時間維持する。細胞を採取して、ルシフェラーゼ活性を各例で測定する。薬物の50%効果濃度、即ち、ルシフェラーゼ活性を50%低下させた濃度(EC50)を、無処理の偽インフルエンザウイルス粒子を添加してMDCK細胞に形質導入した対照との比較によって決定する。
阻害化合物を3つの群へ分類する。EC50値が<100nMである阻害化合物については、それらはA群に含め、EC50値が>100nMかつ<250nMである阻害化合物については、それらはB群に含め、EC50値が>250nMかつ≦1000nMである阻害化合物については、それらはC群に含める。
X4細胞中でのHIV偽ウイルスアッセイ
HIV−1ゲノムをコードし、エンベロープタンパク質遺伝子を欠失し、かつルシフェラーゼ遺伝子が挿入されたプラスミドと、エンベロープタンパク質遺伝子をコードするプラスミドとを293T細胞中へ同時導入した。48時間後、偽HIV粒子を含有する上清を形質導入アッセイ用に採取した。96ウェルプレート中で、X4細胞を播種し、コンフルエントになるまでインキュベートした。この偽HIV粒子を様々な濃度の阻害化合物とともに室温で1時間インキュベートした。次いで、X4細胞に形質導入するのにこの粒子を使用した。形質導入したX4細胞を48時間後に溶解させ、ルシフェラーゼ活性をルミノメーターで測定した。
HIV−1ゲノムをコードし、エンベロープタンパク質遺伝子を欠失し、かつルシフェラーゼ遺伝子が挿入されたプラスミドと、エンベロープタンパク質遺伝子をコードするプラスミドとを293T細胞中へ同時導入した。48時間後、偽HIV粒子を含有する上清を形質導入アッセイ用に採取した。96ウェルプレート中で、X4細胞を播種し、コンフルエントになるまでインキュベートした。この偽HIV粒子を様々な濃度の阻害化合物とともに室温で1時間インキュベートした。次いで、X4細胞に形質導入するのにこの粒子を使用した。形質導入したX4細胞を48時間後に溶解させ、ルシフェラーゼ活性をルミノメーターで測定した。
阻害化合物を2つの群に分類する。即ち、EC50値が<100nMである阻害化合物については、それらはA群に含め、EC50値が>100nMかつ<250nMである阻害化合物については、それらはB群に含める。
使用方法
新規の抗ウイルス剤を同定する方法
本発明の化合物の使用の一態様は、新規抗ウイルス剤を同定する方法である。例えば、本発明の実施形態による、HA媒介性又はHIV糖タンパク質媒介性の膜融合の阻害剤を同定する方法は、
(a)上記に開示される化合物等、式(I)の化合物を合成すること;
(b)上記したような1つ又は多数の抗ウイルスアッセイによって上記化合物を試験すること;
(c)1以上の新しい化学官能基を取り込むために、上記化合物の構造を修飾する第二の化合物を設計すること;
(d)第二の化合物を合成すること;
(e)HA媒介性又はHIV糖タンパク質媒介性の膜融合を阻害する、第二の化合物の能力を判定すること;並びに
(f)工程(e)の結果に基づいて、第二の化合物を、HA媒介性又はHIV糖タンパク質媒介性の膜融合の阻害剤として同定すること
を含む。
本発明の化合物の使用の一態様は、新規抗ウイルス剤を同定する方法である。例えば、本発明の実施形態による、HA媒介性又はHIV糖タンパク質媒介性の膜融合の阻害剤を同定する方法は、
(a)上記に開示される化合物等、式(I)の化合物を合成すること;
(b)上記したような1つ又は多数の抗ウイルスアッセイによって上記化合物を試験すること;
(c)1以上の新しい化学官能基を取り込むために、上記化合物の構造を修飾する第二の化合物を設計すること;
(d)第二の化合物を合成すること;
(e)HA媒介性又はHIV糖タンパク質媒介性の膜融合を阻害する、第二の化合物の能力を判定すること;並びに
(f)工程(e)の結果に基づいて、第二の化合物を、HA媒介性又はHIV糖タンパク質媒介性の膜融合の阻害剤として同定すること
を含む。
これらの工程を繰り返し、上記化合物とHA又はHIV糖タンパク質を保有するウイルス粒子との間の相互作用特性を微調整することによって、最適化合物を取得することが出来る。
このように、本発明の態様による方法は、工程(a)から工程(e)を繰り返して、該化合物とHA又はHIV糖タンパク質を担うウイルス粒子との間の相互作用特性を微調整することによって、最適な化合物を入手することをさらに含む。
本発明の特定の方法は、化学官能基を取り込む設計された化合物を合成することを含む。このような化合物の群は、当該技術分野で知られた多様な方法を用いて合成することが出来る。例えば、本明細書に記載した合成法又はこれらの方法の修飾は、設計された化合物を合成するのに有用であることが判明し得る。
本発明のなお別な特定の方法は、新しい化合物について、ウイルス融合プロセスを阻害する能力をアッセイすることを含む。化合物の阻害効果は、上記に記載した任意の生物学的アッセイを用いても測定し得る。
合理的に設計された化合物の構造活性相関に関する研究は、抗ウイルス活性が向上した新規化合物の設計のために更なる情報を提供するだろう。
ウイルス感染症を治療する方法
本明細書に記載の化合物は、対象においてウイルス感染症を治療又は防止すること、細胞中へのウイルス侵入を阻害すること、ウイルス媒介性の膜融合を阻害すること、及びウイルス融合タンパク質を不安定化することを含め(これらに限定されるものでは無い)、多様な目的のために用いられ得る。本明細書に記載の化合物は、例えばシアル酸に結合すること、又は膜フソゲン(fusogen)として作用することなど、HAの役割の少なくとも1つ(及び、任意に、1より多く)を阻害する。例えば、本明細書に記載の化合物は、ヘマグルチニンに結合するか又はその他様式でその活性を阻害し得、及び/又は、宿主細胞と該ウイルスのドッキング及び/又は融合を阻害し得る。さらに、本明細書に記載の化合物は、変異したウイルスに対して十分な効力を有し得る。
本明細書に記載の化合物は、対象においてウイルス感染症を治療又は防止すること、細胞中へのウイルス侵入を阻害すること、ウイルス媒介性の膜融合を阻害すること、及びウイルス融合タンパク質を不安定化することを含め(これらに限定されるものでは無い)、多様な目的のために用いられ得る。本明細書に記載の化合物は、例えばシアル酸に結合すること、又は膜フソゲン(fusogen)として作用することなど、HAの役割の少なくとも1つ(及び、任意に、1より多く)を阻害する。例えば、本明細書に記載の化合物は、ヘマグルチニンに結合するか又はその他様式でその活性を阻害し得、及び/又は、宿主細胞と該ウイルスのドッキング及び/又は融合を阻害し得る。さらに、本明細書に記載の化合物は、変異したウイルスに対して十分な効力を有し得る。
このように、本発明の別の態様は、本発明の実施形態による化合物の、ウイルス感染症を治療又は防止するための医薬品を製造するための使用に関する。
例えば、本明細書には、対象においてウイルス感染症を治療又は防止する方法であって、上記対象に本明細書に記載の化合物又は組成物の1以上の有効量を投与することを含む、方法が記載される。本明細書において用いられる、治療又は防止する、並びに治療及び/又は防止すると言う用語には、防止;発症の遅延;発症後の徴候又は症状の、減弱、根絶、又はその悪化の遅延;並びに、再発の防止が含まれる。
本明細書にはまた、細胞へのウイルス侵入を阻害する方法であって、細胞に、本明細書に記載される化合物の1以上の有効量を投与することを含む、方法も記載される。
本明細書にはまた、ウイルス媒介性の膜融合を阻害する方法であって、細胞に、本明細書に記載の化合物又は組成物の1以上の有効量を投与することを含む、方法が記載されている。
本明細書にはまた、ウイルス融合タンパク質を不安定化する方法であって、、ウイルス感染細胞に、本明細書に記載の化合物又は組成物の1以上の有効量を投与することを含む、方法が記載される。融合タンパク質を不安定化することによって、本明細書に記載の化合物又は組成物は、ウイルス媒介性の膜融合を防止し、ひいてはウイルス感染を防止することが出来る。
本明細書に記載の化合物は、ウイルス(例えば、インフルエンザ)感染症が生じる前に、又は生じた後に、対象に投与し得る。実施例に示される通り、本明細書に記載の化合物は、標的細胞へのビリオンの結合を少なくとも部分的に阻害し得るだけでなく、感染が生じた後にウイルス複製を少なくとも部分的に阻害し得る。また、本明細書に記載の化合物のビリオンに対する効果は、不可逆的であると考えられることから、ビリオンへ結合した本明細書に記載の化合物が希釈されても、ウイルス感染症に対する当該化合物の効力を低下させる可能性は低い。加えて、本明細書に記載の化合物は、低濃度(例えば、0.4nMほどの低さ)で投与することが出来る。
その他抗ウイルスアプローチを利用し、ウイルス阻害のその他可能性のある標的が標的化されてきた。抗ウイルス剤又は抗レトロウイルス剤として用いられるその他組成物は、その薬物が阻害するウイルス又はレトロウイルスの生活環の相によって大まかに分類されている。例えば、ウイルス阻害剤として用いられてきたその他化合物には、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤若しくはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、DNAポリメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、酵素阻害剤、侵入阻害剤、アセンブリ(ウイルス形成)阻害剤、成熟阻害剤、M2阻害剤、又はノイラミニダーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)は、新たに合成されたウイルスDNAの中へ取り込まれ、かつその更なる伸長を妨げることによって逆転写を阻害する。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及び非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(nNRTI)は、逆転写酵素へ結合し、かつその機能を妨げることによって当該酵素を直接に阻害する。プロテアーゼ阻害剤(PIs)は、新たなビリオンの最終的な形成のために新生タンパク質を切断するのにHIVが用いる酵素であるプロテアーゼの活性を阻害することによって、ウイルス形成を標的にする。インテグラーゼ阻害剤は、感染細胞のDNA中へのウイルスDNAの組込みに寄与する酵素であるインテグラーゼを阻害する。現在、いくつかのインテグラーゼ阻害剤が臨床試験下にあって、ラルテグラビル(raltegravir)は、2007年10月にFDA承認を受けた第一号になった。侵入阻害剤(又は融合阻害剤)は、いくつかの標的の1つをブロックすることによって、宿主細胞への、HIV−Iの結合、融合及び侵入を妨げる。マラビロク(maraviroc)とエンフビリチド(enfuviritide)と、この群における現在入手可能な2つの薬剤である。成熟阻害剤は、ウイルスのカプシドポリタンパク質が切断される、gagプロセシングの最終工程を阻害することによってこのポリタンパク質の成熟カプシドタンパク質(p24)への変換をブロックする。これらのウイルス粒子は不完全なコアを有するので、放出されるビリオンは、主に非感染性の粒子からなる。現在、この群で入手可能な薬物はないが、ベビリマット(bevirimat)及びビベコン(商標)[Vivecon(TM)]の2品目が研究下にある。
本明細書に記載の方法の何れにおいても、本明細書に記載の化合物を、単独で、又は1以上の第二の化合物と組合せて投与することが出来る。例えば、本明細書に記載の化合物は、1以上の更なる抗ウイルス化合物と組合せて投与することが出来る。本明細書に記載の化合物と組合せて用いられ得る抗ウイルス化合物には、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤若しくはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、DNAポリメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、酵素阻害剤、侵入阻害剤、アセンブリ(ウイルス形成)阻害剤、成熟阻害剤、M2阻害剤、及びノイラミニダーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。このような更なる抗ウイルス化合物の例には、アマンタジン(amantadine)、リマンタジン(rimantadine)、オセルタミビル(oseltamivir)[タミフル(Tamiflu)(登録商標),ロシュラボラトリーズ、ニュージャージー州ナットレー(Nutley)]、ザナミビル(zanamivir)[リレンザ(Relenza(登録商標),グラクソスミスクライン、ペンシルベニア州フィラデルフィア]、ペラミビル(peramivir)、ラルテグラビル(raltegravir)、マラビロク(Maraviroc)、エンフビリチド(enfuviritide)、ベビリマット(bevirimat)、ビベコン(Vivecon)(商標)[ミリアド・ジェネティクス社(Myriad Genetics),ユタ州ソルトレークシティ]、コンビビル(Combivir)(登録商標)[ジドブジン(zidovudine)+ラミブジン(lamivudine)、AZT+3TC](グラクソスミスクライン、ペンシルベニア州フィラデルフィア)、エムトリバ(Emtriva)(登録商標)[エムトリシタビン(emtricitabine)、FTC][ギリアド・サイエンシズ(Gilead Sciences),カリフォルニア州フォスターシティ]、エピビル(Epivir)(登録商標)[ラミブジン(lamivudine)、3TC](グラクソスミスクライン、ペンシルベニア州フィラデルフィア)、エプジコム(Epzicom)(登録商標)[カイベクサ(Kivexa),アバカビル(abacavir)+ラミブジン(lamivudine)、ABC+3TC](グラクソスミスクライン、ペンシルベニア州フィラデルフィア)、レトロビル(Retrovir)(登録商標)[ジドブジン(zidovudine)、AZT,ZDV](グラクソスミスクライン、ペンシルベニア州フィラデルフィア)、トリジビル(Trizivir)(登録商標)[アバカビル(abacavir)+ジドブジン(zidovudine)+ラミブジン(lamivudine)、ABC+AZT+3TC](グラクソスミスクライン、ペンシルベニア州フィラデルフィア)、ツルバダ(Truvada)(登録商標)[テノフォビル(tenofovir)DF+エムトリシタビン(emtricitabine)、TDF+FTC][ギリアド・サイエンシズ(Gilead Sciences),カリフォルニア州フォスターシティ)、ヴァイデックス(Videx)(登録商標)及びヴァイデックスEC(Videx EC)(登録商標)[ジダノシン(didanosine)、ddl](ブリストル−マイヤーズ・スクイブ、ニュージャージー州プリンストン)、ビリアード(Viread)(登録商標)[フマル酸テノフォビルジソプロキシル(tenofovir disoproxil fumarate)、TDF][ギリアド・サイエンシズ(Gilead Sciences),カリフォルニア州フォスターシティ]、ゼリット(Zerit)(登録商標)[スタブジン(stavudine)、d4T](ブリストル−マイヤーズ・スクイブ、ニュージャージー州プリンストン)、ザイアジェン(Ziagen)(登録商標)[アバカビル(abacavir)、ABC](グラクソスミスクライン、ペンシルベニア州フィラデルフィア)、ラシビル(Racivir)(商標)(RCV)[ファーマセット(Pharmasset),ニュージャージー州プリンストン]、アムドキソビル(Amdoxovir)(商標)(AMDX,DAPD)[RFSファーマ(RFS Pharma),ジョージア州タッカー]、アプリシタビン(apricitabine)(SPD754,AVX754)、エルブシタビン(elvucitabine)(ACH−126,443,Beta−L−Fd4C)、イムニチン(Immunitin)(登録商標)[HE2000,α−エピブロミド(alpha-epibromide)][ホリス・エデン・ファーマシューティカルズ(Hollis-Eden Pharmaceuticals),カリフォルニア州サンディエゴ]、プロロイキン(Proleukin)(登録商標)[アルデスロイキン(aldesleukin)、インターロイキン−2、IL−2][カイロン社(Chiron Corporation),カリフォルニア州エメリービル]、リミューン(Remune)(登録商標)(HIV−I免疫原、ソークワクチン)[オーケストラ・セラピューティクス(Orchestra Therapeutics),カリフォルニア州カールスバッド)、BAY50−4798、IRl03、インテレンス(Intelence)(商標)[エトラビリン(etravirine)、TMC−125][ティボテック・セラピューティクス(Tibotec Therapeutics),カリフォルニア州アーバイン]、レスクリプター(Rescriptor)(登録商標)[デラビルジン(delavirdine)、DLV](ファイザー、ニューヨーク州ニューヨーク)、サスティバ(Sustiva)(登録商標)[ストックリン(Stocrin),エファビレンツ(efavirenz)、EFV)(ブリストル−マイヤーズ・スクイブ、ニュージャージー州プリンストン)、ビラミューン(Viramune)(登録商標)[ネビラピン(nevirapine)、NVP](ベーリンガーインゲルハイム、コネチカット州リッジフィールド)、リルピビリン(rilpivirine)(TMC−278)、アジェネラーゼ(Agenerase)(登録商標)[アムプレナビル(amprenavir)、APV](グラクソスミスクライン、ペンシルベニア州フィラデルフィア)、アプティバス(Aptivus)(登録商標)[チプラナビル(tipranavir)、TPV](ベーリンガーインゲルハイム、コネチカット州リッジフィールド)、クリキシバン(Crixivan)(登録商標)[インジナビル(indinavir)、IDV](メルク、ニュージャージー州ホワイトハウスステーション)、インビラーゼ(Invirase)(登録商標)[サキナビル(saquinavir)、SQV](ロシュラボラトリーズ、ニュージャージー州ナットレー)、カレトラ(Kaletra)(登録商標)[アルビア(Aluvia)(登録商標)、ロピナビル/リトナビル(lopinavir/ritonavir)、LPV/r](アボットラボラトリーズ、イリノイ州アボットパーク)、レクシヴァ(Lexiva)(登録商標)[テルジル(Telzir)(登録商標)、フォサムプレナビル(fosamprenavir)、FPV](グラクソスミスクライン、ペンシルベニア州フィラデルフィア)、ノルビル(Norvir)(登録商標)[リトナビル(ritonavir)、RTV](アボットラボラトリーズ、イリノイ州アボットパーク)、プリジスタ(Prezista)(登録商標)[ダルナビル(darunavir)、DRV][ティボテック・セラピューティクス(Tibotec Therapeutics),カリフォルニア州アーバイン]、レイアタッツ(Reyataz)(登録商標)[アタザナビル(atazanavir)、ATV](ブリストル−マイヤーズ・スクイブ、ニュージャージー州プリンストン)、ビラセプト(Viracept)(登録商標)[ネルフィナビル(nelfmavir)、NFV](ファイザー社、ニューヨーク州ニューヨーク)、フゼンオン(Fuzeon)(登録商標)[エンフビルチド(enfuvirtide)、ENF,T−20](ロシュラボラトリーズ社、ニュージャージー州ナットレー)、セルゼントリー(Selzentry)(登録商標)[セルセントリ(Celsentri)(登録商標)、マラビロック(maraviroc)、UK−427,857](ファイザー社、ニューヨーク州ニューヨーク)、ビクリビロク(Vicriviroc)(登録商標)(SCH−417690,SCH−D)(シェリングプラウ、ニュージャージー州ケニルワース)、PRO 140[プロジェニクス・ ファーマシューティカルズ(Progenies Pharmaceuticals),ニューヨーク州タリータウン)、TNX−355(タノックス社(Tanox, Inc)、テキサス州ヒューストン)、イセントレス(Isentress)(登録商標)[ラルテグラビル(raltegravir)、MK−0518](メルク、ニュージャージー州ホワイトハウスステーション)、エルビテグラビル(Elvitegravir)(商標)(GS−9137)[ギリアド・サイエンシズ(Gilead Sciences,カリフォルニア州フォスターシティ)、ベビリマト(Bevirimat)(商標)(PA−457)[パナコスファーマシューティカルズ(Panacos Pharmaceuticals )、マサチューセッツ州ウォータータウン]、並びにドロキシア(Droxia)(登録商標)又はハイドレア(Hydrea)(登録商標)(ヒドロキシウレア、HU)(ブリストル−マイヤーズ・スクイブ、ニュージャージー州プリンストン)が含まれるが、これらに限定されるものでは無い。
本明細書に記載の化合物は、ウイルスに対する接種を攻撃に先立って提供することが出来、或いは本明細書に記載の化合物は、一旦、ウイルス複製が始まった場合にも、その侵入ウイルスの更なる複製を停止させるためにも用いることが出来る。故に、本発明の化合物は、宿主細胞又は宿主生物においてウイルス複製を防止する方法、並びに、宿主生物(例えば、インフルエンザ株、具体的には、インフルエンザA又はインフルエンザBのサブタイプ、とりわけ、A/Udorn/72、X−31、A/PR/8/34、A/NWS/G70C、A/Aich/68、及びB/Lee/40に対して接種されたか、或いはその他様式で曝露された対象)を治療する方法の両方を提供する。
また、細胞においてウイルス感染症を治療又は防止する方法であって、細胞を、本明細書に記載の1以上の化合物の有効量と接触させることを含む、方法も記載される。さらに本開示は、哺乳動物においてウイルス感染症を治療又は防止する方法であって、哺乳動物に本明細書に記載の1以上の化合物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。なおさらに本開示は、ヘマグルチニン、及び/又は保存アミノ酸の置換に基づく変異を有するヘマグルチニンを阻害することによって対象においてウイルス感染症を治療又は防止する方法であって、ヘマグルチニンを本明細書に記載の化合物の1以上の有効量と接触させることを含む、方法も提供する。なお、さらに本開示は、宿主細胞の存在下に、インビボで、インビトロで、及びエクスビボ(ex vivo;生体外)で、ウイルス感染を停止させる方法も提供する。例えば、本開示は、対象(例えば、ヒト)に本明細書に記載の化合物の1以上の有効量を投与することによって対象においてインフルエンザAウイルス又はインフルエンザBウイルスの感染症を治療又は防止する方法を提供する。
本開示は、細胞においてウイルス感染症を治療又は防止する方法であって、細胞に、本明細書に記載の化合物又はウイルス上の表面融合タンパク質を不安定化するその他化合物の1以上の有効量を提供することを含む、方法を提供する。さらに本開示は、哺乳動物においてウイルス感染症を治療又は防止する方法であって、哺乳動物に、本明細書に記載の化合物又はウイルス上の表面融合タンパク質を不安定化するその他化合物の1以上の有効量を投与することを含む、方法を提供する。なおさらに本開示は、融合タンパク質及び/又は保存アミノ酸の置換に基づく変異を有する融合タンパク質を阻害することによって対象を治療する方法であって、融合タンパク質を、本明細書に記載の化合物又は融合タンパク質を不安定化するその他化合物の1以上の有効量と接触させることを含む、方法を提供する。なお、さらに本開示は、宿主細胞の存在下に、インビボで、インビトロで、及びエクスビボ(ex vivo;生体外)で、ウイルス感染を停止させる方法を提供する。本開示はまた、ヒトに、本明細書に記載の化合物又はビリオン上の表面融合タンパク質を不安定化するその他化合物の1以上の有効量を投与することによって、ヒトにおいてウイルス感染症を治療又は防止する方法を提供する。さらに本開示は、哺乳動物(例えば、ヒト)においてウイルス感染症(例えば、インフルエンザAウイルス又はインフルエンザBウイルスの感染症)を治療又は防止するための医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物又はビリオン上の表面融合タンパク質を不安定化するその他化合物の1以上の使用に関する。さらに本開示は、潜在的な宿主細胞の存在下に、インビボ、インビトロ、又はエクスビボ(ex vivo;生体外)のいずれであれ、ウイルスの融合タンパク質を阻害するための医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物又はビリオン上の表面融合タンパク質を不安定化するその他化合物の使用に関する。
本明細書を通して、対象とは、個体を意味する。従って、対象には、ヒト、霊長動物、飼育動物(例えば、ネコ、イヌ等)、家畜動物(例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等)、及び実験動物(例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット等)を含む哺乳動物、並びに鳥類を含み得る。
製剤
本開示はまた、本開示による化合物を含む組成物又は製剤に関する。本開示の組成物は、本開示によるウイルス阻害剤の1以上の有効量(例えば、約0.001mg〜約1000mg、約0.01mg〜約100mg、及び約0.1mg〜約10mg)と、1以上の賦形剤とを含む。
本開示はまた、本開示による化合物を含む組成物又は製剤に関する。本開示の組成物は、本開示によるウイルス阻害剤の1以上の有効量(例えば、約0.001mg〜約1000mg、約0.01mg〜約100mg、及び約0.1mg〜約10mg)と、1以上の賦形剤とを含む。
賦形剤は、主に、安全で、安定し、かつ機能的な医薬組成物を送達するのに役割を果たすのに用いられるが、全体の送達用ビヒクルの一部としてだけでなく、レシピエントによる有効成分の効果的な吸収を達成するための手段としても役割を果たす。賦形剤は、不活性充填剤のように単純で直接的な役割を果たし得るし、或いは本発明に用いられる賦形剤は、pH安定化システムの一部、又は有効成分の胃への安全な送達を確実にするコーティングの一部であってよい。本開示の化合物は、細胞効力、薬物動態特性並びに経口バイオアベイラビリティが向上したものである。
本明細書において「有効量」という用語は、所望の、又は治療の結果を達成するのに必要な投与量及び期間において有効な、1以上のウイルス阻害剤の量を意味する。上記組成物を投与するのに有効投与量及び計画は、経験的に決定し得て、そのような決定をすることは、当該技術分野の技量内にある。上記組成物の投与のための投与量の範囲は、障害の諸症状が影響を受け、所望の効果をもたらすのに十分に広いものである。その投与量は、望まない、交差反応、アナフィラキシー反応等、有害な副作用を引き起こすほど大きいものであってはならない。一般に、投与量は、対象の年齢、状態、性別、及び疾病の程度、投与経路、又はそのレジメンに他の薬物が含まれるかどうかに応じて変動するものであって、当業者によって決定され得る。投与量は、どの禁忌(counterindications)の場合には、各医師によって調整され得る。投与量は変動し得るものであり、1日又は数日の間に、1日1回以上の投薬で投与され得る。ガイダンスは、所与の医薬品の群に適正な投与量についての文献に見出すことが出来る。本明細書に記載の化合物の単独使用での典型的な1日投与量は、上記に言及した諸因子に依存して、1日当たり、体重に対して約0.1mg/kgから最大10mg/kg又はそれ以上の範囲となり得る。
対象においてウイルス感染症を治療又は防止するため、対象においてウイルス感染を防止するため、細胞中へのウイルス侵入を阻害するため、ウイルス媒介性の膜融合を阻害するため、或いはウイルス融合タンパク質を不安定化するために、本明細書に記載の化合物の1以上を投与した後、上記化合物の効力を、様々な方お法で評価することが出来るが、それら方法の幾つかは専門技術者に知られている。
医薬組成物は、任意の好適な手段を用いて製造すればよく、例えば、慣用である、混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠作製法、湿式粉砕法、乳化法、カプセル化法、封入法、又は凍結乾燥法を利用することにより製造し得る。
従って、本開示に応じた用途の医薬組成物は、医薬として用いられ得る調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤及び助剤を含む、1以上の生理学的に又は医薬的に許容される担体(ビヒクル又は希釈剤)を用いる慣用の手段で製剤化してもよい。適切な製剤は、選択される投与経路に依る。
本明細書に記載される治療方法では、注射、経粘膜、経口、吸入、眼、直腸、長期作用性移植、リポソーム、エマルジョン、又は持続放出手段を含む、医薬組成物を対象に投与する任意の適当な方法が用いられ得る。
注射用に、本明細書に記載の薬剤は、水溶液において、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩緩衝液等、生理学的に適合可能な緩衝液において製剤化してもよい。経粘膜投与では、製剤において、関門(バリア)を透過し得るのに適切な浸透剤をが用いられる。このような浸透剤は、当該技術分野で一般的に知られている。眼への投与では、当該技術分野で周知の通り、適切な生理食塩水溶液において懸濁液が用いられる。
経口投与のためには、上記化合物は、当該技術分野で周知の医薬的に許容される担体と、当該活性化合物を組合せることによって容易に製剤化することが出来る。そのような担体により、本明細書に記載の化合物は、治療される対象による経口摂取用の、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤等として製剤化されることが可能になる。経口用途のための医薬調製物は、所望されるならば、錠剤又は糖衣錠芯を入手するのに適した助剤を加えた後で、生じる混合物を任意に粉砕して、顆粒の混合物を加工処理して、固体賦形剤として入手することが出来る。適当な賦形剤には、乳糖、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類等の充填剤;例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース調製物、及び/又はポリビニルピロリドン(PVP)が含まれる。所望の場合は、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又は、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム等、その塩といった崩壊剤を加えてもよい。
糖衣錠のコア(芯)は、適当なコーティングが設けられる。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル(carbopol gel)、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適当な有機溶媒又は溶媒混合物を任意に含有し得る濃縮糖溶液を用いてもよい。識別のために、或いは様々な組み合わせの活性化合物用量を特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠のコーティング剤に染料又は色素を加えてもよい。経口で用いられ得る医薬調製物には、ゼラチン製の硬カプセル剤(push-fit capsule)、並びに、ゼラチンと、グリセロール若しくはソルビトール等の可塑剤と作製される密封軟カプセル剤が含まれる。硬カプセル剤は、乳糖等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び/又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、並びに、任意に、安定化剤との混合物において有効成分を含有し得る。軟カプセル剤では、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール等の適当な液体に溶解又は懸濁され得る。加えて、安定化剤を添加してもよい。経口投与用のすべての製剤は、当該投与に適した投与量とすべきである。
口腔(頬内)投与用には、上記組成物は、慣用の様式で製剤化される錠剤又はトローチ剤の形態をとり得る。
吸入による投与用には、本明細書に記載の化合物は、簡便には、適当な噴霧剤(プロペラント)、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適当なガスを用いて、加圧パック又はネブライザーからのエアゾールスプレー提示の形態で送達される。加圧エアゾール剤の場合、投与量単位は、計量された量を送達するバルブを設けることによって決定してもよい。吸入器又は注入器で用いるための、例えばゼラチン製のカプセル及びカートリッジは、上記化合物と、乳糖又はデンプン等の適当な粉末基剤との粉末混合物を含有するよう製剤化してもよい。
上記化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射又は連続点滴による非経口投与用に製剤化してもよい。注射用の製剤は、保存剤を添加した、単位剤形、例えば、アンプル剤で、又は複数投与容器で提示してもよい。上記組成物は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳剤等の形態をとってもよくて、懸濁剤、安定化剤、及び/又は分散剤のような製剤用薬剤を含有してもよい。
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態にある活性化合物の水溶液が含まれる。加えて、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液剤として調製してもよい。
適当な親油性の溶媒又はビヒクルには、ゴマ油等の脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。
水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストラン等、当該懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。
任意に、懸濁液は、化合物の溶解性を高めて高濃度溶液の調製を可能にする、適当な安定化剤又は薬剤も含有してもよい。
あるいは、有効成分は、使用前に発熱物質を含有しない滅菌水等、適当な媒体で復元するために、粉末形態であってよい。
上記化合物はまた、例えば、ココア脂又はその他グリセリド等、慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤又は停留浣腸剤等の直腸用組成物に製剤化してもよい。
上述した製剤に加えて、上記化合物は、デポー調製物として製剤化してもよい。このような長期作用型製剤は、移植(例えば、皮下又は筋肉内)によるか、或いは筋肉内注射によって投与してもよい。このように、例えば、上記化合物は、適当な高分子材料若しくは疎水性材料(例えば、許容される油中の乳剤として)又はイオン交換樹脂と共に、或いは、難溶性誘導体として、例えば、難溶性の塩として、製剤化してもよい。
本明細書に記載の疎水性化合物のための医薬担体の1種は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む共溶媒系である。
この共溶媒系は、VPD共溶媒系であってもよい。VPDとは、無水エタノール中で容量調節された、3%(w/v)ベンジルアルコール、8%(w/v)の非極性界面活性剤ポリソルベート80、及び65%(w/v)ポリエチレングリコール300の溶液である。VPD共溶媒系(VPD:5W)は、5%デキストロース水溶液剤で1:1希釈されたVPDからなる。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶かし、それ自体は、全身投与時の毒性が低い。当然ながら、共溶媒系の割合は、その溶解性及び毒性の特徴を損なうこと無しに大幅に変化され得る。さらに、共溶媒成分の同一性も変化させてもよい。例えば、ポリソルベート80の代わりに他の低毒性の非極性界面活性剤を用いてもよく、ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させてもよく、ポリエチレングリコールを他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンに置換してもよく、さらにデキストロースの代わりにその他の糖類又は多糖を用いてもよい。
あるいは、疎水性の医薬化合物のために他の送達系を利用してもよい。リポソーム及び乳剤は、疎水性薬物のための送達ビヒクル又は送達担体の周知例である。ジメチルスルホキシド等の特定の有機溶媒も利用してもよい。加えて、上記化合物は、治療薬剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックス等、任意の適当な持続放出系を用いて送達されてもよい。様々な持続放出材料が当業者によって確証されており、周知となっている持続放出カプセル剤は、それらの化学的性質に依存して、長期間、上記化合物を放出し得る。治療薬剤の化学的性質及び生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のためのさらなる戦略を利用してもよい。
上記医薬組成物はまた、適当な固相又はゲル相の担体又は賦形剤を含んでいてもよい。このような担体若しくは賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、並びにポリエチレングリコール等のポリマーが含まれるが、これらに限定されるものでは無い。
本明細書に記載の薬剤の多くは、医薬的に許容される対イオンとの塩として提供され得る。塩は、対応する遊離塩基型よりも、水性溶媒又はその他プロトン性溶媒により溶解性が高い傾向がある。
本明細書に記載されるその他態様には、哺乳動物において病態又は疾患を治療する方法であって、哺乳動物に本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法が含まれる。
当業者には、上記に記載の実施形態に対して、その広い発明の概念より逸脱することなく、種々の変更を加えられ得ることが理解されよう。故に、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、以下の特許請求項によって定義される本発明の精神及び範囲の内にある修正が含まれることが意図されていることが理解される。
Claims (22)
- 式(I)を有する化合物、又はその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体若しくは医薬的に許容される塩:
R1は、3〜20個の炭素原子を有する、任意に置換されているシクロアルキルであり;
Zは、S又はNHであり;
Yは、O又はSであり;
R5は、以下の(1)〜(4)からなる群から選択される:
(1)任意に置換されているアリール又はヘテロアリールを除く置換基で、任意に置換されているフェニル;
(2)任意に置換されているアリール又はヘテロアリールを除く置換基で、任意に置換されている6員ヘテロアリール;
(3)任意に置換されている複素環式環;及び
(4)式1aを有する部分:
Wは、直接結合、O、S、NH、CH2、並びに、1〜4個の炭素原子と、O、N、及びSからなる群から選択される最大2個のヘテロ原子とを有する連結単位からなる群から選択され、上記NH、上記CH2、及び上記連結単位のそれぞれは、アルキル又はアリールで任意に置換され;
X1及びX2の一方は、未置換であり、かつCH、O、S、及びNからなる群から選択され、
X1及びX2の他方は、置換基R2に連結したCであり、かつR2は、H又はA−Bであり、
ここで、Aは、任意に置換されているアリールであるか、又は1〜10個の炭素原子を有し、かつ任意に置換されているアルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり;かつ
Bは、アルコキシ、水素、ヒドロキシル、酸エステル、カルボキシル、アミン、アミド、エーテル、アミノ酸誘導体、α−ヒドロキシ酸、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される;
X3は、C及びNからなる群から選択され;かつ
R3は、H、ハロゲン、アミノ酸誘導体、酸エステル、任意に置換されているアリール、任に置換されているヘテロアリール、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される;
但し、
R5が式1aを有し、WがOであり、X1及びX2が共にCHであり、X3がCであり、かつR3がハロゲンである場合は、R1は、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環であり;並びに
R5が式1aを有し、WがS又はOであり、X1及びX2が共にCHであり、X3がCであり、かつR3が置換されたアリールである場合は、R3は、アミノ酸誘導体、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される少なくとも1つで置換されている。 - R5が式1aの部分を有し、かつX1及びX2の一方がA−Bで置換されている、請求項1の化合物。
- 式(I)の化合物が式(II)を有する、請求項2の化合物:
Wは、CH2、S、NH、又はOであり、かつCH2及びNHのそれぞれは、アルキル又はアリールで任意に置換され;かつ
R3は、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される。 - R2が式2aを有する、請求項3の化合物:
- Wが、O、S、又は任意に置換されているNHであり;
X1及びX2の一方が未置換CHであり、かつX1及びX2の他方がC−R2であり;
Aが、1〜10個の炭素原子を有する、任意に置換されているアルキルであり;
X3が、Cであり;
R1が、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環であり;かつ
R3が、任意に置換されているアリール又は任意に置換されているヘテロアリールである、請求項4の化合物。 - R5が式1aを有し、かつR3が以下の式を有する、請求項1の化合物:
nは、0〜3の整数であり、かつ
R4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択される。 - Wが、O、S、又は任意に置換されているNHであり;
X1及びX2が共にCHであり;
X3がCであり;
YがSであり;
ZがSであり;かつ
R1が、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環である、
請求項6の化合物。 - 式(I)の化合物が式(III)を有する、請求項1の化合物:
- 式(III)の化合物が式(III)(a)を有する、請求項8の化合物:
nは、1〜3の整数であり;かつ
R4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択される、
但し、
nが1であり、かつWがO又はSである場合、R4は、アミノ酸誘導体、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される。 - 式(III)(a)の化合物が式III(a)(1)を有する、請求項9の化合物:
L1は、直接結合であるか、又は1〜4個の炭素原子と、O、N、及びSからなる群から選択される最大2個のヘテロ原子とを有する、任意に置換されている連結単位であり;かつ
R8は、アミノ酸又はその誘導体の側鎖である。 - 式(III)の化合物が以下の式を有する、請求項8の化合物:
nは、0〜3の整数であり;かつ
R4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から独立に選択される。 - 式(I)の化合物が以下の式を有する、請求項1の化合物:
R1は、任意に置換されている、縮合又は二環式のシクロアルキル環であり、
nは、0〜3の整数であり;かつ
R4は、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミド、チオ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコール、アミン、アミノ酸誘導体、カルボキシル、酸エステル、α−ヒドロキシ酸、エーテル、グアニジノ、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、任意に置換されているシクロアルキル、及び任意に置換されている複素環式環からなる群から選択される、
但し、
式(IV)(5)及び式(IV)(6)においては、R4は、任意に置換されているアリール又は任意に置換されているヘテロアリールではない。 - 式(IV)(5)の化合物が式(IV)(5)(i)を有する、請求項12の化合物:
:
- R1が、任意に置換されている、5〜12員の単環式環、デカリン、ノルボナン及びアダマンタンからなる群から選択される、請求項1の化合物。
- 医薬的に許容される担体及び請求項1の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項1の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するための方法。
- ウイルス感染症を治療することが必要な対象においてウイルス感染症を治療する方法であって、対象に請求項15の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- ウイルスが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、ヘパドナウイルス、フラビウイルス、トガウイルス、コロナウイルス、D型肝炎ウイルス、オルトミクソウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、ブンヤウイルス、フィロウイルス、レトロウイルス、及びヘパドナウイルスからなる群から選択されるエンベロープウイルスである、請求項17の方法。
- ウイルス感染症を治療するための1以上のさらなる薬剤を対象に投与することをさらに含む、請求項17の方法であって、上記さらなる薬剤は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤若しくはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、RNAポリメラーゼ阻害剤、DNAポリメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、酵素阻害剤、侵入阻害剤、アセンブリ阻害剤、成熟阻害剤、M2阻害剤、又はノイラミニダーゼ阻害剤である、方法。
- 上記さらなる薬剤が、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラルテグラビル、マラビロク、エンフビリチド、ベビリマット、ビベコン(登録商標)、アバカビル、ジドブジン、エムトリシタビン、ラミブジン、ジダノシン、フマル酸テノフォビルジソプロキシル、コンビビル(登録商標)(ジドブジン+ラミブジン)、エプジコム(登録商標)(アバカビル+ラミブジン)、トリジビル(登録商標)(アバカビル+ジドブジン+ラミブジン)、ツルバダ(登録商標)(フマル酸テノフォビルジソプロキシル+エムトリシタビン)、スタブジン、ラシビル、アムドキソビル、アプリシタビン、エルブシタビン、α−エピブロミド、アルデスロイキン、HIV−1免疫原、BAY50−4798、IR103、エトラビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、リルピビリン、アムプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル/リトナビル、フォサムプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、エンフビルチド、マラビロク、ビクリビロク、PRO140、TNX−355、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ベビリマット、及びヒドロキシ尿素からなる群から選択される、請求項19の方法。
- 細胞へのウイルス侵入を阻害する方法であって、細胞に、請求項1に記載の化合物の1以上の有効量を、ウイルス侵入を阻害するのに十分な量で投与することを含む、方法。
- ヘマグルチニン(HA)媒介性又はHIV糖タンパク質媒介性の膜融合の阻害剤を同定する方法であって、
(a)請求項1の化合物を合成すること;
(b)1つ又は多数の抗ウイルスアッセイによって上記化合物を試験すること;
(c)1以上の新しい化学官能基を取り込むために、上記化合物の構造を修飾する第二の化合物を設計すること;
(d)第二の化合物を合成すること;
(e)HA媒介性又はHIV糖タンパク質媒介性の膜融合を阻害する、第二の化合物の能力を判定すること;並びに
(f)工程(e)の結果に基づいて、第二の化合物を、HA媒介性又はHIV糖タンパク質媒介性の膜融合の阻害剤として同定すること
を含む、方法。
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