KR102220965B1 - 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 및 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조합물 - Google Patents

포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 및 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암의 치료를 위한, 화학식 I의 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물 및 1종 이상의 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조합물; 암의 치료에서의 이러한 조합물의 용도; 및 암의 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 유효 용량의 화학식 I의 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물을 1종 이상의 아로마타제 억제제와 조합하여 투여함으로써 암을 앓고 있는 인간을 비롯한 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 및 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조합물 {PHARMACEUTICAL COMBINATION COMPRISING A PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE INHIBITOR AND AN AROMATASE INHIBITOR}
본 발명은 암의 치료를 위한, 화학식 I의 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물 및 1종 이상의 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조합물; 암의 치료에서의 이러한 조합물의 용도; 및 암의 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물에게 유효 용량의 화학식 I의 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물을 1종 이상의 아로마타제 억제제와 조합하여 투여함으로써 암을 앓고 있는 상기 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
PI3K/Akt/mTOR 경로는 정상 세포를 위해 중요하고 치밀하게 조절되는 생존 경로이다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)는, 포스페이트를 이노시톨 지질의 D-3' 위치로 전달하는 것을 촉매하여 포스포이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스포이노시톨-3,4-디포스페이트 (PIP2) 및 포스포이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP3)를 생성하는, 광범위하게 발현되는 지질 키나제이다. PI3K-촉매된 반응의 이들 생성물은 제2 메신저로서 작용하며, 세포 성장, 분화, 이동성, 증식 및 생존을 비롯한 주요 세포 과정에서 중추적 역할을 한다.
2종의 클래스 1 PI3K 중, 클래스 1A PI3K는, p85α, p55α, p50α, p85β 또는 p55γ일 수 있는 조절 서브유닛과 구성적으로 회합된 촉매 p110 서브유닛 (α, β, δ이소형)으로 구성된 이종이량체이다. 클래스 1B 서브-클래스는, 2종의 조절 서브유닛, p101 또는 p84 중 하나와 회합된 촉매 p110γ 서브유닛으로 구성된 이종이량체인 하나의 패밀리 구성원을 갖는다 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)).
많은 경우에, PIP2 및 PIP3은 AKT를 형질 막으로 동원하며, 여기서 이는 성장 및 생존에 중요한 많은 세포내 신호전달 경로를 위한 결절점으로서 작용한다 (Fantl et al., Cell 69:413-423(1992); Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002)). 종종 AKT 활성화를 통해 생존을 증가시키는 PI3K의 이상 조절은 인간 암에서의 가장 흔한 사건 중 하나이며, 여러 수준으로 발생하는 것으로 밝혀져 있다. 이노시톨 고리의 3' 위치에서 포스포이노시티드를 탈인산화하며 그렇게 함으로써 PI3K 활성을 길항하는 종양 억제 유전자 PTEN이 다양한 종양에서 기능적으로 결실되어 있다. 다른 종양에서는, p110α 이소형, PIK3CA에 대한, 및 AKT에 대한 유전자가 증폭되며, 그의 유전자 산물의 증가된 단백질 발현이 여러 인간 암에서 증명되었다. 추가로, 하류의 신호전달 경로를 활성화하는 PIK3CA에서의 체성 과오 돌연변이가 매우 다양한 인간 암에서 상당한 빈도로 기재되어 있다 (Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)). 따라서, PI3K 알파의 억제제는 암 및 다른 장애의 치료에 있어서 특히 중요한 것으로 공지되어 있다.
암 환자를 위한 다수의 치료 옵션에도 불구하고, 효과적이고 안전한 치료제에 대한 필요성, 및 조합 요법에서의 그의 우선적인 사용에 대한 필요성이 존재한다. 화학식 I의 특정한 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물은 PI3K의 p110-α 이소형을 선택적으로 억제하는 신규 화합물이다. 놀랍게도, 화학식 I의 이들 특정한 화합물이 암의 치료를 위해 아로마타제 억제제와 조합되어 사용되는 경우에 새로운 유익한 효과, 예를 들어 상승작용적 상호작용을 갖는 것으로 발견되었다. 이러한 조합 요법은 암의 치료를 위해 강한 항증식성 활성 및/또는 강한 항종양 반응을 유발함에 있어서 유익할 것으로 여겨진다.
본 발명은 (a) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 1종 이상의 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112015025752674-pct00001
상기 식에서,
A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴을 나타내고;
Figure 112015025752674-pct00002
R1은 하기 치환기: (1) 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 치환된 C1-C7-알킬 (여기서, 상기 치환기는 독립적으로 하기 모이어티: 중수소, 플루오로 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 9개, 또는 하기 모이어티 C3-C5-시클로알킬 중 1 내지 2개로부터 선택됨); (2) 임의로 치환된 C3-C5-시클로알킬 (여기서, 상기 치환기는 독립적으로 하기 모이어티: 중수소, C1-C4-알킬 (바람직하게는 메틸), 플루오로, 시아노, 아미노카르보닐 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개로부터 선택됨); (3) 임의로 치환된 페닐 (여기서, 상기 치환기는 독립적으로 하기 모이어티: 중수소, 할로, 시아노, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬아미노, 디(C1-C7-알킬)아미노, C1-C7-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C7-알킬)아미노카르보닐, C1-C7-알콕시 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개로부터 선택됨); (4) 임의로 일치환 또는 이치환된 아민 (여기서, 상기 치환기는 독립적으로 하기 모이어티: 중수소, C1-C7-알킬 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 플루오로, 클로로, 히드록시의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 페닐술포닐 (이는 비치환되거나 또는 1개 이상, 바람직하게는 1개의 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 디(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알콕시에 의해 치환됨)로부터 선택됨); (5) 치환된 술포닐 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: C1-C7-알킬 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 플루오로의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 피롤리디노 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 히드록시, 옥소의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기; 특히 1개의 옥소에 의해 치환됨)로부터 선택됨); (6) 플루오로, 클로로
중 하나를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R3은 (1) 수소, (2) 플루오로, 클로로, (3) 임의로 치환된 메틸 (여기서, 상기 치환기는 독립적으로 하기 모이어티: 중수소, 플루오로, 클로로, 디메틸아미노 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로부터 선택됨)을 나타낸다.
이러한 조합물은 암의 치료를 위해 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 것일 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조합물은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) ("화합물 A")로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명은 추가로 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 연합 치료상 유효한 양의 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 1종 이상의 아로마타제 억제제를 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 아로마타제 억제제는 단일 제약 조성물로서, 개별 조성물로서, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 추가로 특허청구범위 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 아로마타제 억제제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
도 1은 Δ4A로 인한 MCF7/ARO 인간 유방 암종 세포의 증식에 대한 화합물 A 및 엑세메스탄 용량 조합의 효과를 증명하는 연장 용량 매트릭스 및 이소볼로그램을 제시한다.
도 2는 Δ4A로 인한 MCF7/ARO 인간 유방 암종 세포의 증식에 대한 화합물 A 및 레트로졸 용량 조합의 효과를 증명하는 연장 용량 매트릭스 및 이소볼로그램을 제시한다.
본 발명은 (a) 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 1종 이상의 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다. 이러한 조합물은 암의 치료를 위해 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 것일 수 있다.
하기 일반적 정의는 본 발명을 보다 이해하기 위해 제공된다:
"조합물"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합물, 또는 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너 (예를 들어 하기 설명된 바와 같은 또 다른 활성 성분, "치료제" 또는 "공동-작용제"로도 지칭됨)가 동시에 독립적으로 투여되거나 또는 특히 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들어 상승작용 효과를 나타내도록 하는 시간 간격 이내에 개별적으로 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 비-고정 조합물 (또는 부분들의 키트)을 지칭한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 단일 개체 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물" 또는 "부분들의 키트"는 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 둘 다 개별 개체로서 동시에 또는 특정한 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 이러한 투여는 환자의 체내에 치료상 유효한 수준의 2종의 활성 성분을 제공한다.
"할로겐" (또는 "할로")은 플루오린, 브로민, 염소 또는 아이오딘, 특히 플루오린, 염소를 나타낸다. 할로겐-치환된 기 및 모이어티, 예컨대 할로겐에 의해 치환된 알킬 (할로알킬)은 모노-, 폴리- 또는 퍼-할로겐화될 수 있다.
"헤테로 원자"는 탄소 및 수소 이외의 원자, 바람직하게는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S), 특히 질소이다.
"탄소 함유 기", 모이어티 또는 분자는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 4개, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 1개 초과의 탄소 원자를 갖는 임의의 비-시클릭 탄소 함유 기 또는 모이어티는 직쇄 또는 분지형이다.
접두어 "저급" 또는 "C1-C7"은 최대 7개 이하, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 나타내며, 해당 라디칼은 선형이거나, 또는 단일 또는 다중 분지화된 분지형이다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭하고, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1- 12알킬을 나타내고, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1- 7알킬; 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실을 나타내고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 n-부틸 및 이소-부틸이 특히 바람직하다. 알킬은 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 중수소, 히드록시, 알콕시, 할로 및 아미노를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치환된 알킬의 예는 트리플루오로메틸이다. 시클로알킬은 또한 알킬에 대한 치환기일 수 있다. 이러한 경우의 예는 모이어티 (알킬)-시클로프로필 또는 알칸디일-시클로프로필, 예를 들어 -CH2-시클로프로필이다. C1-C7-알킬은 바람직하게는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개를 갖는 알킬이며 선형 또는 분지형이고; 바람직하게는 저급 알킬은 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필, 에틸 또는 바람직하게는 메틸이다.
다른 기의 각 알킬 부분, 예컨대 "알콕시", "알콕시알킬", "알콕시카르보닐", "알콕시-카르보닐알킬", "알킬술포닐", "알킬술폭실", "알킬아미노", "할로알킬"은 "알킬"의 상기 언급된 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
"알칸디일"은 2개의 상이한 탄소 원자에 의해 모이어티에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알칸디일 기를 지칭하고, 이는 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12 알칸디일을 나타내고, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알칸디일; 예를 들어 메탄디일 (-CH2-), 1,2-에탄디일 (-CH2-CH2-), 1,1-에탄디일 (-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-프로판디일 및 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-부탄디일을 나타내고, 메탄디일, 1,1-에탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일이 특히 바람직하다.
"알켄디일"은 2개의 상이한 탄소 원자에 의해 분자에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일 기를 지칭하고, 이는 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C2-6 알칸디일; 예를 들어 -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH=CH-C(CH3)H-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-를 나타내고, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-가 특히 바람직하다. 알켄디일은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 카르보사이클당 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 포화 또는 부분 포화된 모노시클릭, 융합된 폴리시클릭 또는 스피로 폴리시클릭 카르보사이클을 지칭한다. 시클로알킬 기의 예시적인 예는 하기 모이어티: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 시클로알킬은 비치환되거나 또는 치환될 수 있으며, 예시적인 치환기는 알킬에 대한 정의에 제공되어 있으며, 또한 알킬 그 자체 (예를 들어 메틸)를 포함한다. -(CH3)시클로프로필과 같은 모이어티는 치환된 시클로알킬로 고려된다.
"아릴"은 6개 이상의 탄소 원자를 갖는 방향족 호모시클릭 고리계 (즉, 탄소만을 고리 형성 원자로 함)를 지칭하고; 아릴은 바람직하게는 6 내지 14개의 고리 탄소 원자, 보다 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 모이어티, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이다. 아릴은 비치환되거나 또는 독립적으로 하기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 특히 피롤리디닐, 예컨대 피롤리디노, 옥소피롤리디닐, 예컨대 옥소피롤리디노, C1-C7-알킬-피롤리디닐, 2,5-디-(C1-C7알킬)피롤리디닐, 예컨대 2,5-디-(C1-C7알킬)-피롤리디노, 테트라히드로푸라닐, 티오페닐, C1-C7-알킬피라졸리디닐, 피리디닐, C1-C7-알킬피페리디닐, 피페리디노, 아미노 또는 N-모노- 또는 N,N-디-[저급 알킬, 페닐, C1-C7-알카노일 및/또는 페닐-저급 알킬)-아미노에 의해 치환된 피페리디노, 고리 탄소 원자를 통해 결합된 비치환 또는 N-저급 알킬 치환된 피페리디닐, 피페라지노, 저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노; C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알칸술포닐-아미노-C1-C7-알킬, 카르바모일-C1-C7-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일]-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술피닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술포닐-C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬, 할로 및/또는 시아노]-페닐 또는 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬, 할로 및/또는 시아노]-나프틸; C3-C8-시클로알킬, 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬 및/또는 히드록시]-C3-C8-시클로알킬; 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급-알콕시-저급 알콕시, (저급-알콕시)-저급 알콕시-저급 알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시; 아미노-C1-C7-알콕시, 저급-알카노일옥시, 벤조일옥시, 나프토일옥시, 포르밀 (CHO), 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알칸술포닐아미노, 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어; 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐; C1-C7-알카노일, 예컨대 아세틸, 벤조일, 나프토일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 예컨대 N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일 (여기서, 치환기는 저급 알킬, (저급-알콕시)-저급 알킬 및 히드록시-저급 알킬로부터 선택됨); 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, 저급 알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬티오, 저급 알킬-페닐티오, 저급 알킬-나프틸티오, 할로-저급 알킬메르캅토, 술포 (-SO3H), 저급 알칸술포닐, 페닐- 또는 나프틸-술포닐, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로-저급 알킬술포닐, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐; 술폰아미도, 벤조술폰아미도, 아지도, 아지도-C1-C7-알킬, 특히 아지도메틸, C1-C7-알칸술포닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 보다 바람직하게는 2개 이하의 치환기로 치환될 수 있고; 여기서 치환된 알킬 (또는 또한 본원에 언급된 치환된 아릴, 헤테로시클릴 등)의 치환기 또는 치환기의 일부로서 상기 언급된 각 페닐 또는 나프틸 (또한 페녹시 또는 나프톡시에서)은 그 자체가 비치환되거나 또는 독립적으로 할로, 할로-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 히드록시, 저급 알콕시, 아지도, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(저급 알킬 및/또는 C1-C7-알카노일)-아미노, 니트로, 카르복시, 저급-알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노 및/또는 술파모일로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
"헤테로시클릴"은, 불포화 (= 고리(들)에 최고로 가능한 수의 공액 이중 결합을 보유함), 포화 또는 부분 포화되어 있으며, 바람직하게는 모노시클릭, 또는 본 발명의 보다 넓은 측면에서 비시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭 고리이고; 3 내지 24개, 보다 바람직하게는 4 내지 16개, 가장 바람직하게는 5 내지 10개, 가장 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 가지며; 여기서 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 고리 원자가 헤테로원자인 (이에 따라 나머지 고리 원자는 탄소임) 헤테로시클릭 라디칼을 지칭한다. 결합 고리 (즉, 분자에 연결된 고리)는 바람직하게는 4 내지 12개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 용어 헤테로시클릴은 또한 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로시클릭 라디칼 (헤테로시클릴)은 비치환되거나, 또는 치환된 알킬에 대해 상기 정의된 치환기로 이루어진 군으로부터 및/또는 하기 치환기: 옥소 (=O), 티오카르보닐 (=S), 이미노(=NH), 이미노-저급 알킬 중 1개 이상으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 추가로, 헤테로시클릴은 특히 옥시라닐, 아지리닐, 아지리디닐, 1,2-옥사티올라닐, 티에닐 (= 티오페닐), 푸라닐, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, (S-옥소 또는 S,S-디옥소)-티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 특히 1,4-디아제파닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴 라디칼이고, 이들 라디칼 각각은 비치환되거나, 또는 치환된 아릴에 대해 상기 언급된 것으로부터 및/또는 하기 치환기: 옥소 (=O), 티오카르보닐 (=S), 이미노(=NH), 이미노-저급 알킬 중 1개 이상으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 치환기에 의해 치환된다.
"아릴알킬"은 메틸 또는 에틸 기와 같은 알킬 기를 통해 분자에 결합된 아릴 기, 바람직하게는 페네틸 또는 벤질, 특히 벤질을 지칭한다. 유사하게, 시클로알킬-알킬 및 헤테로시클릴-알킬은 알킬 기를 통해 분자에 결합된 시클로알킬 기 또는 알킬 기를 통해 분자에 결합된 헤테로시클릴 기를 나타낸다. 각 경우에, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 및 알킬은 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"치료"는 암 질환 또는 장애의 예방적 및 치유적 치료 (경감, 치유, 증상-완화, 증상-감소를 포함하나 이에 제한되지는 않음) 뿐만 아니라 그의 진행의 지연을 포함한다. 용어 "예방적"은 암의 발병 또는 재발의 예방을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "진행의 지연"은 치료할 암의 전구-단계 또는 초기 단계 (상응하는 암의 전구-형태가 진단됨)에 있는 환자에게 및/또는 상응하는 암이 발병할 것으로 예상되는 상태로 진단된 환자에서 조합물을 투여하는 것을 의미한다.
"제약 제제" 또는 "제약 조성물"은 온혈, 예를 들어, 인간에게 투여되는 1종 이상의 치료제를 함유하는 혼합물 또는 용액을 지칭한다.
"공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 환자에게의 선택된 치료제 (즉, 활성 성분)의 투여를 포괄하는 것을 의미하며, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
"제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및 다른 문제가 되는 합병증이 없이 포유동물, 특히 인간의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
"치료상 유효한"은 바람직하게는 암의 진행에 대하여 치료적으로, 또는 더 넓은 의미에서는 또한 예방적으로 효과적인 치료제의 양에 관한 것이다.
"연합 치료상 유효한"은 치료제들이 치료할 온혈 동물, 특히 인간 내에서 이들이 선호하는 시간 간격으로 개별적으로 (시차를 둔 방식으로, 특히 순서-특이적 방식으로) 제공되어, 여전히 (바람직하게 상승작용적) 상호작용을 나타낼 수 있는 것을 의미한다. 이러한 경우인지의 여부는, 특히 혈액 수준에 따라 결정될 수 있으며, 이는 두 치료제가 적어도 특정 시간 간격 동안 치료할 인간의 혈액 내에 존재한다는 것을 제시한다.
"상승작용"", 상승작용적", "상승작용적 상호작용" 또는 "상승작용 효과"는 2종의 치료제, 예컨대, 예를 들어 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 아로마타제 억제제가, 그들 단독으로 투여된 각각의 치료제의 효과의 단순한 가산보다 큰, 예를 들어 암 질환 또는 장애, 특히 암, 또는 그의 증상의 증후성 진행을 저속화시키는 효과를 생성하는 작용을 지칭한다. 상승작용 효과는, 예를 들어 S상-Emax 방정식 (Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), 로에베(Loewe) 상가작용 방정식 (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)), 및 중간-효과 방정식 (Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984))과 같은 적합한 방법을 사용함으로써 계산될 수 있다. 상기 언급된 각각의 방정식을 실험 데이터에 적용하여, 치료제 조합물의 효과를 평가하는데 도움을 주기 위해 상응하는 그래프를 생성할 수 있다. 상기 언급된 방정식과 연관된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다. 상승작용은 추가로 통상의 기술자에 의해 공지된 방법에 따라 조합물의 상승작용 스코어를 계산함으로써 제시될 수 있다.
"단일 제약 조성물"은 유효량의 두 치료제를 환자에게 전달하도록 제제화된 단일 담체 또는 비히클을 지칭한다. 단일 비히클은 임의의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 치료제 각각의 유효량을 전달하도록 설계된다. 일부 실시양태에서, 비히클은 정제, 캡슐, 환제 또는 패치이다. 다른 실시양태에서, 비히클은 용액 또는 현탁액이다.
"용량 범위"는 명시된 치료제 양의 허용가능한 변화의 상한치 및 하한치를 지칭한다. 전형적으로, 명시된 범위 이내의 임의의 양의 작용제의 용량이 치료 중인 환자에게 투여될 수 있다.
"대상체", "환자" 또는 "온혈 동물"은 동물을 포함하도록 의도된다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어, 뇌 종양 질환을 앓거나, 뇌 종양 질환을 앓을 위험에 있거나, 또는 잠재적으로 뇌 종양 질환을 앓을 가능성이 있는 인간이다. 특히 바람직한 대상체 또는 온혈 동물은 인간이다.
용어 "약" 또는 "대략"은 통상적으로 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 보다 바람직하게는 10% 이내, 가장 바람직하게는 또한 5% 이내를 의미한다. 대안적으로, 특히 생물계에서 용어 "약"은 주어진 값의 대략 로그값 (즉, 한 자릿수) 이내, 바람직하게는 2배 이내를 의미한다.
본 발명에 적합한 특정한 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체, 그의 제조법, 및 그를 함유하는 제약 제제는 WO 2010/029082에 기재되어 있으며, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112015025752674-pct00003
상기 식에서,
A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴을 나타내고;
Figure 112015025752674-pct00004
R1은 하기 치환기: (1) 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 치환된 C1-C7-알킬 (여기서, 상기 치환기는 독립적으로 하기 모이어티: 중수소, 플루오로 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 9개, 또는 하기 모이어티 C3-C5-시클로알킬 중 1 내지 2개로부터 선택됨); (2) 임의로 치환된 C3-C5-시클로알킬 (여기서, 상기 치환기는 독립적으로 하기 모이어티: 중수소, C1-C4-알킬 (바람직하게는 메틸), 플루오로, 시아노, 아미노카르보닐 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개로부터 선택됨); (3) 임의로 치환된 페닐 (여기서, 상기 치환기는 독립적으로 하기 모이어티: 중수소, 할로, 시아노, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬아미노, 디(C1-C7-알킬)아미노, C1-C7-알킬아미노카르보닐, 디(C1-C7-알킬)아미노카르보닐, C1-C7-알콕시 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개로부터 선택됨); (4) 임의로 일치환 또는 이치환된 아민 (여기서, 상기 치환기는 독립적으로 하기 모이어티: 중수소, C1-C7-알킬 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 플루오로, 클로로, 히드록시의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 페닐술포닐 (이는 비치환되거나 또는 1개 이상, 바람직하게는 1개의 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 디(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알콕시에 의해 치환됨)로부터 선택됨); (5) 치환된 술포닐 (여기서, 상기 치환기는 하기 모이어티: C1-C7-알킬 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 플루오로의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 피롤리디노 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 히드록시, 옥소의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기; 특히 1개의 옥소에 의해 치환됨)로부터 선택됨); (6) 플루오로, 클로로
중 하나를 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R3은 (1) 수소, (2) 플루오로, 클로로, (3) 임의로 치환된 메틸 (여기서, 상기 치환기는 독립적으로 하기 모이어티: 중수소, 플루오로, 클로로, 디메틸아미노 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로부터 선택됨)을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 정의에서 사용된 라디칼 및 기호는 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2010/029082에 개시된 바와 같은 의미를 갖는다.
WO2010/029082에 개시된 바와 같이, 화학식 I의 이들 화합물은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (또는 PI3K)의 알파-이소형에 대해 유의한 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 이들 화합물은 베타 및/또는 델타 및/또는 감마 하위유형과 비교하여 PI3-키나제 알파 이소형 하위유형에 대해 높은 선택성을 나타내는 PI3K 억제제로서의 유리한 약리학적 특성을 갖는다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 조합물 중에 그의 유리 염기 또는 그의 임의의 염의 형태로 혼입될 수 있다. 염은 단독으로 존재할 수 있거나, 또는 유리 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물과의 혼합물 중에 존재할 수 있으며, 바람직하게는 제약상 허용되는 염이다. 이러한 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 염기성의 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터, 바람직하게는 유기 또는 무기 산과의 산 부가염으로서 형성된다. 적합한 무기 산은, 예를 들어 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은, 예를 들어 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 푸마르산 또는 메탄술폰산이다. 단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것이 또한 가능하다. 치료 용도를 위해, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (제약 제제의 형태로 적용가능한 경우), 따라서 이들이 바람직하다. 유리 형태의 신규 화합물과 그의 염 (예를 들어, 신규 화합물의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 염 포함) 형태의 신규 화합물 사이의 밀접한 관계를 고려할 때, 상기 및 하기의 유리 화합물에 대한 임의의 언급은, 적절한 경우에 및 편의상 상응하는 염을 또한 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 화학식 I의 화합물의 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 염이며; 제약상 허용되는 염을 형성하는 적합한 반대-이온은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본 발명의 조합물에서, 화학식 I의 바람직한 화합물은 WO2010/029082에 구체적으로 기재되어 있는 화합물이다. 본 발명의 매우 바람직한 화합물은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) ("화합물 A") 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)의 합성은 WO2010/029082에 실시예 15로 기재되어 있다.
본 발명의 제약 조합물은 1종 이상의 아로마타제 억제제를 포함한다. 본원에 사용된 표현 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생산, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론의 각각 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 "아로마타제 억제제"로 지칭될 것이다.
적합한 아로마타제 억제제는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
(a) 스테로이드, 예컨대 엑세메스탄 및 포르메스탄; 및
(b) 비-스테로이드, 예컨대 아미노글루테티미드, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸, 및 특히 레트로졸.
한 실시양태에서, 아로마타제 억제제는 스테로이드이다. 한 실시양태에서, 아로마타제 억제제는 비-스테로이드이다.
엑세메스탄은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 아로마신(AROMASIN)® (화이자 인크.(Pfizer Inc.)) 하의 형태로 투여될 수 있다. 엑세메스탄은 전문이 본원에 참조로 포함되는 1989년 2월 28일에 공개된 미국 특허 번호 4,808,616에 구체적으로 기재되어 있다. 포르메스탄은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 렌타론(LENTARON)® 하의 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 오리메텐(ORIMETEN)® 또는 시타드렌(CYTADREN)® 하의 형태로 투여될 수 있다. 보로졸은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 리비졸(RIVIZOR)® (얀센(Janssen)) 하의 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 아페마(AFEMA)® 하의 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)® (아스트라제네카(AstraZeneca)) 하의 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은, 예를 들어 그것이 시판되는 형태로, 예를 들어 상표명 페마라(FEMARA)® 또는 페마르(FEMAR)® (노파르티스(Novartis)) 하의 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 전문이 본원에 참조로 포함되는 1987년 9월 16일에 공개된 유럽 특허 번호 0 236 940 뿐만 아니라 1990년 12월 18일에 공개된 미국 특허 번호 4,978,672, 및 일본 특허 번호 2018112에 구체적으로 기재되어 있다.
본 발명의 조합물에 사용하기 위한 바람직한 아로마타제 억제제는 레트로졸 및/또는 엑세메스탄이다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성제의 구조는 표준 일람 ["The Merck Index"]의 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 얻을 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참조로 포함된다.
마찬가지로, 그의 제약상 허용되는 염, 상응하는 라세미체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 뿐만 아니라, 존재하는 경우에 상기 개시된 화합물의 상응하는 결정 변형체, 예를 들어 용매화물, 수화물 및 다형체가 포함되며, 이들은 그 내에 개시되어 있다. 본 발명의 조합물 중의 화합물은 각각 인용 문헌에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다. 또한, 상기 제시된 2종 초과의 개별 활성 성분의 조합물이 본 발명의 범주 내에 존재하고, 즉 본 발명의 범주 내의 제약 조합물은 3종 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제약 조합물은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 레트로졸 및 엑세메스탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 아로마타제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 제약 조합물은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 아로마타제 억제제 레트로졸 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 제약 조합물은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 아로마타제 억제제 엑세메스탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
놀랍게도, 고도의 선택적 알파-이소형 특이적 PI3K 억제제인 화학식 I의 화합물, 및 1종 이상의 아로마타제 억제제의 조합물이 유익한 치료 특성, 예를 들어 상승작용적 상호작용을 보유하는 것으로 발견되었으며, 이는 조합물을 암의 치료에 특히 유용하도록 만든다. 이러한 조합 요법이 암의 치료를 위해 강한 항증식성 활성 및/또는 강한 항종양 반응을 유발함에 있어서 유익할 것으로 여겨진다.
한 측면에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한, (a) 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 1종 이상의 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 조합물을 사용하여 치료될 수 있는 적합한 암은 육종, 림프종, 폐암, 기관지암, 전립선암, 유방암 (산발성 유방암 및 코우덴병 환자 포함), 췌장암, 위장암, 결장암, 직장암, 결장암, 결장직장 선종, 갑상선암, 간암, 간내 담관암, 간세포암, 부신암, 위암, 위의 암, 신경교종, 교모세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장암, 신우암, 방광암, 자궁체부암, 자궁경부암, 질암, 난소암, 다발성 골수종, 식도암, 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 뇌암, 뇌 암종, 구강 및 인두암, 후두암, 소장암, 비-호지킨 림프종, 흑색종, 융모성 결장 선종, 신생물, 상피 특징의 신생물, 유방 암종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 광선 각화증, 종양 질환 (고형 종양 포함), 경부 또는 두부의 종양, 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증, 골수 화생을 동반한 골수섬유증, 및 발덴스트룀병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 암, 종양, 종양 질환, 육종 또는 암이 언급되는 경우에, 또한 최초의 기관 또는 조직 및/또는 임의의 다른 위치에서의 전이가 종양 및/또는 전이의 위치에 관계없이 대안적으로 또는 추가적으로 암시된다.
본 발명의 조합물은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K), 특히 PI3K의 알파-서브유닛에 의해 매개된 암의 치료에 특히 유용하다. 증식성 질환은 PI3K 알파의 과다발현 또는 증폭, PIK3CA의 체세포 돌연변이, 또는 PTEN의 배선 돌연변이 또는 체세포 돌연변이, 또는 p85-p110 복합체를 상향-조절하도록 작용하는 p85α의 돌연변이 및 전위를 나타내는 것을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 암은 PI3K의 알파 이소형에 의해 매개된 종양 및/또는 암성 성장이다. 질환은 PI3K의 알파-이소형의 과다발현 또는 증폭 및/또는 PIK3CA의 체세포 돌연변이를 나타내는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 조합물은 또한 호르몬 민감성 및/또는 호르몬 수용체 양성 암의 치료에 특히 유용하다. 호르몬 민감성 암은 유방암, 자궁내막암, 난소암 및/또는 자궁경부암을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 호르몬-수용체 양성 암은 에스트로겐 수용체 양성 암 (즉, 호르몬 에스트로겐에 반응하여 성장한 암) 또는 프로게스테론 수용체 양성 암 (즉, 호르몬 프로게스테론에 반응하여 성장한 암)을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 호르몬 수용체 양성 암은 에스트로겐 수용체 양성 유방암이다.
한 실시양태에서, 암은 고형 종양이다.
추가 실시양태에서, 암은 유방암, 자궁내막암, 난소암 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 암은 (a) PI3K의 알파-이소형의 과다발현 또는 증폭 및/또는 PIK3CA의 체세포 돌연변이 및 (b) 호르몬 수용체 양성 상태 둘 다를 나타내는 암이다.
추가 실시양태에서, 암은 유방암이다. 바람직하게는, 암은 호르몬 수용체 양성, PIK3CA의 돌연변이 또는 그의 조합을 갖는 유방암이다. 보다 바람직하게는, 암은 에스트로겐 수용체 양성 (+) 유방암이다.
추가 실시양태에서, 암은 호르몬 요법 (예를 들어, 에스트로겐 또는 프로게스테론)을 사용한 치료에 저항성인 호르몬 수용체 양성 (+) 유방암이다. "호르몬 요법을 사용한 치료에 저항성인" 암은, 이전 호르몬 요법을 사용한 치료에 유리하게 반응하는데 실패하거나, 또는 대안적으로 호르몬 요법에 유리하게 반응한 후에 재발 또는 악화되는 암 또는 종양을 지칭한다. 상기 호르몬 요법은 PI3K 억제제의 부재 하인 것으로 이해된다. 암 또는 종양은 치료 초기에 저항성 또는 불응성일 수 있거나, 또는 치료 동안에 저항성 또는 불응성이 될 수 있다.
호르몬 요법에 저항성인 암을 검출하기 위해, 초기 치료 중인 환자는 저항성, 비-반응성 또는 재발 종양의 신호에 대해 주의하여 모니터링될 수 있다. 이는 호르몬 요법을 사용한 초기 치료에 대해 환자의 종양의 반응을 모니터함으로써 달성될 수 있다. 반응, 반응의 결여 또는 초기 종양으로의 종양의 재발은 관련 기술분야에서 실행되는 임의의 적합한 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 이는 종양 크기 및 수의 평가에 의해 달성될 수 있다. 종양 크기 또는 대안적으로 암 또는 종양 수의 증가는 종양이 호르몬 요법을 사용한 치료에 반응하지 않거나 또는 악화가 발생하는 것을 나타낸다. 결정은 문헌 [Therasse et al., J. Natl. Cancer Inst. 92:205-216 (2000)]에 상세하게 기재된 바와 같은 "RECIST" 기준에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 조합물이 우수한 치료역 및 다른 이점과 함께 암의 유효 치료에 특히 적합하다는 것을 증명하기 위해, 본원의 실시예 1 및 2에 기재된 전임상 실험(들)이 통상의 기술자에 의해 수행될 수 있다. 하나의 종 또는 종양 모델에서의 상승작용 또는 항증식성 활성의 관찰은 다른 종 (예를 들어, 인간)에서의 효과를 예측할 수 있다. 인간에서 관찰되는 종양 모델과 효과 사이의 확립된 상관관계는 동물에서의 상승작용이, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같은 MCF7/Aro 인간 유방 암종 세포 모델에서 증명될 수 있다는 것을 시사한다.
대안적으로, 임상 시험은 통상의 기술자에게 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 적합한 임상 연구는, 예를 들어 암에 걸린 환자에서의 개방 표지 용량 증량 연구이다. 이러한 연구는, 특히 본 발명의 조합물 중 활성 성분의 상승작용을 입증한다. 유익한 효과는 통상의 기술자에게 그와 같이 공지되어 있는 이러한 연구의 결과를 통해 직접 측정될 수 있다. 활성 성분을 사용한 단독요법과 본 발명의 조합물의 효과를 비교하기에 특히 적합하다. 바람직하게는, 활성 성분 (a)의 용량은 최대 허용 투여량에 도달할 때까지 증가되고, 활성 성분 (b)은 고정 용량으로 투여된다. 대안적으로, 활성 성분 (a)은 고정 용량으로 투여되고, 활성 성분 (b)의 용량이 증가된다. 각 환자는 활성 성분 (a)의 용량이 매일 또는 간헐적으로 투여된다. 치료 효능은 이러한 연구에서, 예를 들어 12, 18 또는 24주 후 매 6주마다 증상 스코어의 평가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 조합물의 투여는, 예를 들어 증상을 완화시키거나, 증상의 진행을 지연시키거나 또는 증상을 억제하는 것과 관련된 유익한 효과, 예를 들어 상승작용적 치료 효과, 뿐만 아니라 추가의 놀라운 유익한 효과, 예를 들어 본 발명의 조합물에 사용되는 활성 성분 (a) 또는 활성 성분 (b) 중 하나만을 적용하는 단독요법과 비교하여 보다 적은 부작용, 개선된 삶의 질 또는 감소된 이환율을 초래하는 것으로 예상된다.
추가의 예상된 이익은 본 발명 조합물의 활성 성분의 보다 낮은 용량이 사용될 수 있는 것, 예를 들어 투여량이 종종 보다 적게 요구될 뿐만 아니라, 덜 빈번하게 적용되는 것이며, 이는 부작용의 발생률 또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 이는 치료할 환자의 필요 및 요건에 따른다.
한 측면에서, 본 발명은 상승작용적 반응을 확인하기 위해 사용되는, (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 1종 이상의 아로마타제 억제제를 종양 모델, 예를 들어 실시예 1 또는 2에 기재된 종양 모델에서 관찰된 범위에 상응하는 조합 범위 (w/w)로 포함하는, 인간 투여를 위한 상승작용적 조합물을 제공한다. 적합하게, 인간에서의 비 범위는 70:1 내지 1:20, 70:1 내지 1:12, 70:1 내지 1:10, 12:1 내지 1:12, 10:1 내지 1:10, 7:1 내지 1:6, 70:1 내지 1:1, 및 1:1 내지 12:1로부터 선택된 비-인간 범위에 상응한다.
한 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조합물의 용도에 대한 대안적 실시양태는 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제약 조합물에 대해 상기 기재된 특정한 암을 포함하는 것으로 이해되며, 이는 그의 전체가 본원에 참조로 포함된다.
한 측면에서, 본 발명은 추가로 연합 치료상 유효한 양의 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 1종 이상의 아로마타제 억제제를 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 아로마타제 억제제는 단일 제약 조성물로서, 개별 조성물로서, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 대한 대안적 실시양태는 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제약 조합물에 대해 상기 기재된 특정한 암을 포함하는 것으로 이해되며, 이는 그의 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 한 목적은 암을 표적화 또는 예방하는데 있어서 연합 치료상 유효한 양의 본 발명의 각각의 치료제 (a) 및 (b)를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 따라서, 한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 아로마타제 억제제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 이러한 본 발명의 제약 조성물은 암의 치료에서 사용하기 위한 것이다.
본 발명에 따르면, 치료제 (a) 및 치료제 (b)는 단일 제약 조성물로 함께, 둘 이상의 개별 단위 투여 형태로 개별적으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정 조합물일 수 있다.
본 발명에 따른, 치료제 (a) 및 치료제 (b)의 개별 투여를 위한 제약 조성물, 또는 고정 조합물 (즉, 2종 이상의 치료제 (a) 및 (b)를 포함하는 단일 생약 조성물)로의 투여를 위한 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 대상체, 예컨대 포유동물 (온혈 동물), 예컨대 인간에게의 경장, 예컨대 경구 또는 직장, 국소 및 비경구 투여에 적합한 것이다. 상기 제약 조성물은, 예를 들어 상기 나타낸 바와 같이 치료 유효량의 1종 이상의 치료제를 단독으로, 또는 경장 또는 비경구 적용에 특히 적합한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 포함한다. 적합한 제약 조성물은, 예를 들어 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 60%의 활성 성분(들)을 함유한다.
경장 또는 비경구 투여를 위한 조합 요법용 제약 조성물은, 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 당-코팅 정제, 정제, 캡슐 또는 좌제, 앰플, 주사액 또는 주사가능한 현탁액 중의 것이다. 국소 투여는 예를 들어 피부 또는 눈에, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림 형태로, 또는 비강 또는 좌제 형태로 한다. 달리 나타내지 않는 한, 이들은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조된다. 각 투여 형태의 개별 용량으로 함유되어 있는 치료제 (a) 또는 치료제 (b)의 단위 함량은, 필요한 유효량이 다수의 투여 단위의 투여에 의해 달성될 수 있기 때문에, 그 자체로 유효량을 구성할 필요는 없다는 것이 인지될 것이다.
제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함할 수 있으며, 하나 또는 두 조합 파트너를 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 희석제의 예는 락토스, 덱스트로스, 만니톨 및/또는 글리세롤, 및/또는 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 결합제의 예는 규산알루미늄마그네슘, 전분, 예컨대 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 원하는 경우에, 제약상 허용되는 붕해제는 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨, 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비경구로 투여가능한 조성물의 형태 또는 주입 용액의 형태로 본 발명의 화합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤 화합물 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다.
특히, 본 발명 조합물의 조합 파트너 각각의 치료 유효량은 동시에 또는 순차적으로 및 임의의 순서로 투여될 수 있고, 상기 성분은 개별적으로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 암의 예방 또는 치료 방법은, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 연합 치료 유효량으로, 바람직하게는 상승작용적 유효량으로, 예를 들어 본원에 기재된 양에 상응하는 매일 또는 간헐적 투여량으로의 (i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 치료제 (a)의 투여; 및 (ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 치료제 (b)의 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개별 조합 파트너는 요법의 기간 동안 상이한 시간에 개별적으로, 또는 분할 또는 단일 조합 형태로 공동으로 투여될 수 있다. 추가로, 용어 "투여하는"은 또한 생체내에서 그 자체로 조합 파트너로 전환하는 조합 파트너의 전구약물의 사용을 포괄한다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교차 치료의 이러한 요법 모두를 포괄하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여하는"은 이에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 치료제 (a) 또는 치료제 (b) 각각의 유효 투여량은 사용되는 특정한 화합물 또는 제약 조성물, 투여 양식, 치료할 상태, 치료할 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명 조합물의 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료할 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정한 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 상태를 예방하거나, 방지하거나, 또는 그의 진행을 저지하는데 필요한 치료제의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 효능을 수득하는 범위 내의 치료제의 농도를 달성함에 있어서의 최적의 정확성은 표적 부위에 대한 치료제의 이용률의 동역학을 기초로 한 요법을 필요로 한다. 이는 치료제의 분포, 평형 및 제거의 고려를 포괄한다.
본 발명의 목적을 위해, 치료 유효 용량은 일반적으로 숙주에게 단일 또는 분할 용량으로 투여되는 총 1일 용량일 것이다.
화학식 I의 화합물은 숙주에게, 예를 들어 약 0.05 내지 약 50 mg/kg 수용자 체중, 바람직하게는 약 0.1-25 mg/kg 수용자 체중, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 10 mg/kg 수용자 체중의 1일 투여량 범위로 투여될 수 있다. 70 kg인 사람에 대한 투여의 경우에, 화학식 I의 화합물의 투여량 범위는 1일 약 35-700 mg, 바람직하게는 1일 약 40-100 mg일 것이다.
파드로졸은 인간에게 경구로 0.5 내지 10 mg/일, 바람직하게는 1 내지 2.5 mg/일의 투여량 범위로 투여될 수 있다.
레트로졸은 인간에게 경구로 0.5 내지 5 mg/일, 바람직하게는 0.5 내지 4 mg/일, 가장 바람직하게는 1 내지 2.5 mg/일의 투여량 범위로 투여될 수 있다. 레트로졸을 함유하는 조성물의 예는 관련 기술분야, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference Copyright ⓒ 2001 (Medical Economics Company Inc)]에 널리 공지되어 있다.
아나스트로졸은 인간에게 경구로 0.25 내지 10 mg/일, 바람직하게는 0.5 내지 2.5 mg/일의 투여량 범위로 투여될 수 있다.
엑세메스탄은 인간에게 경구로 5 내지 200 mg/일, 바람직하게는 10 내지 25 mg/일, 또는 비경구로 50 내지 500 mg/일, 바람직하게는 100 내지 250 mg/일의 투여량 범위로 투여될 수 있다. 치료제가 개별 제약 조성물로 투여될 경우에, 이는 GB 2,177,700에 개시된 형태로 투여될 수 있다.
포르메스탄은 인간에게 비경구로 100 내지 500 mg/일, 바람직하게는 250 내지 300 mg/일의 투여량 범위로 투여될 수 있다.
추가의 이익은 본 발명 조합물의 활성 성분의 보다 낮은 용량이 사용될 수 있는 것, 예를 들어 투여량이 종종 보다 적게 요구될 뿐만 아니라, 덜 빈번하게 적용되는 것, 또는 부작용의 발생률을 감소시키는데 사용될 수 있는 것이다. 이는 치료할 환자의 필요 및 요건에 따른다.
화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 아로마타제 억제제의 조합물은 조합 파트너가 독립적으로, 또는 조합 파트너의 구별되는 양을 갖는 상이한 고정 조합물의 사용에 의해, 즉 동시에 또는 상이한 시점에서 투여될 수 있다는 의미에서 동일한 제약 제제 또는 조합 제제 "부분들의 키트"의 형태로 조합될 수 있다. 이어서, 부분들의 키트의 부분들은, 예를 들어 동시에 또는 시차를 두고, 즉 상이한 시점에 및 부분들의 키트의 임의의 부분들에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물, 특히 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 아로마타제 억제제, 및 암을 치료하기 위한 지침을 비롯한 포장 삽입물 또는 다른 표지를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물, 특히 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 아로마타제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 공-투여함으로써 암을 치료하기 위한 지침을 비롯한 포장 삽입물 또는 다른 표지를 포함하는 키트에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 암, 특히 유방암의 치료에 사용하기 위한, (a) 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 레트로졸을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 암, 특히 유방암의 치료에 사용하기 위한, (a) 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 엑세메스탄을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 하기와 같다:
Figure 112015025752674-pct00005
특히 호르몬 요법에 후천성 저항성을 갖는 환자에서 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 1종 이상의 아로마타제 억제제와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure 112015025752674-pct00006
연합 치료상 유효한 양의 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 1종 이상의 아로마타제 억제제를 호르몬 수용체 양성 유방암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 호르몬 수용체 양성 유방암을 치료하는 방법.
Figure 112015025752674-pct00007
(a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 1종 이상의 아로마타제 억제제를 MCF7/Aro 인간 유방 암종 세포에서의 70:1 내지 1:20 중량부의 상승작용적 조합 범위에 상응하는 w/w 조합 범위로 포함하는, 인간 투여를 위한 상승작용적 조합물.
하기 실시예는 상기 기재된 본 발명을 예시하지만; 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 제약 조합물의 유익한 효과는 통상의 기술자에게 그 자체로 공지된 다른 시험 모델에 의해 또한 결정될 수 있다.
실시예 1
하기 실험 절차를 수행하여 유방암의 치료에서의 엑세메스탄과 조합된 화합물 A의 효능 및 항증식성 활성을 증명하였다:
화합물 용액의 제조:
약물 화합물 A (10mM, 그의 모노히드로클로라이드 염의 형태로) 및 엑세메스탄 (시그마(Sigma), 10mM)을 DMSO 중에 용해시키고, -20℃에서 분취액으로 보관하였다.
세포 배양:
MCF7/Aro 인간 유방 암종 세포를 네오마이신 (G418) 저항성 유전자를 보유하는 아로마타제 발현 벡터로 안정하게 형질감염시켰다. 아로마타제는 전구체 안드로스텐디온 (Δ4A)을 숙주 세포주의 증식에 필요한 17β-에스트라디올 (E2)로 전환시켰다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 세포 배양 시약은 인비트로젠(Invitrogen)으로부터 수득하였다. 세포를 5% CO2 중 37℃에서의 가습 인큐베이터에서 10% v/v 태아 소 혈청 (FBS, #10099-141), 1 mM 피루브산나트륨 (#11360-070), 0.5 mg/ml G418 (#10131-035) 및 1% v/v 비필수 아미노산 (#11140-050)으로 보충된 MEM (# 11095-080) 중에 유지하였다. 세포를 1주 2회 계대하고, 배지를 매 2 내지 3일마다 교체하였다. 에스트로겐 또는 안드로스텐디온 유발-세포 증식을 평가하기 위해, 스테로이드의 배지를 고갈시켰다. 스테로이드-고갈 (SD) 배지, MEM (#51200-038, 페놀 레드 및 글루타민 무함유)을 목탄 스트리핑 FBS (#12676-029) 및 글루타맥스 (#35050-061)로 보충하고, 이를 사용하였다. TryPLE 익스프레스(Express) (12604-013, 페놀 레드 무함유)를 SD 처리 동안 세포 해리를 위해 사용하였다.
MCF7/Aro 세포를 3일 동안 스테로이드 박탈한 후, TryPLE 익스프레스 (#12604-013, 페놀 레드 무함유)를 사용하여 트립신화하고, 1500개 세포/웰을 투명한 바닥의 384-웰 흑색 판 (그라이너(Greiner), #781091) 상에 30 μl/웰 성장 배지를 사용하여 삼중으로 플레이팅시키고, 세포를 밤새 부착되도록 하고, 이어서 10nM의 Δ4A 및 다양한 농도의 치료제 또는 치료제들 (10 μl/웰)과 함께 72시간 인큐베이션한 다음, 또 다른 동일한 용량의 새로운 약물 또는 약물 조합물과 함께 추가 48시간 동안 인큐베이션하였다. 약물 치료의 종결시에, 30 μl /웰의 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 시약을 각 웰에 첨가하여 세포를 용해시키고, 발광 신호를 엔비전(Envision) 플레이트 판독기를 사용하여 기록하였다.
조합물 효과의 계산:
비-편향 방식으로 화합물 A 및 엑세메스탄 조합물을 평가하고, 모든 가능한 농도에서의 상승작용 효과를 확인하기 위해, 조합 연구를 조합물을 연속적으로-희석된 화합물 A 및 엑세메스탄의 다양한 순열로 시험하는 "용량 매트릭스"로 수행하였다. 모든 조합 검정에서, 화합물을 동시에 적용하였다. 이러한 "용량 매트릭스"는 하기와 같이 수행하였다: 화합물 A를 3 μM에서의 최고 용량 및 약 12.3 nM에서의 최저 용량으로 6개 용량 3X 연속 희석물에 적용하고, 엑세메스탄을 10μM에서의 최고 용량 및 약 13.7nM에서의 최저 용량으로 7개 용량 3X 연속 희석물에 적용하였다. 상승작용적 상호작용을 챌리스(Chalice) 소프트웨어 (콤비네이토알엑스(CombinatoRx), 매사추세츠주 캠브리지)를 사용하여 분석하였다. 상승작용은 그 자체로의 약물 용량-상가 참조 모델에 대해 단일 작용제의 반응에 대한 조합물의 반응을 비교함으로써 계산하였다. 용량 상가값으로부터의 편차는 조합 효과의 전체적인 강도를 정량화하는 조합 지수를 사용하여 수적으로 평가하였다: 이는 본질적으로 부피 스코어 VHSA=∑X,Y lnfX lnfY (I데이터 - IHSA)였다. 또한, 조합 지수는 단일 작용제 희석 배율 fX,fY에 대해 표준화된, 데이터와 최고-단일-작용제 표면 사이를 또한 계산하였다 (Lehar et al, Nature Biotechnology 27: 659-666 (2009)).
데이터 분석:
데이터 평가 및 그래프 생성은 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) 소프트웨어, 그래프패드 프리즘5(GraphPad Prism5) 소프트웨어 및 챌리스 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
Δ4A 유발 MCF7/Aro 세포 증식에 대한 화합물 A 및 엑세메스탄의 효과:
화합물 A 및 엑세메스탄을 단일 작용제로서 및 조합물로서 Δ4A 유발 MCF7/Aro 세포 증식에 대한 그의 효과에 대해 평가하였다. 단일 작용제 연구의 경우에, MCF7/Aro 세포를 384 웰 플레이트에 웰당 1500개 세포로 시딩하고, 후속적으로 화합물 A 및 엑세메스탄의 농도를 증가시키면서 5일 동안 치료하였으며, 셀타이터-글로 발광을 측정하고, 각 치료에 대한 상대 생존 세포의 수를 계산하였다. Δ4A 유발 MCF7/Aro 세포 증식에 대한 각 작용제의 효과는 치료된 세포 집단 및 DMSO 치료된 대조군 세포에 대한 생존 세포의 백분율을 비교함으로써 평가하였다. 증식에서의 용량 의존성 감소는 DMSO 치료된 대조군 세포와 비교하여 측정하였다.
아로마타제 발현 MCF7/Aro 세포에서의 세포 증식에 대한 화합물 A 및 엑세메스탄의 조합물의 활성을 조사하기 위해, 세포 증식 검정을 10 nM Δ4A로 자극된 MCF7/Aro 세포를 사용하여 수행하였다. 비-편향 방식으로 조합 효과를 평가하고, 모든 가능한 농도에서의 상승작용 효과를 확인하기 위해, 연구를 조합물을 연속적으로-희석된 화합물 A 및 엑세메스탄의 다양한 순열로 시험하는 "용량 매트릭스"로 수행하였다. 이 연구에 사용된 "매트릭스"는 하기와 같았다: MCF7/Aro 세포를 Δ4A의 존재 하에 화합물 A 및/또는 엑세메스탄을 사용하여 5일 동안 384-웰 포맷으로 치료하였다. 화합물 A를 3μM에서의 최고 용량 및 약 12.3nM에서의 최저 용량으로 6개 용량 3X 연속 희석물에 적용하고, 엑세메스탄을 10μM에서의 최고 용량 및 약 13.7nM에서의 최저 용량으로 7개 용량 3X 연속 희석물에 적용하였다. 세포 생존율은 셀타이터-글로 검정을 사용하여 측정하였고, 억제 백분율은 전체 용량 그리드 상에서 평가하였다. Δ4A-구동 세포 증식에 대한 조합물의 효과는 화합물 둘 다에 대해 시험된 농도 범위에 걸쳐 각각의 단일 작용제와 비교하여 증명하였다.
상승작용적 상호작용은 또한 전체 표면에 걸쳐 조합 효과의 전체적인 강도를 정량화하는 조합 지수를 사용하여 수적으로 평가하였다. 이러한 모델은 그 자체로의 약물 용량-상가 참조 모델에 대해 단일 작용제의 반응에 대한 조합물의 반응을 비교하였으며, 임의의 양성 스코어는 용량-상가 또는 상승작용보다 우수한 것을 시사하였다. 상승작용적 상호작용의 전체 효과는 상승작용 스코어를 사용하여 나타내었다.
결과
이러한 실험 절차에 따라, 단일 작용제로서의 화합물 A 및 엑세메스탄은 엑세메스탄의 경우에 33% 및 화합물 A의 경우에 61%에서의 최대 수준 억제로 Δ4A-구동 세포 증식에 대해 농도 의존성 항증식성 활성을 나타내었다. 화합물 A 및 엑세메스탄이 조합물로 사용되는 경우에, 세포 증식의 억제는 화합물 둘 다에 대해 넓은 범위의 농도에 걸쳐 각각의 작용제 단독과 비교하여 증가하였다. 억제의 최대 수준은 화합물 둘 다에 대해 넓은 영역의 용량 범위에 걸쳐 대략 75%로 증가하였다 (엑세메스탄의 경우에 0.12μM-10μM 및 화합물 A의 경우에 0.11μM -3μM).
화합물 A 및 엑세메스탄의 조합물의 경우에, 상승작용적 상호작용은 또한 전체 표면에 걸쳐 조합 효과의 전체적인 강도를 정량화하는 조합 지수를 사용하여 수적으로 평가하였다. 이러한 모델은 그 자체로의 약물 용량-상가 참조 모델에 대해 단일 작용제의 반응에 대한 조합물의 반응을 비교하였으며, 임의의 양성 스코어는 용량-상가 또는 상승작용보다 우수한 것을 시사하였다. 조합 지수 또는 상승작용 스코어는 이 연구로부터 2.1로서 계산되었으며, 이는 화합물 A와 엑세메스탄 사이의 상호작용이 상승작용적인 것을 확실하게 나타내었다. 도 1은 화합물 A 및 엑세메스탄의 이러한 조합 연구에 대한 용량 매트릭스 및 이소볼로그램을 제시하였다.
실시예 2
하기 실험 절차를 수행하여 유방암의 치료에서의 레트로졸과 조합된 화합물 A의 효능 및 항증식성 활성을 증명하였다:
화합물 용액의 제조:
약물 화합물 A (10 mM, 그의 모노히드로클로라이드 염의 형태로) 및 레트로졸 (시그마, 5 mM)을 에탄올 중에 용해시키고, -20℃에서 분취액으로 보관하였다.
세포 배양:
MCF7/Aro 인간 유방 암종 세포를 네오마이신 (G418) 저항성 유전자를 보유하는 아로마타제 발현 벡터로 안정하게 형질감염시켰다. 아로마타제는 전구체 안드로스텐디온 (Δ4A)을 숙주 세포주의 증식에 필요한 17β-에스트라디올 (E2)로 전환시켰다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 세포 배양 시약은 인비트로젠으로부터 수득하였다. 세포를 5% CO2 중 37℃에서의 가습 인큐베이터에서 10% v/v 태아 소 혈청 (FBS, #10099-141), 1 mM 피루브산나트륨 (#11360-070), 0.5 mg/ml G418 (#10131-035) 및 1% v/v 비필수 아미노산 (#11140-050)으로 보충된 MEM (# 11095-080) 중에 유지하였다. 세포를 1주 2회 계대하고, 배지를 매 2 내지 3일마다 교체하였다. 에스트로겐 또는 안드로스텐디온 유발-세포 증식을 평가하기 위해, 스테로이드의 배지를 고갈시켰다. 스테로이드-고갈 (SD) 배지, MEM (#51200-038, 페놀 레드 및 글루타민 무함유)을 목탄 스트리핑 FBS (#12676-029) 및 글루타맥스 (#35050-061)로 보충하고, 이를 사용하였다. TryPLE 익스프레스 (12604-013, 페놀 레드 무함유)를 SD 처리 동안 세포 해리를 위해 사용하였다.
MCF7/Aro 세포를 3일 동안 스테로이드 박탈한 후, TryPLE 익스프레스 (#12604-013, 페놀 레드 무함유)를 사용하여 트립신화하고, 1500개 세포/웰을 투명한 바닥의 384-웰 흑색 판 (그라이너, #781091) 상에 30 μl/웰 성장 배지를 사용하여 삼중으로 플레이팅시키고, 세포를 밤새 부착되도록 하고, 이어서 10nM의 Δ4A 및 다양한 농도의 약물 또는 약물 조합물 (10 μl/웰)과 함께 72시간 인큐베이션한 다음, 또 다른 동일한 용량의 새로운 약물 또는 약물 조합물과 함께 추가 48시간 동안 인큐베이션하였다. 약물 치료의 종결시에, 100 μl/웰의 셀타이터-글로 시약을 각 웰에 첨가하여 세포를 용해시키고, 발광 신호를 엔비전 플레이트 판독기를 사용하여 기록하였다.
조합물 효과의 계산:
비-편향 방식으로 화합물 A 및 레트로졸 조합물을 평가하고, 모든 가능한 농도에서의 상승작용 효과를 확인하기 위해, 조합 연구를 조합물을 연속적으로-희석된 화합물 A 및 레트로졸의 다양한 순열로 시험하는 "용량 매트릭스"로 수행하였다. 모든 조합 검정에서, 화합물을 동시에 적용하였다. 이러한 "용량 매트릭스"는 하기와 같이 수행하였다: 화합물 A를 3 μM에서의 최고 용량 및 약 12.3 nM에서의 최저 용량으로 6개 용량 3X 연속 희석물에 적용하고, 레트로졸을 10μM에서의 최고 용량 및 약 13.7nM에서의 최저 용량으로 7개 용량 3X 연속 희석물에 적용하였다. 상승작용적 상호작용을 챌리스 소프트웨어 (콤비네이토알엑스, 매사추세츠주 캠브리지)를 사용하여 분석하였다. 상승작용은 그 자체로의 약물 용량-상가 참조 모델에 대해 단일 작용제의 반응에 대한 조합물의 반응을 비교함으로써 계산하였다. 용량 상가값으로부터의 편차는 조합 효과의 전체적인 강도를 정량화하는 조합 지수를 사용하여 수적으로 평가하였다: 이는 본질적으로 부피 스코어 VHSA=∑X,Y lnfX lnfY (I데이터 - IHSA)였다. 또한, 조합 지수는 단일 작용제 희석 배율 fX,fY에 대해 표준화된, 데이터와 최고-단일-작용제 표면 사이를 또한 계산하였다 (Lehar et al, Nature Biotechnology 27: 659-666 (2009)).
데이터 분석:
데이터 평가 및 그래프 생성은 마이크로소프트 엑셀 소프트웨어, 그래프패드 프리즘5 소프트웨어 및 챌리스 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
Δ4A 유발 MCF7/Aro 세포 증식에 대한 화합물 A 및 레트로졸의 효과:
화합물 A 및 레트로졸을 단일 작용제로서 및 조합물로서 Δ4A 유발 MCF7/Aro 세포 증식에 대한 그의 효과에 대해 평가하였다. 단일 작용제 연구의 경우에, MCF7/Aro 세포를 384 웰 플레이트에 웰당 1500개 세포로 시딩하고, 후속적으로 화합물 A 및 레트로졸의 농도를 증가시키면서 5일 동안 치료하였으며, 셀타이터-글로 발광을 측정하고, 각 치료에 대한 상대 생존 세포의 수를 계산하였다. Δ4A 유발 MCF7/Aro 세포 증식에 대한 각 작용제의 효과는 치료된 세포 집단 및 DMSO 치료된 대조군 세포에 대한 생존 세포의 백분율을 비교함으로써 평가하였다. 증식에서의 용량 의존성 감소는 DMSO 치료된 대조군 세포와 비교하여 측정하였다.
아로마타제 발현 MCF7/Aro 세포에서의 세포 증식에 대한 화합물 A 및 레트로졸의 조합물의 활성을 조사하기 위해, 세포 증식 검정을 10 nM Δ4A로 자극된 MCF7/Aro 세포를 사용하여 수행하였다. 비-편향 방식으로 조합 효과를 평가하고, 모든 가능한 농도에서의 상승작용 효과를 확인하기 위해, 연구를 조합물을 연속적으로-희석된 화합물 A 및 레트로졸의 다양한 순열로 시험하는 "용량 매트릭스"로 수행하였다. 이 연구에 사용된 "매트릭스"는 하기와 같았다: MCF7/Aro 세포를 Δ4A의 존재 하에 화합물 A 및/또는 레트로졸을 사용하여 5일 동안 384-웰 포맷으로 치료하였다. 화합물 A를 3μM에서의 최고 용량 및 약 12.3nM에서의 최저 용량으로 6개 용량 3X 연속 희석물에 적용하고, 레트로졸을 10μM에서의 최고 용량 및 약 13.7nM에서의 최저 용량으로 7개 용량 3X 연속 희석물에 적용하였다. 세포 생존율은 셀타이터-글로 검정을 사용하여 측정하였고, 억제 백분율은 전체 용량 그리드 상에서 평가하였다. Δ4A-구동 세포 증식에 대한 조합물의 효과는 화합물 둘 다에 대해 시험된 농도 범위에 걸쳐 각각의 단일 작용제와 비교하여 증명하였다.
상승작용적 상호작용은 또한 전체 표면에 걸쳐 조합 효과의 전체적인 강도를 정량화하는 조합 지수를 사용하여 수적으로 평가하였다. 이러한 모델은 그 자체로의 약물 용량-상가 참조 모델에 대해 단일 작용제의 반응에 대한 조합물의 반응을 비교하였으며, 임의의 양성 스코어는 용량-상가 또는 상승작용보다 우수한 것을 시사하였다. 상승작용적 상호작용의 전체 효과는 상승작용 스코어를 사용하여 나타내었다.
결과
이러한 실험 절차에 따라, 단일 작용제로서의 화합물 A 및 레트로졸은 레트로졸의 경우에 53% 및 화합물 A의 경우에 61%에서의 최대 수준 억제로 Δ4A-구동 세포 증식에 대해 농도 의존성 항증식성 활성을 나타내었다. 화합물 A 및 레트로졸이 조합물로 사용되는 경우에, 세포 증식의 억제는 화합물 둘 다에 대해 넓은 범위의 농도에 걸쳐 각각의 작용제 단독과 비교하여 증가하였다. 억제의 최대 수준은 화합물 둘 다에 대해 넓은 영역의 용량 범위에 걸쳐 대략 85%로 증가하였다 (레트로졸의 경우에 0.18μM-5μM 및 화합물 A의 경우에 0.11μM-3μM).
화합물 A 및 레트로졸의 조합물의 경우에, 상승작용적 상호작용은 또한 전체 표면에 걸쳐 조합 효과의 전체적인 강도를 정량화하는 조합 지수를 사용하여 수적으로 평가하였다. 이러한 모델은 그 자체로의 약물 용량-상가 참조 모델에 대해 단일 작용제의 반응에 대한 조합물의 반응을 비교하였으며, 임의의 양성 스코어는 용량-상가 또는 상승작용보다 우수한 것을 시사하였다. 조합 지수 또는 상승작용 스코어는 이 연구로부터 4.6으로서 계산되었으며, 이는 화합물 A와 레트로졸 사이의 상호작용이 강하게 상승작용적인 것을 확실하게 나타내었다. 도 2는 화합물 A 및 레트로졸의 이러한 조합 연구에 대한 용량 매트릭스 및 이소볼로그램을 제시하였다.

Claims (16)

  1. (a) 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    (b) 엑세메스탄 또는 레트로졸
    을 포함하는, (a) 및 (b)를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하여 유방암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, (a) (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 레트로졸을 포함하는, 유방암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  3. 삭제
  4. 제1항에 따른 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 엑세메스탄 또는 레트로졸을 포함하는, 유방암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 유방암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제약 조성물.
  6. 삭제
  7. 제1항에 따른 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 엑세메스탄 또는 레트로졸을 공-투여함으로써 유방암을 치료하기 위한 지침을 제공하는 포장 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트.
  8. (a) 제1항에 따른 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 엑세메스탄 또는 레트로졸을 MCF7/Aro 인간 유방 암종 세포에서의 70:1 내지 1:20 중량부의 상승작용적 조합 범위로 포함하는, 유방암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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