KR102218323B1 - 효율적이고 상전이가 되지 않는 엠파글리플로진 무정형의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명자들은 일반적인 엠파글리플로진 무정형 제조방법의 문제점인 낮은 효율성과 수율, 그리고 제조과정 중 결정형으로 상전이되는 현상을 극복하여, 엠파글리플로진 무정형을 일정하게 수득할 수 있고, 일반적인 반응기를 사용하더라도 대량 생산이 가능한 보다 효율적이고, 90% 이상의 높을 수율을 갖는 감압증발 결정화와 용석결정화 방법을 결합시킨 유기용매인 테트라하이드로퓨란을 이용한 엠파글리플로진 무정형 제조방법을 제공하는데 있다.

Description

효율적이고 상전이가 되지 않는 엠파글리플로진 무정형의 제조방법 {EFFICIENT METHOD FOR PREPARING AN AMORPHOUS EMPAGLIFLOZIN WITHOUT PHASE TRANSITION}

본 발명은 엠파글리플로진 무정형이 제조과정 중에 결정형으로 상전이 되지 않으며, 엠파글리플로진 무정형 제조시 생산에 용이하지 못한 문제점을 개선한 새로운 엠파글리플로진 무정형 제조방법을 제공하는 것이다.

무정형(amorphous)은 분자의 상호작용은 존재하지만 결정배열을 이루지 못하는 고체 상태를 의미한다. 때문에 결정형 보다 높은 에너지 준위를 갖고 있어 결정형 보다 용해도가 높다. 그러나 높은 에너지 준위로 인해 열역학적 안정성이 낮아 결정형으로 매우 빠르게 상전이 되는 문제점을 갖고 있다.

따라서 무정형이 결정형으로 매우 빠르게 상전이 되기 때문에 무정형을 정상적으로 수득하기에 매우 어려움이 있다. 그 이유는 무정형을 생산하는 결정화 방법은 과포화도를 극단적으로 높여 결정구조를 제대로 이루지 못한 상태에서 고체를 석출시키는 방법이기에, 무정형을 제대로 제조 및 수득에 대한 어려움을 나타내고 있다.

무정형의 일반적인 제조방법은 결정화속도를 매우 빠르게 제어하여 높은 과포화도를 빠르게 도달시키는 결정화 방법을 사용하여야 한다. 대표적으로 초임계 결정화, 액체질소 결정화, 동결 증발 결정, 스프레이분무, 감압증발 등의 매우 극단적으로 결정화속도를 빠르게 유도시키는 방법을 사용한다.

다만 위 결정화 방법을 통해 무정형을 제조한다면 초임계 장치, 액체질소 장치, 동결건조장치, 스프레이드라이어, 갑압증발기기 등과 같은 특수한 장비를 설치하여야 하기 때문에 이런면에서 효율성이 떨어지며, 일반적인 원료의약품 제조 공정에서는 위와 같은 제조방법은 무정형 생산에 용이하지 못한 방법이다.

그리고 이런 극단적인 결정화 방법을 사용하여 무정형을 제조한다고 해도, 생산과정 중에서 무정형이 결정형으로 전이되어 100% 무정형을 생산하는데 어려움을 겪고 있다(From Molecules to Crystallizers An Introduction to Crystallization 2000; pp. 2-14).

의약물질에서 무정형의 활용은 결정형의 용해도가 낮아 체내 흡수율에 영향을 미쳐 생체이용률이 낮을 때, 보다 높은 용해도를 갖는 무정형을 이용하여 의약물질의 체내 흡수율을 높이고자 할 때 주로 많이 사용된다.

그리고 결정형 특허를 회피할 수 있는 신규 결정형의 개발이 용이하지 못할 때, 제네릭 의약품 시장에 우선적 발매를 위한 특허 회피용 원료의약품 고체로서의 활용에 무정형이 사용된다.

SGLT-2(sodium/glucose cotransporter 2)는 SGLT-1(sodium/glucose cotransporter 1)과 함께 신장에서의 과도한 혈당 재흡수를 담당하고 있는 수송체이며, SGLT-2가 대부분의 역할을 담당하고 있다. 따라서, SGLT-2 저해제가 SGLT-2 수송제를 억제시키면 소변으로 배출되는 혈당이 늘어나게 되며, 결국 혈당이 낮아지고 더 나아가 혈당이 갖고 있는 칼로리가 배출되어 체중감소의 효과가 발생된다.

이와 같은 효과로 제2형 당뇨병 치료제로서 유용하게 사용될 수 있는 SGLT-2 억제제로 개발된 약물 중 하나가 엠파글리플로진(Empagliflozin)이며, 베링거인겔하임에서 개발하여 현재 자디앙정 이라는 상품명으로 전세계에 판매되고 있다.

엠파글리플로진은 하기 구조식(화학식 1)로 표시되며 국제공개특허공보 WO 2005/092877호에서 개시되었다.

[화학식 1]

엠파글리플로진은 국제공개특허공보 WO 2006/117359호에 엠파글리플로진 결정형과, 국제공개특허공보 WO 2011/039107호에 엠파글리플로진 결정형을 제조하기 위한 결정화 방법이 개시되어 있다.

현재 엠파글리플로진의 보고된 결정형은 국제공개특허공보 WO 2006/117359호에 개시된 결정형이 유일하다. 그리고 이 보고된 엠파글리플로진 결정형의 수용해도는 0.11mg/mL 이기에 체내 흡수율이 좋지 못한 문제점을 갖고 있다.

그리고 엠파글리플로진의 신규 결정구조의 개발에 대한 어려움을 겪고 있어 국내외 제네릭을 준비하는 제약업계에서는 엠파글리프로진 무정형을 사용하여 제제화를 진행하고 있다.

그 이유에서 국제공개특허공보 WO 2018/224957 과 WO 2017/203457에는 메탄올, 프로판올, 에탄올, 부탄올과 같은 알코올 용매와 메틸렌클로라이드, 아세톤 등에 용해하여 스프레이 분무(spray drying) 와 감압증류 (vacuum distillation)를 통해서 엠파글리플로진 무정형을 제조한다.

하지만 국제공개특허공보 WO 2017/203457에 기재된 엠파글리플로진 무정형 제조방법에서 사용되는 용매는 엠파글리플로진을 용해시키기 위해 온도를 60도 이상 올려 용해하여도 제대로 용해시키지 못해 용해되지 않은 남은 결정들을 여과하여, 무정형 제조를 스프레이 분무(spray drying) 와 감압증류 (vacuum distillation)를 통해 제조한다.

이때 용매가 엠파글리플로진을 제대로 용해시키지 못하는 경우 동시다발적으로 결정을 석출시키지 못해 결정화 유도 과정 중 과포화에 의해 100% 무정형 석출시키는 것이 아니라 결정형과 무정형의 혼합 또는 결정형이 석출을 야기할 수 있다. 그리고 이렇게 용해되지 않은 엠파글리플로진을 제거 한 후에 진행하는 제조방법은 제품의 수율에 영향을 미쳐 낮은 수율의 문제점을 야기한다.

그리고 국제공개특허공보 WO 2017/203457 방법으로 엠파글리플로진 무정형을 제조할 경우 스프레이 분무기 및 감압증류기를 추가로 설치해야 하기 때문에 높은 비용과 낮은 효율성에 대한 문제점에서 벗어날 수 없다.

또한 국제공개특허공보 WO 2018/224957의 방법은 메탄올과 메틸렌클로라이드의 혼합 용매를 사용하여, 45도의 온도에서 엠파글리플로진을 용해시키고 스프레이분무를 통해 엠파글리플로진을 제조한다. 이 또한 제조과정 중에서 결정형으로의 상전이 현상을 제대로 막지 못할 뿐만 아니라, 높은 생산 비용, 낮은 효율성, 낮은 수율의 문제점을 벗어날 수 있는 제조방법이 아니다.

하지만 현재 제약시장에서 제품화 되고있는 엠파글리플로진 무정형의 제조 및 생산방법은 대체적으로 스프레이분무 및 감압증류를 통해서 이루어지며, 엠파글리플로진 자체가 유기용매에 제대로 용해되지 않은 문제점을 갖고 있어, 국제공개특허공보 WO 2017/203457처럼 용해되지 않은 엠파글리플로진을 여과하여 그 액만을 무정형화하고 있기에, 수율 및 상전이의 문제점이 있고, 스프레이 분무기와 감압증류기 같은 특수한 설비를 이용하고 있어 제조방법의 효율성의 개선이 절실히 필요한 실정이다.

따라서 본 발명자들은 국제공개특허공보 WO 2018/224957 과 WO 2017/203457에서 개시된 현재 사용 되고 있는 엠파글리플로진 무정형 제조방법의 문제점인 낮은 효율성, 낮은 수율 그리고 제조과정 중 결정형으로 상전이 되는 현상을 개선하고자 유기용매인 테트라하이드로퓨란을 사용하여 감압증발결정화 및 반용매 결정화 방법을 결합시킨 원료의약품 회사에서 100% 무정형 생산이 가능한 새로운 엠파글리플로진 무정형 제조방법을 개발하여, 결정형으로 상전이 되지 않고 무정형을 일정하게 제조할 수 있으며, 90% 이상의 높은 수율, 그리고 스프레이 분무기나 감압증류기 같은 추가 장비 없이 일반적인 반응기로 효율적인 제조를 할 수 있는 엠파글리플로진 무정형 제조방법을 제공한다.

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

국제공개특허공보 WO 2006/117359호 국제공개특허공보 WO 2011/039107호 국제공개특허공보 WO 2017/203457호 국제공개특허공보 WO 2018/224957호

일반적으로 사용하고 있는 국제공개특허공보 WO 2018/224957 과 WO 2017/203457에서 개시된 엠파글리플로진 무정형 제조방법 토대로 실험을 진행 하였다(비교예 1에서 5, 도 4에서 9). 그 결과 제조과정 중 모두 무정형과 결정형의 혼합 된 상태의 분말 x-선 회절 패턴 결과를 보였다. 그리고 수율은 60% 이하로 매우 저조한 것 또한 확인하였다.

본 발명자들은 일반적인 엠파글리플로진 무정형 제조방법의 문제점인 낮은 효율성 및 수율, 그리고 제조과정 중 결정형으로 상전이를 극복하여, 엠파글리플로진 무정형을 일정하게 수득 할 수 있는, 일반적인 반응기를 사용하더라도 대량 생산이 가능하여 제조방법의 효율성을 증대하고, 90% 이상의 높은 수율을 갖는 유기용매인 테트라하이드로퓨란에 완전용해하고 감압증발 결정화와 반용매 결정화 방법을 이용한 엠파글리플로진 무정형 제조방법을 제공한다.

따라서 본 발명의 목적은 엠파글리플로진 무정형의 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 높을 효율성과 제조과정 중에 결정형으로의 상전이가 되지 않는 아래와 같은 엠파글리플로진 무정형의 제조방법을 제공한다:

(a) 엠파글리플로진을 테트라하이트로퓨란에 완전용해시키는 단계;

(b) 상기 (a)의 결과물을 감압증발 결정화를 통해 동시다발적으로 고체를 석출시키는 단계;

(c) 상기 (b)의 결과물에 반용매를 투입하여 결정을 수득하는 단계.

본 발명의 제조방법에 따라 제조된 엠파글리플로진 무정형은 기존의 엠파글리플로진 무정형과 달리 제조공정에서 상전이가 거의 되지 않는다는 효과가 있다.

본 발명자들은 새로운 엠파글리플로진 무정형의 결정화 방법을 통해 상전이가 되어 결정형과 무정형의 혼합을 수득하지 않고, 효율적으로 무정형을 수득할 수 있도록, 보다 쉽고 재현성 있는 결정화 방법을 설계하고, 생성 수율을 90% 이상으로 향상시킬수 있는 방법을 개발하고자 노력하였다.

그 결과 테트라하이트로퓨란으로 완전용해하고 감압증발 결정화 방법과 반용매 결정화 방법을 결합 함으로써, 일반적인 엠파글리플로진 무정형을 제조하는 결정화 방법보다 제조과정 중에서 결정형으로의 상전이를 제어하고, 용액 내에서 엠파글리플로진 무정형의 안정성을 확보하고, 생성 수율을 90%까지 향상시키고, 대량 생산 또한 가능할 수 있게 하여, 우수한 품질의 엠파글리플로진 무정형을 안정성 있게 개발할 수 있음을 확인하였다.

이하, 엠파글리플로진 무정형을 제조하기 위한 본 발명의 방법을 단계별로 상세하게 설명하면 다음과 같다.

(a) 엠파글리플로진을 유기용매에 용해

우선, 본 발명의 방법은 엠파글리플로진을 유기용매에 완전 용해시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 엠파글리플로진은 유기용매에 대하여 50-300(중량/부피)% 이고, 보다 바람직하게는 70-250 (중량/부피)%이며, 보다 더 바람직하게는 80-150 (중량/부피)% 이다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알콜, 테트라하이드로퓨란, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 톨루엔, 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에테르, 석유에테르, 벤젠, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 부틸렌글리콜로 구성된 군으로부터 선택되는 유기용매이며, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알콜, 테트라하이드로퓨란, 펜탄 및 헥산로 구성된 군으로부터 선택되는 유기용매, 보다 더 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 또는 메탄올이며, 가장 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 용해는 온도 20 내지 25 ℃에서, 즉 상온에서 실시한다.

(b) 감압증발 결정화 방법을 이용하여 고체를 수득하는 단계

그 다음, 본 발명의 방법은 상기 (a)의 결과물에서 일차적으로 감압증발 결정화 방법을 통해 무정형 고체를 수득하는 단계를 거친다.

본 발명의 구현예에 따르면, 감압증발 결정화 방법은 회전증발농축기 (rotary evaporator) 또는 감압증발이 가능한 반응기 즉 농축이 가능한 유리반응기를 이용하여 결정화를 유도한다. 이때 회전증발농축기의 물중탕 및 반응기의 이중자켓의 온도를 40도 내지 60도를 체택함으로써, 유기용매의 끓는점을 보다 빠르게 도달시켜 결정화의 과포화도를 급격하게 올려 100% 무정형을 수득할 수 있는 이점이 있다.

본 발명의 특징 중 하나는 감압증발결정화를 통해, 고체가 동시다발적으로 석출되어 이를 분말 X-선 회절 분석(PXRD)을 통해 분석해보면 엠파글리플로진 무정형이 일정하게 수득된다는 것이다[도 2, 도 3].

본 발명의 특징 중 하나는 일반적인 무정형 수득 방법인 초임계 결정화, 액체질소 결정화, 동결 증발 결정화처럼 장비를 이용하고 극단적인 방법을 사용하는 것이 아니라 일반적인 반응기에서 무정형을 수득 할 수 있는 대량생산이 가능한 제조 방법이라는 것에 이점이 있다.

(c) 상기 (b)의 결과물에서 반용매를 투입하여, 엠파글리플로진 무정형을 수득하는 단계

마지막으로, 상기 (b)의 결과물에서 반용매를 투입하여 엠파글리플로진 무정형을 수득하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계에서 반용매로 사용되는 (c)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알콜, 테트라하이드로퓨란, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 톨루엔, 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에테르, 석유에테르, 벤젠, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 부틸렌글리콜로 구성된 군으로부터 선택되는 유기용매이며, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알콜, 테트라하이드로퓨란, 펜탄 사이클로헥산 및 헥산로 구성된 군으로부터 선택되는 유기용매, 보다 더 바람직하게는 헥산 또는 사이클로헥산이며, 가장 바람직하게는 사이클로헥산이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계 (c)의 반용매 투입 온도 20 내지 25 ℃에서, 즉 상온에서 실시한다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 반용매 투입 후 교반 속도는 100 내지 200 rpm 이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 반용매 투입 후 교반 시간은 10분 내지 20분이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 엠파글리플로진 무정형의 수율은 60-95%이다.

본 발명에서 반 용매의 선택은 매우 중요하다. 왜냐하면 반용매로 인해 무정형에서 결정형으로 상전이를 빠르게 할 수 있기 때문이다.

이러한 이유로 상기 단계 (c)의 반용매를 투입하여 교반하면, 엠파글리플로진 무정형을 감압여과를 통해 수득할 수 있다. 하지만 현재 보고된 무정형을 제조하는 초임계 결정화, 액체질소 결정화, 동결 증발 결정화 방법 그리고 국제공개특허공보 WO 2018/224957 과 WO 2017/203457의 스프레이 분무기와 감압증류를 이용하는 방법들은 감압여과를 통해 무정형의 수득은 어려우며 특별한 용기나 물리적으로 긁어서 무정형을 수득 할 수밖에 없는 낮은 효율성을 갖고 있다.

본 발명에서의 엠파글리플로진 제조방법은 도 1 의 모식도를 통해 보다 더 구체화적으로 설명될 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 방법으로 제조된 엠파글리플로진 무정형을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:

(a) 본 발명은 엠파글리플로진 무정형의 제조방법을 제공한다.

(b) 본 발명의 방법은 감압증발결정화 및 반용매 결정화를 결합시켜 사용함으로써, 일반적인 무정형 제조방법의 낮은 효율성을 개선하였고, 제조과정 중에서 결정형으로 상전이 되는 것을 개선하였다.

(c) 이로 인해, 엠파글리플로진 무정형을 보다 효과적으로 수득하고, 일반적은 반응기를 통해 일정한 무정형의 생산을 가능하게 하였다.

(d) 또한 일반적인 엠파글리플로진 무정형 제조방법에서 수율을 개선시켰다.

(e) 아울러 다른 제조방법에 의해 제조된 엠파글리플로진 무정형과 달리 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 엠파글리플로진 무정형은 제조공정상에서 결정형으로의 상전이가 쉽게 일어나지 않는다. 이에 다른 결정형이 거의 혼합되지 않고 순도가 높은 무정형 상태로 존재할 수 있다.

도 1은 본 발명의 엠파글리플로진 제조방법의 모식도를 보여준다.
도 2은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 엠파글리플로진 무정형의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과를 보여준다.
도 3은 본 발명의 감압증발결정화 과정에서 생성된 100%의 엠파글리플로진 무정형 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과를 보여준다.
도 4는 국제공개특허공보 WO 2018/224957에서 실시예 9에 따라서 제조 된 엠파글리플로진 무정형의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과 이다. 하지만 무정형이 아닌 무정형과 결정형의 혼합 결과로 나타났다.
도 5는 국제공개특허공보 WO 2017/203457에서 실시예 1에 따라서 제조 된 엠파글리플로진 무정형의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과 이다. 하지만 무정형이 아닌 무정형과 결정형의 혼합 결과로 나타났다.
도 6는 국제공개특허공보 WO 2017/203457에서 실시예 2에 따라서 제조 된 엠파글리플로진 무정형의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과 이다. 하지만 무정형이 아닌 무정형과 결정형의 혼합 결과로 나타났다.
도 7는 국제공개특허공보 WO 2017/203457에서 실시예 3에 따라서 제조 된 엠파글리플로진 무정형의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과이다. 하지만 무정형이 아닌 결정형으로 나타났다.
도 8는 국제공개특허공보 WO 2017/203457에서 실시예 4에 따라서 제조 된 엠파글리플로진 무정형의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과이다. 하지만 무정형이 아닌 무정형과 결정형의 혼합 결과로 나타났다.
도 9는 국제공개특허공보 WO 2017/203457에서 실시예 5에 따라서 제조 된 엠파글리플로진 무정형의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과 이다. 하지만 무정형이 아닌 결정형으로 나타났다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

[실시예 1] 감압증발 및 반용매 결정화를 통한 엠파글리플로진 무정형 제조

엠파글리플로진 10g과 테트라하이드퓨란 200ml를 넣은 후 상온에서 40분간 교반하여 완전용해 시킨다. 그 후 물 중탕 온도 50도에서 회절증발농축기를 이용하여 고체가 동시다발적으로 석출시킨다. 그 후 사이클로헥산 100 mL를 투입하여 상온에서 20분간 교반한 후 감압여과 하여, 상온에서 12시간 진공 건조하여 엠파글리플로진 무정형 90% 수율로 얻었다[도 2].

[실시예 2] 감압증발 결정화를 이용한 엠파글리플로진 무정형 제조

엠파글리플로진 10g과 테트라하이드퓨란 200ml를 넣은 후 상온에서 40분간 교반하여 완전용해 시킨다. 그 후 물 중탕 온도 50도에서 회절증발농축기를 이용하여 고체가 동시다발적으로 석출시킨다. 그후 회절증발농축기의 회절속도를 90으로 하여 20분간 교반 한 후, 고체를 수득한다. 그 후 상온에서 12시간 진공 건조하여 엠파글리플로진 무정형을 96% 수율로 얻었다[도 3].

[실시예 3] 감압증발 및 반용매 결정화를 엠파글리플로진 무정형 1kg 파일럿 제조

엠파글리플로진 1kg과 테트라하이드퓨란 20 mL를 50L 이중자켓 반응기에 넣고 상온에서 40분간 교반하여 완전용해 시킨다. 그 후 반응기의 자켓 온도를 50도로 하여 10분간 추가 교반한다. 그후 감압농축하여 고체가 동시다발적으로 석출 될 때까지 용매를 증발 시킨다. 그 후 사이클로헥산 10L를 투입하여 20분간 교반 한 후, 감압여과하여 고체를 수득하였다. 수득 된 고체를 상온에서 12시간 진공 건조하여 엠파글리플로진 무정형을 90.4% 수율로 얻었다[도 1].

[비교예 1] 국제공개특허공보 WO 2018/224957에서 실시예 9에 따른 엠파글리플로진 무정형 제조

국제공개특허공보 WO 2018/224957의 실시예 9에서 나타난 제조방법에 따라 엠파글리플로진 무정형을 제조하였다. 그 결과 도 4에서 분말 X-선 회절분석 패턴을 보는 것과 무정형과 결정형이 혼합된 형태로 나타났다. 이때 수율은 72% 였다.

[비교예 2] 국제공개특허공보 WO 2017/203457에서 실시예 1에 따른 엠파글리플로진 무정형 제조

국제공개특허공보 WO 2017/203457의 실시예 1에서 나타난 제조방법에 따라 엠파글리플로진 무정형을 제조하였다. 그 결과 도 5에서 분말 X-선 회절분석 패턴을 보는 것과 무정형과 결정형이 혼합된 형태로 나타났다. 이때 수율은 48.2% 였다.

[비교예 3] 국제공개특허공보 WO 2017/203457에서 실시예 2에 따른 엠파글리플로진 무정형 제조

국제공개특허공보 WO 2017/203457의 실시예 2에서 나타난 제조방법에 따라 엠파글리플로진 무정형을 제조하였다. 그 결과 도 6에서 분말 X-선 회절분석 패턴을 보는 것과 무정형과 결정형이 혼합된 형태로 나타났다. 이때 수율은 50.2% 였다.

[비교예 4] 국제공개특허공보 WO 2017/203457에서 실시예 3에 따른 엠파글리플로진 무정형 제조

국제공개특허공보 WO 2017/203457의 실시예 3에서 나타난 제조방법에 따라 엠파글리플로진 무정형을 제조하였다. 그 결과 도 7에서 분말 X-선 회절분석 패턴은 결정형 형태로 나타났다. 이때 수율은 54.2% 였다.

[비교예 5] 국제공개특허공보 WO 2017/203457에서 실시예 4에 따른 엠파글리플로진 무정형 제조

국제공개특허공보 WO 2017/203457의 실시예 4에서 나타난 제조방법에 따라 엠파글리플로진 무정형을 제조하였다. 그 결과 도 8에서 분말 X-선 회절분석 패턴을 보는 것과 무정형과 결정형이 혼합된 형태로 나타났다. 이때 수율은 59.2% 였다.

[비교예 6] 국제공개특허공보 WO 2017/203457에서 실시예 5에 따른 엠파글리플로진 무정형 제조

국제공개특허공보 WO 2017/203457의 실시예 1에서 나타난 제조방법에 따라 엠파글리플로진 무정형을 제조하였다. 그 결과 도 9에서 분말 X-선 회절분석 패턴은 결정형 형태로 나타났다. 이때 수율은 56.2% 였다.

[실험예 1] 분말 X-선 회절 (PXRD)

PXRD 분석(도 2에서 도 9 참조)을 Cu Kα 방사선을 사용하여 (D8 Advance) X-선 분말 회절계 상에서 수행하였다. 기구에는 관 동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA 로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다. 5 에서 35° 2θ까지 3°/분 (0.4 초/0.02°간격) 의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (4)

1. (a) 엠파글리플로진을 용매에 완전 용해시키는 단계;
   (b) 상기 (a) 의 결과물을 감압증발 결정화를 통해 동시다발적으로 고체를 석출시키는 단계; 및
   (c) 상기 (b) 의 결과물에 반용매를 투입하여 결정을 수득하는 단계를 포함하는 엠파글리플로진 무정형의 제조방법으로서, (a) 단계에서의 용매가 테트라하이드로퓨란이고, 엠파글리플로진 무정형의 수율이 80% 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
2. 제 1 항에 있어서, (c) 단계에서의 반용매가 사이클로헥산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
3. 삭제
4. 제 1 항 또는 제 2 항의 제조방법에 따라 제조된 엠파글리플로진 무정형.

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