KR102197526B1 - 이소성 쿠싱 증후군의 감별 진단 - Google Patents

이소성 쿠싱 증후군의 감별 진단 Download PDF

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Abstract

ACTH-의존성 쿠싱 증후군을 감별 진단하기 위한 개선된 방법 및 시스템이 본원에 제공된다. 치료 방법은 글루코코르티코이드 수용체 길항제를 사용할 수 있고, 이는 쿠싱병을 갖는 환자 대 이소성 쿠싱 증후군을 갖는 환자에서 코르티솔 대 ACTH 수준의 비에 대해 차등 영향을 미친다. ACTH-의존성 쿠싱 증후군을 감별 진단하는 방법은 환자의 기준선 코르티솔 및 ACTH 수준을 수득하는 단계, 전형적으로 코르티솔 수준을 실질적으로 상승시킬 프로토콜에 따라 환자를 글루코코르티코이드 수용체 길항제 (GRA)로 치료하는 단계, 환자의 치료후 코르티솔 및 ACTH 수준을 수득하는 단계, 기준선 코르티솔 및 ACTH 수준과 치료후 코르티솔 및 ACTH 수준 사이의 차등 관계를 결정하는 단계, 및 차등 관계에 기초하여 양성 진단을 제공하는 단계를 포함할 수 있다.

Description

이소성 쿠싱 증후군의 감별 진단
관련 출원의 상호-참조
본 출원은 2016년 1월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 62/280,424의 이익을 주장하며, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
코르티솔은 부신에 의해 생산되는 스테로이드이고, 신체에서 물리적 및 정서적 스트레스에 반응하여 충분한 에너지 공급 및 혈당 수준을 유지하기 위해 사용된다. 코르티솔 생산은 직접 영향 및 음성 피드백 상호작용의 복잡한 세트를 통해 시상하부-뇌하수체-부신 축 (HPA)에 의해 고도로 조절된다. 건강한 개체에서, 혈류 내 불충분한 코르티솔은 시상하부가 코르티코트로핀-방출 호르몬 (CRH)을 방출하도록 촉발하고, 이는 뇌하수체에게 부신피질자극 호르몬 (ACTH)을 방출할 것을 신호전달하며, 이는 차례로 부신이 더 많은 코르티솔을 생산하도록 자극한다. 과량의 코르티솔은 시상하부가 CRH를 생산하는 것을 억제하고, 이에 따라 뇌하수체가 ACTH를 방출하는 것을 억제하고, 이는 차례로 코르티솔 생산을 저해한다. 과량의 코르티솔은 또한 코르티코트로프 뇌하수체 세포가 ACTH를 생산하는 것을 억제하여, 부신이 코르티솔을 생산하는 것을 억제한다. HPA 조절은 또한 코르티솔 수준이 오전에 최고점 및 자정 무렵에 최저점에 도달하는 주간 리듬을 발생시킨다. HPA와 연관된 병리학적 상태는 코르티솔의 주간 리듬 및 ACTH 생산에 영향을 미치고, 심각한 건강 문제를 유발할 수 있다.
쿠싱 증후군이 이들 문제 중 하나이다. 쿠싱 증후군을 갖는 환자는 통상적으로 쉬운 타박상; 복부 비만 및 가는 팔다리; 안면 다혈증; 여드름; 근위근 약화; 및/또는 신체의 적색 자주색 줄무늬를 갖는다. 쿠싱 증후군은 장기간 과량의 순환 코르티솔을 수반하는 상태인 고코르티솔혈증을 동반한다. 쿠싱 증후군은 글루코코르티코이드 약물, 예컨대 프레드니손, 덱사메타손, 및 히드로코르티손의 과량 사용에 의해 유발되는 외인성 쿠싱 증후군, 및 HPA 축에서의 탈조절 이상에 의해 유발되는 내인성 쿠싱 증후군으로 분류될 수 있다. 내인성 쿠싱 증후군은 ACTH 분비 상승의 부재 하에서의 코르티솔의 과다생산을 특징으로 하는 ACTH-비의존성 쿠싱 증후군, 및 과량의 ACTH 분비를 특징으로 하는 ACTH-의존성 쿠싱 증후군으로 이루어진다.
ACTH-의존성 쿠싱 증후군은 내인성 쿠싱 증후군을 갖는 환자의 대략 80%를 차지하고, 2종의 주요 형태: 쿠싱병 및 이소성 쿠싱 증후군으로 이루어진다. 전자는 뇌하수체 종양에 의해 유발되고, 후자는 뇌하수체 외부의 종양에 의해 유발된다. 쿠싱병과 이소성 쿠싱 증후군 사이의 정확한 감별 진단은 내분비학자가 경접형골 수술을 권장하거나, 또는 이소성 ACTH 분비의 공급원을 확인하기 위해 적절한 영상화를 권장하는데 중요하다.
ACTH-의존성 쿠싱 증후군을 갖는 환자를 감별 진단하는 현행 접근법은 환자의 하추체 정맥동 (IPS)- 하추체 정맥동 샘플링 (IPSS)으로 지칭되는 절차 - 및 내경 또는 또 다른 말초 정맥 둘 다로부터 수득한 샘플로부터 ACTH 수준을 측정하는 것을 수반한다. 일부의 이들 접근법은 작용제, 예컨대 CRH, DDAVP, 또는 메티라폰의 투여 전 및 후 둘 다에 혈액 샘플을 수집하는 것을 필요로 한다. 샘플 내 ACTH 농도가 측정되고, 중심 대 말초 ACTH 비가 결정되고, 사전결정된 역치와 비교되어, 환자가 쿠싱병 또는 이소성 쿠싱 증후군을 갖는지 여부가 결정된다. 일반적으로, CRH 또는 DDAVP의 투여 전 >2 및 투여 후 >3의 중심-대-말초 ACTH 비는 쿠싱병과 일치하는 한편, 더 낮은 비는 이소성 쿠싱 증후군에 부합한다. 이들 절차는 카테터삽입 기간과 함께 상승하는 감염, 혈전증 또는 출혈 가능성이 있는 장기간의 카테터삽입 뿐만 아니라, 훈련된 전문가, 예를 들어, 중재적 방사선과의사에 의해서만 수행될 수 있는 정교한 취급을 필요로 한다. 뇌하수체의 비정상적 정맥 배액은 경접형골 수술을 지연시킬 수 있는 가음성 IPSS 결과로 이어질 수 있고, 불필요한 영상화 연구 및 아마도 불필요한 양측 부신절제술로 이어질 수 있다. 또한, CRH는 생산하는 것이 비싸고, 메티라폰은 현재 미국에서 이용가능하지 않다. 따라서 이들 현행 진단 방법은 심각한 한계를 갖는다.
한 측면에서, ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 진단이 확립된 환자에서 이소성 쿠싱 증후군으로부터 쿠싱병을 감별 진단하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 (i) 환자로부터 채취한 1개 이상의 치료전 샘플에서 기준선 코르티솔 수준 및 기준선 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 수준을 결정하는 단계; (ii) 환자에게 5주 이상의 기간 동안, 건강한 개체에서 ACTH 및 코르티솔 수준을 적어도 2배만큼 상승시키는데 유효한 양으로 글루코코르티코이드 수용체 길항제 (GRA)를 투여하는 단계; (iii) 단계 (ii)의 환자로부터 채취한 1개 이상의 제2 샘플에서 제2 ACTH 수준 및 제2 코르티솔 수준을 결정하는 단계; (iv) 코르티솔 및 ACTH의 기준선 수준을 사용하여 코르티솔 대 ACTH의 기준선 비 ("기준선 C:A 비")를 계산하고, 제2 코르티솔 및 ACTH 수준을 사용하여 코르티솔 대 ACTH의 GRA-노출 비 ("GRA-노출 C:A 비")를 계산하는 단계; 및, (v) 코르티솔 대 ACTH의 GRA-노출 C:A 비가 기준선 C:A 비와 비교하여 50% 초과만큼 감소한 경우 환자가 이소성 쿠싱 증후군을 갖는 것으로 진단하거나, 또는 GRA-노출 C:A 비가 기준선 C:A 비와 비교하여 50% 초과만큼 증가한 경우 환자가 쿠싱병을 갖는 것으로 진단하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, GRA는 비-스테로이드 GRA이다. 일부 실시양태에서, GRA는 미페프리스톤이다. 일부 실시양태에서, GRA는
Figure 112018080128349-pct00001
(R)-4a-(에톡시메틸)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사히드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린;
Figure 112018080128349-pct00002
6-((1r,4r)-4-페닐시클로헥실)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
Figure 112018080128349-pct00003
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사히드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논;
Figure 112018080128349-pct00004
(R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사히드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논; 및
Figure 112018080128349-pct00005
((4aR, 8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)술포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 1개 이상의 제2 샘플은 미페프리스톤이 최소 6주, 예를 들어 6 내지 10주 또는 10 내지 24주 동안 투여되고/거나; 미페프리스톤이 매일 기준으로 투여되고 5-20 mg/환자 kg과 동등하게 투여된 후에 환자로부터 채취된다.
일부 실시양태에서, 치료전 샘플 및 제2 샘플은 타액으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 치료전 샘플 및 제2 샘플은 혈장으로부터의 것이고 μg/dl로 측정된다. 일부 실시양태에서, 치료전 샘플 및 제2 샘플은 24-시간 소변 수집물로부터의 것이다.
또 다른 측면에서, ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 진단이 확립된 환자에서 이소성 쿠싱 증후군과 쿠싱병 사이의 감별 진단을 용이하게 하기 위해 구성된 시스템이 본원에 제공된다. 이러한 시스템은 상호접속을 통해 메모리와 커플링된 프로세서를 포함하는 진단 모듈, 통신 모듈 또는 입력 및 출력 모듈을 갖는 컴퓨팅 시스템을 포괄할 수 있다. 상호접속은 상호접속 버스를 포함할 수 있거나, 또는 무선 커플링을 포함한 임의의 통신 커플링을 포함할 수 있고, 네트워크, 인터넷 또는 클라우드 서버를 통해 원격 액세스할 수 있다는 것이 인지된다. 메모리는 GRA에의 노출 전 환자의 코르티솔 및 ACTH의 기준선 수준에 상응하는 값의 제1 세트와, GRA에 의한 치료 후 환자의 코르티솔 및 ACTH의 노출-GRA 수준에 상응하는 값의 제2 세트를 프로세서가 비교하도록 하는 명령이 그 위에 기록된, 유형의, 비-일시적 저장 매체를 포함할 수 있다. 전형적으로, GRA 치료는 최소 5주 동안 건강한 개체에서 ACTH 및 코르티솔 수준을 적어도 2배만큼 상승시키는데 유효한 양으로 GRA를 투여하는 것이다. 이어서 시스템은 값의 제1 및 제2 세트 사이의 차등 관계 또는 연관 비를 결정하고, 사용자에게 차등 관계 및/또는 이소성 쿠싱 증후군 또는 쿠싱병의 양성 진단을 출력하도록 구성된다.
또 다른 측면에서, ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 진단이 확립된 환자에서 이소성 쿠싱 증후군으로부터 쿠싱병을 감별 진단하는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 방법은 본원에 기재된 임의의 시스템, 또는 이와 유사한 시스템의 사용에 의해 용이해질 수 있다. 이러한 방법의 예는 치료 의사와 연관된 컴퓨팅 디바이스에 의해, 값의 제1 세트 및 값의 제2 세트를 수득하는 단계를 포함한다. 값의 제1 세트는 기준선 코르티솔 수준 및 기준선 ACTH 수준 또는 기준선 코르티솔과 ACTH 수준 사이의 기준선 비를 나타내고, 환자로부터의 1개 이상의 치료전 샘플에 상응한다. 값의 제2 세트는 사전결정된 프로토콜에 따라 GRA 치료를 거친 후에 수득한, 환자로부터의 1개 이상의 치료후 샘플에 상응하는 노출-GRA 코르티솔 수준 및 노출-GRA ACTH 수준 또는 노출-GRA 코르티솔과 ACTH 수준 사이의 비를 나타낸다. 방법은 컴퓨팅 디바이스의 메모리 내에 기준선 또는 치료후 샘플에 상응하는 것으로서 지정될 수 있다. 코르티솔 수준과 ACTH 수준 사이의 비가 결정될 수 있고, 본원에서 "C:A 비"로 불린다. 기준선 C:A 비는 GRA 치료 전에 측정된 수준으로부터 결정될 수 있고, GRA-노출 C:A 수준은 GRA 치료 동안 또는 치료 후 측정된 수준으로부터 결정될 수 있다. 방법은 추가로, 컴퓨팅 디바이스에 의해, 값의 제1 및 제2 세트 사이의 차등 관계를 결정하는 단계 및 이어서 사용자에게 감별 진단의 표시를 출력하는 단계를 포함한다. 차등 관계가, 코르티솔의 노출-GRA 수준을 ACTH의 노출-GRA 수준으로 나누어 계산된 비의 감소가 사전-결정된 감소를 초과하는 것으로 나타난 경우 (예를 들어 노출-GRA 수준으로부터 계산된 C:A 비가 기준선 코르티솔 및 ACTH 수준으로부터 계산된 기준선 C:A 비의 50% 미만), 차등 관계는 이소성 쿠싱 증후군의 양성 진단을 나타낸다. 차등 관계가 노출-GRA 수준의 사전-결정된 증가 (예를 들어 기준선 비의 50% 초과의 증가)를 나타내는 경우 (예를 들어, 코르티솔의 노출-GRA 수준을 ACTH의 노출-GRA 수준으로 나누어 계산된 비가 기준선 코르티솔 및 ACTH 수준으로부터 계산된 기준선 C:A 비보다 기준선 C:A 비를 적어도 50% 초과), 차등 관계는 쿠싱병의 양성 진단을 나타낸다. 출력은 컴퓨팅 디바이스의 사용자 인터페이스 디스플레이 상에 디스플레이될 수 있거나 또는 사용자에의 디스플레이 또는 인쇄를 위해 외부 컴퓨팅 디바이스에 출력될 수 있다.
한 측면에서, 시스템은 기준선 및 치료후 샘플이 ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 진단이 확립된 환자로부터 수득된 경우, 본원에 기재된 진단 방법을 자동 수행하도록 구성된다. 또 다른 측면에서, 시스템은 치료 의사 또는 연관 요원으로부터 이러한 진단에 대한 요청을 수신한 때, 본원에 기재된 진단 방법을 수행하도록 구성된다.
또 다른 측면에서, ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 진단이 확립된 환자에서 쿠싱 증후군을 병행 치료하고, 이소성 쿠싱 증후군으로부터 쿠싱병을 감별 진단하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은: (i) 환자로부터 채취한 1개 이상의 치료전 샘플로부터 기준선 코르티솔 수준 및 기준선 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 수준을 결정하는 단계; (ii) 환자에서 쿠싱 증후군을 치료하는데 효과적인 글루코코르티코이드 수용체 길항제 (GRA)를 투여하여 쿠싱 증후군을 치료하는 단계; (iii) 상기 GRA를 환자에게 5주 이상의 기간 동안, 건강한 개체에서 ACTH 및 코르티솔 수준을 적어도 2배만큼 상승시키는데 유효한 양으로 투여하여 상기 쿠싱 증후군의 치료를 계속하는 단계; (iv) 단계 (iii)의 환자로부터 채취한 1개 이상의 제2 샘플로부터 제2 ACTH 수준 및 제2 코르티솔 수준을 결정하는 단계; (v) 코르티솔 및 ACTH의 기준선 수준을 사용하여 코르티솔 대 ACTH의 기준선 비 ("기준선 C:A 비")를 계산하고, 제2 코르티솔 및 ACTH 수준을 사용하여 코르티솔 대 ACTH의 GRA-노출 비 ("GRA-노출 C:A 비")를 계산하는 단계; 및, (vi) 코르티솔 대 ACTH의 GRA-노출 C:A 비가 기준선 C:A 비와 비교하여 50% 초과만큼 감소한 경우 환자가 이소성 쿠싱 증후군을 갖는 것으로 진단하거나, 또는 GRA-노출 C:A 비가 기준선 C:A 비와 비교하여 50% 초과만큼 증가한 경우 환자가 쿠싱병을 갖는 것으로 진단하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 진단이 확립된 환자에서 쿠싱 증후군을 병행 치료하고, 이소성 쿠싱 증후군으로부터 쿠싱병을 감별 진단하는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 방법은 본원에 기재된 임의의 시스템, 또는 이와 유사한 시스템의 사용에 의해 용이해질 수 있다. 이러한 방법의 예는 치료 의사와 연관된 컴퓨팅 디바이스에 의해, 값의 제1 세트를 수득하는 단계; 이어서 환자에서 쿠싱 증후군을 치료하는데 효과적인 글루코코르티코이드 수용체 길항제 (GRA)를 투여하여 쿠싱 증후군을 치료하는 단계; 및 이어서 치료 의사와 연관된 컴퓨팅 디바이스에 의해, 값의 제2 세트를 수득하는 단계를 포함한다. 값의 제1 세트는 기준선 코르티솔 수준 및 기준선 ACTH 수준 또는 기준선 코르티솔과 ACTH 수준 사이의 기준선 비를 나타내고, 환자로부터의 1개 이상의 치료전 샘플에 상응한다. 값의 제2 세트는 사전결정된 프로토콜에 따라 GRA 치료를 거친 후에 수득한, 환자로부터의 1개 이상의 치료후 샘플에 상응하는 노출-GRA 코르티솔 수준 및 노출-GRA ACTH 수준 또는 노출-GRA 코르티솔과 ACTH 수준 사이의 비를 나타낸다. 사전결정된 프로토콜은 환자에서 쿠싱 증후군을 치료하기 위한 GRA의 1, 2회, 또는 그 초과의 투여를 포함할 수 있다. 방법은 컴퓨팅 디바이스의 메모리 내에 기준선 또는 치료후 샘플에 상응하는 것으로서 지정될 수 있다. 방법은 추가로, 컴퓨팅 디바이스에 의해, 값의 제1 및 제2 세트 사이의 차등 관계를 결정하는 단계 및 이어서 사용자에게 감별 진단의 표시를 출력하는 단계를 포함한다. 차등 관계가 노출-GRA 수준 (예를 들어 비)의 사전-결정된 감소 (예를 들어 기준선 비의 50% 초과)를 나타내는 경우, 표시는 이소성 쿠싱 증후군의 양성 진단을 나타낸다. 차등 관계가 노출-GRA 수준 (예를 들어, 비)의 사전-결정된 증가 (예를 들어 기준선 비의 50% 초과)를 나타내는 경우, 표시는 쿠싱병의 양성 진단을 나타낸다. 출력은 컴퓨팅 디바이스의 사용자 인터페이스 디스플레이 상에 디스플레이될 수 있거나 또는 사용자에의 디스플레이 또는 인쇄를 위해 외부 컴퓨팅 디바이스에 출력될 수 있다.
도 1은 다양한 실시양태에 따른, ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 진단이 확립된 환자에서 이소성 쿠싱 증후군으로부터 쿠싱병을 감별 진단하기 위해 적합화된 시스템을 보여준다.
도 2는 다양한 실시양태에 따른, 이소성 쿠싱 증후군으로부터 쿠싱병을 감별 진단하기 위해 적합화된 대안적 시스템을 보여준다.
도 3은 다양한 실시양태에 따른, 이소성 쿠싱 증후군으로부터 쿠싱병을 감별 진단하기 위해 적합화된 대안적 시스템에서의 사용을 위해 적합화된 데이터 프로세싱 시스템을 보여준다.
도 4-5는 다양한 실시양태에 따른, 이소성 쿠싱 증후군으로부터 쿠싱병을 감별 진단하는 방법을 예시한다.
I. 서론
본 발명은 ACTH-의존성 쿠싱 증후군을 갖는 환자를 감별 진단할 목적으로 ACTH 및 코르티솔 생산 및/또는 분비를 변경시키기 위한 강건하고 편리한 수단을 제공하기 위해 글루코코르티코이드 수용체 길항제 (GRA)의 사용을 수반하며 - 여기서 감별 진단은 쿠싱병과 이소성 쿠싱 증후군 사이의 감별 진단이다. 샘플은 GRA가 충분한 기간 동안 투여되기 전 및 후에 채취된다. 샘플의 코르티솔 및 ACTH 수준을 평가하고, 2종의 호르몬의 비를 GRA 치료 전 및 후에 비교하여 환자가 어떠한 ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 형태를 갖는지 결정한다.
본원에 개시된 청구범위는 따라서 상기 기재된 바와 같은 복잡하고 침습적인 IPSS 절차에 대한 필요를 없애고, 이는 상용 신체 검사 동안 수득된 환자 샘플에 기초하여 수행될 수 있다. 따라서 진단은, 기존 방법과 비교하여 보다 정확하고, 편리하고, 적절하다.
II. 정의
용어 "내인성 쿠싱 증후군"은 과량의 코르티솔 수준이 신체 자체의 코르티솔 과다생산으로 인한 것인 쿠싱 증후군의 한 형태를 지칭한다.
용어 "부신피질자극 호르몬 (ACTH)-의존성 쿠싱 증후군"은 ACTH의 비정상적 생산에 의해 유발되는 내인성 쿠싱 증후군의 한 형태를 지칭한다. ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 2종의 주요 형태: 쿠싱병 (사례의 약 80%를 차지함) 및 이소성 쿠싱 증후군 (사례의 20%를 차지함)이 존재한다.
용어 "코르티솔 대 ACTH 비" 또는 "C:A 비"는 적절한 과학적 표기법을 사용하여 수치로부터 유래된 비를 지칭하며, 여기서 비는 기준선 샘플과 동일하게 유지되는 지수 및 밑수를 갖는 ACTH 수준의 계수 값 대비 코르티솔 수준의 계수 값을 사용하여 계산된다. 지수 및 밑수는 비의 부분이 아니다. 따라서, 코르티솔 기준선 수준이 10 x 10-6 그램/dl이고 ACTH 기준선 수준이 5 x 10-12 그램/ml 혈장인 경우에, 본 발명의 목적 상, 비는 10:5 또는 2.0이다. GRA에 의한 치료 후, 코르티솔 수준이 4 x 10-6 그램/dl이고 ACTH 수준이 5 x 10-12 그램/ml 혈장인 경우에, 치료후 비, 일명, GRA 노출 비는 4:5 또는 0.8이다. C:A 비에서의 이러한 감소는 ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 확립된 진단을 갖는 환자가 1개 이상의 이소성 종양을 갖는다는 것을 예측하게 할 것이다.
용어 "치료전 샘플"은 GRA의 투여 전에 환자로부터 수득된 샘플을 지칭한다.
용어 "제2 샘플"은 환자가 GRA로 치료받는 동안의 기간 말미에 환자로부터 수득된 샘플을 지칭한다.
용어 "기준선 코르티솔 수준" 및 용어 "기준선 ACTH 수준"은 GRA 치료 전 환자에서의 코르티솔 및 ACTH 각각의 양, 수준 또는 농도를 지칭한다. 기준선 코르티솔 또는 ACTH 수준은 치료전 샘플에서 코르티솔 또는 ACTH 수준을 평가함으로써 결정된다.
용어 "제2 코르티솔 수준" 및 용어 "제2 ACTH 수준"은 GRA 치료 기간 후 환자에서의 코르티솔 및 ACTH 각각의 양, 수준 또는 농도를 지칭한다. 제2 코르티솔 또는 ACTH 수준은 제2 샘플에서 코르티솔 또는 ACTH 수준을 평가함으로써 결정된다.
본원에 개시된 용어 "코르티솔 대 ACTH의 기준선 비" 또는 "기준선 C:A 비"는 GRA 치료 전 환자에서의 코르티솔 대 ACTH 수준의 비를 지칭한다. 기준선 C:A 비는 용어 "코르티솔 대 ACTH 비" 및 "C:A 비"의 정의에 제시된 바와 같이, 1개 이상의 치료전 샘플에서 코르티솔 및 ACTH 수준을 평가함으로써 결정된다. 따라서, 기준선 C:A 비는 기준선 샘플과 동일하게 유지되는 지수 및 밑수를 갖는 기준선 ACTH 수준의 계수 값 대비 기준선 코르티솔 수준의 계수 값을 사용하여 계산된다. 지수 및 밑수는 비의 부분이 아니다.
본원에 개시된 용어 "코르티솔 대 ACTH의 GRA-노출 비" 또는 "GRA-노출 C:A 비"는 GRA 치료 기간 후 환자에서의 코르티솔 대 ACTH 수준의 비를 지칭한다. GRA-노출 C:A 비는 용어 "코르티솔 대 ACTH 비" 및 "C:A 비"의 정의에 제시된 바와 같이, 1개 이상의 제2 샘플에서 코르티솔 및 ACTH 수준을 평가함으로써 결정된다. 따라서, GRA-노출 C:A 비는 기준선 샘플과 동일하게 유지되는 지수 및 밑수를 갖는 GRA-노출 ACTH 수준의 계수 값 대비 GRA-노출 코르티솔 수준의 계수 값을 사용하여 계산된다. 지수 및 밑수는 비의 부분이 아니다.
용어 "감별 진단"은 특정한 질환 또는 상태를 유사한 증상을 나타내는 다른 것으로부터 구별하는 것을 지칭한다. 감별 진단 방법은 다중 대안이 가능한 상태의 존재를 확인하는데 사용되는 체계적 진단 방법이다. 이러한 방법은 본질적으로 후보 상태의 "확률"을 무시할만한 수준으로 축소시키는 제거 프로세스 또는 정보 수득 프로세스이다. 방법은 진단자 (또는, 컴퓨터화 또는 컴퓨터-보조 진단의 경우, 시스템의 소프트웨어)가 염두하고 있는 인식상의 신뢰를 조정하기 위해 증상, 시험 결과, 환자 병력, 및 의료 지식과 같은 증거를 사용한다. 종종 가능한 질환의 각각의 개별 옵션을 감별 진단으로 부른다.
용어 "이소성 쿠싱 증후군"은 뇌하수체외 종양에 의한 이소성 ACTH 분비로 인한 ACTH의 비정상적 생산을 지칭한다. 뇌하수체외 종양은 폐, 흉선, 췌장, 부신 또는 갑상선에서 빈번하게 기원한다.
용어 "쿠싱병"은 뇌하수체가 뇌하수체 내에 위치한 종양 - 또는 뇌하수체의 과잉 성장 (증식증) - 의 결과로서 너무 많은 ACTH를 방출하는 상태를 지칭한다. 쿠싱병은 쿠싱 증후군의 한 형태이다.
용어 "고코르티솔혈증"은 순환 코르티솔을 정상 양을 초과하여 갖는 상태를 지칭한다.
용어 "환자", "개체" 또는 "대상체"는 인간 대상체를 지칭하는데 상호교환가능하게 사용된다. 일부 경우에, 개체는 ACTH-의존성 쿠싱 증후군으로 진단받은 것이다. 용어 "건강한 개체"는 정상 HPA 기능을 갖는 개체를 지칭한다.
용어 "투여하는"은 대상체에의 경구 투여, 국소 접촉, 좌제로서의 투여, 정맥내, 복강내, 근육내, 병변내, 척수강내, 비강내, 또는 피하 투여, 또는 서방 디바이스, 예를 들어 미니-삼투 펌프의 이식을 포함한다. 투여는 비경구 및 경점막을 포함한 임의의 경로 (예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장 또는 경피)에 의한다. 비경구 투여는, 예를 들어 정맥내, 근육내, 세동맥내, 피내, 표피, 피하, 복강내, 뇌실내 및 두개내 투여를 포함한다. 다른 전달 모드는 리포솜 제제, 정맥내 주입, 및 경피 패치의 사용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "샘플"은 인간 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플을 지칭한다. 샘플은 인간 대상체로부터의 임의의 세포, 조직 또는 유체일 수 있다. 샘플은 본원에 기재된 방법에 따라 분석되기 전에 다양한 처리, 저장 또는 가공 절차에 적용될 수 있다. 일반적으로, 용어 "샘플" 또는 "샘플들"은 그의 공급원, 기원, 조달 방식, 처리, 가공, 저장 또는 분석, 또는 임의의 변형에 의해 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "24-시간 소변 수집물"은 환자가 24-시간 기간동안 배설한 모든 소변의 수집물을 지칭한다. 이러한 24-시간 기간 동안, 환자는 의료 전문가에 의해 부과된 바와 같은, 특정 식이 및 다른 제한에 적용된다. 제한의 예는 www.mayomedicallaboratories.com/it-mmfiles/mc5343-23.pdf에서 찾아볼 수 있다. 24-시간 소변 수집물은 종종 쿠싱 증후군을 갖는 것으로 의심되는 환자에 대해 의사에 의해 지시된다.
용어 "코르티솔"은 부신의 다발층에 의해 생산되는 글루코코르티코이드 호르몬을 지칭한다.
용어 "부신피질자극 호르몬" 또는 "ACTH"는 전방 뇌하수체에 의해 정상적으로 생산 및 분비되는 폴리펩티드-기반 호르몬을 지칭한다. ACTH는 부신 피질의 특화 세포에 의한 코르티솔 및 다른 글루코코르티코이드 (GC)의 분비를 자극한다. 건강한 포유동물에서, ACTH 분비는 엄격하게 조절된다. ACTH 분비는 시상하부에 의해 방출되는 코르티코트로핀 방출 호르몬 (CRH)에 의해 양성 조절된다. ACTH 분비는 코르티솔 및 다른 글루코코르티코이드에 의해 음성 조절된다.
코르티솔, ACTH 또는 다른 스테로이드와 관련하여 용어 "수준을 측정하는"은 대상체로부터 수득된 샘플에서 예를 들어 코르티솔, ACTH 또는 다른 스테로이드의 양, 수준 또는 농도를 결정하거나, 검출하거나, 또는 정량화하는 것을 지칭한다.
용어 "증가" 또는 "감소"는 비교 대조군, 예를 들어, 확립된 표준 대조군 (예컨대 고코르티솔혈증을 갖지 않는 정상인, 건강한 대상체에서의 코르티솔의 평균 수준)과 양에서의 검출가능한 양성 또는 음성 변화를 지칭한다. 증가는 전형적으로 적어도 5%, 적어도 10%, 또는 적어도 20%, 또는 50% 또는 100%의 양성 변화이고, 대조군 값의 적어도 1.5-배, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 또는 심지어 10-배만큼 높을 수 있다. 유사하게, 감소는 전형적으로 대조군 값의 적어도 5%, 적어도 10%, 또는 적어도 20%, 30%, 또는 50%, 또는 심지어 적어도 80% 또는 90%만큼 높은 음성 변화이다. "초과," "미만," "더 높은," 및 "더 낮은"과 같이 비교예 기준으로부터 정량적 변화 또는 차이를 나타내는 다른 용어가 상기 기재된 바와 동일한 방식으로 본 출원에서 사용된다.
용어 "정상 참조 값", "참조 값", 또는 "표준 대조군 수준"은 비교에 의해 특정한 상태, 예를 들어, 고코르티솔혈증의 존재 또는 부재의 진단이 이루어지게 할 수 있는 - 특정한 분석물, 예를 들어, ACTH, 코르티솔, 또는 프로락틴의 사전결정된 양, 수준, 또는 농도를 지칭한다. 본 개시내용에서 언급되는 정상 참조 값은, 일부 경우에, 분석물 수준을 결정하는데 사용되는 상업적 시험에 의해 제공된다. 일부 경우에, 정상 참조 값, 참조 값, 또는 표준 대조군 수준은 1인 이상의 정상인, 건강한 대상체, 예를 들어, 정상 HPA 기능을 갖는 대상체로부터의 분석물의 양, 수준, 또는 농도의 평균으로서 확립된다. 일부 경우에, 이는 건강한 대상체의 군에서의 분석물의 수준, 양, 또는 농도의 범위로서 확립된다. 정상 참조 값은 샘플의 속성, 샘플 수집 방식 또는 시기, 뿐만 아니라 다른 인자 예컨대 이러한 대조군 값을 확립할 대상체의 성별, 연령, 및 민족성에 따라 달라질 수 있다.
용어 "상승된 수준", "상승된 양" 또는 "상승된 농도"는 그러한 분석물의 정상 참조 값보다 높은 분석물의 수준 또는 양을 지칭한다.
용어 "글루코코르티코스테로이드" ("GC") 또는 "글루코코르티코이드"는 글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 스테로이드 호르몬을 지칭한다. 글루코코르티코스테로이드는 전형적으로 21개의 탄소 원자, 고리 A 내의 α,β-불포화 케톤, 및 고리 D에 부착된 α-케톨 기를 갖는 것을 특징으로 한다. 이들은 C-11, C-17 및 C-19에서의 산소화 또는 히드록실화의 정도에서 상이하고; 문헌 [Rawn, "Biosynthesis and Transport of Membrane Lipids and Formation of Cholesterol Derivatives," in Biochemistry, Daisy et al. (eds.), 1989, pg. 567]을 참조한다.
용어 "글루코코르티코이드 수용체" ("GR")는 코르티솔 및/또는 코르티솔 유사체 예컨대 덱사메타손에 특이적으로 결합하는 유형 II GR을 지칭하고; 예를 들어, 문헌 [Turner & Muller, J Mol. Endocrinol., 2005 (35): 283-292]을 참조한다. GR은 또한 코르티솔 수용체로도 지칭된다. 용어는 GR의 이소형, 재조합 GR 및 돌연변이된 GR을 포함한다. 인간 GR 수용체 유형 II (진뱅크(Genbank): P04150)에 대한 억제 상수 (Ki)는 0.0001 nM 내지 1,000 nM; 바람직하게는 0.0005 nM 내지 10 nM, 및 가장 바람직하게는 0.001 nM 내지 1 nM이다.
용어 "글루코코르티코이드 수용체 길항제" 또는 "GRA"는 글루코코르티코이드 수용체 (GR) 효능제, 예컨대 합성 또는 천연인 코르티솔 또는 코르티솔 유사체가 GR에 결합하는 것을 부분적으로 또는 완전히 억제하는 (길항작용하는) 임의의 조성물 또는 화합물을 지칭한다. "특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제"는 GR의 효능제에 대한 결합과 연관된 임의의 생물학적 반응을 억제하는 임의의 조성물 또는 화합물을 지칭한다. "특이적" 약물은 다른 핵 수용체, 예컨대 미네랄로코르티코이드 수용체 (MR), 안드로겐 수용체 (AR), 또는 프로게스테론 수용체 (PR)보다 GR에 우선적으로 결합한다. 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 GR에, MR, AR, 또는 PR, MR 및 PR 둘 다, MR 및 AR 둘 다, AR 및 PR 둘 다, 또는 MR, AR, 및 PR에의 그의 친화도보다 10x 더 큰 친화도 (1/10 Kd 값)로 결합하는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 실시양태에서, 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 GR에, MR, AR, 또는 PR, MR 및 PR 둘 다, MR 및 AR 둘 다, AR 및 PR 둘 다, 또는 MR, AR, 및 PR에의 그의 친화도보다 100x 더 큰 친화도 (1/100 Kd 값)로 결합한다.
글루코코르티코이드 수용체와 관련하여 용어 "선택적 억제제"는 특이적 글루코코르티코이드 수용체 효능제 및 글루코코르티코이드 수용체의 결합을 선택적으로 방해하는 화학적 화합물을 지칭한다.
"스테로이드 백본"을 함유하는 글루코코르티코이드 수용체 길항제와 관련하여 용어 "스테로이드 백본"은 코르티솔, 내인성 스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 리간드의 기본 구조의 변형을 함유하는 글루코코르티코이드 수용체 길항제를 지칭한다. 스테로이드 백본의 기본 구조는 화학식 I로서 제공된다:
Figure 112018080128349-pct00006
글루코코르티코이드 길항제를 생성하기 위한, 2가지의 가장 통상적으로 공지된 코르티솔 스테로이드 백본의 구조적 변형의 부류는 11- β 히드록시 기의 변형 및 17- β 측쇄의 변형을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Lefebvre (1989) J. Steroid Biochem. 33: 557-563] 참조).
"비-스테로이드 백본"을 함유하는 글루코코르티코이드 수용체 길항제와 관련하여 본원에 사용된 용어 "비-스테로이드 백본"은 코르티솔과 구조적 상동성을 공유하지 않거나, 또는 코르티솔의 변형이 아닌 글루코코르티코이드 수용체 길항제를 지칭한다. 이러한 화합물은 부분 펩티드성, 슈도펩티드성, 및 비-펩티드성 분자 엔티티를 포함한, 단백질의 합성 모방체 및 유사체를 포함한다.
비-스테로이드 GRA 화합물은 또한 시클로헥실-피리미딘 백본, 융합된 아자데칼린 백본, 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 백본, 또는 옥타히드로 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 글루코코르티코이드 수용체 길항제를 포함한다. 시클로헥실-피리미딘 백본을 갖는 예시적인 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 미국 특허 번호 8,685,973에 기재된 것을 포함한다. 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 예시적인 GRA는 미국 특허 번호 7,928,237 및 8,461,172에 기재된 것을 포함한다. 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 예시적인 GRA는 미국 특허 공개 2014/0038926에 기재된 것을 포함한다. 옥타히드로 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 예시적인 GRA는 2013년 11월 25일에 출원된 표제 옥타히드로 융합된 아자데칼린 글루코코르티코이드 수용체 조정제, 대리인 문서 번호 85178-887884 (007800US)의 미국 특허 가출원 번호 61/908,333에 기재된 것을 포함한다.
치환기가 왼쪽에서 오른쪽으로 기재되어, 그의 통상적인 화학식으로 명시된 경우, 이는 구조를 오른쪽에서 왼쪽으로 기재하는 것에 의해 발생할 화학적으로 동일한 치환기를 동등하게 포괄하고, 예를 들어 -CH2O-는 -OCH2-와 등가물이다.
"알킬"은 표시된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 포화, 지방족 라디칼을 지칭한다. 알킬은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6, 및 C5-6을 포함할 수 있다. 예를 들어, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시"는 알킬 기를 부착 지점에 연결하는 산소 원자를 갖는 알킬 기: 알킬-O-를 지칭한다. 알킬 기와 관련하여, 알콕시 기는 임의의 적합한 수의 탄소 원자, 예컨대 C1-6을 가질 수 있다. 알콕시 기는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함한다.
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민, 및 아이오딘을 지칭한다.
"할로알킬"은 수소 원자의 일부 또는 모두가 할로겐 원자로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알킬 기와 관련하여, 할로알킬 기는 임의의 적합한 수의 탄소 원자, 예컨대 C1-6을 가질 수 있고, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸 등을 포함할 수 있다.
용어 "퍼플루오로"는 모든 수소가 플루오린으로 대체된 화합물 또는 라디칼을 정의하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 퍼플루오로메탄은 1,1,1-트리플루오로메틸을 포함한다.
"할로알콕시"는 수소 원자의 일부 또는 모두가 할로겐 원자로 치환된 알콕시 기를 지칭한다. 알킬 기와 관련하여, 할로알콕시 기는 임의의 적합한 수의 탄소 원자, 예컨대 C1-6을 가질 수 있다. 알콕시 기는 1, 2, 3개, 또는 그 초과의 할로겐으로 치환될 수 있다. 모든 수소가 할로겐, 예를 들어 플루오린에 의해 대체되는 경우, 화합물은 과-치환, 예를 들어 과플루오린화된다. 할로알콕시는 트리플루오로메톡시, 2,2,2,-트리플루오로에톡시, 및 퍼플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"시클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 원자, 또는 표시된 수의 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 또는 가교된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 지칭한다. 시클로알킬은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11, 및 C3-12를 포함할 수 있다. 포화 모노시클릭 시클로알킬 고리는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸을 포함한다. 포화 비시클릭 및 폴리시클릭 시클로알킬 고리는, 예를 들어, 노르보르난, [2.2.2] 비시클로옥탄, 데카히드로나프탈렌, 및 아다만탄을 포함한다. 시클로알킬 기는 또한 부분 불포화될 수 있고, 고리 내에 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 갖는다. 부분 불포화된 대표적인 시클로알킬 기는 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헥사디엔 (1,3- 및 1,4-이성질체), 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥텐, 시클로옥타디엔 (1,3-, 1,4- 및 1,5-이성질체), 노르보르넨, 및 노르보르나디엔을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬이 포화 모노시클릭 C3-8 시클로알킬인 경우에, 예시적인 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬이 포화 모노시클릭 C3-6 시클로알킬인 경우에, 예시적인 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로시클로알킬"은 3 내지 12개의 고리원, 및 N, O 및 S의 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 고리계를 지칭한다. 추가의 헤테로원자가 또한 유용할 수 있고, B, Al, Si, 및 P를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로원자는 또한 비제한적으로 -S(O)- 및 -S(O)2-와 같이 산화될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 임의의 수의 고리 원자, 예컨대 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 또는 3 내지 12개의 고리원을 포함할 수 있다. 예컨대 1, 2, 3 또는 4, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 2 내지 3, 2 내지 4, 또는 3 내지 4개의, 임의의 적합한 수의 헤테로원자가 헤테로시클로알킬 기에 포함될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 (1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥시란, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 옥산 (테트라히드로피란), 옥세판, 티이란, 티에탄, 티올란 (테트라히드로티오펜), 티안 (테트라히드로티오피란), 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 또는 디티안과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 또한 방향족 또는 비-방향족 고리계에 융합되어, 인돌린을 포함하나 이에 제한되지는 않는 구성원을 형성할 수 있다.
헤테로시클로알킬이 3 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 경우, 대표적인 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 옥산, 테트라히드로티오펜, 티안, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 및 디티안을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클로알킬은 또한 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고, 대표적인 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘 및 모르폴린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"은 임의의 적합한 수의 고리 원자 및 임의의 적합한 수의 고리를 갖는 방향족 고리계를 지칭한다. 아릴 기는 임의의 적합한 수의 고리 원자, 예컨대 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자, 뿐만 아니라 6 내지 10, 6 내지 12, 또는 6 내지 14개의 고리원을 포함할 수 있다. 아릴 기는 모노시클릭일 수 있거나, 융합되어 비시클릭 또는 트리시클릭 기를 형성할 수 있거나, 또는 결합에 의해 연결되어 비아릴 기를 형성할 수 있다. 대표적인 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 포함한다. 다른 아릴 기는 메틸렌 연결기를 갖는 벤질을 포함한다. 일부 아릴 기는 6 내지 12개의 고리원, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 갖는다. 다른 아릴 기는 6 내지 10개의 고리원, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 갖는다. 일부 다른 아릴 기는 6개의 고리원, 예컨대 페닐을 갖는다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 5 내지 16개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 또는 트리시클릭 방향족 고리 어셈블리를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1 내지 5개는 헤테로원자 예컨대 N, O 또는 S이다. B, Al, Si, 및 P를 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 헤테로원자가 또한 유용할 수 있다. 헤테로원자는 또한 비제한적으로 N-옥시드, -S(O)- , 및 -S(O)2-와 같이 산화될 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 수의 고리 원자, 예컨대 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 또는 3 내지 12개의 고리원을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 수의 헤테로원자, 예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5; 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4 또는 3 내지 5개가 헤테로아릴 기에 포함될 수 있다. 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로아릴 기는 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4-, 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한 방향족 고리계, 예컨대 페닐 고리에 융합되어, 벤조피롤 예컨대 인돌 및 이소인돌, 벤조피리딘 예컨대 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤조피라진 (퀴녹살린), 벤조피리미딘 (퀴나졸린), 벤조피리다진 예컨대 프탈라진 및 신놀린, 벤조티오펜 및 벤조푸란을 포함하나 이에 제한되지는 않는 구성원을 형성할 수 있다. 다른 헤테로아릴 기는 결합에 의해 연결된 헤테로아릴 고리, 예컨대 비피리딘을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
헤테로아릴 기는 고리 상의 임의의 위치를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 피롤은 1-, 2-, 및 3-피롤을 포함하고; 피리딘은 2-, 3- 및 4-피리딘을 포함하고; 이미다졸은 1-, 2-, 4- 및 5-이미다졸을 포함하고; 피라졸은 1-, 3-, 4- 및 5-피라졸을 포함하고; 트리아졸은 1-, 4- 및 5-트리아졸을 포함하고; 테트라졸은 1- 및 5-테트라졸을 포함하고; 피리미딘은 2-, 4-, 5- 및 6- 피리미딘을 포함하고; 피리다진은 3- 및 4-피리다진을 포함하고; 1,2,3-트리아진은 4- 및 5-트리아진을 포함하고; 1,2,4-트리아진은 3-, 5- 및 6-트리아진을 포함하고; 1,3,5-트리아진은 2-트리아진을 포함하고; 티오펜은 2- 및 3-티오펜을 포함하고; 푸란은 2- 및 3-푸란을 포함하고; 티아졸은 2-, 4- 및 5-티아졸을 포함하고; 이소티아졸은 3-, 4- 및 5-이소티아졸을 포함하고; 옥사졸은 2-, 4- 및 5-옥사졸을 포함하고; 이속사졸은 3-, 4- 및 5-이속사졸을 포함하고; 인돌은 1-, 2- 및 3-인돌을 포함하고; 이소인돌은 1- 및 2-이소인돌을 포함하고; 퀴놀린은 2-, 3- 및 4-퀴놀린을 포함하고; 이소퀴놀린은 1-, 3- 및 4-이소퀴놀린을 포함하고; 퀴나졸린은 2- 및 4-퀴나졸린을 포함하고; 신놀린은 3- 및 4-신놀린을 포함하고; 벤조티오펜은 2- 및 3-벤조티오펜을 포함하고; 벤조푸란은 2- 및 3-벤조푸란을 포함한다.
일부 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리원, 및 N, O, 또는 S를 포함한 1 내지 3개의 고리 원자를 갖는 것, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함한다. 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다. 일부 다른 헤테로아릴 기는 9 내지 12개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것, 예컨대 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜, 벤조푸란 및 비피리딘을 포함한다. 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S를 포함한 1 내지 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 것, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다.
일부 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리원 및 오직 질소 헤테로원자만을 포함하고, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 및 신놀린을 포함한다. 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리원 및 오직 산소 헤테로원자만을 포함하고, 예컨대 푸란 및 벤조푸란을 포함한다. 일부 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리원 및 오직 황 헤테로원자만을 포함하고, 예컨대 티오펜 및 벤조티오펜을 포함한다. 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리원 및 적어도 2개의 헤테로원자를 포함하고, 예컨대 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 및 신놀린을 포함한다.
"헤테로원자"는 O, S 또는 N을 지칭한다.
"염"은 본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 산 또는 염기 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예시적인 예는 무기 산 (염산, 브로민화수소산, 인산 등) 염, 유기 산 (아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 및 4급 암모늄 (메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드 등) 염이다. 제약상 허용되는 염은 비-독성인 것으로 이해된다. 적합한 제약상 허용되는 염에 대한 추가의 정보는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 찾아볼 수 있고, 이는 본원에 참조로 포함된다.
"이성질체"는 동일한 화학식을 갖지만 구조적으로 구별가능한 화합물을 지칭한다.
"호변이성질체"는 평형으로 존재하고 한 형태에서 또 다른 것으로 용이하게 전환되는 2종 이상의 구조 이성질체 중 1종을 지칭한다.
본 발명의 화합물의 기재는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 화학 결합의 원리에 의해 제한된다. 따라서, 기가 다수의 치환기 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 경우에, 이러한 치환은 화학 결합의 원리를 준수하고 본래 불안정하지 않은 화합물을 생산하도록 선택되고/거나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 주위 조건 - 예컨대 수성, 중성 또는 생리학적 조건 하에 불안정해질 가능성이 있는 것으로 공지될 것이다.
"제약상 허용되는 부형제" 및 "제약상 허용되는 담체"는 대상체에의 활성제의 투여 - 및 대상체에 의한 흡수 - 를 보조하는 물질을 지칭하고, 환자에 대한 유의한 유해 독성학적 효과를 유발하지 않으면서 본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있다. 제약상 허용되는 부형제의 비제한적 예는 물, NaCl, 생리 염수 용액, 락테이트화된 링거, 생리 수크로스, 생리 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미제, 향미제 및 착색제 등을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 제약 부형제가 본 발명에 유용하다는 것을 인식할 것이다.
III. 실시양태의 상세한 설명
A. ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 감별 진단 방법
1. ACTH-의존성 쿠싱 증후군을 갖는 환자의 선택
본원에 개시된 방법은 ACTH-의존성 쿠싱 증후군을 갖는 것으로 이미 진단된 환자에게 쿠싱병 및 이소성 쿠싱 증후군 사이의 감별 진단을 제공하는데 사용된다. ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 진단은 특정 임상 증상의 관찰, 고코르티솔혈증의 검출 및 상승된 혈액 ACTH 수준에 기초하여 이루어질 수 있다.
a. 임상 증상
적격인 환자는 하기 증상: 쉬운 타박상; 복부 비만 및 가는 팔다리; 안면 다혈증; 여드름; 근위 근병증 (또는 근위근 약화); 줄무늬 (특히 적색빛 자주색이고 폭 1 cm); 및 얇은 피부 중 1종 이상을 나타낼 수 있다. 환자는 또한 빈번하게 기분 변화; 식욕 변화, 두통; 만성 피곤감; 골다공증; 낮은 칼륨; 당뇨병 및 고혈압; 감소된 농도 말초 부종 저칼륨혈증; 감소된 리비도 여드름 신장 결석; 기억 장애 (특히 단기); 및 비통상적 감염을 겪을 수 있다. 여성 환자는 불규칙한 월경, 다모증 또는 여성 탈모를 가질 수 있다. 소아과 환자는 성장 속도의 감소와 함께 체중 증가; 비정상적 생식기 남성화; 저신장; 및 가성 성조숙증 또는 사춘기 지연을 가질 수 있다. 다음 단계는 이들 환자가 고코르티솔혈증을 갖는지 확인하는 것이다.
b 고코르티솔혈증
고코르티솔혈증의 진단은 환자의 순환 코르티솔 수준의 결정을 필요로 한다. 이러한 목적을 위해 다양한 유형의 샘플, 예컨대 타액, 소변, 전혈, 혈청, 및 혈장이 사용될 수 있다. 샘플은 또한 하루 동안 상이한 시점에 수집될 수 있다. 하나의 접근법에서, 즉 오전에, 예를 들어 8 am 내지 10 am 또는 오후에, 예를 들어 4 pm에 환자의 전혈 샘플이 수집되고, 혈청 또는 혈장을 수집하기 위해 가공된다. 수집된 혈청 또는 혈장 샘플은, 예를 들어, 수집 2시간 내에 냉장 또는 냉동된다. 혈청 또는 혈장 샘플의 분석은, 예를 들어 샘플 수집으로부터 7일 내에 적시에 수행된다. 또 다른 접근법에서, 환자의 코르티솔 수준은 그 또는 그녀의 타액 샘플로부터 측정된다. 타액 코르티솔은 혈액 순환 중의 유리 코르티솔과 평형상태이다. 혈류 중 코르티솔 수준의 변화는, 수분 내에, 타액 코르티솔 농도에서의 유사한 변경과 병행되므로, 후자를 전자의 대용물로서 사용할 수 있다. 통상적으로 사용되는 타액-기반 코르티솔 시험은 자정 타액 시험으로, 이는 11 pm 내지 자정 사이에 수집한 타액 샘플로부터 코르티솔 수준을 측정한다. 샘플 수집 적어도 15분 전에 식품 또는 음료의 섭취가 금지된다. 타액 샘플은 스왑을 대략 2분 동안 구강 내에 두고 롤링시켜 수집한다. 이어서, 적시의, 예를 들어, 샘플 수집으로부터 7일 내 코르티솔 수준 결정을 위해, 주위에 두거나 냉장된 타액 샘플을 실험실로 보낸다.
코르티솔 수준을 측정하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 유용한 검정은 면역검정, 예를 들어, 경쟁적 면역검정, 방사선면역검정, 면역형광측정 효소 검정, 및 ELISA, 경쟁적 단백질-결합 검정 및 질량 분광측정법, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피/삼중 사중극자-질량 분광측정법 (LC-MS/MS)을 포함한다. 샘플에서 코르티솔을 측정하기 위한 상업용 키트는 베크만-쿨터(Beckman-Coulter), 지멘스(Siemens), 로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics) 등으로부터 입수가능하다. 코르티솔 시험의 비제한적 예는 메이요 클리닉(Mayo Clinic) SALCT, CORT, CORTU, 및 CINP 시험; 아드비아 센타우르(ADVIA Centaur)® 코르티솔 검정 (지멘스 헬스케어 글로벌(Siemens Healthcare Global)); ARCHITECT i2000SR 코르티솔 (애보트(Abbott)); 이뮬라이트(Immulite)® 2000 코르티솔 검정 (지멘스 헬스케어 글로벌; #L2KCO2), 비트로스(Vitros)® ECi 코르티솔 검정 (오르토 클리니칼 다이아그노스틱스(Ortho Clinical Diagnostics); #107 4053), 및 엘렉시스(Elecsys)® 코르티솔 면역검정 (로슈 몰레큘라 다이아그노스틱스(Roche Molecular Diagnostics); #11875116160)이다.
이어서 환자의 코르티솔 측정은 정상 참조 값과 비교되고, 정상 참조 값보다 높은 수준은 환자가 고코르티솔혈증을 갖는다는 것을 나타낸다. 코르티솔 수준에 대한 정상 참조 값은 샘플의 속성, 샘플 수집 방식 및 시기 (오전에 수집된 샘플의 경우에 더 높고, 밤에 수집된 샘플의 경우에 더 낮음), 및 검출 방법에 따라 다르다. 따라서, 적절한 정상 참조 값과 관련하여 시험 결과를 해석하는 것이 필수적이다. 다양한 상업용 키트는 시험 프로토콜에서 정상 참조 값을 제공한다. 예를 들어, 타액에서 코르티솔 수준을 결정하는 메이요 클리닉 SALCT 시험에 대한 정상 참조 값은 <100 ng/dL이고; 따라서 100 ng/dL보다 높은 타액 코르티솔 수준은 고코르티솔혈증의 표시이다. 고코르티솔혈증으로 진단된 후, 환자는 쿠싱 증후군의 존재를 확인하기 위해 추가의 시험에 적용된다.
c 쿠싱 증후군
쿠싱 증후군을 진단하기 위해 하기 시험 중 적어도 1종, 바람직하게는 2종 이상이 수행된다: 1) 시상하부-뇌하수체-부신 (HPA) 축에 대한 코르티솔의 피드백 억제의 상실을 입증하는 덱사메타손 저해 시험; 2) 24-시간 기간의 코르티솔 분비를 평가하는 24-시간 소변 유리 코르티솔 시험; 및 3) 코르티솔 분비에서의 정상 주간 가변성의 상실을 평가하는 자정 타액 코르티솔. 3종의 시험 중 2종이 비정상적 코르티솔 수준을 나타내는 경우에, 쿠싱 증후군이 확인된다.
덱사메타손 저해 시험은 쿠싱 증후군에 대한 스크린 시험으로서 전형적으로 사용된다. 덱사메타손은 전방 뇌하수체 내 글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 외인성 스테로이드이다. 건강한 개체가 저용량 (1-2 mg)의 덱사메타손으로 처리되는 경우, 글루코코르티코이드 수용체에의 덱사메타손의 결합은 뇌하수체에 대해 음성 피드백을 제공하고, ACTH 분비의 저해를 발생시킨다. ACTH 분비의 저해는, 차례로, 코르티솔 방출의 저해를 발생시키고, 따라서 순환 중 코르티솔 수준에서의 검출가능한 감소를 발생시킨다. 대조적으로, 쿠싱 증후군을 갖는 환자가 저용량의 덱사메타손으로 처리되는 경우, 질환과 연관된 과도한 코르티솔 생산으로 인해 코르티솔 수준에서 어떠한 감소도 검출될 수 없거나 또는 적은 감소가 검출될 수 있다. 하나의 접근법에서, 덱사메타손 저해 시험은 저용량의 덱사메타손, 예를 들어 1 mg을 전날밤, 예를 들어 11 pm에 투여함으로써 수행된다. 이어서 다음날 오전, 예를 들어, 8-9 am에; 환자의 혈액을 샘플링하고, 혈청 코르티솔 수준을 측정한다. 정상 대상체는 전형적으로 1.8 mg/dl 미만으로 감소된 혈청 코르티솔 수준을 갖기 때문에, 1.8 mg/dL 초과의 혈청 코르티솔 수준은 쿠싱 증후군의 존재를 나타낸다.
24-시간 소변 유리 코르티솔 시험은 쿠싱 증후군을 진단하기 위한 황금 표준이다. 이 시험은 코르티솔 생산이 쿠싱 증후군을 갖는 환자에서 증가된다는 원리를 사용하고, 뇨 배설물의 측정은 그러한 증가의 통합 추정을 제공한다. 정상 참조 값 초과의 결과는 쿠싱 증후군의 존재를 나타낸다. 정상 참조 값보다 3 내지 4-배 증가는 쿠싱 증후군의 확정 진단을 제공하고; 이러한 증가가 존재하면, 진단을 확인하기 위한 어떠한 추가의 시험도 요구되지 않는다. 뇨 유리-코르티솔 (UFC) 수준에서의 증가가 덜 현저한 경우에, 다른 시험, 예컨대 상기 기재된 바와 같은 밤샘 덱사메타손 저해 시험 및 자정 타액 코르티솔 시험이 요구된다.
자정 타액 시험은 쿠싱 증후군을 확인하기 위해 통상적으로 사용되는 또 다른 시험이다. 시험은 상기의 표제 "고코르티솔혈증" 섹션에 기재되어 있다.
3종의 시험 중 2종에 의해, 또는 24-시간 소변 유리 코르티솔 시험에서 3 내지 4-배 코르티솔 수준 증가의 검출에 의해 환자가 쿠싱 증후군을 갖는 것으로 확인되는 경우, 다음 단계는 ACTH를 측정하여 그 또는 그녀가 ACTH-의존성 쿠싱 증후군을 갖는지 확인하는 것이다.
d ACTH-의존성 쿠싱 증후군
2가지 유형의 내인성 쿠싱 증후군: ACTH-의존성 및 ACTH-비의존성이 존재한다. ACTH-의존성 쿠싱 증후군과 연관된 높은 코르티솔 수준은 종양, 예를 들어, 뇌하수체 종양 또는 뇌하수체외 종양으로부터의 ACTH의 과다생산에 의해 유발된다. 다른 한편으로 ACTH-비의존성 쿠싱 증후군과 연관된 과량의 코르티솔 수준은 부신 내 종양 또는 부신의 과도성장에 의한 코르티솔의 과다생산에 의해 유발되고 - 이들 중 어느 하나는 ACTH 생산 및 방출을 억제한다. 따라서, ACTH 수준은 ACTH-의존성 쿠싱 증후군을 갖는 환자에서는 높지만 ACTH-비의존성 쿠싱 증후군을 갖는 환자에서는 낮거나 또는 심지어 검출불가능하다.
ACTH 결정에 적합한 샘플의 유형은 대상체에서 채취한 혈청, 혈장, 타액, 소변 또는 임의의 다른 생물학적 유체일 수 있다. 샘플은 코르티솔 수준 측정에 사용된 샘플과 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 경우에, 코르티솔 수준을 측정하는데 사용된 동일한 샘플이 ACTH 수준을 측정하는데 사용될 수 있다. 다른 경우에, 코르티솔 및 ACTH 수준을 측정하는데 상이한 샘플이 사용된다. 예를 들어, 코르티솔 수준은 타액에서 측정될 수 있고, ACTH 수준은 혈장에서 측정될 수 있다. 다른 경우에, 수준을 측정하는데 동일한 유형의 상이한 샘플이 사용된다.
ACTH의 수준은 면역검정, 예를 들어, 경쟁적 면역검정, 방사선면역검정, 면역형광측정 효소 검정, 및 ELISA; 경쟁적 단백질-결합 검정; 액체 크로마토그래피 (예를 들어, HPLC); 및 질량 분광측정법, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피/삼중 사중극자-질량 분광측정법 (LC-MS/MS)을 포함하나 이에 제한되지는 않은 다양한 방법을 사용하여 측정될 수 있다. ACTH를 측정하기 위한 상업용 키트는, 예를 들어, 메이요 클리닉 (시험 ID : ACTH), 지멘스 헬스케어 글로벌 (이뮬라이트® 2000 ACTH 검정), 및 로슈 몰레큘라 다이아그노스틱스 (카탈로그 번호 03255751190)로부터 용이하게 입수가능하다.
정상 참조 값보다 높은 혈장 ACTH 농도는 환자가 ACTH-의존성 쿠싱 증후군을 갖는다는 것을 나타낸다. 정상 참조 값은 검정 방법, 샘플의 유형, 뿐만 아니라, 코르티솔과 같이 건강한 개체의 ACTH는 24-시간 기간 동안 달라지고, 오전 약 6-8 am에 그의 최고 수준 및 밤 약 11 pm에 최저 수준에 도달하기 때문에, 샘플 수집 시기에 따라 달라진다. 다양한 상업용 키트는 그의 시험 프로토콜에서 정상 참조 값을 제공한다. 예를 들어, 메이요 클리닉 시험 ID: ACTH의 경우 정상 참조 값은 약 10-60 pg/mL이다.
ACTH-의존성 쿠싱 증후군으로 진단된 환자는 하기 기재된 바와 같은 감별 진단을 위해 선택된다.
2. ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 감별 진단 방법
감별 진단 방법은 ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 2종의 주요 형태인 쿠싱병 및 이소성 쿠싱 증후군 사이를 식별하기 위해 GRA를 사용한다. ACTH-의존성 쿠싱 증후군을 갖는 환자에서, 과량의 코르티솔의 존재는 ACTH 생산 및 분비를 촉진하는데 있어서의 정상 뇌하수체 조직의 역할을 억제한다. 이들 환자에 대한 GRA 치료의 효과는 2-부문으로: 한편으로, GRA는 뇌하수체가 생물학적 활성 ACTH, 즉 코르티솔 생산 및/또는 분비를 자극할 수 있는 ACTH의 생산을 증가시키게 작용하여, 코르티솔 수준을 증가시킬 수 있다. 문헌 [Fleseriu et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012 June 97 (6): 2039-49]. 다른 한편으로, GRA는 부신피질 세포 - 코르티솔-생산 세포에서 - 자가분비 코르티솔 수용체의 신호전달을 차단하여 코르티솔 수준을 낮춘다. 문헌 [Asser et al., Mol Cell Endocrinol. 395 (2014) 1-9; Albertson et al., Eur. J. of Endocrinol., 1994 (130): 195-200]을 참조한다.
진단 방법은 쿠싱병을 갖는 환자에서 코르티솔 및 ACTH 생산 및 분비에 대한 GRA 치료의 효과가 이소성 쿠싱 증후군을 갖는 환자에서의 그것과 매우 상이하다는 놀라운 발견을 기초로 한다. 쿠싱병을 갖는 환자의 경우, 코르티솔 수준에 대한 GRA의 양성 효과가 - 코르티솔 생산 및 분비의 증가를 발생시키는 생물학적 활성 ACTH의 과량 생산의 자극을 통함 - 코르티솔 생산에 대한 GRA의 음성 효과 - 부신피질 세포에 의한 코르티솔 생산의 억제를 통함 - 를 유의하게 뛰어넘는다. 이는 코르티솔 대 ACTH 수준의 비의 증가를 발생시킨다. 대조적으로, 이소성 ACTH 분비 종양을 갖는 환자는 과도한 양의 ACTH를 생산하지만; 그의 대부분은 생물학적 불활성이고, 높은 수준의 순환 코르티솔은 또한 생물학적 활성 ACTH를 생성하는 뇌하수체의 자연적 능력을 저해한다. 그 결과, 활성 ACTH는 이들 환자에서 GRA에 의한 치료 후에 상대적으로 변화되지 않고, 따라서 코르티솔 생산 및 분비에 영향을 미치지 않을 것이다. 그러나, GRA는 여러 스테로이드생성 효소의 억제를 통해 부신피질 세포에 의한 코르티솔 생산을 여전히 억제할 수 있고 (Asser et al., Mol. Cell. Endocrino., 2014 Sep. 395(1-2):1-9), 이는 코르티솔 수준의 감소 및 코르티솔 대 ACTH 수준의 비의 감소를 발생시킨다. 따라서 GRA 치료 후 C:A 비의 변화는 감별 진단을 위한 기준으로서의 역할을 할 수 있고: GRA 치료 후 C:A 비의 50% 초과의 증가는 쿠싱병을 나타내고, GRA 치료 후 C:A 비의 50% 초과의 감소는 이소성 쿠싱 증후군에 상응한다.
a. 샘플링
이러한 목적을 위해 다양한 유형의 샘플, 예컨대 타액, 소변, 전혈, 혈청, 및 혈장이 사용될 수 있다. 샘플은 또한 하루 동안 상이한 시점에 수집될 수 있다. 하나의 접근법에서, 즉 오전에, 예를 들어 8 am 또는 오후에, 예를 들어 4 pm에 환자의 전혈 샘플이 수집되고, 혈청 또는 혈장을 수집하기 위해 가공된다. 수집된 혈청 샘플은, 예를 들어, 수집 2시간 내에 냉장 또는 냉동된다. 하나의 접근법에서, 타액 샘플은 11 pm 내지 자정 사이의 시점에 스왑을 대략 2분 동안 구강 내에 두고 롤링시켜 수집한다. 샘플 수집 적어도 15분 전에 식품 또는 음료의 섭취가 금지된다. 이어서, 적시에, 예를 들어, 샘플 수집으로부터 7일 내 코르티솔 및 ACTH 수준을 평가하기 위해, 전형적으로 냉장 또는 냉동된 샘플을 실험실로 보낸다.
본원에 개시된 감별 진단 방법은 환자로부터 1개 이상의 치료전 샘플 (GRA 치료 전) 및 1개 이상의 제2 샘플 (GRA 치료 후)을 채취하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 환자로부터의 치료전 샘플(들) 및 제2 샘플(들)은 동일한 유형, 예를 들어 혈장의 것으로, 그로부터 코르티솔 및 ACTH 수준 둘 다가 결정된다. 일부 실시양태에서, 코르티솔 및 ACTH 수준을 측정하기 위해 상이한 유형의 샘플이 수집된다. 예를 들어, 코르티솔 수준을 측정하기 위해 GRA 치료 전 및 후의 24-시간 소변 수집물이 사용되고, ACTH 수준을 측정하기 위해 GRA 치료 전 및 후의 혈장 샘플이 사용된다.
치료전 샘플은 GRA 치료 개시 전에 환자로부터 채취된다. 일부 실시양태에서, 치료전 샘플은 GRA의 투여 전 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 내에 채취된다. 일부 실시양태에서, 치료전 샘플은 GRA 투여 전 동일한 날, 수시간 내에 채취된다. 일부 실시양태에서, 치료전 샘플은 GRA의 제1 용량을 투여하기 1시간, 또는 30분, 또는 10분 미만 전에 채취된다. 제2 샘플은 환자가 GRA로 치료받는 동안의 기간 말미에 환자로부터 수집된다. 일부 실시양태에서, 제2 샘플이 채취되는 기간은 6주 이상, 예를 들어, 6-10주이다. 일부 실시양태에서, 기간은 2, 3, 4개월 또는 그 초과이다.
b GRA의 투여
본 발명의 GRA 화합물 또는 조성물은 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥내 주사 또는 근육내 주사 또는 주입) 및 국소 방법을 포함한, 임의의 적합한 수단에 의해 전달될 수 있다. 국소 경로에 의하는, 경피 투여 방법은 어플리케이터 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말, 및 에어로졸로서 제제화될 수 있다. GRA는 본원에 기재된 바와 같이 환제, 캡슐 또는 액체 제제로서 경구로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, GRA는 1회 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, GRA는 1회 용량 초과, 예를 들어, 2회 용량, 3회 용량, 4회 용량, 5회 용량, 6회 용량, 7회 용량, 또는 그 초과로 투여된다. 일부 경우에, 용량은 등가량이다. 다른 경우에, 용량은 상이한 양이다. 용량은 투여 지속시간에 걸쳐 증가 또는 점감될 수 있다. 양은 예를 들어 GRA 특성에 따라 달라질 것이다. 유효 용량을 결정하기 위해, GRA는 ACTH의 수준을 건강한 개체에서 적어도 2배만큼 상승시켜야 한다. 한 실시양태에서, GRA는 미페프리스톤이다. 한 실시양태에서, 미페프리스톤은 환자에게 300-1500 mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 미페프리스톤은 매일 기준으로 5-20 mg/환자 kg와 동등하게 투여된다.
c. 기준선 C:A 비 및 GRA-노출 C:A 비의 비교에 기초한 진단
상기 표제 "ACTH-의존성 쿠싱 증후군을 갖는 환자의 선택" 섹션에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 ACTH 수준 및 코르티솔 수준이 결정된다. 기준선 코르티솔/ACTH 수준은 치료전 샘플로부터 결정되고, 제2 코르티솔/ACTH 수준은 각각의 환자의 제2 샘플로부터 결정된다. 기준선 C:A 비는 기준선 코르티솔 및 기준선 ACTH 수준으로부터 계산되고, GRA-노출 C:A 비는 제2 (GRA-노출) 코르티솔 및 제2 (GRA-노출) ACTH 수준으로부터 계산된다. GRA-노출 C:A 비가 기준선 C:A 비와 비교하여 50% 초과만큼 감소되면, 환자는 이소성 쿠싱 증후군을 갖는 것으로 진단된다. GRA-노출 C:A 비가 기준선 C:A 비와 비교하여 50% 초과만큼 증가되면, 환자는 쿠싱병을 갖는 것으로 진단된다.
B. 글루코코르티코이드 수용체 길항제
본 발명의 방법은 일반적으로 GRA를 투여하는 것을 제공한다. 일부 경우에, 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 특이적 GRA이다. 본원에 사용된, 특이적 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 또 다른 핵 수용체 (NR)보다 글루코코르티코이드 수용체에의 우선적 결합에 의해 글루코코르티코이드 수용체의 효능제에 대한 결합과 연관된 임의의 생물학적 반응을 억제하는 조성물 또는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 특이적 GRA는 미네랄로코르티코이드 수용체 (MR), 안드로겐 수용체 (AR), 또는 프로게스테론 수용체 (PR)보다 글루코코르티코이드 수용체에 우선적으로 결합한다. 예시적인 실시양태에서, 특이적 GRA는 미네랄로코르티코이드 수용체 (MR)보다 글루코코르티코이드 수용체에 우선적으로 결합한다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 특이적 GRA는 프로게스테론 수용체 (PR)보다 글루코코르티코이드 수용체에 우선적으로 결합한다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 특이적 GRA는 안드로겐 수용체 (AR)보다 글루코코르티코이드 수용체에 우선적으로 결합한다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 특이적 GRA는 MR 및 PR, MR 및 AR, PR 및 AR, 또는 MR, PR, 및 AR과 비교하여 글루코코르티코이드 수용체에 우선적으로 결합한다.
관련 실시양태에서, 특이적 GRA는 다른 핵 수용체에 대한 회합 상수 (Kd)보다 적어도 10-배 미만인 Kd로 글루코코르티코이드 수용체에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 특이적 GRA는 다른 핵 수용체에 대한 회합 상수 (Kd)보다 적어도 100-배 미만인 Kd로 글루코코르티코이드 수용체에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 특이적 GRA는 다른 핵 수용체에 대한 회합 상수 (Kd)보다 적어도 1000-배 미만인 Kd로 글루코코르티코이드 수용체에 결합한다.
일반적으로, 치료는 임의의 화학 구조 또는 작용 메카니즘의 GRA 및 임의의 화학 구조 또는 작용 메카니즘의 글루코코르티코스테로이드의 유효량을 투여하는 것에 의해 제공될 수 있다. 예시적인 GRA의 부류 및 이러한 부류의 구체적 구성원이 본원에 제공된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 치료 방법에 사용될 수 있는 다른 관련 또는 비관련 GRA를 용이하게 인식할 것이다.
1. 스테로이드 백본을 갖는 GRA
일부 실시양태에서, ACTH-분비 종양의 치료를 위해 스테로이드 백본을 갖는 GRA의 유효량이 대상체에게 투여된다. 스테로이드 GRA는 글루코코르티코이드 효능제의 기본 구조의 변형, 즉, 스테로이드 백본의 형태 변경에 의해 수득될 수 있다. 코르티솔의 구조는 다양한 방식으로 변형될 수 있다. GRA를 생성하기 위한, 2가지의 가장 통상적으로 공지된 코르티솔 스테로이드 백본의 구조적 변형의 부류는 11-β 히드록시 기의 변형 및 17-β 측쇄의 변형을 포함한다 (예를 들어 문헌 [Lefebvre, J. Steroid Biochem. 33:557-563, 1989] 참조).
스테로이드 GR 길항제의 예는 미국 특허 번호 5,929,058에 기재된 바와 같은 안드로겐-유형 스테로이드 화합물, 및 미국 특허 번호 4,296,206; 4,386,085; 4,447,424; 4,477,445; 4,519,946; 4,540,686; 4,547,493; 4,634,695; 4,634,696; 4,753,932; 4,774,236; 4,808,710; 4,814,327; 4,829,060; 4,861,763; 4,912,097; 4,921,638; 4,943,566; 4,954,490; 4,978,657; 5,006,518; 5,043,332; 5,064,822; 5,073,548; 5,089,488; 5,089,635; 5,093,507; 5,095,010; 5,095,129; 5,132,299; 5,166,146; 5,166,199; 5,173,405; 5,276,023; 5,380,839; 5,348,729; 5,426,102; 5,439,913; 5,616,458, 5,696,127, 및 6,303,591에 개시된 화합물을 포함한다. 이러한 스테로이드 GR 길항제는 코르텍솔론, 덱사메타손-옥세타논, 19-노르데옥시코르티코스테론, 19-노르프로게스테론, 코르티솔-21-메실레이트; 덱사메타손-21-메실레이트, 11β-(4-디메틸아미노에톡시페닐)-17α-프로피닐-17β-히드록시-4,9-에스트라디엔-3-온 (RU009), 및 (17α)-17-히드록시-19-(4-메틸페닐)안드로스타-4,9(11)-디엔-3-온 (RU044)을 포함한다.
스테로이드 항글루코코르티코이드의 다른 예는 문헌 [Van Kampen et al. (2002) Eur. J. Pharmacol. 457(2-3):207], WO 03/043640, EP 0 683 172 B1, 및 EP 0 763 541 B1에 개시되어 있고, 각각은 본원에 참조로 포함된다. EP 0 763 541 B1 및 문헌 [Hoyberg et al., Int'l J. of Neuro-psychopharmacology, 5:Supp. 1, S148 (2002)]은 화합물 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온 (ORG 34517)을 개시하며, 이는 한 실시양태에서, 대상체에서 ACTH-분비 종양을 치료하는데 유효한 양으로 투여된다.
2. 11-β 히드록시 기의 제거 또는 치환
11-β 히드록시 기의 제거 또는 치환을 포함하는, 스테로이드 백본이 변형된 글루코코르티코이드 길항제가 본 발명의 한 실시양태에서 투여된다. 이러한 부류는 코르텍솔론, 프로게스테론 및 테스토스테론 유도체를 포함한 천연 GRA, 및 합성 조성물, 예컨대 미페프리스톤 (Lefebvre, et al. 상기 문헌)을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 모든 11-β 아릴 스테로이드 백본 유도체를 포함하며 이는, 일부 경우에, 이들 화합물에서 프로게스테론 수용체 (PR) 결합 활성이 결여될 수 있기 때문이다 (Agarwal, FEBS 217:221-226, 1987). 또 다른 실시양태에서, 효과적인 항글루코코르티코이드이면서 또한 항프로게스테론 작용제인 11-β 페닐-아미노디메틸 스테로이드 백본 유도체가 투여된다. 이들 조성물은 가역적-결합 스테로이드 수용체 길항제로서의 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 11-β 페닐-아미노디메틸 스테로이드에 결합된 경우, 스테로이드 수용체는 그의 천연 리간드, 예컨대 GR의 경우에 코르티솔에 결합할 수 없는 입체형태로 유지될 수 있다 (Cadepond, 1997, 상기 문헌).
합성 11-베타 페닐-아미노디메틸 스테로이드는, RU486 또는 17-β-히드록스-11-β-(4-디메틸-아미노페닐)17-α-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온)으로도 공지되어 있는, 미페프리스톤을 포함한다. 미페프리스톤은 프로게스테론 및 글루코코르티코이드 (GR) 수용체 둘 다의 강력한 길항제인 것으로 제시된 바 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, ACTH-분비 종양을 치료하기 위해 투여되는 GRA는 미페프리스톤, 또는 그의 염, 호변이성질체, 또는 유도체이다. 그러나, 다른 실시양태에서 미페프리스톤의 투여는 ACTH-분비 종양의 치료를 위한 GRA로서 명백하게 제외된다.
GR 길항제 효과를 갖는 것으로 제시된 또 다른 11-β 페닐-아미노디메틸 스테로이드는 디메틸 아미노에톡시페닐 유도체 RU009 (RU39.009), 11-β-(4-디메틸-아미노에톡시페닐)-17-α-(프로피닐-17-β-히드록시-4,9-에스트라디엔-3-온)을 포함한다 (문헌 [Bocquel, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 45:205-215, 1993] 참조). RU486과 관련된 또 다른 GR 길항제는 RU044 (RU43.044) 17-β-히드록스-17-α-19-(4-메틸-페닐)-안드로스타-4,9(11)-디엔-3-온)이다 (Bocquel, 1993, 상기 문헌). 또한, 문헌 [Teutsch, Steroids 38:651-665, 1981]; 미국 특허 번호 4,386,085 및 4,912,097을 참조한다.
한 실시양태는 비가역적 항글루코코르티코이드인 조성물을 포함한다. 이러한 화합물은 코르티솔-21-메실레이트 (4-프레그넨-11-β, 17-α, 21-트리올-3, 20-디온-21-메탄-술포네이트 및 덱사메타손-21-메실레이트 (16-메틸-9-α-플루오로-1,4-프레그나디엔-11 β, 17-α, 21-트리올-3, 20-디온-21-메탄-술포네이트)를 포함한, 코르티솔의 α-케토-메탄술포네이트 유도체를 포함한다. 문헌 [Simons, J. Steroid Biochem. 24:25-32, 1986; Mercier, J. Steroid Biochem. 25:11-20, 1986]; 미국 특허 번호 4,296,206을 참조한다.
3. 17-베타 측쇄 기의 변형
17-β 측쇄의 다양한 구조적 변형에 의해 수득될 수 있는 스테로이드 항글루코코르티코이드가 또한 본 발명의 방법에 사용된다. 이러한 부류는 합성 항글루코코르티코이드, 예컨대 덱사메타손-옥세타논, 덱사메타손의 다양한 17, 21-아세토니드 유도체 및 17-베타-카르복스아미드 유도체를 포함한다 (Lefebvre, 1989, 상기 문헌; Rousseau, Nature 279:158-160, 1979).
4. 다른 스테로이드 백본 변형
본 발명의 다양한 실시양태에 사용되는 GRA는 GR-효능제 상호작용으로부터 발생하는 생물학적 반응에 영향을 미치는 임의의 스테로이드 백본 변형을 포함한다. 스테로이드 백본 길항제는 코르티솔의 임의의 천연 또는 합성 변이, 예컨대 C-19 메틸 기가 결여된 부신 스테로이드, 예컨대 19-노르데옥시코르티코스테론 및 19-노르프로게스테론일 수 있다 (Wynne, Endocrinology 107:1278-1280, 1980).
일반적으로, 11-β 측쇄 치환기, 및 특히 그러한 치환기의 크기는, 스테로이드의 항글루코코르티코이드 활성의 정도를 결정하는데 주요 역할을 할 수 있다. 스테로이드 백본의 A 고리에서의 치환이 또한 중요할 수 있다. 예를 들어, 17-히드록시프로페닐 측쇄는, 일부 경우에, 17-프로피닐 측쇄 함유 화합물과 비교하여 항글루코코르티코이드 활성을 감소시킬 수 있다.
관련 기술분야에 공지되어 있고 본 발명의 실시에 적합한 추가의 글루코코르티코이드 수용체 길항제는 21-히드록시-6,19-옥시도프로게스테론 (문헌 [Vicent, Mol. Pharm. 52:749-753, 1997] 참조), Org31710 (문헌 [See Mizutani, J Steroid Biochem Mol. Biol. 42(7):695-704, 1992] 참조), RU43044, RU40555 (문헌 [Kim, J Steroid Biochem Mol. Biol. 67(3):213-22, 1998] 참조), 및 RU28362를 포함한다.
5. 길항제로서 비-스테로이드 항글루코코르티코이드
비-스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 길항제 (GRA)가 또한, 대상체에서 ACTH 의존성 쿠싱 증후군을 갖는 환자의 감별 진단을 위한 본 발명의 방법에 사용되며, 여기서 감별 진단은 이소성 쿠싱 증후군과 쿠싱병 사이의 감별 진단이다. 이들은 부분 펩티드성, 슈도펩티드성 및 비-펩티드성 분자 엔티티를 포함한, 단백질의 합성 모방체 및 유사체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 유용한 올리고머 펩티드모방체는 (α-β-불포화) 펩티도술폰아미드, N-치환된 글리신 유도체, 올리고 카르바메이트, 올리고 우레아 펩티드모방체, 히드라지노펩티드, 올리고술폰 등을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Amour, Int. J. Pept. Protein Res. 43:297-304, 1994; de Bont, Bioorganic & Medicinal Chem. 4:667-672, 1996] 참조).
비-스테로이드 GR 길항제의 예는 미국 특허 번호 5,696,127; 6,570,020; 및 6,051,573에 개시된 GR 길항제 화합물; 미국 특허 출원 20020077356에 개시된 GR 길항제 화합물, 문헌 [Bradley et al., J. Med. Chem. 45, 2417-2424 (2002)]에 개시된 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 예를 들어, 4α(S)-벤질-2(R)-클로로에티닐-1,2,3,4,4α,9,10,10α(R)-옥타히드로-페난트렌-2,7-디올 ("CP 394531") 및 4α(S)-벤질-2(R)-프로프-1-이닐-1,2,3,4,4α,9,10,10α(R)-옥타히드로-페난트렌-2,7-디올 ("CP 409069"); 및 스테로이드 수용체에 대한 고친화도, 고도의 선택적 길항제인 비-스테로이드 화합물을 기재한 PCT 국제 출원 번호 WO 96/19458에 개시된 화합물, 예컨대 6-치환된-1,2-디히드로-N-보호된-퀴놀린을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 시클로헥실-피리미딘 백본, 융합된 아자데칼린 백본, 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 백본, 또는 옥타히드로 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 비-스테로이드 GRA의 유효량으로 치료된다. 예를 들어, 환자는 상기 GRA 및 GC 또는 GC 유사체 중 1종의 유효량으로 치료될 수 있다. 시클로헥실-피리미딘 백본을 갖는 예시적인 GRA는 미국 특허 번호 8,685,973에 기재된 것을 포함한다. 일부 경우에, 시클로헥실-피리미딘 백본을 갖는 GRA는 하기 구조를 갖거나, 또는 그의 염 및 이성질체이다:
Figure 112018080128349-pct00007
여기서
파선은 부재 또는 결합이고;
X는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 1 내지 3개의 R1a 기로 임의로 치환된, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1a는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-OR1b, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -OR1b, -NR1bR1c, -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -OC(O)R1b, -C(O)NR1bR1c, -NR1bC(O)R1c, -SO2R1b, -SO2NR1bR1c, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 알킬-OR1b, C1-6 알킬-NR1bR1c 및 C1-6 알킬렌-헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ar은 1-4개의 R4 기로 임의로 치환된 아릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 결합 또는 C1-6 알킬렌이고;
아래첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.
융합된 아자데칼린 백본을 갖는 예시적인 GRA는 미국 특허 번호 7,928,237; 및 8,461,172에 기재된 것을 포함한다. 일부 경우에, 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 GRA는 하기 구조를 갖거나, 또는 그의 염 및 이성질체이다:
Figure 112018080128349-pct00008
여기서
L1 및 L2는 결합 및 비치환된 알킬렌으로부터 독립적으로 선택된 구성원이고;
R1은 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, -OR1A, -NR1CR1D, -C(O)NR1CR1D, 및 -C(O)OR1A로부터 선택된 구성원이고, 여기서
R1A는 수소, 비치환된 알킬 및 비치환된 헤테로알킬로부터 선택된 구성원이고,
R1C 및 R1D는 비치환된 알킬 및 비치환된 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된 구성원이고,
여기서 R1C 및 R1D는 임의로 연결되어 이들이 부착되어 있는 질소를 갖는 비치환된 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 임의로 추가의 고리 질소를 포함하고;
R2는 하기 화학식을 갖고:
Figure 112018080128349-pct00009
여기서
R2G는 수소, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, -CN, 및 -CF3으로부터 선택된 구성원이고;
J는 페닐이고;
t는 0 내지 5의 정수이고;
X는 -S(O2)-이고;
R5는 1-5개의 R5A 기로 임의로 치환된 페닐이며, 여기서
R5A는 수소, 할로겐, -OR5A1, -S(O2)NR5A2R5A3, -CN, 및 비치환된 알킬로부터 선택된 구성원이고, 여기서
R5A1은 수소 및 비치환된 알킬로부터 선택된 구성원이고,
R5A2 및 R5A3은 수소 및 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 구성원이다.
헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 예시적인 GRA는 미국 2014/0038926에 기재된 것을 포함한다. 일부 경우에, 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 GRA는 하기 구조를 갖거나, 또는 그의 염 및 이성질체이다:
Figure 112018080128349-pct00010
여기서
R1은 R1a로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 기에 의해 임의로 치환된, 5 내지 6개의 고리원, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 고리이고;
각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, N-옥시드, C3-8 시클로알킬, 및 C3-8 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 J는 시클로알킬 고리, 헤테로시클로알킬 고리, 아릴 고리 및 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 고리는 5 내지 6개의 고리원, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-C1-6 알콕시, -CN, -OH, -NR2aR2b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, C3-8 시클로알킬, 및 C3-8 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬 기는 1-4개의 R2c 기로 임의로 치환되고;
대안적으로, 동일한 탄소에 연결된 2개의 R2 기는 조합되어 옥소 기 (=O)를 형성하고;
대안적으로, 2개의 R2 기는 조합되어 5 내지 6개의 고리원, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R2d 기로 임의로 치환되고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2c는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -CN, 및 -NR2aR2b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2d는 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R2d 기는 조합되어 (=O)를 형성하고;
R3은 각각 1-4개의 R3a 기로 임의로 치환된, 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3a는 독립적으로 수소, 할로겐, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
아래첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.
옥타히드로 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 예시적인 GRA는 2013년 11월 25일에 출원된 표제 옥타히드로 융합된 아자데칼린 글루코코르티코이드 수용체 조정제, 대리인 문서 번호 85178-887884 (007800US)의 미국 특허 가출원 번호 61/908,333에 기재된 것을 포함한다. 일부 경우에, 옥타히드로 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 GRA는 하기 구조를 갖거나, 또는 그의 염 및 이성질체이다:
Figure 112018080128349-pct00011
여기서
R1은 R1a로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 기에 의해 임의로 치환된, 5 내지 6개의 고리원, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 고리이고;
각각의 R1a는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, N-옥시드, 및 C3-8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 J는 5 내지 6개의 고리원, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리 및 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬-C1-6 알콕시, -CN, -OH, -NR2aR2b, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2aR2b, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, C3-8 시클로알킬, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-8 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, 인접한 고리 원자 상의 2개의 R2 기는 조합되어 5 내지 6개의 고리원, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R2c 기로 임의로 치환되고;
R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3a는 독립적으로 할로겐이고;
아래첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.
D. 글루코코르티코이드 수용체 길항제의 제약 조성물
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 본 발명의 화합물 및 조성물의 적절한 양을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 바이알 또는 앰플 내에 제제의 개별 양을 함유하는 패키지인 패키지된 제제, 예컨대 패킷된 정제, 캡슐, 및 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 패키지된 형태의 적절한 수의 이들 중 임의의 것일 수 있다.
본 개시내용의 GRA 조성물은 광범위한 경구, 비경구 및 국소 투여 형태로 제조될 수 있다. 어느 하나의 경구 제제는 환자에 의한 섭취에 적합한 정제, 환제, 분말, 당의정, 캡슐, 액체, 로젠지, 카쉐, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등을 포함한다. 본 발명의 GRA 조성물은 또한 주사에 의해, 즉 정맥내로, 근육내로, 피내로, 피하로, 십이지장내로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 GRA 조성물은 흡입에 의해, 예를 들어 비강내로 투여될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 GRA 조성물은 경피로 투여될 수 있다. 본 발명의 GRA 조성물은 또한 좌제, 취입, 분말 및 에어로졸 제제를 포함하여, 안내, 질내, 및 직장내 경로에 의해 투여될 수 있다 (스테로이드 흡입제의 예의 경우, 문헌 [Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995] 참조). 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 본 발명의 GRA 화합물을 포함하는 GRA의 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 GRA 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는 경우에, 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카쉐, 좌제, 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서의 역할을 또한 할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다. 제제화 및 투여 기술에 대한 세부사항은 과학 및 특허 문헌에 잘 기재되어 있고, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA ("Remington's")]의 최신판을 참조한다.
분말에서, 담체는 미분된 고체이며, 이는 미분된 활성 성분과의 혼합물로 존재한다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 본 발명의 화합물을 5% 또는 10% 내지 70% 함유한다.
적합한 고체 부형제는 탄산마그네슘; 스테아르산마그네슘; 활석; 펙틴; 덱스트린; 전분; 트라가칸트; 저융점 왁스; 코코아 버터; 탄수화물; 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하나 이에 제한되지는 않는 당, 옥수수, 밀, 벼, 감자 또는 다른 식물로부터의 전분; 셀룰로스 예컨대 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 및 아라비아 검 및 트라가칸트 검을 포함한 검; 뿐만 아니라 젤라틴 및 콜라겐을 포함하나 이에 제한되지는 않는 단백질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 원하는 경우에, 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산, 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.
당의정 코어는 적합한 코팅, 예컨대 농축 당 용액과 함께 제공되고, 이는 또한 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 제품 식별을 위해 또는 활성 화합물의 양 (즉 투여량)을 특징화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료가 첨가될 수 있다. 본 발명의 제약 제제는 또한 예를 들어 젤라틴으로 만들어진 푸시-피트 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 코팅, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질, 밀봉 캡슐을 사용하여 경구로 사용될 수 있다. 푸시-피트 캡슐은 충전제 또는 결합제 예컨대 락토스 또는 전분, 윤활제 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 임의로 안정화제와 혼합된 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 본 발명의 화합물은 안정화제의 존재 또는 부재 하의 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해되거나 현탁될 수 있다.
좌제의 제조의 경우, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되고, 본 발명의 화합물이 교반에 의해 그 속으로 균질하게 분산된다. 용융 균질 혼합물은 이어서 편리한 크기의 금형에 부어지고, 냉각되고, 그에 의해 고체화된다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사를 위해, 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로 제제화될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수용액은 본 발명의 1종 이상의 화합물을 물에 용해시키고, 목적하는 바에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제, 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 물 중에 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올레에이트), 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트)과 함께 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스, 아스파르탐 또는 사카린을 함유할 수 있다. 제제는 오스몰농도에 대해 조정될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분에 더하여 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 본 발명의 화합물을 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀; 또는 이들의 혼합물 중에 현탁화하는 것에 의해 제제화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛우수한 경구 제제를 제공하기 위해 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스가 첨가될 수 있다. 이들 제제는 항산화제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다. 주사가능한 오일 비히클의 예로서, 문헌 [Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997]을 참조한다. 본 발명의 제약 제제는 또한 수중유 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 상기 기재된 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노-올레에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 또한 시럽 및 엘릭시르 제제에서와 같이 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본원에 제공된 GRA 조성물은 또한 느린 방출을 위한 마이크로구체로서 신체에 전달될 수 있다. 예를 들어, 마이크로구체는 천천히 피하로 방출하는 약물-함유 마이크로구체의 피내 주사를 통한 투여를 위해 (문헌 [Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995] 참조); 생분해성 및 주사가능한 겔 제제로서 (예를 들어, 문헌 [Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995] 참조); 또는, 경구 투여를 위한 마이크로구체로서 (예를 들어, 문헌 [Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997] 참조) 제제화될 수 있다. 경피 및 피내 경로 둘 다는 수주 또는 수개월 동안 일정한 전달을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 GRA 조성물은 비경구 투여, 예컨대 정맥내 (IV) 투여 또는 체강 또는 기관의 내강 내로의 투여를 위해 제제화될 수 있다. 투여를 위한 제제는 통상적으로 제약상 허용되는 담체 중에 용해된 본 발명의 조성물의 용액을 포함할 것이다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물 및 링거액, 등장성 염화나트륨이 있다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균 고정 오일이 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 마찬가지로 사용될 수 있다. 이들 용액은 멸균이고 일반적으로 바람직하지 않은 물질을 함유하지 않는다. 이들 GRA 제제는 통상적인, 널리 공지된 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 제제는 생리학적 조건에 근사화하는데 필요한 제약상 허용되는 보조 물질 예컨대 pH 조정제 및 완충제, 독성 조정제, 예를 들어, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 락트산나트륨 등을 함유할 수 있다. 이들 제제에서의 본 발명의 조성물의 농도는 광범위하게 달라질 수 있고, 주로 유체 부피, 점도, 체중 등에 기초하여, 선택된 특정한 투여 모드 및 환자의 필요에 따라 선택될 것이다. IV 투여의 경우, GRA 제제는 멸균 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올의 용액일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 제제는, 세포 막과 융합하거나 세포내이입되는 리포솜의 사용에 의해, 즉 세포내이입을 발생시키는 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하는 리포솜에 부착되거나 또는 올리고뉴클레오티드에 직접 부착되는 리간드를 사용함으로써 전달될 수 있다. 리포솜을 사용함으로써, 특히 리포솜 표면이 표적 세포에 특이적인 리간드를 운반하거나 또는 다르게는 특정 기관으로 우선적으로 지시된 경우, 본 발명의 조성물의 전달을 생체내 표적 세포로 집중시킬 수 있다. (예를 들어, 문헌 [Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989] 참조).
지질-기반 약물 전달 시스템은 지질 용액, 지질 에멀젼, 지질 분산액, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 및 자기-마이크로유화 약물 전달 시스템 (SMEDDS)을 포함한다. 특히, SEDDS 및 SMEDDS는 수성 매질에서 자발적으로 분산되어 미세 에멀젼 (SEDDS) 또는 마이크로에멀젼 (SMEDDS)을 형성할 수 있는 지질, 계면활성제 및 보조-계면활성제의 등방성 혼합물이다. 본 발명의 제제에 유용한 지질은 참깨씨 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 땅콩 오일, 지방산 에스테르, 글리세롤 에스테르, 라브라필(Labrafil)®, 라브라솔(Labrasol)®, 크레모포르(Cremophor)®, 솔루톨(Solutol)®, 트윈(Tween)®, 카프리올(Capryol)®, 카프물(Capmul)®, 카프텍스(Captex)® 및 페세올(Peceol)®을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 천연 또는 합성 지질을 포함한다.
GRA 조성물은 또한 다른 상용성 치료제를 함유할 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 서로, 글루코코르티코이드 수용체와 길항작용하는데 유용한 것으로 공지된 다른 활성제와, 또는 단독으로는 효과적이지 않을 수 있지만 활성제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 조합되어 사용될 수 있다.
IV. 시스템
한 측면에서, 이소성 쿠싱 증후군과 쿠싱병 사이의 감별 진단을 용이하게 하는 시스템이 제공된다. 이러한 시스템은 1개 이상의 컴퓨팅 디바이스를 포함할 수 있고, 네트워크와 통신 커플링될 수 있다. 이러한 컴퓨팅 디바이스는 개별 컴퓨팅 디바이스, 의료 시설의 메인-프레임 시스템에 연결된 컴퓨팅 디바이스를 포함할 수 있거나, 또는 치료 의사 또는 의료 시설과 연관된 네트워크 또는 서버에 통신 커플링된 1개 이상의 휴대용 디바이스를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 컴퓨팅 디바이스 중 1개 이상은 치료 의사의 휴대용 컴퓨팅 디바이스, 예컨대 태블릿 또는 핸드헬드 디바이스를 포함할 수 있다. 이러한 시스템은, 값의 제2 세트에 상응하는 값의 제1 세트 및 값의 제2 세트 사이의 관계를 결정하고 차등 관계에 기초하여 이소성 쿠싱 증후군 또는 쿠싱병에 대한 양성 진단을 출력하기 위해, 전형적으로 그의 메모리 상에 기록된 프로그래밍된 명령에 따라 구성된다. 일부 실시양태에서, 시스템은 값의 제1 및 제2 세트 사이의 차등 관계를 결정하는 비교 엔진을 포함한다. 비교 엔진은 시스템의 1개 이상의 컴퓨팅 디바이스의 1개 이상의 프로세서와 커플링된 서버 또는 메모리를 통해 액세스되는 메모리를 포함할 수 있는 시스템의 메모리 상에 기록된 프로그래밍 가능한 명령에 의해 규정될 수 있다.
상기 기재된 시스템 및 방법에 사용될 수 있는 일부 디바이스 (및 그러한 디바이스의 구성요소)의 설명이 하기 제공된다. 이들 디바이스는, 예를 들어, 상기 기재된 기능 중 임의의 것과 관련된 데이터를 통신하고/거나, 프로세싱하고/거나, 저장하는데 사용될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지할 바와 같이, 하기 기재된 디바이스는 하기 기재된 구성요소 중 일부만을 가질 수 있거나, 또는 추가의 구성요소를 가질 수 있다.
도 1은 이소성 쿠싱 증후군과 쿠싱병 사이의 감별 진단을 결정하도록 구성된 시스템의 예시적인 블록 다이어그램을 도시한다. 예시된 실시양태에서, 감별 진단 시스템(100)은 1개 이상의 데이터 소스(105)로부터의 환자와 연관된 의료 데이터 (예를 들어 샘플 결과의 실험실 출력물)를 포함하는 네트워크 또는 서버(110)에 커플링된 컴퓨터 시스템(115)을 포함한다. 데이터 소스(105)는 환자로부터 수득된 샘플의 분석 결과에 상응하는 값의 제1 및 제2 세트를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 기술은 컴퓨터 시스템 또는 컴퓨터 네트워크의 임의의 특정한 유형으로 제한되지 않고, 휴대용 컴퓨팅 디바이스를 포함한 1개 이상의 컴퓨팅 디바이스를 포함할 수 있다. 예를 들어, 네트워크(110)는 근거리 네트워크 (LAN), 원거리 네트워크 (WAN), 무선 네트워크, 버스 접속, 상호접속, 또는 전자 시스템 내 1개 이상의 전송 라인 또는 트레이스를 가로질러 데이터 또는 제어 정보를 통신하는 임의의 다른 수단일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 네트워크 또는 서버(110)를 통해 데이터 소스(105)에 액세스되지만, 데이터 소스(105)는 컴퓨팅 시스템(115)과 직접 데이터를 통신할 수 있거나 또는 데이터는 사용자 입력을 통해 컴퓨터 시스템(115)에 수동으로 입력될 수 있다는 것이 인지된다.
컴퓨터 시스템(115)은 상호접속 버스(108)를 통해 함께 커플링된 프로세서(101) 및 시스템 메모리(104)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로세서(101) 및 시스템 메모리(104)는 직접 상호접속될 수 있거나, 또는 1개 이상의 중간 구성요소 또는 유닛을 통해 간접 접속될 수 있다. 프로세서(101) 및 시스템 메모리(104)는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 임의의 일반-목적 또는 특수-목적 구성요소일 수 있고, 임의의 특정한 유형의 프로세서 또는 메모리 시스템으로 제한되지 않는다. 시스템 메모리(104)는 본원에 기재된 진단 방법을 자동 수행하기 위한 시스템 및 제어 데이터를 저장하도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 컴퓨팅 시스템(115)은 데이터를 수신하기 위해 데이터베이스(135) (내부 또는 외부)와 커플링된다. 데이터베이스(135)에 저장된 데이터는 환자의 샘플의 제1 및 제2 세트에 상응하는 데이터 값 또는 값의 제1 및 제2 세트 사이의 차등 관계의 결정에 관한 데이터를 포함할 수 있다. 예를 들어, 프로세서는 코르티솔 대 ACTH의 비가 코르티솔 대 ACTH의 기준선 비와 비교하여 사전-결정되거나 설정된 백분율만큼 증가 또는 감소되었는지 여부에 기초하여 감별 진단을 수행할 수 있다. 이러한 백분율은 시스템 메모리(104)에 저장될 수 있거나, 또는 필요에 따라 데이터베이스(135)로부터 자동 수득될 수 있거나 또는 네트워크(110)와의 통신을 통해 액세스되는 또 다른 데이터 소스(105)로부터 수득될 수 있다. 설정되거나 사전-결정된 백분율에 대해 외부 데이터 소스에 질의하는 프로그래밍 가능한 명령을 포함하는 것의 하나의 이점은 컴퓨팅 시스템(115)의 구성을 변경시키지 않으면서 필요에 따라 설정된 백분율을 주기적으로 변화 또는 업데이트할 수 있다는 것이다.
컴퓨팅 시스템(115)은 통신 인터페이스(120)를 통해 다양한 데이터 소스로부터 입력 데이터(103)를 수신한다. 컴퓨터 시스템(115)은 메모리(104)에 기록된 프로그래밍된 명령에 따라 수신된 데이터를 프로세싱하고, 출력 모듈(125)을 통해 감별 진단에 관하여 생성된 데이터를 사용자에게 제공한다. 출력 모듈(125)은 감별 진단에 관하여 프로세싱된 데이터를 제시하기 위해 사용자 인터페이스 디스플레이 또는 프린터와 통신 커플링될 수 있다. 전형적으로, 출력 모듈(125)은 감별 진단에 관하여 수신된 데이터에 기초하여 사용자에게 감별 진단을 나타내는 표시 (예를 들어 "이소성 쿠싱 증후군의 양성 진단," "쿠싱병의 양성 진단," "결정되지 않음")를 출력한다. 출력 모듈은 제1 값과 제2 값 사이의 차등 관계에 관한 데이터 (예를 들어 "비 증가가 기준선의 50%를 초과함," "비 증가가 기준선의 60%를 초과함")를 추가로 출력할 수 있다. 또 다른 측면에서, 출력 모듈(125)은 네트워크 또는 데이터베이스와 통신 커플링된 다양한 다른 컴퓨팅 디바이스가 감별 진단 또는 연관 데이터에 액세스할 수 있도록 네트워크(110) 또는 건강 정보 데이터베이스(135)로 직접 프로세싱된 데이터를 출력할 수 있다.
일부 실시양태에서, 컴퓨팅 시스템(115)은 환자의 코르티솔 및 ACTH의 기준선 수준을 나타내는 데이터 소스(105)로부터의 데이터 값의 제1 세트를 네트워크(110)를 통해 수신하고, 그러한 값을 비교 엔진(130)에 제공한다. 이어서 컴퓨팅 시스템(115)은 GRA에 의한 치료후 환자에서의 코르티솔 및 ACTH의 수준을 나타내는 데이터 값의 제2 세트를 수신하고, 그러한 값을 비교 엔진(130)에 제공한다. 이어서 비교 엔진(130)은 프로세서(101)가 값의 제1 및 제2 세트 사이의 차등 관계를 결정하게 하고, GRA에 의한 치료로 인해 코르티솔 및 ACTH 수준에서 변화가 존재하는지 여부를 결정하게 한다. 이어서 프로세서는 결정된 차등 관계에 기초하여 쿠싱 이소성 증후군 또는 쿠싱병의 감별 진단을 결정하도록 구성된다.
구체적으로, 비교 엔진(130)은 프로세서(101)가 수신된 값의 제1 및 제2 세트 사이의 차등 관계를 결정하게 하는 실행가능한 프로그래밍 가능한 명령이 기록된 메모리와 커플링된 프로세서를 포함할 수 있다. 한 측면에서, 차등 관계는 코르티솔 대 ACTH의 기준선 비와 관련하여 기준선 및 치료후 사이의 코르티솔 대 ACTH의 비에서의 변화이다. 일부 실시양태에서, 값의 제1 및 제2 세트는 비교 엔진의 메모리에 각각 기준선 및 치료후 값에 상응하는 것으로서 지정된다. 비에서의 변화가 사전-결정된 역치만큼의 증가이면, 출력 모듈(125)은 이소성 쿠싱 증후군의 양성 진단을 나타내는 표시를 출력한다. 비에서의 변화가 사전-결정된 역치만큼의 감소이면, 출력 모듈(125)은 쿠싱병의 양성 진단을 나타내는 표시를 출력한다. 일부 실시양태에서, 사전-결정된 역치는 기준선 비의 백분율이다. 일부 실시양태에서, 사전-결정된 역치는 20% 초과, 예컨대 30% 초과, 40% 초과, 50% 초과 또는 60% 초과 또는 그 초과의 백분율이다. 일부 실시양태에서, 사전-결정된 역치는 비의 결정된 증가 및 감소 둘 다와 동일한 반면에, 다른 것에서 사전-결정된 역치는 비의 증가 및 감소와 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 비교 엔진(130)은 데이터 값의 제1 세트에 수신된 기준선 코르티솔 및 ACTH 수준의 각각의 값을 치료후 코르티솔 및 ACTH 수준의 상응하는 값과 비교하여 그것이 동등한지 또는 상이한지 결정한다. 한 실시양태에서, 비교 엔진(130)에 의해 2개의 값 사이에 차이가 결정되면, 비교 엔진은 이를 나타내는 출력 신호를 산출할 수 있다. 유사하게, 대안적 실시양태에서, 2개의 값이 동등한 것으로 결정된 경우 또는 비에서의 변화가 사전-결정된 역치 미만인 경우, 이를 나타내는 신호는 출력 모듈에 의해 감별 진단이 불확실하다는 것을 나타내는 것으로 출력될 수 있다. 또 다른 측면에서, 비교 엔진은 코르티솔 대 ACTH의 기준선 비 및 코르티솔 대 ACTH의 치료후 비를 결정할 수 있고, 2개의 비를 참조, 예컨대 기준선 비와 관련하여 비교할 수 있다.
비교 엔진(130)은 특수 설계된 소프트웨어 모듈 또는 구성요소에 의해 프로그래밍된 특수 구성된 컴퓨터 하드웨어 또는 회로 또는 일반-목적 컴퓨팅 하드웨어; 또는 하드웨어 및 소프트웨어의 임의의 조합을 사용하여 구현될 수 있다. 본원에 기재된 기술은 하드웨어 회로 또는 소프트웨어의 임의의 특정 조합으로 제한되지 않는다. 예를 들어, 비교 엔진(130)은 기성 비교 회로 구성요소 또는 맞춤-설계된 비교 회로를 포함할 수 있다. 비교 회로는 2개 이상의 값 (예를 들어 비)를 비교하여 결과를 제1 값 대비 값 사이의 차이로서 출력하도록 구성된다. 대안적으로, 비교 기능은 메모리(104)에 저장된 소프트웨어에서 수행되고 프로세서(101)에 의해 실행될 수 있다.
도 2는 이소성 쿠싱 증후군과 쿠싱병 사이의 감별 진단을 위해 구성된 대안적 시스템(200)의 예시적인 블록 다이어그램을 도시한다. 이러한 실시양태에서, 비교 엔진(209)은 의료 시설 시스템(205)의 컴퓨팅 시스템에 위치하고, 네트워크 서버(207)를 통해 액세스되며, 이는 의료 시설이 중심 위치로부터 감별 진단에 영향을 미치는 결정을 제어 및 업데이트하는 것을 가능하게 하므로 유익하다. 비교 엔진(209)은 또 다른 서버를 통해 액세스되는 또 다른 컴퓨팅 시스템, 예를 들어 의료 시설보다 빨리 임상 데이터 및 진단에 관한 업데이트된 데이터에 액세스할 수 있는 GRA 개발자의 것에 위치할 수 있다는 것이 추가로 인지된다.
예시된 실시양태에서, 시스템(200)은 의료 시설 컴퓨팅 시스템(205)에 통신 커플링된 치료 의사와 연관된 컴퓨팅 디바이스(210) (예를 들어 데스크톱, 랩톱, 태블릿)를 포함한다. 컴퓨팅 디바이스(210)는 사용자로부터 데이터 또는 지시, 예를 들어 입력 샘플 결과 또는 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 따른 감별 진단 세션의 개시 요청을 수신하기 위한 사용자 입력(201)을 포함한다. 컴퓨팅 디바이스(210)는 시스템 메모리(204)에 커플링된 프로세서(202), 통신 인터페이스(206) 및 사용자 인터페이스(212)에 커플링된 출력 모듈(210)을 포함한다. 통신 인터페이스(206)는 이전에 기재된 바와 같은 컴퓨팅 시스템 비교 엔진(209)을 포함하는 의료 시설 시스템(205)의 네트워크 서버(207)에 통신 커플링된다. 한 측면에서, 비교 엔진(209)이 의료 시설 시스템(205)의 네트워크 서버(207)와 커플링되어 있기 때문에, 비교 엔진(209)은 특정한 값을 컴퓨팅 디바이스(210)에 전송할 필요 없이, 값의 제1 및 제2 세트 사이의 차등 관계를 결정할 수 있다. 전형적으로, 값의 제1 및 제2 세트는 의료 시설 시스템(205)과 연관된 실험실로부터 전송된 실험실 샘플 결과 데이터(203)로서 수신된다. 이러한 실시양태에서, 컴퓨팅 디바이스(210)는 의료 시설 시스템(205)에의 통신 요청에 의해 진단 방법을 개시하고, 이는 이어서 기준선 코르티솔/ACTH 비에 상응하는 제1 값과, GRA-노출 코르티솔/ACTH 비에 상응하는 값의 제2 세트 사이의 차등 관계를 결정할 수 있다 (또는 또 다른 시스템으로부터 이를 수득할 수 있다). 차등 관계의 결과는 컴퓨팅 디바이스(210)와 역통신될 수 있고, 이는 상기 기재된 바와 같이, 차등 관계에 기초하여 감별 진단 표시를 사용자 인터페이스(212) 상에 출력할 수 있다.
도 3은 개시된 실시양태가 구현될 수 있는 데이터 프로세싱 시스템의 예시적인 블록 다이어그램을 도시한다. 본 발명의 실시양태는 다양한 컴퓨터 시스템 구성, 예컨대 핸드-헬드 디바이스, 마이크로프로세서 시스템, 마이크로프로세서-기반 또는 프로그래밍 가능한 사용자 전자기기, 미니컴퓨터, 메인프레임 컴퓨터 등에 의해 실시될 수 있다. 실시양태는 또한 작업이 유선 또는 무선 네트워크를 통해 연결된 원격 프로세싱 디바이스에 의해 또는 클라우드 서버를 통해 원격으로 수행되는 분산 컴퓨팅 환경에서 실시될 수 있다.
데이터 프로세싱 시스템의 예가 도 3에 제시되며, 이는 본원에 기재된 실시양태와 함께 사용될 수 있는 데이터 프로세싱 시스템(1000)을 도시한다. 데이터 프로세싱 시스템의 다양한 구성요소가 도시되어 있지만, 이러한 세부사항은 본원에 기재된 기술에 적절하지 않기 때문에, 구성요소를 상호접속하는 임의의 특정한 아키텍처 또는 방식을 나타내는 것으로 의도되지 않는다는 것에 주목한다. 또한, 더 적은 구성요소를 갖거나 또는 아마도 더 많은 구성요소를 갖는 네트워크 컴퓨터 및 다른 데이터 프로세싱 시스템이 또한 사용될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 예를 들어, 데이터 프로세싱 시스템은 통신 커플링된 다중 컴퓨팅 디바이스에 걸쳐 분산될 수 있다. 도 3의 데이터 프로세싱 시스템은 퍼스널 컴퓨터 (PC), 워크스테이션, 태블릿, 스마트폰 또는 다른 핸드-헬드 무선 디바이스, 또는 유사한 기능을 갖는 임의의 디바이스일 수 있다.
제시된 바와 같이, 데이터 프로세싱 시스템(1001)은 마이크로프로세서(1003), 읽기-전용 메모리 (ROM)(1007), 휘발성 임의 액세스 메모리 (RAM)(1005), 뿐만 아니라 다른 비휘발성 메모리(1006)에 커플링된 시스템 버스(1002)를 포함한다. 예시된 실시양태에서, 마이크로프로세서(1003)는 캐시 메모리(1004)에 커플링된다. 시스템 버스(1002)는 이들 다양한 구성요소를 함께 상호접속하고 또한 구성요소(1003), (1007), (1005), 및 (1006)를 디스플레이 컨트롤러 및 디스플레이 디바이스(1008) 및 주변 디바이스 예컨대 입력/출력 ("I/O") 디바이스(1010)에 상호접속하기 위해 적합화될 수 있다. I/O 디바이스의 유형은 키보드, 모뎀, 네트워크 인터페이스, 프린터, 스캐너, 비디오 카메라, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 디바이스를 포함할 수 있다. 전형적으로, I/O 디바이스(1010)는 I/O 컨트롤러(1009)를 통해 시스템 버스(1002)에 커플링된다. 한 실시양태에서 I/O 컨트롤러(1009)는 USB 주변기기 또는 다른 유형의 버스 어댑터를 제어하기 위한 범용 직렬 버스 ("USB") 어댑터를 포함한다.
RAM(1005)은 메모리 내의 데이터를 리프레시하거나 유지하기 위해 계속적으로 전력을 필요로 하는 동적 RAM ("DRAM")으로서 구현될 수 있다. 다른 비휘발성 메모리(1006)는 자기 하드 드라이브, 광자기 드라이브, 광 드라이브, DVD RAM, 또는 시스템으로부터 전력이 제거된 후 데이터를 유지하는 다른 유형의 메모리 시스템일 수 있다. 비휘발성 메모리(1006)가 데이터 프로세싱 시스템 내의 나머지 구성요소와 커플링된 로컬 디바이스로 제시되어 있지만, 기재된 기술은 시스템으로부터 원격인 비휘발성 메모리, 예컨대 네트워크 인터페이스 예컨대 모뎀 또는 이더넷 인터페이스를 통해 데이터 프로세싱 시스템과 커플링된 네트워크 저장 디바이스를 사용할 수 있다는 것이 인지될 것이다 (제시되지 않음).
이들 실시양태를 염두하면, 기재된 기술의 측면은, 적어도 부분적으로, 소프트웨어, 하드웨어, 펌웨어, 또는 그의 임의의 조합으로 구현될 수 있다는 것이 본 설명으로부터 분명할 것이다. 또한 실시양태는 데이터 프로세싱 시스템 내에 저장된 데이터를 수반하는 다양한 컴퓨터-구현 기능을 사용할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 즉, 기술은 메모리 내에 저장된 명령 순서를 실행하는 응답으로 컴퓨터 또는 다른 데이터 프로세싱 시스템에서 수행될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 이들 기술을 구현하기 위해 하드와이어드 회로가 독립적으로, 또는 소프트웨어 명령과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 기재된 기능은 작업을 수행하기 위한 하드와이어드 로직을 함유하는 특정 하드웨어 구성요소에 의해, 또는 맞춤 하드웨어 구성요소 및 프로그래밍된 컴퓨터 구성요소의 임의의 조합에 의해 수행될 수 있다. 본원에 기재된 기술은 하드웨어 회로 및 소프트웨어의 임의의 특정 조합으로 제한되지 않는다.
본원의 실시양태는 또한 컴퓨터 하드웨어 또는 컴퓨터 프로그램 제품에 구현된 컴퓨터-판독가능 저장 매체에 저장된 컴퓨터 코드의 형태일 수 있다. 컴퓨터-판독가능 매체는 컴퓨터 프로그램 코드를 저장하도록 적합화될 수 있고, 컴퓨터 또는 다른 데이터 프로세싱 시스템, 예컨대 데이터 프로세싱 시스템(1000)에 의해 실행되는 경우, 이는 시스템이 본원에 기재된 기술에 따라 작업을 수행하도록 적합화된다. 컴퓨터-판독가능 매체는 데이터 프로세싱 디바이스 예컨대 컴퓨터, 네트워크 디바이스, 태블릿, 스마트폰, 또는 유사한 기능을 갖는 임의의 디바이스에 의해 액세스가능한 형태로 정보를 저장하는 임의의 메카니즘을 포함할 수 있다. 컴퓨터-판독가능 매체의 예는 정보를 저장할 수 있는 임의의 유형의 유형 제조 물품 예컨대 하드 드라이브, 플로피 디스크, DVD, CD-ROM, 광자기 디스크, ROM, RAM, EPROM, EEPROM, 플래쉬 메모리 및 그의 등가물, 자기 또는 광 카드, 또는 전자 데이터를 저장하는데 적합한 임의의 유형의 매체를 포함한다. 컴퓨터-판독가능 매체는 또한 분산 방식으로 저장되거나 실행될 수 있는 네트워크-커플링된 컴퓨터 시스템에 분산될 수 있다.
도 4는 이소성 쿠싱 증후군을 감별 진단하는 예시적인 방법을 제시한다. 방법은 환자의 기준선 코르티솔 및 ACTH 수준을 나타내는 값의 제1 세트를 수득하는 단계 (401) 및 GRA에 의한 치료에의 노출 후 환자의 코르티솔 및 ACTH 수준을 나타내는 값의 제2 세트를 수득하는 단계 (402)를 포함한다. 전형적으로, 치료는 환자에게 최소 5주 동안, 건강한 인간에서 코르티솔 수준을 적어도 2배만큼 상승시키는데 유효한 양으로 GRA를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 프로토콜은 달라질 수 있는 것으로 인지된다. 다음으로, 제1 및 제2 값 사이의 차등 관계를 결정한다 (403). 전형적으로, 차등 관계를 결정하는 단계는 값의 제1 세트로부터 결정되는 코르티솔 대 ACTH의 기준선 비를 결정하고, 값의 제2 세트로부터 결정되는 코르티솔 대 ACTH의 GRA-노출 비를 결정하고, 기준선 비와 비교하여 기준선 및 GRA-노출 비 사이의 차이를 결정하는 것을 포함한다. 예를 들어, 관계는 기준선 비와 비교하여 증가 또는 감소 백분율로서 표현될 수 있다. 마지막으로, 방법은 차등 관계에 기초하여 이소성 쿠싱 증후군 또는 쿠싱병의 양성 진단을 제공하는 단계 (404)를 포함한다. 예를 들어, 코르티솔 대 ACTH의 GRA-노출 비가 기준선 비와 비교하여 50% 초과만큼 증가된 경우에 이소성 쿠싱 증후군의 양성 진단이 제공되는 한편, 코르티솔 대 ACTH의 GRA-노출 비가 기준선 비와 비교하여 50% 초과만큼 감소된 경우에 쿠싱병의 양성 진단이 제공된다. 상기 기재된 방법은 상기 단계의 일부 또는 전부를 자동 수행하도록 구성된 컴퓨팅 시스템의 사용에 의해 부분적으로 또는 전체적으로 수행될 수 있다는 것이 인지된다.
도 5는 이러한 진단을 수행하기 위해 적합화된 컴퓨팅 시스템의 사용에 의해 이소성 쿠싱 증후군을 감별 진단하는 또 다른 예시적인 방법을 제시한다. 컴퓨팅 시스템은 네트워크 또는 서버와 통신 커플링될 수 있는 1개 이상의 컴퓨팅 디바이스를 포함할 수 있는 것으로 인지된다. 이러한 방법은 임의로, 컴퓨팅 디바이스에 의해, 환자에서의 감별 진단에 대한 요청을 수신하는 단계 (501)를 포함한다. 전형적으로, 이러한 요청은 치료 의사에 의해, 고코르티솔혈증을 앓고 있는 것으로 이전에 확인된 환자에 대해 이루어질 것이고, 컴퓨팅 디바이스와 커플링된 사용자 인터페이스를 통해 입력될 것이다. 다른 실시양태에서, 감별 진단 방법은 치료 의사 또는 다른 요원이 요청할 필요 없이 이러한 환자에 대해 자동 수행될 수 있다. 방법은 추가로, 컴퓨팅 디바이스에 의해, 환자의 기준선 코르티솔 및 ACTH 수준을 나타내는 값의 제1 세트를 수득하는 단계 (502) 및 컴퓨팅 디바이스에 의해, GRA에 의한 치료에의 노출 후 환자의 코르티솔 및 ACTH 수준을 나타내는 값의 제2 세트를 수득하는 단계 (503)를 포함한다. 값의 제1 및 제2 세트를 수득하는 단계는 입력을 수신하는 것을 포함할 수 있거나 또는 컴퓨팅 디바이스와 통신 커플링된 외부 디바이스 또는 네트워크 서버로부터 값의 제1 및 제2 세트에 액세스하는 것을 포함할 수 있다. 값의 제1 세트는 기준선 코르티솔 수준 및 기준선 ACTH 수준 또는 기준선 코르티솔 및 ACTH 수준의 기준선 비에 상응하는 값을 포함할 수 있다. 마찬가지로, 값의 제2 세트는 본원에 기재된 바와 같은, GRA에 의한 치료 후 환자의 GRA-노출 코르티솔 수준 및 ACTH 수준 또는 GRA-노출 코르티솔 및 ACTH 수준의 GRA-노출 비에 상응하는 값을 포함할 수 있다. 이어서 방법은, 예를 들어 본원의 실시양태 중 임의의 것에 기재된 바와 같이, 컴퓨팅 디바이스에 의해, 제1 및 제2 샘플 값 사이의 차등 관계를 결정한다 (504). 임의로, 컴퓨팅 디바이스는 결정된 차등 관계의 상세를 사용자에게 출력할 수 있다 (505) (예를 들어 기준선 비와 비교하여 GRA-노출 비에서의 백분율 변화, 코르티솔 또는 ACTH에서의 구체적 변화, 또는 코르티솔 또는 ACTH의 실제 검출된 수준). 방법은 차등 관계에 기초하여 이소성 쿠싱 증후군과 쿠싱병 사이의 감별 진단을 나타내는 표시를 출력하는 단계 (506)를 추가로 포함할 수 있다. 표시를 출력하는 단계는 디바이스 그 자체의 사용자 인터페이스 디스플레이 (예를 들어 휴대용 컴퓨팅 디바이스의 스크린, 랩톱 또는 데스크톱의 모니터) 상에 텍스트 메시지를 출력하는 것을 포함할 수 있거나, 또는 외부 디바이스, 예컨대 원격 컴퓨터 또는 프린터에 표시를 출력하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 컴퓨팅 디바이스는 프로세서가 상기 기재된 단계 중 임의의 것 또는 모두를 수행하도록 하는 프로그래밍 가능한 명령이 그 위에 기록된, 유형의, 비-일시적 메모리와 커플링된 프로세서를 포함한다.
도 5에 예시된 구체적 작업은 프로세스의 특정한 실시양태를 도시하고, 작업의 다른 순서가 또한 대안적 실시양태에서 수행될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 예를 들어, 컴퓨팅 디바이스와 통신 커플링된 또 다른 컴퓨팅 디바이스에 의해 특정 단계가 수행될 수 있거나, 또는 상기 작업은 상이한 순서로 수행될 수 있다. 또한, 개별 작업은 다양한 순서로 적절하게 수행될 수 있는 다중의 하위-단계를 포함할 수 있고, 특정한 적용에 따라 추가의 작업이 추가되거나 제거될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 많은 가능한 변경, 변형, 및 대안을 인식할 것이다.
V. 실시예
실시예 1 C:A 비에 기초한 감별 진단
다른 방법을 사용하여 쿠싱병, 이소성 쿠싱 증후군을 갖는 것으로 이전에 진단된 2개의 환자 군을 연구에 등록시켰다. 조사자는 환자의 진단에 대해 맹검상태였다. 연구 등록 전 6주 내에 각각의 환자로부터 혈액 샘플을 수득하였다 ("제1일" 샘플). 환자를 미페프리스톤으로 300 mg 출발 용량으로 매일 치료하고, 10주의 기간에 걸쳐 1200 mg 또는 20 mg/kg까지 증가시켰다. 미페프리스톤 치료를 총 24주의 기간 동안 계속하였다. 치료 과정 동안, 즉 미페프리스톤의 초기 용량이 주어지고 14일, 및 6, 10, 16 및 24주 말미에 혈액 샘플을 채취하였다. 모든 샘플은 연구일에 8-10 am에 채취하였다.
2-부위 면역측정 검정 (메이요 클리닉, 시험 ID ACTH)을 사용하여 제조업체의 지침에 따라, 상기 수집된 혈액 샘플로부터 생산된 혈장의 ACTH 수준 및 코르티솔 수준을 검정하였다. 각각의 환자에 대해 코르티솔 대 ACTH의 비를 결정하였고, 각각의 군의 환자의 비의 평균 값을 하기 표에 제시한다.
Figure 112018080128349-pct00012
주: n은 코르티솔 및 ACTH 수준 및 코르티솔 대 ACTH 비가 결정된 환자의 수이다. 환자의 수로부터의 비의 평균이 표에 보고된다.
결과는 쿠싱병을 갖는 환자의 경우, 평균 GRA-노출 C:A 비가 미페프리스톤 치료 후에 증가하고, 10주 말미에 피크이며, 평균 기준선 C:A 비의 2배 초과의 값에 이른다는 것을 보여준다. 이소성 쿠싱 증후군을 갖는 환자의 경우, 평균 GRA-노출 C:A 비는 6주 치료의 말미에 평균 기준선 비의 50% 미만으로 감소하고, 16주 말미에 최저점 - 평균 기준선 비의 0.02% 미만에 이르렀다. 평균 GRA-노출 C:A 비는 24주 치료의 말미에 기준선 비의 11.6%였다.
상기 본 발명은 이해의 명료함을 위해 예시 및 예로서 어느 정도 상세하게 기재되었으나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 첨부된 청구범위의 범주 내에서 특정 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참고문헌은 각각의 참고문헌이 개별적으로 참조로 포함된 경우와 동일한 정도로 그 전문이 참조로 포함된다.

Claims (41)

  1. (i) 부신피질자극 호르몬 (ACTH)-의존성 쿠싱 증후군의 진단이 확립된 환자로부터 채취한 1개 이상의 치료전 샘플에서 기준선 코르티솔 수준 및 기준선 ACTH 수준을 결정하는 단계;
    (ii) 5주 이상의 기간 동안 300 mg 내지 1500 mg의 양으로 글루코코르티코이드 수용체 길항제 (GRA)를 투여받은 환자로부터 GRA에 의한 치료 5주 후에 채취한 1개 이상의 제2 샘플에서 제2 ACTH 수준 및 제2 코르티솔 수준을 결정하는 단계;
    (iii) 코르티솔 및 ACTH의 기준선 수준을 사용하여 코르티솔 대 ACTH의 기준선 비를 계산하고, 제2 코르티솔 및 ACTH 수준을 사용하여 코르티솔 대 ACTH의 GRA-노출 비를 계산하는 단계; 및
    (iv) 코르티솔 대 ACTH의 GRA-노출 비가 기준선 비와 비교하여 50% 초과만큼 감소한 경우 환자가 이소성 쿠싱 증후군을 갖는 것으로 진단하기 위한 정보를 제공하거나, 또는 코르티솔 대 ACTH의 GRA-노출 비가 기준선 비와 비교하여 50% 초과만큼 증가한 경우 환자가 쿠싱병을 갖는 것으로 진단하기 위한 정보를 제공하는 단계
    를 포함하는, ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 진단이 확립된 환자에서 이소성 쿠싱 증후군으로부터 쿠싱병을 감별 진단하기 위한 정보를 제공하는 방법.
  2. 삭제
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  4. 삭제
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  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 프로세서;
    상호접속을 통해 프로세서와 커플링된 메모리;
    상호접속과 커플링되고, 부신피질자극 호르몬 (ACTH)-의존성 쿠싱 증후군의 진단이 확립된 환자로부터 수득한 샘플로부터의 분석 결과에 상응하는 값의 제1 세트 및 값의 제2 세트를 수신하도록 적합화된 통신 인터페이스;
    프로세서와 통신 커플링된 비교 엔진이며, 여기서 비교 엔진이
    (i) 기준선 코르티솔 수준 및 기준선 ACTH 수준 또는 (ii) 기준선 코르티솔 수준 대 기준선 ACTH 수준의 기준선 비에 상응하는, 치료전 값의 세트를 나타내는, 값의 제1 세트를 수신하고;
    300 mg 내지 1500 mg의 양으로의 글루코코르티코이드 수용체 길항제 (GRA)에 의한 최소 5주 치료 후 환자의 (iii) 코르티솔 수준 및 ACTH 수준 또는 (iv) 코르티솔 수준 대 ACTH 수준의 비에 상응하는, 치료후 값의 세트를 나타내는, 값의 제2 세트를 수신하고;
    상기 값의 제1 세트와 값의 제2 세트를 비교하여 치료전 값과 치료후 값 사이의 차등 관계를 결정하도록 구성된 것인 비교 엔진; 및
    프로세서와 통신 커플링되고 표시를 출력하기 위해 구성된 출력 모듈이며, 여기서 차등 관계가 기준선 수준과 비교하여 노출-GRA 수준의 사전-결정된 감소를 나타내는 경우에 표시는 이소성 쿠싱 증후군의 양성 진단을 나타내고, 차등 관계가 기준선 수준과 비교하여 노출-GRA 수준의 사전-결정된 증가를 나타내는 경우에 표시는 쿠싱병의 양성 진단을 나타내는 것인 출력 모듈
    을 포함하는, ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 진단이 확립된 환자에서 이소성 쿠싱 증후군으로부터 쿠싱병을 감별 진단하는 시스템.
  10. 제9항에 있어서, 출력 모듈이 이소성 쿠싱 증후군의 양성 진단에 상응하는 사전-결정된 감소가 기준선 비와 비교하여 노출-GRA 비의 50% 초과의 감소이도록 구성된 것인 시스템.
  11. 제9항에 있어서, 출력 모듈이 쿠싱병의 양성 진단에 상응하는 사전-결정된 증가가 기준선 비와 비교하여 노출-GRA 비의 50% 초과의 증가이도록 구성된 것인 시스템.
  12. 제9항에 있어서, 비교 엔진이, 값의 제1 및 제2 세트를 비교하는 것이 치료후 값의 세트가 치료전 값의 세트로부터 변화되었는지 결정하는 것을 포함하도록 추가로 구성되고,
    출력 모듈이, 사용자에게 치료후 값의 세트가 치료전 값의 세트로부터 변화되었음을 나타내는 또 다른 표시를 출력하도록 추가로 구성되며, 여기서 값은 치료후 및 치료전 값과 관련하여 라벨링되고, 코르티솔 대 ACTH의 비에서의 증가는 쿠싱병의 양성 진단을 예측하게 하고 코르티솔 대 ACTH 비에서의 감소는 이소성 쿠싱 증후군의 양성 진단을 예측하게 하는 것인
    시스템.
  13. 제9항에 있어서, 출력 모듈이 사용자에게 쿠싱병 또는 이소성 쿠싱 증후군의 양성 진단과 관련하여 상기 표시를 통신하는 것인 시스템.
  14. 제9항에 있어서, 환자 샘플에서 코르티솔 및 ACTH 수준을 측정하기 위한 분석 디바이스를 추가로 포함하며, 여기서 디바이스는 프로세서에게 1개 이상의 값으로서 수준의 출력을 허용하는 방식으로 프로세서에 커플링된 것인 시스템.
  15. 치료 의사와 연관된 컴퓨팅 시스템에 의해, ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 진단이 확립된 환자로부터의 1개 이상의 치료전 샘플에 상응하는, (i) 기준선 코르티솔 수준 및 기준선 ACTH 수준 또는 (ii) 기준선 코르티솔과 ACTH 수준 사이의 기준선 비를 나타내는, 값의 제1 세트를 수득하는 단계;
    컴퓨팅 시스템에 의해, 사전결정된 프로토콜에 따라 GRA 치료를 거친 후에 수득한, 환자로부터의 1개 이상의 치료후 샘플에 상응하는, (iii) 노출-GRA 코르티솔 수준 및 노출-GRA ACTH 수준 또는 (iv) 노출-GRA 코르티솔과 ACTH 수준 사이의 비를 나타내는, 값의 제2 세트를 수득하는 단계;
    컴퓨팅 시스템에 의해, 상기 값의 제1 및 제2 세트 사이의 차등 관계를 결정하는 단계;
    컴퓨팅 시스템에 의해, 차등 관계가 기준선 수준과 비교하여 노출-GRA 수준의 사전-결정된 감소를 나타내는 경우에 사용자에게 이소성 쿠싱 증후군의 양성 진단을 나타내는 표시를 출력하는 단계; 및
    컴퓨팅 시스템에 의해, 차등 관계가 기준선 수준과 비교하여 노출-GRA 수준의 사전-결정된 증가를 나타내는 경우에 사용자에게 쿠싱병의 양성 진단을 나타내는 표시를 출력하는 단계
    를 포함하는, ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 진단이 확립된 환자에서 이소성 쿠싱 증후군으로부터 쿠싱병을 감별 진단하기 위한 정보를 제공하는 방법.
  16. 삭제
  17. 제15항에 있어서, 사전-결정된 감소가 기준선 비와 비교하여 노출-GRA 비의 50% 초과의 감소에 상응하는 경우에 이소성 쿠싱 증후군의 양성 진단을 나타내는 표시가 출력되는 것인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 사전-결정된 증가가 기준선 비와 비교하여 노출-GRA 비의 50% 초과의 증가에 상응하는 경우에 쿠싱병의 양성 진단을 나타내는 표시가 출력되는 것인 방법.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제15항에 있어서, 사전-결정된 치료 프로토콜이 환자에게 최소 5주 동안 300 mg 내지 1500 mg의 양으로 GRA를 투여하는 것을 포함하고, GRA가 미페프리스톤인 방법.
  25. (i) 부신피질자극 호르몬 (ACTH)-의존성 쿠싱 증후군의 진단이 확립된 환자로부터 채취한 1개 이상의 치료전 샘플로부터 기준선 코르티솔 수준 및 기준선 ACTH 수준을 결정하는 단계;
    (ii) 5주 이상의 기간 동안 300 mg 내지 1500 mg의 양으로 글루코코르티코이드 수용체 길항제(GRA)를 투여받음으로써 쿠싱 증후군을 치료받고 있는 환자로부터 채취한 1개 이상의 제2 샘플로부터 제2 ACTH 수준 및 제2 코르티솔 수준을 결정하는 단계;
    (iii) 코르티솔 및 ACTH의 기준선 수준을 사용하여 코르티솔 대 ACTH의 기준선 비 ("기준선 C:A 비")를 계산하고, 제2 코르티솔 및 ACTH 수준을 사용하여 코르티솔 대 ACTH의 GRA-노출 비 ("GRA-노출 C:A 비")를 계산하는 단계; 및,
    (iv) 코르티솔 대 ACTH의 GRA-노출 비가 기준선 비와 비교하여 50% 초과만큼 감소한 경우 환자가 이소성 쿠싱 증후군을 갖는 것으로 진단하기 위한 정보를 제공하거나, 또는 코르티솔 대 ACTH의 GRA-노출 비가 기준선 비와 비교하여 50% 초과만큼 증가한 경우 환자가 쿠싱병을 갖는 것으로 진단하기 위한 정보를 제공하는 단계
    를 포함하는, ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 진단이 확립된 환자에서 쿠싱 증후군을 병행 치료하면서 이소성 쿠싱 증후군으로부터 쿠싱병을 감별 진단하기 위한 정보를 제공하는 방법.
  26. 제1항 또는 제25항에 있어서, GRA가 비-스테로이드 GRA인 방법.
  27. 제1항 또는 제25항에 있어서, GRA가 미페프리스톤이고, 1개 이상의 제2 샘플이 미페프리스톤이 최소 6주 동안 매일 기준으로 5-20 mg/환자 kg과 동등하게 투여된 후에 환자로부터 채취된 것인 방법.
  28. 제1항 또는 제25항에 있어서, GRA가 (R)-4a-(에톡시메틸)-1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사히드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린; 6-((1r,4r)-4-페닐시클로헥실)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온; (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사히드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(티아졸-2-일)메타논; (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사히드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논; 및 ((4aR, 8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)술포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  29. 제1항 또는 제25항에 있어서, 제2 ACTH 및 코르티솔 수준을 결정하는 단계가 GRA를 6 내지 10주의 기간 동안 투여한 후인 것인 방법.
  30. 제1항 또는 제25항에 있어서, 치료전 샘플 및 제2 샘플이 타액으로부터의 것인 방법.
  31. 제1항 또는 제25항에 있어서, 치료전 샘플 및 제2 샘플이 혈장으로부터의 것이고 μg/dl로 측정된 것인 방법.
  32. 제1항 또는 제25항에 있어서, 치료전 샘플 및 제2 샘플이 환자로부터 24 시간 동안 수집한 소변으로부터의 것인 방법.
  33. 치료 의사와 연관된 컴퓨팅 시스템에 의해, ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 진단이 확립된 환자로부터의 1개 이상의 치료전 샘플에 상응하는, (i) 기준선 코르티솔 수준 및 기준선 ACTH 수준 또는 (ii) 기준선 코르티솔과 ACTH 수준 사이의 기준선 비를 나타내는, 값의 제1 세트를 수득하는 단계; 이어서
    컴퓨팅 시스템에 의해, 사전결정된 프로토콜에 따라 글루코코르티코이드 수용체 길항제(GRA) 치료를 거친 후에 수득한, 환자로부터의 1개 이상의 치료후 샘플에 상응하는, (iii) 노출-GRA 코르티솔 수준 및 노출-GRA ACTH 수준 또는 (iv) 노출-GRA 코르티솔과 ACTH 수준 사이의 비를 나타내는, 값의 제2 세트를 수득하는 단계;
    컴퓨팅 시스템에 의해, 값의 제1 및 제2 세트 사이의 차등 관계를 결정하는 단계;
    컴퓨팅 시스템에 의해, 차등 관계가 기준선 수준과 비교하여 노출-GRA 수준의 사전-결정된 감소를 나타내는 경우에 사용자에게 이소성 쿠싱 증후군의 양성 진단을 나타내는 표시를 출력하는 단계; 및
    컴퓨팅 시스템에 의해, 차등 관계가 기준선 수준과 비교하여 노출-GRA 수준의 사전-결정된 증가를 나타내는 경우에 사용자에게 쿠싱병의 양성 진단을 나타내는 표시를 출력하는 단계
    를 포함하는, ACTH-의존성 쿠싱 증후군의 진단이 확립된 환자에서 쿠싱 증후군을 병행 치료하면서 이소성 쿠싱 증후군으로부터 쿠싱병을 감별 진단하기 위한 정보를 제공하는 방법.
  34. 제15항 또는 제33항에 있어서, 사전-결정된 치료 프로토콜이 환자에게 최소 5주 동안 300 mg 내지 1500 mg의 양으로 GRA를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 사전-결정된 감소가 기준선 비와 비교하여 노출-GRA 비의 50% 초과의 감소에 상응하는 경우에 이소성 쿠싱 증후군의 양성 진단을 나타내는 표시가 출력되며, 여기서 상기 노출-GRA 비는 사전결정된 프로토콜에 따라 GRA 치료를 거친 후에 수득한, 환자로부터의 1개 이상의 치료후 샘플에 상응하는 노출-GRA 코르티솔 및 ACTH 수준 사이의 비를 포함하는 것인 방법.
  36. 제33항에 있어서, 사전-결정된 증가가 기준선 비와 비교하여 노출-GRA 비의 50% 초과의 증가에 상응하는 경우에 쿠싱병의 양성 진단을 나타내는 표시가 출력되며, 여기서 상기 노출-GRA 비는 사전결정된 프로토콜에 따라 GRA 치료를 거친 후에 수득한, 환자로부터의 1개 이상의 치료후 샘플에 상응하는 노출-GRA 코르티솔 및 ACTH 수준 사이의 비를 포함하는 것인 방법.
  37. 제15항 또는 제33항에 있어서, 기준선 비를 수득하는 단계가 컴퓨팅 시스템에 의해 각각의 기준선 코르티솔 수준 및 기준선 ACTH 수준을 수신하고, 그로부터 기준선 비를 결정하는 것을 포함하는 것인 방법.
  38. 제15항 또는 제33항에 있어서, 값의 제1 세트를 수득하는 단계가 컴퓨팅 시스템의 메모리 내에 환자의 기준선 수준에 상응하는 것으로 지정된 값의 제1 세트를 저장하는 것을 포함하고,
    값의 제2 세트를 수득하는 단계가 메모리 내에 환자의 노출-GRA 수준에 상응하는 것으로 지정된 값의 제2 세트를 저장하는 것을 포함하는 것인 방법.
  39. 삭제
  40. 제15항 또는 제33항에 있어서, 값의 제1 및 제2 세트를 수득하는 단계가 환자와 연관된 의료 시설 또는 실험실의 서버를 통해 원격으로 값의 제1 및 제2 세트에 액세스하는 것을 포함하는 것인 방법.
  41. 제15항 또는 제33항에 있어서, 백분율이 사전-결정된 증가 및 사전-결정된 감소 각각의 경우 기준선 비의 50%인 방법.
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