KR102194015B1 - Intravenous antiviral treatments - Google Patents
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Abstract
본 발명은 바이러스 감염 치료에 유용한 단위 투여 형태, 키트 및 방법을 제공한다.The present invention provides unit dosage forms, kits and methods useful for the treatment of viral infections.
Description
<관련 출원><Related application>
본 특허 문헌은 2006년 2월 13일에 출원된 미국 출원 제60/772,748호 및 2006년 4월 12일에 출원된 국제 출원 제PCT/US2006/013535호 (이들 출원은 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)의 우선권 이점을 주장한다.This patent document is referred to as U.S. Application No. 60/772,748 filed on February 13, 2006 and International Application No. PCT/US2006/013535 filed on April 12, 2006 (these applications are incorporated herein by reference It claims the priority advantage of).
<배경기술><Background description>
인플루엔자 바이러스 뉴라미니다제 억제제인 페라미비르는 시험관내 및 실험에 의해 감염된 마우스에서 인플루엔자 바이러스에 대해 현저한 활성을 갖는다 (문헌 [Govorkova et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 45(10), 2723-2732 (2001)]; 및 [Smee el al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 45(3), 743-748 (2001)]). 불행하게도, 상기 약물을 사용하는 임상 시험에서는 이를 소정의 기간에 걸쳐 경구 투여한 후에 인간에서 인플루엔자 감염에 대해 최적의 효과에 못미치는 치료 효과가 나타났다. 최근, 인간에서 바이러스 감염 (예를 들면, 인플루엔자 감염)을 치료하기에 유용한 방법 및 제제가 요망되고 있다.Ferramivir, an influenza virus neuraminidase inhibitor, has remarkable activity against influenza virus in in vitro and experimentally infected mice (Govorkova et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 45(10), 2723-2732 ( 2001)]; and [Smee el al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 45(3), 743-748 (2001)]). Unfortunately, clinical trials using the drug showed a therapeutic effect that was less than optimal for influenza infection in humans after oral administration over a predetermined period of time. Recently, there is a need for methods and formulations useful for treating viral infections (eg, influenza infection) in humans.
<본 발명의 요약><Summary of the present invention>
놀랍게도, 페라미비르를 마우스에게 단일 정맥내 투여하는 것이 인플루엔자의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이러한 발견은 화합물의 단일 투여 효과가 높았을 뿐만 아니라 효과적인 치료를 제공하는 것으로 밝혀진 화합물의 투여량이 낮았기 때문에 놀라운 것이었다. 단일 투여로 치료상 유용한 효과를 얻는 능력은 특히 다중 투여가 필요한 경우에 발생하는 환자 순응성 문제를 최소화시키기 때문에 중요하다. 또한, 낮은 투여량을 투여하는 것은 비용 및 부작용 발생 가능성을 최소화시키기 때문에 중요하다. 또한, 놀랍게도 페라미비르를 인간에게 정맥내 및 근육내 주사하면 확장된 반감기를 갖는 페라미비르의 높은 혈장 농도가 제공되는 것으로 밝혀졌다.Surprisingly, it has been found that a single intravenous administration of ferramivir to mice is effective in the treatment of influenza. This finding was surprising because not only the single dose effect of the compound was high, but also the low dose of the compound found to provide an effective treatment. The ability to obtain therapeutically useful effects from a single dose is important because it minimizes patient compliance problems, especially when multiple doses are required. Also, administering a low dosage is important because it minimizes the cost and the likelihood of side effects. It has also surprisingly been found that intravenous and intramuscular injection of ferramivir into humans provides high plasma concentrations of ferramivir with extended half-life.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 유효 항-바이러스량의 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 정맥내 경로에 의해 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염 (예를 들면, 인플루엔자 감염)을 치료하는 방법을 제공한다.Thus, in one embodiment, the invention comprises administering to a human by an intravenous route an effective anti-viral amount of a compound of Formula I, II, III or IV below or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Methods of treating viral infections (eg, influenza infections) are provided.
[화학식 I] [ Formula I ]
[화학식 II] [ Formula II ]
[화학식 III] [ Formula III ]
[화학식 IV] [ Formula IV ]
본 발명은 또한 유효 억제량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 정맥내 경로에 의해 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 뉴라미니다제를 억제하는 방법을 제공한다.The present invention also provides a method of inhibiting neuraminidase in a human comprising administering to the human an effective inhibitory amount of a compound of formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, by intravenous route. to provide.
본 발명은 또한 약 400 mg 이하의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 인간에게 정맥내 투여하기에 적합한 단위 투여 형태를 제공한다.The invention also provides unit dosage forms suitable for intravenous administration to humans, comprising up to about 400 mg of a compound of formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
본 발명은 또한 약 1,000 mg 이하 (예를 들면, 약 800, 600, 500, 400, 300, 200, 150, 100 또는 75 mg 이하)의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 인간에게 정맥내 투여하기에 적합한 단위 투여 형태를 제공한다.The invention also provides about 1,000 mg or less (e.g., about 800, 600, 500, 400, 300, 200, 150, 100 or 75 mg or less) of a compound of formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable It provides a unit dosage form suitable for intravenous administration to humans, comprising a salt that is used.
본 발명은 또한 포장 재료, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화합물을 정맥내 경로에 의해 인간에게 투여하는 것에 대한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.The invention also provides a kit comprising a packaging material, a compound of Formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and instructions for administering the compound to a human by the intravenous route.
본 발명은 또한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 감염의 임상적 징후를 나타내는 집단의 구성원에게 각각 소정의 투여량의 의약을 정맥내 주사함으로써 인플루엔자 바이러스의 공급원에 노출된 포유동물 집단의 기대 수명을 증가시키거나 또는 사망률을 감소시키기 위한 정맥내 주사용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.The present invention also provides a source of influenza virus by intravenous injection of a predetermined dose of a medicament to a member of the population exhibiting clinical signs of infection, of a compound of formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Use in the manufacture of a medicament for intravenous injection to increase life expectancy or reduce mortality in an exposed mammalian population is provided.
본 발명은 또한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 인플루엔자 바이러스의 공급원에 노출된 포유동물 집단의 구성원에게 각각 소정의 투여량의 의약을 정맥내 주사함으로써 상기 포유동물 집단의 기대 수명을 증가시키거나 또는 사망률을 감소시키기 위한 정맥내 주사용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다. The present invention also provides for the mammalian by intravenous injection of a predetermined dose of a medicament to a member of the mammalian population exposed to a source of influenza virus, of a compound of formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It provides use in the manufacture of a medicament for intravenous injection to increase the life expectancy of a population or reduce mortality.
도 1. 도 1은 페라미비르를 건강한 인간 지원자에게 정맥내 주입한지 15 분 후의 혈장 페라미비르 농도 시간 곡선을 도시하고 있다.
도 2. 도 2는 페라미비르를 건강한 인간 지원자에게 근육내 주사한 후의 혈장 페라미비르 농도 시간 곡선을 도시하고 있다.Fig. 1. Fig. 1 shows a plasma ferramivir concentration time curve 15 minutes after intravenous injection of ferramivir into a healthy human volunteer.
Fig. 2. Fig. 2 shows a plasma ferramivir concentration time curve after intramuscular injection of ferramivir into a healthy human volunteer.
인플루엔자 바이러스 뉴라미니다제 억제제인 페라미비르가 시험관내 및 실험에 의해 감염된 마우스에서 인플루엔자 바이러스에 대해 현저한 활성을 갖는다는 것은 이미 알려져 있다 (상기 문헌 [Govorkova et al., (2001)]; 및 [Smee et al., (2001)]). 불행하게도, 상기 약물을 사용하는 임상 시험에서는 인간의 인플루엔자에 대해 부적절한 억제 효과가 나타났다. 이러한 영향은 상기 약물이 환자에게 1일 1회 경구 투여되는 경우에 잘 흡수되지 않기 때문이다.It is already known that ferramivir, an influenza virus neuraminidase inhibitor, has remarkable activity against influenza virus in in vitro and experimentally infected mice (Govorkova et al., (2001), supra); And [ Smee et al., (2001)]). Unfortunately, clinical trials using this drug have shown an inadequate inhibitory effect on human influenza. This effect is because the drug is not well absorbed when administered orally to a patient once a day.
페라미비르는 마우스에서 정맥내 (i.v.) 투여되는 경우에 잘 흡수되고, 이 화합물은 적어도 6 시간 동안 혈장에서 비교적 높은 수준으로 유지되는 것으로 밝혀졌다. 본원에 제시된 일련의 실험은 페라미비르를 정맥내 단일 처치하면 인플루엔자 바이러스로 감염된 마우스가 보호될 것임을 보여준다.Ferramivir is well absorbed when administered intravenously (i.v.) in mice, and this compound has been found to remain at relatively high levels in plasma for at least 6 hours. A series of experiments presented herein show that single treatment of ferramivir intravenously will protect mice infected with influenza virus.
따라서, 본 발명의 특정 실시양태는 유효 항-바이러스량의 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 정맥내 경로에 의해 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.Thus, certain embodiments of the present invention include administering to the human an effective anti-viral amount of a compound of formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, by intravenous route Provides a way to treat the infection.
<화학식 I><Formula I>
<화학식 II><Formula II>
<화학식 III><Formula III>
<화학식 IV><Formula IV>
특정 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 하기 화학식 Ia, IIa, IIIa 또는 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.In certain embodiments, the compound of formula I, II, III or IV is a compound of formula Ia, IIa, IIIa or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[화학식 Ia] [ Formula Ia ]
[화학식 IIa] [ Formula IIa ]
[화학식 IIIa] [ Formula IIIa ]
[화학식 IVa] [ Formula IVa ]
특정 실시양태에서, 바이러스 감염은 인플루엔자 감염이다. 특정 실시양태에서, 바이러스 감염은 인플루엔자 A형 또는 B형 감염이다. 특정 실시양태에서, 바이러스 감염은 화학식 HxNy (식 중, X는 1 내지 16의 정수이고, Y는 1 내지 9의 정수임)로 나타낸 바이러스 균주에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 인플루엔자는 H3N2, H1N1, H5N1, 조류 또는 계절성 인플루엔자이다.In certain embodiments, the viral infection is an influenza infection. In certain embodiments, the viral infection is an influenza type A or B infection. In certain embodiments, the viral infection is caused by a viral strain represented by the formula H x N y , wherein X is an integer from 1 to 16 and Y is an integer from 1 to 9. In certain embodiments, the influenza is H3N2, H1N1, H5N1, avian or seasonal influenza.
특정 실시양태에서, 유효 항-바이러스량은 약 800 mg 이하이다. 특정 실시양태에서, 유효 항-바이러스량은 약 400 mg 이하이다. 특정 실시양태에서, 유효 항-바이러스량은 약 300 mg 이하이다. 특정 실시양태에서, 유효 항-바이러스량은 약 200 mg 이하이다.In certain embodiments, the effective anti-viral amount is about 800 mg or less. In certain embodiments, the effective anti-viral amount is about 400 mg or less. In certain embodiments, the effective anti-viral amount is about 300 mg or less. In certain embodiments, the effective anti-viral amount is about 200 mg or less.
특정 실시양태에서, 전체 유효 투여량은 단일 정맥내 투여로 투여한다. 특정 실시양태에서, 전체 유효 투여량은 다중 정맥내 투여로 투여한다.In certain embodiments, the total effective dosage is administered as a single intravenous administration. In certain embodiments, the total effective dosage is administered in multiple intravenous administrations.
특정 실시양태에서는, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다.In certain embodiments, a compound of formula la, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered.
특정 실시양태에서, 화합물의 혈장 농도는 화합물을 투여한지 12 시간 후에 바이러스 감염을 유발하는 바이러스의 IC50보다 높다.In certain embodiments, the plasma concentration of the compound is higher than the IC 50 of the virus causing the
본 발명의 특정 실시양태는 유효 억제량의 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 정맥내 경로에 의해 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 뉴라미니다제를 억제하는 방법을 제공한다.Certain embodiments of the present invention are directed to neuraminidase in humans, comprising administering to the human an effective inhibitory amount of a compound of formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, by intravenous route. Provides a way to suppress it.
<화학식 I><Formula I>
<화학식 II><Formula II>
<화학식 III><Formula III>
<화학식 IV><Formula IV>
특정 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 하기 화학식 Ia, IIa, IIIa 또는 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.In certain embodiments, the compound of formula I, II, III or IV is a compound of formula Ia, IIa, IIIa or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
<화학식 Ia><Formula Ia>
<화학식 IIa><Formula IIa>
<화학식 IIIa><Formula IIIa>
<화학식 IVa><Formula IVa>
특정 실시양태에서, 유효 억제량은 약 800 mg 이하이다. 특정 실시양태에서, 유효 억제량은 약 400 mg 이하이다. 특정 실시양태에서, 유효 억제량은 약 300 mg 이하이다. 특정 실시양태에서, 유효 억제량은 약 200 mg 이하이다.In certain embodiments, the effective inhibitory amount is about 800 mg or less. In certain embodiments, the effective inhibitory amount is about 400 mg or less. In certain embodiments, the effective inhibitory amount is about 300 mg or less. In certain embodiments, the effective inhibitory amount is about 200 mg or less.
특정 실시양태에서, 전체 유효 억제 투여량은 단일 정맥내 투여로 투여한다. 특정 실시양태에서, 전체 유효 억제 투여량은 다중 정맥내 투여로 투여한다.In certain embodiments, the total effective inhibitory dosage is administered as a single intravenous administration. In certain embodiments, the total effective inhibitory dosage is administered in multiple intravenous administrations.
특정 실시양태에서는, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다.In certain embodiments, a compound of formula la, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 뉴라미니다제 억제제를 인간에게 경구 투여하는 것을 더 포함할 수 있다.In certain embodiments, the method may further comprise orally administering a neuraminidase inhibitor to the human.
특정 실시양태에서, 경구 투여하는 뉴라미니다제 억제제는 오셀타미비르 카르복실레이트이다.In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor administered orally is oseltamivir carboxylate.
특정 실시양태에서, 경구 투여하는 뉴라미니다제 억제제는 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor administered orally is a compound of Formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
<화학식 I><Formula I>
<화학식 II><Formula II>
<화학식 III><Formula III>
<화학식 IV><Formula IV>
특정 실시양태에서, 경구 투여하는 뉴라미니다제 억제제는 하기 화학식 Ia, IIa, IIIa 또는 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.In certain embodiments, the orally administered neuraminidase inhibitor is a compound of Formula Ia, IIa, IIIa or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
<화학식 Ia><Formula Ia>
<화학식 IIa><Formula IIa>
<화학식 IIIa><Formula IIIa>
<화학식 IVa><Formula IVa>
특정 실시양태에서, 경구 투여하는 뉴라미니다제 억제제는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.In certain embodiments, the orally administered neuraminidase inhibitor is a compound of Formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
특정 실시양태에서, 경구 투여하는 뉴라미니다제 억제제는 20일 이하 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 경구 투여하는 뉴라미니다제 억제제는 10일 이하 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 경구 투여하는 뉴라미니다제 억제제는 5일 이하 동안 투여한다.In certain embodiments, the orally administered neuraminidase inhibitor is administered for up to 20 days. In certain embodiments, the orally administered neuraminidase inhibitor is administered for up to 10 days. In certain embodiments, the orally administered neuraminidase inhibitor is administered for up to 5 days.
본 발명의 특정 실시양태는 약 800 mg 이하의 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 인간에게 정맥내 투여하기에 적합한 단위 투여 형태를 제공한다.Certain embodiments of the invention provide unit dosage forms suitable for intravenous administration to humans, comprising up to about 800 mg of a compound of formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
<화학식 I><Formula I>
<화학식 II><Formula II>
<화학식 III><Formula III>
<화학식 IV><Formula IV>
특정 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 하기 화학식 Ia, IIa, IIIa 또는 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.In certain embodiments, the compound of formula I, II, III or IV is a compound of formula Ia, IIa, IIIa or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
<화학식 Ia><Formula Ia>
<화학식 IIa><Formula IIa>
<화학식 IIIa><Formula IIIa>
<화학식 IVa><Formula IVa>
특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 400 mg 이하의 화합물 또는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 300 mg 이하의 화합물 또는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 200 mg 이하의 화합물 또는 염을 포함한다.In certain embodiments, the unit dosage form comprises about 400 mg or less of the compound or salt. In certain embodiments, the unit dosage form comprises about 300 mg or less of the compound or salt. In certain embodiments, the unit dosage form comprises about 200 mg or less of the compound or salt.
본 발명의 특정 실시양태는 포장 재료, 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화합물을 정맥내 경로에 의해 인간에게 투여하는 것에 대한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.Certain embodiments of the invention provide a kit comprising a packaging material, a compound of Formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and instructions for administering the compound to a human by the intravenous route. do.
<화학식 I><Formula I>
<화학식 II><Formula II>
<화학식 III><Formula III>
<화학식 IV><Formula IV>
특정 실시양태에서, 화합물은 정맥내 투여에 적합한 제제로 제공된다.In certain embodiments, the compounds are provided in formulations suitable for intravenous administration.
특정 실시양태에서, 키트는 약 800 mg 이하의 화합물 또는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 키트는 약 400 mg 이하의 화합물 또는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 키트는 약 300 mg 이하의 화합물 또는 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 키트는 약 200 mg 이하의 화합물 또는 염을 포함한다.In certain embodiments, the kit comprises about 800 mg or less of the compound or salt. In certain embodiments, the kit comprises about 400 mg or less of the compound or salt. In certain embodiments, the kit comprises about 300 mg or less of the compound or salt. In certain embodiments, the kit comprises about 200 mg or less of the compound or salt.
본 발명의 특정 실시양태는 포장 재료, 본원에 기재된 단위 투여 형태, 및 화합물을 정맥내 경로에 의해 인간에게 투여하는 것에 대한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.Certain embodiments of the invention provide a kit comprising a packaging material, a unit dosage form described herein, and instructions for administering the compound to a human by an intravenous route.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 감염의 임상적 징후를 나타내는 집단의 구성원에게 각각 소정의 투여량의 의약을 정맥내 주사함으로써 인플루엔자 바이러스의 공급원에 노출된 포유동물 집단의 기대 수명을 증가시키거나 또는 사망률을 감소시키기 위한 정맥내 주사용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.Certain embodiments of the present invention are influenza by intravenous injection of a predetermined dose of a medicament to a member of the population exhibiting clinical signs of infection, of a compound of Formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, It provides use in the manufacture of a medicament for intravenous injection to increase the life expectancy or reduce the mortality rate of a population of mammals exposed to a source of the virus.
<화학식 I><Formula I>
<화학식 II><Formula II>
<화학식 III><Formula III>
<화학식 IV><Formula IV>
특정 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 하기 화학식 Ia, IIa, IIIa 또는 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.In certain embodiments, the compound of formula I, II, III or IV is a compound of formula Ia, IIa, IIIa or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
<화학식 Ia><Formula Ia>
<화학식 IIa><Formula IIa>
<화학식 IIIa><Formula IIIa>
<화학식 IVa><Formula IVa>
특정 실시양태에서, 인플루엔자 바이러스는 조류 인플루엔자 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 A형 또는 B형 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 인플루엔자 바이러스는 H5N1 또는 그의 돌연변이 균주이다. 특정 실시양태에서, 인플루엔자 바이러스는 화학식 HxNy (식 중, X는 1 내지 16의 정수이고, Y는 1 내지 9의 정수임)로 나타낸 바이러스의 균주이다. 특정 실시양태에서, 인플루엔자 바이러스는 H3N2, H1N1, H5N1, 조류 또는 계절성 인플루엔자 바이러스이다.In certain embodiments, the influenza virus is an avian influenza virus. In certain embodiments, the influenza virus is an influenza type A or B virus. In certain embodiments, the influenza virus is H5N1 or a mutant strain thereof. In certain embodiments, the influenza virus is a strain of virus represented by the formula H x N y , wherein X is an integer from 1 to 16 and Y is an integer from 1 to 9. In certain embodiments, the influenza virus is an H3N2, H1N1, H5N1, avian or seasonal influenza virus.
특정 실시양태에서는, 감염 징후를 나타내는 집단의 구성원에게 각각 단일 정맥내 투여량의 의약만을 투여한다. 특정 실시양태에서는, 감염 징후를 나타내는 집단의 구성원에게 각각 다중 정맥내 투여량의 의약을 투여한다.In certain embodiments, only a single intravenous dose of medicament is administered to members of the population exhibiting signs of infection. In certain embodiments, multiple intravenous doses of the medicament are administered to members of the population exhibiting signs of infection.
특정 실시양태에서는, 감염의 임상적 징후를 나타내는 집단의 구성원을 뉴라미니다제 억제제로 경구 처치한다. 특정 실시양태에서, 뉴라미니다제 억제제는 오셀타미비르 카르복실레이트이다. 특정 실시양태에서, 뉴라미니다제 억제제는 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.In certain embodiments, members of the population exhibiting clinical signs of infection are orally treated with a neuraminidase inhibitor. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is oseltamivir carboxylate. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is a compound of Formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
<화학식 I><Formula I>
<화학식 II><Formula II>
<화학식 III><Formula III>
<화학식 IV><Formula IV>
특정 실시양태에서, 뉴라미니다제 억제제는 하기 화학식 Ia, IIa, IIIa 또는 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is a compound of Formula Ia, IIa, IIIa or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
<화학식 Ia><Formula Ia>
<화학식 IIa><Formula IIa>
<화학식 IIIa><Formula IIIa>
<화학식 IVa><Formula IVa>
특정 실시양태에서, 뉴라미니다제 억제제는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is a compound of Formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
특정 실시양태에서, 바이러스의 공급원은 감염된 새이다. 특정 실시양태에서, 바이러스의 공급원은 감염 징후를 나타내는 포유동물이다.In certain embodiments, the source of virus is an infected bird. In certain embodiments, the source of the virus is a mammal showing signs of infection.
특정 실시양태에서, 상기 용도는 사망률을 감소시키기 위한 것이다.In certain embodiments, the use is for reducing mortality.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 인플루엔자 바이러스의 공급원에 노출된 포유동물 집단의 구성원에게 각각 소정의 투여량의 의약을 정맥내 주사함으로써 상기 포유동물 집단의 기대 수명을 증가시키거나 또는 사망률을 감소시키기 위한 정맥내 주사용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.Certain embodiments of the present invention provide intravenous injection of a predetermined dose of a medicament to a member of a mammalian population exposed to a source of influenza virus, of a compound of formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, By doing so, there is provided a use in the manufacture of a medicament for intravenous injection to increase the life expectancy or reduce mortality of the mammalian population.
<화학식 I><Formula I>
<화학식 II><Formula II>
<화학식 III><Formula III>
<화학식 IV><Formula IV>
특정 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 하기 화학식 Ia, IIa, IIIa 또는 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.In certain embodiments, the compound of formula I, II, III or IV is a compound of formula Ia, IIa, IIIa or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
<화학식 Ia><Formula Ia>
<화학식 IIa><Formula IIa>
<화학식 IIIa><Formula IIIa>
<화학식 IVa><Formula IVa>
특정 실시양태에서, 인플루엔자 바이러스는 조류 인플루엔자 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 조류 인플루엔자 바이러스는 H5N1 또는 그의 돌연변이 균주이다. 특정 실시양태에서, 인플루엔자 바이러스는 화학식 HxNy (식 중, X는 1 내지 16의 정수이고, Y는 1 내지 9의 정수임)로 나타낸 바이러스의 균주이다. 특정 실시양태에서, 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 A형 또는 B형 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 인플루엔자 바이러스는 H3N2, H1N1, H5N1, 조류 또는 계절성 인플루엔자 바이러스이다.In certain embodiments, the influenza virus is an avian influenza virus. In certain embodiments, the avian influenza virus is H5N1 or a mutant strain thereof. In certain embodiments, the influenza virus is a strain of virus represented by the formula H x N y , wherein X is an integer from 1 to 16 and Y is an integer from 1 to 9. In certain embodiments, the influenza virus is an influenza type A or B virus. In certain embodiments, the influenza virus is an H3N2, H1N1, H5N1, avian or seasonal influenza virus.
특정 실시양태에서는, 집단의 구성원에게 각각 단일 정맥내 투여량의 의약만을 투여한다. 특정 실시양태에서는, 집단의 구성원에게 각각 다중 정맥내 투여량의 의약을 투여한다.In certain embodiments, only a single intravenous dose of medicament is administered to each member of the population. In certain embodiments, multiple intravenous doses of the medicament are administered to each member of the population.
특정 실시양태에서는, 집단의 구성원을 뉴라미니다제 억제제로 경구 처치한다. 특정 실시양태에서, 뉴라미니다제 억제제는 오셀타미비르 카르복실레이트이다. 특정 실시양태에서, 뉴라미니다제 억제제는 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.In certain embodiments, members of the population are treated orally with a neuraminidase inhibitor. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is oseltamivir carboxylate. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is a compound of Formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
<화학식 I><Formula I>
<화학식 II><Formula II>
<화학식 III><Formula III>
<화학식 IV><Formula IV>
특정 실시양태에서, 뉴라미니다제 억제제는 하기 화학식 Ia, IIa, IIIa 또는 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is a compound of Formula Ia, IIa, IIIa or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
<화학식 Ia><Formula Ia>
<화학식 IIa><Formula IIa>
<화학식 IIIa><Formula IIIa>
<화학식 IVa><Formula IVa>
특정 실시양태에서, 뉴라미니다제 억제제는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is a compound of Formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
특정 실시양태에서, 바이러스의 공급원은 감염된 새이다. 특정 실시양태에서, 바이러스의 공급원은 감염 징후를 나타내는 포유동물이다.In certain embodiments, the source of virus is an infected bird. In certain embodiments, the source of the virus is a mammal showing signs of infection.
특정 실시양태에서, 상기 용도는 사망률을 감소시키기 위한 것이다.In certain embodiments, the use is for reducing mortality.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 소정의 투여량의 의약을 인간에게 정맥내 주사함으로써 인간에서 바이러스 치료에 효과적인 화합물의 혈장 농도를 달성하기 위한 정맥내 주사용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.Certain embodiments of the present invention provide plasma concentrations of compounds effective for viral treatment in humans by intravenous injection of a compound of formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of a medicament at a predetermined dose to the human. A use in the manufacture of a medicament for intravenous injection to achieve is provided.
<화학식 I><Formula I>
<화학식 II><Formula II>
<화학식 III><Formula III>
<화학식 IV><Formula IV>
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 소정의 투여량의 의약을 인간에게 근육내 주사함으로써 인간에서 바이러스 치료에 효과적인 화합물의 혈장 농도를 달성하기 위한 근육내 주사용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.Certain embodiments of the present invention provide plasma concentrations of compounds effective for the treatment of viruses in humans by intramuscular injection of a predetermined dose of a medicament into a human of a compound of formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A use in the manufacture of a medicament for intramuscular injection to achieve is provided.
<화학식 I><Formula I>
<화학식 II><Formula II>
<화학식 III><Formula III>
<화학식 IV><Formula IV>
특정 실시양태에서, 화합물의 혈장 농도는 화합물을 주사한지 12 시간 후의 바이러스의 IC50 보다 높다.In certain embodiments, the plasma concentration of the compound is higher than the IC 50 of the virus 12 hours after injection of the compound.
인플루엔자 A/Duck/MN/1525/81 (H5N1) 바이러스로 감염된 마우스를 20, 10 및 3 mg/kg의 투여량의 페라미비르로 처치하였다 (단일 정맥내 1 시간 사전-바이러스 노출). 페라미비르는 사망 방지, 폐 경화의 경감 및 폐 바이러스 역가의 억제로 나타난 바와 같이, 사용된 2 가지 최고 투여량에서 마우스를 유의하게 보호하였다. 3 mg/kg의 투여량은 폐 파라미터를 적당하게 억제하였다. 이 화합물은 동시에 시험하는 독성 대조군에서 허용성이 높은 것으로 나타났다. 이러한 데이타는 단일 정맥내 페라미비르 처치가 인플루엔자 바이러스-감염된 마우스에 효능이 있음을 나타낸다.Mice infected with influenza A/Duck/MN/1525/81 (H5N1) virus were treated with ferramivir at doses of 20, 10 and 3 mg/kg (single intravenous 1 hour pre-viral exposure). Ferramivir significantly protected mice at the two highest doses used, as indicated by prevention of death, relief of lung sclerosis and inhibition of lung viral titer. The dose of 3 mg/kg moderately suppressed the lung parameters. This compound was found to be highly tolerant in the toxic controls tested simultaneously. These data indicate that a single intravenous ferramivir treatment is efficacious in influenza virus-infected mice.
본 발명에 사용되는 화합물은 당업계에 공지되어 있으며, 이용가능한 방법을 사용하여 당업자에 의해 합성될 수 있다 (예를 들면, 미국 특허 제6,562,861호 참조).The compounds used in the present invention are known in the art and can be synthesized by one of skill in the art using available methods (see, for example, US Pat.
라디칼, 치환기 및 범위에 대해 본원에 열거된 특정 값은 단지 설명을 위한 것으로, 이들이 라디칼 및 치환기에 대해 정의된 다른 값 또는 이에 대해 정의된 범위 내의 다른 값을 배제하는 것은 아니다.Certain values recited herein for radicals, substituents and ranges are for illustrative purposes only, and do not exclude other values defined for radicals and substituents or other values within the ranges defined therefor.
화학식 I, II, III 또는 IV의 특정 화합물은 하기 화학식 Ia, IIa, IIIa 또는 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.Certain compounds of formulas I, II, III or IV are compounds of formulas Ia, IIa, IIIa or IVa or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
<화학식 Ia><Formula Ia>
<화학식 IIa><Formula IIa>
<화학식 IIIa><Formula IIIa>
<화학식 IVa><Formula IVa>
화학식 I, II, III 또는 IV의 특정 화합물은 (1S,2S,3R,4R)-3-(1-아세트아미도-2-에틸부틸)-4-구아니디노-2-히드록시시클로펜탄-카르복실산; (1S,2S,3R,4R)-3-(1-아세트아미도-2-프로필펜틸)-4-구아니디노-2-히드록시시클로펜탄카르복실산; (1S,3R,4R)-3-(1-아세트아미도-2-프로필펜틸)-4-구아니디노시클로펜탄카르복실산; 또는 (1R,3R,4R)-3-(1-아세트아미도-2-에틸부틸)-4-구아니디노시클로펜탄카르복실산; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.Certain compounds of formula I, II, III or IV are (1S,2S,3R,4R)-3-(1-acetamido-2-ethylbutyl)-4-guanidino-2-hydroxycyclopentane- Carboxylic acid; (1S,2S,3R,4R)-3-(1-acetamido-2-propylpentyl)-4-guanidino-2-hydroxycyclopentanecarboxylic acid; (1S,3R,4R)-3-(1-acetamido-2-propylpentyl)-4-guanidinocyclopentanecarboxylic acid; Or (1R,3R,4R)-3-(1-acetamido-2-ethylbutyl)-4-guanidinocyclopentanecarboxylic acid; Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
화학식 I의 특정 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.Certain compounds of formula I are compounds of formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
당업자라면 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물이 광학적으로 활성인 라세미 형태로 존재하거나 이 형태로 단리될 수 있음을 인지하고 있을 것이다. 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 유용한 특성을 보유하는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 임의의 라세미 형태, 광학적으로 활성인 형태, 다형성 형태 또는 입체이성질체 형태의 사용을 포함하는 것으로 이해되어 야 하며, 광학적으로 활성 형태의 제조 방법 (예를 들면, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분할, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성 또는 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 분리에 의함) 및 항-바이러스 (예를 들면 항-인플루엔자) 활성을 결정하는 방법 (본원에 기재된 표준 시험 또는 당업계에 공지된 다른 유사한 시험을 이용함)은 당업계에 공지되어 있다.Those of skill in the art will recognize that compounds having one or more chiral centers may exist in or can be isolated in an optically active racemic form. Some compounds may exhibit polymorphism. It is to be understood that the present invention encompasses the use of any racemic, optically active, polymorphic or stereoisomeric form of the compounds of formula I, II, III or IV possessing the useful properties described herein. , Methods for the preparation of optically active forms (e.g., resolution of racemic forms by recrystallization techniques, synthesis from optically active starting materials, chiral synthesis or chromatographic separation using chiral stationary phases) and Methods of determining viral (eg anti-influenza) activity (using standard tests described herein or other similar tests known in the art) are known in the art.
화합물이 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분한 정도로 염기성 또는 산성인 경우, 화합물을 염으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 생리학상 허용되는 음이온을 형성하는 산과 형성된 유기 산 부가염, 예를 들면 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트이다. 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 중탄산염 및 탄산염의 염을 비롯한 적합한 무기 염이 형성될 수도 있다.It may be appropriate to administer the compound as a salt if the compound is basic or acidic enough to form a stable non-toxic acid or base salt. Examples of pharmaceutically acceptable salts are organic acid addition salts formed with acids that form physiologically acceptable anions, such as tosylate, methanesulfonate, acetate, citrate, malonate, tartrate, succinate, benzoate, Ascorbate, α-ketoglutarate and α-glycerophosphate. Suitable inorganic salts may also be formed, including salts of hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, bicarbonate and carbonate.
제약상 허용되는 염은 당업계에 공지된 표준 절차를 사용하여, 예를 들면 생리학상 허용되는 음이온을 제공하는 적합한 산과 충분히 염기성인 화합물 (예컨대, 아민)의 반응에 의해 수득할 수 있다. 카르복실산의 알칼리 금속 (예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들면, 칼슘) 염이 제조될 수도 있다.Pharmaceutically acceptable salts can be obtained using standard procedures known in the art, for example by reaction of a sufficiently basic compound (eg, an amine) with a suitable acid to provide a physiologically acceptable anion. Alkali metal (eg sodium, potassium or lithium) or alkaline earth metal (eg calcium) salts of carboxylic acids may also be prepared.
화학식 I, II, III 및 IV의 화합물은 제약 조성물로 제제화되어 포유동물 숙주, 예컨대 인간 환자에게 정맥내 경로에 의해 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염의 용액은 물을 사용하여, 임의로는 비독성 계면활성제와 혼합하여 제조할 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 이들의 혼합물, 및 오일을 사용하여 제조될 수 있다. 통상적인 보관 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다.The compounds of formulas I, II, III and IV can be formulated into pharmaceutical compositions and administered by intravenous route to mammalian hosts, such as human patients. Solutions of the active compounds or salts thereof can be prepared using water, optionally mixing with non-toxic surfactants. Dispersions can also be prepared using glycerol, liquid polyethylene glycol, triacetin and mixtures thereof, and oils. Under normal storage and use conditions, these preparations contain preservatives to prevent the growth of microorganisms.
주사 또는 주입에 적합한 제약 투여 형태는 멸균 주사용 또는 주입용 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 적합한 (임의로는, 리포좀에 넣은) 활성 성분(들)을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 최종 투여 형태는 제조 및 보관 조건하에서 무균성이고, 유동성이며, 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있으며, 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들면 리포좀의 형성, 필요한 입자 크기의 유지 (분산액의 경우) 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등을 사용하여 방지할 수 있다. 다수의 경우에, 등장성 제제, 예를 들면 당, 완충제 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 수 있을 것이다. 흡수 지연 제제, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용하여 주사용 조성물의 흡수를 연장시킬 수 있다.Pharmaceutical dosage forms suitable for injection or infusion may include sterile aqueous solutions or dispersions or sterile powders containing the active ingredient(s) (optionally enclosed in liposomes) suitable for the extemporaneous preparation of sterile injectable or infusion solutions or dispersions. have. In all cases, the final dosage form should be sterile, flowable and stable under the conditions of manufacture and storage. The liquid carrier or vehicle can be a solvent or liquid dispersion medium, for example water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol, etc.), vegetable oils, non-toxic glyceryl esters and suitable Contains mixtures. Proper fluidity can be maintained, for example, by formation of liposomes, maintenance of the required particle size (in the case of dispersions) or the use of surfactants. The action of microorganisms can be prevented by using various antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal, and the like. In many cases, it may be desirable to include isotonic agents such as sugars, buffers or sodium chloride. Absorption delaying agents such as aluminum monostearate and gelatin can be used in the composition to prolong the absorption of the injectable composition.
멸균 주사용 용액은 활성 화합물(들)을 상기 열거된 다른 임의의 성분과 함께 적절한 용매로 혼입시킨 후에, 임의로는 여과 멸균하여 제조할 수 있다. 멸균 주사용 용액의 제조에 사용되는 멸균 분말의 경우에 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이며, 이는 활성 성분과 미리 멸균-여과된 용액에 존재하는 임의의 추가의 바람직한 성분의 분말을 제공한다.Sterile injectable solutions can be prepared by incorporation of the active compound(s) with any of the other ingredients listed above in a suitable solvent, followed by sterilization, optionally by filtration. In the case of sterile powders used in the preparation of sterile injectable solutions, the preferred manufacturing methods are vacuum drying and freeze drying techniques, which provide a powder of the active ingredient and any further desired ingredients present in the previously sterile-filtered solution. .
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 상태/증상의 임의의 징후, 측면 또는 특징을 감소 또는 제거하기 위해 질환 상태/증상의 하나 이상의 임상적 징후가 발생한 이후에 화합물을 투여하는 것 뿐만 아니라, 임의의 징후의 발생을 방지하기 위해 질환 상태/증상의 임상적 징후가 발생하기 이전에 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 치료가 반드시 유용할 필요는 없다. 하기 설명하는 바와 같이, 활성 화합물은 바이러스에 노출되기 이전에 투여될 수 있다. 이들 제제는 또한 바이러스에 노출된 후에 (예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5일 이내에) 투여될 수 있다.As used herein, the terms “treat”, “treating” and “treatment” refer to the occurrence of one or more clinical signs of a disease state/symptom to reduce or eliminate any sign, aspect or characteristic of the disease state/symptom. In addition to administering the compound to, it includes administering the compound prior to the occurrence of clinical signs of the disease state/symptom to prevent the occurrence of any indication. This treatment need not necessarily be useful. As described below, the active compound can be administered prior to exposure to the virus. These agents can also be administered after exposure to the virus (eg, within 1, 2, 3, 4 or 5 days).
본원에 사용된 용어 "단위 투여 형태"는 특정한 양의 약물을 함유하는 정맥내 제제를 나타내며, 이들은 전부 단일 투여량으로 투여된다. 이는 투여량을 측정하여 나누어 투여해야 하는 일정하지 않은 양으로 포함된 의약, 예를 들면 병에 들어있는 의약을 공급하는 것과 구별된다.The term “unit dosage form” as used herein refers to an intravenous formulation containing a specific amount of drug, all of which are administered in a single dose. This is distinct from supplying medications contained in inconsistent amounts, for example bottled medications, which must be administered in divided doses.
한 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 정맥내 투여에 의해 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 통상적으로, 유효량은 단일 정맥내 투여로 투여한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 다중 투여로 투여한다. 따라서, 본 발명의 방법은 높은 환자 순응성을 제공하며, 낮은 투여량의 유효 제제를 필요로 한다.In one embodiment, the present invention provides a method of treating a viral infection in a human comprising administering to the human by intravenous administration an effective amount of a compound of Formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. to provide. Typically, an effective amount is administered as a single intravenous administration. In some embodiments, the effective amount is administered in multiple doses. Thus, the method of the present invention provides high patient compliance and requires a low dose of an effective formulation.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 유효 억제량은 약 1,000 mg 이하이다.In one embodiment of the invention, the effective inhibitory amount of the compound of formula I, II, III or IV is about 1,000 mg or less.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 유효 억제량은 약 800 mg 이하이다.In one embodiment of the present invention, the effective inhibitory amount of the compound of Formula I, II, III or IV is about 800 mg or less.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 유효 억제량은 약 600 mg 이하이다.In one embodiment of the present invention, the effective inhibitory amount of the compound of formula I, II, III or IV is about 600 mg or less.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 유효 억제량은 약 500 mg 이하이다.In one embodiment of the invention, the effective inhibitory amount of the compound of formula I, II, III or IV is about 500 mg or less.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 유효 억제량은 약 400 mg 이하이다.In one embodiment of the present invention, the effective inhibitory amount of the compound of formula I, II, III or IV is about 400 mg or less.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 유효 억제량은 약 300 mg 이하이다.In one embodiment of the present invention, the effective inhibitory amount of the compound of formula I, II, III or IV is about 300 mg or less.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 유효 억제량은 약 200 mg 이하이다.In one embodiment of the present invention, the effective inhibitory amount of the compound of Formula I, II, III or IV is about 200 mg or less.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 유효 억제량은 약 150 mg 이하이다.In one embodiment of the present invention, the effective inhibitory amount of the compound of Formula I, II, III or IV is about 150 mg or less.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 유효 억제량은 약 75 mg 이하이다.In one embodiment of the invention, the effective inhibitory amount of the compound of formula I, II, III or IV is about 75 mg or less.
본 발명의 방법에 따라, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 인간에게 정맥내 경로에 의해 투여된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 정맥내 경로에 의해 인간에게 1회 투여된다. 본 발명의 다른 실시양태에서는, 뉴라미니다제 억제제가 또한 인간에게 경구 투여된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 경구 투여되는 뉴라미니다제 억제제는 오셀타미비르 카르복실레이트이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 경구 투여되는 뉴라미니다제 억제제는 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.According to the method of the invention, the compounds of formula I, II, III or IV are administered to humans by intravenous route. In one embodiment of the invention, the compound of formula I, II, III or IV is administered once to a human by the intravenous route. In another embodiment of the invention, the neuraminidase inhibitor is also administered orally to the human. In one embodiment of the invention, the neuraminidase inhibitor administered orally is oseltamivir carboxylate. In one embodiment of the present invention, the orally administered neuraminidase inhibitor is a compound of formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
<화학식 I><Formula I>
<화학식 II><Formula II>
<화학식 III><Formula III>
<화학식 IV><Formula IV>
본 발명의 한 실시양태에서, 경구 투여되는 뉴라미니다제 억제제는 하기 화학식 Ia, IIa, IIIa 또는 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.In one embodiment of the present invention, the orally administered neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia, IIa, IIIa or IVa, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
<화학식 Ia><Formula Ia>
<화학식 IIa><Formula IIa>
<화학식 IIIa><Formula IIIa>
<화학식 IVa><Formula IVa>
본 발명의 한 실시양태에서, 경구 투여되는 뉴라미니다제 억제제는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.In one embodiment of the invention, the orally administered neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
본 발명의 방법에 따라, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 하나 이상의 추가의 치료제, 예컨대 항-바이러스제 (예를 들면, 인플루엔자에 대해 활성인 제제) 또는 항생제와 함께 투여될 수 있다.According to the method of the invention, the compound of formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is also one or more additional therapeutic agents, such as anti-viral agents (e.g., agents active against influenza) or antibiotics. Can be administered with.
본 발명의 정맥내 제제는 또한 하나 이상의 추가의 치료제, 예컨대 항-바이러스제 (예를 들면, 인플루엔자에 대해 활성인 제제) 및 항생제를 포함할 수 있다.The intravenous formulations of the present invention may also include one or more additional therapeutic agents, such as anti-viral agents (eg, agents active against influenza) and antibiotics.
따라서, 바이러스 감염을 치료하기 위해 페라미비르를 정맥내 투여하는 것이 본원에 기재되어 있다. 바이러스 감염을 치료하기 위해 페라미비르를 근육내 투여하는 것도 본원에 기재되어 있으며 (예를 들면, 실시예 2 참조), 이는 2006년 4월 12일에 출원된 국제 출원 제PCT/US2006/013535호 (그 개시문이 상기 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 바이러스 감염을 치료하기 위해 페라미비르를 근육내 투여하는 것을 추가로 예시한 것이다. 또 놀랍게도, 본원에 기재된 바와 같이, 페라미비르를 인간에게 정맥내 및 근육내 주사하면 확장된 혈장 반감기를 갖는 페라미비르의 높은 혈장 농도가 제공되는 것으로 밝혀졌다.Thus, it is described herein to administer ferramivir intravenously to treat viral infections. Also described herein is the intramuscular administration of ferramivir to treat viral infections (see, for example, Example 2), which is international application PCT/US2006/013535 filed on April 12, 2006. It further illustrates the intramuscular administration of ferramivir to treat viral infections as described in (the disclosure is incorporated herein by reference through the above reference). Also surprisingly, it has been found that intravenous and intramuscular injection of ferramivir into humans, as described herein, provides high plasma concentrations of ferramivir with extended plasma half-life.
본원에 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 화합물은 바이러스, 예를 들면 인플루엔자 바이러스를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 아래 균주들 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 치료하는데 사용될 수 있다. 아래 표에서, "H"는 헤마글루티닌 유형을 나타내고, "N"은 뉴라미니다제 유형을 나타낸다. 화학식 HxNy (식 중, X는 1 내지 16의 정수이고, Y는 1 내지 9의 정수임)는 또한 표에 제시된 조합을 설명하는데 사용될 수도 있다. As described herein, the compounds described herein can be used to treat viruses such as influenza viruses. For example, the compounds can be used to treat any one or a combination of the following strains. In the table below, "H" represents the hemagglutinin type, and "N" represents the neuraminidase type. The formula H x N y (wherein X is an integer from 1 to 16 and Y is an integer from 1 to 9) may also be used to describe the combinations shown in the table.
바이러스는, 예를 들면 조류 바이러스 또는 인간화된 조류 바이러스일 수 있다. 따라서, 용어 "조류 바이러스"는 조류 형태의 바이러스 및 인간화된 형태의 조류 바이러스를 모두 포함한다.The virus can be, for example, an avian virus or a humanized avian virus. Thus, the term "algal virus" includes both avian form of virus and humanized form of avian virus.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 소정의 투여량의 의약을 인간에게 정맥내 주사함으로써 인간에서 바이러스 치료에 효과적인 화합물의 혈장 농도를 달성하기 위한 정맥내 주사용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.Certain embodiments of the present invention provide plasma concentrations of compounds effective for viral treatment in humans by intravenous injection of a compound of formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of a medicament at a predetermined dose to the human. A use in the manufacture of a medicament for intravenous injection to achieve is provided.
<화학식 I><Formula I>
<화학식 II><Formula II>
<화학식 III><Formula III>
<화학식 IV><Formula IV>
본 발명의 특정 실시양태는 또한 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 소정의 투여량의 의약을 인간에게 근육내 주사함으로써 인간에서 바이러스 치료에 효과적인 화합물의 혈장 농도를 달성하기 위한 근육내 주사용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.Certain embodiments of the present invention also provide a plasma concentration of a compound effective for the treatment of viruses in humans by intramuscular injection of a predetermined dose of a medicament into the human being of a compound of formula I, II, III or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It provides a use in the manufacture of a medicament for intramuscular injection to achieve.
<화학식 I><Formula I>
<화학식 II><Formula II>
<화학식 III><Formula III>
<화학식 IV><Formula IV>
본 발명의 특정 실시양태는 또한 인간에게 정맥내 투여하기 위해 제제화된 페라미비르를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 특정 실시양태는 또한 인간에서 바이러스 치료에 효과적인 페라미비르의 혈장 농도를 달성함으로써 바이러스를 치료하는데 사용하기 위한, 정맥내 투여용으로 제제화된 페라미비르를 포함하는 조성물을 제공한다.Certain embodiments of the present invention also provide compositions comprising ferramivir formulated for intravenous administration to humans. Certain embodiments of the present invention also provide compositions comprising ferramivir formulated for intravenous administration for use in treating viruses by achieving plasma concentrations of ferramivir effective for virus treatment in humans.
본 발명의 특정 실시양태는 또한 인간에게 근육내 투여하기 위해 제제화된 페라미비르를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 특정 실시양태는 또한 인간에서 바이러스 치료에 효과적인 페라미비르의 혈장 농도를 달성함으로써 바이러스를 치료하는데 사용하기 위한, 근육내 투여용으로 제제화된 페라미비르를 포함하는 조성물을 제공한다.Certain embodiments of the present invention also provide compositions comprising ferramivir formulated for intramuscular administration to humans. Certain embodiments of the present invention also provide compositions comprising ferramivir formulated for intramuscular administration for use in treating viruses by achieving plasma concentrations of ferramivir effective for virus treatment in humans.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물의 혈장 농도는 주사한지 적어도 약 12 시간 후의 바이러스의 IC50 보다 높다.In certain embodiments of the invention, the plasma concentration of the compound is higher than the IC 50 of the virus at least about 12 hours after injection.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물의 혈장 농도는 주사한지 적어도 약 24 시간 후의 바이러스의 IC50 보다 높다.In certain embodiments of the invention, the plasma concentration of the compound is higher than the IC 50 of the virus at least about 24 hours after injection.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물의 혈장 농도는 주사한지 적어도 약 36 시간 후의 바이러스의 IC50 보다 높다.In certain embodiments of the invention, the plasma concentration of the compound is higher than the IC 50 of the virus at least about 36 hours after injection.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물의 혈장 농도는 주사한지 적어도 약 48 시간 후의 바이러스의 IC50 보다 높다.In certain embodiments of the invention, the plasma concentration of the compound is higher than the IC 50 of the virus at least about 48 hours after injection.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물의 혈장 농도는 주사한지 적어도 약 60 시간 후의 바이러스의 IC50 보다 높다.In certain embodiments of the invention, the plasma concentration of the compound is higher than the IC 50 of the virus at least about 60 hours after injection.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화합물의 혈장 농도는 주사한지 적어도 약 72 시간 후의 바이러스의 IC50 보다 높다.In certain embodiments of the invention, the plasma concentration of the compound is higher than the IC 50 of the virus at least about 72 hours after injection.
본 발명의 특정 실시양태에서, 바이러스는 인플루엔자 바이러스이다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 바이러스는 조류 인플루엔자 바이러스이다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 바이러스는 H5N1 또는 이들의 돌연변이 균주이다.In certain embodiments of the invention, the virus is an influenza virus. In certain embodiments of the invention, the virus is an avian influenza virus. In certain embodiments of the invention, the virus is H5N1 or a mutant strain thereof.
본 발명은 이제 하기 비-제한적 실시예에 의해 설명될 것이다.The invention will now be illustrated by the following non-limiting examples.
[실시예] [ Example ]
실시예 1. 인플루엔자 A 바이러스 감염에 대한 페라미비르 정맥내 처치의 효과 Example 1. Effect of intravenous ferramivir treatment on influenza A virus infection
실험 설계: 인플루엔자 바이러스의 LD100으로 생각되는 투여량을 사용하여 마우스를 감염 (i.n.)시켰다. 10 마리 마우스의 집단을 20, 10 및 3 mg/kg의 투여량의 페라미비르로 정맥내 처치하였다 (단일 1 시간 사전-바이러스 노출). 이와 동시에 위약 (멸균 염수)을 20 마리 감염된 마우스에게 정맥내 투여하였다. 약물-처치된 감염된 마우스 및 위약-처치된 대조군의 사망 여부를 21일 동안 매일 관찰하였다. 독성 대조군으로, 감염된 동물과 동시에 3 마리의 감염되지 않은 마우스를 최고 투여량의 화합물로 처치하였다. 모든 독성 대조군의 사망 여부를 21일 동안 관찰하고, 최초로 처치하기 직전 및 마지막 처치 18 시간 후에 체중을 기록하였다. 5 마리 정상 대조군의 체중을 기록하였다. Experimental design: Mice were infected (i.n.) using a dose thought to be LD100 of influenza virus. A population of 10 mice were treated intravenously with ferramivir at doses of 20, 10 and 3 mg/kg (single 1 hour pre-viral exposure). At the same time, placebo (sterile saline) was administered intravenously to 20 infected mice. The deaths of drug-treated infected mice and placebo-treated controls were observed daily for 21 days. As a toxicity control, three uninfected mice simultaneously with infected animals were treated with the highest dose of compound. The death of all toxic controls was observed for 21 days, and body weight was recorded immediately before the first treatment and 18 hours after the last treatment. The weights of 5 normal controls were recorded.
b제21일 전에 죽어가던 마우스가 사망에 이른 평균 일수 b Average number of days to death of mice dying before day 21
**P<0.01; ***P<0.001, 염수-처치된 대조군과 비교함 ** P<0.01; *** P<0.001, compared to saline-treated control
본 실험에서 유도된 감염은 마우스의 55％에 치명적이었으며 (표 1), 사망에 이른 평균 일수는 9.1일이었다. 20 및 10 mg/kg의 페라미비르로 단일 정맥내 주사한 결과 감염된 동물이 100％ 생존하면서 이들이 상당히 많이 보호되었다 (P<0.01). 독성 대조군도 함께 모두 생존하고 체중이 증가하였는데, 이는 본 실험에서 화합물이 허용성이 높다는 것을 나타낸다.The infection induced in this experiment was fatal to 55% of the mice (Table 1), and the average number of days to death was 9.1 days. Single intravenous injections with 20 and 10 mg/kg of ferramivir resulted in significant protection of infected animals with 100% survival (P<0.01). All of the toxic control groups also survived and gained weight, indicating that the compound is highly tolerable in this experiment.
이들 데이타는 페라미비르가 단일 정맥내 주사로 사용되는 경우에 유의한 인플루엔자 억제제임을 나타낸다.These data indicate that ferramivir is a significant influenza inhibitor when used as a single intravenous injection.
실시예 2. 인간에서 페라미비르의 정맥내 및 근육내 처치의 효과Example 2. Effect of intravenous and intramuscular treatment of ferramivir in humans
페라미비르의 정맥내 및 근육내 투여를 사용하여 건강한 인간 지원자에서 위약-제어 제I 단계 임상 연구를 수행함으로써 페라미비르의 안전성 및 약동학적 파라미터를 평가하였다. 약물 투여 이후의 상이한 시점에 대상체로부터 혈액 샘플을 수집하여 약물의 혈장내 농도를 측정하였다. 정맥내 및 근육내 투여에 대한 시간에 따른 곡선을 각각 도 1 및 도 2에 도시하였다.The safety and pharmacokinetic parameters of ferramivir were evaluated by conducting a placebo-controlled Phase I clinical study in healthy human volunteers using intravenous and intramuscular administration of ferramivir. Blood samples were collected from the subject at different time points after drug administration to measure the plasma concentration of the drug. Curves over time for intravenous and intramuscular administration are shown in FIGS. 1 and 2, respectively.
정맥내 연구에서, 페라미비르는 12 시간을 초과하는 현저하게 확장된 혈장 반감기를 가지며, 그의 농도는 선형 동역학을 따르는 것으로 나타났다. 2 mg/kg 이상의 투여량에서, 투여 48 시간 후 페라미비르의 혈장내 수준은 H5 바이러스 유형을 비롯한 시험된 모든 인플루엔자 바이러스 균주에 대한 IC50 보다 높았다. 4 mg/kg을 초과하는 투여량의 경우, 심지어는 72시간 후에도 약물의 수준이 IC50 값보다 높았다.In intravenous studies, ferramivir has a significantly extended plasma half-life in excess of 12 hours, and its concentration has been shown to follow linear kinetics. At doses above 2 mg/kg, the plasma levels of
근육내 연구에서, 페라미비르는 또한 현저하게 확장된 혈장 반감기를 가지며, 그의 농도는 선형 동역학을 따르는 것으로 나타났다. 심지어 투여 72 시간 후에서도, 페라미비르의 수준이 시험된 모든 인플루엔자 바이러스 균주에 대한 IC50 값보다 높았다.In intramuscular studies, ferramivir also has a markedly extended plasma half-life, and its concentration has been shown to follow linear kinetics. Even 72 hours after administration, the level of ferramivir was higher than the IC 50 value for all influenza virus strains tested.
인간 지원자에서 나타난 페라미비르의 긴 혈장 반감기 및 높은 수준은 현저하게 놀라운 발견으로, 페라미비르의 정맥내 및 근육내 투여가 인간에서 인플루엔자의 치료에 유익함을 나타낸다.The long plasma half-life and high levels of ferramivir in human volunteers are a remarkably surprising finding, indicating that intravenous and intramuscular administration of ferramivir is beneficial for the treatment of influenza in humans.
본원에 인용된 모든 공개공보, 특허 및 특허 출원은 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함된다. 상기 명세서에는 본 발명이 이들의 특정 실시양태와 연관되어 기재되어 있고, 설명 목적을 위한 다수의 상세 내용이 열거되어 있으나, 당업자에게는 본 발명이 추가의 실시양태를 포함할 수 있고 본원에 기재된 상세 내용 중 어떤 내용들은 본 발명의 기본 원리에서 벗어나지 않으면서 상당히 달라질 수 있음이 명백할 것이다.All publications, patents and patent applications cited herein are incorporated herein by reference by reference. In the above specification, the invention has been described in connection with their specific embodiments, and a number of details are listed for illustrative purposes, but to those skilled in the art the invention may include additional embodiments and details described herein. It will be apparent that some of the contents may vary considerably without departing from the basic principles of the present invention.
본 발명을 설명하는 내용 중에 사용된 용어 부정관사 ("a" 및 "an") 및 정관사 ("the"), 및 이와 유사한 지시 대상은 본원에서 달리 지시되거나 또는 내용상 명확하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수를 모두 포괄하는 것으로 해석된다. 용어 "포함하는", "갖는", "비롯한" 및 "함유하는"은 달리 언급되지 않는 한 개방형 용어 (즉, "포함하나 이들로 한정되지 않는 것"을 의미함)로 해석된다. 본원에 언급된 값들의 범위는 본원에서 달리 지시되지 않는 한 단지 그 범위에 속하는 개별 값들을 각각 개별적으로 언급하기 위한 간단한 방법으로 사용된 것으로, 개별 값들은 각각 이들이 본원에서 개별적으로 언급되는 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되거나 또는 내용상 명확하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행할 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적 언어 (예들 들면, "예컨대")를 사용하는 것은 단지 본 발명을 보다 명확하게 설명하기 위한 것으로, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다. The terms indefinite articles ("a" and "an") and definite articles ("the") used in the description of the present invention, and similar designating objects, unless otherwise indicated herein or otherwise clearly contradicted by content, are the singular and It is interpreted as encompassing all of the plural. The terms “comprising,” “having,” “including,” and “including” are to be interpreted as open-ended terms (ie, meaning “including but not limited to”) unless otherwise stated. Ranges of values recited herein are used only as a simple way to individually refer to each individual value falling within that range unless otherwise indicated herein, the individual values being used in the specification as if they were individually recited herein. Included. All methods described herein can be performed in any suitable order unless otherwise indicated herein or otherwise clearly contradicted by the context. Use of any and all examples or illustrative language (eg, “such as”) provided herein is merely to more clearly describe the invention and does not limit the scope of the invention unless otherwise claimed.
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<화학식 Ia>
<Formula Ia>
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