BRPI0707769A2 - intravenous antiviral treatments - Google Patents
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Abstract
TRATAMENTOS ANTI VIRAIS INTRAVENOSOS. A presente invenção refere-se a formas de dosagens unitárias, kits, e métodos úteis para tratar infecções virais.Intravenous anti-viral treatments. The present invention relates to unit dosage forms, kits, and methods useful for treating viral infections.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMEN-TOS ANTIVIRAIS INTRAVENOSOS".Descriptive Report of the Invention Patent for "INTRAVENOUS ANTIVIAL TREATMENTS".
Pedidos de Patente RelacionadosRelated Patent Applications
Este documento de patente reivindica o benefício de prioridadede Pedido de Patente dos Estados Unidos n9 60/772.748, depositado em 13de fevereiro de 2006, e de Pedido de Patente Internacional№ PCT/US2006/013535, depositado em 12 de abril de 2006, cujos pedidosde Patente são aqui incorporados através de referência.This patent document claims the priority benefit of United States Patent Application No. 60 / 772,748, filed February 13, 2006, and International Patent Application PCT / US2006 / 013535, filed April 12, 2006, from Patents are incorporated herein by reference.
AntecedentesBackground
O inibidor de vírus influenza de neuraminidase peramivir possuiatividade marcada contra o vírus influenza in vitro e em camundongosexperimentalmente infectados (Govorkova e outros, Antimicrobial Agentsand Chemotherapy, 45(10), 2723-2732 (2001); e Smee e outros,Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 45(3), 743-748 (2001)).Infelizmente, testes clínicos utilizando este fármaco mostraram um efeitoterapêutico subideal em infecção de influenza em seres humanos apósadministração oral durante um período de dias. Atualmente há umanecessidade por métodos e formulações que sejam úteis para tratamento deinfecções virais (por exemplo, infecções de influenza) em seres humanos.The peramivir neuraminidase influenza virus inhibitor has marked activity against the influenza virus in vitro and in experimentally infected mice (Govorkova et al., Antimicrobial Agentsand Chemotherapy, 45 (10), 2723-2732 (2001); and Smee et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy. , 45 (3), 743-748 (2001)) Unfortunately, clinical trials using this drug have shown a subideal therapeutic effect on influenza infection in humans following oral administration over a period of days. There is currently a need for methods and formulations that are useful for treating viral infections (e.g., influenza infections) in humans.
Sumário da InvençãoSummary of the Invention
Foi inesperadamente descoberto que uma administraçãointravenosa única de peramivir a um camundongo é eficaz para tratarinfluenza. Estas descobertas são inesperadas não apenas por causa da altaeficácia de uma única administração do composto,-mas também por causada baixa dose do composto que foi constatado fornecer tratamento eficaz. Acapacidade para obter efeitos terapeuticamente úteis com uma únicaadministração é importante entre outras coisas porque ela minimizaconseqüências de submissão de paciente resultantes da necessidade pormúltiplas administrações. Adicionalmente, a administração de uma baixadose é importante porque ela minimiza custo e o potencial para efeitoscolaterais. Foi também inesperadamente descoberto que injeçõesintravenosas e intramusculares de peramivir a seres humanos fornece altasconcentrações de plasma de peramivir com uma meia vida prolongada.It has been unexpectedly found that a single intravenous administration of peramivir to a mouse is effective for treating influenza. These findings are unexpected not only because of the high efficacy of a single administration of the compound, but also because of the low dose of the compound that has been found to provide effective treatment. The ability to achieve therapeutically useful effects with a single administration is important among other things because it minimizes consequences of patient compliance resulting from the need for multiple administrations. Additionally, administering a download is important because it minimizes cost and the potential for side effects. It has also been unexpectedly found that intravenous and intramuscular injections of peramivir to humans provide high concentrations of peramivir plasma with a prolonged half life.
Conseqüentemente, em uma modalidade, a invenção forneceum método para tratar uma infecção viral (por exemplo, uma infecção deinfluenza) em um ser humano compreendendo administração de umaquantidade antiviral eficaz de um composto de fórmula I, II, III, ou IV:Accordingly, in one embodiment, the invention provides a method for treating a viral infection (e.g., an influenza infection) in a human comprising administering an effective antiviral amount of a compound of formula I, II, III, or IV:
<formula>formula see original document page 3</formula><formula> formula see original document page 3 </formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ao ser humano por uma rotinaintravenosa.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to humans by an intravenous routine.
A invenção também fornece um método para inibir umaneuraminidase em um ser humano compreendendo administração de umaquantidade inibitória eficaz de um composto de fórmula I, II, III, ou IV, ou umsal farmaceuticamente aceitável deste, ao ser humano por uma rotinaintravenosa.The invention also provides a method for inhibiting a neuraminidase in a human comprising administering an effective inhibitory amount of a compound of formula I, II, III, or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to the human by an intravenous routine.
A invenção também fornece uma forma de dosagem unitária queé adequada para administração intravenosa a um ser humanocompreendendo até cerca de 400 mg de um composto de fórmula I, II, III, ouIV, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.The invention also provides a unit dosage form which is suitable for intravenous administration to a human comprising up to about 400 mg of a compound of formula I, II, III, or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
A invenção também fornece uma forma de dosagem unitária queé adequada para administração intravenosa a um ser humanocompreendendo até cerca de 1.000 mg {por exemplo, até cerca de 800, 600,500, 400, 300, 200, 150, 100, ou 75 mg) de um composto de fórmula I, II, III,ou IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.The invention also provides a unit dosage form which is suitable for intravenous administration to a human being comprising up to about 1,000 mg (e.g., up to about 800, 600,500, 400, 300, 200, 150, 100, or 75 mg) of a compound of formula I, II, III, or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
A invenção também fornece um kit compreendendo materiais deempacotamento, um composto de fórmula I, II, III, ou IV, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, e instruções para administração docomposto a um ser humano por uma rotina intravenosa.The invention also provides a kit comprising packaging materials, a compound of formula I, II, III, or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and instructions for administration to a human by intravenous routine.
A invenção também fornece o uso de um composto de fórmula I,II, III, ou IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação deum medicamento para injeção intravenosa para aumentar uma expectativade vida ou reduzir uma mortalidade em um grupo de mamíferos expostos auma fonte de um vírus influenza, através de injeção intravenosa de umadose do medicamento em cada membro do grupo que apresenta sintomasclínicos de infecção.The invention also provides the use of a compound of formula I, II, III, or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of an intravenous injection medicament to increase life expectancy or reduce mortality in a group of mammals exposed to a source of an influenza virus by intravenously injecting a dose of the drug into each member of the group who has clinical symptoms of infection.
A invenção também fornece o uso de um composto de fórmula I,II, III, ou IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação deum medicamento para injeção intravenosa para aumentar uma expectativade vida ou reduzir uma mortalidade em um grupo de mamíferos expostos auma fonte de um vírus influenza, através de injeção intravenosa de umadose do medicamento em cada membro do grupo.The invention also provides the use of a compound of formula I, II, III, or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of an intravenous injection medicament to increase life expectancy or reduce mortality in a group of mammals exposed to a source of an influenza virus by intravenously injecting a dose of the drug into each member of the group.
Breve Descrição das FigurasBrief Description of the Figures
Figura 1. A figura 1 representa curvas de tempo deconcentração de peramivir de plasma depois de 15 minutos de infusõesintravenosas de peramivir a voluntários humanos sadios.Figure 1. Figure 1 represents plasma peramivir concentration-time curves after 15 minutes of intravenous infusions of peramivir to healthy human volunteers.
Figura 2. A figura 2 representa curvas de tempo deconcentração de peramivir de plasma depois de injeções intramusculares deperamivir a voluntários humanos sadios.Figure 2. Figure 2 represents plasma peramivir concentration-time curves after intramuscular injections to healthy human volunteers.
Descrição DetalhadaDetailed Description
O inibidor de vírus influenza de neuraminidase peramivir foipreviamente constatado possuir atividade marcada contra vírus influenza invitro e em camundongos experimentalmente infectados (Govorkova eoutros, (2001); e Smee e outros, (2001)). Infelizmente, testes clínicosusando este fármaco mostraram um efeito inibitório inadequado eminfluenza em humanos. Este efeito foi atribuído a uma má adsorção dofármaco quando administrado uma vez diariamente oralmente em pacientes.The peramivir neuraminidase influenza virus inhibitor has previously been found to have marked activity against invitro influenza viruses and experimentally infected mice (Govorkova et al. (2001); and Smee et al. (2001)). Unfortunately, clinical trials using this drug showed an inappropriate inhibitory effect on eminfluenza in humans. This effect was attributed to poor drug adsorption when administered once daily orally in patients.
Foi descoberto que peramivir é bem-adsorvido quandoadministrado intravenosamente (i.v.) em camundongos e que o compostosubsiste em níveis relativamente altos no plasma durante pelo menos 6horas. Uma série de experimentos apresentados aqui indica que um únicotratamento de peramivir dado i.v. protegerá camundongos infectados comum vírus influenza.Peramivir has been found to be well-adsorbed when administered intravenously (i.v.) in mice and that the compound remains at relatively high plasma levels for at least 6 hours. A series of experiments presented here indicate that a single peramivir treatment given i.v. will protect mice infected with the influenza virus.
Conseqüentemente, certas modalidades da presente invençãofornecem um método para tratar uma infecção viral em um humanocompreendendo administração de uma quantidade antiviral eficaz de umcomposto de fórmula I, II, III, ou IV:Accordingly, certain embodiments of the present invention provide a method for treating a viral infection in a human comprising administering an effective antiviral amount of a compound of formula I, II, III, or IV:
<formula>formula see original document page 5</formula><formula> formula see original document page 5 </formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ao ser humano por uma rotinaintravenosa.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to humans by an intravenous routine.
Em certas modalidades, o composto de fórmula I, II, III, ou IV éum composto de fórmula Ia, lia, llla, ou IVa:In certain embodiments, the compound of formula I, II, III, or IV is a compound of formula Ia, IIa, 11a, or IVa:
<formula>formula see original document page 5</formula><formula> formula see original document page 5 </formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Em certas modalidades, a infecção viral é uma infecção deinfluenza. Em certas modalidades, a infecção viral é uma infecção deinfluenza tipo A ou tipo B. Em certas modalidades, a infecção viral écausada por uma cepa de vírus representada pela fórmula HxNy em que X éum número inteiro de 1 a 16 e Y é um número inteiro de 1 a 9. Em certasmodalidades, o influenza é um influenza H3N2, H1N1, H5N1, aviário, ousazonal.In certain embodiments, the viral infection is a deinfluenza infection. In certain embodiments, the viral infection is a type A or type B influenza infection. In certain embodiments, the viral infection is caused by a virus strain represented by the formula HxNy where X is an integer from 1 to 16 and Y is an integer. from 1 to 9. In certain embodiments, influenza is an H3N2, H1N1, H5N1, avian, or seasonal influenza.
Em certas modalidades, a quantidade antiviral eficaz é até cercade 800 mg. Em certas modalidades, a quantidade antiviral eficaz é até cercade 400 mg. Em certas modalidades, a quantidade antiviral eficaz é até cercade 300 mg. Em certas modalidades, a quantidade antiviral eficaz é até cercade 200 mg.In certain embodiments, the effective antiviral amount is up to about 800 mg. In certain embodiments, the effective antiviral amount is up to about 400 mg. In certain embodiments, the effective antiviral amount is up to about 300 mg. In certain embodiments, the effective antiviral amount is up to about 200 mg.
Em certas modalidades, a dose eficaz integral é administradaem uma administração intravenosa. Em certas modalidades, a dose eficazintegral é administrada em administrações intravenosas múltiplas.In certain embodiments, the full effective dose is administered intravenously. In certain embodiments, the full effective dose is administered in multiple intravenous administrations.
Em certas modalidades, um composto ou fórmula Ia, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, é administrado.In certain embodiments, a compound or formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered.
Em certas modalidades, a concentração de plasma do compostoé maior do que a IC50 do vírus que causa uma infecção viral 12 horas apósuma administração do composto.In certain embodiments, the plasma concentration of the compound is greater than the IC50 of the virus causing a viral infection 12 hours after compound administration.
Certas modalidades da presente invenção fornecem um métodopara inibir uma neuraminidase em um ser humano compreendendoadministração de uma quantidade inibitória eficaz de um composto defórmula I, II, III, ou IV:Certain embodiments of the present invention provide a method for inhibiting a neuraminidase in a human comprising administering an effective inhibitory amount of a compound of formula I, II, III, or IV:
<formula>formula see original document page 6</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ao ser humano por uma rotinaintravenosa.<formula> formula see original document page 6 </formula> or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to humans by an intravenous routine.
Em certas modalidades, o composto de fórmula I, II, III, ou IV éum composto de fórmula Ia1 lia, llla, ou Iva:In certain embodiments, the compound of formula I, II, III, or IV is a compound of formula Ia1 IIa, 11a, or Iva:
<formula>formula see original document page 7</formula><formula> formula see original document page 7 </formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Em certas modalidades, a quantidade inibitória eficaz é atécerca de 800 mg. Em certas modalidades, a quantidade inibitória eficaz éaté cerca de 400 mg. Em certas modalidades, a quantidade inibitória eficazé até cerca de 300 mg. Em certas modalidades, a quantidade inibitóriaeficaz é até cerca de 200 mg.In certain embodiments, the effective inhibitory amount is up to about 800 mg. In certain embodiments, the effective inhibitory amount is up to about 400 mg. In certain embodiments, the effective inhibitory amount is up to about 300 mg. In certain embodiments, the effective inhibitory amount is up to about 200 mg.
Em certas modalidades, a dose inibitória eficaz integral éadministrada em uma administração intravenosa. Em certas modalidades, adose inibitória eficaz integral é administrada em administrações intravenosasmúltiplas.In certain embodiments, the full effective inhibitory dose is administered intravenously. In certain embodiments, integral effective inhibitory adose is administered in intravenous multiple administrations.
Em certas modalidades, um composto de fórmula Ia, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, é administrado.In certain embodiments, a compound of formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered.
Em certas modalidades, os métodos podem além dissocompreender administração oralmente de um inibidor de neuraminidase aoser humano.In certain embodiments, the methods may further comprise orally administering a human naser neuraminidase inhibitor.
Em certas modalidades, o inibidor de neuraminidase que éadministrado oralmente é carboxilato de oseltamivir.In certain embodiments, the orally administered neuraminidase inhibitor is oseltamivir carboxylate.
Em certas modalidades, o inibidor de neuraminidase que éadministrado oralmente é um composto de fórmula I, II, III, ou IV:In certain embodiments, the orally administered neuraminidase inhibitor is a compound of formula I, II, III, or IV:
<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula><formula> formula see original document page 7 </formula> <formula> formula see original document page 8 </formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Em certas modalidades, o inibidor de neuraminidase que éadministrado oralmente é um composto de fórmula Ia, lia, llla, ou IVa:In certain embodiments, the orally administered neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia, IIa, 11a, or IVa:
<formula>formula see original document page 8</formula><formula> formula see original document page 8 </formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Em certas modalidades, o inibidor de neuraminidase que éadministrado oralmente é um composto de fórmula Ia1 ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.In certain embodiments, the orally administered neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Em certas modalidades, o inibidor de neuraminidase que éadministrado oralmente é administrado durante até 20 dias. Em certasmodalidades, o inibidor de neuraminidase que é administrado oralmente éadministrado durante até 10 dias. Em certas modalidades, o inibidor deneuraminidase que é administrado oralmente é administrado durante até 5dias.In certain embodiments, the orally administered neuraminidase inhibitor is administered for up to 20 days. In certain embodiments, the orally administered neuraminidase inhibitor is administered for up to 10 days. In certain embodiments, the deneuraminidase inhibitor that is administered orally is administered for up to 5 days.
Certas modalidades da presente invenção fornecem uma formade dosagem unitária que é adequada para administração intravenosa a umhumano, compreendendo até cerca de 800 mg de um composto de fórmulaCertain embodiments of the present invention provide a unit dosage form which is suitable for intravenous administration to a human, comprising up to about 800 mg of a compound of formula.
<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula><formula> formula see original document page 8 </formula> <formula> formula see original document page 9 </formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Em certas modalidades, o composto de fórmula I, II, III, ou IV éum composto de fórmula Ia, II, llla, ou IVa:In certain embodiments, the compound of formula I, II, III, or IV is a compound of formula Ia, II, 11a, or IVa:
<formula>formula see original document page 9</formula><formula> formula see original document page 9 </formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Em certas modalidades, a forma de dosagem unitáriacompreende até cerca de 400 mg do composto ou sal. Em certasmodalidades, a forma de dosagem unitária compreende até cerca de 300mg do composto ou sal. Em certas modalidades, a forma de dosagemunitária compreende até cerca de 200 mg do composto ou sal.In certain embodiments, the unit dosage form comprises up to about 400 mg of the compound or salt. In certain embodiments, the unit dosage form comprises up to about 300 mg of the compound or salt. In certain embodiments, the unit dosage form comprises up to about 200 mg of the compound or salt.
Certas modalidades da presente invenção fornecer Kit,compreendendo materiais de empacotamento, um composto de fórmula I, II,III, ou IV:Certain embodiments of the present invention provide Kit comprising packaging materials, a compound of formula I, II, III, or IV:
<formula>formula see original document page 9</formula><formula> formula see original document page 9 </formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e instruções paraadministração do composto a um ser humano por uma rotina intravenosa.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and instructions for administering the compound to a human by an intravenous routine.
Em certas modalidades, o composto é fornecido em umaformulação adequada para administração intravenosa.In certain embodiments, the compound is provided in a formulation suitable for intravenous administration.
Em certas modalidades, o kit compreende até cerca de 800 mgdo composto ou sal. Em certas modalidades, o kit compreende até cerca de400 mg do composto ou sal. Em certas modalidades, o kit compreende atécerca de 300 mg do composto ou sal. Em certas modalidades, o kitcompreende até cerca de 200 mg do composto ou sal.In certain embodiments, the kit comprises up to about 800 mg of the compound or salt. In certain embodiments, the kit comprises up to about 400 mg of the compound or salt. In certain embodiments, the kit comprises up to about 300 mg of the compound or salt. In certain embodiments, the kit comprises up to about 200 mg of the compound or salt.
Certas modalidades da presente invenção fornecem um kitcompreendendo materiais de empacotamento, uma forma de dosagemunitária tal como descrito aqui, e instruções para administração do compostoa um ser humano por uma rotina intravenosa.Certain embodiments of the present invention provide a kit comprising packaging materials, a unit dosage form as described herein, and instructions for administering the compound to a human by an intravenous routine.
Certas modalidades da presente invenção fornecem um uso deum composto de fórmula I, II, III, ou IV:Certain embodiments of the present invention provide a use of a compound of formula I, II, III, or IV:
<formula>formula see original document page 10</formula><formula> formula see original document page 10 </formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de ummedicamento para injeção intravenosa para aumentar uma expectativa devida ou reduzir uma mortalidade em um grupo de mamíferos expostos auma fonte de um vírus influenza, através de injeção intravenosa de umadose do medicamento em cada membro do grupo que apresenta sintomasclínicos de infecção.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of an intravenous injection drug to increase due expectancy or reduce mortality in a group of mammals exposed to an influenza virus source, by intravenously injecting a dose of the drug into each member of the group that presents clinical symptoms of infection.
Em certas modalidades, o composto de fórmula I, II, III, ou IV éum composto de fórmula Ia, lia, llla, ou IVa:In certain embodiments, the compound of formula I, II, III, or IV is a compound of formula Ia, IIa, 11a, or IVa:
<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula><formula> formula see original document page 10 </formula> <formula> formula see original document page 11 </formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Em certas modalidades, o vírus influenza é um vírus influenzaaviário. Em certas modalidades, o vírus influenza é um vírus influenza tipo Aou tipo B. Em certas modalidades, o vírus influenza é H5N1, ou uma cepamutante deste. Em certas modalidades, o vírus influenza é uma cepa devírus representada pela fórmula HxNy em que X é um número inteiro de 1 a16 e Y é um número inteiro de 1 a 9. Em certas modalidades, o vírusinfluenza é um vírus influenza H3N2, H1N1, H5N1, aviário, ou sazonal.In certain embodiments, the influenza virus is an influenza virus. In certain embodiments, the influenza virus is an influenza A or type B virus. In certain embodiments, the influenza virus is H5N1, or a cepamutant thereof. In certain embodiments, the influenza virus is a virus strain represented by the formula HxNy wherein X is an integer from 1 to 16 and Y is an integer from 1 to 9. In certain embodiments, the influenza virus is an H3N2, H1N1, H5N1, avian, or seasonal.
Em certas modalidades, cada membro do grupo que apresentasintomas de infecção recebe apenas uma dose intravenosa domedicamento. Em certas modalidades, cada membro do grupo queapresenta sintomas de infecção recebe doses intravenosas múltiplas domedicamento.In certain embodiments, each member of the group who has symptoms of infection receives only one intravenous dose of medication. In certain embodiments, each member of the group who has symptoms of infection receives multiple intravenous doses of the drug.
Em certas modalidades, os membros do grupo que apresentasintomas clínicos de infecção são tratados oralmente com um inibidor deneuraminidase. Em certas modalidades, o inibidor de neuraminidase écarboxilato de oseltamivir. Em certas modalidades, o inibidor deneuraminidase é um composto de fórmula I, II, III, ou IV:In certain embodiments, members of the group who have clinical symptoms of infection are treated orally with a deneuraminidase inhibitor. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is oseltamivir carboxylate. In certain embodiments, the deneuraminidase inhibitor is a compound of formula I, II, III, or IV:
<formula>formula see original document page 11</formula><formula> formula see original document page 11 </formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em certas modalidades, oinibidor de neuraminidase é um composto de fórmula Ia, Na, 11Ia, ou IVa:<formula>formula see original document page 12</formula>or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia, Na, 11Ia, or IVa: <formula> formula see original document page 12 </formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em certas modalidades, oinibidor de neuraminidase é um composto de fórmula Ia, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Em certas modalidades, a fonte do vírus é um pássaroinfectado. Em certas modalidades, a fonte do vírus é um mamífero queapresenta sintomas de infecção.In certain embodiments, the source of the virus is an infected bird. In certain embodiments, the source of the virus is a mammal with symptoms of infection.
Em certas modalidades, o uso é para reduzir uma mortalidade.In certain embodiments, use is for reducing mortality.
Certas modalidades da presente invenção fornecem um uso deum composto de fórmula I, II, III, ou IV:Certain embodiments of the present invention provide a use of a compound of formula I, II, III, or IV:
<formula>formula see original document page 12</formula><formula> formula see original document page 12 </formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de ummedicamento para injeção intravenosa para aumentar uma expectativa devida ou reduzir uma mortalidade em um grupo de mamíferos expostos auma fonte de um vírus influenza, através de injeção intravenosa de umadose do medicamento em cada membro do grupo.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of an intravenous injection drug to increase due expectancy or reduce mortality in a group of mammals exposed to an influenza virus source by intravenously injecting a dose of the drug into each member of the group.
Em certas modalidades, o composto de fórmula I, II, III, ou IV éum composto de fórmula Ia, lia, llla, ou IVa:<formula>formula see original document page 13</formula>In certain embodiments, the compound of formula I, II, III, or IV is a compound of formula Ia, IIa, IIIa, or IVa: <formula> formula see original document page 13 </formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Em certas modalidades, o vírus influenza é um vírus influenzaaviário. Em certas modalidades, o vírus influenza aviário é H5N1, ou umacepa mutante deste. Em certas modalidades, o vírus influenza é uma cepade vírus representada pela fórmula HxNy em que X é um número inteiro de 1a 16 e Y é um número inteiro de 1 a 9. Em certas modalidades, o vírusinfluenza é um vírus influenza tipo A ou tipo B. Em certas modalidades, ovírus influenza é um vírus influenza H3N2, H1N1, H5N1, aviário, ou sazonal.In certain embodiments, the influenza virus is an influenza virus. In certain embodiments, the avian influenza virus is H5N1, or a mutant strain thereof. In certain embodiments, the influenza virus is a virus strain represented by the formula HxNy wherein X is an integer from 1 to 16 and Y is an integer from 1 to 9. In certain embodiments, the influenza virus is an influenza A or A B. In certain embodiments, influenza ovirus is an H3N2, H1N1, H5N1, avian, or seasonal influenza virus.
Em certas modalidades, cada membro do grupo recebe apenasuma dose intravenosa do medicamento. Em certas modalidades, cadamembro do grupo recebe doses intravenosas múltiplas do medicamento.In certain embodiments, each member of the group receives only one intravenous dose of the drug. In certain embodiments, each group member receives multiple intravenous doses of the drug.
Em certas modalidades, os membros do grupo são tratadosoralmente com um inibidor de neuraminidase. Em certas modalidades, oinibidor de neuraminidase é carboxilato de oseltamivir. Em certasmodalidades, o inibidor de neuraminidase e um composto de fórmula I, II, III,ou IV:In certain embodiments, group members are orally treated with a neuraminidase inhibitor. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is oseltamivir carboxylate. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is a compound of formula I, II, III, or IV:
<formula>formula see original document page 13</formula><formula> formula see original document page 13 </formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em certas modalidades, oinibidor de neuraminidase é um composto de fórmula Ia, la, Illa1 ou IVa:or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia, la, IIIa1 or IVa:
(IIIa) (IVa)l(IIIa) (IVa) l
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em certas modalidades, oinibidor de neuraminidase é um composto de fórmula Ia, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In certain embodiments, the neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Em certas modalidades, a fonte do vírus é um pássaroinfectado. Em certas modalidades, a fonte do vírus é um mamífero queapresenta sintomas de infecção.In certain embodiments, the source of the virus is an infected bird. In certain embodiments, the source of the virus is a mammal with symptoms of infection.
Em certas modalidades, o uso é para reduzir a mortalidade.In certain embodiments, the use is to reduce mortality.
Certas modalidades da presente invenção fornecem um uso deum composto de fórmula I, II, III, ou IV :Certain embodiments of the present invention provide a use of a compound of formula I, II, III, or IV:
<formula>formula see original document page 14</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de ummedicamento para injeção intravenosa para obter uma concentração deplasma em um ser humano do composto que é eficaz para tratar um vírusatravés de injeção intravenosa de uma dose do medicamento no serhumano.<formula> formula see original document page 14 </formula> or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of an intravenous injection drug to obtain a human plasma concentration of the compound that is effective for treating a virus through intravenous injection of a dose of the medicine in humans.
Certas modalidades da presente invenção fornecem um uso deum composto de fórmula I, II, III, ou IV:Certain embodiments of the present invention provide a use of a compound of formula I, II, III, or IV:
<formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de ummedicamento para injeção intramuscular para obter uma concentração deplasma em um ser humano do composto que é eficaz para tratar um vírusatravés de injeção intramuscular de uma dose do medicamento no serhumano.<formula> formula see original document page 14 </formula> <formula> formula or original pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of an intramuscular injection drug to obtain a plasma concentration in a human of the compound that is effective for treating a virus by intramuscular injection of a dose of the drug into humans.
Em certas modalidades, a concentração de plasma do compostoé maior do que a IC50 do vírus 12 horas após injeção do composto.In certain embodiments, the plasma concentration of the compound is greater than virus IC50 12 hours after compound injection.
Camundongos infectados com influenza A/de pato/MN/1525/81(H5N1) vírus foram tratados uma única vez i.v. 1 hora pré-exposição ao víruscom peramivir em doses de 20, 10 e 3 mg/kg. Peramivir foisignificantemente protetor aos camundongos nas duas dosagens maiselevadas usadas, tal como visto por prevenção de mortes, diminuição deconsolidação pulmonar, e inibição de títulos de vírus pulmonar. A dose de 3mg/kg foi moderadamente inibitória a parâmetros pulmonares. O compostopareceu bem-tolerado em controles de toxicidade concomitantementeconduzidos. Estes dados indicam que um tratamento de peramivir i.v. únicoé eficaz em camundongos infectados por vírus influenza.Influenza A / duck / MN / 1525/81 (H5N1) virus infected mice were treated once i.v. 1 hour pre-exposure to the virus with peramivir at doses of 20, 10 and 3 mg / kg. Peramivir was significantly protective of mice at the two highest dosages used, as seen by death prevention, decreased lung consolidation, and inhibition of pulmonary virus titers. The 3mg / kg dose was moderately inhibitory to pulmonary parameters. Compost appeared well tolerated in concomitantly conducted toxicity controls. These data indicate that a single i.v. peramivir treatment is effective in influenza virus infected mice.
Os compostos usados na invenção são conhecidos na técnica epodem ser sintetizados pelo trabalhador da técnica usando métodosdisponíveis (veja, por exemplo, Patente dos Estados Unidos nQ 6.562.861).The compounds used in the invention are known in the art and may be synthesized by the artisan using available methods (see, for example, United States Patent No. 6,562,861).
Valores específicos listados aqui para radicais, substituintes, efaixas, são para ilustração apenas; eles não excluem outros valoresdefinidos ou outros valores dentro de faixas definidas para os radicais esubstituintes.Um composto específico de fórmula I, II, III, ou IV é umcomposto de fórmula Ia, lia, llla, ou IVa:Specific values listed here for radicals, substituents, and bands are for illustration only; they do not exclude other defined values or other values within defined ranges for the substituent radicals. A specific compound of formula I, II, III, or IV is a compound of formula Ia, IIa, IIIa, or IVa:
<formula>formula see original document page 16</formula>ou um sal farmaceuficamente aceitável deste.<formula> formula see original document page 16 </formula> or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Um composto específico de fórmula I, II, III, ou IV é ÁcidoA specific compound of formula I, II, III, or IV is Acid
(1 S,2S,3fl,4fí)-3-(1 -acetamido-2-etilbutil)-4-guanidino-2-hidroxiciclopentano-carboxílico; Ácido (1S,2S,3fí,4f?)-3-(1-acetamido-2-propilpentil)-4-guanidino-2-hidroxiciclopentanocarboxílico; Ácido (1 fl,3fl,4fl)-3-(1-acetamido-2-propilpentil)-4-guanidinociclopentanocarboxílico; ou Ácido (1 fl,3/?,4fi)-3-(1-acetamido-2-etilbutil)-4-guanidinociclopentanocarboxílico; ou um sal(1S, 2S, 3f, 4f) -3- (1-acetamido-2-ethylbutyl) -4-guanidino-2-hydroxycyclopentane carboxylic acid; (1S, 2S, 3f, 4f ') -3- (1-acetamido-2-propylpentyl) -4-guanidino-2-hydroxycyclopentanecarboxylic acid; (1fl, 3fl, 4fl) -3- (1-acetamido-2-propylpentyl) -4-guanidinocyclopentanecarboxylic acid; or (1 H, 3 H, 4 H) -3- (1-acetamido-2-ethylbutyl) -4-guanidinocyclopentanecarboxylic acid; or a salt
Um composto específico de fórmula I é um composto de fórmulala, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.possuindo um ou mais centros quirais possam existir em e ser isolados emformas opticamente ativas e racêmicas. Alguns compostos podem exibirpolimorfismo. Deve ser entendido que a presente invenção abrange o usode qualquer forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica, ouestereoisomérica, ou misturas destas, de um composto de fórmula I, II, III,ou IV, que possua as propriedades úteis descritas aqui, sendo bem-conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas (porexemplo, por resolução da forma racêmica através de técnicas derecristalização, através de síntese de materiais de partida opticamenteativos, através de síntese quiral, ou através de separação cromatográficausando uma fase estacionária quiral) e como determinar atividade antiviral(por exemplo antiinfluenza) usando os testes padrões descritos aqui, ouusando outros testes similares que são bem-conhecidos na técnica.A specific compound of formula I is a compound of formula, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. One or more chiral centers may exist in and be isolated in optically active and racemic forms. Some compounds may exhibit polymorphism. It is to be understood that the present invention encompasses the use of any racemic, optically active, polymorphic, or stereoisomeric form, or mixtures thereof, of a compound of formula I, II, III, or IV, which has the useful properties described herein. It is known in the art to prepare optically active forms (e.g., by resolution of racemic form by recrystallization techniques, by synthesis of optically active starting materials, by chiral synthesis, or by chromatographic separation using a chiral stationary phase) and how to determine antiviral activity (e.g. antiinfluenza) using the patterns described herein, or using other similar tests that are well known in the art.
Será apreciado por aqueles versados na técnica que compostosEm casos onde compostos são suficientemente básicos ouacídicos para formar sais de ácido ou base não tóxicos estáveis,administração dos compostos como sais pode ser apropriado. Exemplos desais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácido orgânicosformados com ácidos quem formam um ânion aceitável fisiológico, porexemplo, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato,succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato, e α-glicerofosfato. Saisinorgânicos adequados podem também ser formados, incluindo sais decloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, bicarbonato, e carbonato.It will be appreciated by those skilled in the art that compounds In cases where compounds are sufficiently basic or acidic to form stable non-toxic acid or base salts, administration of the compounds as salts may be appropriate. Examples of pharmaceutically acceptable salts are acid-formed organic acid addition salts which form a physiological acceptable anion, for example tosylate, methanesulfonate, acetate, citrate, malonate, tartrate, succinate, benzoate, ascorbate, α-ketoglutarate, and α-glycerophosphate. Suitable salts may also be formed, including hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, bicarbonate, and carbonate salts.
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos usandoprocedimentos padrão bem-conhecidos na técnica, por exemplo por reaçãode um composto suficientemente básico tal como uma amina com um ácidoadequado fornecendo um ânion fisiologicamente aceitável. Sais de metal deálcali (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou metal alcalino-terroso (porexemplo cálcio) de ácidos carboxílicos podem também ser produzidos.Pharmaceutically acceptable salts may be obtained using standard procedures well known in the art, for example by reaction of a sufficiently basic compound such as an amine with a suitable acid providing a physiologically acceptable anion. Salts of alkali metal (eg sodium, potassium or lithium) or alkaline earth metal (eg calcium) of carboxylic acids may also be produced.
Os compostos de fórmula I, II, III, e IV podem ser formuladoscomo composições farmacêuticas e administrados a um hospedeiromamífero, tal como um paciente humano, através de rotinas intravenosas.Soluções do composto ativo ou seus sais podem ser preparados em água,opcionalmente misturadas com um tensoativo não tóxico. Dispersões podemtambém ser preparadas em glicerol, glicóis de polietileno líquido, triacetina,e misturas destes e em óleos. Sob condições ordinárias de armazenagem euso, estas preparações contêm um conservante para prevenir odesenvolvimento de microorganismos.The compounds of formula I, II, III, and IV may be formulated as pharmaceutical compositions and administered to a mammalian host, such as a human patient, via intravenous routines. Solutions of the active compound or salts thereof may be prepared in water, optionally mixed with a non-toxic surfactant. Dispersions may also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, triacetin, and mixtures thereof and in oils. Under ordinary storage and use conditions, these preparations contain a preservative to prevent the development of microorganisms.
As formas de dosagem farmacêuticas adequadas para injeçãoou infusão podem incluir soluções ou dispersões aquosas estéreis ou pósestéreis compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) que são adaptados paraa preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis ouinfusíveis estéreis, opcionalmente encapsuladas em lipossomas. Em todosos casos, a forma de dosagem final deve ser estéril, fluida e estável sob ascondições de manufactura e armazenagem. O portador ou veículo líquidopode ser um solvente ou meio de dispersão líquido compreendendo, porexemplo, água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol,polietileno glicóis líquidos, e similares), óleos vegetais, ésteres de glicerilanão tóxicos, e misturas adequadas destes. A fluidez própria pode sermantida, por exemplo, pela formação de lipossomas, pela manutenção dotamanho de partícula requerido no caso de dispersões ou pelo uso detensoativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser realizadapor vários agentes antibacteriais e antifúngicos, por exemplo, parabenos,clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e similares. Em muitos casos,será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, tampõesou cloreto de sódio. Absorção prolongada das composições injetáveis podeser realizada pelo uso nas composições de agentes retardantes deabsorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.Suitable pharmaceutical dosage forms for injection or infusion may include sterile or post-sterile aqueous solutions or dispersions comprising the active ingredient (s) which are adapted for the extemporaneous preparation of sterile injectable or infusible solutions or dispersions, optionally encapsulated in liposomes. In all cases, the final dosage form must be sterile, fluid and stable under the conditions of manufacture and storage. The liquid carrier or carrier may be a liquid solvent or dispersion medium comprising, for example, water, ethanol, a polyol (e.g., glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycols, and the like), vegetable oils, non-toxic glycerylanester esters, and mixtures. of these. Proper flowability can be maintained, for example, by liposome formation, maintaining the required particle size in the case of dispersions or detensive use. Prevention of the action of microorganisms can be accomplished by various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal, and the like. In many cases, it will be preferable to include isotonic agents, for example sugars, buffers or sodium chloride. Prolonged absorption of the injectable compositions may be accomplished by use in the compositions of absorbing retarding agents, for example aluminum monostearate and gelatin.
Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas porincorporação do(s) composto(s) ativo(s) em um solvente apropriado com osoutros ingredientes opcionais enumerados acima, opcionalmente seguidopor esterilização de filtro. No caso de pós estéreis para a preparação desoluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação sãotécnicas de secagem a vácuo e a secagem por congelamento, que produzum pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicionalpresente nas soluções filtradas previamente estéreis.Sterile injectable solutions may be prepared by incorporating the active compound (s) in an appropriate solvent with the other optional ingredients listed above, optionally followed by filter sterilization. In the case of sterile powders for preparation of sterile injectable desolutions, preferred methods of preparation are vacuum drying techniques and freeze drying, which produces an active ingredient powder plus any additional desired ingredient present in the previously sterile filtered solutions.
Tal como usado aqui os termos "tratar", "tratando" e "tratamento"incluem administração de um composto antes do início de sintomas clínicosde um estado/condição de doença a fim de prevenir o desenvolvimento dequalquer sintoma, assim como administração de um composto depois doinício de um ou mais sintomas clínicos de um estado/condição de doença afim de reduzir ou eliminar qualquer tal sintoma, aspecto ou característica doestado/condição de doença. Tal tratamento não necessita ser absoluto paraser útil. Tal como ilustrado a seguir, os compostos ativos podem seradministrados antes de exposição ao vírus. Os agentes podem também seradministrados subseqüente (por exemplo, dentro de 1, 2, 3, 4, ou 5 dias) àexposição ao vírus.As used herein the terms "treating", "treating" and "treatment" include administering a compound prior to the onset of clinical symptoms of a disease state / condition to prevent the development of any symptoms as well as administering a compound afterwards. initiating one or more clinical symptoms of a disease state / condition in order to reduce or eliminate any such disease state symptom, aspect or feature. Such treatment need not be absolute to be useful. As illustrated below, the active compounds may be administered prior to exposure to the virus. Agents may also be administered subsequent (for example, within 1, 2, 3, 4, or 5 days) to exposure to the virus.
Tal como usado aqui o termo "forma de dosagem unitária"refere-Se a uma formulação intravenosa contendo uma quantidadeespecífica de um fármaco, a totalidade da qual pretende-se que sejaadministrada como uma única dose. Ela é distingüida de um fornecimentode uma quantidade indefinida de um medicamento, por exemplo, um frascode medicamento, da qual uma dose deve ser medida.As used herein the term "unit dosage form" refers to an intravenous formulation containing a specific amount of a drug, all of which is intended to be administered as a single dose. It is distinguished from a supply of an indefinite amount of a drug, for example a drug dose, from which a dose must be measured.
Em uma modalidade, a invenção fornece um método para trataruma infecção viral em um ser humano compreendendo administração deuma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, II, III, ou IV, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, ao ser humano por administraçãointravenosa. Tipicamente, a quantidade eficaz é administrada em uma únicaadministração intravenosa. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz éadministrada em administrações múltiplas. Conseqüentemente, os métodosda invenção fornecem alta complacência de paciente e eles requerem umabaixa dose do agente eficaz.In one embodiment, the invention provides a method for treating a viral infection in a human comprising administering an effective amount of a compound of formula I, II, III, or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to human by intravenous administration. Typically, the effective amount is administered in a single intravenous administration. In some embodiments, the effective amount is administered in multiple administrations. Consequently, the methods of the invention provide high patient compliance and they require a low dose of effective agent.
Em uma modalidade da invenção, a quantidade inibitória eficazdo composto de fórmula I, II, III, ou IV é até cerca de 1.000 mg.In one embodiment of the invention, the effective inhibitory amount of the compound of formula I, II, III, or IV is up to about 1,000 mg.
Em uma modalidade da invenção, a quantidade inibitória eficazdo composto de fórmula I, II, III, ou IV é até cerca de 800 mg.In one embodiment of the invention, the effective inhibitory amount of the compound of formula I, II, III, or IV is up to about 800 mg.
Em uma modalidade da invenção, a quantidade inibitória eficazdo composto de fórmula I, II, III, ou IV é até cerca de 600 mg.In one embodiment of the invention, the effective inhibitory amount of the compound of formula I, II, III, or IV is up to about 600 mg.
Em uma modalidade da invenção, a quantidade inibitória eficazdo composto de fórmula I, II, III, ou IV é até cerca de 500 mg.In one embodiment of the invention, the effective inhibitory amount of the compound of formula I, II, III, or IV is up to about 500 mg.
Em uma modalidade da invenção, a quantidade inibitória eficazdo composto de fórmula I, II, III, ou IV é até cerca de 400 mg.In one embodiment of the invention, the effective inhibitory amount of the compound of formula I, II, III, or IV is up to about 400 mg.
Em uma modalidade da invenção, a quantidade inibitória eficazdo composto de fórmula I, II, III, ou IV é até cerca de 300 mg.In one embodiment of the invention, the effective inhibitory amount of the compound of formula I, II, III, or IV is up to about 300 mg.
Em uma modalidade da invenção, a quantidade inibitória eficazdo composto de fórmula I1 II, III, ou IV é até cerca de 200 mg.In one embodiment of the invention, the effective inhibitory amount of the compound of formula II, III, or IV is up to about 200 mg.
Em uma modalidade da invenção, a quantidade inibitória eficazdo composto de fórmula I, II, III, ou IV é até cerca de 150 mg.In one embodiment of the invention, the effective inhibitory amount of the compound of formula I, II, III, or IV is up to about 150 mg.
Em uma modalidade da invenção, a quantidade inibitória eficazdo composto de fórmula I, II, III, ou IV é até cerca de 75 mg.De acordo com os métodos da invenção um composto defórmula I, II, III, ou IV é administrado a um ser humano intravenosamente.Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I, II, III, ou IV éadministrada uma vez a um ser humano intravenosamente. Em outramodalidade da invenção, um inibidor de neuraminidase é tambémadministrado ao ser humano oralmente. Em uma modalidade da invenção, oinibidor de neuraminidase que é administrado oralmente é carboxilato deoseltamivir. Em uma modalidade da invenção, o inibidor de neuraminidaseque é administrado oralmente é um composto de fórmula I, II, III, ou IV:In one embodiment of the invention, the effective inhibitory amount of the compound of formula I, II, III, or IV is up to about 75 mg. According to the methods of the invention a compound of formula I, II, III, or IV is administered to a intravenously. In one embodiment of the invention, the compound of formula I, II, III, or IV is administered once to a human intravenously. In another embodiment of the invention, a neuraminidase inhibitor is also administered to humans orally. In one embodiment of the invention, the orally administered neuraminidase inhibitor is deoseltamivir carboxylate. In one embodiment of the invention, the orally administered neuraminidase inhibitor is a compound of formula I, II, III, or IV:
<formula>formula see original document page 20</formula><formula> formula see original document page 20 </formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade dainvenção, o inibidor de neuraminidase que é administrado oralmente é umcomposto de fórmula Ia, lia, llla, ou IVa:or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment of the invention, the orally administered neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia, IIa, 11a, or IVa:
<formula>formula see original document page 20</formula><formula> formula see original document page 20 </formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade dainvenção, o inibidor de neuraminidase que é administrado oralmente é umcomposto de fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment of the invention, the orally administered neuraminidase inhibitor is a compound of formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
De acordo com os métodos da invenção, o composto de fórmulaI, II, III, ou IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode tambémser administrado em combinação com um ou mais agentes terapêuticosadicionais, tais como agentes antivirais (por exemplo, agentes ativos contrainfluenza) ou antibióticos.In accordance with the methods of the invention, the compound of formula I, II, III, or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may also be administered in combination with one or more additional therapeutic agents, such as antiviral agents (e.g., counter-influenza active agents. ) or antibiotics.
As formulações intravenosas da invenção podem tambémcompreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais, tais comoagentes antivirais (por exemplo, agentes ativos contra influenza) eantibióticos.Intravenous formulations of the invention may also comprise one or more additional therapeutic agents, such as antiviral agents (e.g., influenza active agents) and antibiotics.
Desta forma, administração intravenosa de peramivir para trataruma infecção viral é descrita aqui. Administração intramuscular de peramivirpara tratar uma infecção viral é também descrita aqui (veja, por exemplo,Exemplo 2), o que também exemplifica administração intramuscular deperamivir para tratar uma infecção viral, tal como é descrito em PedidoInternacional No. PCT/US2006/013535, depositado em 12 de abril de 2006,a descrição da qual é incorporada através de referência. Além disso, talcomo descrito aqui, foi inesperadamente constatado que injeçõesintravenosas e intramusculares de peramivir a seres humanos fornecemaltas concentrações de plasma de peramivir com uma meia vida de plasmaestendida.Accordingly, intravenous administration of peramivir to treat a viral infection is described herein. Intramuscular administration of peramivir to treat a viral infection is also described herein (see, for example, Example 2), which also exemplifies intramuscular administration of peramivir to treat a viral infection as described in International Application No. PCT / US2006 / 013535, filed on April 12, 2006, the description of which is incorporated by reference. Furthermore, as described herein, it has been unexpectedly found that intravenous and intramuscular injections of peramivir to humans provide higher concentrations of peramivir plasma with an extended plasma half-life.
Tal como descrito aqui, os compostos descritos aqui podem serusados para tratar um vírus, por exemplo, um vírus influenza. Por exemplo,os compostos podem ser usados para tratar qualquer uma ou combinaçãodas seguintes cepas. Na tabela abaixo, o "H" representa um tipo dehemaglutinina, e o "N" representa um tipo de neuraminidase. A fórmula HxNyem que X é um número inteiro de 1 a 16 e Y é um número inteiro de 1 a 9,pode também ser usada para descrever as combinações apresentadas natabela.As described herein, the compounds described herein may be used to treat a virus, for example an influenza virus. For example, the compounds may be used to treat any or any of the following strains. In the table below, "H" represents a type of hemagglutinin, and "N" represents a type of neuraminidase. The formula HxNyem where X is an integer from 1 to 16 and Y is an integer from 1 to 9, can also be used to describe the combinations given in the table.
Tabela 1Table 1
<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table> table see original document page 21 </column> </row> <table> <table> table see original document page 22 </column> </row> <table>
O vírus pode ser, por exemplo, um vírus aviário ou um vírusaviário humanizado. Desta forma, o termo "vírus aviário" inclui tanto formasaviárias do vírus e formas humanizadas do vírus aviário.The virus may be, for example, an avian virus or a humanized avian virus. Accordingly, the term "avian virus" includes both avian forms of the virus and humanized forms of the avian virus.
Certas modalidades da presente invenção fornecem o uso deum composto de fórmula I, II, III, ou IV:Certain embodiments of the present invention provide the use of a compound of formula I, II, III, or IV:
<table>table see original document page 22</column></row><table><table> table see original document page 22 </column> </row> <table>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de ummedicamento para injeção intravenosa para obter uma concentração deplasma em um ser humano do composto que é eficaz para tratar um vírusatravés de injeção intravenosa de uma dose do medicamento no serhumano.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of an intravenous injection drug to obtain a human plasma concentration of the compound that is effective for treating a virus through intravenous injection of a dose of the medicament into the human.
Certas modalidades da presente invenção também fornecem ouso de um composto de fórmula I, II, III, ou IV:Certain embodiments of the present invention also provide the use of a compound of formula I, II, III, or IV:
<table>table see original document page 22</column></row><table><table> table see original document page 22 </column> </row> <table>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de ummedicamento para injeção intramuscular para obter uma concentração deplasma em um ser humano do composto que é eficaz para tratar um vírusatravés de injeção intramuscular de uma dose do medicamento no serhumano.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of an intramuscular injection drug to obtain a human plasma concentration of the compound that is effective for treating a virus by intramuscular injection of a dose of the drug into the human.
Certas modalidades da invenção também fornecemcomposições compreendendo peramivir formuladas para administraçãointravenosa a um ser humano. Certas modalidades da invenção tambémfornecem composições compreendendo peramivir formuladas paraadministração intravenosa para uso em tratamento de um vírus porobtenção de uma concentração de plasma em um humano de peramivir queé eficaz para tratar o vírus.Certain embodiments of the invention also provide compositions comprising peramivir formulated for intravenous administration to a human. Certain embodiments of the invention also provide compositions comprising peramivir formulated for intravenous administration for use in treating a virus by obtaining a plasma concentration in a human of peramivir that is effective for treating the virus.
Certas modalidades da invenção também fornecemcomposições compreendendo peramivir formuladas para administraçãointramuscular a um ser humano. Certas modalidades da invenção tambémfornecem composições compreendendo peramivir formuladas paraadministração intramuscular para uso em tratamento de um vírus porobtenção de uma concentração de plasma em um ser humano de peramivirque é eficaz para tratar o vírus.Certain embodiments of the invention also provide compositions comprising peramivir formulated for intramuscular administration to a human. Certain embodiments of the invention also provide compositions comprising peramivir formulated for intramuscular administration for use in treating a virus by obtaining a plasma concentration in a human of peramivir which is effective for treating the virus.
Em certas modalidades da invenção, a concentração de plasmado composto é maior do que a IC5o do vírus pelo menos cerca de 12 horasapós a injeção.In certain embodiments of the invention, the plasma concentration of the compound is greater than the IC50 of the virus at least about 12 hours after injection.
Em certas modalidades da invenção, a concentração de plasmado composto é maior do que a IC5o do vírus pelo menos cerca de 24 horasapós a injeção.In certain embodiments of the invention, the plasma concentration of the compound is greater than the IC50 of the virus at least about 24 hours after injection.
Em certas modalidades da invenção, a concentração de plasmado composto é maior do que a IC5o do vírus pelo menos cerca de 36 horasapós a injeção.In certain embodiments of the invention, the plasma concentration of the compound is greater than the IC50 of the virus at least about 36 hours after injection.
Em certas modalidades da invenção, a concentração de plasmado composto é maior do que a IC50 do vírus pelo menos cerca de 48 horasapós a injeção.In certain embodiments of the invention, the plasma concentration of the compound is greater than the virus IC50 at least about 48 hours after injection.
Em certas modalidades da invenção, a concentração de plasmado composto é maior do que a IC5o do vírus pelo menos cerca de 60 horasapós a injeção.In certain embodiments of the invention, the compound plasma concentration is greater than the IC50 of the virus at least about 60 hours after injection.
Em certas modalidades da invenção, a concentração de plasmado composto é maior do que a IC5o do vírus pelo menos cerca de 72 horasapós a injeção.In certain embodiments of the invention, the plasma concentration of the compound is greater than the IC50 of the virus at least about 72 hours after injection.
Em certas modalidades da invenção, o vírus é um vírusinfluenza. Em certas modalidades da invenção, o vírus é um vírus influenzaaviário. Em certas modalidades da invenção, o vírus é H5N1, ou uma cepamutante deste.In certain embodiments of the invention, the virus is an influenza virus. In certain embodiments of the invention, the virus is an influenza virus. In certain embodiments of the invention, the virus is H5N1, or a cepamutant thereof.
A invenção agora será ilustrada pelos seguintes Exemplos nãolimitantes.The invention will now be illustrated by the following non-limiting Examples.
Exemplo 1. Efeito de Tratamento IV com Peramivir em Infeccão de InfluenzaA VírusExample 1. Effect of IV Treatment with Peramivir on Influenza A Virus Infection
Projeto de Experimento: Camundongos foram infectados i.n.com uma dose acreditada to ser o LD100 de vírus influenza. Grupos de 10camundongos foram tratados i.v. com peramivir em dosagens de 20, 10 e 3mg/kg uma única vez 1 hora pré-exposição ao vírus. Placebo (salina estéril)foi administrado i.v. em partodosel com o acima a 20 camundongosinfectados. Camundongos infectados tratados por fármaco e controlestratados por placebo foram observados diariamente durante morte por 21dias. Como controles de toxicidade, 3 camundongos não infectados foramtratados com a mais elevada dose dos compostos em partodosel aosanimais infectados. Todos os controles de toxicidade foram observadosdurante morte por 21 dias e foram pesados imediatamente antes dotratamento inicial e 18 h depois do tratamento final. Cinco controles normaisforam pesados.Experiment Design: Mice were infected i.n.com a dose believed to be the influenza virus LD100. Groups of 10 mice were treated i.v. with peramivir at dosages of 20, 10 and 3mg / kg only once 1 hour pre-exposure to the virus. Placebo (sterile saline) was administered i.v. in part allel with the above to 20 infected mice. Drug-treated and placebo-controlled infected mice were observed daily during death for 21 days. As toxicity controls, 3 uninfected mice were treated with the highest dose of the compounds in part of the infected animals. All toxicity controls were observed during death for 21 days and were weighed immediately before the initial treatment and 18 h after the final treatment. Five normal controls were heavy.
Tabela 2. Efeito de Tratamento I.V. único com Peramivir em uma Infecçãode Influenza A vírus em Camundongos.Table 2. Single I.V. Treatment Effect with Peramivir on an Influenza A Virus Infection in Mice.
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bDia médio para morte de camundongos morrendo antes do dia 21.bAverage day for death of mice dying before day 21.
**P<0,01; ***P<0,001 comparado a controles tratados por salina.** P <0.01; *** P <0.001 compared to saline treated controls.
A infecção induzida neste experimento foi letal a 55% doscamundongos (Tabela 1), com um dia médio para morte de 9,1 dias. Ainjeção i.v. única com peramivir em 20 e 10 mg/kg foi altamente protetoraaos animais infectados, com 100% de sobreviventes à infecção (P<0,01).Controles de toxicidade conduzidos em partodosel, todos sobreviveram eganharam peso, indicando que o composto foi bem-tolerado nesteexperimento.Infection induced in this experiment was lethal to 55% of mice (Table 1), with an average day to death of 9.1 days. Single iv injection with peramivir at 20 and 10 mg / kg was highly protective to infected animals, with 100% infection survivors (P <0.01). Partodeel-led toxicity controls all survived and gained weight indicating that the compound was well tolerated in this experiment.
Estes dados indicam que peramivir é um inibidor de influenzasignificante quando usado em uma injeção i.v. Única.These data indicate that peramivir is a significant influenzas inhibitor when used in a single i.v. injection.
Exemplo 2. Efeitos de tratamento IV e IM com Peramivir em HumanosExample 2. Effects of IV and IM Treatment with Peramivir on Humans
Peramivir foi estudado em um estudo clínico de fase I controladopor placebo em voluntários humanos sadios para avaliar parâmetros desegurança e farmacocinéticos usando administrações intravenosas eintramusculares. Amostras de sangue foram coletadas dos sujeitos emdiferentes momentos depois de administração de fármaco para determinar aconcentração do fármaco em plasma. As plotagens de curso de tempo sãomostradas na figura 1 e figura 2 para administrações intravenosas eintramusculares respectivamente.Peramivir was studied in a placebo-controlled phase I clinical study in healthy human volunteers to evaluate safety and pharmacokinetic parameters using intramuscular intravenous administrations. Blood samples were collected from the subjects at different times after drug administration to determine drug concentration in plasma. Time course plots are shown in Figure 1 and Figure 2 for intramuscular intravenous administrations respectively.
No estudo intravenoso, concentrações de peramivir seguiramcinética linear com uma meia vida de plasma estendida raramente de maiordo que 12 horas. Em doses de 2 mg/kg e acima, o nível de peramivir emplasma em 48 horas pós-dose é maior do que a IC5o para todas as cepas devírus influenza testados, incluindo tipos de vírus H5. Para doses maiores doque 4 mg/kg, ainda em 72 horas, os níveis do fármaco são maiores do queos valores de IC5o·In the intravenous study, peramivir concentrations followed linear kinetics with an extended plasma half-life rarely greater than 12 hours. At doses of 2 mg / kg and above, the level of peramivir emplasma at 48 hours post-dose is higher than IC50 for all influenza virus strains tested, including H5 virus types. For doses higher than 4 mg / kg, still within 72 hours, drug levels are higher than IC50 values.
No estudo intramuscular, concentrações de peramivir tambémseguiram cinética linear com uma meia vida de plasma estendida raramente.Ainda em 72 horas pós-dosagem, os níveis de peramivir são maiores do queos valores de IC50 para todas as cepas de vírus influenza testados.In the intramuscular study, peramivir concentrations also followed linear kinetics with rarely extended plasma half-life. Still at 72 hours post-dosing, peramivir levels are greater than IC50 values for all influenza virus strains tested.
A meia vida de plasma longa e os altos níveis de peramivir emvoluntários humanos são descobertas extraordinárias e inesperadas eindicam que administrações intravenosas e intramusculares de peramivirsão benéficas no tratamento de influenza em seres humanos.The long plasma half-life and high levels of peramivir in human volunteers are extraordinary and unexpected findings and indicate that intravenous and intramuscular administration of peramivirs are beneficial in the treatment of influenza in humans.
Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citadosaqui são incorporados aqui através de referência. Embora no relatóriodescritivo antecedente esta invenção ter sido descrita em relação a certasmodalidades desta, e muitos detalhes terem sido apresentados parapropósitos de ilustração, será aparente àqueles versados na técnica que ainvenção é suscetível a modalidades adicionais e que certos detalhesdescritos aqui podem ser variados consideravelmente sem afasta-se dosprincípios básicos da invenção.All publications, patents and patent applications cited herein are incorporated herein by reference. Although in the foregoing disclosure report this invention has been described with respect to certain embodiments thereof, and many details have been presented for illustration purposes, it will be apparent to those skilled in the art that the invention is susceptible to additional embodiments and that certain details described herein may be varied considerably without departing. basic principles of the invention.
O uso do termos "um, uma (a)" e "um, uma (an)" e "o, a" ereferentes similares no contexto de descrição da invenção deve serinterpretado abranger tanto o singular quanto o plural, a não ser que deoutra forma indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto. Os termos"compreendendo," "possuindo," "incluindo," e "contendo" devem serinterpretados como termos em aberto (isto é, significando "incluindo, masnão limitado a") a não ser que de outra forma mencionado. Menção defaixas de valores aqui meramente pretende servir como um método detaquigrafia de referência individualmente a cada valor separado que inclui-sena faixa, a não ser que de outra forma indicado aqui, e cada valor separadoé incorporado no relatório descritivo como se ela fosse individualmenterecitado aqui. Todos os métodos descritos aqui podem ser desempenhadosem qualquer ordem adequada a não ser que de outra forma indicada aquiou de outra forma claramente contradita pelo contexto. O uso de qualquer etodos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como")fornecido aqui, pretende meramente esclarecer melhor a invenção e nãorepresenta uma limitação no escopo da invenção a não ser que de outraforma reivindicado.The use of the terms "one, one" and "one, one (an)" and "o," similar references in the context of describing the invention should be construed to encompass both the singular and the plural unless otherwise stated. way indicated here or clearly contradicted by the context. The terms "comprising," "possessing," "including," and "containing" shall be construed as open terms (that is, meaning "including, but not limited to") unless otherwise stated. Mention of value ranges herein is merely intended to serve as a method of reference handwriting individually for each separate value that includes this range, unless otherwise indicated herein, and each separate value is incorporated into the descriptive report as if it were individually specified here. All methods described herein may be performed in any suitable order unless otherwise indicated herein or otherwise clearly contradicted by context. The use of any of the examples, or exemplary language (for example, "as") provided herein, is intended to further clarify the invention and does not represent a limitation on the scope of the invention unless otherwise claimed.
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