KR102191491B1 - 베타글루칸-펩타이드 복합체 및 항생제를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
베타글루칸-펩타이드 복합체 및 항생제를 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan); 및 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드; 를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 내지 항염증용 조성물에 대한 것이다.
본 발명은 또한 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan); 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드; 및 항생제; 를 포함하는 패혈증 원인균에 대한 항균용 조성물에 대한 것이다.
따라서, 본 발명의 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan) 및 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드를 포함하는 경우 패혈증 마우스의 활성산소, 패혈증 원인균 내지 염증성 사이토카인의 수준을 낮추고, 생존률을 유의적으로 증가시킬 수 있으므로 패혈증 등 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물로서 효과적이다. 특히, 식세포에 의해 발생하는 활성산소를 특이적으로 감소시키며, 항생제와 병용하는 경우 활성산소, 패혈증 원인균 내지 염증성 사이토카인의 발현수준 내지 생존률이 유의적으로 증가시킬 수 있으므로 더욱 효과가 우수하다.
본 발명은 또한 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan); 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드; 및 항생제; 를 포함하는 패혈증 원인균에 대한 항균용 조성물에 대한 것이다.
따라서, 본 발명의 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan) 및 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드를 포함하는 경우 패혈증 마우스의 활성산소, 패혈증 원인균 내지 염증성 사이토카인의 수준을 낮추고, 생존률을 유의적으로 증가시킬 수 있으므로 패혈증 등 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물로서 효과적이다. 특히, 식세포에 의해 발생하는 활성산소를 특이적으로 감소시키며, 항생제와 병용하는 경우 활성산소, 패혈증 원인균 내지 염증성 사이토카인의 발현수준 내지 생존률이 유의적으로 증가시킬 수 있으므로 더욱 효과가 우수하다.
Description
본 발명은 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan); 및 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드; 를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 내지 항염증용 조성물에 대한 것이다.
본 발명은 또한 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan); 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드; 및 항생제; 를 포함하는 패혈증 원인균에 대한 항균용 조성물에 대한 것이다.
세포 내 활성산소종(reactive oxygen species; ROS)에 의해 유발되는 과도한 염증 반응은 패혈증을 비롯한 다양한 염증성 질환을 유발할 수 있다. 패혈증은 병원성 그람 음성 세균이 생체에 감염된 경우 세포벽의 성분인 지질다당체(lipopolysaccharide; LPS)가 독소로 작용하여 생체의 면역체계가 과도하게 활성화됨으로써 유발되는 염증 반응으로서, 전신에 감염증을 일으키거나 증상이 심할 경우 쇼크를 동반하기도 한다. 최근에는 패혈증과 연관된 급성 폐 손상에서 c-Src이 매개된 급성 염증반응의 중요성이 밝혀졌다.
체내에서 ROS가 발생하는 원인으로는 크게 2가지로 볼 수 있는데, 미토콘드리아의 호흡과정 및 식세포(phagocyte)의 식균과정이 그것이다.
식세포의 식균작용에 의하여 흡수된 물질의 분해는 단백질 효소를 통해 이루어지며, 이는 소위 산화적 파열(oxidative burst)에 의해 촉진된다. 이는 ROS 및 산화질소(nitric oxide; NO)의 생산을 수반한다. 식세포의 막에 존재하는 NADPH 산화효소(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase; NOX)는 산소(O2)를 초과산화물 음이온(superoxide anion; O2 -)로 감소시킨다. 이는 펜톤 반응(Fenton reaction)이나 골수세포형과산화효소(myeloperoxidase)에 의한 차아염소산염(hypochlorite) 합성을 통해 과산화수소(H2O2)의 형성 및 높은 반응성의 수산기 라디칼의 형성을 유도한다. 또한 ROS와 NO가 반응하여 발생하는 퍼옥시니트리트(peroxynitrite)는 차아염소산염과 함께 매우 효과적인 항균제이다. 이런 반응종들을 활성산소 내지 질소종으로 칭한다.
미토콘드리아의 호흡으로 발생한 ROS(mtROS)는 다양한 선천적 면역 신호전달 경로에서 중요한 역할을 한다. 이들은 NOX 내지 NLRP3 인플라마좀을 활성화시키며 염증성 사이토카인의 합성에도 관여한다. 게다가 mtROS는 대식세포의 식세포작용도 증가시키는 것으로 알려져 있다. mtROS의 생성은 NO와 일산화탄소(CO)와 같은 이원자 기체 매개자에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다.
NOX는 flavocytochrome b 성분(gp91phox/NOX2 and p22phox) 및 식세포의 4가지 세포액 단백질(p47phox, p67phox, p40phox, and Rac1/2)로 이루어진 복합체이다. NOX 복합체가 활성화되기 위해서는 여러 세린 잔기에 존재하는 p47phox의 인산화가 필수적이다. 이 외에도 p22phox와 여러 조절 파트너와의 결합이 필수적인데, 조절 파트너로는 p47phox와 동일한 NOX organizer 1(NOXO1), p67phox와 동일한 NOX activator 1(NOXA1) 및 Rac1 GTPase 등이 있다. ROS 생산에서 중요한 역할을 하는 NOX를 특정하여 표적하는 것은 치명적인 질병에서 치료효과를 가져올 수 있다. 이와 같은 신호전달 물질을 연구하는 것은 특정한 치료 표적(specific targeted therapeutic) 개발에 도움이 될 수 있다. NOX의 일부 작은 화학적 (비펩타이드) 억제자(diphenylene iodonium, 4-hydroxy-3-methoxyacetophenone-substituted, phenylarsine oxide 및 4-(2-aminoethyl)-benzenesulfonyl fluoride 등)들은 ROS 생성을 억제하는데에 사용되고 있다. 그러나 이들은 특이성이 없어 NOX와 유사하거나 관계없는 효소들까지도 억제한다.
치마버섯(Schizophyllum commune)의 가용성 β-글루칸으로부터 수득한 시조필란(Shizophyllan; SPG)은 β-(1-3)-글루칸 종류의 다당류이다. 이는 중성 용액에서 삼중 나선을 형성한다. SPG의 알칼리성 용액이 중성화 되면 단일사슬로 변형되고 소수성 상호작용 및 수소 결합을 통해 원래의 삼중 나선으로 돌아간다. 이런 물리화학적인 상호 작용이 일어나는 동안, 두가지 주요 사슬 글루코스인 β-(1-3)-글루칸과 하나의 올리고뉴클레오타이드(oilgonucleotide; ODN) 염기 또는 펩타이드가 결합하여 화학량론적 복합체(stoichiometric complex)를 형성한다. 이 복합체를 이용하여, SPG 기초의 약물전달 시스템은 표적세포에 기능성 ODN을 전달할 수 있도록 설계되었다.
대한민국 공개특허 제 10-2016-0140472 호는, 미생물 발효 및 효소처리 생물전환공정을 통하여 생물전환된 산초생물전환산물에 대한 것으로서, 상기 미생물은 치마버섯일 수 있으며 상기 산초생물전환산물을 유효성분으로 포함하는 경우 패혈증의 예방 또는 치료용 약학조성물로서 사용 가능함이 개시되어 있다. 그러나 시조필란 등의 베타글루칸과 펩타이드를 결합시킨 복합체 및 이와 항생제를 병용하는 방법 등에 대한 연구는 이루어진 바 없다.
이에, 본 발명자들은 활성산소의 발생에 중요한 역할을 하는 NADPH 산화효소를 특이적으로 타겟하여 패혈증 등 염증성 질환에 효과적인 조성물을 제공하고자 노력한 결과, 베타글루칸의 종류인 시조필란과 특정 펩타이드를 결합한 베타글루칸-펩타이드 복합체 및 이와 항생제를 병용하는 경우 CLP(Cecal ligation and puncture) 방법으로 패혈증을 유도한 마우스의 생존률을 유의적으로 증가시키고, 활성산소, 패혈증 원인균 내지 염증성 사이토카인의 수준을 낮추는 효과가 있으므로 패혈증 등 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 활용할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan); 및 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드; 를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 내지 항염증용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan); 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드; 및 항생제; 를 포함하는 패혈증 원인균에 대한 항균용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan); 및
서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드; 를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 베타-1,3-글루칸과 상기 펩타이드를 스페이서(spacer)로 연결한 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 스페이서는 GGGG 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 베타-1,3-글루칸은 시조필란(schizophyllan; SPG)인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 항생제를 추가적으로 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 항생제는 세팔로스포린(cephalosporin) 계열, 베타-락탐(beta-lactam) 계열, 베타-락탐/베타-락타메이즈(beta-lactamse) 억제자 계열, 퀴놀론(Quinolone) 계열, 글리코펩티드(glycopeptide) 계열, 카바페넴(carbapenem) 계열, 아미노글리코사이드(aminoglycoside) 계열, 매크롤라이드(macrolide) 계열, 모노박탐(monobactam) 계열, 술파제(sulfa drug) 계열, 클린다마이신(clindamycin), 타이제사이클린(tigecycline), 메탄술폰산콜리스틴나트륨(colistin sodium methanesulfonate), 메트로니다졸(metronidazole) 및 스피라마이신(spiramycin) 로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 세팔로스포린(cephalosporin) 계열의 항생제는 세파졸린(cefazolin), 세프카펜피복실(cefcapene pivoxil), 세프포독심프록세틸(cefpodoxime proxetil), 세프라딘(cephradine), 세프트리악손(ceftriaxone), 세프부페라존(cefbuperazone), 세포탁심(cefotaxime), 세프미녹스(cefminox), 세프타지딤(ceftazidime), 세프피롬(cefpirome), 세픽심(cefixime), 세파렉신(cephalexin), 세프디니르(cefdinir), 세프록사딘(cefroxadine), 세프록심(cefuroxime), 세파드록실(cefadroxil), 세폭시틴(cefoxitin), 세페타메트피복실(cefetamet pivoxil), 세피티족심(ceftizoxime), 세파만돌나페이트(cefamandole nafate), 세파제돈(cefazedone), 세프테람피복실(cefteram pivoxil), 세프테졸(ceftezole), 세프프로질(cefprozil), 세포테탄(cefotetan), 세프메녹심(cefmenoxime), 세프디토렌피복실(cefditoren pivoxil), 세파트리진 프로필렌 글라이콜(cefatrizine proplyen glycol), 세포티암(cefotiam), 염산세포티암헥세틸(cefotiam hexetyl hcl), 세프티부텐(ceftibuten), 세파클러(cefaclor), 세포페라존(cefoperazone), 세프피라마이드(cefpiramide), 세파로신(cephalothin), 세포디짐(cefodizime), 세포시니드(cefonicid), 세프메타졸(cefmetazole) 및 세페핌(cefepime)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 베타-락탐(beta-lactam) 계열의 항생제는 나프실린(nafcillin), 피페라실린(piperacillin) 및 엠피실린(ampicillin)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 베타-락타메이즈(beta-lactamse) 억제자 계열의 항생제는 술박탐(sulbactam), 타조박탐(tazobactam), 토실산설타미실린(sultamicillintosylate), 아목시실린(amoxicillin), 포타슘 클라블라네이트(potassium clavulanate), 치카르실린(ticarcillin) 및 피복실술박탐(pivoxyl sulbactam)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 퀴놀론(Quinolone) 계열의 항생제는 시프로플록사신(ciprofloxacin), 목시플록사신(moxifloxacin), 레보플록사신(levofloxacin) 및 로메플록사신(lomefloxacin) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 글리코펩티드(glycopeptide) 계열의 항생제는 반코마이신(vancomycin), 리네졸리드(linezolid) 및 테이코플라닌(teicoplanin) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 카바페넴(carbapenem) 계열의 항생제는 메로페넴(meropenem), 도리페템 모노하이드레이트(doripenem monohydrate), 실라스타틴(cilastatin) 및 이미페넴 모노하이드레이트(imipenem monohydrate) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 아미노글리코사이드(aminoglycoside) 계열의 항생제는 아미카신(amikacin), 토브라마이신(tobramycin), 네틸마이신(netilmicin), 시소미신(sisomicin), 이세페마이신(isepamicin), 포스포마이신(fosfomycin) 및 젠타마이신 (gentamicin) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 매크롤라이드(macrolide) 계열의 항생제는 클래리스로마이신(clarithromycin), 록시스로마이신(roxithromycin) 및 아지트로마이신(azithromycin) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고; 및
상기 술파제(sulfa drug) 계열의 항생제는 설파메톡사졸(sulfamethoxazole) 및 트리메소프림(trimethoprim) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 대식세포, 수지상세포, 단핵세포, 비만세포 및 호중구로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 식세포의 활성산소 생산을 감소시키는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 염증성 질환은 패혈증(sepsis), 패혈성 쇼크, 염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD), 복막염, 신장염, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 골관절염, 장질환 척추염, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 급성 폐손상(acute lung injury) 및 기관지 폐 형성장애(broncho-pulmonary dysplasia)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명은 또한, 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan); 및 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드; 를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한, 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan); 및 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드; 를 포함하는 항염증용 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한, 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan); 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드; 및 항생제; 를 포함하는 패혈증 원인균에 대한 항균용 조성물을 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명의 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan) 및 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드를 포함하는 경우 패혈증 마우스의 활성산소, 패혈증 원인균 내지 염증성 사이토카인의 수준을 낮추고, 생존률을 유의적으로 증가시킬 수 있으므로 패혈증 등 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물로서 효과적이다. 특히, 식세포에 의해 발생하는 활성산소를 특이적으로 감소시키며, 항생제와 병용하는 경우 활성산소, 패혈증 원인균 내지 염증성 사이토카인의 발현수준 내지 생존률이 유의적으로 증가시킬 수 있으므로 더욱 효과가 우수하다.
도 1은 c-Src의 서열과 그로부터 수득할 수 있는 SH3-1 서열과 SH3-2 서열, p67phox 및 p47phox 서열을 나타낸다.
도 2는 RAW264.7 세포에 LPS를 처리하고, SH3-1, SH3-2, SH3(SH3-1+SH3-2) 또는 SC를 각각 농도별(1, 5 또는 10 ㎍/㎖)로 처리한 후 NADPH 산화효소의 활성 또는 미토콘드리아 ROS(MitoSOX) 수준을 측정한 결과를 나타낸다. 대조군은 어떤 처리도 하지 않았다. NADPH 산화효소 활성 수준은 SH3을 처리한 경우 가장 낮아지는 것을 확인할 수 있었으며, 미토콘드리아 ROS 수준은 처리 물질과 관계없이 비슷한 수준의 ROS를 생산하는 것을 확인할 수 있었다.
도 3은 CLP 마우스에 SPG-SC, SPG-SH3, 항생제 내지 SPG-SH3와 항생제를 병용하여 처리하고, CLP 마우스의 비장에서 측정한 NADPH 산화효소 활성, 전체 ROS 및 미토콘드리아 ROS의 수준을 나타낸다. 대조군은 어떤 처리도 하지 않았다. NADPH 산화효소 활성 수준 및 전체 ROS 수준은 SPG-SH3 및 SPG-SH3와 항생제를 병용하여 처리한 경우 유의적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었으나, 미토콘드리아 ROS 수준은 처리 물질과 관계없이 비슷한 수준의 ROS를 생산하는 것을 확인할 수 있었다.
도 4는 CLP 마우스에 SPG-SC, SPG-SH3, 항생제 내지 SPG-SH3와 항생제를 병용하여 처리한 후 7일 동안 상기 CLP 마우스의 생존률을 확인한 결과를 나타낸다. SPG-SH3와 항생제를 병용하여 처리하는 경우 시너지 효과로서 CLP 마우스의 약 90% 가 생존하는 것을 확인할 수 있었다.
도 5는 CLP 마우스에 SPG-SC, SPG-SH3, 항생제 내지 SPG-SH3와 항생제를 병용하여 처리한 후 TNF-α, IL-6, IL-1β 및 IL-18 의 염증성 사이토카인의 발현수준을 나타낸다. SPG-SH3 및 SPG-SH3와 항생제를 병용하여 처리한 경우 유의적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
도 6은 CLP 마우스에 SPG-SC, SPG-SH3, 항생제 내지 SPG-SH3와 항생제를 병용하여 처리한 후 말초 혈액 내지 복막액에서 패혈증 원인균의 수준을 측정하여 항균효과를 나타낸다. SPG-SH3와 항생제를 병용하여 처리하는 경우 패혈증 원인균이 유의하게 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
도 2는 RAW264.7 세포에 LPS를 처리하고, SH3-1, SH3-2, SH3(SH3-1+SH3-2) 또는 SC를 각각 농도별(1, 5 또는 10 ㎍/㎖)로 처리한 후 NADPH 산화효소의 활성 또는 미토콘드리아 ROS(MitoSOX) 수준을 측정한 결과를 나타낸다. 대조군은 어떤 처리도 하지 않았다. NADPH 산화효소 활성 수준은 SH3을 처리한 경우 가장 낮아지는 것을 확인할 수 있었으며, 미토콘드리아 ROS 수준은 처리 물질과 관계없이 비슷한 수준의 ROS를 생산하는 것을 확인할 수 있었다.
도 3은 CLP 마우스에 SPG-SC, SPG-SH3, 항생제 내지 SPG-SH3와 항생제를 병용하여 처리하고, CLP 마우스의 비장에서 측정한 NADPH 산화효소 활성, 전체 ROS 및 미토콘드리아 ROS의 수준을 나타낸다. 대조군은 어떤 처리도 하지 않았다. NADPH 산화효소 활성 수준 및 전체 ROS 수준은 SPG-SH3 및 SPG-SH3와 항생제를 병용하여 처리한 경우 유의적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었으나, 미토콘드리아 ROS 수준은 처리 물질과 관계없이 비슷한 수준의 ROS를 생산하는 것을 확인할 수 있었다.
도 4는 CLP 마우스에 SPG-SC, SPG-SH3, 항생제 내지 SPG-SH3와 항생제를 병용하여 처리한 후 7일 동안 상기 CLP 마우스의 생존률을 확인한 결과를 나타낸다. SPG-SH3와 항생제를 병용하여 처리하는 경우 시너지 효과로서 CLP 마우스의 약 90% 가 생존하는 것을 확인할 수 있었다.
도 5는 CLP 마우스에 SPG-SC, SPG-SH3, 항생제 내지 SPG-SH3와 항생제를 병용하여 처리한 후 TNF-α, IL-6, IL-1β 및 IL-18 의 염증성 사이토카인의 발현수준을 나타낸다. SPG-SH3 및 SPG-SH3와 항생제를 병용하여 처리한 경우 유의적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
도 6은 CLP 마우스에 SPG-SC, SPG-SH3, 항생제 내지 SPG-SH3와 항생제를 병용하여 처리한 후 말초 혈액 내지 복막액에서 패혈증 원인균의 수준을 측정하여 항균효과를 나타낸다. SPG-SH3와 항생제를 병용하여 처리하는 경우 패혈증 원인균이 유의하게 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
상술한 바와 같이, 종래 기술에서는 ROS를 억제하기 위하여 NADHP 산화효소(NOX)의 억제자들을 사용하였으나, 이들은 특이성이 부족하여 효과적으로 ROS를 억제할 수 없었다. NOX를 특이적으로 타겟하고, ROS 외에 패혈증 등의 염증성 질환에 대한 치료효과를 상승시킬 수 있는 조성물에 대한 개발이 요구되고 있으나, 특이성과 항염효과를 모두 상승시키는 효과적인 구성에 대한 연구는 아직 미미한 실정이다.
본 발명에 따른 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan); 및 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드;를 포함하는 조성물은 염증성 질환에 감염된 개체의 생존률이 유의적으로 상승하고, 활성산소, 패혈증 원인균 내지 염증성 사이토카인의 발현수준을 감소시키며, 이에 항생제를 병용하여 사용하는 경우 그 수준은 더욱 유의적으로 상승하므로, 염증성 질환에 대한 예방, 개선 내지 치료 용도로서 효과적이다.
따라서, 본 발명은 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan); 및 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드; 를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 조성물은 CLP 마우스에 복강으로 투여되어 그 항염증 효과를 확인하였다. 구체적으로, 상기 CLP 마우스는 펜토살 소듐(pentothal sodium, 50mg/kg)을 복강에 투여하여 마취한 후, 복부를 절개하여 맹장을 노출시켰다. 맹장의 결장판(ileocecal valve) 아래를 결찰하고 22 게이지 바늘로 2회 찌른 후 다시 복부에 넣은 후 닫았다.
상기 서열번호 4의 아미노산 서열은 c-Src 서열에서 NADPH 산화효소의 구성요소인 p67phox 및 p47phox 와 관계가 있는 SH3-1 및 SH3-2 서열을 기초로 제조하였다(도 1). 단순히 SH3-1 서열과 SH3-2 서열을 연결시키지 않고 가장 높은 항염증 관련 효과를 낼 수 있는 서열을 연구하여 조합 및 도출하였다.
본 발명의 상기 베타-1,3-글루칸과 상기 펩타이드를 스페이서(spacer)로 연결한 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 스페이서는 SPG 서열과 SH3 펩타이드 서열을 하나의 서열로 연결시키는 부분이며, 1 개 내지 10 개의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 3 개 내지 7 개의 아미노산 서열인 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 4 개 내지 5 개의 아미노산 서열인 것이 바람직하다.
상기 스페이서의 아미노산 서열은 같은 아미노산을 반복하여 이루어지는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 글라이신(G)가 반복되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 상기 베타-1,3-글루칸은 시조필란(schizophyllan; SPG)인 것이 바람직하다. 상기 시조필란은 치마버섯으로부터 수득한 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 상기 조성물은 항생제를 추가적으로 포함하는 것이 바람직하다. 상기 항생제는 1종 이상 포함될 수 있으며, 2종 이상 포함되는 경우 각 항생제는 같은 비율로 포함될 수 있다.
패혈증을 일으키는 감염은 보통 그람 양성균 내지 그람 음성균으로 인한 세균성 감염이지만 곰팡이 또는 바이러스로 인해 감염될 수 있다. 본 발명의 상기 항생제는 세팔로스포린(cephalosporin) 계열, 베타-락탐(beta-lactam) 계열, 베타-락탐/베타-락타메이즈(beta-lactamse) 억제자 계열, 퀴놀론(Quinolone) 계열, 글리코펩티드(glycopeptide) 계열, 카바페넴(carbapenem) 계열, 아미노글리코사이드(aminoglycoside) 계열, 매크롤라이드(macrolide) 계열, 술파제(sulfa drug) 계열, 아즈트레오남(aztreonam), 클린다마이신(clindamycin), 타이제사이클린(tigecycline), 메탄술폰산콜리스틴나트륨(colistin sodium methanesulfonate), 메트로니다졸(metronidazole) 및 스피라마이신(spiramycin) 로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 세팔로스포린 계열 및 아미노글리코사이드 계열에서 선택하는 것이 바람직하다.
상기 세팔로스포린(cephalosporin) 계열의 항생제는 세파졸린(cefazolin), 세프카펜피복실(cefcapene pivoxil), 세프포독심프록세틸(cefpodoxime proxetil), 세프라딘(cephradine), 세프트리악손(ceftriaxone), 세프부페라존(cefbuperazone), 세포탁심(cefotaxime), 세프미녹스(cefminox), 세프타지딤(ceftazidime), 세프피롬(cefpirome), 세픽심(cefixime), 세파렉신(cephalexin), 세프디니르(cefdinir), 세프록사딘(cefroxadine), 세프록심(cefuroxime), 세파드록실(cefadroxil), 세폭시틴(cefoxitin), 세페타메트피복실(cefetamet pivoxil), 세피티족심(ceftizoxime), 세파만돌나페이트(cefamandole nafate), 세파제돈(cefazedone), 세프테람피복실(cefteram pivoxil), 세프테졸(ceftezole), 세프프로질(cefprozil), 세포테탄(cefotetan), 세프메녹심(cefmenoxime), 세프디토렌피복실(cefditoren pivoxil), 세파트리진 프로필렌 글라이콜(cefatrizine proplyen glycol), 세포티암(cefotiam), 염산세포티암헥세틸(cefotiam hexetyl hcl), 세프티부텐(ceftibuten), 세파클러(cefaclor), 세포페라존(cefoperazone), 세프피라마이드(cefpiramide), 세파로신(cephalothin), 세포디짐(cefodizime), 세포시니드(cefonicid), 세프메타졸(cefmetazole) 및 세페핌(cefepime)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 베타-락탐(beta-lactam) 계열의 항생제는 나프실린(nafcillin), 피페라실린(piperacillin) 및 엠피실린(ampicillin)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 베타-락타메이즈(beta-lactamse) 억제자 계열의 항생제는 술박탐(sulbactam), 타조박탐(tazobactam), 토실산설타미실린(sultamicillintosylate), 아목시실린(amoxicillin), 포타슘 클라블라네이트(potassium clavulanate), 치카르실린(ticarcillin) 및 피복실술박탐(pivoxyl sulbactam)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 퀴놀론(Quinolone) 계열의 항생제는 시프로플록사신(ciprofloxacin), 목시플록사신(moxifloxacin), 레보플록사신(levofloxacin) 및 로메플록사신(lomefloxacin) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 글리코펩티드(glycopeptide) 계열의 항생제는 반코마이신(vancomycin), 리네졸리드(linezolid) 및 테이코플라닌(teicoplanin) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 카바페넴(carbapenem) 계열의 항생제는 메로페넴(meropenem), 도리페템 모노하이드레이트(doripenem monohydrate), 실라스타틴(cilastatin) 및 이미페넴 모노하이드레이트(imipenem monohydrate) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 아미노글리코사이드(aminoglycoside) 계열의 항생제는 아미카신(amikacin), 토브라마이신(tobramycin), 네틸마이신(netilmicin), 시소미신(sisomicin), 이세페마이신(isepamicin), 포스포마이신(fosfomycin) 및 젠타마이신 (gentamicin) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 매크롤라이드(macrolide) 계열의 항생제는 클래리스로마이신(clarithromycin), 록시스로마이신(roxithromycin) 및 아지트로마이신(azithromycin) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 아즈트레오남(aztreonam)은 모노박탐(Monobactam) 계열이고; 및
상기 술파제(sulfa drug) 계열의 항생제는 설파메톡사졸(sulfamethoxazole) 및 트리메소프림(trimethoprim) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 항생제들은 나트륨(sodium), 염산(HCl), 염화나트륨(NaCl), 황산염(sulfate) 및 인산염(phosphate)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 물질과 1회 이상 결합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은 염증성 질환에 감염시 발생하는 활성산소를 감소시킬 수 있는데, 활성산소는 크게 미토콘드리아의 호흡과정과 식세포의 식균작용시 발생하는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 베타글루칸-펩타이드 복합체 및 이와 항생제를 병용하는 경우 특히, 식세포로 인해 발생하는 활성산소를 특이적으로 감소시킬 수 있다. 따라서, 미토콘드리아로 인한 활성산소가 아닌 식세포로 인한 활성산소 억제를 통하는 염증 억제 효과를 보다 명확히 설명할 수 있다. 상기 식세포는 대식세포, 수지상세포, 단핵세포, 비만세포 및 호중구로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 대식세포, 수지상세포 및 호중구일 수 있고, 가장 바람직하게는 대식세포일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 상기 조성물은 활성산소 외에도 염증성 사이토카인의 발현 수준이 현저히 감소(도 5)하며, CLP로 패혈증을 유도한 쥐의 생존률(도 4) 및 패혈증균에 대한 항균효과(도 6)가 유의적으로 상승하여 패혈증 등의 염증성 질환에 대한 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 상기 염증성 질환은 패혈증(sepsis), 패혈성 쇼크, 염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD), 복막염, 신장염, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 골관절염, 장질환 척추염, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 급성 폐손상(acute lung injury) 및 기관지 폐 형성장애(broncho-pulmonary dysplasia)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 패혈증, 패혈성 쇼크, 만성 폐쇄성 폐질환, 급성 폐손상 및 기관지 폐 형성장애일 수 있으며, 가장 바람직하게는 패혈증일 수 있다.
또한, 본 발명은 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan); 및 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드; 를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다. 상기 베타-1,3-글루칸과 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드는 상기 약학적 조성물에서 사용된 것들과 동일한 것이므로 그 기재로 대신한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 일반 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게이트, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물 유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 베타글루칸-펩타이드 복합체를 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 영양보조제로는 이에 한정되지 않지만 캡슐, 타블렛, 환 등에 본 발명의 베타글루칸-펩타이드 복합체를 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 건강기능식품으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 본 발명의 베타글루칸-펩타이드 복합체 자체를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용(건강음료)할 수 있도록 액상화, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 본 발명의 베타글루칸-펩타이드 복합체를 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 베타글루칸-펩타이드 복합체와 염증성 질환 예방 및 개선 효과가 있다고 알려진 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 베타글루칸-펩타이드 복합체를 건강음료로 이용하는 경우, 상기 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 ～ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ～ 0.03 g 이다.
또한, 본 발명의 베타글루칸-펩타이드 복합체는 염증성 질환 예방 및 개선용 식품 조성물의 유효성분으로 함유될 수 있는데, 그 양은 염증성 질환 예방 및 개선 작용을 달성하기에 유효한 양으로 특별히 한정되는 것은 아니나, 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%인 것이 바람직하다. 본 발명의 식품 조성물은 베타글루칸-펩타이드 복합체와 함께 염증성 질환 예방 및 개선용 조성물에 효과가 있는 것으로 알려진 다른 활성 성분과 함께 혼합하여 제조될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan); 및 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드; 를 포함하는 항염증용 조성물을 제공한다. 상기 베타-1,3-글루칸과 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드는 상기 약학적 조성물에서 사용된 것들과 동일한 것이므로 그 기재로 대신한다.
상기 조성물은 식품 조성물, 화장료 조성물 및 의약품 조성물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan); 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드; 및 항생제; 를 포함하는 패혈증 원인균에 대한 항균용 조성물을 제공한다. 상기 베타-1,3-글루칸, 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드 및 항생제는 상기 약학적 조성물에서 사용된 것들과 동일한 것이므로 그 기재로 대신한다.
상기 패혈증 원인균은 연쇄상구균, 포도상구균, 대장균, 페렴균, 녹농균 또는 진균 등일 수 있으나 패혈증 증상을 일으킬 수 있는 균, 박테리아, 바이러스 또는 곰팡이 등의 미생물이라면 이에 한정되지 않는다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실험준비
<1-1> 세포 및 CLP 마우스
마우스 대식세포 세포주(macrophage cell line)인 RAW2647(ATCC TIB-71; American Type Culture Collection)세포는 10% 소태아 혈청(fetal bovine serum, FBS; Invitrogen), 소듐 피루베이트(sodium pyruvate), 비필수 아미노산, 페니실린 G(100 IU/ml), 스트렙토마이신(streptomycin, 100ug/ml)이 포함한 DMEM 배지(Invitrogen)를 이용하여 배양하였다.
CLP(cecal ligation and puncture)로 유도된 패혈증 마우스 모델은 6주령(6-week-old) C57BL/6 암컷 마우스(Samtako, Korea)를 사용하여 준비하였다. 모든 동물 관련 절차는 한양대학교 동물 보호 기관과 사용 위원회에 의해 승인되었다. CLP 마우스는 복강 내에 하기 [표 1] 과 같은 투여물질을 3회 투여(3, 6 및 12시간)하였다. SPG-SC는 SPG-SH3의 서열을 무작위로 섞은 서열을 갖는 펩타이드 복합체이며, 항생제(antibiotic)는 젠타마이신(gentamycin)과 세팔로스포린(cephalosporin)을 혼합하여 사용하였다.
<1-2>
SPG
-SH3의 제조
c-Src의 서열로부터 유래한 SH3-1 서열과 SH3-2 서열로부터 SH3 펩타이드 서열을 제조하였다. SC(scramble) 서열은 SH3-1 서열과 SH3-2 서열 중에서 SH3 서열에 포함되지 않는 아미노산으로 제조하였다. 각 서열은 하기 [표 2]과 같다.
SPG-SH3의 복합체는, 유기용매에 베타-1,3-글루칸(β-1,3-glucan)을 용해시키고, 고리형 무수물(cycliccyclic anhydride)을 첨가하여 베타-1,3-글루칸의 히드록시기를 카르복실기(-COOH기)로 변환시켰다. 그 후 카르복실기와 SH3-1, SH3-2 또는 SH3 펩타이드의 아민기와 각각 결합시켜 베타글루칸-펩타이드 복합체 SPG-SH3을 제조하였다.
SPG-SH3의 ROS 생성 억제 효과(in vitro)
RAW264.7 세포에 SPG-SH1, SPG-SH2 내지 SPG-SH3를 각각 처리하는 경우 ROS의 생성을 억제하는지 여부를 확인하고자 하였다. 특히, NADPH 산화효소(NADPH oxidase; NOX) 활성 및 미토콘드리아 ROS 수준을 각각 확인하였다.
구체적으로, RAW264.7 세포에는 LPS로 자극한 후, SPG-SH1, SPG-SH2 내지 SPG-SH3을 각각 1, 5, 내지 10 ㎍/㎖의 농도로 처리하였다. NADPH 산화효소 활성은 루시제닌(lucigenin; bis-N-methylacridinium nitrate)-ECL 방법으로 상기 RAW264.7 세포 내 초과산화물(superoxide)의 생성을 측정하여 확인하였다. 미토콘드리아 ROS의 생성은 상기 RAW264.7 세포에 MitoSOX 5μM 로 30분 동안 염색한 후 FACS 분석으로 MFI(mean fluorescence intensity)을 측정하였다.
그 결과, [도 2] 에 나타나는 바와 같이, NADPH 산화효소 활성은 SPG-SH3를 처리하는 경우 가장 낮아졌으나, 미토콘드리아의 ROS는 투여물질의 종류와 관계없이 비슷한 수준으로 ROS를 계속하여 생산하는 것을 확인할 수 있었다.
SPG-SH3 및 항생제의 ROS 생성 억제 효과(in vivo)
CLP 마우스에 SPG-SH3 및 항생제를 병용처리하는 경우 ROS의 생성을 억제하는지 여부를 확인하고자 하였다. 특히, NADPH 산화효소(NADPH oxidase; NOX) 활성, 전체 ROS(Total ROS) 및 미토콘드리아 ROS 수준을 각각 확인하였다.
구체적으로, 상기 실시예 <1-1>과 같은 투여물질을 투여한 CLP 마우스(n=5) 를 준비하였다. NADPH 산화효소 활성 측정은, CLP 마우스의 비장(spleen)을 수득하여 파쇄하고 상기 [실시예 2]와 같은 방법으로 측정하여 확인하였다. 전체 ROS는 CLP 마우스의 비장을 수득 및 파쇄하고, Total ROS Activity Assay kit(CA-R900) 의 시약 5μM 을 60분 동안 처리한 후, 490/525nm에서 Ex/Em(여기파장/발광파장)을 측정하였다. 미토콘드리아 ROS의 생성은 상기 CLP 마우스의 비장을 수득 및 파쇄하고 상기 [실시예 2]와 같은 방법으로 측정하여 확인하였다. 또는 CLP 마우스의 비장을 수득 및 파쇄하고, Mitochondrial ROS Activity Assay Kit(CA-R933) 의 시약 5μM 을 60분 동안 처리한 후, 490/525nm에서 Ex/Em(여기파장/발광파장)을 측정하였다. 대조군(UN)은 정상 마우스에 비히클(vehicle)을 처리하였다.
그 결과, [도 3] 에 나타나는 바와 같이, NADPH 산화효소 활성 내지 전체적인 ROS 수준은 SPG-SH3 또는 SPG-SH3와 항생제를 병용하여 처리하는 경우 유의적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 반면에, 미토콘드리아는 투여물질의 종류와 관계없이 비슷한 수준으로 ROS를 계속하여 생산하는 것을 확인할 수 있었다.
즉, 상기 [실시예 2] 및 [실시예 3]의 결과들은 본 발명의 SPG-SH3가 ROS 생성원인 중에서 미토콘드리아가 아닌 대식세포, 수지상세포 또는 호중구 등의 식세포를 타겟하여 ROS 생성을 감소시키는 것을 의미한다.
SPG-SH3 및 항생제의 보호효과
본 발명의 SPG-SH3 및 이를 항생제와 병용하는 경우 CLP로 유도된 전신성 패혈증을 갖는 마우스에 대하여 보호효과를 갖는지 여부를 사망률 측정을 통해 확인하고자 하였다.
구체적으로, 상기 실시예 <1-1>과 같은 투여물질을 투여한 CLP 마우스(n=7, 2회; 총 14)를 투여 후 7일 동안 모니터하였다.
그 결과, [도 4]에 나타난 바와 같이 마우스에 CLP 처리 후 약 60 시간이 경과하였을 때, SPG-SH3만을 처리한 군은 약 70%의 생존률을 나타내고 항생제만을 처리한 군은 약 40%의 생존률을 나타내었다. 반면에, SPG-SH3과 항생제를 병용 투여한 군은 상승효과가 발생하여 90%의 가장 높은 생존률을 나타내는 것을 확인하였다.
SPG-SH3 및 항생제의 항염효과
CLP 마우스에 SPG-SH3 및 항생제를 병용처리하는 경우 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)을 억제하는지 여부를 확인하고자 하였다.
구체적으로, 상기 실시예 <1-1>과 같은 투여물질을 투여한 CLP 마우스를 투여 후 20시간 뒤에 말초 혈액(pheripheral blood)을 수득하였다. ELISA 키트(BD Biosciences)를 이용하여 상기 혈액 내 TNF-α, IL-6, IL-1β 및 IL-18의 농도를 측정하였다.
그 결과, [도 5]에 나타나는 바와 같이 TNF-α, IL-6, IL-1β 및 IL-18의 농도는 SPG-SH3 또는 SPG-SH3와 항생제를 병용하여 처리하는 경우 유의적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
SPG-SH3 및 항생제의 항균효과
CLP로 유발된 패혈증은 말초 혈액(pheripheral blood) 내지 복막액(peritoneal fluid)에서의 세균과 관련이 있다. 이에, CLP 마우스에 SPG-SH3 및 항생제를 병용처리하는 경우 세균에 대한 항균효과를 확인하고자 하였다.
구체적으로, 상기 실시예 <1-1>과 같은 투여물질을 투여한 CLP 마우스를 투여 후 20시간 뒤에 말초 혈액과 복막액을 수득하였다. Blood agar 플레이트에 말초 혈액 및 복막액을 각각 5 ㎕씩 스포팅(spotting)한 후 37℃ 배양기에서 18시간 동안 배양한 후 CFU(colony per units)를 측정하였다.
그 결과, [도 6]에서 나타나는 바와 같이, 말초 혈액 내지 복막액에서 세균 콜로니 형성 수(CFU)가 현저히 감소함을 확인할 수 있었다. 특히, 복막액에서는 SPG-SH3과 항생제를 병용하여 처리하는 경우 항균효과가 가장 우수하였다.
<110> GUEGEN BIOTECH CO., LTD.
<120> Pharmaceutical compositions comprising beta-glucan-peptide
complexes and antibiotics for preventing or treating inflammatory
disease
<130> 1064188
<160> 5
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 62
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> c-Src
<400> 1
Gly Gly Val Thr Thr Phe Val Ala Leu Tyr Asp Thr Glu Ser Arg Thr
1 5 10 15
Glu Thr Asp Leu Ser Phe Lys Lys Gly Glu Arg Leu Gln Ile Val Asn
20 25 30
Asn Thr Glu Gly Asp Trp Trp Leu Ala His Ser Leu Ser Thr Gly Gln
35 40 45
Thr Gly Tyr Ile Pro Ser Asn Tyr Val Ala Pro Ser Asp Ser
50 55 60
<210> 2
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SH3-1
<400> 2
Ala Leu Tyr Asp Tyr Glu Ser Arg Thr Glu Thr Asp Leu Ser Phe Lys
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 3
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SH3-2
<400> 3
Trp Trp Leu Ala His Ser Leu Ser Thr Gly Gln Thr Gly Tyr Ile Pro
1 5 10 15
Ser Asn Tyr Val
20
<210> 4
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SH3
<400> 4
Ala Leu Leu Ser Phe Lys Lys Gly Gly Gln Thr Gly Tyr Ile Pro Ser
1 5 10 15
Asn Tyr Val
<210> 5
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SC
<400> 5
Tyr Asp Tyr Glu Ser Arg Thr Glu Thr Asp Trp Trp Leu Ala His Ser
1 5 10 15
Leu Ser Thr
Claims (12)
- 히드록시기를 카르복실기화 시킨 시조필란(schizophyllan; SPG); 및
서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드; 를 결합시킨 복합체
를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 시조필란과 상기 펩타이드를 스페이서(spacer)로 연결한 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 스페이서는 GGGG 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드인 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 항생제를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 항생제는 세팔로스포린(cephalosporin) 계열, 베타-락탐(beta-lactam) 계열, 베타-락탐/베타-락타메이즈(beta-lactamse) 억제자 계열, 퀴놀론(Quinolone) 계열, 글리코펩티드(glycopeptide) 계열, 카바페넴(carbapenem) 계열, 아미노글리코사이드(aminoglycoside) 계열, 매크롤라이드(macrolide) 계열, 술파제(sulfa drug) 계열, 아즈트레오남(aztreonam), 클린다마이신(clindamycin), 타이제사이클린(tigecycline), 메탄술폰산콜리스틴나트륨(colistin sodium methanesulfonate), 메트로니다졸(metronidazole) 및 스피라마이신(spiramycin) 로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 세팔로스포린(cephalosporin) 계열의 항생제는 세파졸린(cefazolin), 세프카펜피복실(cefcapene pivoxil), 세프포독심프록세틸(cefpodoxime proxetil), 세프라딘(cephradine), 세프트리악손(ceftriaxone), 세프부페라존(cefbuperazone), 세포탁심(cefotaxime), 세프미녹스(cefminox), 세프타지딤(ceftazidime), 세프피롬(cefpirome), 세픽심(cefixime), 세파렉신(cephalexin), 세프디니르(cefdinir), 세프록사딘(cefroxadine), 세프록심(cefuroxime), 세파드록실(cefadroxil), 세폭시틴(cefoxitin), 세페타메트피복실(cefetamet pivoxil), 세피티족심(ceftizoxime), 세파만돌나페이트(cefamandole nafate), 세파제돈(cefazedone), 세프테람피복실(cefteram pivoxil), 세프테졸(ceftezole), 세프프로질(cefprozil), 세포테탄(cefotetan), 세프메녹심(cefmenoxime), 세프디토렌피복실(cefditoren pivoxil), 세파트리진 프로필렌 글라이콜(cefatrizine proplyen glycol), 세포티암(cefotiam), 염산세포티암헥세틸(cefotiam hexetyl hcl), 세프티부텐(ceftibuten), 세파클러(cefaclor), 세포페라존(cefoperazone), 세프피라마이드(cefpiramide), 세파로신(cephalothin), 세포디짐(cefodizime), 세포시니드(cefonicid), 세프메타졸(cefmetazole) 및 세페핌(cefepime)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 베타-락탐(beta-lactam) 계열의 항생제는 나프실린(nafcillin), 피페라실린(piperacillin) 및 엠피실린(ampicillin)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 베타-락타메이즈(beta-lactamse) 억제자 계열의 항생제는 술박탐(sulbactam), 타조박탐(tazobactam), 토실산설타미실린(sultamicillintosylate), 아목시실린(amoxicillin), 포타슘 클라블라네이트(potassium clavulanate), 치카르실린(ticarcillin) 및 피복실술박탐(pivoxyl sulbactam)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 퀴놀론(Quinolone) 계열의 항생제는 시프로플록사신(ciprofloxacin), 목시플록사신(moxifloxacin), 레보플록사신(levofloxacin) 및 로메플록사신(lomefloxacin) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 글리코펩티드(glycopeptide) 계열의 항생제는 반코마이신(vancomycin), 리네졸리드(linezolid) 및 테이코플라닌(teicoplanin) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 카바페넴(carbapenem) 계열의 항생제는 메로페넴(meropenem), 도리페템 모노하이드레이트(doripenem monohydrate), 실라스타틴(cilastatin) 및 이미페넴 모노하이드레이트(imipenem monohydrate) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 아미노글리코사이드(aminoglycoside) 계열의 항생제는 아미카신(amikacin), 토브라마이신(tobramycin), 네틸마이신(netilmicin), 시소미신(sisomicin), 이세페마이신(isepamicin), 포스포마이신(fosfomycin) 및 젠타마이신 (gentamicin) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고;
상기 매크롤라이드(macrolide) 계열의 항생제는 클래리스로마이신(clarithromycin), 록시스로마이신(roxithromycin) 및 아지트로마이신(azithromycin) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이고; 및
상기 술파제(sulfa drug) 계열의 항생제는 설파메톡사졸(sulfamethoxazole) 및 트리메소프림(trimethoprim) 으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것;
을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 대식세포, 수지상세포, 단핵세포, 비만세포 및 호중구로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 식세포의 활성산소 생산을 감소시키는 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 염증성 질환은 패혈증(sepsis), 패혈성 쇼크, 염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD), 복막염, 신장염, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 골관절염, 장질환 척추염, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 급성 폐손상(acute lung injury) 및 기관지 폐 형성장애(broncho-pulmonary dysplasia)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 히드록시기를 카르복실기화 시킨 시조필란(schizophyllan; SPG); 및
서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드; 를 결합시킨 복합체
를 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 히드록시기를 카르복실기화 시킨 시조필란(schizophyllan; SPG); 및
서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드; 를 결합시킨 복합체
를 포함하는 항염증용 조성물.
- 히드록시기를 카르복실기화 시킨 시조필란(schizophyllan; SPG); 및
서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드; 를 결합시킨 복합체; 및
항생제; 를 포함하는 패혈증 원인균에 대한 항균용 조성물.
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