KR102190372B1 - 잔소리졸의 조제 방법 - Google Patents

잔소리졸의 조제 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102190372B1
KR102190372B1 KR1020190118135A KR20190118135A KR102190372B1 KR 102190372 B1 KR102190372 B1 KR 102190372B1 KR 1020190118135 A KR1020190118135 A KR 1020190118135A KR 20190118135 A KR20190118135 A KR 20190118135A KR 102190372 B1 KR102190372 B1 KR 102190372B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
xanthorisol
solvent
acid
aqueous
extract
Prior art date
Application number
KR1020190118135A
Other languages
English (en)
Inventor
에이지 니시무라
Original Assignee
산요 케미컬 라보라토리스 말레이시아 에스디엔. 비에이치디.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 산요 케미컬 라보라토리스 말레이시아 에스디엔. 비에이치디. filed Critical 산요 케미컬 라보라토리스 말레이시아 에스디엔. 비에이치디.
Application granted granted Critical
Publication of KR102190372B1 publication Critical patent/KR102190372B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C07C37/0555—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group being esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/14—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/19—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring containing carbon-to-carbon double bonds but no carbon-to-carbon triple bonds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

[과제] 용이한 조작에 의해서, 고순도의 잔소리졸(Xanthorrhizol)을 고수율로 얻을 수 있는 잔소리졸의 조제 방법.
[해결 수단] 잔소리졸을 조제하는 방법으로서, 쿠르쿠마·잔소리자(Curcuma Xanthorrhiza Roxb.) 추출물과 아미노산류를 축합제의 존재하에 있어서 용매 중에서 교반하여, 잔소리졸아미노산에스테르를 포함하는 반응 혼합물을 얻는 공정, 상기 반응 혼합물에, 에스테르계 용매를 더하여 혼합 용액을 조제하고, 상기 혼합 용액을 산성 조건하에서 물 추출하는 공정, 및 상기 물 추출된 추출물에 포함되는 잔소리졸아미노산에스테르를 가수분해하여, 잔소리졸을 얻는 공정을 포함하는, 잔소리졸의 조제 방법.

Description

잔소리졸의 조제 방법{METHOD FOR PREPARING XANTHORRHIZOL}
본 발명은, 잔소리졸의 조제 방법에 관한 것이다.
잔소리졸(Xanthorrhizol)은, 울금(鬱金)속 식물인 쿠르쿠마·잔소리자(Curcuma Xanthorrhiza Roxb.)의 특히 뿌리 부분에 풍부하게 포함되는 천연 유기 화합물이다. 그 함유율은, 약 20~30질량%이다.
잔소리졸의 활성 및 작용으로서, 항산화 활성, 항균 활성, 항암 활성, 항염증 활성, 및 미백 작용 등의 다양한 생물 활성 및 작용이 보고되어 있다. 그로 인해, 잔소리졸은, 의약품, 식품, 화장품, 의약부외품 등의 후보로서 매력적인 타겟이 되어 있다(비특허문헌 1 참조).
지금까지, 천연물로부터 잔소리졸을 단리하는 방법으로서, 컬럼 정제법을 이용하는 방법(비특허문헌 2 및 3 참조), 유도체화와 컬럼 정제를 조합하는 방법(특허문헌 1 참조)이나 ODS 분취 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)를 이용하는 방법(특허문헌 2 참조)이 보고되어, 이용되고 있다.
한편, 지금까지, 잔소리졸의 화학 합성 방법도 몇 가지 보고되어 있다.
예를 들어, 리파아제를 이용한 속도론적 분할 후, 줄리아·리드고(Julia-Lythgo) 올레핀화에 의해서 측쇄를 신장하여 잔소리졸을 얻는 방법이 보고되어 있다(비특허문헌 4 및 5 참조). 또한, 다른 잔소리졸의 화학 합성 방법으로는, 원료로서 키랄인 (R)-시트로넬랄을 이용하는 합성 방법(비특허문헌 6 및 7 참조), 크로톤산으로부터 합성한 옥사졸리딘 유도체를 부제(不齊) 보조기로서 이용하여 잔소리졸의 부제 탄소를 구축하는 합성 방법(비특허문헌 8 참조), 부제 네기시 커플링(비특허문헌 9 참조)이나 올레핀의 부제 환원을 이용하는 합성 방법(비특허문헌 10 참조)도 보고되어 있다.
국제 공개 제00/67711호 국제 공개 제2012/169541호
Seok Fang Oon et al., "Xanthorrhizol: a review of its pharmacological activities and anticancer properties", Cancer Cell Int. (2015) 15:100 H. RIMPLE et al., "Xanthorrhizol, ein neues Sesquiterpen aus Curcuma xanthorrhiza", Z. Naturforsh. 25b, 995-998[1970] HIDEKI ITOKAWA et al., "Studies on the Antitumor Bisabolane Sesquiterpenoids Isolated from Curcuma xanthorrhiza", Chem. Pharm. Bull. 33(8) 3488-3492(1985) Stefano Serra, "Lipase-mediated resolution of substituted 2-aryl-propanols：application to the enantioselective synthesis of phenolic sesquiterpenes", Tetrahedron：Asymmetry, 22(2011) 619-628 Stefano Serra, "Preparation and use of enantioenriched 2-arylpropylsulfonylbenzene derivatives asvaluable building blocks for the enantioselective synthesis of bisabolane sesquiterpenes", Tetrahedron：Asymmetry, 25(2014) 1561-1572 Hisahiro Hagiwara et al., "Total synthesis of bisabolane sesquiterpenoids, α-bisabol-1-one, curcumene, curcuphenol and elvirol：utility of catalytic enamine reaction in cyclohexenone synthesis", J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 895-900 Subhash P. Chavan et al., "The first enantiospecific synthesis of (-)-heritol： absolute configuration determination", Tetrahedron Letters 48(2007) 643-646 A. I. Meyers et al., "Short Asymmetric Synthesis of (＋)-α-Curcumene and (＋)-Xanthorrhizol", J. Org. Chem., 1997, 62, 5219-5221 Feipeng Liu et al., "Cobalt-Catalyzed Enantioselective Negishi Cross-Coupling of Racemic a-Bromo Esters with Arylzincs", Chem. Eur. J., 2018, 24, 2059-2064 Song Song et al., "Enantioselective Iridium-Catalyzed Hydrogenation of β, γ-Unsaturated Carboxylic Acids： An Efficient Approach to Chiral 4-Alkyl-4-aryl Butanoic Acids", Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 2708-2711
전술한 바와 같이, 잔소리졸은, 의약품, 식품, 화장품, 의약부외품 등에 있어서 다양한 유익한 용도를 가져온다. 그로 인해, 순도가 높은 잔소리졸을 대량으로 공급할 수 있도록 대규모로 실시 가능한 잔소리졸의 단리, 조제, 화학 합성 또는 제조 방법의 개발이 요구되고 있다.
그러나, 전술한 바와 같은 천연물로부터 잔소리졸을 단리하는 기존의 방법은, 어느 방법도 컬럼 정제나 분취 HPLC를 사용하는 방법이다. 그로 인해, 한 번에 단리 가능한 양은 적고, 다량으로 단리하기 위해서는, 비용면에 있어서 불리해진다. 따라서, 이러한 방법에 의해서 잔소리졸의 단리를 대규모로 실시하여 공업화하기에는 곤란하다고 생각된다.
또, 전술한 바와 같은 잔소리졸의 화학 합성 방법을 이용하는 경우에도, 많은 문제를 떠안고 있다. 리파아제를 이용한 속도론적 분할은 저수율을 초래하고, 또한 줄리아·리드고 올레핀화는 -50℃ 이하의 저온 환경에서의 반응을 필요로 한다. 또한, 원료로서의 (R)-시트로넬랄은, (S)-시트로넬랄에 비해 천연물 함유량이 적고, 고가이기 때문에, 비용적으로 불리하다. 게다가, (R)-시트로넬랄을 이용하는 합성 방법에서는, -78℃의 저온 환경에서의 반응도 포함할 수 있다. 크로톤산을 출발 원료로 하는 합성 방법에서는, 발화성이 높은 tert-부틸리튬을 이용할 필요가 있으며, 또한 올레핀 부분의 도입에 이용하는 메틸프로페닐리튬도 용이하게 입수할 수 있는 화합물은 아니다. 또, 부제 네기시 커플링이나 부제 환원을 이용하는 합성 방법은, 모두 특수한 키랄 리간드를 이용할 필요가 있다. 이와 같이, 이들 화학 합성 방법에 대해서도, 잔소리졸의 합성을 대규모로 실시하여 공업화하는 방법으로서는 부적합하다고 생각된다.
이러한 사정으로부터, 본 발명자들은, 잔소리졸의 단리 또는 합성을 대규모로 실시하여 공업화하기 위해서는, 우선, 용이한 조작으로 고순도의 잔소리졸을 고수율로 얻는 방법에 생각이 미칠 필요가 있다고 생각했다.
그래서, 본 발명은, 용이한 조작에 의해서, 고순도의 잔소리졸을 고수율로 얻을 수 있는 잔소리졸의 조제 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 열심히 검토를 거듭하여, 하기 구성에 의해서 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 찾아냈다.
즉, 본 발명의 일 국면에 따르는 잔소리졸의 조제 방법은, 잔소리졸을 조제하는 방법으로서, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물과 아미노산류를 축합제의 존재하에 있어서 용매 중에서 교반하여, 잔소리졸아미노산에스테르를 포함하는 반응 혼합물을 얻는 공정, 상기 반응 혼합물에, 에스테르계 용매를 더하여 혼합 용액을 조제하고, 상기 혼합 용액을 산성 조건하에서 물 추출하는 공정, 및 상기 물 추출된 추출물에 포함되는 잔소리졸아미노산에스테르를 가수분해하여, 잔소리졸을 얻는 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 산성 조건하에서 물 추출하는 공정에 사용되는 산성 수용액은, 구연산 수용액, 주석산 수용액, 염산 수용액, 황산 수용액, 아세트산 수용액, 트리플루오로아세트산 수용액, 및 메탄술폰산 수용액으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상인 것이 바람직하다.
또한, 상기 반응 혼합물에 상기 에스테르계 용매를 더하기 전에, 상기 반응 혼합물을 농축하는 공정을 더 포함하면 바람직하다.
또, 상기 축합제는, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(EDC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(EDC·HCl), 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상인 것이 바람직하다.
또, 게다가, 상기 아미노산류는, N,N-디메틸글리신, N,N-디에틸글리신, 무수 베타인, 사르코신, N-메틸이미노이아세트산, 니트릴로삼아세트산, N,N-디(2-히드록시에틸)글리신, 이미노이아세트산, 에틸렌디아민사아세트산, 1,3-프로판디아민-N,N,N',N'-사아세트산, 디에틸렌트리아민오아세트산, N,N-디메틸알라닌 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상인 것이 바람직하다.
또한, 상기 용매는, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 에틸아세테이트, 벤젠, 및 톨루엔으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상인 것이 바람직하다.
또, 게다가, 상기 물 추출된 추출물에 포함되는 잔소리졸아미노산에스테르를 가수분해하여, 잔소리졸을 얻는 공정은, 상기 추출물을 농축하여, 농축 잔사를 얻고, 상기 농축 잔사에 물 및 유기용매를 더하여 알칼리성 조건하에서 가수분해하고, 상기 가수분해한 용액을 농축하고, 그 후 증류함으로써 잔소리졸을 얻는 공정인 것이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 용이한 조작에 의해서, 고순도의 잔소리졸을 고수율로 얻을 수 있는 잔소리졸의 조제 방법을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 잔소리졸의 조제 방법은, 잔소리졸의 제조를 대규모로 실시하여 공업화하는 것으로 연결된다.
전술한 바와 같이, 종래의 잔소리졸의 단리 방법 또는 화학 합성 방법은, 용이한 조작으로 효율적으로 잔소리졸을 얻을 수 있는 방법이라고는 말할 수 없다.
그래서, 본 발명자들은, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물을 소정의 조건하에서 소정의 화합물과 직접 반응시킴으로써, 원료 추출물 중의 잔소리졸이 잔소리졸의 에스테르로 효율적으로 유도체화되는 것을 찾아냈다.
그리고, 당해 지견에 의거하여 더 연구를 거듭하여, 본 발명에 이르렀다. 즉, 본 발명에서는, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물과 아미노산류를 축합제의 존재하에 있어서 적절한 용매 중에서 교반하여, 잔소리졸아미노산에스테르를 포함하는 반응 혼합물을 얻는 공정, 반응 혼합물에 적절한 용매를 더하여 산성 조건하에서 물 추출하는 공정, 및 당해 추출물에 포함되는 잔소리졸아미노산에스테르를 가수분해하여, 잔소리졸을 얻는 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다.
그것에 의해, 컬럼 정제나 그 외의 복잡한 조작 및 특수한 재료 등을 필수로 하지 않고, 용이한 조작에 의해서, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물로부터 고순도의 잔소리졸을 고수율로 얻을 수 있다.
이하에, 본 발명의 실시 형태에 있어서의 잔소리졸의 조제 방법의 화학 반응식의 개략을 나타낸다.
[화학식 1]
Figure 112019098079210-pat00001
상기 화학식 1의 아미노산류 및 잔소리졸아미노산에스테르에 있어서의, R1, R2 및 R3은, 특별히 한정되지 않으나, 각각 독립적으로, 탄소 원자를 갖는 치환기 또는 수소 원자일 수 있다.
또한, 본 발명의 실시 형태에 대해 보다 구체적으로 설명하는데, 본 발명은, 이들에 한정되는 것은 아니다.
(쿠르쿠마·잔소리자 추출물)
우선, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물을 준비한다.
본 개시에 있어서, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물이란, 울금속 식물의 쿠르쿠마·잔소리자(Curcuma Xanthorrhiza Roxb.)를 용매 중에 장시간 담근 후, 함침액으로부터 고형물을 제거하여 예를 들어 자비(煮沸) 농축, 감압 농축 등의 수단에 의해서 농축된, 잔소리졸과 잔류하고 있는 용매를 함유하는 액체 추출물을 말한다. 또한, 용매 중에 담그는 쿠르쿠마·잔소리자는, 바람직하게는, 쿠르쿠마·잔소리자의 뿌리 부분이다. 이것은, 쿠르쿠마·잔소리자의 뿌리 부분은 당해 뿌리 부분의 총 질량에 대해서 약 20~30질량%의 잔소리졸을 함유하고 있으므로, 1회의 조제로 보다 효율적으로 잔소리졸을 얻을 수 있기 때문이다.
용매는, 쿠르쿠마·잔소리자로부터 잔소리졸을 추출 가능한 용액이면, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 아세트산에틸, 톨루엔, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 석유에테르, 이산화탄소 및 그들의 조합 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물은, 전체 질량에 대해서, 바람직하게는 5질량% 이상, 보다 바람직하게는 10질량% 이상, 더 바람직하게는 15질량% 이상, 특히 바람직하게는 20질량% 이상에 있어서, 잔소리졸을 함유하고 있다. 보다 많은 잔소리졸을 함유하는 쿠르쿠마·잔소리자 추출물을 사용함으로써, 1회의 조제로 보다 많은 잔소리졸을 얻을 수 있다. 쿠르쿠마·잔소리자 추출물이 함유하는 잔소리졸의 상한치는, 특별히 한정되지 않는다. 단, 후술하는 교반 공정, 물 추출 공정 및 가수분해 공정에 있어서, 적절히, 또한 비용면 등에 관하여 낭비 없이 탈수 축합 반응, 물 추출 및 가수분해 반응을 실시할 수 있는 잔소리졸의 함유량이 바람직하다. 예를 들어, 전체 질량에 대해서, 40질량% 이하이다.
또한, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물 중의 잔소리졸의 함유량(질량%)은, 가스 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, NMR 등에 의해서 측정할 수 있다.
이러한 쿠르쿠마·잔소리자 추출물은, 쿠르쿠마·잔소리자의 식물로부터 추출 및 농축함으로써 준비해도 되고, 혹은 시판의 쿠르쿠마·잔소리자 추출물을 그대로 사용해도 된다. 시판의 쿠르쿠마·잔소리자 추출물로는, 예를 들어, PT. PHYTOCHEMINDO REKSA사제의 Curcuma xanthorrhiza Essential oil, FLAVEX사제의 Curcuma xanthorrhiza CO2-se extract 등을 들 수 있다.
(교반 공정)
본 교반 공정에서는, 전술의 쿠르쿠마·잔소리자 추출물과 아미노산류를 축합제의 존재하에 있어서 용매 중에서 교반한다. 이로써, 잔소리졸아미노산에스테르를 포함하는 반응 혼합물을 얻을 수 있다.
아미노산류는, 분자 내에 아미노기와 카르복실기를 갖는 화합물 또는 그 유도체이다. 본 개시에 있어서, 아미노산류란, 1개의 히드록시기를 갖는 잔소리졸과 곤란성이 없고, 예를 들어 구조 상의 곤란성이 없으며, 탈수 축합 반응을 일으켜, 잔소리졸아미노산에스테르를 생성하는 것이면 특별히 한정되지 않는다.
아미노산류는, 바람직하게는, N,N-디메틸글리신, N,N-디에틸글리신, 무수 베타인, 사르코신, N-메틸이미노이아세트산, 니트릴로삼아세트산, N,N-디(2-히드록시에틸)글리신, 이미노이아세트산, 에틸렌디아민사아세트산, 1,3-프로판디아민-N,N,N',N'-사아세트산, 디에틸렌트리아민오아세트산, N,N-디메틸알라닌 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상이다. 이들 아미노산류를 사용함으로써, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물 중에 포함되어 있는 잔소리졸을, 보다 안정적으로 또한 효율적으로 잔소리졸아미노산에스테르로 유도체화시킬 수 있어, 최종적으로는 잔소리졸의 높은 수율로 연결될 수 있다. 이들 중, 보다 바람직하게는, N,N-디메틸글리신이다. 이것은, N,N-디메틸글리신의 잔소리졸과의 아미노산 유도체인 N,N-디메틸글리신에스테르에 대해서, 후술하는 물 추출 공정에 있어서의 추출 효율이, 다른 아미노산 유도체와 비교하여, 보다 양호하기 때문이다. 그 결과, 대규모로 실시하여 공업화하기 위해서, 보다 유리하다고 생각된다.
용매 중에 투입되어 교반되는 아미노산류의 양은, 사용되는 아미노산류의 종류(특히 아미노산류의 카르복실기의 수), 쿠르쿠마·잔소리자 추출물 중의 잔소리졸의 양, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물 중에 잔류하고 있는 용매의 종류 및 양, 및, 축합제 및 용매의 종류 및 양에 따라 적당히 조제하면 되고, 특별히 한정되지 않는다.
예를 들어, 사용되는 아미노산류가 1개의 카르복실기를 갖는 구조인 경우, 아미노산류는, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물 중의 잔소리졸 1몰 당량당, 바람직하게는 2몰 이상, 보다 바람직하게는 4몰 이상에 있어서 사용된다. 특정의 양 이상의 아미노산류가 사용됨으로써, 잔소리졸을 적절히 유도체화시킬 수 있다. 아미노산류의 상한은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 아미노산류는, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물 중의 잔소리졸 1몰 당량당, 바람직하게는 15몰 이하, 보다 바람직하게는 10몰 이하에 있어서 사용된다. 특정의 양 이하의 아미노산류가 사용됨으로써, 사용하는 아미노산류를 낭비하는 일 없이 잔소리졸과 반응시킬 수 있고, 또한 교반 후의 용액 중의 잔류 불순물을 감소시킬 수 있다.
축합제는, 잔소리졸과 전술한 아미노산류를 탈수 축합시킬 수 있어, 일반적으로 축합제로서 사용되고 있는 화합물이면, 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는, 축합제는, 잔소리졸의 히드록시기와 아미노산류의 카르복실기에 탈수 축합 반응을 발생시키는 것이면 된다.
축합제는, 바람직하게는, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(EDC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염(EDC·HCl), 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상이다. 이들 축합제를 사용함으로써, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물 중에 포함되어 있는 잔소리졸과 전술한 아미노산류의 탈수 축합 반응을, 보다 안정적으로 또한 효율적으로 발생시킬 수 있어, 최종적으로는 잔소리졸의 높은 수율로 연결될 수 있다. 이들 중, 보다 바람직하게는, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)이다. 이것은, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)은 염가로 대량으로 입수하기 쉽고, 화합물 자체도 안정적이며, 따라서, 대규모로 실시하여 공업화 적용하기 위해서 유리하다고 생각되기 때문이다. 특히, 아미노산류로서 N,N-디메틸글리신이 사용되는 경우, 축합제로서 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)을 이용함으로써, 보다 효율적으로 비용면 등에 관해서 낭비 없이 탈수 축합 반응을 발생시킬 수 있다. 그 결과, 최종적으로, 보다 고순도의 잔소리졸을 보다 고수율로 얻을 수 있다.
용매 중에 투입되어 교반되는 축합제의 양은, 사용되는 축합제의 종류, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물 중의 잔소리졸의 양, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물 중에 잔류하고 있는 용매의 종류 및 양, 및, 아미노산류 및 용매의 종류 및 양에 따라 적당히 조제하면 되고, 특별히 한정되지 않는다.
예를 들어, 사용되는 아미노산류가 1개의 카르복실기를 갖는 구조인 경우, 축합제도, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물 중의 잔소리졸 1몰 당량당, 바람직하게는 2몰 이상, 보다 바람직하게는 4몰 이상에 있어서 사용된다. 특정의 양 이상의 축합제가 사용됨으로써, 잔소리졸을 효율적으로 유도체화시킬 수 있다. 축합제의 상한은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 축합제는, 사용되는 아미노산류가 1개의 카르복실기를 갖는 구조인 경우, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물 중의 잔소리졸 1몰 당량당, 바람직하게는 15몰 이하, 보다 바람직하게는 10몰 이하에 있어서 사용된다. 특정의 양 이하의 축합제가 사용됨으로써, 사용하는 축합제를 낭비하는 일 없이 잔소리졸을 탈수 축합 반응시킬 수 있고, 또한 교반 후의 용액 중의 잔류 불순물을 감소시킬 수 있다.
용매는, 당해 용매 중에 있어서 쿠르쿠마·잔소리자 추출물 중의 잔소리졸과 아미노산류가 축합제의 존재하에서 탈수 축합 반응을 발생시킬 수 있으면, 특별히 한정되지 않는다.
용매는, 바람직하게는, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 에틸아세테이트, 벤젠 및 톨루엔으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상이다. 이들 화합물은 용이하게 입수할 수 있고, 게다가 이들 화합물을 용매로서 사용함으로써, 위험성 없이 안정적으로 탈수 축합 반응을 발생시킬 수 있다. 이들 중, 비용면 및 높은 반응 안정성의 관점에서, 디클로로메탄이 바람직하다.
용매의 양은, 사용되는 용매의 종류, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물 중의 잔소리졸의 양, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물 중에 잔류하고 있는 용매의 양 및 종류, 및, 아미노산류 및 축합제의 종류 및 양에 따라 적당히 조제하면 되고, 특별히 한정되지 않는다.
예를 들어, 용매는, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물 중의 잔소리졸, 아미노산류 및 축합제의 합계량 100질량부에 대해서, 바람직하게는 150질량부 이상, 보다 바람직하게는 200질량부 이상에 있어서 사용된다. 특정의 양 이상의 용매 중에서 교반함으로써, 잔소리졸과 아미노산류의 탈수 축합 반응을 양호하게 진행시킬 수 있다. 또, 예를 들어, 용매는, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물 중의 잔소리졸, 아미노산류 및 축합제의 합계량 100질량부에 대해서, 바람직하게는 1000질량부 이하, 보다 바람직하게는 500질량부 이하에 있어서 사용된다. 특정의 양 이하의 용매가 사용됨으로써, 비용면 등에 관해서 낭비 없이 교반 공정을 행할 수 있고, 게다가 후술하는 반응 공정에 있어서 걸리는 시간을 단축할 수 있다. 그 결과, 공업화 적용으로 유리하게 기능한다.
한정되는 것을 아니나, 이하에 본 교반 공정 중 1개의 구체예를 설명한다.
우선, 소정의 양의 아미노산류와 소정의 양의 축합제를 임의의 용기에 넣고, 이어서 적량의 용매를 더하여 가볍게 교반한다. 그 후, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물을 더하고 또한 장시간 교반한다. 이때의 교반 시간은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 6시간 이상 18시간 이하, 보다 바람직하게는 약 12시간이다. 교반 수단은, 예를 들어 시판의 교반 장치를 이용하면 된다. 그동안, 축합제에 의해, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물 중에 함유되어 있는 잔소리졸의 히드록시기와 아미노산류의 카르복실기가 직접 반응하여 탈수 축합하고, 잔소리졸아미노산에스테르가
생성된다. 최종적으로 본 교반 공정에서 얻어지는 반응 혼합물은, 잔소리졸아미노산에스테르 뿐만이 아니라, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물이 원래 함유하고 있던 용매 및 불순물, 미반응의 잔소리졸, 미반응의 아미노산류, 미반응 및 반응이 끝난 축합제, 및 첨가한 용매를 포함할 수 있다.
여기서, 바람직하게는, 계속되는 물 추출 공정에서 반응 혼합물에 에스테르계 용매를 더하기 전에, 본 교반 공정에서 얻어진 반응 혼합물을 농축하는 공정을 더 포함한다.
반응 혼합물을 농축하는 공정이란, 예를 들어, 필요에 따라서 반응 혼합물에 소정의 용매를 적하 및 교반하여 정치 후 유기상을 분리하고, 재차 필요에 따라서 분리한 유기상을 용매로 수회 더 세정 후, 감압하에서 농축하여 조(粗)잔소리졸아미노산에스테르의 농축 잔사(농축물)를 얻는 공정이다. 이때 사용되는 용매는, 특별히 한정되지 않는다. 단, 반응 혼합물 중의 잔소리졸아미노산에스테르를 분해시키지 않고, 또한 잔소리졸아미노산에스테르가 용매의 유기상 중에 머무는 상태를 유지하도록, 반응 혼합물 중의 불순물을 효과적으로 분리 및 세정할 수 있는 용매를 선택할 필요가 있다. 이러한 용매로는, 예를 들어, 저농도(바람직하게는 2%~15%, 보다 바람직하게는 8%~12%) 구연산 수용액, 혹은, 저농도(바람직하게는 2%~15%, 보다 바람직하게는 8%~12%) 주석산 수용액 등을 들 수 있다.
이러한 반응 혼합물을 농축하는 공정을 사전에 더 포함함으로써, 후술하는 물 추출 공정 및 가수분해 공정에서의 작업의 수고를 줄일 수 있고, 또한 최종적으로 보다 고순도의 잔소리졸을 보다 고수율로 얻을 수 있다.
(물 추출 공정)
이어서, 전술의 공정에서 얻어진 반응 혼합물에, 에스테르계 용매를 더하여 혼합 용액을 조제하고, 이러한 혼합 용액을 산성 조건하에서 물 추출한다. 또한, 전술의 교반 공정에 있어서, 반응 혼합물을 농축하는 공정을 거쳐, 조(粗)잔소리졸아미노산에스테르의 농축 잔사(농축물)를 얻는 경우, 농축 잔사(농축물)에 에스테르계 용매를 더하여 혼합 용액을 조제하고, 이러한 혼합 용액을 산성 조건하에서 물 추출한다.
에스테르계 용매는, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 아세트산에스테르이다. 이것은, 아세트산에스테르는, 비용면 및 추출 효율의 관점에서 유리하기 때문이다.
아세트산에스테르로는, 예를 들어, 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산프로필, 아세트산이소프로필, 아세트산부틸, 아세트산이소부틸 등을 들 수 있다. 이들 중, 극성, 친유성 및 혼합 용액의 산성 조건하에서의 에스테르체의 수상으로의 이동 효율의 관점에서, 보다 바람직하게는 아세트산에틸이다. 에스테르계 용매의 양은, 특별히 한정되지 않는다. 그러나, 전술의 공정에서 얻어진 반응 혼합물의 형태 및 양 등에 따라서 계속되는 공정의 물 추출에 적절한 혼합 용액을 조제하기 위해서 필요한 양을 적당히 설정하면 된다.
한정되는 것을 아니나, 이하에 본 추출 공정 중 1개의 구체예를 설명한다.
전술의 공정에서 얻어진 반응 혼합물은, 예를 들어 혼합액 등의 액체 형태, 예를 들어 농축 잔사 등의 고체 형태, 또는 농축물 등의 액체 형태, 고체 형태 혹은 분산액 형태일 수 있다. 이러한 반응 혼합물에, 적량의 에스테르계 용매를 더하여 혼합 용액을 조제한다.
그 후, 조제한 혼합 용액에, 산성 수용액을 더하면서 수용성 성분을 추출, 즉 산성 조건하에서 물 추출한다. 산성 수용액은, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 구연산 수용액, 주석산 수용액, 염산 수용액, 황산 수용액, 아세트산 수용액, 트리플루오로아세트산 수용액, 및 메탄술폰산 수용액으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상이다. 이들 중, 특히 바람직하게는 구연산 수용액이다. 구연산 수용액을 사용함으로써, 예를 들어 염산 수용액 등의 강산의 수용액을 사용하는 경우보다, 잔소리졸아미노산에스테르의 대부분을 분해시키지 않고 추출할 수 있다. 또한, 전술의 산성 수용액에 대해서, 저농도의 산성 수용액을 사용하기보다 고농도의 산성 수용액(예를 들어, 고농도 구연산 수용액)을 사용함으로써, 잔소리졸아미노산에스테르의 추출 효율을 향상시킬 수 있다. 고농도의 산성 수용액은, 예를 들어 구연산 수용액의 경우, 바람직하게는 20%~80% 구연산 수용액, 보다 바람직하게는 25%~65% 구연산 수용액, 더 바람직하게는 30%~50% 구연산 수용액, 보다 더 바람직하게는 35%~45% 구연산 수용액이다. 수용성 부분의 추출 방법, 구체적으로는 수상의 부분의 분리 방법은, 당업자에게 공지된 다양한 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어, 시판되고 있는 액액 추출 장치를 사용하는 방법, 분액 로트에 의한 추출 등을 들 수 있다.
본 물 추출 공정을 거침으로써, 전술의 교반 공정에서 얻어진 반응 혼합물 중의 불순물 등은 유기상 중에 남아 제거하고, 잔소리졸아미노산에스테르만이 수상 중으로 이동하여 물 추출된 추출물을 얻을 수 있다.
(가수분해 공정)
마지막으로, 전술의 공정에서 물 추출된 추출물에 포함되는 잔소리졸아미노산에스테르를 가수분해하여, 잔소리졸을 얻는다.
가수분해의 방법 및 가수분해 후 생성된 잔소리졸을 얻는 방법은, 당업자에게 공지된 임의의 시약 및 임의의 수법을 이용하여 실시하면 된다.
본 가수분해 공정은, 바람직하게는, 다음과 같은 보다 구체적인 4개의 공정으로 나누어진다. 우선, (i) 전술의 물 추출 공정에서 얻어진 추출물을 농축하여, 농축 잔사를 얻는다. 이어서, (ii) 농축 잔사에 물 및 유기용매를 더하여 알칼리성 조건하에서 가수분해한다. 또한, (iii) 가수분해한 용액을 농축한다. 마지막으로, (iv) 농축물을 증류함으로써 잔소리졸을 얻는다.
한정되는 것을 아니나, 이하에 상기 4개 (i)~(iv)의 각각의 공정의 구체예를 설명한다.
예를 들어, 상기 (i)의 공정에서는, 전술의 공정에서 얻어진 추출물을 적량의 용매(예를 들어 에스테르계 용매 및 에스테르계 용매와 다른 유기용매의 혼합 용매 등)로 수회 세정한다. 그 후, 수상을 분리하고 또한 적량의 용매(예를 들어 에스테르계 용매 등)를 더하여 냉각한다. 냉각을 함으로써, 계속되는 중화 공정에 있어서 잔소리졸아미노산에스테르가 보다 많이 분해되어버릴 가능성을 억제할 수 있다. 냉각 후, 알칼리성 수용액(예를 들어 탄산칼륨 수용액, 탄산나트륨 수용액 등)을 저온에서 적하하여 중화하고, 교반 후, 유기상을 분리한다. 여기서, 중화를 거치고 있기 때문에, 잔소리졸아미노산에스테르는 유기상으로 이동한다. 그 후, 분리한 유기상을 감압하에서 농축하여, 잔소리졸아미노산에스테르로 이루어지는 농축 잔사를 얻는다.
예를 들어, 상기 (ii)의 공정에서는, 상기 (i)에서 얻어진 농축 잔사에 물 및 유기용매(예를 들어 2-프로판올, 메탄올 등)를 더하여 혼합하고(예를 들어 물/유기용매=0.5/1~1/0.5), 또한 적량의 알칼리성 수용액을 더하여, 바람직하게는 40℃~60℃, 보다 바람직하게는 50℃~55℃에서, 바람직하게는 1시간~3시간, 보다 바람직하게는 1.5시간~2.5시간 교반한다. 알칼리성 수용액은, 비용면 및 취급 용이성 등의 관점에서, 바람직하게는, 수산화나트륨 수용액이다. 교반 후, 잔소리졸아미노산에스테르는 가수분해되기 때문에, 탈수 축합 전의 잔소리졸과 아미노산류로 돌아와, 이들 화합물을 포함하는 용액이 얻어진다. 첨가하는 알칼리성 수용액의 농도 및 양은, 가수분해의 대상인 잔소리졸아미노산에스테르의 함유량에 맞추어 조정하면 된다.
예를 들어, 상기 (iii)의 공정에서는, 상기 (ii)에서 얻어진 용액을 감압하에서 농축함으로써 유기용매를 유거한 후, 용매, 특히 에스테르계 용매를 이용하여 추출한다. 그 후, 다양한 용매를 이용하여 순차적으로 세정하고, 최종적으로 농축하여 잔소리졸의 농축물을 얻는다. 이와 같이 추출 및 다양한 용매에서의 세정을 반복함으로써, 최종적으로 보다 고순도의 잔소리졸을 보다 고수율로 얻을 수 있다.
예를 들어, 상기 (iv)의 공정에서는, 상기 (iii)에서 얻어진 잔소리졸의 농축물을, 감압하에서 증류함으로써, 보다 고순도의 잔소리졸을 보다 고수율로 얻을 수 있다. 증류의 방법은, 당업자에게 공지된 임의의 방법을 이용하면 된다. 예를 들어, 감압 증류 장치 등에 의해 증류할 수 있다. 이와 같이, 마지막에 증류를 행함으로써, 농축물 중의 착색성, 불휘발성 등의 불순물을 보다 줄일 수 있어, 매우 고순도의 잔소리졸을 얻을 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 실시 형태의 잔소리졸의 조제 방법에서는, 컬럼 정제나 HPLC를 사용할 필요가 없고, 특수한 조건하에서의 반응을 필수로 하지 않으며, 또한 일반적이지 않은 화합물도 사용하고 있지 않다. 구체적으로는, 추출 등에 의한 용이한 조작만으로, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물로부터 잔소리졸을 조제하는 것이 가능하다.
또한, 본 발명의 실시 형태의 잔소리졸의 조제 방법에 의하면, 최종적으로 얻어지는 잔소리졸이, 조제물의 전체 질량에 대해서, 예를 들어 95질량% 이상의 고순도를 갖도록 할 수 있다.
또, 수율(최종적으로 얻어진 잔소리졸의 질량/원료의 쿠르쿠마·잔소리자 추출물의 전체 질량(잔소리졸과 용매를 포함하는 원료 추출물의 전체 질량))도, 예를 들어 15% 이상의 높은 값으로 할 수 있다.
[실시예]
(실시예)
우선, 아미노산류로서 N,N-디메틸글리신(472.30g, 4.5774몰)과, 축합제로서 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)(742.70g, 4.5803몰)을, 플라스크에 넣었다. 이어서, 플라스크에 용매로서 디클로로메탄(3000.0mL)을 더 더하고, 실온에서 1시간 교반했다. 그 후, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물(1000.0g, 이 중 21.2질량%가 잔소리졸)(PT. PHYTOCHEMINDOREKSA사제)을 더하고, 실온하에서 밤새 교반했다. 다음날, 실온하에 있어서, 반응 혼합물에 10% 구연산 수용액(1000.0mL)을 천천히 적하하고, 그 후 30분 교반했다. 정치 후, 유기상을 분리했다. 또한, 분리한 유기상을, 10% 구연산 수용액(1000.0mL)을 이용하여 2회 세정했다. 그 후, 세정한 유기상을 감압하에서 농축하여, 조(粗)잔소리졸디메틸글리신에스테르의 농축 잔사(1116.3g)를 얻었다.
얻어진 농축 잔사에, 아세트산에틸(3000.0mL)을 더하여 혼합 용액을 조제하고, 40% 구연산 수용액(무수 구연산 880.00g, 4.5805몰)을 이용하여 상기 혼합 용액의 수용성 부분을 추출, 즉 수상 부분을 분리했다.
분리한 수상 부분을 아세트산에틸(1000.0mL)로 세정한 후, 아세트산에틸-톨루엔(7：3(v：v), 1000.0mL(총 용량))으로 3회 더 세정했다. 세정 후, 분리한 수상에 아세트산에틸(1000.0mL)을 더하고, 5℃로 냉각했다. 이 용액에, 40% 탄산칼륨 수용액(고체 탄산칼륨 949.54g, 6.8703몰)을, 10℃ 이하에서 적하했다. 반응 혼합액을 10℃ 이하에서 30분간 교반한 후, 유기상을 분리했다. 분리한 유기상을 농축하여, 잔소리졸디메틸글리신에스테르의 농축 잔사(317.04g, 77% 순도)를 얻었다.
이어서, 잔소리졸디메틸글리신에스테르의 농축 잔사에, 유기용매로서 2-프로판올(790.0mL)과 물(790.0mL)을 혼합했다. 이 혼합물 중에, 2.5M 수산화나트륨 수용액(625.00g, 1.5623몰)을 더하고, 50℃~55℃에 있어서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 감압하에서 농축하여 2-프로판올을 증류 제거하고, 아세트산에틸(316mL)을 이용하여 2회 추출했다. 추출 후, 유기상을, 5% 탄산수소나트륨 수용액(316mL), 10% 구연산 수용액(316mL), 5% 탄산수소나트륨 수용액(316mL)으로 순차적으로 세정하고, 감압하에서 농축하여 농축물을 얻었다. 얻어진 농축물을, 감압 증류 장치에 의해서 감압 증류하여, 고순도(95몰%)의 잔소리졸(159.63g, 수율：15.963%)을 얻었다. 또한, 잔소리졸의 순도는, 가스 크로마토그래피 및 액체 크로마토그래피로 측정했다.
이하에 본 실시예에 있어서의 화학 반응식을 나타낸다.
[화학식 2]
Figure 112019098079210-pat00002
(참고예)
본 실시예와 비교하기 위한 참고예로서, MIKIO YAMAZAKI et al., "Studies on Pharmacologically Active Principles from Indonesian Crude Drugs. I. Principle Prolonging Pentobarbital-Induced Sleeping Time from Curcuma xanthorrhiza ROXB.", Chem. Pharm. Bull. 36(6) 2070-2074(1988)(이하, 인용 참고문헌이라고 한다)에 개시되어 있는 방법을 고찰했다.
이하에, 인용 참고문헌에 기재되어 있는 쿠르쿠마·잔소리자 추출물로부터 잔소리졸을 조제하는 화학 반응식을 나타낸다.
[화학식 3]
Figure 112019098079210-pat00003
상기 화학식 3에서는, 쿠르쿠마·잔소리자 추출물 200그램을 원재료로서 사용하고 있고, 헥산/아세톤 또는 벤젠/아세톤에서의 실리카겔 크로마토그래피(실리카겔은, Wakogel C-200 또는 Fujigel CQ-3)를 3회 반복하고 있다. 최종적으로는, 0.27%의 수율로 541mg의 잔소리졸을 얻고 있다. 이와 같이, 본 실시예에서 달성 할 수 있는 잔소리졸의 수율은, 인용 참고문헌에 기재되어 있는 종래의 크로마토그래피를 사용하는 잔소리졸의 조제 방법에 의한 수율과 비교하여 현저하게 큰 것이다. 또한, 인용 참고문헌의 조제 방법에서는, 실리카겔과 용매가 필요하기 때문에, 비용면으로부터 고려해도, 대규모 실시에 의한 잔소리졸의 대량 공급은 곤란하다고 생각된다.
상기 실시예와 참고예를 비교하면, 실시예는 잔소리졸이 보다 고수율로 얻어질 뿐만 아니라, 실리카겔 등도 필요로 하지 않고 용이한 조작에 의해서 고순도의 잔소리졸을 조제할 수 있다. 그로 인해, 킬로그램 스케일로 실시하여 공업화하는 것도 용이하다고 생각된다.

Claims (7)

  1. 잔소리졸(Xanthorrhizol)을 조제하는 방법으로서,
    쿠르쿠마·잔소리자(Curcuma Xanthorrhiza Roxb.) 추출물과 아미노산류를 축합제의 존재하에 있어서 용매 중에서 교반하여, 잔소리졸아미노산에스테르를 포함하는 반응 혼합물을 얻는 공정,
    상기 반응 혼합물에, 에스테르계 용매를 더하여 혼합 용액을 조제하고, 상기 혼합 용액을 산성 조건하에서 물 추출하는 공정, 및
    상기 물 추출된 추출물에 포함되는 잔소리졸아미노산에스테르를 가수분해하여, 잔소리졸을 얻는 공정을 포함하는, 잔소리졸의 조제 방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 산성 조건하에서 물 추출하는 공정에 사용되는 산성 수용액은, 구연산 수용액, 주석산 수용액, 염산 수용액, 황산 수용액, 아세트산 수용액, 트리플루오로아세트산 수용액, 및 메탄술폰산 수용액으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상인, 잔소리졸의 조제 방법.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 반응 혼합물에 상기 에스테르계 용매를 더하기 전에, 상기 반응 혼합물을 농축하는 공정을 더 포함하는, 잔소리졸의 조제 방법.
  4. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 축합제는, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드(EDC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염(EDC·HCl), 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HATU)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상인, 잔소리졸의 조제 방법.
  5. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 아미노산류는, N,N-디메틸글리신, N,N-디에틸글리신, 무수 베타인, 사르코신, N-메틸이미노이아세트산, 니트릴로삼아세트산, N,N-디(2-히드록시에틸)글리신, 이미노이아세트산, 에틸렌디아민사아세트산, 1,3-프로판디아민-N,N,N',N'-사아세트산, 디에틸렌트리아민오아세트산, N,N-디메틸알라닌 및 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상인, 잔소리졸의 조제 방법.
  6. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 용매는, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 에틸아세테이트, 벤젠, 및 톨루엔으로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상인, 잔소리졸의 조제 방법.
  7. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 물 추출된 추출물에 포함되는 잔소리졸아미노산에스테르를 가수분해하여, 잔소리졸을 얻는 공정은, 상기 추출물을 농축하여, 농축 잔사를 얻고, 상기 농축 잔사에 물 및 유기용매를 더하여 알칼리성 조건하에서 가수분해하고, 상기 가수분해한 용액을 농축하고, 그 후 증류함으로써 잔소리졸을 얻는 공정인, 잔소리졸의 조제 방법.
KR1020190118135A 2019-07-01 2019-09-25 잔소리졸의 조제 방법 KR102190372B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019123138A JP6744959B1 (ja) 2019-07-01 2019-07-01 キサントリゾールの調製方法
JPJP-P-2019-123138 2019-07-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR102190372B1 true KR102190372B1 (ko) 2020-12-14

Family

ID=72047782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190118135A KR102190372B1 (ko) 2019-07-01 2019-09-25 잔소리졸의 조제 방법

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP6744959B1 (ko)
KR (1) KR102190372B1 (ko)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000067711A1 (en) 1999-05-08 2000-11-16 Hwang, Jae-Kwan A process for preparing xanthorrizol from curcuma xanthorriza roxb. and novel uses of the same
KR20090046382A (ko) * 2007-11-06 2009-05-11 주식회사 제노포커스 알코올 화합물 라세미체의 광학 분할방법 및 잔토리졸이성질체의 제조방법
KR20090088166A (ko) * 2008-02-14 2009-08-19 (주)에스.앤.디 커큐마 잔소리자로부터 잔소리졸의 제조방법 및항균활성물질
WO2012169541A1 (ja) 2011-06-09 2012-12-13 花王株式会社 Ｔｒｐｖ３活性化剤
JP2013014579A (ja) * 2011-06-09 2013-01-24 Kao Corp Ｔｒｐｖ３活性化剤
KR20180056209A (ko) * 2016-11-18 2018-05-28 주식회사 뉴트리사이언스 커큐마 잔소리자 추출물 제조방법

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000067711A1 (en) 1999-05-08 2000-11-16 Hwang, Jae-Kwan A process for preparing xanthorrizol from curcuma xanthorriza roxb. and novel uses of the same
KR20090046382A (ko) * 2007-11-06 2009-05-11 주식회사 제노포커스 알코올 화합물 라세미체의 광학 분할방법 및 잔토리졸이성질체의 제조방법
KR20090088166A (ko) * 2008-02-14 2009-08-19 (주)에스.앤.디 커큐마 잔소리자로부터 잔소리졸의 제조방법 및항균활성물질
WO2012169541A1 (ja) 2011-06-09 2012-12-13 花王株式会社 Ｔｒｐｖ３活性化剤
JP2013014579A (ja) * 2011-06-09 2013-01-24 Kao Corp Ｔｒｐｖ３活性化剤
KR20180056209A (ko) * 2016-11-18 2018-05-28 주식회사 뉴트리사이언스 커큐마 잔소리자 추출물 제조방법

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. I. Meyers et al., "Short Asymmetric Synthesis of (＋)-α-Curcumene and (＋)-Xanthorrhizol", J. Org. Chem., 1997, 62, 5219-5221
Feipeng Liu et al., "Cobalt-Catalyzed Enantioselective Negishi Cross-Coupling of Racemic a-Bromo Esters with Arylzincs", Chem. Eur. J., 2018, 24, 2059-2064
H. RIMPLE et al., "Xanthorrhizol, ein neues Sesquiterpen aus Curcuma xanthorrhiza", Z. Naturforsh. 25b, 995-998[1970]
HIDEKI ITOKAWA et al., "Studies on the Antitumor Bisabolane Sesquiterpenoids Isolated from Curcuma xanthorrhiza", Chem. Pharm. Bull. 33(8) 3488-3492(1985)
Hisahiro Hagiwara et al., "Total synthesis of bisabolane sesquiterpenoids, α-bisabol-1-one, curcumene, curcuphenol and elvirol：utility of catalytic enamine reaction in cyclohexenone synthesis", J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 895-900
Seok Fang Oon et al., "Xanthorrhizol: a review of its pharmacological activities and anticancer properties", Cancer Cell Int. (2015) 15:100
Song Song et al., "Enantioselective Iridium-Catalyzed Hydrogenation of β, γ-Unsaturated Carboxylic Acids： An Efficient Approach to Chiral 4-Alkyl-4-aryl Butanoic Acids", Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 2708-2711
Stefano Serra, "Lipase-mediated resolution of substituted 2-aryl-propanols：application to the enantioselective synthesis of phenolic sesquiterpenes", Tetrahedron：Asymmetry, 22(2011) 619-628
Stefano Serra, "Preparation and use of enantioenriched 2-arylpropylsulfonylbenzene derivatives asvaluable building blocks for the enantioselective synthesis of bisabolane sesquiterpenes", Tetrahedron：Asymmetry, 25(2014) 1561-1572
Subhash P. Chavan et al., "The first enantiospecific synthesis of (-)-heritol： absolute configuration determination", Tetrahedron Letters 48(2007) 643-646

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021008437A (ja) 2021-01-28
JP6744959B1 (ja) 2020-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102177146B (zh) 用金属催化剂还原hmf醚
CN111269115A (zh) 一种低共熔溶剂中肉桂酸酯的制备方法
US9840449B2 (en) Guerbet alcohols and methods for preparing and using same
KR102190372B1 (ko) 잔소리졸의 조제 방법
Huang et al. A facile regio-and stereocontrolled synthesis of (Z)-1-en-3-yn-2-ylstannanes via alkynyliodonium tosylates coupling with gem-stannyl zirconocene alkenes
CN103304467A (zh) 一步法制备n-咖啡酰色胺的方法
CN114920639B (zh) 一种新型合成姜黄素类似物的方法
EP3066069A1 (fr) Procédé de synthèse d'esters et catalyseur de ladite synthèse
Hanselmann et al. Enantioselective Synthesis of a Wieland-Miescher Ketone Bearing an Angular Hydroxymethyl Group
EP0346852B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-chlor-3-alkoxy-but-2E-en-säurealkylester
Das et al. Synthetic Applications of Baylis–Hillman Chemistry: An Efficient and Solely Stereoselective Synthesis of (E)-α-Methylcinnamic Acids and Potent Hypolipidemic Agent LK-903 from Unmodified Baylis–Hillman Adducts
US2438241A (en) Metallation of beta-keto esters
US6384246B1 (en) Process for the preparation of maltol from plants belonging to the genus Abies
DE3641605A1 (de) Verfahren zur darstellung von acetalen der formylessigsaeureester
CN115716799A (zh) 有机硼氢化金属试剂还原制备顺式手性-3-氟-4-羟基哌啶及其衍生物的方法
Cha et al. Conversion of acid chlorides to aldehydes by oxidation of alkoxyaluminum intermediates with pyridinium chlorochromate or pyridinium dichromate
US4116982A (en) 3-oximino-4-oxo-2,5-dimethyl-tetrahydrofuran
EP0107496B1 (en) Process for the preparation of esters
JP4100007B2 (ja) シクロペンテノロン類の精製方法
JP4100003B2 (ja) シクロペンテノロン類の精製方法
CN103254052B (zh) 一种顺式5-6并环化合物及其合成方法
DE3139238A1 (de) Optisch aktive bausteine fuer die synthese der seitenkette von (r,r,r)-(alpha)-tocopherol sowie verfahren zu deren herstellung
SU791727A1 (ru) Способ получени метил-2- метилбутенилового эфира
JPH0243732B2 (ja) Shinkinaarudehidokagobutsuoyobisonoseizohoho
AU715783B2 (en) Process for making monoacetals of hydroquinone

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant