CN103254052B

CN103254052B - 一种顺式5-6并环化合物及其合成方法

Info

Publication number: CN103254052B
Application number: CN201310133911.7A
Authority: CN
Inventors: 王诚; 高栓虎
Original assignee: East China Normal University
Current assignee: East China Normal University
Priority date: 2013-04-18
Filing date: 2013-04-18
Publication date: 2015-08-19
Anticipated expiration: 2033-04-18
Also published as: CN103254052A

Abstract

本发明公开了一种顺式5-6并环化合物及其合成方法，该化合物具有下式结构，其合成方法是：在N₂保护的干燥容器中加入溶剂和直链酮，在-78～-20℃下加入碱，反应1～5小时后，将环状烯酮加入，继续反应1～5小时后，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥；过滤浓缩后，重新溶于氯仿中，加入酸，在0～78℃下继续搅拌1～3小时后，用饱和碳酸氢钠洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到所述顺式5-6并环化合物。本发明化合物可以应用于多种具有重要生理活性的天然产物的合成中，其合成方法所涉及的原料简单易得，无毒无害，操作方便，产率较高；

Description

一种顺式5-6并环化合物及其合成方法

技术领域

本发明涉及有机化合物工艺应用技术领域，尤其是一类从4-位官能团化的酮与2,3-二取代环状烯酮出发，得到多取代顺式5-6并环化合物。

背景技术

顺式5-6并环化合物是有机合成中一类重要的合成子，可以用于合成许多具有重要生理活性的天然产物(见下式)，如Cyanthiwigin F, Cyperolone, Paniculatine, Hamigeran, Glaucopine C, Dendrobine等。

目前，顺式5-6并环化合物的合成方法主要有以下几种：

1）通过Diels-Alder反应构建：Diels-Alder 反应是构建六元环化合物的一种重要方法。以环戊烯酮类化合物作为亲双烯体发生Diels-Alder反应可以高效的构建5-6并环化合物。但遗憾的是，当环戊烯酮的3位存在取代基时，Diels-Alder反应难以发生 (F. Fringuelli, F. Pizzo, A. Taticchi, E. Wenkert. J. Org. Chem. 1983, 48, 2802.)。

2）通过Hajos-Parrish ketone转化：Hajos-Parrish反应属于Robinson环化的一种，该反应的原料为剧毒且受管制的丁烯酮，通过三步反应转化才能制备，而且实验操作非常复杂。随后向顺式5-6环转化时需要还原羰基成醇，叔丁基保护，锂氨还原等操作，要使用易爆的异丁烯气体和易自燃的金属锂，因此反应要求高，操作复杂 (Micheli, R. A.; Hajos, Z. G.; Cohen, N.; Parrish, D. R.; Portland, L. A.; Sciamanna, W.; Scott, M. A.; Wehrli, P. A. J. Org. Chem. 1975, 40, 675-681.)。

3）通过Pauson-Khand反应制备：该反应的底物为烯炔化合物，因此底物的制备相对复杂。反应需要等当量的剧毒的八羰基二钴或者使用有毒的CO气体在高压条件下进行，且大多数情况下需要加热进行反应，因此反应条件苛刻（Schore, N.E.; Croudace, M.C. J. Org. Chem. 1981, 46, 5436-5438.）。

4）通过Nazarov环化反应制备：Nazarov反应的底物二乙烯酮，一般难以直接获得，制备过程较为复杂。且该反应的条件较为苛刻，一般需要在强的质子酸或路易斯酸催化，回流的条件下进行（Habermas, K. L., Denmark, S. E., Jones, T. K. Org. React. 1994, 45, 1-158.）。

综上所述，尽管已有多种合成5-6环系化合物的方法，但每种方法都存在一定的缺陷，特别是往具有特殊结构的顺式5-6并环化合物转化时，存在较多的问题，因此继续发展合成此类合成子的方法仍是一份很有意义的工作。

发明内容

本发明的目的是针对上述已有反应及其合成的化合物结构上的缺点而提供的一种新颖结构的顺式5-6并环化合物及其合成方法，该化合物可以应用于多种具有重要生理活性的天然产物的合成中，其合成方法所涉及的原料简单易得，无毒无害，操作方便，产率较高。

本发明的目的是这样实现的：

一种顺式5-6并环化合物，该化合物具有下式结构：

其中R和R^，为氢、烷基或芳基。

一种顺式5-6并环化合物的合成方法，该方法具体包括以下步骤：

在N₂保护的干燥容器中加入溶剂和直链酮，在 -78～-20℃下加入碱，反应1～5小时后，将环状烯酮加入，继续反应1～5小时后，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥；过滤浓缩后，重新溶于氯仿中，加入酸，在0～78 ℃下继续搅拌1～3小时后，用饱和碳酸氢钠洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到所述顺式5-6并环化合物；其中：

所述碱为二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠或六甲基二硅基氨基钾；其用量是碱与直链酮的摩尔比为1～10；

所述溶剂为***、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氯甲烷或1, 4-二氧六环；其用量是每毫摩尔环状烯酮对应的使用范围为1.0 ～10 ml；

所述酸为盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸；其用量是酸与直链酮的摩尔比为1～10；

氯仿的用量是每毫摩尔环状烯酮对应的使用范围为1.0 ～100 ml.

所述反应式中，R¹、R²、R³和R⁴为氢、烷基或者芳基。

本发明所需含各种取代基的直链酮和环状酮可以商业所得,也可以参照文献方法方便制备。[ 1) Duy H. Hua, S. Venkataraman, Roch Chan-Yu-King, Joseph V. Paukstelis. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 4741-4748；2) Jonathan L. Sessler, Michael C. Hoehner, Andreas Gebauer, Andrei Andrievsky, Vincent Lynch. J. Org. Chem. 1997, 62, 9251-9260.]。

本发明的优点是：

⑴、本发明所涉及的反应中使用的各种试剂均简单易得，即可商业购买，也可快速制备，且不涉及有毒有害危险品试剂。

⑵、反应条件温和，无高温高压条件，反应时间短，短时间内可以大量制备。路线简单，产率较高。

⑶、本发明制备的顺式5-6并环化合物是一种潜在的重要合成子，可用于多种具有重要生理活性的天然产物的合成中。是对目前已有类似合成子的重要补充。

⑷、本发明制备的顺式5-6并环化合物具有多种官能团，易于进行进一步的转化，且转化过程中可以实现很好的选择性。

⑸、本发明中脱酯基反应的条件温和，室温下即可进行，相对于Krapcho去酯化反应100℃以上的反应温度，具有较大优势。

具体实施方式

下面的实施示例将更好的说明本发明，但需将强调的是本发明决不仅限于这几个实施示例所表示内容。

以下实施例显示了本发明的不同侧面。所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁鉴定。

实施例1

秤取化合物I 219 mg置于干燥的氮气保护的50ml烧瓶中，加入干燥的四氢呋喃5 ml，降温至-78 ℃，将2 mol/L的二异丙基氨基锂0.75 ml缓慢加入，在此温度下继续搅拌一小时。然后将化合物II 230 mg的5 ml 四氢呋喃溶液加入，升温至-40 ℃反应两小时后，加入1 ml饱和的氯化铵水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取3×20 ml，无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁，旋转蒸发除去乙酸乙酯后，重新溶于10 ml氯仿中，加入对甲苯磺酸一水合物380mg，加热回流两小时后，降至室温，加入饱和的碳酸氢钠中和掉体系中的酸，加水稀释反应液，分液，水相继续用乙酸乙酯萃取3×20 ml，合并有机相，无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁，旋转蒸发除去溶剂后，快速柱层析纯化得化合物III 240 mg，产率77%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33 (ddd, J = 8.0, 7.0, 3.9 Hz, 5H), 6.52 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 2.66 (ddd, J = 19.7, 9.6, 5.4 Hz, 1H), 2.51 – 2.43 (m, 1H), 2.43 – 2.32 (m, 2H), 2.03 (ddd, J = 13.1, 9.5, 7.2 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.8, 11.8, 7.4 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H).

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 211.1, 197.4, 168.7, 137.2, 136.7, 134.6, 128.6, 128.4, 128.4, 77.3, 77.0, 76.6, 67.6, 65.9, 47.1, 46.2, 36.6, 32.7, 23.4, 15.7. MS (m/z): EI [M] calcd for C₁₉H₂₀O₄ 312; found 312。

实施例2

秤取化合物III 221mg置于50ml圆底烧瓶中，加入7 ml无水乙醇，将 1.6 g雷尼镍分批加入，搅拌30分钟后，停止搅拌，硅藻土过滤除去雷尼镍，乙酸乙酯冲洗，滤液旋转蒸发掉溶剂，快速中性氧化铝柱纯化，得化合物IV 85 mg，产率68%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.52 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 2.53 – 2.29 (m, 4H), 1.79-1.93 (m, 2H), 1.81 (t, J = 3.9 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 215.4, 198.1, 137.6, 136.1, 57.6, 46.3, 41.5, 36.5, 33.2, 26.7, 15.7. HRMS (EI): Exact mass calcd for C₁₁H₁₄O₂[M]⁺: 178.0994, Found: 178.0993。

Claims

1.一种顺式5-6并环化合物的合成方法，其化合物具有下式结构：

其中R和R’为氢、烷基或芳基；所述方法的合成路线为：

其特征在于该化合物的制备方法包括以下具体步骤：

在N₂保护的干燥容器中加入溶剂和直链酮(A)，在-78～-20℃下加入碱，反应1～5小时后，将环状烯酮(B)加入，继续反应1～5小时后，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥；过滤浓缩后，重新溶于氯仿中，加入酸，在0～78℃下继续搅拌1～3小时后，用饱和碳酸氢钠洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到所述顺式5-6并环化合物；其中：

所述溶剂为***、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氯甲烷或1,4-二氧六环；其用量是每毫摩尔环状烯酮对应的使用范围为1.0～10ml；

所述酸为盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸；其用量是酸与环状烯酮的摩尔比为1～10；

所述氯仿的用量是每毫摩尔环状烯酮对应的使用范围为1.0～100ml。