KR102181155B1 - 이온성 액체를 매개로 한 에피나코나졸의 신규 제조방법 - Google Patents

이온성 액체를 매개로 한 에피나코나졸의 신규 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이온성 액체를 매개로 한 에피나코나졸의 신규 제조방법에 관한 것으로서, 1-[[(2R,3S)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸옥시란일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸, 및 4-메틸렌피페리딘 또는 이의 유기화학적으로 허용 가능한 염을 반응시키되, 상기 4-메틸렌피페리딘 또는 이의 유기화학적으로 허용 가능한 염을 염기 상에서 음이온화시키고, 이온성 액체 화합물 존재 하에서, 상기 1-[[(2R,3S)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸옥시란일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸과 커플링 반응시키는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 에피나코나졸 제조시 유기용매 대신에 이온성 액체를 사용함으로써, 기존의 방법보다 유연물질을 감소시켰으며, 반응시간을 단축하여 고순도 및 고수율로 최종 화합물인 에피나코나졸을 용이하게 수득할 수 있으며, 대량생산에 매우 적합하게 이용될 수 있다.

Description

이온성 액체를 매개로 한 에피나코나졸의 신규 제조방법{METHOD FOR PREPARATION OF EFINACONAZOLE IN IONIC LIQUID MEDIUM}
본 발명은 이온성 액체를 매개로 한 에피나코나졸의 신규 제조방법에 관한 것이다.
손발톱무좀(onychomycosis)은 손발톱진균증, 조갑진균증이라고도 하며, 진균의 일종인 피부사상균(dermatophytes), 비피부사상균성 사상균(non-dermatophytic molds), 효모(yeasts)에 의해 손발톱이 감염되어 변형되는 질환을 말한다.
주로 피부사상균에 의해 발생하는 손발톱무좀을 치료하기 위해, 주로 외용 항진균제가 널리 사용되며, 대표적인 외용 항진균제로는 아모롤핀(amorolfine), 시클로피록스(ciclopirox), 에피나코나졸(efinaconazole) 등을 들 수 있다.
그런데, 이들 외용 항진균제 약물들 중 에피나코나졸(Efinaconazole)은 국소 도포제 용액 제형으로 제제가 개발되어 있으며, 기존 국소 도포제 대비 2배 이상 효과가 뛰어나다고 알려져 있어, 손발톱무좀 치료제로 널리 사용되고 있다.
이에 따라, 에피나코나졸에 대한 수요는 점차 늘어가고 있으며, 이에 대한 경제적이고 효율적인 다양한 제조방법이 연구되고 있는 실정이다.
이에 대한 종래기술의 예시로, 국제공개특허 WO2016079728 A1(특허문헌 1)에 개시된 내용을 들 수 있다(이로써, 특허문헌 1의 내용 전부는 본 명세서 상의 종래기술로서 인용·합체된다).
특허문헌 1에는 하기에 도식한 바와 같이 2-chloro-1-(2,4-다이플루오로페닐) 에탄-1-온 은 촉매 비대칭 반응을 이용하여 시아노실 일화를 이용한 방법으로부터 총 5단계의 공정을 통해 제조되는 방법이 개시되어 있다.
Figure 112019098472217-pat00001
그러나, 이 제조공법은 고가의 키랄 리간드 사용 이외에도 부식성이 있고, 공기 및 물에 대한 반응성이 높아 무수조건에서 진행해야 하는 가돌리뮴 비스(트리 메톡시 실일)아미드를 사용해야 하므로, 제한된 기술 방법이라고 볼 수 있다.
뿐만 아니라, 에피나코나졸 제조단계에서는 P-1과 4-메틸렌피페리딘 염산염의 커플링 반응시 마이크로웨이브를 이용하여 120℃에서 반응을 진행해야 하므로, 연구 실험 기술로는 적합하지만, 대량 생산공정으로는 비효율적이다.
따라서, 손발톱 무좀의 항진균제로 탁월한 에피나코나졸 제조를 위해서는 고수율 및 고순도의 품질을 유지하면서도, 안전하고 효율적으로 대량생산에 적용 가능한 경제적인 공정 개발이 필요하다.
본 발명의 목적은 유연물질의 기준치를 만족시키는 품질로서 대량생산이 가능한 고순도 및 고수율의 에피나코나졸 제조하는 방법을 제공하는 것으로서, 반응 매개체 (medium)로 이온성 액체 화합물을 용매 대신 사용함으로써, 경제적이면서도 대량생산에도 적합한 고순도 및 고수율의 에피나코나졸 합성하는 신규 제법을 제공하는 것이다.
본 발명은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,
1-[[(2R,3S)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸옥시란일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸, 및 4-메틸렌피페리딘 또는 이의 유기화학적으로 허용 가능한 염을, 염기 및 이온성 액체 화합물 존재 하에, 커플링 반응시키는 것을 특징으로 하는 에피나코나졸의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 이온성 액체 화합물은 하기 화학식 Ⅲ 내지 Ⅶ에서 선택되는 1종 이상인 것인 에피나코나졸의 제조방법을 제공한다.
[화학식 Ⅲ]
Figure 112019098472217-pat00002
[화학식 Ⅳ]
Figure 112019098472217-pat00003
[화학식 Ⅴ]
Figure 112019098472217-pat00004
[화학식 Ⅵ]
Figure 112019098472217-pat00005
[화학식 Ⅶ]
Figure 112019098472217-pat00006
여기서, R1은 수소, 메틸, 또는 에틸이고,
R2는 수소, 탄소수 C1~C12의 알킬이고,
X는 Cl, Br, BF4, PF6, (트리플루오로메탄)설포네이트(OTf), 아세테이트(OAc), 또는 메탄설포네이트, 또는 탄소수 C1~C3의 알킬 설페이트이다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 이온성 액체 화합물은, 1-에틸-3-메틸 이미다졸리움 브로마이드, 1-에틸-3-메틸 이미다졸리움 헥사플루오로 포스페이트, N-부틸-N- 메틸 피롤리디움 브로마이드, N-부틸-N-메틸 피롤리디움 헥사플루오로 포스페이트, N-부틸-3-메틸 피리디움 브로마이드, N-부틸-3-메틸 피리디움 헥사플루오로 포스페이트, 테트라-N-부틸 암모늄 브로마이드, 테트라-N-부틸암모늄 헥사플루오로 포스페이트, 테트라-N-부틸 포스포늄 브로마이드, 및 테트라-N-부틸포스포늄 헥사플루오로 포스페이트에서 선택되는 1종 이상인 것인 에피나코나졸의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 이온성 액체 화합물은, 이미다졸륨계 알킬 설페이인 에피나코나졸의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 이온성 액체 화합물은, 1-에틸-3-메틸 이미다졸륨 에틸 설페이트인 에피나코나졸의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 염기가 t-부톡시화 칼륨, t-부톡시화 나트륨, NaH, NaOH, 및 KOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 에피나코나졸의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 에피나코나졸 제조시 유기용매 대신에 이온성 액체를 사용함으로써, 기존의 방법보다 유연물질을 감소시켰고, 반응시간을 단축시켰을 뿐만 아니라, 최종 화합물인 에피나코나졸을 고순도 및 고수율로 용이하게 수득할 수 있으며, 대량생산에 매우 적합하게 이용될 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은,
1-[[(2R,3S)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸옥시란일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸, 및 4-메틸렌피페리딘 또는 이의 유기화학적으로 허용 가능한 염을, 염기 및 이온성 액체 화합물 존재 하에, 커플링 반응시키는 것을 특징으로 한다.
상기 1-[[(2R,3S)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸옥시란일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물로서, 보리코나졸(voriconazole), 라부코나졸(Ravuconazole), 알바코나졸(albaconaole) 및 에피나코나졸(efinaconazole) 과 같은 트리아졸계 항진균 치료제의 핵심 중간체이고, 옥시란기의 C2 및 C3 탄소가 키랄성을 가지고 있어, 다양한 친핵 치환 반응을 통해 다양한 유도체로 전환할 수 있으며, WO2016079728, WO2005014583과 같이 기존 공지된 방법에 따라서 제조할 수도 있고, 상업적으로 입수할 수도 있다.
[화학식 Ⅰ]
Figure 112019098472217-pat00007
상기 4-메틸렌피페리딘은 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물로서, 옥시란 링의 C3를 오픈하는 친핵체로 작용하며, 상업적으로 입수 가능하며, 유기화학적 다양한 염의 형태가 가능하지만, 주로 염산염의 형태가 널리 사용된다.
[화학식 Ⅱ]
Figure 112019098472217-pat00008
상기 4-메틸렌피페리딘 또는 이의 염은, 상기 1-[[(2R,3S)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸옥시란일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸 몰비 대비 1 내지 20배를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 15배이다.
상기 염기는 4-메틸렌피페리딘을 음이온(anion)화 하기 위한 것으로, t-부톡시화 칼륨, t-부톡시화 나트륨, NaH, NaOH 및 KOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 사용할 수 있다.
상기 염기는 4-메틸렌피페리딘의 사용량 대비 2 내지 20배일 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 15배일 수 있다. 염기의 당량이 위에서 제시한 당량 범위 보다 적은 경우에는 반응이 완결되지 않으며, 반면에 당량 범위보다 많은 경우에는 불순물이 많이 생성되는 현상이 나타날 수 있다.
상기 이온성 액체 화합물은, 양이온과 음이온이 크기의 비대칭성으로 인해 결정체를 이루지 못하고 액체 상태로 존재하는 물질을 말하며, 특히 상온에서 액체로 존재하는 이온성 액체를 상온 이온성 액체(room temperature ionic liquid,RTIL)라 한다. 대표적인 이온성 액체 화합물로 질소를 포함하는 링 구조의 유기 양이온과 보다 작은 크기의 무기 음이온으로 이루어져 있는 용융염을 들 수 있다.
상기 이온성 액체 화합물은, 낮은 휘발성, 열적 안정성, 높은 이온전도성, 넓은 전기화학적 안정성, 낮은 증기압 등의 특성을 가지고 있어, 본 발명에 있어서, 종래의 유기용매를 대체할 안정하고 친환경적인 용매로 활용될 수 있다. 즉, 유기용매를 대체하거나 그의 사용량을 현저히 줄일 수 있어, 종래에 유기용매로 사용으로 인한, 공정상 또는 환경상의 여러 문제들이 해결된다.
또한, 이온성 액체 화합물의 부재 하에, 화학식 Ⅰ및 Ⅱ 화합물들을 커플링 반응시키는 경우, 다양한 종류의 불순물이 과량으로 생성되고 반응 시간도 매우 길어지며(예를 들어, 순도가 50% 전후가 되거나 출발물질인 p-1도 15% 이상 존재하여 반응이 완결되지 않음), 더 많은 원료 화합물과 염기가 필요하게 될 뿐 아니라(예를 들어, 아민 시약인 4-MH가 15 당량 소요), 컬럼 정제 공정 등 추가적인 공정이 요구되어 최종 공정시간도 늘어나게 된다.
더 나아가, 매우 길어긴 반응시간 하에, 반응이 완결되지 않거나 부반응 등으로 인해 유연물질 발생 우려마져 있을 수 있다.
이에 반해, 본 발명에 따라 이온성 액체를 반응에 첨가할 경우에는, 염기를 상대적으로 적게 사용하여도 되고, 반응시간이 단축되며, 생성되는 불순물도 거의 없고, 또한 수율도 기존의 공지된 다른 반응들에 비하여 매우 높을 수 있다. 즉, 반응액 순도가 80%이상이고, 컬럼 정제공정없이도, 60%에탄올 결정화로 99.8% 이상 고순도 에피나코나졸을 100% 이상 높은 함량으로 확보가능할 뿐 아니라, 사용되는 염기, 예를 들어, 4-MH도 7 당량 소요되는 등 훨씬 경계적이고, 대량생산에도 적합하다.
본 발명에 있어서, 상기 이온성 액체 화합물은 하기 화학식 Ⅲ 내지 Ⅶ의 이미다졸륨계(imidazolium), 피리듐계(pyridium), 피롤리디늄계(pyrrolidium), 암모늄계(ammonium), 포스포슘계(phosphonium)에서 선택되는 1종 이상인 것을 사용할 수 있다.
[화학식 Ⅲ]
Figure 112019098472217-pat00009
[화학식 Ⅳ]
Figure 112019098472217-pat00010
[화학식 Ⅴ]
Figure 112019098472217-pat00011
[화학식 Ⅵ]
Figure 112019098472217-pat00012
[화학식 Ⅶ]
Figure 112019098472217-pat00013
여기서, R1은 수소, 메틸, 또는 에틸이고,
R2는 수소, 탄소수 C1~C12의 알킬이고,
X는 Cl, Br, BF4, PF6, (트리플루오로메탄)설포네이트(OTf), 아세테이트(OAc), 또는 메탄설포네이트, 탄소수 C1~C3의 알킬 설페이트이다.
보다 구체적으로, 상기 X는 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 에틸설페이트, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 토실레이트, 1-에틸-3-메 틸이미다졸리움 메탄설포네이트, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 프리플레이트, 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 디시안 아미드, 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트, 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 비스(트리플푸오로메틸설포닐)이미드, 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 디시안아미드, 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 트리플레이트, 1-부틸3-메틸이미다졸리움 메탄설포네이트, 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 트리플루오로메틸렌설포네이트, 1,3-디데실-2-메틸이미다졸리움 비스(트리플푸오로메틸설포닐)이미드, 아밀트라이에틸암모늄비스(트리플푸오로메틸렌설포닐)이미드, 1-부틸-2,3-디메틸이미다졸리움 트리플레이트, 1-부틸-2,3-디메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트, 1-(2-히드록시에틸)-3-메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트, 1-데실-3-메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트, 1-부틸-3-메틸피리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-부틸-4-메틸피리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-알릴-3-에틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트, 1-메틸-1프로필피페리디늄 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드, 메틸트리옥틸암모늄 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드, 부틸트리메틸암모늄 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드, 트리에틸설포늄 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드 및 디에틸메틸설포늄 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 더 바람직하게는 1-에틸-3-메틸이미다졸리움 메탄설포네이트, 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트, 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 비스(트리플푸오로메틸설포닐)이미드, 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 메탄설포네이트, 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 트리플루오로메틸렌설포네이트, 1,3-디데실-2-메틸이미다졸리움 비스(트리플푸오로메틸설포닐)이미드, 아밀트라이에틸암모늄비스(트리플 푸오로메틸렌설포닐)이미드, 1-부틸-2,3-디메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트, 1-알릴-3-에틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트, 메틸트리옥틸암모늄 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드 또는 부틸트리메틸암모늄 비스(트리플루오로메틸설포닐)이미드이고, 가장 바람직하게는 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트, 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 트리플루오로메틸렌설포네이트, 아밀트라이에틸암모늄비스(트리플푸오로메틸렌 설포닐)이미드 또는 1-알릴-3-에틸이미다졸리움 테트라플루오로보레이트 중 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있으며,
바람직하게는 상기 이온성 액체 화합물로는, 1-에틸-3-메틸 이미다졸리움 브로마이드, 1-에틸-3-메틸 이미다졸리움 헥사플루오로 포스페이트, N-부틸-N- 메틸 피롤리디움 브로마이드, N-부틸-N-메틸 피롤리디움 헥사플루오로 포스페이트, N-부틸-3-메틸 피리디움 브로마이드, N-부틸-3-메틸 피리디움 헥사플루오로 포스페이트, 테트라-N-부틸 암모늄 브로마이드, 테트라-N-부틸암모늄 헥사플루오로 포스페이트, 테트라-N-부틸 포스포늄 브로마이드, 테트라-N-부틸포스포늄 헥사플루오로 포스페이트 등을 사용할 수 있으며, 가장 바람직하게는 1-에틸-3-메틸 이미다졸륨 에틸 설페이트를 사용하는 것이다.
상기 이온성 액체 화합물은, 상기 1-[[(2R,3S)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸옥시란일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸의 중량 대비 3 내지 20배일 수 있고, 바람직하게는 3 내지 10배일 수 있다.
이하, 에피나코나졸을 고순도 및 고수율로 용이하게 합성할 수 있는 제조방법의 일례를 설명한다.
[반응식 1]
Figure 112019098472217-pat00014
반응식 1의 제조 방법은 출발물질 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2,3-디올과 피리딘 용매하에 클로로디에틸포스페이트를 적가 하여 상온에서 반응하여 화합물을 확보한다. 반응에 사용되는 용매는 사용하지 않으며, 상기 반응은 상온에서 반응을 2시간 내로 완결하여, 디메틸포스페이트 혹은 디에틸포스페이트 중간체를 확보한다. 상기 포스페이트 이탈기로는 디메틸포스포릴, 디에틸포스포릴 등을 사용할 수 있으며, 이 중에서 디에틸포스포릴기를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 디에틸포스페이트 신규 중간체 반응 시 사용하는 염기로는 t-부톡시화 칼륨(KOt-Bu), NaOH, KOH, TEA, DIPEA 등을 예시할 수 있으며, 이 중에서 피리딘을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 본 발명에 따른 상기 반응온도는 20 내지 30℃의 온도에서 수행되며, 실온에서 진행하는 경우 3시간 이내에 반응이 완결될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112019098472217-pat00015
반응식 2의 제조 방법은 디메틸포스페이트 혹은 디에틸포스페이트 중간체에 소듐 메톡사이드 메탈올 용액을 적가한 후, 상온에서 반응하여 화합물을 확보한다. 반응에 사용되는 용매는 사용하지 않으며, 상기 반응 온도는 상온에서 2시간 내로 완결하여 P-1 단계의 화합물을 확보한다.
[반응식 3]
Figure 112019098472217-pat00016
반응식 3의 제조방법은 반응식 2의 P-1 화합물에 유기용매 대신 이온성액체인 1-에틸-3-메틸 이미다졸륨 에틸 설페이트 하에 반응을 진행한다. 이 반응액에 4-메틸렌피페리딘을 적가하고, 반응온도는 100℃에서 6시간 내로 완결한다. 상기 이온성액체는 화학식 3의 화합물에 대해 무게비로 3 내지 10배의 범위로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 무게비로 5 내지 10배의 범위로 사용할 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 실시예를 들어 보다 상세히 설명한다. 다만, 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일뿐 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 해둔다.
실시예
( 2R,3R )-3-(2,4- 디플루오르페닐 )-3- 하이드록시 -4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)부탄-2-일디메틸포스페이트의 합성
Figure 112019098472217-pat00017
플라스크에 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2,3-디올 10g, 피리딘 50ml를 가한 후, 상온에서(23~28℃)에서 10분간 교반한 후, 디에틸클로로포스페이트 7.20ml를 적가하였다. 이 반응액을 상온에서 2시간 교반한 후, work-up 과정 없이 (2R,3R)-3-(2,4-디플루오르페닐)-3-하이드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일디알킬포스페이트 14.3g(95%)를 얻었다. 곧바로 다음 반응으로 진행한다.
1-[[( 2R,3S )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-3- 메틸옥시란일 ] 메틸 ]-1H-1,2,4- 트리아 졸의 합성
Figure 112019098472217-pat00018
(2R,3R)-3-(2,4-디플루오르페닐)-3-하이드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일디메틸포스페이트 반응액에 소디움 메톡사이드 용액 14.4ml를 가한 후, 상온에서(23~28℃)에서 2시간 교반한 후, 반응이 완료 되면 에틸아세테이트와 증류수로 work-up한다. 소듐 설페이트로 유기층을 탈수한 후, 여과한다. 감압 농축하여 1-[[(2R,3S)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸옥시란일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸 7.98g(90%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.64 (3H,d), 3.19 (1H,q), 4.41-4.48 (1H,m), 4.85-4.92 (1H,m), 6.69-6.83 (2H,m), 6.96-7.07 (1H,m), 7.81 (1H,s), 7.98 (1H,s)
( 2R,3R )-2-(2,4- 디플루오르페닐 )-3-(4- 메틸렌피페리딘 -1-일)-1-(1H-1,2,4- 트 리아졸-1-일)부탄-2-올의 합성
Figure 112019098472217-pat00019
4-메틸렌피페리딘 염산염 42.44g, 포타슘 하이드록사이드 50% 수용액 354.01ml를 투입한 후, 상온(23~28℃)에서 2시간 교반하였다. 반응액에 에틸 에테르 638.4ml를 가하여 30분간 교반한 후, 층분리하였다. 유기층에 정제수 638.4ml를 가하여 30분간 교반한 후, 층분리하여 얻은 유기층을 농축하였다. 농축액에 1-[[(2R,3S)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸옥시란일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸 7.98g, 정제수 95.76ml, 이온성 액체인 1-에틸-3-메틸 이미다졸륨 에틸 설페이트 40ml를 가한 후, 반응액을 6시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 완료 확인 후, 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 638.4ml, 정제수 638.4ml를 가하여 교반하고 층분리 하였다. 유기층에 포화 염화나트륨 수용액 638.4ml를 가하여 30분간 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층에 무수황산나트륨을 가하여 탈수한 후, 여과하고 유기용매를 감압 농축하였다. 얻어진 화합물을 결정화하여 8.85g(80%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 0.96(3H,dd), 2.1-2.5(6H,m), 2.6-2.8(2H,m), 2.91(1H,q), 4.64(2H,s), 4.80(1H,d), 4.89(1H,d), 5.48(1H,brs), 6.7-6.8(2H,m), 7.47-7.63(1H,m), 7.79(1H,s), 8.03(1H,s)
비교예 - 한국 등록특허 10-0339166에 따른 에피나코나졸의 제조방법
Figure 112019098472217-pat00020
11.2 ml의 50% 수산화칼륨 수용액을 1.336 g의 4-메틸렌피페리딘 하이드로클로라이드에 첨가하고, 교반하에 용해시킨 다음, 이 용액을 20 ml의 에틸 에테르로 3회 추출하고, 유기층의 에틸 에테르를 제거하였다. 잔사에 3 ml의 에탄올, 251 mg의 상기 실시예 2에서 얻어진 옥시란 중간체(1-[[(2R,3S)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸옥시란일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸) 및 3 ml의 증류수를 순서대로 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 24 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응이 완결되면 후, 반응용액을 실온으로 냉각시키고, 20 ml의 에틸 아세테이트와 20 ml의 증류수를 첨가하여 유기상을 분리하고, 20 ml의 에틸 아세테이트로 3회 수상을 추가로 추출하고, 모아둔 유기층을 brine 세척하고, 무수 황산마그네슘 건조시킨 다음, 감압하에서 용매를 제거하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피 정제하여 188 mg (54.0%)의 표제 화합물을 얻었다.

Claims (6)

1-[[(2R,3S)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-메틸옥시란일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸, 및 4-메틸렌피페리딘 또는 이의 유기화학적으로 허용 가능한 염을, 염기 및 이온성 액체 화합물 존재 하에, 커플링 반응시키되,
상기 이온성 액체 화합물은, 1-에틸-3-메틸 이미다졸륨 에틸 설페이트인 것을 특징으로 하는 에피나코나졸의 제조방법.
삭제
삭제
삭제
삭제
청구항 1에 있어서, 상기 염기가 t-부톡시화 칼륨, t-부톡시화 나트륨, NaH, NaOH, 및 KOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 에피나코나졸의 제조방법.
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