KR102154252B1 - 바이칼레인 및 워고닌을 유효성분으로 포함하는 항균 및 항진균 조성물 - Google Patents

바이칼레인 및 워고닌을 유효성분으로 포함하는 항균 및 항진균 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바이칼레인 및 워고닌을 유효성분으로 포함하는 항균 및 항진균 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 바이칼레인과 워고닌의 혼합화합물은 유해 미생물에 직접 영향을 미치는 것을 통해 탁월한 항균 및 항진균 활성을 나타내므로 약학적 조성물, 화장료 조성물, 식품 또는 사료 보존용 방부제 등의 용도로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

바이칼레인 및 워고닌을 유효성분으로 포함하는 항균 및 항진균 조성물{Composition for Antimicrobial and Antifungal Comprising Baicalein and Wogonin as Active Ingredient}
본 발명은 항균 및 항진균 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 바이칼레인 및 워고닌을 유효성분으로 포함하는 항균 및 항진균 조성물에 관한 것이다.
생물체의 항상성(homeostasis)을 유지하기 위한 과정에서 중요한 역할을 담당하고 있는 물질들 중 일부가 각종 생물체 유래의 생리 활성 물질이다. 지금까지 수많은 생리 활성 물질에 대해 많은 연구가 진행되고 있으며, 그 중, 미생물, 식물, 또는 동물체 등에서 분리된 항균물질에 대한 연구는 생명과학 및 의학 분야에서 매우 중요한 영역이다.
모든 생명체는 생존을 위하여 항균 및 항진균 물질을 생산하는 것으로 알려져 있는데, 항균 및 항진균 물질을 생산하는 미생물에 대해서 많은 연구가 이루어지고 있으며, 항균 및 항진균 물질을 생산하는 미생물 또는 이들에게서 분리된 물질을 이용해 항균제 또는 항진균제를 개발하려는 연구들이 오래전부터 시도되고 있다.
항균물질은 미생물을 죽이면서 인체 또는 동물에게는 독성이 낮고 체내의 효소 등에 의해 비활성화되지 않는 선택적 독성작용(selective toxicity)을 갖는 물질로서, 이는 주로 DNA의 복제, 유전정보의 전사 및 해독, 전자에너지의 수송, 세포벽의 생합성 등을 저해함으로써 미생물의 증식을 억제하는 기전을 통해 효과를 나타낸다.
현재까지 개발된 주된 항균물질들은 미생물, 식물 등 천연에서 유래한 것과 화학적으로 합성된 것으로 나뉠 수 있는데, 천연에서 분리된 최초의 항균물질은 1928년 알렉산더 플레밍에 의해 발견된 페니실린이며, 이후 천연 유래 또는 화학적으로 합성된 많은 항균물질이 유해균에 의해 유발된 질병의 치료에 사용되고 있으나, 최근에는 화학적으로 합성된 항균물질에 대한 내성 증가로 인해 천연에서 유래한 항균물질을 이용한 항균제 개발에 관심이 증가하고 있는 추세이다.
고삼 추출물(특허출원 제10-1993-0006319호), 자몽 추출물(특허출원 제10-1993-0006320호), 회향, 대회향, 세신, 녹나무속 식물 및 정향의 혼합 추출물(특허출원 제10-2002-0054685호), 녹차 폴리페놀 및 티트리 오일(특허출원 제10-2002-0028517호), 세스바니아 그랜디프로라 추출물(특허출원 제10-2011-0015252호) 등 다양한 식물체의 추출물 또는 그 분획물이 항균활성을 갖는 것으로 지금까지 보고되어 있다.
그러나, 천연활성 물질들은 대부분 색취, 안정성 저하, 좁은 항균스펙트럼, 제형상의 문제점 등으로 인하여 상용화되지 못하고 있으며, 나한백 추출물인 히노키티올(hinokitiol)과 목련 추출물인 마그놀롤(magnolol), 자몽추출물인 DF-100 등 극히 일부만이 상용화되고 있는 실정이다. 이 중에서 가장 제품개발에 앞선 DF-100의 항균력은 DF-100에 포함된 유기산 및 합성보존료인 벤제토늄클로라이드(benzethonium chloride) 때문인 것으로 알려져 있으며, 그 외 다른 천연항균제 등은 경제성이 낮거나 좁은 항균스펙트럼 또는 물성에 의한 상용범위의 제한성 등의 문제가 있어 보다 진보되고 제품화개발이 가능한 천연항균제가 절실한 실정이다.
한편, 바이칼레인(5,6,7-trihydroxy-2-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one)은 플라보노이드의 일종으로 항산화 효과가 있는 것으로 알려져 있으며(Kimuya et al., 1981; Hanasaki et al., 1994; Gao et al., 1995; Yoshino and Murakami, 1998), 수퍼옥사이드(O2 -), H2O2 및 히드록실 라디칼과 같은 활성기 산소종에 대한 포착효과가 알려져 있다(Hamada et al., 1993). 그리고, 마이크로좀과 미토콘드리아 내에서 철에 의존적인 지질 과산화를 효과적으로 저해할 수 있다고 알려져 있고(Miyahara et al., 1993), H2O2에 의한 세포 사멸 역시 바이칼레인에 의해 효과적으로 저해되고(Shaw et al., 1995), 또한 활성기산소종에 의한 손상에 대한 바이칼레인의 보호효과가 철 킬레이터(deferoxamine), 히드록실 라디칼 스캐빈저, 지질 퍼옥시다아제 소멸제(α-토코페롤), 크산틴옥시다아제 억제제(allopurinol) 등의 물질에 비해 현저히 뛰어난 것으로 알려져 있다(Gao et al., 1998).
또한, 워고닌(5,7-Dihydroxy-8-methoxy-2-phenyl-4H-chromen-4-one)은 플라보노이드의 일종으로, 모발 성장 촉진 효과(특허공개 제10-2015-0085964호), 항암효과(특허공개 제10-2009-0087996호) 등이 알려져 있다.
그러나, 바이칼레인 및 워고닌과 같은 플라보노이드 유래 물질의 항균 및 항진균 효과에 대해서 보고된 연구는 아직까지 매우 미흡한 단계이며, 특히 바이칼레인 및 워고닌의 조합이 갖는 항균 및 항진균 활성에 대한 시너지 효과에 관한 연구는 아직 진행된 바 없다.
이에, 본 발명자들은 항균 및 항진균 활성에 대한 시너지 효과를 갖는 플라보노이드 성분의 조합을 찾고자 예의 연구노력한 결과, 바이칼레인과 워고닌을 조합하는 경우 항균 및 항진균 활성에 시너지 효과가 우수함을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 바이칼레인 및 워고닌을 유효성분으로 포함하는 항균 및 항진균 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 바이칼레인(Baicalein) 및 하기 화학식 2로 표시되는 워고닌(Wogonin)을 유효성분으로 포함하는 항균 및 항진균 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019003407514-pat00001
[화학식 2]
Figure 112019003407514-pat00002
.
본 발명자들은 항균 및 항진균 효능이 우수한 물질을 찾고자 여러 가지 천연물질을 탐색하고 탐색된 천연물질의 항균 활성을 더욱 개선시키고자 예의 연구노력 한 결과, 바이칼레인과 워고닌을 조합하는 경우 항균 및 항진균 활성에 시너지 효과가 우수함을 확인하였고, 또한 피부에 적용시 안전성에도 문제가 없음을 확인하였다.
상기 화학식 1로 대표되는 플라보노이드의 일종인 바이칼레인(Baicalein)은 270.2369g/mol의 분자량을 갖고, 5,6,7-trihydroxy-2-phenyl-4H-chromen-4-one으로 명명된다.
또한, 상기 화학식 2로 대표되는 플라보노이드 성분의 일종인 워고닌(Wogonin)은 284.27g/mol의 분자량을 갖고, ‘5,7-Dihydroxy-8-methoxy-2-phenyl-4H-chromen-4-one’으로 명명된다.
상기 바이칼레인과 워고닌은 당업계에 자연계에서 추출되거나, 공지된 방법으로 화학적으로 합성될 수 있고, 시판되는 물질을 사용할 수 있다.
본 발명에서, 상기 화학식 1로 표시되는 바이칼레인 및 상기 화학식 2로 표시되는 워고닌 화합물은 단독으로는 매우 약한 항균 및 항진균 효과를 나타내지만, 이들을 조합하여 사용하는 경우 항진균 및 항균 활성에 대한 시너지 효과를 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 항균 및 항진균 조성물에서, 상기 바이칼레인과 상기 워고닌은 2:1 내지 4:1의 중량비로 혼합되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 실시예에서 상기 바이칼레인과 상기 워고닌 화합물을 다양한 비율로 혼합하여 항균 및 항진균 조성물(시험예 1 내지 10)을 제조하였으며, 제조된 항균 및 항진균 조성물의 항균력을 확인하기 위해 원형여과지법(paper disc method) 및 미생물 생장 최소억제농도 평가를 수행하였다. 그 결과, 상기 바이칼레인과 상기 워고닌 화합물을 단독으로 사용한 시험예에서는 약한 항균 및 항진균 활성을 나타내는 것을 확인하였으나, 상기 바이칼레인과 상기 워고닌 화합물이 2:1 내지 4:1의 중량비로 혼합된 경우 항균 및 항진균 활성의 시너지 효과가 있음을 확인하였고, 상기 바이칼레인과 상기 워고닌 화합물이 3:1의 비율로 혼합된 시험예 6의 조합이 가장 우수한 항균 및 항진균 활성을 보유한 것을 확인할 수 있었다.
상기 바이칼레인과 상기 워고닌의 혼합 화합물은 다양한 진균류에 대해 항진균 활성이 있으며, 구체적으로는 칸디다 속 진균 및 아스퍼질러스 속 진균에 대해 항진균 활성을 갖고, 보다 구체적으로는 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스퍼질러스 니가(Aspergillus niger)에 대해 항진균 활성이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 바이칼레인과 상기 워고닌의 혼합 화합물은 다양한 유해균에 대해 항균 활성이 있다. 본 발명의 상기 바이칼레인과 상기 워고닌의 혼합 화합물은 그람 양성균, 그람 음성균 및 항생제 내성 균주에 대하여 항균 활성을 갖고 있으며, 구체적으로 에스체리치아(Escherichia) 속 균주, 바실러스(Bacillus) 속 균주, 슈도모나스(Pseudomonas) 속 균주, 및 스타필로코커스(Staphylococcus) 속 균주에 대해 항균 활성을 갖고, 보다 구체적으로 에스체리치아 콜라이(Escherichia coli), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 등의 세균에 대하여 항균 활성이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 바이칼레인과 상기 워고닌의 혼합 화합물은 여드름 원인균인 프로피오니박테리움 아크니스(Propionibacterium acnes) 균주의 생장을 직접적으로 억제하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에서는 본 발명에 따른 상기 바이칼레인과 상기 워고닌의 혼합 화합물이 다양한 병원성 진균 및 병원성 세균에 대해 생장억제 효능이 있는 것을 확인한 바 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 바이칼레인과 상기 워고닌의 혼합 화합물을 유효성분으로 포함하는 항균 및 항진균용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 상기 바이칼레인과 상기 워고닌의 혼합 화합물은 유해 미생물에 직접 영향을 미치는 것을 통해 탁월한 항균 및 항진균 활성을 나타내므로 항균 및 항진균용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명의 상기 바이칼레인과 상기 워고닌의 혼합 화합물을 유효성분으로 포함하는 항균 및 항진균용 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제조될 수 있다. 구체적으로 산을 첨가함으로써 염을 형성할 수 있고, 예를 들어 무기산(예: 염산, 히드로브롬산, 인산, 질산, 황산 등), 유기 카르복실산(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산과 같은 할로 아세트산, 프로피온산, 말레산, 숙신산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 살리실산), 및 산성 당(글루쿠론산, 갈락투론산, 글루콘산, 아스코르브산), 산성 폴리사카리드(예: 히알우론산, 콘드로이틴 술페이트, 아르기닌산), 콘드로이틴 술페이트와 같은 술폰산 당 에스테르를 포함하는 유기 술폰산(예: 메탄, 술폰산, p-톨루엔 술폰산) 등을 첨가하여 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 상기 바이칼레인과 상기 워고닌의 혼합 화합물을 유효성분으로 포함하는 항균 및 항진균용 약학적 조성물은 자연계에서 존재하는 플라보노이드 물질로 임상투여시 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.
즉, 본 발명의 상기 바이칼레인과 상기 워고닌의 혼합 화합물을 유효성분으로 포함하는 항균 및 항진균용 약학적 조성물은 실제로 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 리우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 바이칼레인과 상기 워고닌의 혼합 화합물을 유효성분으로 포함하는 항균 및 항진균용 약학적 조성물은 생리식염수 또는 유기용매와 같이 약제로 허용된 여러 전달체(carrier)와 혼합하여 사용될 수 있고, 안정성이나 흡수성을 증가시키기 위하여 글루코스, 수크로오스 또는 덱스트란과 같은 카보하이드레이트, 아스코르브 산(ascorbic acid) 또는 글루타치온과 같은 항산화제(antioxidants), 킬레이트화제(chelating agents), 저분자 단백질 또는 다른 안정화제(stabilizers)들이 약제로 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 바이칼레인과 상기 워고닌의 혼합 화합물을 유효성분으로 포함하는 항균 및 항진균용 약학적 조성물의 유효용량은 0.01 내지 10㎎/㎏이고, 바람직하게는 0.1 내지 1㎎/㎏ 이며, 하루 1회 내지 3회 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 또는 그 배양액은 총 유효량은 볼루스(bolus) 형태 혹은 상대적으로 짧은 기간 동안 주입(infusion) 등에 의해 단일 투여량(single does)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple does)이 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 상기 농도는 약의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 나이 및 건강상태 등 다양한 요인들을 고려하여 환자의 유효 투여량이 결정되는 것이므로 이러한 점을 고려할 때, 이 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 상기 바이칼레인과 상기 워고닌의 혼합 화합물의 약학적 조성물로서의 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 항균 및 항진균 활성을 갖는 상기 바이칼레인과 상기 워고닌의 혼합 화합물을 유효성분으로 함유하는 항균 및 항진균용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 바이칼레인과 상기 워고닌의 혼합 화합물은 유해 미생물에 직접 영향을 미치는 것을 통해 탁월한 항균 및 항진균 활성을 나타내므로 항균 및 항진균용 화장료 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 유효성분으로 상기 바이칼레인과 상기 워고닌의 혼합 화합물 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들이 포함되며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수(스킨), 영양 화장수(밀크로션), 영양 크림, 맛사지 크림, 에센스, 겔, 아이크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 마스크 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸타, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌소르비탄에스테르와 같은 현탁제, 미소 결정성 셀룰로오스, 알루미늄메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라가칸타 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장품의 구체예로서는 여성청결제, 손세정제, 세안크림, 세안폼, 클렌징크림, 클렌징밀크, 클렌징로션, 마사지크림, 콜드크림, 모이스처크림, 유액, 화장수, 팩, 에프터세이빙크림, 썬텐방지크림, 썬텐용 오일, 비누, 보디샴푸, 헤어샴푸, 헤어린스, 헤어트리트먼트, 양모료, 육모료, 헤어크림, 헤어리퀴드, 세트로션, 헤어스프레이, 헤어브리지, 컬러린스, 컬러스프레이, 퍼머넌트웨이브액, 프레스파우더, 루스파우더, 아이섀도, 핸드크림, 및 립스틱 등을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 항균 및 항진균 활성을 갖는 상기 바이칼레인과 상기 워고닌의 혼합 화합물을 유효성분으로 함유하는 식품 또는 사료 보존용 조성물을 제공한다.
식품이나 사료의 보존제는 식품이나 사료의 변질, 부패, 변색 및 화학변화를 방지하기 위해 사용되는 첨가물로서 살균제, 산화방지제가 이에 포함되며, 세균, 곰팡이, 효모 등 미생물의 증식을 억제하여 식품, 사료, 화장품, 의약품 등에서 부패미생물의 발육저지 또는 살균작용을 하는 등의 기능성 항균제도 포함된다. 이러한 식품이나 사료의 방부제의 이상적인 조건으로는 독성이 없어야 하며, 미량으로도 효과가 있어야 한다. 본 발명의 상기 바이칼레인과 상기 워고닌의 혼합 화합물은 유해 미생물에 직접 영향을 미치는 것을 통해 탁월한 항균 및 항진균 활성을 나타내므로 상기의 식품이나 사료의 보존제, 화장품 보존제 및 의약품 보존제 등에 폭넓게 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 바이칼레인과 상기 워고닌의 혼합 화합물을 포함하는 항균 및 항진균 조성물을 치료를 필요로 하는 개체에 투여하여 병원성 세균을 사멸시키는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 동물의 유해 세균 또는 진균성 감염 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 치료방법은 비록 인간을 제외한 동물을 치료하는 방법이나, 인간에 있어 이러한 치료방법이 효과가 없음을 의미하는 것은 아니다. 또한, 인간의 경우 있어서 본 발명에 따른 치료용 조성물의 투여에 의해 증상이 호전될 수 있는 세균 또는 진균 감염에 의한 질환을 갖는 것을 고려할 때, 인간의 치료에 있어서도 충분히 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어 "인간을 제외한 동물"은 본 발명에 따른 치료용 조성물의 투여에 의해 증상이 호전될 수 있는 세균 또는 진균의 감염에 의해 유발되는 질환을 갖는 인간을 제외한 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개 등의 동물을 의미한다. 본 발명에 따른 치료용 조성물을 인간을 제외한 동물에게 투여함으로써, 세균 및 진균 감염에 의한 질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
본 발명에서 용어 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 동물에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명에 따른 치료용 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 치료용 조성물은 유효성분이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 치료용 조성물의 바람직한 투여량은 치료 대상 동물의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 약학적 조성물은 0.01 내지 10 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 0.1 내지 1 ㎎/㎏ 이며, 하루 1회 내지 3회 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 그 자체적으로 항균 및 항진균 효과가 있으므로 항균 및 항진균 조성물로 바로 이용될 수 있고, 항균 및 항진균 효과가 있는 천연 추출물들을 함유하는 다른 성분과 혼합하여 사용하는 형태로도 이용이 가능하여 기존의 항균 또는 항진균 효과를 좀 더 높여줄 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(ⅰ) 본 발명은 바이칼레인과 워고닌의 혼합 화합물을 유효성분으로 포함하는 항균 및 항진균용 조성물을 제공한다.
(ⅱ) 본 발명의 바이칼레인과 워고닌의 혼합 화합물은 다양한 균들에 대해 폭넓은 항균 및 항진균 스펙트럼을 나타내고 있으며, 본 발명의 조성물은 유해세균에 의해 발생하는 다양한 세균 감염증에 적용이 가능하다.
(ⅲ) 또한, 본 발명의 조성물은 화장료 조성물, 식품 또는 사료 보존용 첨가제 조성물 등의 다양한 분야에서 항균, 항진균 및 방부 목적으로 유용하게 이용가능하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실험예 1. 디스크 확산법을 통한 플라보노이드의 항균 활성측정(disc diffusion)
플라보노이드 성분인 바이칼레인과 워고닌의 항균 활성 탐색은 통상적으로 사용하는 디스크 확산법으로 검증하였다.
상기 플라보노이드의 항균 활성 측정을 위하여 사용한 균주로 세균은 대장균(E. coli KCTC2571), 바실러스 서브틸리스(B. subtilis KCTC1021), 슈도모나스 에루기노사(P. aeruginosa KCTC2513), 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus KCTC3881)를 사용하였고, 진균은 칸디다알비칸스(C. albicans KCTC 7965), 아스퍼질러스나이거(A. niger KCTC6317)를 한국생명공학연구원 생물자원센터로부터 분양받아 사용하였다. 대장균(E. coli)의 배양에 사용된 배지는 LB 배지를 사용하였고, 바실러스 서브틸리스(B. subtilis), 슈도모나스 에루기노사(P. aeruginosa)와 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus)의 배양은 NA 배지, 그리고 칸디다 알비칸스(C. albicans)와 아스퍼질러스 나이거(Aspergillus niger)는 각각 YM 배지 및 PDA 배지를 사용하였다.
하기 [표 1]에 나타낸 시료를 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)을 용매를 사용하여 10mg/ml의 농도로 제조한 후, 96 well plate에 1/2씩 희석하여 분주하였다. 세균은 1×106 CFU/ml, 진균은 1×105 CFU/ml가 되도록 준비하여 각 well에 분주하였다. 세균은 35℃, 24시간, 진균은 25℃, 120시간 배양하여 관찰하였다.
[표 1] 시료의 종류
Figure 112019003407514-pat00003
배양이 끝난 추출물에서의 미생물 증식 유무 판단을 위해 샘플 100ul를 취하여 한천배지에 도말하였다.
샘플을 처리한 후, 미생물의 증식을 확인하여 증식되지 않은 최소억제농도(Minimun Inhibitory Concentration, MIC)를 육안관찰 혹은 새 배지에 streaking 하는 방식으로 측정하여 MIC 값을 산출하고 하기 [표 2]에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112019003407514-pat00004
상기 [표 2]를 참조하면, 바이칼레인을 단독으로 투여한 양성대조군 4의 실험군에서는 A. niger 균주에 대해서만 2mg/ml의 최소억제농도로 항균 활성을 갖는 것이 관찰되었고, 워고닌을 단독으로 투여한 양성대조군 5의 실험군에서는 B. subtilis 및 P. aeruginosa 균주에 대해서만 모두 2mg/ml의 최소억제농도로 항균 활성을 갖는 것이 관찰되었다. 이와는 달리, 바이칼레인과 워고닌을 조합하여 처리한 실험군에서는 항균 스펙트럼이 증가하는 것이 관찰되었고, 최소억제농도 값도 감소하여 항균 활성이 현저하게 증가하는 것이 관찰되었다.
특히, 시험예 6의 바이칼레인과 워고닌이 3:1의 조합으로 혼합된 혼합 화합물은 유해 세균 6종 모두에 대해 0.5mg/ml 이하의 최소억제농도 값이 관찰되어, 항균 효과가 획기적으로 증가하는 것을 관찰할 수 있었다.
실험예 2. 여드름 원인균에 대한 항균활성 검증
상기 실험예 1에서 항균 및 항진균 활성이 우수한 것으로 검증된 바이칼레인과 워고닌의 혼합 화합물이 갖는 여드름 원인균에 대한 직접적인 항균활성을 검증하기 위하여 여드름의 원인균으로 알려진 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes KACC 11946) 균주를 대상으로 항균 활성을 검증하였다.
실험을 위하여 프로피오니박테리움 아크네스(P. acnes KACC 11946) 균주를 1×106 CFU/ml 농도로 희석하여 RCM(Reinforced Clostridial Medium broth agar) 플레이트에 도말하였다. 멸균한 8mm의 원형여과지에 상기 실험예 1에서 항균효과가 가장 뛰어난 것으로 나타난 시험예 6의 바이칼레인과 워고닌의 혼합화합물(3:1 중량비)로 구성된 시료를 60mg/ml 농도로 50μl씩 떨어뜨려 건조시킨 후, 멸균된 핀셋으로 추출물이 흡수된 원형여과지를 집어서 균주가 도말된 배지 위에 올려놓았다.
37℃, 혐기 조건에서 24시간 배양 후 디스크 주변의 투명도(clear zone)를 측정하여 항균 활성을 조사하였고, 그 결과를 하기 [표 3]에 정리하였다.
[표 3]
Figure 112019003407514-pat00005
그 결과, 바이칼레인과 워고닌의 혼합화합물을 시료로 처리한 군에서는 상기 [표 3]에 나타난 바와 같이, 여드름 원인균인 프로피오니박테리움 아크네스의 생장을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다.
실험예 3. 크림 및 에센스 제형에 대한 플라보노이드의 항균활성 검증
3-1. 크림제형에 대한 항균활성
유상제조를 위해 시험예 6의 바이칼레인과 워고닌의 혼합 화합물, IPM, 유동 파라핀, 세토스테아릴 알코올(Cetostearyl alcohol), 글리세릴 모노스테아레이트(Glyceryl monostearate), Brij 58, Span 60, 및 BHA을 혼합한 후, 이 혼합물의 온도가 70~80℃가 될 때까지 가온하여 균일하게 용해시켰다. 또한, 수상제조를 위하여 PEG1500, PEG4000, SLS, 잔탄검, 정제수를 혼합한 후 70~80℃에서 용해하였다. 이후, 이들 유상제조물과 수상제조물을 혼합시키기 위하여 20분간 70~80℃에서 교반시켰다. 이후, 냉각 후 정제수로 정용을 하고 실온에서 크림 제제를 제조하였다.
시험예 6의 바이칼레인과 워고닌의 혼합화합물은 유효성분으로 2가지 농도(0.5 및 1 중량%)로 첨가하고, 하기 [표 4]에 기재된 성분과 함량으로 조성 성분들을 잘 유화시키고 탈기, 여과, 냉각함으로써 크림형의 조성물을 제조하였다. 크림제형의 대조군 실험을 위해 시험예 6의 바이칼레인과 워고닌의 혼합 화합물을 첨가하지 않은 것을 제외하고는 위와 동일한 방법으로 피부 크림제제를 제조하였다. 상기 제형들은 제형 안정성이 양호하였으며, 피부에 대한 부작용도 없음을 확인하였다.
[표 4]
Figure 112019003407514-pat00006
대장균(E. coli CCARM0237), 바실러스 서브틸리스(B. subtilis KACC14394), 슈도모나스 에루기노사(P. aeruginosa KACC14021), 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus KCTC3881)를 사용하였고, 진균은 칸디다알비칸스(C. albocans KCTC7270), 아스퍼질러스나이거(A. niger KACC40280)
시험은 유해균주 5종(E. coli KCTC2571, B. subtilis KCTC1021, P. aeruginosa KCTC2513, S. aureus KCTC3881, C. albicans KCTC 7965, A. niger KCTC6317)을 세균은 1×106 CFU/ml, 진균 1×105 CFU/ml의 농도로 준비하여 각각 접종한 후, 0, 3, 7, 14, 21, 및 28일에 샘플을 채취하여 희석배수별 플레이트에 도말하였고, 이를 배양한 후 콜로니 개수를 계수하고, 그 결과를 하기 [표 5]에 나타내었다.
[표 5]
Figure 112019003407514-pat00007
*TNTC: Too numerous to count
§Negative control: 방부제 혹은 항균 활성을 나타내는 성분 제외
그 결과, 바이칼레인과 워고닌의 혼합 화합물(0.5%, 1%)을 첨가한 크림 제형의 항균력 시험 결과, 0.5% 농도의 혼합 화합물을 첨가한 크림제형은 A. brasiliensis 균주를 제외하고 항균 활성을 유지하는 것으로 나타났고, 1% 농도의 혼합 화합물을 첨가한 크림 제형에서는 모든 유해 균주에 대하여 아래 나타낸 PCPC guideline의 허용기준에 부합하는 감소율을 보이는 것을 확인할 수 있었다.
[PCPC guideline 허용기준]
세균: 7일 이내 3log (≥99.9%) 이상의 감소율과 시험기간 동안 증식이 없음
진균: 7일 이내 1log (≥90%) 이상의 감소율과 시험기간 동안 증식이 없음
3-2. 에센스 제형에 대한 항균활성
시험예 6의 바이칼레인과 워고닌의 혼합 화합물과 하기 [표 6]의 재료를 혼합하여 에센스 제형을 제조하였다.
[표 6]
Figure 112019003407514-pat00008
시험은 유해균주 5종(E. coli CCARM0237, P. aeruginosa KACC14021, S. aureus KCTC3881, C. albocans KCTC7270, A. brasiliensis)을 세균은 1×106 CFU/ml, 진균 1×105 CFU/ml의 농도로 준비하여 각각 접종한 후, 0, 3, 7, 14, 21, 및 28일에 샘플을 채취하여 희석배수별 플레이트에 도말하였고, 이를 배양한 후 콜로니 개수를 계수하고, 그 결과를 하기 [표 7]에 나타내었다.
[표 7]
Figure 112019003407514-pat00009
시험 결과, 바이칼레인과 워고닌의 혼합 화합물(0.5 중량%)을 첨가한 에센스 제형의 항균력 시험 결과, 0.5% 농도의 혼합 화합물을 첨가한 에센스 제형에서는 모든 유해균주에 대하여 PCPC guideline의 허용기준에 부합하는 감소율을 보이는 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과를 종합적으로 고찰하여 보면, 바이칼레인과 워고닌은 단독으로는 항균 및 항진균 활성을 나타내지 못하지만 이들의 혼합 화합물은 서로 상호 보완하는 시너지 작용을 하고, 이를 통해 항균 및 항진균 활성이 증가하는 것을 알 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다.
따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 바이칼레인 및 하기 화학식 2로 표시되는 워고닌을 유효성분으로 포함하고,
    상기 바이칼레인과 상기 워고닌은 2:1 내지 4:1의 중량비를 갖는 것을 특징으로 하는 항균 및 항진균 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112020040642620-pat00010

    [화학식 2]
    Figure 112020040642620-pat00011
    .
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 아스퍼질러스 나이저(Aspergillus niger)에 대해 항진균 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 항균 및 항진균 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 에스체리치아 콜라이(Escherichia coli), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 및 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대해 항균 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 항균 및 항진균 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 프로피오니박테리움 아크니스(Propionibacterium acnes) 균주의 생장을 억제하는 것을 특징으로 하는 항균 및 항진균 조성물.
  6. 제1항, 및 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항균 및 항진균 조성물을 유효성분으로 함유하는 항균 및 항진균용 약학적 조성물.
  7. 제1항, 및 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항균 및 항진균 조성물을 유효성분으로 함유하는 항균 및 항진균용 화장료 조성물.
  8. 제1항, 및 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항균 및 항진균 조성물을 유효성분으로 함유하는 사료 또는 식품 보존용 방부제 조성물.
  9. 제1항, 및 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항의 항균 및 항진균 조성물을 치료를 필요로 하는 개체에 투여하여 병원성 세균을 사멸시키는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 동물의 세균 또는 진균 감염 질환을 치료하는 방법.
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