KR102147894B1 - 인지질 혼합물, 비타민 혼합물, 중성지질 혼합물을 포함하는 인지기능 개선 조성물 - Google Patents

인지질 혼합물, 비타민 혼합물, 중성지질 혼합물을 포함하는 인지기능 개선 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인지기능 개선 조성물에 관한 것으로서 포스파티딜세린(phosphatidylcholine), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine), 포스파티딜이노시톨(phosphtidylinositol) 및 포스파티드산(phosphatidic acid)를 포함하는 인지질 혼합물; EPA, DHA 및 토코페롤을 포함하는 중성지질 혼합물; 비타민 E, 비타민 C, 비타민 D 및 비타민 B12를 포함하는 비타민 혼합물; 및 유지;를 포함함으로써, 활성산소종의 제거, DNA 손상에 대한 항산화, ACE(Angiotensin Converting Enzyme) 효소 저해활성, AChE(acetylcholine esterase) 저해 활성, NO(Nitric oxide) 생성 억제활성을 나타낼 수 있다.

Description

인지질 혼합물, 비타민 혼합물, 중성지질 혼합물을 포함하는 인지기능 개선 조성물{Compositon for Cognitive Function Activity Effect comprising phospholipid mixture, vitamin mixture, neutral lipid mixture}
본 발명은 활성산소종의 제거, DNA 손상에 대한 항산화, ACE(Angiotensin Converting Enzyme) 효소 저해활성, AChE(acetylcholine esterase) 저해 활성, NO(Nitric oxide) 생성 억제활성을 나타낼 수 있는 인지기능 개선 조성물에 관한 것이다.
사람의 뇌는 학습, 기억, 운동 등을 총괄하는 중요한 부위로서 신경세포들이 서로 연결되어 거대한 신경망이 형성되는데, 이 신경망이 학습과 기억을 포함하는 신경계적 기반이 된다.
하지만 다양한 원인에 의해 유해 활성산소종(Reactive Oxygen Species)이 과다하게 생성되어 체내에 축적되면, 세포에 산화적 손상을 주어 세포퇴화와 세포괴사 등을 유도한다. 정상적인 경우에는 체내 제거기전인 superoxide dismutase(SOD), catalase, carotenoid 및 glutathione 등에 의해 제거되지만, 체내에 남아있는 ROS는 뇌 신경 세포의 퇴화와 사멸을 유도하여 올바른 신경망 형성에 부정적으로 영향을 학습능력과 기억력을 저하시키며, 심할 경우 파키슨씨병, 알츠하이머와 같은 퇴행성 뇌질환을 유발시킨다.
또한 뇌의 학습, 기억과 같은 인지능력은 acetylcholine(ACh)과 같은 신경전달물질에 의해 나타난다. 신경세포 말단에서 분비되는 ACh는 학습과 같은 외부자극을 시냅스의 수용체를 통해 정상적으로 신호를 전달한 뒤 acetycholinesterase (AChE)에 의해 acetate와 choline으로 분해되어 다시 부분 재흡수된다. 이러한 과정을 cholinergic system이라 하며 알츠하이머 환자들의 대부분은 이 과정에서 심각한 문제가 일어난다고 알려져 있다. ACh의 감소는 뇌의 인지능력을 손상시켜 정상적으로 작동하지 못하게 한다.
따라서 AChE inhibitor는 알츠하이머 환자들의 치료제로써 많이 사용되고 있다. 또한 고혈압 역시 뇌졸증과 동맥경화의 원인이 되는 뇌 혈관질환으로서 Angiotensin II에 의해 유도된다. Angiotensin II는 renine에 의해 분해된 angiotensine이 angiotensin I converting enzyme(ACE)에 의해 전환된 고혈압 유발 효소이다. 이러한 angiotensin II는 동맥혈관을 수축시키고 혈관을 확장시키는 효소인 bradykinin을 분해함으로써 혈압을 상승시킨다. 뿐만 아니라 스트레스 역시 고혈압의 원인이 된다.
대한민국 등록특허 제0864380호 대한민국 공개특허 제2012-0131149호
본 발명의 목적은 활성산소종의 제거, DNA 손상에 대한 항산화, ACE(Angiotensin Converting Enzyme) 효소 저해활성, AChE(acetylcholine esterase) 저해 활성, NO(Nitric oxide) 생성 억제활성을 나타낼 수 있는 인지기능 개선 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 인지기능 조성물을 포함하는 뇌기능 개선용 식품 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 인지기능 조성물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머 예방 및 개선을 위한 약학 조성물을 제공하는데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 인지기능 개선 조성물은 포스파티딜세린(phosphatidylcholine), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine), 포스파티딜이노시톨(phosphtidylinositol), 포스파티드산(phosphatidic acid) 및 당류를 포함하는 인지질 혼합물; EPA, DHA, 올레산 및 토코페롤을 포함하는 중성지질 혼합물; 비타민 E, 비타민 C, 비타민 D 및 비타민 B12를 포함하는 비타민 혼합물; 및 유지;를 포함할 수 있다.
상기 조성물은 인지질 혼합물 100 중량부에 대하여 중성지질 혼합물 0.1 내지 10 중량부, 비타민 혼합물 0.1 내지 5 중량부 및 유지 1 내지 10 중량부로 함유될 수 있다.
상기 인지질 혼합물은 포스파티딜세린(phosphatidylcholine) 100 중량부에 대하여 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine) 10 내지 50 중량부, 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine) 20 내지 50 중량부, 포스파티딜이노시톨(phosphtidylinositol) 5 내지 30 중량부, 포스파티드산(phosphatidic acid) 20 내지 50 중량부, 당류 10 내지 30 중량부를 포함할 수 있다.
상기 당류는 단당류, 이당류, 올리고당류 또는 다당류일 수 있다.
상기 중성지질 혼합물은 EPA 100 중량부에 대하여 DHA 25 내지 100 중량부, 올레산 20 내지 100 중량부 및 토코페롤 0.5 내지 10 중량부를 포함할 수 있다.
상기 비타민 혼합물은 비타민 E, 비타민 C, 비타민 D 및 비타민 B12가 1 : 0.5-2 : 0.1-1 : 1-10의 중량비로 혼합된 것일 수 있다.
상기 비타민 E는 D-알파-토코페롤(D-α-Tocopherol) 100 중량부에 대하여 DL-알파-토코페롤(DL-α-Tocopherol) 10 내지 80 중량부, D-알파-토코페릴 에시드 호박산(D-α-Tocopheryl Acid Succinate) 5 내지 70 중량부, D-알파-토코페릴 초산염(D-α-Tocopheryl Acetate) 10 내지 70 중량부 및 DL-알파-토코페릴 초산염(DL-α-Tocopheryl Acetate) 5 내지 70 중량부를 포함된 혼합물일 수 있다.
상기 유지는 중간 사슬 트리글리세리드(medium chain triglyceride, MCT)유로 이루어진 어유; 들깨유, 달맞이유, 블랙커런트유, 보리지유, 삼씨유, 면실유, 홍화유, 대두유 및 해바라기유로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 식물성 유지; 또는 이들의 혼합유지일 수 있다.
또한, 상기한 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 뇌기능 개선용 식품 조성물은 상기 인지기능 조성물을 포함할 수 있다.
또한, 상기한 또 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 알츠하이머 예방 및 개선을 위한 약학 조성물은 상기 인지기능 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 인지기능 개선 조성물은 활성산소종의 제거, DNA 손상에 대한 항산화, ACE(Angiotensin Converting Enzyme) 효소 저해활성, AChE(acetylcholine esterase) 저해 활성, NO(Nitric oxide) 생성 억제활성을 나타내어 인지기능 개선할 뿐만 아니라 알츠하이머 예방 및 개선을 위한 약학 조성물에도 이용될 수 있다.
본 발명은 활성산소종의 제거, DNA 손상에 대한 항산화, ACE(Angiotensin Converting Enzyme) 효소 저해활성, AChE(acetylcholine esterase) 저해 활성, NO(Nitric oxide) 생성 억제활성을 나타낼 수 있는 인지기능 개선 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 인지기능 개선 조성물은 인지질 혼합물, 중성지질 혼합물, 비타민 혼합물 및 유지를 포함한다.
본 발명의 인지질 혼합물은 포스파티딜세린(phosphatidylcholine), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine), 포스파티딜이노시톨(phosphtidylinositol), 포스파티드산(phosphatidic acid) 및 당류를 포함하는 것으로서, 포스파티딜세린(phosphatidylcholine) 및 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine)만을 사용하는 경우에 비하여 인지기능 개선에 우수한 효과를 보인다.
특히, 상기 인지질 혼합물은 포스파티딜세린(phosphatidylcholine) 100 중량부에 대하여 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine) 10 내지 50 중량부, 바람직하게는 10 내지 40 중량부; 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine) 20 내지 50 중량부, 바람직하게는 30 내지 40 중량부; 포스파티딜이노시톨(phosphtidylinositol) 5 내지 30 중량부, 바람직하게는 10 내지 20 중량부; 포스파티드산(phosphatidic acid) 20 내지 50 중량부, 바람직하게는 30 내지 40 중량부; 및 당류 10 내지 30 중량부, 바람직하게는 20 내지 25 중량부를 포함하는 것으로서, 함량이 상기 범위를 벗어나는 경우에는 DNA 손상에 대한 항산화 및 ACE 효소 저해활성이 현저히 저하될 수 있다.
상기 당류로는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 단당류, 이당류, 올리고당류 또는 다당류를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 중성지질 혼합물은 인지질 혼합물과 함께 사용하여 인지질 혼합물 단독 또는 중성지질 혼합물을 단독으로 사용하는 경우에 비하여 2 내지 5배로 우수한 DNA 손상에 대한 항산화, ACE 효소 저해활성, AChE 저해 활성 및 NO 생성 억제활성을 보인다.
이러한 중성지질 혼합물은 인지질 혼합물 100 중량부에 대하여 중성지질 혼합물 0.1 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량부, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1 중량부로 사용된다. 중성지질 혼합물을 소량 사용하여도 원하는 효과를 현저히 향상시킬 수 있으며, 중성지질 혼합물의 함량이 상기 하한치 미만인 경우에는 원하는 효과가 저하될 수 있으며, 상기 상한치 초과인 경우에는 인지기능 개선의 효과가 미미할 수 있다.
상기 중성지질 혼합물은 EPA(에이코사펜타엔산) 100 중량부에 대하여 DHA(도코사헥사엔산) 25 내지 100 중량부, 바람직하게는 35 내지 80 중량부; 올레산 20 내지 100 중량부, 바람직하게는 25 내지 60 중량부; 및 토코페롤 0.5 내지 10 중량부, 바람직하게는 2 내지 5 중량부를 포함하는 것으로서, 함량이 상기 범위를 벗어나는 경우에는 ACE 효소 저해활성, AChE 저해 활성, NO 생성 억제활성이 현저히 저하될 수 있다.
특히, 상기 EPA는 EPA(에틸에스터 제제, EE) 800 내지 1200 mg, 바람직하게는 900 내지 1100 mg; 및 EPA(유리지방산 제제, FFA) 800 내지 1200 mg, 바람직하게는 850 내지 1100 mg이 함유되어 있으며, 상기 DHA에는 DHA(에틸에스터 제제, EE) 300 내지 1200 mg, 바람직하게는 350 내지 900 mg; 및 DHA(유리지방산 제제, FFA) 300 내지 1200 mg, 바람직하게는 320 내지 1000 mg이 함유되어 있다.
상기 토코페롤은 산화방지를 위해 사용하는 것이라면 특별히 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 비타민 혼합물은 인지질 혼합물 및 중성지질 혼합물과 함께 사용 시 DNA 손상에 대한 항산화, ACE 효소 저해활성, AChE 저해 활성, NO 생성 억제활성을 더욱 향상시키는 것으로서, 본 발명의 비타민 혼합물 대신 다른 비타민을 사용하는 경우에는 DNA 손상에 대한 항산화, ACE 효소 저해활성, AChE 저해 활성, NO 생성 억제활성이 향상되지 못할 수 있다.
이러한 비타민 혼합물은 인지질 혼합물 100 중량부에 대하여 0.1 내지 5 중량부, 바람직하게는 0.5 내지 3 중량부로 사용된다. 비타민 혼합물의 함량이 상기 하한치 미만인 경우에는 원하는 효과를 향상시킬 수 없으며, 상기 상한치 초과인 경우에는 인지기능 개선에 효과가 없다.
상기 비타민 혼합물은 비타민 E, 비타민 C, 비타민 D 및 비타민 B12를 포함하며, 바람직하게는 타민 E, 비타민 C, 비타민 D 및 비타민 B12가 1 : 0.5-2 : 0.1-1 : 1-10의 중량비로 혼합되고, 더욱 바람직하게는 1 : 0.8-1.5 : 0.3-0.8 : 2-5의 중량비로 혼합된다. 비타민 E를 기준으로 비타민 C, 비타민 D 및 비타민 B12의 함량이 상기 범위를 벗어나는 경우에는 항산화능 및 인지기능 개선에 효과가 없다.
구체적으로, 상기 비타민 E는 다른 비타민과 사용 시 항산화능이 더욱 향상되고 인지기능에 효과적인 것으로서, D-알파-토코페롤(D-α-Tocopherol) 100 중량부에 대하여 DL-알파-토코페롤(DL-α-Tocopherol) 10 내지 80 중량부, 바람직하게는 20 내지 70 중량부; D-알파-토코페릴 에시드 호박산(D-α-Tocopheryl Acid Succinate) 5 내지 70 중량부, 바람직하게는 20 내지 50 중량부; D-알파-토코페릴 초산염(D-α-Tocopheryl Acetate) 10 내지 70 중량부, 바람직하게는 25 내지 55 중량부 및 DL-알파-토코페릴 초산염(DL-α-Tocopheryl Acetate) 5 내지 70 중량부, 바람직하게는 10 내지 40 중량부를 포함한다. 비타민 E의 함량이 상기 범위를 벗어나는 경우에는 ACE 효소 저해활성, AChE 저해 활성, NO 생성 억제활성이 현저히 저하될 수 있다.
상기 비타민 C는 비타민 E 및 비타민 D와 함께 사용 시 항산화능이 더욱 향상되며, 비타민 D는 비타민 E와 함께 사용 시 항산화능 및 인지기능 개선에 효과가 있을 수 있고, 비타민 B12는 비타민 E와 함께 사용 시 인지기능 개선에 더욱 효과적이다.
또한, 상기 유지는 중간 사슬 트리글리세리드(medium chain triglyceride, MCT)유로 이루어진 어유; 들깨유, 달맞이유, 블랙커런트유, 보리지유, 삼씨유, 면실유, 홍화유, 대두유 및 해바라기유로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 식물성 유지; 또는 이들의 혼합유지를 들 수 있다.
상기 중간 사슬 트리글리세리드(medium chain triglyceride, MCT)유는 정제 가공 유지의 주성분으로서, 탄소수가 10 이하인 지방산 트리아실글리세린들로 야자유 또는 팜유 속에 함유되어 있는 C6 ~ C10 지방산을 주원료로 하여 제조한다. MCT유는 상기 지방산들과 글리세린을 에스테르화하여 생산하며, 지방산 조성이 C6이 2 중량% 이하, C8이 35~85 중량%, C10이 15~45 중량%, C12가 3 중량% 이하로 구성되는 것을 특징으로 한다. 또한, 일부 리놀렌산(C18:2) 4-6 중량%와 호박산(succinic acid) 12-16 중량% 등을 투입하여 물성을 조절하기도 한다. 이와 같이 포화지방산만으로 이루어진 트리아실글리세린이기 때문에 대두유 및 올리브유 등의 불포화지방산을 가진 트리아실글리세린에 비해 대단히 산화안정성이 우수하고, 저점도, 저응고점, 저표면장력, 좋은 신전성 및 우수한 용해성과 윤활특성을 가지고 있다. 또한 MCT유는 의약품, 비타민, 아미노산, 착색료 등 다수 물질에 대한 용해도가 대표적인 식물유 중 하나인 대두유와 비교할 때 수배나 더 높아 소화 흡수성이 우수하므로 생체이용율을 개선할 수 있다. 통상적인 유지인 긴 사슬 트리글리세리드(Long-chain Triglyceride, LCT)보다도 인체 내에서의 가수분해성, 흡수성이 대단히 빠르므로, 장질환 및 외과수술 등에 의해 영양의 흡수 면적이 좁아진 경우, 췌장질환 및 간질환 때문에 리파아제와 담즙산의 분비가 불충분한 경우 등 각종 흡수 부전 증후군에 대한 치료식으로도 널리 이용되고 있다.
상기 달맞이유, 블랙커런트유, 보리지유, 삼씨유는 γ-리놀렌산(γ-linolenic acid)을 함유하고 있으며, 상기 면실유, 홍화유, 대두유는 리놀렌산(linolenic acid)을 함유한다.
상기 유지는 인지질 혼합물 100 중량부에 대하여 1 내지 10 중량부, 바람직하게는 3 내지 5 중량부로 사용된다. 유지의 함량이 상기 하한치 미만인 경우에는 DNA 손상에 대한 항산화, ACE 효소 저해활성이 향상되지 못할 수 있으며, 상기 상한치 초과인 경우에는 ACE 효소 저해활성, AChE 저해 활성, NO 생성 억제활성이 오히려 저하될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 인지기능 조성물을 포함하는 뇌기능 개선용 식품 조성물 또는 알츠하이머 예방 및 개선을 위한 약학 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001-10 g/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 인지질 혼합물 및 중성지질 혼합물을 유효성분으로 함유하는 뇌기능 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 인지질 혼합물 및 중성지질 혼합물뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 인지질 혼합물 및 중성지질 혼합물이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 상기 인지질 혼합물 및 중성지질 혼합물을 유효성분으로 포함하는 뇌기능 개선용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 인지질 혼합물 및 중성지질 혼합물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 인지질 혼합물 및 중성지질 혼합물의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 뇌기능 개선용 의약 또는 식품의 제조를 위한 인지질 혼합물 및 중성지질 혼합물의 용도를 제공한다. 상기한 바와 같이 인지질 혼합물 및 중성지질 혼합물은 뇌기능 개선을 위한 용도로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 인지질 혼합물 및 중성지질 혼합물을 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머 예방 및 개선을 위한 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 예방, 치료 또는 개선 방법에 있어서, 성인의 경우, 인지질 혼합물 및 중성지질 혼합물을 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.001 g/kg 내지 10 g/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 치료방법에서 인지질 혼합물 및 중성지질 혼합물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예 1.
인지질 혼합물
포스파티딜세린(phosphatidylcholine) 100 중량부에 대하여 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine) 37.5 중량부, 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine) 37.5 중량부, 포스파티딜이노시톨(phosphtidylinositol) 12.5 중량부, 포스파티드산(phosphatidic acid) 37.5 중량부, 올리고당 25.0 중량부를 포함하여 인지질 혼합물을 제조하였다.
중성지질 혼합물
EPA 100 중량부에 대하여 DHA 40 중량부, 올레산 40 중량부 및 토코페롤 4 중량부를 포함하여 중성지질 혼합물을 제조하였다.
상기 EPA는 EPA(에틸에스터 제제, EE) 960 mg 및 EPA(유리지방산 제제, FFA) 880 mg이 함유되어 있으며, 상기 DHA에는 DHA(에틸에스터 제제, EE) 380 mg 및 DHA(유리지방산 제제, FFA) 340 mg이 함유되어 있다.
비타민 혼합물
비타민 E, 비타민 C, 비타민 D 및 비타민 B12가 1 : 1.2 : 0.5 : 5의 중량비로 혼합하여 비타민 혼합물을 제조하였다. 이때 상기 비타민 E는 D-알파-토코페롤(D-α-Tocopherol) 100 중량부에 대하여 DL-알파-토코페롤(DL-α-Tocopherol) 40 중량부, D-알파-토코페릴 에시드 호박산(D-α-Tocopheryl Acid Succinate) 30 중량부, D-알파-토코페릴 초산염(D-α-Tocopheryl Acetate) 50 중량부 및 DL-알파-토코페릴 초산염(DL-α-Tocopheryl Acetate) 40 중량부를 포함한다.
인지기능 개선 조성물
상기 인지질 혼합물 100 중량부에 대하여 중성지질 혼합물 0.1 중량부, 비타민 혼합물 0.6 중량부 및 중간 사슬 트리글리세리드유 3.3 중량부로 함유하여 인지기능 개선 조성물을 수득하였다.
실시예 2. 식물성 유지 추가
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 중간 사슬 트리글리세리드유 3.3 중량부 대신 중간 사슬 트리글리세리드유 1.1 중량부, 들깨유 1.1 중량부 및 달맞이유 1.1 중량부를 혼합하여 인지기능 개선 조성물을 수득하였다.
비교예 1.
인지질 혼합물
포스파티딜세린(phosphatidylcholine) 100 중량부와 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine) 150 중량부을 혼합하여 인지질 혼합물을 제조하였다.
중성지질 혼합물
EPA 100 중량부와 DHA 40 중량부를 혼합하여 중성지질 혼합물을 제조하였다.
비타민 혼합물
비타민 E, 비타민 C, 비타민 D 및 비타민 B12가 1 : 0.5 : 0.1 : 0.5의 중량비로 혼합하여 비타민 혼합물을 제조하였다. 이때 상기 비타민 E는 D-알파-토코페롤(D-α-Tocopherol) 100 중량부에 대하여 DL-알파-토코페롤(DL-α-Tocopherol) 40 중량부, D-알파-토코페릴 에시드 호박산(D-α-Tocopheryl Acid Succinate) 30 중량부, D-알파-토코페릴 초산염(D-α-Tocopheryl Acetate) 50 중량부 및 DL-알파-토코페릴 초산염(DL-α-Tocopheryl Acetate) 40 중량부를 포함하였다.
인지기능 개선 조성물
상기 인지질 혼합물 100 중량부에 대하여 중성지질 혼합물 0.1 중량부, 비타민 혼합물 0.6 중량부 및 중간 사슬 트리글리세리드유 3.3 중량부로 함유하여 인지기능 개선 조성물을 수득하였다.
<시험예>
시험예 1. In vitro 지질과산화 억제
In vitro 지질과산화 억제: 실시예 1 및 비교예 1의 조성물을 linolenic acid emulsion과 혼합한 후에 0.8 mM H2O2 및 0.8 mM FeSO4를 혼합한 용액을 5시간 동안 반응시킨 후 0.4% TBA를 첨가하고 95 ℃에서 2시간 반응시킨 다음 실온에서 10분 동안 반응시켰다. 그 다음 15：1 비율의 n-butanol : pyridine 용액을 500 μl을 첨가하고 1,000 ×g에서 10분 동안 원심분리한 후 상등액을 532 nm에서 흡광도를 측정하여 지질과산화 정도는 시료 첨가 전후의 흡광도 비를 %값으로 환산하여 나타내었다. 양성 대조군으로는 0.1% vitamin E를 사용하였다.
구분 blank 비타민 E 실시예 1 실시예 2 비교예 1
지질과산화 억제(%) 100 60.4 65.1 63.0 98.1
위 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 및 2에 따라 제조된 조성물은 비교예 1에 비하여 지질과산화 억제효과가 우수한 것을 확인하였으며, 이는 양상 대조군으로 사용된 비타민 E와 유사한 것을 확인하였다.
시험예 2. Hydroxyl radical에 의한 DNA 손상 분석
Genomic DNA는 약간 변형된 표준 과정에 따라 PC12 세포로부터 추출하였다(Sambrook J, Russell DW. Molecular cloning: a laboratory manual. New York, CSHL Press, 2001.). Fenton 반응에 의하여 발생된 hydroxyl radical에 노출된 DNA 산화는 기존에 실험된 방법에 따라 수행되었다(Milne L, Nicotera P, Orrenius S, Burkitt M. Effects of glutathione and chelating agents on copper-mediated DNA oxidation: pro-oxidant and antioxidant properties of glutathione. Arch Bi℃hem Biophys 304, 102-109, 1993.). 먼저 100 μl의 DNA 용액에 실시예 1 및 비교예 1의 조성물, 200 μM FeSO4, 1 mM H2O2 및 50 μg/ml genomic DNA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 상온에서 반응시킨 후 10 mM EDTA를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 1 μg의 DNA를 포함하는 20 μl의 반응혼합물을 1% agarose gel에서 100 V로 30분 동안 전기영동하였다. Gel은 1 mg/ml ethidium bromide로 염색하여 물로 세척하여 UV로 LAS3000 image analyzer (Fujifilm Life Science, Tokyo, Japan)를 이용하여 관찰하였다.
구분 blank ·OH 실시예 1 실시예 2 비교예 1
DNA 산화(%) 100 71.5 207.1 224.1 148.5
Fenton reaction에 의해 생성되는 Hydroxyl radical에 genomic DNA가 노출되면 분해가 일어난다. 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1에 따라 제조된 조성물의 DNA 손상에 대한 항산화 효과를 조사하기 위하여 PC12 cells로부터 genomic DNA를 분리하여 fenton reaction에 의하여 생성된 hydroxyl radical에 노출시켰다.
위 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 및 2에 따라 제조된 조성물은 비교예 1에 비하여 DNA 분해가 억제되어, 실시예 1 및 2의 조성물이 hydroxyl radical에 의한 DNA의 손상을 유의성 있게 감소시킴을 확인하였다.
시험예 3. 세포 증식 효과 측정
세포배양: PC12 세포는 5% CO2및 37 ℃에서 95% 이상의 습도를 유지한 배양기에서 10% fetal bovine serum, 2 mM glutamine 및 100 μg/μl penicillin-streptomycin을 포함하는 DMEM 배지에서 배양하였다.
MTT assay: Hansen 등(Hansen MB, Nielsen SE, Berg K. Re-examination and further development of a precise and rapid dye method for measuring cell growth/cell kill. J Immunol Meth 119, 203-210, 1989.)의 방법에 따라 PC12 세포에 대한 실시예의 세포독성을 MTT (3-(4,5-dimethyl-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)를 이용하여 측정하였다.
구분 blank 실시예 1 실시예 2 비교예 1
세포 생존율(%) 99.8 99.7 99.6 99.4
위 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1에 따라 제조된 조성물은 생포 생존율이 높은 것으로 보아 독성이 없는 것을 확인하였다.
시험예 4. ACE(Angiotensin I Converting Enzyme) 저해 활성 측정
ACE 활성은 0.3 M NaCl을 포함한 0.1 M sodium borate buffer (pH 8.3)에 토끼 rabbit lung acetone powder을 1 g/10 ml(w/v)의 농도로 4 ℃에서 2시간 동안 추출한 후, 원심분리(4 ℃, 4,000 rpm, 40분)하여 ACE 조효소액을 얻었다. 실시예 1, 비교예 1 및 양성대조군(0.1%의 Captopril)에 각각 0.1 M 붕산나트륨 완충액(pH 8.3) 100 μl와 ACE 조효소액 50 μl를 가한 다음, 37 ℃에서 5분 동안 예비반응을 시킨 후, 0.3 M NaCl이 포함된 0.1 M 붕산나트륨 완충액(pH 8.3) 5 ml에 HHL (hippuryl-histidyl-leucine) 25 mg을 첨가하여 만든 기질 50 μl를 가하여 37 ℃에서 30분간 반응을 시켰다. 이에 1 N HCl을 250 μl를 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 아세트산에틸(ethyl acetate) 1.5 ml를 가해 15초 동안 교반한 다음, 원심분리(3,000 rpm, 5 min, 4 ℃)하여 상등액 1 ml을 얻었다. 이 상등액을 완전히 건조시켜 증류수 3 ml를 넣어 교반 한 후 분광광도계로 228 nm에서 흡광도를 측정하였다. 음성대조군으로는 증류수 50 μl를 사용하였으며, 양성대조군으로는 captopril 0.1%를 사용하여 실시예와 그 활성을 비교하였다. ACE 효소활성은 시료 첨가 전후의 흡광도 비를 %값으로 환산하였다.
ACE는 renin에 의하여 생성된 angiotensin I으로부터 C- 말단 dipeptide (His-Leu)를 가수분해 시킴으로써 강력한 혈관 수축작용을 나타내는 angiotensin II를 생성시킨다.
구분 blank captopril 실시예 1 실시예 2 비교예 1
ACE 억제능(%) 100 227.4 219.2 234.8 103.4
위 표 4에 나타낸 바와 같이, ACE 활성 저해 능력을 조사한 결과 본 발명의 실시예 1 및 2는 대조군(blank) 및 비교예 1에 비하여 ACE 활성 저해 능력이 우수한 것을 확인하였다. 이러한 실시예 1 및 2의 수치는 현재 시판되고 있는 항고혈압제인 captopril(1 mg/ml, 양성대조군)과 유사한 것을 확인하였다.
시험예 5. AChE(Acetylcholine esterase) 활성 측정
PC12 세포로부터 분리한 AchE(25 mU/ml) 50 μl를 반응효소로, 0.1 M의 인산나트륨 완충액(pH 8.0)에 녹인 1 mM의 아세틸콜린 요오드화물을 기질로 하였고, 발색 시약은 39.6 mg의 5,5'-dithiobis-2-nitrobenzoic acid 및 15 mg의 탄산수소나트륨을 0.1 M 인산나트륨 완충액(pH 7.0) 10 ml에 용해하여 제조하였다. 효소반응은 다음과 같이 전개하였다. 2 ml의 0.1 M 인산나트륨 완충액(pH 8.0)에 20 μl의 바이칼레인과 AGW의 혼합물, 200 μl의 10 mM DTNB 용액 및 100 μl의 효소(0.03 U)를 가하고 37 ℃에서 10분간 전 유지시킨 다음, 기질 200 μl를 가해 3분간 반응시킨 후, 분광광도계로 412 nm에서 흡광도 값을 측정하였다. AChE의 활성은 시료 첨가 전후의 흡광도 비를 %값으로 환산하였다. 전후의 흡광도 비를 %값으로 환산하였다.
구분 blank 실시예 1 실시예 2 비교예 1
AChE 활성(%) 100 59.8 43.6 98.7
위 표 5에 나타낸 바와 같이, Acetylcholine의 분해하여 체내의 신경전달이 원활하지 않게 하는 효소인 AChE의 활성을 알아본 결과 본 발명의 실시예 1 및 2는 대조군(blank) 및 비교예 1에 비하여 AChE 활성 억제 효과가 우수한 것을 확인하였다.
시험예 6. Nitric oxide(NO) 생성 억제 효과 측정
LPS로 유도된 PC12 세포로부터 생성된 NO의 양은 Griess 시약을 이용하여 세포 배양액 중에 존재하는 NO2-의 형태로서 측정하였다. PC12 세포를 DMEM 배지를 이용하여 1×105 cell/well로 조절한 후 24 well plate에 접종하고 37 ℃, 5% CO2의 습윤배양기에서 배양하였다. 세포에 실시예를 전처리하고 24시간 배양하였다. 세포배양 상등액과 동량의 Griess 시약을 혼합하여 96 well plate에서 10분 동안 반응시킨 후 540 nm에서 흡광도를 측정하고 그 비를 %값으로 환산하였다.
구분 LPS 실시예 1 실시예 2 비교예 1
nitritE 생성능(%) 0 14.5 12.8 68.7
위 표 6에 나타낸 바와 같이, LPS (Lipopolysaccharide)에 의해 PC12 세포로부터 생성되는 NO에 대한 생성억제효과는 본 발명의 실시예 1 및 2의 조성물이 비교예 1에 비하여 NO 생성이 억제되는 것을 확인하였다.
동물실험
파킨슨 질환의 주원인인 도파민성 세포의 사멸억제 효과를 분석하였다. 스테레오탁식 시스템(stereotaxic system)을 이용하여 아밀로이드 베타 단백질 뇌 조직내에 주입하였다.
5주령 수컷 마우스(SAMTACO, Korea)를 이용하였으며, 4주령된 쥐를 주문하여 1주 동안 적응시키고 스테레오탁식 시스템(KOFT, CA, USA)을 이용하였다. 적응화 한 5주된 마우스를 이용해서 실험을 진행하였다. 본 실험에서는 스테레오탁식 시스템을 이용하여 원하는 부위(0.0 mm posterior to bregma; 2.0 mm lateral to midline; 3.0 mm ventral to the dura)에 주입하여 모델을 제작하였으며, 구체적으로 학습 실험을 진행하기 전에 아밀로이드 베타 단백질을 스테레오탁식 시스템을 통해 가쪽뇌실을 통해 주입하여 알츠하이머 질환 동물 모델을 확립하였다.
시험예 7. 수동회피 행동 실험
알츠하이머 질환 동물 모델을 확립하고 3일 이후부터 지속적으로 실험이 진행되는 동안 실시예 및 비교예에서 제조된 조성물을 5 mg/kg의 농도로 2주간 복강 투여하였다. 각 펩타이드별 보호효과를 확인하기 위한 수동회피 행동 실험기구로는 자동화된 셔틀 상자(Model PACS-30, Columbus Instruments International Company)를 이용하였다. 셔틀 상자는 칸막이문(3″L x 2.625″W)에 의하여 같은 크기(19″L x 9″W x 10.875″H)의 두 개의 방으로 나누어져 있으며 방바닥에는 전류가 흐를 수 있게 장치되어 있으며, 힌지 플렉시글래스 리드(hinged plexiglass lid)에 올려놓은 20W 전구로 각 방을 조명할 수 있도록 하였다. 백서는 칸막이 문을 통하여 소음이 60 dB 이하이고, 조명을 어둡게 한 어두운 방으로 들어갈 수 있다. 백서를 처음에는 불이 켜져 있는 방에 넣고 칸막이 문을 열어 주면 방안을 이리저리 살피다가 어두운 방으로 넘어가게 되는데 이때 칸막이 문이 자동으로 닫히면서 조명이 꺼지게 된다. 이런 훈련 과정을 백서가 20초 내로 어두운 방으로 들어가게 될 때까지 계속 실시하였다. 훈련 과정을 마친 24시간 후 다시 백서를 조명이 있는 방에 넣은 후 어두운 방으로 들어가게 되면 칸막이 문이 닫히고 셔틀 상자 바닥에 3초 동안 전류(1 mA)가 흐르게 하였다. 아밀로이드 베타 단백질(8 nmol/5 μl in normal saline)의 가쪽 뇌실 주입 2주 후, 다시 이 백서를 셔틀 상자의 조명이 있는 방에 넣은 후 어두운 방으로 넘어갈 때까지의 시간을 측정하였다. 최대로 어두운 방으로 들어가지 않는 시간을 5분으로 하여 실시하였다. 대조군으로는 알츠하이머 질환 동물 모델을 이용하였다.
구분 정상군 대조군 실시예 1 실시예 2 비교예 1
수동적 회피능력
(sec)		 198.1 29.4 138.5 156.9 68.5
위 표 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 및 2에 따라 제조된 인지기능 개선 조성물을 투여한 군은 비교예 1의 조성물을 투여한 군에 비하여 인지기능저하를 유의적으로 개선시킨 것을 확인하였다.
시험예 8. 수중미로 학습 기억 행동 실험
본 실험은 신경세포 독성 물질에 의한 동물 모델의 학습 및 기억력 저하에 있어서 각 물질별 보호효과를 수중미로 동물 실험 방법을 통하여 확인하는 것이다. 학습 실험을 진행하기 전에 아밀로이드 베타 단백질을 스테레오탁식 시스템을 통해 가쪽뇌실을 통해 주입하여 알츠하이머 질환 동물 모델을 확립하였다. 그리고 수술 후 3일 이후부터 지속적으로 수중 미로 행동실험이 진행되는 7일 동안 각각의 물질들을 복강 투여하였다. 우선 5일 동안 학습의 진행 정도 및 주위 환경을 인지하고 기억을 형성하는 시간을 확인할 수 있는 레퍼런스 테스트를 확인했다.
아밀로이드 베타 단백질을 주입한 모델 제작을 한 후, 2주 동안 지속적으로 실시예 및 비교예의 조성물을 5 mg/kg의 농도로 주입한 쥐에게 수중 미로 실험을 시작하였다. 검정색의 플라스틱 재질의 수조를 케이쥐로 이용하였고 직경이 120 cm 이고, 검은색으로 칠해진 금속 재질의 원형의 플랫폼(14 x 14 cm)을 물 선 밑으로 1 cm 위치시키고 실험을 진행하였다. 플랫폼은 수조를 4구역으로 나누고 가운데에서 벽 사이에 위치시켰다. 동서남북으로 나눈 수조의 4구역에서 각각 출발하되 무작위적으로 출발점을 정하였다. 잠복시간(Latency time)은 출발지점에서 플랫폼으로 도착한 시간으로 정의 내렸다. 이미지 분석기기(SMART software basic version, Frame Grabber board, Panlab s.l., Denmark)가 연결된 컴퓨터를 이용하여 수조에서의 수영 행동 양상을 관찰하였다. 처음 수조에 마우스를 넣은 후, 3초 뒤에 분석과 기계작동이 시작되며 플랫폼에서 2초간 머무르면 자동으로 기록이 멈출 수 있도록 디자인하였다. 본 실험은 4일 동안 각각 4번씩 출발위치를 다르게 하여 같은 조건을 가지고 실험이 진행되며 각각 잠복시간을 기록하여 분석 비교하였다. 이때 분석은 워킹 메모리로서 분석되며, 이것은 단기 기억으로도 분석될 수 있다. 그리고 5일째는 같은 조건에서 플랫폼만을 제거하고 원래 플랫폼이 존재하던 위치를 찾아가는 횟수를 확인하였다. 이것은 레퍼런스 기억으로 분석되며, 장기 기억으로도 분석 될 수 있다. 이때 가장 오랜 걸린 시간의 기준은 5분으로 하며 플랫폼을 찾아가는 횟수를 분석하는 시간도 5분을 기준으로 하였다. 잠복 시간(Latency time)의 변화는 기억력의 감퇴와 회복을 나타내는데 이 시간이 길어질수록 기억력이 상승되었음을 의미한다.
구분 정상군 대조군 실시예 1 실시예 2 비교예 1
수중미로 학습기억 행동
(sec)		 5 day 62.3 8.4 33.2 41.8 19.3
7 day 87.5 14.2 45.9 50.3 21.9
위 표 8에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 및 2에 따라 제조된 조성물을 투여한 군은 비교예 1의 조성물을 투여한 군에 비하여 인지기능저하를 유의적으로 개선시킨 것을 확인하였다.
더욱이, 5일 동안 학습이 마무리 된 후에 24시간 이후에 다시 수중미로 테스트를 진행 했을 때 기억이 얼마나 유지되는지 워킹 테스트를 확인한 결과 5일째 의 테스트 속도와 7일째 테스트 속도가 약간 증가하므로 기억 유지에 도움이 되는 것을 확인하였다.
이는, 실시예 1 및 2의 조성물이 인지기능 개선에 효능이 있다는 것을 의미한다.
임상검사
인지기능에 문제가 있는 60시 이상의 총 8명의 남녀를 모집하였다. 인지능력에 영향을 미치거나 어류에 알레르기 병력이 있거나 검사를 수행할 수 없는 약물 또는 보충제를 사용하는 경우에는 연구에서 제외하였으며, 모든 피험자들로부터 사전 동의를 얻었다.
치료기간은 6주이며, 모든 피험자는 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 2의 조성물 캡슐을 매일 3개씩 섭취하였다.
인지력 측정은 임상치매평가척도(CDR)를 이용하여 연구시작 시 및 연구 종료(6주) 시의 인지 능력에 대하여 평가하였다.
피험자들은 기준 측정 및 치료 개시 전에 1 주일 동안 훈련 세션에 참여하여 순서 연구를 수행하였다. 각 테스트 세션에서 병렬이지만 동등한 형식의 테스트가 제공되며, CDR에는 단일 작업에 대한 결과에서 계산된 9개의 개별 작업과 5개의 복합 요소가 포함되어 있다.
"주의력" 요소는 세 가지 주의 작업의 반응 시간(단순 및 선택 반응 시간 및 숫자 경계)을 결합하여 도출된다. "주의 연속성" 요소는 선택한 반응 시간 및 숫자 경계 작업에서 결합된 백분율 정확도를 계산하여 도출되고, "작업 메모리 품질" 요소는 두 작업 메모리 테스트(공간 및 숫자 작업 메모리)의 정확도 점수를 결합하여 도출되며, “일회성 이차 메모리의 품질” 요소는 합성 점수 작업 메모리를 모든 이차 메모리 테스트(인식 및 리콜 테스트)의 백분율 정확도 점수와 결합하여 도출된다. "메모리 속도" 요소는 4가지 메모리 작업(지연된 그림 및 단어 인식, 숫자 작업 메모리 및 공간 메모리)의 반응 시간을 결합하여 도출된다.
통계 방법에서 P, 0.05는 다중 비교에 대한 보정없이 유의미한 것으로 간주되었다. SPSS 소프트웨어(버전 17; SPSS Inc, 시카고, 일리노이)를 사용하여 분석을 수행하였다.
구분 연구시작 실시예 1 실시예 2 비교예 1
즉각적인 단어 회상(%) 36.15±3.81 39.17±2.69 40.96±3.54 37.44±4.15
단순반응시간(ms) 347.56±21.57 330.67±20.15 321.07±17.51 341.61±19.68
숫자 각성 타겟 탐지(%) 94.31±0.84 96.56±0.78 97.11±0.81 95.15±0.70
숫자 각성 거짓 경보(#) 2.00±0.49 1.54±0.53 1.47±0.47 1.89±0.31
숫자 각성 반응 시간(ms) 466.28±16.48 483.56±15.16 492.68±11.25 471.45±14.84
선택반응시간 정확도(%) 93.55±1.12 95.18±1.10 96.44±0.72 94.28±0.84
선택반응시간(ms) 557.26±17.46 540.15±10.59 531.67±11.42 551.62±12.85
공간 작업 메모리 감도 지수(#) 0.97±0.01 0.97±0.02 0.96±0.01 0.96±0.01
공간 작업 메모리 반응시간(ms) 1202.05±98.45 1126.45±64.38 1085.85±74.31 1181.27±56.96
지연된 단어 회상(%) 20.00±3.84 27.85±3.10 30.09±2.71 23.56±2.94
단어 인식 감도 지수(#) 0.61±0.05 0.74±0.03 0.80±0.04 0.69±0.04
단어 인식 반응시간(ms) 1048.17±68.48 1197.62±75.42 1288.29±79.10 1101.54±81.41
사진 인식 감도 지수(#) 0.74±0.04 0.85±0.03 0.91±0.04 0.79±0.02
사진 인식 반응시간(ms) 1201.00±68.72 1269.46±51.08 1307.25±65.75 1237.52±72.11
위 표 9에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 및 2에 따라 제조된 조성물은 비교예 1에 비하여 인지능력을 향상시키는 것으로 확인되었다.
하기에 본 발명의 분말을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
실시예 1에서 얻은 조성물 500 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 1에서 얻은 조성물 300 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
실시예 1에서 얻은 조성물 200 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
실시예 1에서 얻은 조성물 600 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
실시예 1에서 얻은 조성물 4 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100g으로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 과립제의 제조
실시예 1에서 얻은 조성물 1,000 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 과립제에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 과립제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 기능성 음료의 제조
실시예 1에서 얻은 조성물 1,000 mg
구연산 1,000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (9)

  1. 포스파티딜세린(phosphatidylcholine), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine), 포스파티딜이노시톨(phosphtidylinositol) 및 포스파티드산(phosphatidic acid)를 포함하는 인지질 혼합물;
    EPA 및 DHA를 포함하는 중성지질 혼합물;
    비타민 E, 비타민 C, 비타민 D 및 비타민 B12를 포함하는 비타민 혼합물; 및
    유지;를 포함하되,
    상기 인지질 혼합물은 포스파티딜세린(phosphatidylcholine) 100 중량부에 대하여 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine) 10 내지 50 중량부, 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine) 20 내지 50 중량부, 포스파티딜이노시톨(phosphtidylinositol) 5 내지 30 중량부 및 포스파티드산(phosphatidic acid) 20 내지 50 중량부를 포함하고,
    상기 인지질 혼합물 100 중량부에 대하여 중성지질 혼합물 0.1 내지 10 중량부, 비타민 혼합물 0.1 내지 5 중량부 및 유지 1 내지 10 중량부로 함유되며,
    상기 유지는 중간 사슬 트리글리세리드(medium chain triglyceride, MCT)유로 이루어진 어유와; 들깨유, 달맞이유, 블랙커런트유, 보리지유, 삼씨유, 면실유, 홍화유, 대두유 및 해바라기유로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 식물성 유지;가 혼합된 혼합유지인 것을 특징으로 하는 인지기능 개선 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 중성지질 혼합물은 EPA 100 중량부에 대하여 DHA 25 내지 100 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 인지기능 개선 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 비타민 혼합물은 비타민 E, 비타민 C, 비타민 D 및 비타민 B12가 1 : 0.5-2 : 0.1-1 : 1-10의 중량비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 인지기능 개선 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 비타민 E는 D-알파-토코페롤(D-α-Tocopherol) 100 중량부에 대하여 DL-알파-토코페롤(DL-α-Tocopherol) 10 내지 80 중량부, D-알파-토코페릴 에시드 호박산(D-α-Tocopheryl Acid Succinate) 5 내지 70 중량부, D-알파-토코페릴 초산염(D-α-Tocopheryl Acetate) 10 내지 70 중량부 및 DL-알파-토코페릴 초산염(DL-α-Tocopheryl Acetate) 5 내지 70 중량부를 포함하는 혼합물인 것을 특징으로 하는 인지기능 개선 조성물.
  7. 삭제
  8. 제1항, 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항의 인지기능 조성물을 포함하는 뇌기능 개선용 식품 조성물.
  9. 제1항, 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항의 인지기능 조성물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머 예방 및 개선을 위한 약학 조성물.
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