KR102141971B1 - 항암용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (1) 비구아나이드계(biguanide) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (2) 2-데옥시-D-글루코스(2-deoxy-D-glucose); 및 (3) 이노시톨 헥사포스페이트(inositol hexaphosphate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이노시톨(inositol), 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 과량으로 사용해야만 하는 문제점을 가진 특정 약물들을 적절히 조합하여 상승적 항암 효과를 나타내어 적은 양으로도 암세포를 사멸시키고 효과적으로 암을 치료할 수 있다. 더욱이 본 발명의 조성물은 정상 세포에서 독성을 나타내지 않으면서 암세포 특이적으로 독성효과를 나타내어 부작용없이 암세포만을 사멸시킬 수 있으므로 항암제 및 암의 예방 또는 개선을 위한 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 과량으로 사용해야만 하는 문제점을 가진 특정 약물들을 적절히 조합하여 상승적 항암 효과를 나타내어 적은 양으로도 암세포를 사멸시키고 효과적으로 암을 치료할 수 있다. 더욱이 본 발명의 조성물은 정상 세포에서 독성을 나타내지 않으면서 암세포 특이적으로 독성효과를 나타내어 부작용없이 암세포만을 사멸시킬 수 있으므로 항암제 및 암의 예방 또는 개선을 위한 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 (1) 비구아나이드계(biguanide) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (2) 2-데옥시-D-글루코스(2-deoxy-D-glucose); 및 (3) 이노시톨 헥사포스페이트(inositol hexaphosphate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이노시톨(inositol), 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 및 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
항암화학요법은 악성 종양의 성장을 억제, 변형시킬 목적으로 항암제를 사용하는 치료방법으로써 종양에 따라 1차 선택요법 또는 수술 및 방사선 치료 전후의 보조 요법으로, 암환자의 60-75%에게 사용되고 있다.
오늘날 암이 유발되었을 때는 두 가지 이상의 치료법을 병용하는 것이 암 치료의 초석이다. 단일 요법은 여전히 다양한 형태의 암에 대한 치료법으로 널리 사용되고 있지만, 이러한 통상적인 방법은 일반적으로 병용 요법보다 효과적이지 못하다. 종래의 단일 치료 기술은 선택적으로 활발히 증식하는 세포를 표적으로 하나, 궁극적으로 건강한 세포와 암 세포의 파괴를 초래한다 (Mokhtari et al., Oncotarget. 2017;8:38022-38043).
이처럼 화학요법은 암세포의 대사경로에 개입하여 DNA와의 직접적인 상호 작용에 의해 DNA의 복제, 전사, 번역과정을 차단하거나, 핵산 전구체의 합성을 방해하고, 세포의 분열을 저해함으로써 세포에 대한 독성을 나타낸다. 이에 따라, 항암제는 정상세포에도 치명적인 손상을 주어 골수 파괴로 인한 백혈구, 혈소판, 적혈구 등의 혈구 감소증; 모낭세포 파괴로 인한 탈모증상; 난소와 고환에 대한 부작용으로 월경불순 및 남성불임의 원인; 소화기의 점막 세포 파괴로 인한 부작용으로 구내염, 오심구토 및 음식 연하장애와 소화 장애; 설사증상; 세뇨관 괴사에 의한 신장독성; 신경계 장애로 발생하는 말초 신경염과 쇠약감; 혈관통증 및 발진 등의 혈관장애; 피부 및 손발톱 변색 등의 다양한 부작용이 나타난다. 따라서 항암제에 의한 부작용을 최소화하면서 치료 효과를 상승시키기 위한 연구가 절실하다.
또한 항암 치료가 실패하는 주요 원인은 항암제가 초기에는 효과를 나타내지만 점차 약제 내성이 발현되고, 면역력이 극도로 악화되기 때문이다. 따라서 약제의 독성을 증가시키지 않으면서 암 치료 효능을 개선시키는 방법이 필요하다. 항암제의 효능을 향상시키는 한 방식으로 항암제를 조합하여 사용할 수 있는데, 불행하게도, 항암효과가 있는 약물을 조합한다고 해서 모두 상승효과를 나타낸다고 기대할 수 없으며, 상승효과를 갖는 약물의 조합을 발견하는 것은 매우 어려운 일이다. 따라서 항암제의 부작용을 최소화하면서, 항암효과가 최대로 발휘될 수 있는 항암 복합 제제의 개발이 시급한 실정이다.
최근 암세포의 신진 대사와 성장에 중요한 세포 신호 전달 경로를 표적으로 하는 항암 치료법을 개발하는 데 현재 많은 관심의 대상이 되고 있는데 암세포의 대사에 관여하는 대표적 약물에는 비구아나이드(biguanide) 계열 화합물인 메트포르민(Metformin)과 2-데옥시-D-글루코오스(2-deoxy-D-glucose)가 있다 (Wokoun et al., Oncol Rep. 2017;37:2418-2424).
항고혈당제로서 메트포르민은 수십 년 동안 제 2 형 당뇨병의 첫 번째 치료제로 사용되고 있다. 항당뇨병 치료제로서의 메트포르민의 광범위한 사용에도 불구하고, 2001 년에 포유류에서 잠재적인 항암 효과가 처음 보고되었다. 또한 메트포민으로 치료한 제 2 형 당뇨병 환자의 암 위험 감소에 대한 첫 번째 보고서는 불과 10 년 전에 발표되었다. 그 이후로 많은 논문에서 메트포르민은 난소암을 비롯한 여러 암세포주 및 이종 이식 동물 또는 형질 전환 쥐에서 일관된 항증식 작용을 나타냈다. 대사와 관련하여 메트포르민은 복합 I 및 ATP synthase 억제제의 새로운 부류로 밝혀졌으며, 미토콘드리아에 직접 작용하여 호흡을 제한하여 에너지를 비효율적으로 만들고 구연산 순환을 통해 포도당 대사를 감소시킨다 (Andrzejewski et al., 2014;2:12-25).
2-데옥시-D-글루코오스는 해당 과정에 대한 종양 세포의 의존성 때문에 잠재적인 항암제로 간주되어 왔다. 2-데옥시-D-글루코오스는 글루코오스 유사체로, 글루코스 전달체에 의해 쉽게 흡수될 수 있고, 해당 작용의 경쟁적 억제제로서 작용하여 ATP 생산을 감소시켜 고형 종양에서 카스파제-3의 활성화를 통해 세포 사멸을 유도한다 (Zhang et al., Cancer Lett. 2014;355:176-183).
연구에 따르면 두 가지 주요 세포 에너지원을 목표로 하는 2 가지 약제인 메트포르민과 2-데옥시-D-글루코오스의 병용요법이 기존의 화학요법 단독요법보다 큰 이점이 될 수 있음을 보여 주었다. 즉, 메트포르민은 혈당을 낮출 뿐만 아니라 세포 활동에 필요한 에너지를 만드는 미토콘드리아에서 호흡연쇄를 막으며, 2-데옥시-D-글루코오스는 포도당 분해를 억제하기 때문에 결국 두 약제의 병용으로 세포의 에너지 전달 과정을 막는다는 것이다. 이러한 대사과정이 활성화되면 암세포는 에너지 소비가 증가해도, 공급되는 에너지가 감소하기 때문에 외부 공격에 취약한 상태가 된다.
여러 종양 유형에서 보고에 의하면, 메트포르민과 2-데옥시-D-글루코오스의 조합은 세포 대사를 저해하고 종양 세포의 죽음을 일으킨다는 것이 알려졌으며, 인간 유방암 세포의 생존력이 용량 의존적으로 현저하게 감소함을 보여 준 것은 당화(2-데옥시-D-글루코오스로서)와 산화적 인산화(메트포르민으로서)에서 동시 신진대사 방해로 인해 야기되었다 (Bizjak et al., Sci Rep. 2017;7:1761-1774).
그러나 일반적으로 사용되는 메트포르민과 2-데옥시-D-글루코오스의 용량으로는 암을 충분히 치료하기엔 부족하고, 고용량 치료 시 이상반응이 나타날 수 있다는 한계점을 가지고 있다 (Raez et al., Cancer Chemother Pharmacol. 2013;71:523-530). 정(Cheong) 등이 연구한 메트포르민과 2-데옥시-D-글루코오스의 병용 치료가 유방암 세포주에 효과가 있음을 나타내었으나, 이는 사람의 인체 내에서 견딜 수 있는 농도 또는 혈장 내 투여 가능한 농도보다 높았다 (Cheong et al., Mol Cancer Ther. 2011;10:2350-2362). 다른 논문에서는 메트포르민과 2-데옥시-D-글루코오스의 조합이 인간의 혈장에서 사용 가능한 농도보다 높은 메트포르민 농도를 사용하여 전립선암 세포에서 성공적으로 테스트되었다 (Ben Sahra et al., Cancer Res. 2010;70:2465-2475).
이는 임상적으로 유효한 항암제인 메트포르민과 2-데옥시-D-글루코오스가 생체 내에서 합리적으로 달성할 수 있는 범위 내에서 그 치료 농도를 낮추는 것이 바람직함을 시사한다.
한편, 이노시톨 헥사포스페이트와 이노시톨은 대부분의 곡물, 종자, 콩과 식물에 다량 함유되어 있으며 포유동물 세포에도 존재하는 자연 유기인 화합물이며, 인산염이 적은 인산염 형태(IP1-5)와 함께 존재한다. 이노시톨 헥사포스페이트는 다양한 세포의 신호 전달, 세포 증식 및 분화와 같은 중요한 세포 기능을 조절에 중요한 역할을 하며, 천연 항산화 물질로 인정받고 있다 (Shamsuddin et al., J Nutr. 2003;133:3778S-3784S).
최근 이노시톨 헥사포스페이트는 암 예방과 실험 종양의 성장, 진행 및 전이에 대한 억제 효과가 일부 보고된 바가 있다 (Vucenik et al., Nutr Cancer. 2006;55:109-125).
예비 임상 연구에서는 이노시톨 헥사포스페이트와 이노시톨을 화학 요법과 병용 투여하면 화학 요법의 부작용을 줄이고 간 전이가 있는 유방암이나 대장암 환자의 삶의 질이 향상된다는 보고가 있으나, 아직도 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이노시톨 헥사포스페이트 및 이노시톨로 복합 제제로 된 것만으로는 효과적으로 암세포 성장을 억제하는 것이 어려운 실정이다.
이에 본 발명은 비구아나이드계 화합물로서 메트포르민 또는 펜프로민과 2-데옥시-D-글루코스가 생체 내에서 합리적으로 달성할 수 있는 치료 농도를 낮춘 상태에서 이노시톨 헥사포스페이트, 이노시톨, 또는 이들의 혼합물을 복합 제제로 사용하였을 때 암세포 성장 억제 효과가 현저하게 증가되는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였으며, 상기 복합 제제가 화합물의 저농도의 조합으로도 효과적으로 암세포를 사멸시킬 수 있음을 확인함으로써 인체의 안전성 확보와 더불어 앞으로 암 치료 분야에서 크게 활용될 것으로 기대된다.
즉, 본 발명의 하나의 목적은 소량의 약물로도 암을 효과적으로 치료할 수 있으며, 암세포 특이적으로 독성효과를 나타내어, 부작용이 감소된 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 (1) 비구아나이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (2) 2-데옥시-D-글루코스; 및 (3) 이노시톨 헥사포스페이트(inositol hexaphosphate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이노시톨(inositol), 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
다른 양태로서, 본 발명은 (1) 비구아나이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (2) 2-데옥시-D-글루코스; 및 (3) 이노시톨 헥사포스페이트(inositol hexaphosphate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이노시톨(inositol), 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 자세히 설명한다.
하나의 양태로서, 본 발명은 (1) 비구아나이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (2) 2-데옥시-D-글루코스; 및 (3) 이노시톨 헥사포스페이트(inositol hexaphosphate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이노시톨(inositol), 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서는 (1) 비구아나이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (2) 2-데옥시-D-글루코스; 및 (3) 이노시톨 헥사포스페이트(inositol hexaphosphate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이노시톨(inositol), 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 복합 제제를 제조함으로써, 부작용이 적으면서 소량으로도 암을 효과적으로 치료할 수 있는 우수한 항암제를 개발하였다.
본 발명의 복합 제제는 단일 화합물로 치료하는 경우보다 복합 제제에 포함되는 개별 화합물의 양을 더 적게 사용할 수 있으며, 이로 인해 부작용의 위험 및/또는 심각성은 상당 수준 낮추면서 치료의 전체적 효과는 유의미하게 높일 수 있는 장점이 있다.
본 발명에서, 비구아나이드계 화합물은 예컨대 메트포르민(Metformin) 또는 펜포르민(Phenformin)이다. 구체적으로 메트포르민은 하기 화학식 1의 구조식을 가진다.
[화학식 1]
구체적으로 펜포르민은 하기 화학식 2의 구조식을 가진다.
[화학식 2]
본 발명에서는 (1) 비구아나이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (2) 2-데옥시-D-글루코스; 및 (3) 이노시톨 헥사포스페이트(inositol hexaphosphate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이노시톨(inositol), 또는 이들의 혼합물을 복합 제제로 사용하였을 때 적은 농도에서도 높은 항암 효과를 나타낸다.
비구아나이드 계열 약물들은 이에 한정되는 것은 아니나 세포 내 에너지 밸런스 및 영양분 대사 조절에 중추적인 역할을 하고 있는 AMPK(AMP-activated kinase)라는 효소를 활성화시키는 작용 기전을 통해 항암 효과를 나타낼 수 있다.
랫트(rat)에 메트포르민을 경구 투여 시, LD50이 1,450 mg/kg으로서, 메트포르민은 매우 안전성이 확보된 화합물이라는 것을 알 수 있으나, 여전히 고용량으로 사용되어야 하는 문제가 있다. 한편 펜포르민은 경구용 당뇨병 치료제로 1950년 후반에 개발되어 인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병)의 치료에 사용되고자 하였으나, 유산산증(Lactic acidosis)이라는 심각한 부작용으로 인해 1970년대 후반 사용이 전면 금지되었다.
본 발명에서는 (1) 비구아나이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (2) 2-데옥시-D-글루코스; 및 (3) 이노시톨 헥사포스페이트(inositol hexaphosphate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이노시톨(inositol), 또는 이들의 혼합물을 복합 제제로 한 3종 이상의 화합물이 포함된 조성물을 제조하고, 상기 조성물이 각각의 단일 제제 또는 2종 화합물의 조합인 조성물보다 훨씬 낮은 농도에서도 높은 항암효과를 나타내어 메트포르민 또는 펜포르민이 가지고 있는 고용량 투여의 문제 또는 부작용의 문제점을 개선할 수 있음을 확인하였다. (도 1- 도4, 도6 - 도9).
본 발명에서, 2-데옥시-D-글루코스는 화학식 3으로 표시되는 구조를 갖는다.
[화학식 3]
위 화학식 3의 화합물은 해당 작용의 억제제로 작용 효과를 가진다.
본 발명에서는 2-데옥시-D-글루코스와 비구아나이드계 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이노시톨, 또는 이들의 혼합물을 복합 제제로 사용하였을 때 적은 농도에서도 높은 항암효과가 나타남을 확인하였다. 2-데옥시-D-글루코스는 포도당의 유도체로써 포도당 대사과정에 있어서 해당작용(glycolysis)을 억제하고, 소포체 내 단백질의 당화(glycosylation)를 저해하여 소포체 스트레스를 유도하는 작용효과를 가진다. 이처럼 포도당 분해 억제제인 2-데옥시-D-글루코스는 단독으로는 암세포를 죽이지는 못하는 것으로 나타났지만, 본 발명의 복합 제제를 이루어 우수한 항암 효과를 나타낸다.
본 발명에서, 이노시톨 헥사포스페이트 및/또는 이노시톨은 암세포에서 여러 가지 중요한 경로를 조절할 수 있다. 본 발명에서, 이노시톨 헥사포스페이트는 구체적으로 화학식 4의 구조를 가진다.
[화학식 4]
본 발명에서, 이노시톨은 구체적으로 화학식 5의 구조를 가진다.
[화학식 5]
본 발명에서는 이노시톨 헥사포스페이트(inositol hexaphosphate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이노시톨(inositol), 또는 이들의 혼합물을 비구아나이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 2-데옥시-D-글루코스에 조합함으로써 낮은 농도에서도 높은 항암효과가 나타남을 확인하였다.
본 발명에서 비구아나이드계 화합물 및 이노시톨 헥사포스페이트는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 비구아나이드계 화합물 및 이노시톨 헥사포스페이트의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
이때, 부가염으로서 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산, 석신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘염 또는 이들의 혼합 염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다.
비구아나이드계 화합물(메트포르민 또는 펜포르민)과 이노시톨 헥사포스페이트 각각의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 비구아나이드계 화합물(메트포르민 또는 펜포르민)과 이노시톨 헥사포스페이트 각각에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드록시기의 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드로 브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 석시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 비구아나이드계 화합물(메트포르민 또는 펜포르민)의 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 메트포르민 또는 펜포르민과 동등한 항암효과를 나타내는 메트포르민 또는 펜포르민 염이라면 모두 사용가능하며, 바람직하게는 염산메트포르민, 숙신산메트포르민, 구연산메트포르민 또는 염산펜포르민, 숙신산펜포르민, 구연산펜포르민 등이 가능하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 이노시톨 헥사포스페이트 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 이노시톨 헥사포스페이트와 동등한 항암효과를 나타내는 이노시톨 헥사포스페이트 염이라면 모두 사용가능하며, 바람직하게는 이노시톨 헥사포스페이트나트륨, 이노시톨 헥사포스페이트칼륨, 이노시톨 헥사포스페이트칼슘, 이노시톨 헥사포스페이트암모늄, 이노시톨 헥사포스페이트마그네슘, 이노시톨 헥사포스페이트칼슘마그네슘 등이 가능하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 비구아나이드계 화합물, 2-데옥시-D-글루코스, 및 이노시톨 헥사포스페이트는 각각 이들의 유도체도 포함한다. 상기 "유도체"란 상기 화합물의 항암 활성이 변하지 않는 한도 내에서 상기 화합물의 일부를 화학적으로 변화, 예를 들어, 작용기의 도입, 치환, 결실시켜 제조한 화합물을 의미하는 것으로, 본 발명에 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명에서 이노시톨은 다양한 이성질체로의 형태로 존재할 수 있다. 이성질체는 거울상 이성질체와 부분입체이성질체를 모두 포함한다. 약학적으로 항암효과를 나타내는 이노시톨이라면 모두 사용가능하며, 바람직하게는 D-카이로이노시톨(D-chiro-inositol), L-카이로이노시톨(L-chiro-inositol), 미오이노시톨(myo-inositol) 및 실로이노시톨(scyllo-inositol)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이 가능하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
각각 항암 효과가 알려진 2종 이상의 약물을 조합한다고 해서, 조합된 약물이 서로 상승효과(시너지 효과)를 나타낸다고 기대할 수 없으며, 오히려, 조합에 의해 약물의 기능이 상쇄되는 경우가 있어, 상승 효과를 갖는 약물의 조합을 발견하는 것은 매우 어려운 일이다. 본 발명에서는 항암제의 최소 농도 사용으로 부작용을 최소화하면서 항암 효과는 최대한 발휘할 수 있는 항암 복합 제제를 개발하였다.
본 발명에서 바람직한 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 양태는 비구아나이드계 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 2-데옥시-D-글루코스, 및 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물; 비구아나이드계 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 2-데옥시-D-글루코스, 및 이노시톨을 포함하는 조성물; 비구아나이드계 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 2-데옥시-D-글루코스, 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이노시톨을 포함하는 조성물일 수 있다.
본 발명에서 상기 비구아나이드계 화합물로서는 메트포르민 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 펜포르민 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
비구아나이드계 화합물로서는 메트포르민을 중심으로 한 조성물을 살펴보면, 본 발명의 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 메트포르민 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 2-데옥시-D-글루코스, 및 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물; 메트포르민 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 2-데옥시-D-글루코스, 및 이노시톨을 포함하는 조성물; 메트포르민 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 2-데옥시-D-글루코스, 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이노시톨을 포함하는 조성물일 수 있다.
또 다른 비구아나이드계 화합물로서는 펜포르민을 중심으로 한 조성물을 살펴보면, 본 발명의 암의 예방 또는 치료용 조성물은 펜포르민 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 2-데옥시-D-글루코스, 및 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물; 펜포르민 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 2-데옥시-D-글루코스, 및 이노시톨을 포함하는 조성물; 펜포르민 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 2-데옥시-D-글루코스, 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이노시톨을 포함하는 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 비구아나이드계 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 2-데옥시-D-글루코스 및 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 복합 제제가 시험관 내에서 암세포주의 세포 증식을 억제할 수 있음을 확인하였다(실시예 1).
또한, 비구아나이드계 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 2-데옥시-D-글루코스, 및 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물; 비구아나이드계 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 2-데옥시-D-글루코스, 및 이노시톨을 포함하는 조성물; 비구아나이드계 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 2-데옥시-D-글루코스, 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이노시톨로 구성된 3종 이상의 화합물로 이루어진 복합 제제를 사용한 경우 화합물의 조합으로 인하여, 생체 내에서 상승적 암의 예방 또는 치료 효과가 나타났으며, 암억제 농도가 현저히 감소됨을 확인할 수 있었다(실시예 5 내지 9).
즉, 본 발명에 따르면, 비구아나이드계 화합물, 2-데옥시-D-글루코스, 이노시톨 헥사포스페이트 및 이노시톨 각각은 단독으로 사용할 경우 항암 효과가 미비하여 과량으로 사용해야만 하나, 상기 화합물을 조합한 복합 제제로 사용하게 되면, 적은 양으로도 암세포를 효과적으로 사멸할 수 있음을 확인하였다.
특히, 메트포르민/2-데옥시-D-글루코스/이노시톨 헥사포스페이트의 복합 제제, 메트포르민/2-데옥시-D-글루코스/이노시톨의 복합 제제 및 메트포르민/2-데옥시-D-글루코스/이노시톨 헥사포스페이트/이노시톨의 복합 제제는 각 화합물의 단일 제제나 메트포르민/2-데옥시-D-글루코스와 같은 2종의 화합물이 포함된 복합 제제보다 암 억제농도의 저감 효과가 매우 높게 나타났다.
본 발명에 따른 각 복합 제제에서, 각 화합물의 조합의 중량비는 특별히 제한되지 않는다.
예를 들어, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 : 2-데옥시-D-글루코스 : 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:0.2:0.5 내지 1:5:20 범위일 수 있으며, 치료하는 암의 종류에 따라 조합 상대적 양은 달라질 수 있다.
또 다른 예로서, 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 : 2-데옥시-D-글루코스 : 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:1:1 내지 1:50:200의 범위일 수 있으며, 치료하는 암의 종류에 따라 조합 상대적 양은 달라질 수 있다.
또 다른 예로서, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 : 2-데옥시-D-글루코스 : 이노시톨의 중량비는 1:0.2:0.5 내지 1:5:20 범위일 수 있으며, 치료하는 암의 종류에 따라 조합 상대적 양은 달라질 수 있다.
또 다른 예로서, 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 : 2-데옥시-D-글루코스 : 이노시톨의 중량비는 1:1:1 내지 1:50:200의 범위일 수 있으며, 치료하는 암의 종류에 따라 조합 상대적 양은 달라질 수 있다.
또 다른 예로서, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 : 2-데옥시-D-글루코스 : 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 : 이노시톨의 중량비는 1:0.2:0.5:0.5 내지 1:5:20:20 의 범위일 수 있으며, 치료하는 암의 종류에 따라 조합 상대적 양은 달라질 수 있다.
또 다른 예로서, 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 : 2-데옥시-D-글루코스 : 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 : 이노시톨의 중량비는 1:1:1:1 내지 1:50:200:200의 범위일 수 있으며, 치료하는 암의 종류에 따라 조합 상대적 양은 달라질 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "암(cancer)"이란 세포의 사멸 조절과 관련된 질병으로서, 정상적인 아팝토시스 균형이 깨지는 경우 세포가 과다 증식하게 됨으로써 생기는 질병을 일컫는다. 이러한 비정상적 과다 증식 세포들은, 경우에 따라 주위 조직 및 장기에 침입하여 종괴를 형성하고, 체내의 정상적인 구조를 파괴하거나 변형시키게 되는데, 이러한 상태를 암이라고 한다. 일반적으로 종양(tumor)이라 하면 신체 조직의 자율적인 과잉성장에 의해 비정상적으로 자란 덩어리를 의미하며, 양성 종양(benign tumor)과 악성 종양(malignant)으로 구분할 수 있다. 악성 종양은 양성 종양에 비해 성장속도가 매우 빠르고, 주변 조직에 침윤하면서 전이(metastasis)가 일어나 생명을 위협하게 된다. 이러한 악성 종양을 통상적으로 '암 (cancer)'이라 부르며, 암의 종류로는 뇌척수종양, 뇌암, 두경부암, 폐암, 유방암, 흉선종, 식도암, 취암, 대장암, 간암, 췌장암, 담도암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 생식세포종, 난소암, 자궁경부암, 자궁 내막암, 림프종, 급성 백혈병, 만성백혈병, 다발성 골수종, 육종, 악성 흑색종 및 피부암 등이 있다. 본 발명의 항암용 조성물은 암의 종류에 제한없이 사용될 수 있으나, 본 발명의 목적상 간암, 폐암, 위암, 췌장암, 대장암, 자궁경부암, 유방암, 전립선암, 난소암, 뇌암, 골육종 및 방광암으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방 또는 치료"란 (1) 비구아나이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (2) 2-데옥시-D-글루코스; 및 (3) 이노시톨 헥사포스페이트(inositol hexaphosphate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이노시톨(inositol), 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용함으로써 암의 발병을 억제하거나 발병을 지연하는 모든 행위를 말하며, 특히 '치료'란 상기 조성물을 사용하여 암을 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
따라서, 본 발명은 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 (1) 비구아나이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (2) 2-데옥시-D-글루코스; 및 (3) 이노시톨 헥사포스페이트(inositol hexaphosphate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이노시톨(inositol), 또는 이들의 혼합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 암의 예방 또는 치료용 조성물은 상기 언급한 유효성분 이외에 필요에 따라 암치료용 화학요법제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 암의 예방 또는 치료용 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가적으로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 멸균 주사용액의 형태, 연고제 등의 외용제, 좌제 등으로 제형화하여 사용될 수 있으며, 이러한 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등을 들 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제형화 한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 주사제의 기제로는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 정맥내, 피하, 피내, 비강내, 복강내, 근육내, 경피 등 다양한 방식을 이용하여 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물의 투여량은 투여 경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있는데, 바람직하게는 4종 화합물들의 복합 제제의 경우, 비구아나이드계 화합물로서 메트포르민을 사용할 경우는 1일당 5 내지 80 mg/kg(체중), 펜포르민을 사용할 경우는 1일당 0.1 내지 10 mg/kg(체중)이고, 2-데옥시-D-글루코스은 1일당 0.1 내지 160 mg/kg(체중)이고, 이노시톨 헥사포스페이트은 1일당 2 내지 600 mg/kg(체중), 그리고 이노시톨은 1일당 2 내지 600 mg/kg(체중)이다. 다만, 상기 투여량에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 (1) 비구아나이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (2) 2-데옥시-D-글루코스; 및 (3) 이노시톨 헥사포스페이트(inositol hexaphosphate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이노시톨(inositol), 또는 이들의 혼합물을 개체에 투여하여 암을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 (1) 비구아나이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (2) 2-데옥시-D-글루코스; 및 (3) 이노시톨 헥사포스페이트(inositol hexaphosphate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이노시톨(inositol), 또는 이들의 혼합물을 포함하는 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 암의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 (1) 비구아나이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (2) 2-데옥시-D-글루코스; 및 (3) 이노시톨 헥사포스페이트(inositol hexaphosphate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이노시톨(inositol), 또는 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서 본 발명은 (1) 비구아나이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (2) 2-데옥시-D-글루코스; 및 (3) 이노시톨 헥사포스페이트(inositol hexaphosphate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이노시톨(inositol), 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
상기 비구아나이드계 화합물은 메트포르민 또는 펜포르민일 수 있다.
상기 조성물에는 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 항암제의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
본 발명의 조성물은 과량으로 사용해야만 하는 문제점을 가진 특정 약물들을 적절히 조합하여 상승적 항암 효과를 나타내어 적은 양으로도 암세포를 사멸시키고 효과적으로 암을 치료할 수 있다. 더욱이 본 발명의 조성물은 정상 세포에서 독성을 나타내지 않으면서 암세포 특이적으로 독성효과를 나타내어 부작용없이 암세포만을 사멸시킬 수 있으므로 항암제 및 암의 예방 또는 개선을 위한 로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1 및 2는, 인간에서 유래한 암세포주에 대해 메트포르민(MET), 2-데옥시-D-글루코스(2DG) 및 이노시톨 헥사포스페이트(IP6)의 단독 및 복합 제제를 인간의 혈장에서 사용 가능한 저농도에서 처리하여 48시간 후 MTT 분석법에 의한 세포 생존율을 백분율로 나타낸 그래프이다. 각 막대의 세로막대는 표준편차를 나타낸다. 통계 분석은 GraphPad Prism 6.0 소프트웨어를 사용하여 Tukey의 다중 비교 사후분석을 이용한 일원 분산 분석 (one-way ANOVA) 테스트에 의해 수행되었다.
(1A) 인간의 간에서 유래한 암세포인 HepG2 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (1B) 인간의 폐에서 유래한 암세포인 A549 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (1C) 인간의 위에서 유래한 암세포인 AGS 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (1D) 인간의 췌장에서 유래한 암세포인 PANC-1 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (1E) 인간의 대장에서 유래한 암세포인 DLD-1 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (1F) 인간의 자궁 경부에서 유래한 암세포인 HeLa 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (2A) 인간의 유방에서 유래한 암세포인 MDA-MB-231 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (2B) 인간의 전립선에서 유래한 암세포인 PC-3 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (2C) 인간의 난소에서 유래한 암세포인 SK-OV-3 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (2D) 인간의 방광에서 유래한 암세포인 T24 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (2E) 인간의 뇌에서 유래한 암세포인 U-87 MG 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (2F) 인간의 골육에서 유래한 암세포인 Saos-2 세포주에 대해 조사한 그래프이다. **** p<0.0001.
도 3 및 4는 인간에서 유래한 암세포주에 대해 펜포르민(PHE), 2DG 및 IP6의 단독 및 복합 제제를 인간의 혈장에서 사용 가능한 저농도에서 처리하여 48시간 후 MTT 분석법에 의한 세포 생존율을 백분율로 나타낸 그래프이다. 각 막대의 세로막대는 표준편차를 나타낸다. 통계 분석은 GraphPad Prism 6.0 소프트웨어를 사용하여 Tukey의 다중 비교 사후분석을 이용한 일원 분산 분석 (one-way ANOVA) 테스트에 의해 수행되었다.
(3A) 인간의 간에서 유래한 암세포인 HepG2 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (3B) 인간의 폐에서 유래한 암세포인 A549 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (3C) 인간의 위에서 유래한 암세포인 AGS 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (3D) 인간의 췌장에서 유래한 암세포인 PANC-1 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (3E) 인간의 대장에서 유래한 암세포인 DLD-1 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (3F) 인간의 자궁 경부에서 유래한 암세포인 HeLa 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (4A) 인간의 유방에서 유래한 암세포인 MDA-MB-231 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (4B) 인간의 전립선에서 유래한 암세포인 PC-3 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (4C) 인간의 난소에서 유래한 암세포인 SK-OV-3 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (4D) 인간의 방광에서 유래한 암세포인 T24 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (4E) 인간의 뇌에서 유래한 암세포인 U-87 MG 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (4F) 인간의 골육에서 유래한 암세포인 Saos-2 세포주에 대해 조사한 그래프이다. **** p<0.0001.
도 5는, 인간에서 유래한 정상적인 세포주에 대해 MET, 2DG 및 IP6의 복합 제제를 인간의 혈장에서 사용 가능한 저농도에서 처리하여 48시간 후 MTT 분석법에 의한 세포 생존율을 백분율로 나타낸 그래프이다. **** p<0.0001.
도 6은, MET, 2DG 및 IP6의 단독 및 복합 제제가 4T1 세포에서의 생존율과 단백질 발현을 나타낸 그림이다. * p<0.05. **** p<0.0001.
도 7은, 4T1 세포에 대한 MET, 2DG 및 IP6의 단독 및 복합 제제의 ATP 합성 억제 그래프이다. * p<0.05. **** p<0.0001.
도 8은, 실험동물에서 MET, 2DG, IP6 및 Ins의 단독 및 복합 제제 투여에 따른 3일 간격으로 종양 부피를 측정한 그래프이다. * p<0.05, **** p<0.0001.
도 9는, 실험동물에서 MET, 2DG, IP6 및 Ins의 단독 및 복합 제제 투여 후 19일째 종양 무게를 측정한 그래프이다. * p<0.05, ** p<0.01, **** p<0.0001.
도 10은, 실험동물에서 MET, 2DG, IP6 및 Ins의 단독 및 복합 제제 투여 후 18일째 체중을 측정한 그래프이다. NS(유의한 차이가 없음).
도 11은, MET, 2DG, IP6 및 Ins의 단독 및 복합 제제가 폐전이 발생률을 조사한 그래프이다.
도 12는, MET, 2DG, IP6 및 Ins의 단독 및 복합 제제가 종양 조직의 조직형태학적 변화에 미치는 영향을 조사한 헤마톡실린-에오신염색(hematocylin & eosin) 염색을 한 그림이다.
(1A) 인간의 간에서 유래한 암세포인 HepG2 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (1B) 인간의 폐에서 유래한 암세포인 A549 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (1C) 인간의 위에서 유래한 암세포인 AGS 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (1D) 인간의 췌장에서 유래한 암세포인 PANC-1 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (1E) 인간의 대장에서 유래한 암세포인 DLD-1 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (1F) 인간의 자궁 경부에서 유래한 암세포인 HeLa 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (2A) 인간의 유방에서 유래한 암세포인 MDA-MB-231 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (2B) 인간의 전립선에서 유래한 암세포인 PC-3 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (2C) 인간의 난소에서 유래한 암세포인 SK-OV-3 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (2D) 인간의 방광에서 유래한 암세포인 T24 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (2E) 인간의 뇌에서 유래한 암세포인 U-87 MG 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (2F) 인간의 골육에서 유래한 암세포인 Saos-2 세포주에 대해 조사한 그래프이다. **** p<0.0001.
도 3 및 4는 인간에서 유래한 암세포주에 대해 펜포르민(PHE), 2DG 및 IP6의 단독 및 복합 제제를 인간의 혈장에서 사용 가능한 저농도에서 처리하여 48시간 후 MTT 분석법에 의한 세포 생존율을 백분율로 나타낸 그래프이다. 각 막대의 세로막대는 표준편차를 나타낸다. 통계 분석은 GraphPad Prism 6.0 소프트웨어를 사용하여 Tukey의 다중 비교 사후분석을 이용한 일원 분산 분석 (one-way ANOVA) 테스트에 의해 수행되었다.
(3A) 인간의 간에서 유래한 암세포인 HepG2 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (3B) 인간의 폐에서 유래한 암세포인 A549 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (3C) 인간의 위에서 유래한 암세포인 AGS 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (3D) 인간의 췌장에서 유래한 암세포인 PANC-1 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (3E) 인간의 대장에서 유래한 암세포인 DLD-1 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (3F) 인간의 자궁 경부에서 유래한 암세포인 HeLa 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (4A) 인간의 유방에서 유래한 암세포인 MDA-MB-231 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (4B) 인간의 전립선에서 유래한 암세포인 PC-3 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (4C) 인간의 난소에서 유래한 암세포인 SK-OV-3 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (4D) 인간의 방광에서 유래한 암세포인 T24 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (4E) 인간의 뇌에서 유래한 암세포인 U-87 MG 세포주에 대해 조사한 그래프이다. (4F) 인간의 골육에서 유래한 암세포인 Saos-2 세포주에 대해 조사한 그래프이다. **** p<0.0001.
도 5는, 인간에서 유래한 정상적인 세포주에 대해 MET, 2DG 및 IP6의 복합 제제를 인간의 혈장에서 사용 가능한 저농도에서 처리하여 48시간 후 MTT 분석법에 의한 세포 생존율을 백분율로 나타낸 그래프이다. **** p<0.0001.
도 6은, MET, 2DG 및 IP6의 단독 및 복합 제제가 4T1 세포에서의 생존율과 단백질 발현을 나타낸 그림이다. * p<0.05. **** p<0.0001.
도 7은, 4T1 세포에 대한 MET, 2DG 및 IP6의 단독 및 복합 제제의 ATP 합성 억제 그래프이다. * p<0.05. **** p<0.0001.
도 8은, 실험동물에서 MET, 2DG, IP6 및 Ins의 단독 및 복합 제제 투여에 따른 3일 간격으로 종양 부피를 측정한 그래프이다. * p<0.05, **** p<0.0001.
도 9는, 실험동물에서 MET, 2DG, IP6 및 Ins의 단독 및 복합 제제 투여 후 19일째 종양 무게를 측정한 그래프이다. * p<0.05, ** p<0.01, **** p<0.0001.
도 10은, 실험동물에서 MET, 2DG, IP6 및 Ins의 단독 및 복합 제제 투여 후 18일째 체중을 측정한 그래프이다. NS(유의한 차이가 없음).
도 11은, MET, 2DG, IP6 및 Ins의 단독 및 복합 제제가 폐전이 발생률을 조사한 그래프이다.
도 12는, MET, 2DG, IP6 및 Ins의 단독 및 복합 제제가 종양 조직의 조직형태학적 변화에 미치는 영향을 조사한 헤마톡실린-에오신염색(hematocylin & eosin) 염색을 한 그림이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
하기 실시예에서는 비구아나이드계 화합물로서 메트포르민 또는 펜포르민의 약학적으로 허용가능한 여러 염의 형태 중에서 염산메트포르민(Metformin HCl), 염산펜포르민(Phenformin HCl)을 사용하였다. 이들의 염의 형태는 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서는 이노시톨 헥사포스페이트의 약학적으로 허용가능한 여러 염의 형태 중에서 이노시톨 헥사포스페이트(Phytic acid)를 사용하였다. 이들의 형태는 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서는 이노시톨의 이성질체 중에서 미오이노시톨(myo-inositol)을 사용하였다. 이들의 이성질체는 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
세포 배양
본 시험에 사용한 세포는 종양세포로서 간암(HepG2), 폐암(A549), 위암(AGS), 췌장암(PANC-1), 대장암(DLD-1), 자궁경부암(HeLa), 유방암(MDA-MB-231), 전립선암(PC-3), 난소암(SK-OV-3), 방광암(T24), 교모세포종(U-87 MG), 골육종(Saos-2), 생쥐 유래 유방암(4T1)을 사용하였으며, 비종양세포로서는 전립선(PZ-HPV-7), 대장(CCD-18Co), 폐(MRC5) 세포주를 사용하였는데 모든 세포주는 한국세포주은행(Korean Cell Line Bank) 또는 미국 ATCC(American Type Culture Collection, Rockville, MD)에서 구입하여 사용하였다.
상기 세포들은 Roswell Park Memorial Institute 1640 Medium (RPMI1640, Hyclone, Logan, UT, USA)에 10% fetal bovine serum (FBS, Hyclone), 1% penicillin/streptomycin (P/S, Hyclone)을 첨가한 세포배양액을 이용하였으며, 37℃ 인큐베이터 (5% CO2/95% air)에서 유지·배양하였다. 세포가 배양 접시의 80% 정도 차면 phosphate-buffered saline (PBS, Hyclone)으로 세포의 단층을 씻어내고 0.25% trypsin-2.65 mM EDTA (Hyclone) 를 처리하여 계대 배양하였고 배지는 2일마다 교환하였다.
사용한 약물
염산메트포르민(Metformin HCl, 이하 MET), 염산펜포르민(Phenformin HCl, 이하 PHE), 2-데옥시-D-글루코스(2-deoxy-D-glucose, 이하 2DG), 이노시톨 헥사포스페이트(Phytic acid, 이하 IP6), 미오이노시톨(myo-inositol, 이하 Ins)은 시그마사(St. Louis, USA)에서 구입하였다. 본 발명에서 실험을 통하여 얻어진 결과를 정리한 표와 도면에서 사용한 모든 약물은 약어로서 표기하였다.
참조예 1: 시험관 내 세포성장 억제 분석
MET 또는 PHE, 2DG 및 IP6의 세포 독성은 MTT assay [3-(4,5-dimethyl thiazolyl-2)-2,5-diphenyltetrazolium bromide assay]를 통해 확인하였다. 상기 세포(3~4×105 세포/웰)들을 96 웰 배양 플레이트 내에 분주하여 12시간 이상 안정화 시킨 후 각 웰의 배지를 제거하고 각각의 세포에 대한 MET 또는 PHE, 2DG 그리고 IP6를 농도별로 또는 혼합하여 혈청이 포함되지 않은 배지와 함께 처리하였다. 대조군 세포들에 대해서는 PBS를 배지 내에 첨가하였다. 48시간 동안 CO2가 포함된 37℃에서 배양 후 대조군 및 혼합물을 포함한 배지를 깨끗이 제거하고, MTT (Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA) 시약(0.5mg/ml)과 함께 37℃에서 4시간 동안 배양하였다. 이후에는 MTT 시약을 포함한 배지를 깨끗이 제거하고, 살아있는 세포에 의해 형성된 MTT formazan 결정은 DMSO (Sigma)를 넣어 실온에서 15min 이상 방치하여 용해시켰다. 마이크로 플레이트리더기(BioTek® Instruments, Inc., Winooski, VT, USA)를 사용하여 560nm의 파장에서 흡광도를 측정하였다.
참조예 2: 단일 제제 및 복합 제제 실험 방법
상기 세포(3~4×105 세포/웰)들을 96 웰 플레이트에 파종하고, 단일 제제 약물로서 MET 또는 PHE, 2DG 및 IP6 각각을 농도별로 처리하여 세포 증식 억제율을 확인하였다.
복합 제제 약물로서는 MET 또는 PHE, 2DG 및 IP6로 구성된 군으로부터 선택된 2종 이상의 화합물로 구성된 복합 제제의 IC50에 해당하는 약물의 농도로 처리하였다. 모든 세포주는 단일 또는 복합 제제의 농도로 48시간 배양 후, 성장 억제 효과를 MTT 분석법으로 측정하였다.
참조예 3: 웨스턴 블롯 분석(Western blot analysis)
세포 내 존재하는 단백질을 분리하기 위하여 total lysis buffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), 1 mM dithiothreitol (DTT), 0.5% nonidet P-40, 100 mM phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF), 20 mM aprotinin, 20 mM leupeptin, pH 8.0)를 넣고 4 ℃에서 30분 간 용해한 후, 원심분리(12,000 rpm, 10분)하여 상층액을 취하였다.
또한 세포질/핵내 단백질을 분리하기 위해 세포에 완충용액 A (10 mM Hepes (pH 7.9), 1.5 mM MgCl2, 10 mM KCl, 0.5 mM DTT, 300 mM Saccharose, 0.1% NP-10, 0.5 mM PMSF)를 가하여 4℃에서 5분 용해시킨 후 원심분리(1,000 rpm, 1분)로 pellet (핵 단백질)을 분리하였다. 분리된 pellet을 완충용액 B (20 mM Hepes (pH 7.9), 20% glycerol, 100 mM KCl, 100 mM NaCl2, 0.2 mM EDTA, 0.5 mM DTT, 0.5 mM PMSF)로 4℃ 15분 용해 하여 원심분리 (10,000 rpm, 5 min)로 핵 내 단백질을 분리하였다.
위와 같은 방법으로 추출한 단백질을 sodium dodecyl sulfate (SDS)-폴리아크릴아마이드젤(polyacrylamide gel) 전기이동 후 단백질을 나이트로셀룰로스 막(nitrocellulose membrane, Whatman, GE Health Care Corp., Fairfield, CT, USA)로 전기이동 시켰다. 특이 단백질을 탐색하기 위하여 5% 탈지우유(skim milk, GIBCO-BRL, Invitrogen Co., Grand Island, NY, USA)가 함유된 TBS-T로 1시간 반응시켜 비 특이적인 단백질을 blocking 후, 특정 단백질에 대한 항체 pAMPKα, ACCpS79, β-actin (Santa Cruz Biotechnology Inc., Dallas, TX, USA)을 2.5% 탈지우유가 함유된 TBS-T에 1:1000으로 희석하여 반응시켰다.
반응된 membrane에 특정항체 대한 이차항체를 처리 한 후 enhanced chemilluminoesence (ECL, Amersham Life Science Corp. Arlington Heights, IL, USA)를 사용하여 X-ray film에 감광시켜 특정 단백질의 발현을 분석하였다.
참조예 4: 실험동물
특정병원체 (specific pathogen free)가 없는 5주령, 암컷 BALB/c nude 마우스는 (주)오리엔트바이오에서 구입하여 사용하였다. 1주일간의 검역 및 적응과정을 거친 뒤 체중 감소 없는 건강한 동물을 선별하여 실험에 사용하였다. 실험동물은 온도 23 ± 3℃, 상대습도 50 ± 10%, 환기회수 10-15 회/시간, 조명시간 12시간 (08:00 - 20:00), 조도 150 - 300 Lux로 설정된 사육환경에서 사육하였다. 시험 전 기간 동안 실험동물은 실험동물용 고형사료 ((주) 카길애그리퓨리나)와 음수를 자유 섭취하도록 하였다.
참조예 5: 종양세포 이식 및 시험물질 투여
BALB/c nude 마우스는 1주간의 적응 기간을 거친 후, 실험동물의 왼쪽 유방 지방 조직에 유방암세포인 4T1 세포(1×105 cells/mouse)을 주입한 후 육안으로 종양 조직이 발생되는 것을 관찰하였다. 실험동물의 종양조직의 크기가 약 100 mm3 되었을 때 난괴법에 의거하여 9개의 시험군으로 분류하였다. 즉, 대조군, MET 군(MET 250 mg/kg), 2DG 군(2DG 500 mg/kg), Ins 군(Ins 500 mg/kg), IP6 군(IP6 500 mg/kg), MET+2DG 군(MET 250 mg/kg + 2DG 500 mg/kg), MET+2DG+Ins 군(MET 250 mg/kg + 2DG 500 mg/kg + Ins 500 mg/kg), MET+2DG+IP6 군(MET 250 mg/kg + 2DG 500 mg/kg + IP6 500 mg/kg), MET+2DG+IP6+Ins 군(MET 250 mg/kg + 2DG 500 mg/kg + IP6 250 mg/kg + Ins 250 mg/kg)으로 분류하였고, 각 시험군은 각 10 마리의 실험동물을 사용하였다. 시험물질은 증류수에 녹여 18일 동안 일정시간에 복강 투여하였다.
참조예 6: 실험동물의 체중 및 종양 부피 측정
시험 기간 동안 실험동물의 체중은 시험물질 투여 일부터 1주에 1회 일정한 시간에 체중을 측정하였다. 종양의 부피는 3일 간격으로 디지털 캘리퍼스(caliper)를 사용하여 종양의 장축(length)과 단축(width)을 측정하고, 다음의 계산식에 대입하여 종양의 부피를 계산하였다.
Tumor volume (mm3) = (width2 × length) / 2
참조예 7: 종양 무게 측정
시험물질 투여 14일 후에 실험동물을 트리브로모에탄올(tribromoethanol)을 t-아밀알코올(tert-amyl alcohol)로 희석하여 만든 마취제를 사용하여 마취하여 안와에서 채혈하였다. 혈액은 serum separate tube(Becton Dickinson)에 담아 30분간 실온에서 방치하고 3,000 rpm에서 20 분간 원심분리하여 혈청을 분리하였고 분석 전까지 -70℃에 보관하였다. 실험동물에서 혈액을 취한 후, 종양을 적출하여 무게를 측정하였다. 종양은 무게를 측정하고 일부는 10% neutral buffered formalin(NBF, Sigma-Aldrich Co.)에 고정한 후 파라핀에 포매를 하여 조직면역염색을 수행하였다. 폐는 Bouin´s solution(Sigma-Aldrich Co.)으로 고정한 후, 폐로 전이된 종양 결절(tumor nodule)을 관찰하여 폐전이율을 조사하였다.
참조예 8: 종양 조직의 헤마톡실린-에오신(hematocylin & eosin) 염색
10% neutral buffered formalin으로 고정된 종양조직을 파라핀에 포매하고, 포매된 조직들로부터 5 μm의 조직절편을 제작하였다. 파라핀 제거 후, 100% 알코올에서 시작하여 0% 에탄올 (H2O)까지 순차적으로 알코올의 %를 낮춤으로 조직을 수화하였다. 종양 조직의 조직형태학적 관찰을 위해 일반적인 방법에 따라 H&E 염색을 실시하고 광학현미경(Carl Zeiss)으로 종양 조직의 조직형태학적 변화를 관찰하였다.
참조예 9: 통계처리
모든 분석 수치는 평균 ± SD으로 나타내었다. 대조군과 시험물질 투여군의 차이를 비교하기 위하여 GraphPad Prism 6.0 소프트웨어를 사용하여 Tukey의 다중 비교 사후분석을 이용한 일원 분산분석(one-way ANOVA) 또는 이원 분산분석(two-way ANOVA) 테스트에 의해 유의성을 검증하였다. p < 0.05 이상일 때만 통계적으로 유의성이 있는 것으로 판단하였다.
실시예 1. MET(또는 PHE), 2DG 및 IP6의 단일 제제 및 복합 제제의 세포 증식 억제 실험
12종의 암세포를 사용하여 MET(또는 PHE), 2DG 및 IP6의 단일 제제 및 복합 제제의 세포 증식 억제 효과를 비교하였다.
실시예 1-1: MET, 2DG 및 IP6의 단독 및 병용 투여 후 세포 생존율
도1 및 2는 인간 암세포주인 간암(HepG2), 폐암(A549), 위암(AGS), 췌장암(PANC-1), 대장암(DLD-1), 자궁경부암(HeLa), 유방암(MDA-MB-231), 전립선암(PC-3), 난소암(SK-OV-3), 방광암(T24), 교모세포종(U-87 MG), 골육종(Saos-2)을 중심으로 MET, 2DG 및 IP6의 단독 및 병용 투여 후 세포 생존율을 조사한 그림이다.
도 1A는 4 mM 농도의 MET, 1 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 간암(HepG2) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 MET+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 17.44 ± 4.8로서 MET+2DG 조합한 것의 생존율인 45.40 ± 4.2보다 2.6배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도 1B는 4 mM 농도의 MET, 1 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 폐암(A549) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 MET+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 19.43 ± 5.2로서 MET+2DG 조합한 것의 생존율인 48.84 ± 5.3보다 2.5배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도 1C는 2 mM 농도의 MET, 0.7 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 위암(AGS) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 MET+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 15.20 ± 4.2로서 MET+2DG 조합한 것의 생존율인 53.00 ± 3.8보다 3.5배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도 1D는 5 mM 농도의 MET, 0.7 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 췌장암(PANC-1) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 MET+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 25.27 ± 5.2로서 MET+2DG 조합한 것의 생존율인 65.40 ± 4.3보다 2.6배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도 1E는 5 mM 농도의 MET, 0.4 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 대장암(DLD-1) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 MET+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 26.70 ± 4.7로서 MET+2DG 조합한 것의 생존율인 65.40 ± 4.6보다 2.4배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도 1F는 6 mM 농도의 MET, 0.5 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 자궁경부암(HeLa) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 MET+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 24.67 ± 3.6로서 MET+2DG 조합한 것의 생존율인 52.89 ± 4.6보다 2.1배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도 2A는 6 mM 농도의 MET, 1 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 유방암(MDA-MB-231) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 MET+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 26.37 ± 5.3로서 MET+2DG 조합한 것의 생존율인 55.15 ± 4.5보다 2.1배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도 2B는 5 mM 농도의 MET, 1 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 전립선암(PC-3) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 MET+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 19.51 ± 5.6로서 MET+2DG 조합한 것의 생존율인 66.70 ± 4.6보다 3.4배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도 2C는 5 mM 농도의 MET, 0.5 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 난소암(SK-OV-3) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 MET+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 22.80 ± 5.2로서 MET+2DG 조합한 것의 생존율인 66.80 ± 3.6보다 2.9배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도 2D는 4 mM 농도의 MET, 1 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 방광암(T24) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 MET+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 26.42 ± 4.8로서 MET+2DG 조합한 것의 생존율인 63.30 ± 4.2보다 2.4배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도 2E는 5 mM 농도의 MET, 0.4 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 교모세포종(U-87 MG) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 MET+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 20.80 ± 5.7로서 MET+2DG 조합한 것의 생존율인 61.32 ± 4.8보다 2.9배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도 2F는 5 mM 농도의 MET, 0.7 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 골육종(Saos-2) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 MET+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 24.52 ± 5.7로서 MET+2DG 조합한 것의 생존율인 64.33 ± 4.9보다 2.6배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
상기 결과들로부터 MET, 2DG 및 IP6의 3중 복합 제제는 단독 또는 2중 복합 제제보다 우수한 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
실시예 1-2: PHE, 2DG 및 IP6의 단독 및 병용 투여 후 세포 생존율
도3 및 4는 인간 암세포주인 간암(HepG2), 폐암(A549), 위암(AGS), 췌장암(PANC-1), 대장암(DLD-1), 자궁경부암(HeLa), 유방암(MDA-MB-231), 전립선암(PC-3), 난소암(SK-OV-3), 방광암(T24), 교모세포종(U-87 MG), 골육종(Saos-2)을 중심으로 PHE, 2DG 및 IP6의 단독 및 병용 투여 후 세포 생존율을 조사한 그림이다.
도3A는 0.3 mM 농도의 PHE, 1 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 간암(HepG2) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 PHE+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 20.21 ± 4.1로서 PHE+2DG 조합한 것의 생존율인 49.55 ± 4.8보다 2.5배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도3B는 0.3 mM 농도의 PHE, 1 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 폐암(A549) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 PHE+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 22.41 ± 5.2로서 PHE+2DG 조합한 것의 생존율인 54.77 ± 5.8보다 2.4배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도3C는 0.3 mM 농도의 PHE, 0.7 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 위암(AGS) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 PHE+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 17.38 ± 3.8로서 PHE+2DG 조합한 것의 생존율인 50.45 ± 3.9보다 2.9배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도3D는 0.2 mM 농도의 PHE, 0.7 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 췌장암(PANC-1) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 PHE+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 25.27 ± 5.2로서 PHE+2DG 조합한 것의 생존율인 65.40 ± 4.3보다 2.6배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도3E는 0.3 mM 농도의 PHE, 0.4 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 대장암(DLD-1) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 PHE+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 22.21 ± 4.8로서 PHE+2DG 조합한 것의 생존율인 60.98 ± 4.7보다 2.7배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도3F는 0.2 mM 농도의 PHE, 0.5 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 자궁경부암(HeLa) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 PHE+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 25.65 ± 3.9로서 PHE+2DG 조합한 것의 생존율인 54.67 ± 4.6보다 2.1배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도4A는 0.2 mM 농도의 PHE, 1 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 유방암(MDA-MB-231) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 PHE+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 20.76 ± 4.2로서 PHE+2DG 조합한 것의 생존율인 48.54 ± 4.5보다 2.3배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도4B는 0.3 mM 농도의 PHE, 1 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 전립선암(PC-3) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 PHE+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 20.77 ± 4.3로서 PHE+2DG 조합한 것의 생존율인 59.66 ± 4.6보다 2.9배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도4C는 0.4 mM 농도의 PHE, 0.5 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 난소암(SK-OV-3) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 PHE+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 20.44 ± 4.2로서 PHE+2DG 조합한 것의 생존율인 60.54 ± 5.1보다 3.0배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도4D는 0.4 mM 농도의 PHE, 1 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 방광암(T24) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 PHE+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 21.45 ± 4.2로서 PHE+2DG 조합한 것의 생존율인 58.70 ± 4.5보다 2.7배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도4E는 0.2 mM 농도의 PHE, 0.4 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 교모세포종(U-87 MG) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 PHE+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 15.76 ± 4.2로서 PHE+2DG 조합한 것의 생존율인 54.32 ± 4.8보다 3.4배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도4F은 0.2 mM 농도의 PHE, 0.7 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 골육종(Saos-2) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 PHE+2DG+IP6 조합한 것의 생존율은 22.76 ± 4.2로서 PHE+2DG 조합한 것의 생존율인 61.93 ± 4.7보다 2.7배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
상기 결과들로부터 PHE, 2DG 및 IP6의 3중 복합 제제는 단독 또는 2중 복합 제제보다 우수한 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
실시예 2: MET, 2DG 및 IP6의 복합 제제가 정상세포에 미치는 영향
도 5는 MET, 2DG 및 IP6의 복합 제제가 정상세포에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 종양세포로서 전립선암(PC-3), 대장암(DLD-1), 폐암(A549) 세포주를, 비종양세포로서는 전립선(PZ-HPV-7), 대장(CCD-18Co), 폐(MRC5) 세포주에 상기 3종 조합 제제를 처리하고 48시간 후에 MTT 분석법으로 세포독성을 조사한 그림이다.
5 mM 농도의 MET, 1 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6의 복합 제제로 처리한 PC-3, PZ-HPV-7 세포주에서의 결과를 보면 종양세포인 PC-3 세포주에서는 생존력이 크게 감소한 반면, 비종양세포 PZ-HPV-7 세포주에서는 생존력에 영향을 미치지 않았다 (P <0.0001).
5 mM 농도의 MET, 0.4 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6의 복합 제제로 처리한 DLD-1, CCD-18Co 세포주에서의 결과를 보면 종양세포인 DLD-1 세포주에서는 생존력이 크게 감소한 반면, 비종양세포 CCD-18Co 세포주에서는 생존력에 영향을 미치지 않았다 (P <0.0001).
4 mM 농도의 MET, 1 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6의 복합 제제로 처리한 A549, MRC5 세포주에서의 결과를 보면 종양세포인 A549 세포주에서는 생존력이 크게 감소한 반면, 비종양세포 MRC5 세포주에서는 생존력에 영향을 미치지 않았다 (P <0.0001).
상기 3종 조합 제제의 각 비종양세포에 대한 세포 사멸은 종양세포와는 다른 양상을 보여 주었으며 생체 내에서 안전한 약물임이 확인되었다.
실시예 3: MET, 2DG 및 IP6의 단독 및 복합 제제가 4T1 세포의 생존율과 단백질 발현
살아있는 세포의 대사과정은 ATP와 ADP를 에너지원으로 사용하고 AMP를 생성하게 된다. AMPK(AMP-activated protein kinase)는 serine/threonine kinase로서 지질과 포도당 대사의 조절인자로 알려져 있으며, 안과 당뇨에 중요한 조절작용을 한다. AMPK는 세포내 에너지 소모 시 증가되는 AMP에 의해 활성화되어 ATP 사용을 억제시키며, 이화작용(catabolism)을 유도하여 에너지 항상성(homeostasis)을 유지하는데 핵심적인 역할을 한다. AMPK 활성화는 암세포의 증식을 억제하는 작용을 하며, 지방대사 측면에서는 지방산 합성을 유도하는 효소인 ACC(acetyl CoA carboxylase)를 억제한다.
도6A는 5 mM 농도의 MET, 2 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 생쥐 유래 유방암(4T1) 세포주에서의 생존율을 보여주고 있다. 병용처리한 제제는 대조군을 포함한 단독 처리한 것보다 생존력이 크게 감소했다 (P <0.0001). 병용처리한 그룹들과의 비교에서는 (MET+2DG+IP6) 군의 생존율은 23.04 ± 4.0로서 (MET+2DG) 군의 생존율인 50.03 ± 4.0보다 2.2배의 높은 감소를 보여 주었다 (P <0.0001).
도6B와 도6C에서 (MET+2DG) 군보다 (MET+2DG+IP6) 군에서 AMPK를 현저하게 활성화시키고(P <0.0001), ACC의 인산화를 감소시켰다(P <0.05).
실시예 4. 4T1 세포에 대한 MET, 2DG 및 IP6의 단독 및 복합 제제의 ATP 합성 억제
ATP(아데노신3인산, adenosine triphosphate)는 생물의 에너지원으로, 세포 내 ATP 합성이 억제되면 에너지대사 활성도가 감소한다. 실시예 3의 생쥐유래 유방암 세포주 4T1에 대하여 MET, 2DG 및 IP6의 ATP 합성 억제 효과를 확인하였다.
4T1의 각 세포(103-104 cells)를 60mm 배양접시에서 24시간 동안 배양하고, 4 mM 농도의 MET, 1 mM 농도의 2DG, 1 mM 농도의 IP6로 단독 및 병용 처리한 후, 추가로 48시간 동안 배양하였다. 이후 세포를 수확하고 계수하여 100㎕의 10 부피% FBS가 포함된 RPMI 배양액에 희석하였고, 이를 96-웰 플레이트의 각 웰에 이전하였다. 상기 세포가 들어있는 웰에 프로메가 ATP 분석 키트(G7572, Promega, Durham, NC, USA)의 분석 버퍼(rL/L reagent + reconstitution buffer) 100㎕를 첨가하고 형광의 발광 정도를 560nm에서 흡광도 측정하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다.
실험 결과 도7과 같이, 실험에 사용된 4T1 세포주에서 단독 및 병용 처리에서 단독보다는 병용처리에서 ATP 합성이 저해되는 것으로 나타났다 (P <0.0001). 그리고 MET+2DG+IP6 군은 MET+2DG 군보다 ATP 합성이 현저하게 저해되는 것으로 나타났다 (P <0.05). 이로써 MET+2DG+IP6 군의 복합제제가 암세포에서 가장 효과적으로 에너지 준위를 감소시킨다는 것을 알 수 있었다.
실시예 5. MET, 2DG 및 IP6의 단독 및 복합 제제가 종양 부피 변화에 미치는 영향
종양조직의 크기가 약 100 mm3일 때 시험군을 분류하여 시험물질투여를 시작하였고, 시험물질투여 시작일부터 3일 간격으로 종양의 부피를 측정하였다. 실험 결과 도8과 같이, 시험물질 투여 3일째부터 대조군과 비교하여 담독 및 병용 처리군의 종양의 부피가 감소하는 경향을 나타내었다. 시험물질투여 18일째 종양부피가 1486.8 ± 67.0 mm3인 대조군과 비교하여 단독 투여군으로 MET 군 1400.5 ± 58.6 mm3, 2DG 군 1350.3 ± 55.2 mm3, IP6 군 1108.5 ± 66.3 mm3, Ins 군 1190.1 ± 67.3 mm3로 약간의 종양 부피가 감소하였으나 유의한 차이는 없었다. 그러나 MET+2DG 군 820.1 ± 67.0 mm3은 대조군 및 단독 투여군과 비교하여 높은 유의한 차이를 보였다 (P <0.0001). 복합 제제 중 종양부피가 MET+2DG+IP6 군 515.02 ± 54.9 mm3과 MET+2DG+IP6+Ins 군 350.03 ± 33.0 mm3로 MET+2DG 군과 비교하여 높은 유의한 차이를 보였다 (P <0.0001). MET+2DG+IP6 군과 MET+2DG+IP6 군은 MET+2DG+IP6+Ins 군의 비교에서 유의한 차이를 보여으며 (P <0.05), MET+2DG+IP6+Ins 군이 가장 높은 감소를 보임으로 높은 종양 성장 억제 효과를 나타내었다 (도8).
실시예 6. MET, 2DG 및 IP6의 단독 및 복합 제제가 종양 무게에 미치는 영향
시험물질투여 19일째 실험동물을 희생하여 종양을 적출하고 종양의 무게를 측정하여 도9에 나타내었다. 대조군의 종양의 무게는 1.244 ± 0.22 g이었고, MET군 1.134 ± 0.15 g, 2DG군 1.092 ± 0.18 g, IP6군 0.874 ± 0.18 g, Ins군 0.904 ± 0.20 g으로 복합제제인 MET+2DG 군 0.621 ± 0.14g, IP6+Ins 군 0.599 ± 0.12 g과는 유의적으로 감소함을 보여 주었다 (P <0.0001). 그리고 MET+2DG+IP6 군 0.342 ± 0.11 g과 MET+2DG+IP6+Ins 군 0.203 ± 0.06 g은 대조군 및 단독 투여와 대비하여 높은 유의한 차이를 보였으며 (P <0.0001), 2중 복합제제인 MET+2DG 군과 유의한 차이를 보였다 (P <0.01). 또한 MET+2DG+IP6 군과 MET+2DG+IP6+Ins 군의 비교에서도 유의한 차이를 보였으며 (P <0.05), 전체적으로는 MET+2DG+IP6+Ins 군이 종양크기에 있어 가장 큰 감소를 보였다 (도 9).
실시예 7. 실험동물의 체중에 미치는 영향
시험 기간 동안 6일마다 1회 실험동물의 체중을 측정하였다. 시험 물질 투여 6일째 대조군과 비교하여 단독 및 병용 처리군이 체중 감소에 있어 유의한 차이는 없었다. 시험 종료 시점인 시험물질투여 18일째 대조군의 23.34 ± 0.52 g 과 비교하여 MET+2DG 군 22.90 ± 0.41 g, MET+2DG+IP6 군 22.90 ± 0.47 g, MET+2DG+IP6+Ins 군 22.90 ± 0.50 g으로 체중 감소에서는 유의한 차이는 보이지 않았다 (도10).
실시예 8. MET, 2DG 및 IP6의 단독 및 복합 제제가 폐전이 발생률에 미치는 영향
본 종양 동물 모델에서 암세포가 폐로 전이됨을 관찰하였다. 시험물질이 전이에 미치는 영향을 조사하기 위해 폐전이율을 조사하여 도11에 나타내었다. 대조군, MET군, 2DG 군에서는 100% (10마리 중 10마리)였던 폐전이율이 IP6 군 90% (10마리 중 8마리), Ins 군 90% (10마리 중 9마리), MET+2DG 군 80% (10마리 중 8마리), IP6+Ins 군 80% (10마리 중 8마리), MET+2DG+IP6 군 30% (10마리 중 3마리), MET+2DG+Ins 군 30% (10마리 중 3마리), MET+2DG+IP6+Ins 군 20% (10마리 중 2마리)로 폐전이율이 감소하였다. 각 시험군 중 MET+2DG+IP6+Ins 군의 폐전이율이 가장 높은 억제를 보였다 (도11).
실시예 9. 종양 조직의 조직형태학적 변화에 미치는 영향
시험물질에 의한 종양조직의 조직형태학적 변화를 조사하기 위해 H&E 염색 후 현미경으로 관찰한 결과를 도12에 나타내었다. 대조군 종양조직의 외측 주변은 4T1 세포로 치밀하게 구성되어 있었으며, 중심부에서 응고성 괴사 (coagulative necrosis)가 관찰되었다. MET+2DG 군과 IP6+Ins 군의 종양조직은 대조군과 비교하여 중심부의 응고성 괴사 부위가 증가되었고, MET+2DG+IP6 군, MET+2DG+Ins 군 및 MET+2DG+IP6+Ins 군의 경우 정상적인 4T1세포가 차지하는 비율이 현저하게 감소하였다 (도12).
Claims (16)
- (1) 메트포르민 또는 펜포르민의 비구아나이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
(2) 2-데옥시-D-글루코스; 및
(3) 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이노시톨, 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 조성물은 메트포르민 또는 펜포르민의 비구아나이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 2-데옥시-D-글루코스, 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 메트포르민 또는 펜포르민의 비구아나이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 2-데옥시-D-글루코스, 이노시톨을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 메트포르민 또는 펜포르민의 비구아나이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 2-데옥시-D-글루코스, 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이노시톨을 포함하는 조성물.
- 삭제
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이노시톨 화합물은 이성질체의 형태로 존재하고, 상기 이성질체는 D-카이로이노시톨, L-카이로이노시톨, 미오이노시톨 및 실로이노시톨로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 조성물.
- 제2항에 있어서, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 : 2-데옥시-D-글루코스 : 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:0.2:0.5 내지 1:5:20의 범위인 조성물.
- 제2항에 있어서, 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 : 2-데옥시-D-글루코스 : 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:1:1 내지 1:50:200의 범위인 조성물.
- 제3항에 있어서, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 : 2-데옥시-D-글루코스 : 이노시톨의 중량비는 1:0.2:0.5 내지 1:5:20의 범위인 조성물.
- 제3항에 있어서, 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 : 2-데옥시-D-글루코스 : 이노시톨의 중량비는 1:1:1 내지 1:50:200의 범위인 조성물.
- 제4항에 있어서, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 : 2-데옥시-D-글루코스 : 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 : 이노시톨의 중량비는 1:0.2:0.5:0.5 내지 1:5:20:20의 범위인 조성물.
- 제4항에 있어서, 펜포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 : 2-데옥시-D-글루코스 : 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 : 이노시톨의 중량비는 1:1:1:1 내지 1:50:200:200의 범위인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 암은 간암, 폐암, 위암, 췌장암, 대장암, 자궁경부암, 유방암, 전립선암, 난소암, 뇌암, 골육종 및 방광암으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- (1) 메트포르민 또는 펜포르민의 비구아나이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (2) 2-데옥시-D-글루코스; 및 (3) 이노시톨 헥사포스페이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이노시톨, 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 삭제
- 제14항에 있어서, 상기 이노시톨 화합물은 이성질체의 형태로 존재하고, 상기 이성질체는 D-카이로이노시톨, L-카이로이노시톨, 미오이노시톨 및 실로이노시톨로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인 조성물.
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