KR102104953B1 - Novel ketamine derivatives and a use for preventing or treating depression - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 케타민 (ketamine) 유도체 화합물 및 이의 우울증의 예방 또는 치료 용도에 관한 것으로, 본 발명의 신규 케타민 유도체는 기 공지된 항우울제인 케타민 (ketamine)에 비해 우수한 급성 및 지속적 항우울 효과를 가지므로 우울증의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다. The present invention relates to a novel ketamine derivative compound and its use for the prevention or treatment of depression, and the novel ketamine derivative of the present invention has superior acute and persistent antidepressant effects compared to the previously known antidepressant ketamine It can be usefully used as a composition for preventing or treating depression.
Description
본 발명은 신규 케타민 (ketamine) 유도체 화합물 및 이의 우울증의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.The present invention relates to a novel ketamine derivative compound and its use for the prevention or treatment of depression.
우울증은 질환의 원인이 매우 다양하고 복잡하며, 환자 본인 뿐 아니라 가족 및 사회 전반에 미치는 부담이 매우 큰 질환이다. 미국에서 우울증의 평생 유병률은 17 %이며, 전세계 1 억 3 천만 명 이상이 우울증을 가지고 있다. Depression is a disease that has a wide variety of causes of the disease and is complicated, and the burden on the entire family and society as well as the patient himself. The lifetime prevalence of depression in the United States is 17%, and more than 130 million people worldwide have depression.
현재 사용되고 있는 대부분의 항우울제들은 노르에피네프린이나 세로토닌의 기능을 선택적으로 항진시키거나 비선택적으로 노르에피네프린 및 세로토닌의 기능을 항진시키는 것이다. 과거에는 모노아민의 낮은 농도나 기능저하로 우울증이 유발된다는 것이 중심 가설이었으나, 최근 신경영양 인자나 내분비적 요인이 중요한 역할을 한다는 증거들이 제시되고 있다. BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor)를 흰쥐의 해마 및 측뇌실에 직접 주입시 항우울 유사 효과가 나타나거나 동물모델에서 우울증 치료시 해마에서 BDNF가 증가한다고 보고된바 있다 (Zhou W., et al., Eur Psychiatr ., 2014, 29(7): 419-423). 글루타메이트 신경은 우울증과 관련이 높은 신경회로 중 하나이며, NMDA (N-methyl-D-aspartate) 수용체의 비활성화 및 AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) 수용체의 활성화는 BDNF를 증가시켜 신경가소성을 증가시킴으로써 우울증 증상을 호전시킨다. Most of the antidepressants currently used are those that selectively enhance the functions of norepinephrine or serotonin, or nonselectively enhance the functions of norepinephrine and serotonin. In the past, it was the central hypothesis that depression caused by low levels of monoamines or reduced function, but recently, evidence suggests that neurotrophic factors or endocrine factors play an important role. It has been reported that anti-depressant-like effects appear when injection of BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) directly into the hippocampus and lateral ventricle of rats, or that BDNF increases in the hippocampus when treating depression in an animal model (Zhou W., et al., Eur Psychiatr . , 2014, 29 (7): 419-423). The glutamate nerve is one of the neurological circuits highly associated with depression, inactivation of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor and activation of the α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptor Improves the symptoms of depression by increasing neuroplasticity by increasing BDNF.
한편, 케타민은 PCP (phencyclidine) 유도체로서, NMDA (N-methyl-D-aspartate) 수용체에 비경쟁적으로 길항작용하는 정신약리활성 물질이다. 케타민은 현재 마취제로 사용되는 것 이외에 통증과 우울증에도 사용되고 있으며, 추가적인 적응증 확대를 위한 연구가 지속되고 있다. 그러나 케타민은 신독성 문제가 꾸준히 제기되어 왔고 경구투여의 어려움이 있으므로, 경구투여가 가능하고 안전성과 효능이 더 우수한 항우울제 개발의 필요성이 대두되고 있는 실정이다.Meanwhile, ketamine is a PCP (phencyclidine) derivative, and is a psychopharmacologically active substance that non-competitively antagonizes the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor. Ketamine is currently used for pain and depression in addition to being used as an anesthetic, and further research to expand indications continues. However, since ketamine has been steadily raised with regard to nephrotoxicity and there is difficulty in oral administration, there is a need to develop antidepressants that can be orally administered and have better safety and efficacy.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 케타민을 대체할 수 있는 항우울제 개발을 위해 예의 노력한 결과, 신규 케타민 유도체의 우수한 항우울 효능을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.Against this background, the present inventors completed the present invention by confirming the excellent antidepressant efficacy of the novel ketamine derivatives as a result of careful efforts to develop an antidepressant that can replace ketamine.
본 발명의 하나의 목적은, 화학식 1로 표시되는 케타민 (ketamine) 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다:One object of the present invention is to provide a ketamine derivative compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[화학식 1][Formula 1]
(여기서 상기 페닐기 상의 OCH3기의 치환 위치는 오르쏘 (ortho) 또는 파라 (para) 위치임).(Where the substitution position of the OCH 3 group on the phenyl group is an ortho or para position).
본 발명의 다른 하나의 목적은, 상기 화학식 1로 표시되는 케타민 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우울증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating depression comprising the ketamine derivative compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.Specifically, it is as follows. Meanwhile, each description and embodiment disclosed in the present invention can be applied to each other description and embodiment. That is, all combinations of the various elements disclosed in the present invention fall within the scope of the present invention. In addition, the scope of the present invention is not limited by the specific descriptions described below.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는, 화학식 1로 표시되는 케타민 (ketamine) 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:One aspect of the present invention for achieving the above object is a ketamine derivative compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[화학식 1][Formula 1]
(여기서 상기 페닐기 상의 OCH3기의 치환 위치는 오르쏘 (ortho) 또는 파라 (para) 위치임).(Where the substitution position of the OCH 3 group on the phenyl group is an ortho or para position).
본 발명의 화학식 1로 표시되는 구체적인 화합물은, 화학식 1에서 피닐기 상의 OCH3기가 오르쏘 (ortho) 위치에 치환된 하기 화학식 2의 화합물 또는 파라 (para) 위치에 치환된 하기 화학식 3의 화합물이다.A specific compound represented by Formula 1 of the present invention is a compound represented by Formula 2, wherein the OCH 3 group on the finyl group in Formula 1 is substituted at the ortho position, or a compound represented by Formula 3, substituted at the para position: .
[화학식 2][Formula 2]
[화학식 3][Formula 3]
본 발명에서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 2-MEO (2-(2-methoxyphenyl)-2-(ethylamino)cyclohexanone), 화학식 3으로 표시되는 화합물은 4-MEO (2-(4-methoxyphenyl)-2-(ethylamino)cyclohexanone)로 명명된다. 본 발명에서 상기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 화합물은 라세미 형태이거나, 또는 R-형 또는 S-형의 거울상 이성질체일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. In the present invention, the compound represented by
본 발명에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염; 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해서 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.In the present invention, the pharmaceutically acceptable salt means a salt commonly used in the pharmaceutical industry, for example, an inorganic ion salt made of calcium, potassium, sodium and magnesium, etc .; Inorganic acid salts made of hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, bromic acid, iodic acid, perchloric acid and sulfuric acid; Acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid Organic acid salts made of acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanic acid, and hydroiodic acid; Sulfonic acid salts made of methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid; Amino acid salts made of glycine, arginine, lysine, etc .; And amine salts made of trimethylamine, triethylamine, ammonia, pyridine, picoline, and the like, but the types of salts in the present invention are not limited by the salts listed.
본 발명의 다른 하나의 양태는, 화학식 1로 표시되는 케타민 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우울증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이다:Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for preventing or treating depression comprising the ketamine derivative compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
[화학식 1][Formula 1]
(여기서 상기 페닐기 상의 OCH3기의 치환 위치는 오르쏘 (ortho) 또는 파라 (para) 위치임). (Where the substitution position of the OCH 3 group on the phenyl group is an ortho or para position).
본 발명의 화학식 1로 표시되는 케타민 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은, 기존에 항우울제로서 공지된 케타민보다 우수한 항우울 효과를 가지므로, 우울증의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.The composition comprising the ketamine derivative compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient has an excellent antidepressant effect than ketamine known as an antidepressant, and thus is used for preventing or treating depression. It can be usefully used as a composition.
본 발명에서, 용어 "우울증"은 의욕 저하와 우울감을 주요 증상으로 하여 다양한 인지, 정신 및 신체적 증상을 일으켜 일상 기능의 저하를 가져오는 정신 질환을 말하며, 우울 장애 (depressive disorder)로도 명명된다. 본 발명에서 우울증은 예컨대, 주요 우울 장애, 단극성 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 고통 (anxious distress)을 동반하는 우울증, 양극성 우울증 및 기분부전증 (기분부전 장애로도 지칭됨) 등을 포함할 수 있다.In the present invention, the term “depression” refers to a mental disorder that causes various cognitive, mental, and physical symptoms to deteriorate daily functions by reducing motivation and depression as the main symptoms, and is also referred to as depressive disorder. Depression in the present invention may include, for example, major depressive disorder, unipolar depression, treatment-resistant depression, depression with anxious distress, bipolar depression and dysfunction (also referred to as dysfunction disorder), and the like. .
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 상기 우울증의 발명을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "치료"는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 상기 우울증의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.In the present invention, the term "prevention" refers to all actions that suppress or delay the invention of the depression by administration of the composition according to the invention. As used in the present invention, the term "treatment" refers to all actions in which the symptoms of depression are improved or beneficially changed by administration of the composition according to the present invention.
본 발명의 우울증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 이외에 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.The pharmaceutical composition for preventing or treating depression of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Examples of the pharmaceutically acceptable carrier include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, Microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil.
본 발명의 우울증의 예방 또는 치료용 조성물은 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 상기 치료적 유효량은 우울증에 대한 예방 또는 치료 효과를 증진시키는 양을 의미한다. 적합한 총 1 일 사용량이 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 자명하다. 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간 등을 고려하여 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용될 수 있다.The composition for preventing or treating depression of the present invention may be administered in a therapeutically effective amount. The therapeutically effective amount refers to an amount that promotes a prophylactic or therapeutic effect against depression. It is apparent to those skilled in the art that a suitable total daily dosage can be determined by the treating physician within the proper medical judgment. The specific therapeutically effective amount for a particular patient includes the specific composition, patient's age, weight, general health status, gender and diet, time of administration, including the type and extent of response to be achieved and, in some cases, whether other agents are used. It can be applied differently according to various factors and similar factors well known in the pharmaceutical field, taking into account the route of administration, the secretion rate of the composition, the duration of treatment, and the like.
예컨대, 본 발명에서 상기 조성물은 1 mg/kg 내지 20 mg/kg, 2.5 mg/kg 내지 15 mg/kg, 또는 5 mg/kg 내지 10 mg/kg의 투여량으로 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.For example, in the present invention, the composition may be administered at a dose of 1 mg / kg to 20 mg / kg, 2.5 mg / kg to 15 mg / kg, or 5 mg / kg to 10 mg / kg, but is not limited thereto. It does not work.
본 발명의 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물이 개체 내로 도입되면 우울증을 예방 또는 치료할 수 있다. 상기 조성물은 경구 또는 비경구로 투여되는 것일 수 있고, 예컨대 구강 (oral), 직장 (rectal), 비강 (nasal), 국소 (topical; 볼 및 혀 밑을 포함), 피하, 질 (vaginal), 근육내, 복강 또는 정맥으로 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. The term "administration" of the present invention means introducing the composition of the present invention to an individual in any suitable way. When the composition of the present invention is introduced into an individual, depression can be prevented or treated. The composition may be administered orally or parenterally, for example, oral, rectal, nasal, topical (including cheek and sublingual), subcutaneous, vaginal, intramuscular , It may be administered intraperitoneally or intravenously, but is not limited thereto.
상기 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 약학적 제형으로 제조될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 활성 성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시킬 수 있다. 본 발명의 조성물은 경구용 또는 비경구용의 어떠한 제형으로도 적용 가능하며, 투여의 용이성과 투여량의 균일화를 위해 단위 투여 형태로 제형화할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The composition can be prepared in a pharmaceutical formulation using methods well known in the art to provide rapid, sustained or delayed release of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In the preparation of the formulation, the active ingredient can be mixed or diluted with the carrier or enclosed in a carrier in the form of a container. The composition of the present invention can be applied to any formulation for oral or parenteral use, and may be formulated in a unit dosage form for ease of administration and uniformity of dosage, but is not limited thereto.
본 발명의 조성물을 유효성분으로 포함하는 경구 투여용 제형으로는, 예를 들어 정제, 트로키제, 로렌지, 수용성 또는 유성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제로 제제화할 수 있다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제화하기 위해, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제, 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제, 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕괴제, 스테아르산 마스네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유를 포함할 수 있으며, 캡슐제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 더 함유할 수 있다.Formulations for oral administration comprising the composition of the present invention as an active ingredient include, for example, tablets, troches, lozenges, water-soluble or oily suspensions, preparation powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, syrups or elixirs. can do. For formulation into tablets and capsules, formulations such as lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, starch, amylopectin, cellulose or gelatin, excipients such as dicalcium phosphate, disintegrants such as corn starch or sweet potato starch, and stearic acid masne It may contain a lubricant such as calcium, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, or polyethylene glycol wax, and in the case of capsule formulations, it may further contain a liquid carrier such as fatty oil in addition to the above-mentioned substances.
본 발명의 조성물을 유효성분으로 포함하는 비경구 투여용 제형으로는, 피하주사, 복강주사, 정맥주사 또는 근육내 주사 등의 주사용 형태, 좌제 주입방식 또는 호흡기를 통하여 흡입이 가능하도록 하는 에어로졸제 등 스프레이용으로 제제화할 수 있다. 주사용 제형으로 제제화하기 위해서는 본 발명의 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다. 좌제로 주입하기 위해서는, 코코아버터 또는 다른 글리세라이드 등 통상의 좌약 베이스를 포함하는 좌약 또는 관장제와 같은 직장투여용 조성물로 제제화할 수 있다. 에어로졸제 등의 스프레이용으로 제형화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합될 수 있다.As a formulation for parenteral administration containing the composition of the present invention as an active ingredient, subcutaneous injection, intraperitoneal injection, intravenous injection or intramuscular injection, injectable form, suppository injection method or aerosol to enable inhalation through a respiratory system It can be formulated for back spray. In order to formulate an injectable formulation, the composition of the present invention may be prepared as a solution or suspension by mixing in water with a stabilizer or a buffer, and formulated for unit administration of ampoules or vials. To inject into a suppository, it can be formulated into a composition for rectal administration such as a suppository or enema containing a conventional suppository base such as cocoa butter or other glycerides. When formulated for spraying, such as aerosols, propellants and the like can be combined with additives to disperse the concentrated dispersion or wet powder.
본 발명에서, 상기 조성물은 다른 항우울제를 추가로 포함할 수 있다. 우울증의 현재 치료 선택지는 단일요법제, 또는 모노아민 옥시다제 억제제, 삼환계 항우울제, 세로토닌 특이적 재흡수 억제제, 노르아드레날린성 세로토닌 재흡수 억제제, 노르아드레날린 재흡수 억제제, "천연 제품" (예를 들어, 카바-카바(Kava-Kava), 및 세인트 존스 워트 (St. John's Wort)), 식이 보충제 (예를 들어, s-아데노실메티오닌), 향정신병제, 심리치료 및 기타의 것을 포함하는 다양한 부류의 약물과의 병용 요법제 (부수적 요법제를 위한 Seroquel® 및 Abilify®)를 포함한다. 더 구체적으로, 우울증의 치료에 사용되는 약물에는 이미프라민 (imipramine), 아미트립틸린 (amitriptyline), 데시프라민 (desipramine), 노르트립틸린 (nortriptyline), 독세핀 (doxepin), 프로트립틸린 (protriptyline), 트리미프라민 (trimipramine), 마프로틸린 (maprotiline), 아목사핀 (amoxapine), 트라조돈 (trazodone), 부프로피온 (bupropion), 클로미프라민 (chlomipramine), 플루옥세틴 (fluoxetine), 시탈로프람 (citalopram), 설트랄린 (sertraline), 파록세틴 (paroxetine), 티아넵틴 (tianeptine), 네파자돈 (nefazadone), 벤라팍신 (venlafaxine), 데스벤라팍신 (desvenlafaxine), 둘록세틴 (duloxetine), 레복세틴 (reboxetine), 미르타자핀 (mirtazapine), 페넬진 (phenelzine), 트라닐시프로민 (tranylcypromine), 모클로베미드 (moclobemide), 아리피프라졸 (aripiprazole) 및/또는 쿠에티아핀 푸마레이트 (quetiapine fumarate)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 또한, 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하지만, 이로 한정되지 않는 이들 작용제 (agent) 중 몇몇은 불안 우울증에서와 같이 우울증과 불안이 공존하는 경우 사용될 수 있다.In the present invention, the composition may further include other antidepressants. Current treatment options for depression are monotherapy, or monoamine oxidase inhibitors, tricyclic antidepressants, serotonin specific reuptake inhibitors, noradrenergic serotonin reuptake inhibitors, noradrenaline reuptake inhibitors, "natural products" (eg, Various classes, including Kava-Kava, and St. John's Wort, dietary supplements (e.g., s-adenosylmethionine), psychotropic agents, psychotherapy and others Combination therapy with drugs (Seroquel® and Abilify® for concomitant therapy). More specifically, drugs used to treat depression include imipramine, amitriptyline, desipramine, nortriptyline, doxepin, protriptyline ( protriptyline, trimipramine, maprotiline, amoxapine, trazodone, bupropion, chlomipramine, fluoxetine, citalope Citalopram, sertraline, paroxetine, tianeptine, nefazadone, venlafaxine, desvenlafaxine, duloxetine, reboxetine ), Mirtazapine, phenelzine, tranylcypromine, moclobemide, aripiprazole and / or quetiapine fumarate Included but not limited to Neunda. In addition, some of these agents, including, but not limited to, serotonin reuptake inhibitors, can be used when depression and anxiety coexist, such as in anxiety depression.
상기 조성물은 급성 및/또는 지속적 항우울 효과를 나타내며, 운동조화능을 개선시켜, 우울증의 예방 또는 치료에 우수한 효과를 갖는다. The composition exhibits acute and / or persistent antidepressant effects, improves motor conditioning, and has excellent effects in preventing or treating depression.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 강제수영시험 및 꼬리매달리기 시험을 수행하여 2-MEO 및 4-MEO가 모두 케타민과 동등 또는 케타민에 비해 우수한 항우울 효과를 가지는 것을 확인하였다 (도 1 내지 도 3). 또한 본 발명의 다른 구체적인 일 실시예에서는 일반운동활성 시험을 통해 2-MEO 및 4-MEO가 별다른 부작용을 발생시키지 않는다는 것을 확인하였으며 (도 4 및 도 5), 나아가 회전봉 시험을 통해 케타민에 비해 2-MEO 및 4-MEO가 운동조화능을 개선시키는 효과가 우수하다는 것을 확인하였다 (도 6 및 도 7). In a specific embodiment of the present invention, a forced swimming test and a tail hanging test were performed to confirm that both 2-MEO and 4-MEO have an antidepressant effect equivalent to ketamine or superior to ketamine (FIGS. 1 to 3). . In addition, in another specific embodiment of the present invention, it was confirmed that 2-MEO and 4-MEO did not cause any side effects through the general exercise activity test (FIGS. 4 and 5). It was confirmed that -MEO and 4-MEO have excellent effects of improving exercise coordination ability (FIGS. 6 and 7).
따라서 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 우울증의 예방 또는 치료용 조성물로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.Therefore, a composition comprising the compound represented by Formula 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be very useful as a composition for preventing or treating depression.
본 발명의 또 다른 양태는, 화학식 1로 표시되는 케타민 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 우울증의 예방 또는 치료 방법이다:Another aspect of the present invention is a method for preventing or treating depression, comprising administering to a subject a composition comprising a ketamine derivative compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
[화학식 1][Formula 1]
(여기서 상기 페닐기 상의 OCH3기의 치환 위치는 오르쏘 (ortho) 또는 파라 (para) 위치임).(Where the substitution position of the OCH 3 group on the phenyl group is an ortho or para position).
화학식 1로 표시되는 케타민 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여, 및 우울증의 예방 또는 치료는 상기 설명한 바와 같다.Administration of a ketamine derivative compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and prevention or treatment of depression are as described above.
본 발명의 우울증의 예방 또는 치료방법은 우울증이 발병할 수 있는 임의의 동물에 적용가능하다. 상기 동물은 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이 등의 가축을 포함할 수 있다.The method for preventing or treating depression of the present invention is applicable to any animal that may develop depression. The animals may include humans and primates, as well as livestock such as cattle, pigs, sheep, horses, dogs, and cats.
본 발명의 신규 케타민 유도체는 기 공지된 항우울제인 케타민 (ketamine)에 비해 우수한 급성 및 지속적 항우울 효과를 가지므로 우울증의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다. The novel ketamine derivative of the present invention can be usefully used as a composition for preventing or treating depression because it has excellent acute and persistent antidepressant effects compared to the previously known antidepressant ketamine.
도 1은 4-MEO 또는 2-MEO 투여 45 분 경과 후 급성 항우울 효과를 평가하기 위해 강제수영 시험을 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 4-MEO 또는 2-MEO 투여 24 시간 경과 후 지속적 항우울 효과를 평가하기 위해 강제수영 시험을 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 4-MEO 또는 2-MEO 투여 45 분 경과 후 급성 항우울 효과를 평가하기 위해 꼬리매달기 시험을 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 4-MEO의 일반운동활성을 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 2-MEO의 일반운동활성을 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 4-MEO의 회전봉 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 2-MEO의 회전봉 시험 결과를 나타낸 것이다.Figure 1 shows the results of the forced swimming test to evaluate the acute antidepressant effect after 45 minutes of 4-MEO or 2-MEO administration.
Figure 2 shows the results of a forced swimming test to evaluate the persistent antidepressant effect after 24 hours of 4-MEO or 2-MEO administration.
Figure 3 shows the results of a tailing test to evaluate the acute antidepressant effect after 45 minutes of 4-MEO or 2-MEO administration.
Figure 4 shows the results of evaluating the general exercise activity of 4-MEO.
Figure 5 shows the results of evaluating the general exercise activity of 2-MEO.
Figure 6 shows the results of the 4-MEO rotating rod test.
7 shows the results of the 2-MEO rotating rod test.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. However, these examples are for illustrative purposes only, and the scope of the present invention is not limited to these examples.
제조예Manufacturing example 1: 21: 2 -(2--(2- 메톡시페닐Methoxyphenyl )-2-()-2-( 에틸아미노Ethyl amino )) 사이클로헥사논Cyclohexanone 염산염의 제조 Preparation of hydrochloride
단계 1: 사이클로페닐(2-메톡시페닐)메타논 (Cyclopentyl(2-methoxyphenyl)methanone)의 제조Step 1: Preparation of cyclophenyl (2-methoxyphenyl) methanone
2 M 농도의 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드 (cyclopentylmagnesium bromide) 테트라하이드로푸란 용액 (100 mL)에 0 ℃에서 2-메톡시벤조니트릴 (2-methoxybenzonitrile, 9.2 mL)을 적가하였다. 온도를 상온으로 올리고 8 시간 교반하였다. 반응이 종결되면 온도를 0 ℃로 낮추고 10 % HCl (20 mL) 용액을 넣고 교반 후, 상온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물에 에테르와 물을 넣고 6N-NaOH로 pH 5.0 ~ 6.0으로 조절한 후 유기층을 추출하였다. 유기층을 포화 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 농축액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피를 통해 정제하여 표제 화합물 (15.3 g, 56 %)을 얻었다. To a 2 M concentration of cyclopentylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution (100 mL), 2-methoxybenzonitrile (9.2 mL) was added dropwise at 0 ° C. The temperature was raised to room temperature and stirred for 8 hours. Upon completion of the reaction, the temperature was lowered to 0 ° C., 10% HCl (20 mL) solution was added, stirred, and stirred at room temperature for 30 minutes. Ether and water were added to the mixture, and the pH was adjusted to 5.0 to 6.0 with 6N-NaOH, and then the organic layer was extracted. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrate was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (15.3 g, 56%).
단계 2: (1-브로모사이클로펜틸)(2-메톡시페닐)메타논 ((1-Bromocyclopentyl)(2-methoxyphenyl)methanone)의 제조Step 2: Preparation of (1-bromocyclopentyl) (2-methoxyphenyl) methanone ((1-Bromocyclopentyl) (2-methoxyphenyl) methanone)
둥근 바닥 플라스크에 단계 1로부터 수득된 화합물 (5.62 g)을 넣은 에틸 아세테이트 (50 mL) 용액에 브롬화제이구리 (Copper(Ⅱ) bromide, 11.06 g, 49.50 mmol)를 넣었다. 온도를 80 ℃로 올리고 12 시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종결되면 온도를 낮추고 여과를 하여 여액을 농축하고, 농축액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 (7.79 g, 81 %)을 얻었다. To a solution of ethyl acetate (50 mL) containing the compound (5.62 g) obtained from step 1 in a round bottom flask was added copper bromide (Copper (II) bromide, 11.06 g, 49.50 mmol). The temperature was raised to 80 ° C. and stirred at reflux for 12 hours. Upon completion of the reaction, the temperature was lowered and filtered to concentrate the filtrate, and the concentrate was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (7.79 g, 81%).
단계 3: (1-하이드록시사이클로펜틸)(2-메톡시페닐)메타논 ((1-Hydroxycyclopentyl)(2-methoxyphenyl)methanone)의 제조Step 3: Preparation of (1-hydroxycyclopentyl) (2-methoxyphenyl) methanone ((1-Hydroxycyclopentyl) (2-methoxyphenyl) methanone)
단계 2로부터 수득된 화합물 (6.37 g)을 MeOH (60 mL)과 H2O (30 mL)로 녹인 용액을 0 ℃로 낮추고 KOH (3.79 g)를 가한 후 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 농축한 후 염화메틸렌과 H2O, 그리고 2N-HCl을 넣어 pH 3.0 ~ 4.0으로 조절하였다. 유기층을 추출한 후, 포화 소금물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과액을 감압 하에 농축한 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 (4.96 g, 93.5 %)을 얻었다.The solution obtained by dissolving the compound (6.37 g) obtained from
단계 4: 1-((에틸이미노)(2-메톡시페닐)메틸)사이클로펜타놀 (1-((ethylimino)(2-methoxyphenyl)methyl)cyclopentanol)의 제조Step 4: Preparation of 1-((ethylimino) (2-methoxyphenyl) methyl) cyclopentanol (1-((ethylimino) (2-methoxyphenyl) methyl) cyclopentanol)
단계 3으로부터 수득된 화합물 (6.75 g)을 소량의 THF (2 mL)에 녹인 용액을 0 ℃로 낮추고 2.0 M 농도의 에틸아민 테트라하이드로푸란 용액 (153.23 ml)을 넣고 교반한 후, AlCl3 (4.09 mg, 30.65 mmol)를 천천히 적가하였다. 온도를 65 ℃로 올리고 4 시간 환류교반한 후 온도를 상온으로 낮추고 생성된 고체들을 여과하였다. 여액에 2N-NaOH를 넣고 에테르로 추출한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 얻은 후, 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.The solution obtained by dissolving the compound (6.75 g) obtained in Step 3 in a small amount of THF (2 mL) was lowered to 0 ° C., and a 2.0 M concentration of ethylamine tetrahydrofuran solution (153.23 ml) was added thereto, followed by stirring, followed by AlCl 3 (4.09 mg, 30.65 mmol) was added dropwise slowly. After raising the temperature to 65 ° C. and stirring under reflux for 4 hours, the temperature was lowered to room temperature and the resulting solids were filtered. After adding 2N-NaOH to the filtrate and extracting with ether, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure to obtain the title compound, and then proceeded to the next reaction without purification.
단계 5: 2-(2-메톡시페닐)-2-(에틸아미노)사이클로헥산-1-온 염산염 (2-(2-methoxyphenyl)- 2-(ethylamino)-cyclohexan-1-one hydrochloride)의 제조Step 5: Preparation of 2- (2-methoxyphenyl) -2- (ethylamino) cyclohexan-1-one hydrochloride (2- (2-methoxyphenyl)-2- (ethylamino) -cyclohexan-1-one hydrochloride)
단계 4로부터 수득된 화합물 (7.58 g)을 데칼린 (decalin, 12 mL)에 녹인 용액을 195 ℃로 올리고 7 시간 동안 환류하였다. 반응이 종결된 다음 반응액에 에테르와 H2O을 넣어 층분리를 하고 4N-HCl로 pH 2.0 ~ 3.0으로 조절하였다. 수층에 다시 에테르와 2N-NaOH을 넣어 pH 10.0 ~ 11.0으로 조절한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압에서 농축하였다. 농축액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제한 후 에테르-HCl 용액을 사용하여 HCl 염 형태의 표제 화합물 (433 mg, 11.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.69 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.35-2.39 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.58-1.61 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 210.68, 157.24, 132.68, 129.58, 121.68, 118.41, 112.49, 70.43, 54.99, 38.43, 37.59, 35.57, 29.24, 21.21, 10.73; HR-MS calcd for C15H22NO2 +([M-Cl]+) : 248.1645, found 248.1673.The solution obtained by dissolving the compound (7.58 g) obtained from
제조예Manufacturing example 2: 22: 2 -(4--(4- 메톡시페닐Methoxyphenyl )-2-()-2-( 에틸아미노Ethyl amino )) 사이클로헥사논Cyclohexanone 염산염의 제조 Preparation of hydrochloride
단계 1: 사이클로펜틸(4-메톡시페닐)메타논 (Cyclopentyl(4-methoxyphenyl)methanone)의 제조Step 1: Preparation of cyclopentyl (4-methoxyphenyl) methanone
상기 제조예 1 중 단계 1과 동일한 합성방법으로 4-메톡시벤조니트릴 (4-methoxybenzonitrile, 15.0 g)과 2 M의 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드 (cyclopentylmagnesium bromide) 용액 (100 mL)을 사용하여 표제 화합물 (23.0 g, 75 %)을 얻었다.In the same synthesis method as in Step 1 of Preparation Example 1, 4-methoxybenzonitrile (15.0 g) and 2 M cyclopentylmagnesium bromide solution (100 mL) were used to give the title compound (23.0). g, 75%).
단계 2: (1-브로모사이클로펜틸)(4-메톡시페닐)메타논 ((1-Bromocyclopentyl)(4-methoxyphenyl)methanone)의 제조Step 2: Preparation of (1-bromocyclopentyl) (4-methoxyphenyl) methanone ((1-Bromocyclopentyl) (4-methoxyphenyl) methanone)
상기 제조예 1 중 단계 2와 동일한 합성방법으로 사이클로펜틸(4-메톡시페닐)메타논 (cyclopentyl(4-methoxyphenyl)methanone, 7.0 g)과 브롬화제이구리 (copper(Ⅱ) bromide, 13.8 g)를 사용하여 표제 화합물 (9.7 g, 46 %)을 얻었다.In the same synthesis method as in
단계 3: (1-하이드록시사이클로펜틸)(4-메톡시페닐)메타논 ((1-Hydroxycyclopentyl)(4-methoxyphenyl)methanone)의 제조Step 3: Preparation of (1-hydroxycyclopentyl) (4-methoxyphenyl) methanone ((1-Hydroxycyclopentyl) (4-methoxyphenyl) methanone)
상기 제조예 1 중 단계 3과 동일한 합성방법으로 (1-브로모사이클로펜틸)(4-메톡시페닐)메타논 ((1-Bromocyclopentyl)(4-methoxyphenyl)methanone, 13.4 g)과 KOH (8.0 g)를 사용하여 표제 화합물 (10.5 g, 94 %)을 얻었다.In the same synthesis method as in Step 3 in Preparation Example 1, (1-bromocyclopentyl) (4-methoxyphenyl) methanone ((1-Bromocyclopentyl) (4-methoxyphenyl) methanone, 13.4 g) and KOH (8.0 g ) To give the title compound (10.5 g, 94%).
단계 4: 1-((에틸이미노)(4-메톡시페닐)메틸)사이클로펜탄올 (1-((ethylimino)(4-methoxyphenyl)methyl)cyclopentanol)의 제조Step 4: Preparation of 1-((ethylimino) (4-methoxyphenyl) methyl) cyclopentanol (1-((ethylimino) (4-methoxyphenyl) methyl) cyclopentanol)
상기 제조예 1 중 단계 4와 동일한 합성방법으로 1-((에틸이미노)(4-메톡시페닐)메틸)사이클로펜탄올 (1-((ethylimino)(4-methoxyphenyl)methyl)cyclopentanol, 1.0 g)과 2.0 M 농도의 에틸아민 용액 (11.3 mL) 및 AlCl3 (0.6 g)를 사용하여 표제 화합물 (1.12 g)을 얻었다.In the same synthesis method as in
단계 5: 2-(4-메톡시페닐)-2-(에틸아미노)사이클로헥산-1-온 염산염 (2-(4-methoxyphenyl)-2-(ethylamino)cyclohexan-1-one hydrochloride)의 제조Step 5: Preparation of 2- (4-methoxyphenyl) -2- (ethylamino) cyclohexan-1-one hydrochloride (2- (4-methoxyphenyl) -2- (ethylamino) cyclohexan-1-one hydrochloride)
상기 제조예 1 중 단계 5와 동일한 합성방법으로 단계 4의 상기 화합물 (1.12 g)로부터 표제 화합물 (218 mg, 17 %)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.56-2.42 (m, 3H), 1.87-2.00 (m, 3H), 1.65-1.71 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 209.38, 160.48, 129.93(2C), 121.75, 115.30(2C), 71.88, 55.56, 38.84, 37.00, 32.52, 27.42, 21.09, 10.67; HR-MS calcd for C15H22NO2 +([M-Cl]+) : 248.1645, found 248.1664.The title compound (218 mg, 17%) was obtained from the compound (1.12 g) of
실시예Example 1: 실험동물 및 약물 투여 1: Experimental animals and drug administration
본 발명에서는 6 주령의 수컷 ICR 마우스를 사용하였다 (Hanlim Animal Laboratory Co. Hwasung, Korea). 마우스는 우리 당 8 - 10 마리씩 두고, 22 ± 2 ℃, 55 ± 5 %의 습도에서 12 시간 명(07:00 - 19:00) / 암 조건으로 사육하였다. 사료와 물은 자유식으로 제공하였다. 실험 전 5 일 동안 마우스를 실험실에 순응시켰다. 분리된 집단의 마우스를 각 행동 실험에 사용하였다. 모든 행동시험은 약물을 복강으로 주사한 후 45 분에 실시하였다. 지속적인 항우울 효과를 알아보기 위한 시험의 경우에는 약물 투여 후 24 시간에 강제수영 시험을 실시하였다.In the present invention, a 6-week-old male ICR mouse was used (Hanlim Animal Laboratory Co. Hwasung, Korea). Mice were housed in cages of 8-10 animals per 12 hours at 22 ± 2 ° C and 55 ± 5% humidity (07:00-19:00) / reared under dark conditions. Food and water were provided freely. Mice were acclimated to the laboratory for 5 days prior to the experiment. Separate groups of mice were used for each behavioral experiment. All behavioral tests were conducted 45 minutes after the drug was injected into the abdominal cavity. In the case of a test to investigate the persistent antidepressant effect, a forced swimming test was conducted 24 hours after drug administration.
2-MEO (2-(2-methoxyphenyl)-2-(ethylamino)cyclohexanone) 및 4-MEO (2-(4-methoxyphenyl)-2-(ethylamino)cyclohexanone)는 직접 합성하여 사용하였다. 케타민(유한양행)은 브이에스팜으로부터 구입하여 사용하였다. 모든 약물은 살린 (NaCl 0.9 % w/v)에 희석시켜 사용하였다. 2-MEO (2- (2-methoxyphenyl) -2- (ethylamino) cyclohexanone) and 4-MEO (2- (4-methoxyphenyl) -2- (ethylamino) cyclohexanone) were directly synthesized and used. Ketamine (Yuhan Corporation) was purchased from VS Farm and used. All drugs were used diluted with saline (NaCl 0.9% w / v).
실시예Example 2: 강제수영시험 2: Forced swimming test
항우울 효과를 평가하기 위해, 마우스에 4-MEO (5 및 10 mg/kg), 2-MEO (2.5, 5 및 10 mg/kg), 케타민 (10 mg/kg) 또는 살린을 복강 투여한 뒤, 45 분 또는 24 시간 경과 후 시험을 수행하였다.To assess antidepressant effects, mice were given intraperitoneal administration of 4-MEO (5 and 10 mg / kg), 2-MEO (2.5, 5 and 10 mg / kg), ketamine (10 mg / kg) or saline. The test was carried out after 45 minutes or 24 hours.
높이 25 cm, 지름 14 cm의 원통형 아크릴 실린더에 상온의 물을 20 cm 높이로 채웠다. 생쥐를 물에 넣고 2 분간의 적응시간이 지난 후, 4 분간 관찰하면서 움직이는 시간 및 움직이지 않는 시간을 측정하였다. 머리를 물 위로 유지하기 위해 필요한 수준을 제외하고 추가적인 움직임이 없이 수동적으로 떠있을 때, 마우스의 움직임이 없는 것으로 간주하였다. A cylindrical acrylic cylinder having a height of 25 cm and a diameter of 14 cm was filled with water at room temperature to a height of 20 cm. The mice were placed in water and after 2 minutes of adaptation time, the time of movement and time of movement were measured while observing for 4 minutes. When passively floating without additional movement, except for the level necessary to keep the head above water, the mouse was considered to have no movement.
그 결과, 약물 투여 45 분 경과 후 급성 항우울 효과를 평가하였을 때, 4-MEO 투여군은 대조군에 비해 움직이지 않는 시간이 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있었다 (도 1 좌측). 특히, 기존에 항우울 효과가 있는 것으로 공지된 케타민 투여군과 비교하여, 4-MEO 투여군은 동량에서도 현저히 우수한 효과를 나타내었다. 2-MEO 투여군의 경우에도 케타민 투여군만큼은 아니었으나, 대조군 대비 약 50% 수준까지 움직이지 않는 시간이 감소하는 것을 확인할 수 있었다 (도 1 우측). As a result, when evaluating the acute antidepressant effect after 45 minutes of drug administration, it was confirmed that the 4-MEO-administered group had a significant decrease in the immobility time compared to the control group (FIG. 1 left). In particular, compared to the ketamine-administered group, which is known to have an antidepressant effect, the 4-MEO-administered group showed a remarkably excellent effect even at the same amount. In the case of the 2-MEO-administered group, it was not as much as the ketamine-administered group, but it was confirmed that the time of immobility was reduced to about 50% compared to the control group (FIG. 1 right).
또한, 약물 투여 24 시간 경과 후 지속적인 항우울 효과를 평가하였을 때에도, 케타민은 항우울 효과가 나타나지 않은 반면, 4-MEO 투여군은 움직이지 않는 시간을 대조군 또는 케타민 투여군 대비 현저히 감소시켰다 (도 2 좌측). 2-MEO 투여군은 강제수영시험에서 지속적인 항우울 효과가 나타나지 않았다.In addition, even when the continuous antidepressant effect was evaluated after 24 hours of drug administration, ketamine did not show an antidepressant effect, whereas the 4-MEO-administered group significantly reduced the immobility time compared to the control group or the ketamine-administered group (left in FIG. 2) . The 2-MEO group did not show persistent antidepressant effects in the forced swimming test.
결론적으로, 상기 실험을 통해 4-MEO는 급성 및 지속적인 항우울 효과에 있어서 케타민보다 현저히 우수한 효과를 가진다는 것을 확인하였으며, 2-MEO의 경우에도 우수한 급성 항우울 효과를 가지는 것을 알 수 있었다.In conclusion, through the above experiment, it was confirmed that 4-MEO has a significantly better effect than ketamine in acute and persistent antidepressant effects, and it was found that 2-MEO also has an excellent acute antidepressant effect.
실시예Example 3: 3: 꼬리매달리기Tail running 시험 exam
급성 항우울 효과를 평가하기 위해, 마우스에 4-MEO (5 및 10 mg/kg), 2-MEO (2.5, 5 및 10 mg/kg), 케타민 (10 mg/kg) 또는 살린을 투여하고 45 분 뒤 꼬리매달리기 시험을 수행하였다.To evaluate the acute antidepressant effect, mice were administered 4-MEO (5 and 10 mg / kg), 2-MEO (2.5, 5 and 10 mg / kg), ketamine (10 mg / kg) or saline and 45 After a minute, a tailing test was performed.
높이 40 cm에 금속봉을 두고, 주변에서 20 cm 떨어진 곳에 생쥐의 꼬리를 부착시켰다. 6 분간 생쥐의 움직임을 관찰한 후 움직이지 않는 시간을 기록하였다. 마우스가 수동적으로 매달려 가만히 있을 때, 마우스의 움직임이 없는 것으로 간주하였다. A metal rod was placed at a height of 40 cm, and the tail of the mouse was attached 20 cm away. After observing the movement of the mice for 6 minutes, the time of immobility was recorded. When the mouse was passively suspended and left still, no movement of the mouse was considered.
그 결과, 4-MEO 투여군은 케타민 투여군과 유사한 수준으로 마우스가 움직이지 않는 시간을 감소시키는 것을 확인할 수 있었다 (도 3 좌측). 또한, 2-MEO 투여군은 용량에 따라 효과에서 다소 차이는 있으나, 특히 5 mg/kg 투여시 케타민보다 마우스가 움직이지 않는 시간을 현저히 감소시키는 것을 알 수 있었다 (도 3 우측). As a result, it was confirmed that the 4-MEO-administered group reduced the time at which the mouse did not move to a level similar to the ketamine-administered group (FIG. 3 left). In addition, the 2-MEO administration group, although somewhat different in effect depending on the dose, was found to significantly reduce the time the mouse does not move than ketamine, especially when administered at 5 mg / kg (Fig. 3 right).
따라서 상기 결과로부터 4-MEO 및 2-MEO가 우수한 급성 항우울 효과를 가짐을 확인할 수 있었다. Therefore, it was confirmed from the above results that 4-MEO and 2-MEO have excellent acute antidepressant effects.
실시예Example 4: 일반운동활성 시험 4: General exercise activity test
일반운동활성 시험을 수행하기 위해, 먼저 검은색 플라스틱 상자(42 x 42 x 47 cm)의 개방장을 바닥에 고정시켜 놓고, 상자 안의 빛의 세기는 30 Lx 정도를 유지하였다. 마우스에 4-MEO (5 및 10 mg/kg), 2-MEO (2.5, 5 및 10 mg/kg), 케타민 (10 mg/kg) 또는 살린을 투여하고 45 분 후, 개방장 중앙에 생쥐를 각 1 마리씩 넣었다. 그 다음, 2 분간의 적응 시간이 지난 후 10 분간 자유롭게 움직이게 하고, Ethovision system (Noldus IT b.v., Netherlands)을 이용하여 10 분간 움직이는 거리와 움직인 시간을 컴퓨터로 측정하였다. To perform the general kinetic activity test, first, an open field of a black plastic box (42 x 42 x 47 cm) was fixed to the floor, and the light intensity in the box was maintained at about 30 Lx. Mice were administered 4-MEO (5 and 10 mg / kg), 2-MEO (2.5, 5 and 10 mg / kg), ketamine (10 mg / kg) or saline, and after 45 minutes, mice were placed in the center of the open field. Each one was put. Then, after 2 minutes of adaptation time, the cells were allowed to move freely for 10 minutes, and the distance and movement time for 10 minutes were measured with a computer using an Ethovision system (Noldus IT b.v., Netherlands).
그 결과, 4-MEO 투여군 및 2-MEO 투여군은 일반운동활성에 미치는 영향이 거의 없는 것을 확인하였으며 (도 4 및 도 5), 이로부터 부작용이 없음을 알 수 있었다.As a result, it was confirmed that the 4-MEO-administered group and the 2-MEO-administered group had little effect on general motor activity (FIGS. 4 and 5), and there was no side effect.
실시예Example 5: 5: 회전봉Swivel 시험 exam
운동조화능을 평가하기 위해, 마우스에 4-MEO (5 및 10 mg/kg), 2-MEO (2.5, 5 및 10 mg/kg), 케타민 (10 mg/kg) 또는 살린을 투여하고 45 분 후 회전봉 시험을 수행하였다.To assess motor conditioning, mice were administered 4-MEO (5 and 10 mg / kg), 2-MEO (2.5, 5 and 10 mg / kg), ketamine (10 mg / kg) or saline for 45 min. After the rotation rod test was performed.
회전봉 시험은 직경 3.5 cm, 36 rpm 속도의 회전판 (UGO BASILE, Italy)에 실험동물을 10 분간 올려두고 최초로 떨어지는 시간과 10 분 동안 떨어지는 총 횟수를 측정하여 평가하였다. 실험 전날에는 모든 동물을 3 분간 회전봉 위에서 적응하는 훈련을 시행하였다. The rotating rod test was evaluated by placing the test animal on a rotating plate (UGO BASILE, Italy) with a diameter of 3.5 cm and a speed of 36 rpm for 10 minutes, and measuring the first time to drop and the total number of drops to fall in 10 minutes. On the eve of the experiment, all animals were trained to adapt on a rotating rod for 3 minutes.
그 결과, 케타민은 최초로 떨어지는 시간이 대조군과 거의 차이가 없었으나, 4-MEO 투여군은 떨어지는 시간이 현저히 지연되는 것을 확인하였다 (도 6의 좌측). 또한, 4-MEO 투여군은 떨어지는 횟수도 현저히 감소하여 (도 6의 우측), 케타민보다 운동조화능이 매우 증가하는 것을 알 수 있었다. 2-MEO 투여군의 경우에도 케타민 투여군에 비해 동일 투여량에서 최초로 떨어지는 시간 (도 7의 좌측) 및 떨어지는 횟수 (도 7의 우측)가 상당히 개선되는 것을 확인하였다.As a result, it was confirmed that the time for the first drop of ketamine was hardly different from that of the control group, but the dropping time was significantly delayed in the 4-MEO-administered group (left side in FIG. 6). In addition, it was found that the 4-MEO-administered group significantly decreased the number of falls (right of FIG. 6), and thus the exercise conditioning ability was significantly increased than that of ketamine. In the case of the 2-MEO-administered group, it was confirmed that the first dropping time (left side in FIG. 7) and the number of dropping times (right side in FIG. 7) were significantly improved compared to the ketamine administration group.
위 결과로부터, 4-MEO 및 2-MEO가 모두 케타민에 비해 운동조화능을 증가시킬 수 있음을 확인하였다. From the above results, it was confirmed that both 4-MEO and 2-MEO can increase motor conditioning ability compared to ketamine.
상기 결과들을 통해, 본 발명자들은 신규 케타민 유도체인 4-MEO와 2-MEO가 모두 케타민에 비해 우수한 항우울 효과를 가지는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명의 4-MEO 또는 2-MEO를 포함하는 조성물은 항우울제로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.Through the above results, the present inventors confirmed that both the novel ketamine derivatives 4-MEO and 2-MEO have superior antidepressant effects compared to ketamine. Therefore, the composition comprising 4-MEO or 2-MEO of the present invention can be very useful as an antidepressant.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.From the above description, those skilled in the art to which the present invention pertains will understand that the present invention may be implemented in other specific forms without changing its technical spirit or essential characteristics. In this regard, it should be understood that the embodiments described above are illustrative in all respects and not restrictive. The scope of the present invention should be construed as including all changes or modifications derived from the meaning and scope of the following claims rather than the detailed description and equivalent concepts thereof.
Claims (9)
[화학식 1]
(여기서 상기 페닐기 상의 OCH3기의 치환 위치는 오르쏘 (ortho) 또는 파라 (para) 위치임).
Characterized in that it comprises a ketamine derivative compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and the ketamine derivative compound is administered at a dose of 5 mg / kg to 20 mg / kg (mouse intraperitoneal administration) A pharmaceutical composition for preventing or treating depression, comprising:
[Formula 1]
(Where the substitution position of the OCH 3 group on the phenyl group is an ortho or para position).
The pharmaceutical composition of claim 2, wherein the depression is major depressive disorder, unipolar depression, treatment-resistant depression, depression accompanied by anxious distress, bipolar depression or dysthymia.
The pharmaceutical composition of claim 2, wherein the composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
The pharmaceutical composition of claim 2, wherein the composition exhibits an acute or persistent antidepressant effect.
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