JP2009007278A - Remedy of fibromyalgia - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a remedy of fibromyalgia, having excellent therapeutic effects and little side effects. <P>SOLUTION: The remedy of the fibromyalgia is administered to the interior of the subarachnoidal cavity of the spinal cord and contains an antidepressant drug. <P>COPYRIGHT: (C)2009,JPO&INPIT

Description

本発明は、線維筋痛症の治療薬に関する。   The present invention relates to a therapeutic agent for fibromyalgia.

近年、全身性の激しい慢性疼痛に襲われる、「線維筋痛症」という病気が注目されている。厚生労働省の研究班の調査によると、線維筋痛症の国内の患者は、推計約２００万人である。そのうち８割以上は女性で、５０歳代が最も多い。線維筋痛症の痛みは、「全身を針で刺される痛み」とも「体の中をガラスの破片が走っているような痛み」とも表現されることがあり、患者のＱＯＬ（生活の質）は著しく低下する。また、線維筋痛症では、このような全身性の慢性疼痛だけでなく、疲労感、倦怠感、鬱、不安感、朝のこわばり感、筋肉の硬直、睡眠障害などを伴うことが多い。   In recent years, a disease called “fibromyalgia”, which is attacked by severe general pain, has attracted attention. According to the research team of the Ministry of Health, Labor and Welfare, the estimated number of fibromyalgia patients in Japan is about 2 million. More than 80% of them are women, most in their 50s. Fibromyalgia pain is sometimes expressed as “pain piercing the whole body with a needle” or “pain as if a piece of glass is running through the body”, and the patient's QOL (quality of life) Is significantly reduced. Fibromyalgia often involves not only such generalized chronic pain, but also fatigue, fatigue, depression, anxiety, morning stiffness, muscle stiffness, sleep disorders, and the like.

線維筋痛症の診断方法としては、米国リウマチ学会が１９９０年に提唱した分類基準が現在世界的に使用されている。この基準では、臍部を基点として上半身と下半身、右半身と左半身、さらに脊椎部及び胸骨部の５ヶ所のいずれの部位にも痛みを認め、それらが少なくとも３ヶ月以上持続する場合、あるいは、規定された全身１８ヶ所の圧痛点に４ｋｇの緩やかな荷重を加え、１１ヶ所以上で痛覚を感じた場合を線維筋痛症とする。   As a method for diagnosing fibromyalgia, a classification standard proposed by the American College of Rheumatology in 1990 is currently used worldwide. According to this standard, pain is observed in any of the five parts of the upper body and lower body, the right and left bodies, and the spine and sternum from the umbilicus, and they persist for at least 3 months, or When a gentle load of 4 kg is applied to the prescribed 18 points of tender points throughout the body and pain is felt at 11 or more points, it is referred to as fibromyalgia.

線維筋痛症の発症の原因やメカニズムについては、過度なストレスや外傷などで、痛みを和らげる神経系のブレーキ機能が低下することによると推測されているが、充分には解明されていない。
線維筋痛症に対しては、一般の疼痛治療に適用されている非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）などの消炎鎮痛剤のほとんどが、あまり効果を認められない。そのため、現在の治療においては、抗うつ薬を中心に、抗けいれん薬、漢方薬などを経口投与する薬物療法や、心理療法、リラクゼーション、運動療法などの心理療法が行われている。
経口投与される前記抗うつ薬としては、アミトリプチリン、アモキサピン、フルボキサミン、ミルナシプランなどが用いられている（例えば、非特許文献１参照）。
しかしながら、前記従来の治療方法は、線維筋痛症の症状をある程度改善することができるものの、治療効果としては充分でなかったり、完治させることができなかったりするという問題があった。 The cause and mechanism of the onset of fibromyalgia is presumed to be due to a decrease in the brake function of the nervous system that relieves pain due to excessive stress or trauma, but it has not been fully elucidated.
For fibromyalgia, most anti-inflammatory analgesics such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which are applied to general pain treatment, are not very effective. Therefore, in the current treatment, mainly antidepressants, pharmacotherapy that orally administers anticonvulsants, Chinese herbal medicine, etc., and psychotherapy such as psychotherapy, relaxation, and exercise therapy are performed.
As the antidepressant administered orally, amitriptyline, amoxapine, fluvoxamine, milnacipran and the like are used (for example, see Non-patent Document 1).
However, although the conventional treatment methods can improve fibromyalgia symptoms to some extent, there are problems that the treatment effects are not sufficient or cannot be completely cured.

また、最近では、ワクシニアウイルス接種炎症組織抽出物（例えば、ノイロトロピン）が、線維筋痛症に有効であることが、特許文献１に開示されている。前記特許文献１に記載の発明によれば、線維筋痛症を効果的に治療することができるが、より優れた治療効果を有し、より副作用の少ない線維筋痛症の治療薬が求められている。
国際公開第２００４／０３９３８３号パンフレット 日本醫事新報、４１４８号、８７〜８９頁（２００３年１０月２５日） Recently, Patent Document 1 discloses that an extract of inflamed tissue inoculated with vaccinia virus (for example, neurotropin) is effective for fibromyalgia. According to the invention described in Patent Document 1, there is a need for a therapeutic agent for fibromyalgia that can effectively treat fibromyalgia but has a better therapeutic effect and fewer side effects. ing.
International Publication No. 2004/039343 Pamphlet Japan Newsletter, No. 4148, pages 87-89 (October 25, 2003)

本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、優れた治療効果を有し、副作用の少ない線維筋痛症の治療薬を提供することを目的とする。   An object of the present invention is to solve the conventional problems and achieve the following objects. That is, an object of the present invention is to provide a therapeutic agent for fibromyalgia having an excellent therapeutic effect and few side effects.

前記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、以下のような知見を得た。即ち、線維筋痛症のモデル動物であるＳＡＲＴストレスを与えたマウスに、抗うつ薬であるミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン又はミアンセリンを脊髄クモ膜下腔内投与したところ、線維筋痛症の症状が完治したという知見である。
前記したように、現在の医療の現場においては、線維筋痛症の改善を目的として、抗うつ薬を経口投与する治療が行われている。
しかしながら、抗うつ薬を脊髄クモ膜下腔内投与すると、線維筋痛症の症状が完治するという、経口投与の効果からは予測できなかったほど顕著な治療効果を奏することは、従来全く知られておらず、本発明者らの新たな知見である。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have made extensive studies and as a result, obtained the following findings. That is, when an anti-depressant milnacipran, paroxetine, amitriptyline, or mianserin was administered intraperitoneally to the spinal cord subarachnoid space to a mouse subjected to SART stress, which is a model animal of fibromyalgia, the symptoms of fibromyalgia It is the knowledge that was completely cured.
As described above, in the current medical field, for the purpose of improving fibromyalgia, a treatment in which an antidepressant is orally administered is performed.
However, it has been completely known that when an antidepressant is administered intrathecally in the spinal cord, the symptoms of fibromyalgia are completely cured, which has a remarkable therapeutic effect that could not be predicted from the effect of oral administration. This is a new finding of the present inventors.

本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ 脊髄クモ膜下腔内投与されることを特徴とする、抗うつ薬を含有する線維筋痛症の治療薬である。
＜２＞ 抗うつ薬が、ＳＮＲＩ（セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤）、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取込み阻害剤）、四環系抗うつ薬及び三環系抗うつ薬の少なくともいずれかである＜１＞に記載の治療薬である。
＜３＞ 抗うつ薬が、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、ミアンセリン及びこれらの薬理学的に許容される塩の少なくともいずれかである＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の治療薬である。 The present invention is based on the above findings by the present inventors, and means for solving the above problems are as follows. That is,
<1> A therapeutic agent for fibromyalgia containing an antidepressant, which is administered intraspinally in the spinal cord.
<2> The antidepressant is at least one of SNRI (serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor), SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor), tetracyclic antidepressant and tricyclic antidepressant <1>.
<3> The therapeutic agent according to any one of <1> to <2>, wherein the antidepressant is at least one of milnacipran, paroxetine, amitriptyline, mianserin, and a pharmacologically acceptable salt thereof. is there.

本発明によると、従来における諸問題を解決することができ、優れた治療効果を有し、副作用の少ない線維筋痛症の治療薬を提供することができる。   ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the conventional problem can be solved, the therapeutic agent of fibromyalgia which has the outstanding therapeutic effect and there are few side effects can be provided.

（治療薬）
本発明の治療薬は、脊髄クモ膜下腔内投与されることを特徴とする、抗うつ薬を含有する治療薬であって、更に必要に応じてその他の成分を含む。 (Therapeutic)
The therapeutic agent of the present invention is a therapeutic agent containing an antidepressant, characterized by being administered intrathecally in the spinal cord subarachnoid space, and further contains other components as necessary.

＜抗うつ薬＞
前記抗うつ薬としては、病的うつ状態を改善することができる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、原発性うつ病を改善するものであってもよく、続発性うつ病を改善するものであってもよい。 <Antidepressant>
The antidepressant is not particularly limited as long as it can improve the pathological depression, and can be appropriately selected according to the purpose.For example, it may improve primary depression. It may also improve secondary depression.

前記抗うつ薬としては、例えば、ＳＮＲＩ（セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤）、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取込み阻害剤）、ＤＮＲＩ（ドパミン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤）、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害薬などが挙げられ、抗コリン性の副作用が少ない点で、ＳＮＲＩ又はＳＳＲＩが好ましく、線維筋痛症の治療効果が高い点で、ＳＮＲＩがより好ましい。   Examples of the antidepressant include SNRI (serotonin / noradrenaline reuptake inhibitor), SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor), DNRI (dopamine / noradrenaline reuptake inhibitor), tricyclic antidepressant, four Examples include cyclic antidepressants, monoamine oxidase inhibitors, SNRI or SSRI is preferable in terms of few anticholinergic side effects, and SNRI is more preferable in terms of high therapeutic effect on fibromyalgia.

前記ＳＮＲＩは、シナプスで放出されたセロトニン及びノルアドレナリンの再取込みを阻害する作用を有する。前記ＳＮＲＩとしては、例えば、ミルナシプラン、ヴェンラファキシン、デュロキセチンなどが挙げられ、線維筋痛症の治療効果が高い点で、ミルナシプランが好ましい。前記ミルナシプランは、神経終末でのセロトニン及びノルアドレナリンの再取込み部位に選択的に結合し、これらの再取り込みを阻害する作用を有する。   The SNRI has an action of inhibiting reuptake of serotonin and noradrenaline released at synapses. Examples of the SNRI include milnacipran, venlafaxine, duloxetine, and the like, and milnacipran is preferable because of its high therapeutic effect on fibromyalgia. The milnacipran selectively binds to serotonin and noradrenaline reuptake sites at nerve endings and has an action of inhibiting these reuptakes.

前記ＳＳＲＩは、シナプスで放出されたセロトニンのみの再取込みを阻害する作用を有する。前記ＳＳＲＩとしては、例えば、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリンなどが挙げられ、中でも、パロキセチンが好ましい。   The SSRI has an action of inhibiting reuptake of only serotonin released at synapses. Examples of the SSRI include paroxetine, fluvoxamine, citalopram, escitalopram, fluoxetine, sertraline, etc. Among them, paroxetine is preferable.

前記ＤＮＲＩは、シナプスで放出されたドパミン及びノルアドレナリンの再取込みを阻害する作用を有する。前記ＤＮＲＩとしては、例えば、ブプロピオンなどが挙げられる。   The DNRI has an action of inhibiting reuptake of dopamine and noradrenaline released at synapses. Examples of the DNRI include bupropion.

前記三環系抗うつ薬は、分子構造中にベンゼン環を両端に含む環状構造が３つあることを特徴とし、ノルアドレナリンやセロトニンの受容体に作用することで、ノルアドレナリンやセロトニンの再取込みを阻害する作用を有する。前記三環系抗うつ薬としては、例えば、アミトリプチリン、イミプラミン、トリミプラミン、クロミプラミン、ロフェプラミン、ドスレピン、アモキサピン、ノルトリプチリンなどが挙げられる。中でも、アミトリプチリンが好ましい。   The tricyclic antidepressant has three cyclic structures containing a benzene ring at both ends in its molecular structure, and acts on norepinephrine and serotonin receptors to inhibit reuptake of noradrenaline and serotonin. Have the effect of Examples of the tricyclic antidepressant include amitriptyline, imipramine, trimipramine, clomipramine, lofepramine, dosrepin, amoxapine, nortriptyline and the like. Of these, amitriptyline is preferred.

前記四環系抗うつ薬は、分子構造中にベンゼン環を含む環状構造が４つあることを特徴とし、ノルアドレナリンやセロトニンの受容体に作用することで、ノルアドレナリンやセロトニンの再取込みを阻害する作用を有する。前記四環系抗うつ薬としては、例えば、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリンなどが挙げられる。中でも、ミアンセリンが好ましい。   The tetracyclic antidepressant has four cyclic structures including a benzene ring in its molecular structure, and acts on a noradrenaline or serotonin receptor to inhibit the reuptake of noradrenaline or serotonin. Have Examples of the tetracyclic antidepressant include maprotiline, mianserin, cetiptiline, and the like. Of these, mianserin is preferable.

前記モノアミン酸化酵素阻害薬は、モノアミン酸化酵素の働きを阻害して、モノアミン神経伝達物質を減少させる作用を有する。前記モノアミン酸化酵素阻害薬としては、例えば、フェネルジン、トラニルシプロミン、イソカルボクサジド、サフラジン、モクロベミド、ベフロキサトンなどが挙げられる。   The monoamine oxidase inhibitor has the action of inhibiting the action of monoamine oxidase to reduce monoamine neurotransmitters. Examples of the monoamine oxidase inhibitor include phenelzine, tranylcypromine, isocarboxazide, safrazine, moclobemide, and befloxatone.

なお、前記治療薬には、前記抗うつ薬そのものが含まれていてもよく、その薬理学的に許容される塩が含まれていてもよい。また、前記抗うつ薬又はその薬理学的に許容される塩の、水和物又は溶媒和物が含まれていてもよい。また、前記抗うつ薬は、病的うつ状態を改善する作用を損なわない限り、修飾又は置換されていてもよい。   The therapeutic agent may include the antidepressant drug itself or a pharmacologically acceptable salt thereof. Moreover, the hydrate or solvate of the said antidepressant or its pharmacologically acceptable salt may be contained. Moreover, the said antidepressant may be modified or substituted as long as the effect | action which improves a pathological depression state is not impaired.

前記薬学的に許容される塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、スルファミン酸塩、マンデル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、パモン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、アスパラギン酸塩、アジピン酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。   The pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, nitrate, hydrosulfate, phosphate , Acetate, lactate, succinate, citrate, maleate, hydroxy maleate, tartrate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, sulfamic acid Salt, mandelate, propionate, glycolate, stearate, malate, ascorbate, pamonate, phenylacetate, glutamate, benzoate, salicylate, sulfanilate, 2- Acetoxybenzoate, ethanedisulfonate, oxalate, isethionate, formate, trifluoroacetate, ethyl succinate, lactobionate, gluconic acid , Glucoheptonate, 2-hydroxyethanesulfonate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate, lauryl sulfate, aspartate, adipate, hydroiodide, nicotinate, oxalate, Examples include picrate, thiocyanate, and undecanoate.

前記治療薬中の抗うつ薬の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、前記治療薬は、前記抗うつ薬そのものであってもよい。   There is no restriction | limiting in particular as content of the antidepressant in the said therapeutic agent, According to the objective, it can select suitably. The therapeutic agent may be the antidepressant drug itself.

＜その他の成分＞
前記治療薬における前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、薬学的に許容される担体が挙げられる。前記担体としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、例えば、前記有効成分を各種の剤型として用いる場合において、その剤型に応じて適宜選択することができる。前記剤型としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、脊髄クモ膜下腔内投与の方法に応じて適宜選択することができるが、注射剤（溶液、懸濁液、乳濁液、用事溶解用固形剤等）が特に好ましい。 <Other ingredients>
The other components in the therapeutic agent are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and can be appropriately selected according to the purpose. Examples thereof include pharmaceutically acceptable carriers. The carrier is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired. For example, when the active ingredient is used in various dosage forms, it can be appropriately selected depending on the dosage form. The dosage form is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and can be appropriately selected according to the method of intrathecal spinal intrathecal administration. However, an injection (solution, suspension, milk) Suspended liquids, solid agents for dissolving operations, etc.) are particularly preferred.

前記注射剤としては、例えば、前記抗うつ薬に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などを添加し、常法により脊髄クモ膜下腔内投与用の注射剤を製造することができる。   As the injection, for example, a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, a tonicity agent, a local anesthetic, a solubilizing agent, a suspending agent, an emulsifier, a preservative, etc. are added to the antidepressant. In addition, injections for intrathecal spinal intrathecal administration can be produced by conventional methods.

ここで、前記ｐＨ調節剤及び前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸などが挙げられる。前記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。前記局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン、クロロブタノール、ベンジルアルコールなどが挙げられる。前記懸濁化剤としては、例えば、カルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウムなどが挙げられる。前記乳化剤としては、例えば、レシチンなどが挙げられる。前記保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、チメロサールなどが挙げられる。   Here, examples of the pH adjuster and the buffer include sodium citrate, sodium acetate, and sodium phosphate. Examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid, sodium bisulfite, ascorbic acid and the like. Examples of the isotonic agent include sodium chloride and glucose. Examples of the local anesthetic include procaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, chlorobutanol, benzyl alcohol and the like. Examples of the suspending agent include carmellose sodium, sodium alginate, aluminum monostearate and the like. Examples of the emulsifier include lecithin. Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates and thimerosal.

＜抗うつ薬の入手方法＞
前記抗うつ薬の入手方法としては、特に制限はなく、例えば、化学的に合成してもよく、販売されている抗うつ薬を利用してもよい。前記販売されている抗うつ薬としては、製剤化されているものでもよく、製剤化されていないものでもよい。 <How to obtain antidepressants>
There is no restriction | limiting in particular as an acquisition method of the said antidepressant, For example, you may synthesize | combine chemically and may utilize the antidepressant currently marketed. The marketed antidepressant may be formulated or may not be formulated.

以下に、前記抗うつ薬の入手先の一例を示す。
ミルナシプランは、商品名「トレドミン」として旭化成ファーマ株式会社及びヤンセンファーマ株式会社から入手することができる。パロキセチンは、商品名「パキシル」としてグラクソ・スミスクライン株式会社から入手することができる。フルボキサミンは、商品名「デプロメール」として明治製菓株式会社から、または、商品名「ルボックス」としてソルベイ製薬株式会社及びアステラス製薬株式会社から、入手することができる。アミトリプチリンは、商品名「トリプタノール」として萬有製薬株式会社から入手することができる。イミプラミンは、商品名「イミドール」として三菱ウェルファーマ株式会社から、または、商品名「トフラニール」としてノバルティスファーマ株式会社から、入手することができる。トリミプラミンは、商品名「スルモンチール」として塩野義製薬株式会社から入手することができる。クロミプラミンは、商品名「アナフラニール」としてアルフレッサファーマ株式会社から入手することができる。ロフェプラミンは、商品名「アンプリット」として第一製薬株式会社から入手することができる。ドスレピンは、商品名「プロチアデン」として科研製薬株式会社から入手することができる。アモキサピンは、商品名「アモキサン」としてワイス株式会社及び武田薬品工業株式会社から、入手することができる。ノルトリプチリンは、商品名「ノリトレン」として大日本住友製薬株式会社から入手することができる。マプロチリンは、商品名「ルジオミール」としてノバルティスファーマ株式会社から入手することができる。ミアンセリンは、商品名「テトラミド」として日本オルガノン株式会社及び三共株式会社から、入手することができる。セチプチリンは、商品名「テシプール」として持田製薬株式会社から入手することができる。トラゾドンは、商品名「デジレル」としてファイザー株式会社から、または、商品名「レスリン」として日本オルガノン株式会社から、入手することができる。スルピリドは、商品名「ドグマチール」としてアステラス製薬株式会社から入手することができる。 Below, an example of the acquisition place of the said antidepressant is shown.
Milnacipran can be obtained from Asahi Kasei Pharma Co., Ltd. and Janssen Pharma Co., Ltd. under the trade name “Tolemin”. Paroxetine can be obtained from GlaxoSmithKline, Inc. under the trade name “Paxil”. Fluvoxamine can be obtained from Meiji Seika Co., Ltd. under the trade name “Depro Mail”, or from Solvay Pharmaceutical Co., Ltd. and Astellas Pharma Inc. under the trade name “Lubox”. Amitriptyline can be obtained from Ariyu Pharmaceutical Co., Ltd. under the trade name “Tryptanol”. Imipramine can be obtained from Mitsubishi Pharma Corporation under the trade name “Imidol” or from Novartis Pharma Corporation under the trade name “Tofranil”. Trimipramine can be obtained from Shionogi Pharmaceutical Co., Ltd. under the trade name “Sulmontir”. Clomipramine can be obtained from Alfresa Pharma Co., Ltd. under the trade name “Anafranil”. Lofepramine can be obtained from Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. under the trade name “Amplit”. Doslepine can be obtained from Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. under the trade name “Prothiaden”. Amoxapine can be obtained from Wyeth Corporation and Takeda Pharmaceutical Company Limited under the trade name “Amoxane”. Nortriptyline can be obtained from Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. under the trade name “Noritolen”. Maprotiline can be obtained from Novartis Pharma Co., Ltd. under the trade name “Lugiomir”. Mianserin can be obtained from Nippon Organon Co., Ltd. and Sankyo Co., Ltd. under the trade name “Tetramid”. Setiptiline can be obtained from Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. under the trade name “Tesipur”. Trazodone can be obtained from Pfizer Japan Inc. under the trade name “Digirel” or from Nippon Organon Co., Ltd. under the trade name “Reslin”. Sulpiride can be obtained from Astellas Pharma Inc. under the trade name “Dogmatil”.

＜使用方法＞
前記治療薬の使用方法は、少なくとも前記治療薬を投与対象の脊髄クモ膜下腔内に投与する工程を含み、必要に応じてその他の工程を含む。 <How to use>
The method of using the therapeutic agent includes a step of administering at least the therapeutic agent into the subarachnoid space of the spinal cord to be administered, and includes other steps as necessary.

前記治療薬の投与方法としては、脊髄クモ膜下腔内に投与することができる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、注射による投与、ドラッグデリバリーシステムを利用した投与などが挙げられ、中でも、速効性や確実な効果が期待できる点で、注射による投与が好ましい。   The method of administering the therapeutic agent is not particularly limited as long as it can be administered intraspinally in the subarachnoid space, and can be appropriately selected according to the purpose. For example, administration by injection, using a drug delivery system In particular, administration by injection is preferable in that rapid and reliable effects can be expected.

前記治療薬の投与対象としては、特に制限されるものではないが、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類などが挙げられ、これらの中でも哺乳類が好ましい。また、哺乳類としては、特に制限はなく、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラットなどが挙げられ、これらの中でも、ヒトが好ましい。   The administration target of the therapeutic agent is not particularly limited, and examples include mammals, birds, reptiles, amphibians, and among these, mammals are preferable. Moreover, there is no restriction | limiting in particular as a mammal, A human, a monkey, a cow, a horse, a pig, a mouse, a rat, etc. are mentioned, Among these, a human is preferable.

前記投与対象の性別としては、特に制限はないが、女性であることが好ましい。前記投与対象の年齢としては、特に制限はないが、高齢であることが好ましい。   Although there is no restriction | limiting in particular as sex of the said administration subject, It is preferable that it is a woman. The age of the administration subject is not particularly limited, but is preferably elderly.

前記治療薬の投与量としては、特に制限はなく、症状の種類、症状の程度、患者の年齢、体重、遺伝的背景、抗うつ薬の種類などにより適宜増減することができるが、ヒト成人１日あたり、前記治療薬に含有される抗うつ薬の量として、１μｇ〜１ｇが好ましく、１０μｇ〜３００ｍｇがより好ましく、１００μｇ〜１００ｍｇが更に好ましい。   The dose of the therapeutic agent is not particularly limited and can be appropriately increased or decreased depending on the type of symptoms, the degree of symptoms, the age, weight, genetic background, type of antidepressant, etc. The amount of the antidepressant contained in the therapeutic agent per day is preferably 1 μg to 1 g, more preferably 10 μg to 300 mg, and even more preferably 100 μg to 100 mg.

前記治療薬の投与頻度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記１日あたりの投与量を、１日に１回で投与してもよいし、複数回に分けて投与してもよい。
前記治療薬の投与期間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１日１回の投与を１日間以上行うことが好ましく、１日１回の投与を５日間以上行うことがより好ましく、１日１回の投与を１ヶ月間行うことが更に好ましく、１日１回の投与を３ヶ月間行うことが特に好ましい。 There is no restriction | limiting in particular as administration frequency of the said therapeutic agent, According to the objective, it can select suitably, For example, the said dosage per day may be administered once a day, or several It may be administered in divided doses.
There is no restriction | limiting in particular as the administration period of the said therapeutic agent, Although it can select suitably according to the objective, It is preferable to administer once a day for 1 day or more, and administration once a day for 5 days More preferably, the administration once a day is more preferably performed for 1 month, and the administration once a day is particularly preferably performed for 3 months.

前記治療薬の投与時期としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、線維筋痛症の発症前に予防的に投与されてもよいし、発症後に治療的に投与されてもよい。前記治療薬は、発症前の投与、及び、発症後の投与のいずれにおいても、線維筋痛症に対して優れた治療効果を奏することができる。   The administration time of the therapeutic agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. For example, the therapeutic agent may be administered prophylactically before the onset of fibromyalgia or therapeutically after the onset. It may be administered. The therapeutic agent can exert an excellent therapeutic effect on fibromyalgia in both administration before onset and administration after onset.

＜用途＞
前記治療薬は、線維筋痛症に対する優れた治療効果を奏することができ、副作用が少ないので、線維筋痛症の治療に好適に利用することができる。なお、前記治療とは、予防としての意味も含む。 <Application>
The therapeutic agent can exert an excellent therapeutic effect on fibromyalgia and has few side effects, and therefore can be suitably used for the treatment of fibromyalgia. In addition, the said treatment includes the meaning as prevention.

以下に本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。   Examples of the present invention will be described below, but the present invention is not limited to these examples.

（実施例１）
実施例１では、線維筋痛症のモデル動物として、ＳＡＲＴ（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｈｙｔｈｍ ｉｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）ストレスを与えたマウスを作製した。従来、ＳＡＲＴストレスを与えたマウスは、疼痛閾値が低く、慢性の疼痛を示すことから、線維筋痛症のモデル動物として利用されている（参考文献：Ｆｉｂｒｏｎｅｗｓ２００４（ｈｔｔｐ：／／ｆｉｂｒｏ．ｊｐ／ｆｉｂｒｏｎｅｗｓ２００４．ｈｔｍ）、国際シンポジウム開かれる（第１回）、４段目）。 Example 1
In Example 1, as a model animal for fibromyalgia, a mouse subjected to SART (specific alternation of rheum in temperature) stress was prepared. Conventionally, mice subjected to SART stress have been used as model animals for fibromyalgia because they have a low pain threshold and show chronic pain (reference: Fibronews 2004 (http://fibro.jp/fibrowns2004). Htm), International Symposium (1st), 4th stage).

ＳＡＲＴストレスは、マウスの環境を繰返し室温（２４℃）と冷温（４℃）下に交互に置くことで与えられる。具体的には、以下に示す手順により、ＳＡＲＴストレスを与えたマウス（ストレス負荷群）を作製した。
なお、実験には全て、Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ系マウス ６週齢（２０〜２２ｇ）を使用した。 SART stress is applied by repeatedly placing the mouse environment repeatedly at room temperature (24 ° C.) and cold (4 ° C.). Specifically, mice (stress load group) to which SART stress was applied were prepared according to the following procedure.
In all experiments, C57BL6 / J mice 6 weeks old (20-22 g) were used.

＜ストレス負荷群＞
マウスを、１６時３０分（これを０日目とする。）から４℃下で飼育し、翌１０時（１日目）から３０分毎に室温（２４℃）と冷温（４℃）との環境下で１６時３０分まで繰り返し環境を変えて飼育し、その後、再び４℃下で飼育した。これを繰り返し、３日目の１０時に２４℃に戻した時点でストレス負荷終了とした。 <Stress load group>
Mice were bred at 4 ° C. from 16:30 (this is designated as day 0), and at room temperature (24 ° C.) and cold (4 ° C.) every 30 minutes from 10:00 the following day (day 1). The animals were reared under different conditions until 16:30, and then reared at 4 ° C. again. This was repeated, and the stress load was terminated when the temperature was returned to 24 ° C. at 10:00 on the third day.

＜対照群＞
マウスを、上記ストレス負荷群におけるストレス負荷期間（０日目の１６時３０分〜３日目の１０時）において、常に２４℃で飼育した。 <Control group>
Mice were always raised at 24 ° C. during the stress period in the stress group (16:30 on day 0 to 10:00 on day 3).

（実施例２）
実施例２では、実施例１で作製したストレス負荷群及び対照群について、慢性疼痛を評価した。慢性疼痛の評価方法としては、機械刺激誘発性疼痛試験により経時的な疼痛閾値を評価した。なお、前記機械刺激誘発性疼痛試験は、デジタル式ｖｏｎ Ｆｒｅｙ法に従って行った。 (Example 2)
In Example 2, chronic pain was evaluated for the stress load group and the control group prepared in Example 1. As a method for evaluating chronic pain, the pain threshold over time was evaluated by a mechanical stimulus-induced pain test. The mechanical stimulation-induced pain test was performed according to the digital von Frey method.

＜方法＞
−機械刺激誘発性疼痛試験−
プラスチックチップをマウスの足底部に押しやり、その回避応答までの重量閾値をデジタル測定した。結果を図１に示す。 <Method>
-Mechanical stimulus-induced pain test-
The plastic chip was pushed onto the sole of the mouse, and the weight threshold until the avoidance response was digitally measured. The results are shown in FIG.

＜結果＞
図１は、機械刺激誘発性疼痛試験の結果を示す図である。図１において、ａは、ストレス負荷期間と、測定期間との関係を示す図であって、ｂは、機械刺激誘発性疼痛試験の結果を示すグラフである。
図１ａに示すように、機械刺激誘発性疼痛試験の測定は、ｐｒｅ（０日目）、３ｄ（３日目）、５ｄ（５日目）、７ｄ（７日目）、１４ｄ（１４日目）、２１ｄ（２１日目）に行われ、ｐｒｅ〜３ｄは上記したストレス負荷期間に該当する。
図１ｂにおいて、縦軸（ＰＷＬ）は、測定された重量閾値（ｇ）を示し、横軸は、ストレス負荷開始日（ｐｒｅ、０日目）からの経過日数を示す。また、図１ｂにおいて、「ｓｔｒｅｓｓ（■）」とはストレス負荷群を示し、「ｃｏｎｔｒｏｌ（□）」とは対照群を示す。 <Result>
FIG. 1 is a diagram showing the results of a mechanical stimulus-induced pain test. In FIG. 1, a is a diagram showing the relationship between the stress load period and the measurement period, and b is a graph showing the results of the mechanical stimulus-induced pain test.
As shown in FIG. 1a, the mechanical stimulation-induced pain test measures pre (day 0), 3d (day 3), 5d (day 5), 7d (day 7), 14d (day 14). ), 21d (21st day), and pre-3d correspond to the stress load period described above.
In FIG. 1b, the vertical axis (PWL) indicates the measured weight threshold (g), and the horizontal axis indicates the number of days elapsed from the stress load start date (pre, day 0). In FIG. 1b, “stress (■)” indicates a stress load group, and “control (□)” indicates a control group.

図１ｂに示すように、ストレス負荷群においては、ストレス負荷終了日（３ｄａｙ）から、機械刺激誘発性疼痛の閾値低下、即ち、疼痛過敏が観察された。これらの疼痛過敏は、少なくとも１４日以上持続した。一方で、対照群においては、機械刺激誘発性疼痛の閾値低下が観察されなかった。
実施例２によれば、ＳＡＲＴストレスを与えたマウスは、慢性疼痛を呈することが示された。 As shown in FIG. 1b, in the stress load group, from the stress load end date (3 days), a decrease in threshold of mechanical stimulation-induced pain, that is, hypersensitivity was observed. These pain sensitivity persisted for at least 14 days. On the other hand, in the control group, no threshold reduction of mechanical stimulation-induced pain was observed.
According to Example 2, it was shown that mice given SART stress exhibit chronic pain.

（実施例３）
実施例３では、実施例１で作製したストレス負荷群及び対照群について、全身性疼痛を評価した。全身性疼痛の評価方法としては、熱刺激誘発性疼痛試験、化学刺激誘発性試験、及び、電気刺激誘発性試験により、体の異なる部位における疼痛閾値を評価した。なお、前記熱刺激誘発性疼痛試験は、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ ｔｈｅｒｍａｌ ｐａｗ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ法に従って、また、前記化学刺激誘発性試験は、酢酸ライジング法に従って行った。 (Example 3)
In Example 3, systemic pain was evaluated for the stress load group and the control group prepared in Example 1. As a method for evaluating systemic pain, pain thresholds at different parts of the body were evaluated by a thermal stimulus-induced pain test, a chemical stimulus-induced test, and an electrical stimulus-induced test. The thermal stimulus-induced pain test was performed according to the Hargreaves thermal paw withdrawal method, and the chemical stimulus-induced test was performed according to the acetic acid rising method.

＜方法＞
−熱刺激誘発性疼痛試験−
ガラス板の上にマウスを置き、下から一定の熱刺激を与えた時の回避応答までの時間を測定した。結果を図２に示す。 <Method>
-Thermal stimulation-induced pain test-
The mouse was placed on a glass plate, and the time until avoidance response when a constant heat stimulus was applied from the bottom was measured. The results are shown in FIG.

−化学刺激誘発性試験−
０．９％酢酸をマウスに腹腔内投与してからの２０分間、マウスのライジング行動数を計測した。なお、９７％酢酸を生理食塩水に希釈することで０．９％酢酸を調製した。ライジング行動とは、マウスが痛みを感じたときにライジング（体をのばす）行動を意味する。結果を図３に示す。 -Chemical stimulation induction test-
The number of rising behaviors of mice was counted for 20 minutes after intraperitoneal administration of 0.9% acetic acid to mice. In addition, 0.9% acetic acid was prepared by diluting 97% acetic acid in physiological saline. Rising behavior means a rising (stretching) behavior when the mouse feels pain. The results are shown in FIG.

−電気刺激誘発性試験−
ｎｅｕｒｏｍｅｔｅｒ（電気刺激装置）を用いて、低い値からマウスの右脚に一定感覚で刺激を与えていき、脚が初めて反応したときの値を測定した。電気刺激誘発性疼痛試験の測定は、３日目に行われた。また、与える電気の周波数を５Ｈｚ、２５０Ｈｚ、２，０００Ｈｚに変え、それぞれの周波数において同じ測定を行った。結果を図４に示す。 -Electrical stimulation induction test-
Using a neurometer (electric stimulator), the mouse was stimulated with a constant sensation from the low value to the right leg of the mouse, and the value when the leg first reacted was measured. Measurements of the electrical stimulation-induced pain test were performed on the third day. Further, the frequency of electricity applied was changed to 5 Hz, 250 Hz, and 2,000 Hz, and the same measurement was performed at each frequency. The results are shown in FIG.

＜結果＞
図２は、熱刺激誘発性疼痛試験の結果を示す図である。図２に示すように、熱刺激誘発性疼痛試験の測定は、ｐｒｅ（０日目）及び３ｄａｙ（３日目）に行われた。前記したように、ｐｒｅとは、ストレス負荷開始日であり、３ｄａｙとはストレス負荷終了日である。図２において、縦軸（ＰＷＬ）は、回避応答までの時間（ｓｅｃ）を示し、横軸における「Ｓ」とはストレス負荷群を示し、「Ｃ」とは対照群を示す。
図２に示すように、ストレス負荷終了日の閾値は、対照群が１０．０７±０．１７秒であったのに対し、ストレス負荷群では６．３８±０．１２秒と有意に下がることが確認された。 <Result>
FIG. 2 is a diagram showing the results of a heat stimulus-induced pain test. As shown in FIG. 2, the measurement of the heat stimulus-induced pain test was performed at pre (day 0) and 3 day (day 3). As described above, pre is a stress load start date, and 3day is a stress load end date. In FIG. 2, the vertical axis (PWL) represents the time (sec) until the avoidance response, “S” on the horizontal axis represents the stress load group, and “C” represents the control group.
As shown in FIG. 2, the stress load end date threshold was significantly lower at 6.38 ± 0.12 seconds in the stress load group compared to 10.07 ± 0.17 seconds in the control group. Was confirmed.

図３は、化学刺激誘発性疼痛試験の結果を示す図である。図３に示すように、化学刺激誘発性疼痛試験の測定は、ｐｒｅ（０日目）及び３ｄａｙ（３日目）に行われた。前記したように、ｐｒｅとは、ストレス負荷開始日であり、３ｄａｙとはストレス負荷終了日である。図３において、縦軸（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）は、回避応答までの時間を示し、横軸における「Ｓ」とはストレス負荷群を示し、「Ｃ」とは対照群を示す。
図３に示すように、ストレス負荷終了日の閾値は、対照群が３１±１回であったのに対し、ストレス負荷群では４９±０．５回と、有意に過敏応答を生じることが確認された。 FIG. 3 is a diagram showing the results of a chemical stimulus-induced pain test. As shown in FIG. 3, the measurement of the chemical stimulus-induced pain test was performed at pre (day 0) and 3 day (day 3). As described above, pre is a stress load start date, and 3day is a stress load end date. In FIG. 3, the vertical axis (writing) indicates the time to avoidance response, “S” on the horizontal axis indicates the stress load group, and “C” indicates the control group.
As shown in FIG. 3, it was confirmed that the threshold value of the stress load end date was 31 ± 1 times in the control group, and 49 ± 0.5 times in the stress load group, resulting in a significantly hypersensitive response. It was done.

図４は、電気刺激誘発性疼痛試験の結果を示す図である。前記したように、電気刺激誘発性疼痛試験の測定は、３日目に行われた。図４において、縦軸（Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ（μＡ））は、脚が初めて反応したときの値を示し、横軸における「Ｓ」とはストレス負荷群を示し、「Ｃ」とは対照群を示す。
図４に示すように、５Ｈｚの電気刺激では閾値に変化は見られなかったものの（対照群＝７８±７μＡ／ストレス負荷群＝７０±１０μＡ）、２５０Ｈｚ及び２，０００Ｈｚでは閾値に変化が見られた（２５０Ｈｚ：対照群＝１７０±１０μＡに対し、ストレス負荷群＝９２±８μＡ、２，０００Ｈｚ：対照群＝３３４±１２μＡに対し、ストレス負荷群＝２６７±１０μＡ）。即ち、ストレス誘発性疼痛にはＡβ及びＡσ線維が重要であることが示された。 FIG. 4 is a diagram showing the results of an electrical stimulation-induced pain test. As described above, measurements of the electrical stimulation-induced pain test were performed on the third day. In FIG. 4, the vertical axis (Threshold (μA)) indicates a value when the leg first reacts, “S” on the horizontal axis indicates a stress load group, and “C” indicates a control group.
As shown in FIG. 4, although the threshold value did not change with 5 Hz electrical stimulation (control group = 78 ± 7 μA / stress load group = 70 ± 10 μA), the threshold value changed with 250 Hz and 2,000 Hz. (250 Hz: control group = 170 ± 10 μA, stress load group = 92 ± 8 μA, 2,000 Hz: control group = 334 ± 12 μA, stress load group = 267 ± 10 μA). That is, it was shown that Aβ and Aσ fibers are important for stress-induced pain.

実施例３によれば、ＳＡＲＴストレスを与えたマウスは、実施例２で示した機械刺激だけでなく、熱刺激、化学刺激及び電気刺激においても感受性が高い過敏応答を示し、痛みが全身性に引き起こされていることが示された。   According to Example 3, mice subjected to SART stress exhibited a hypersensitive response that was highly sensitive not only to the mechanical stimulation shown in Example 2 but also to thermal stimulation, chemical stimulation, and electrical stimulation, and the pain became systemic. It was shown that it was caused.

＜実施例４＞
実施例４では、実施例１で作製したストレス負荷群に対し、脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与によりミルナシプランを単回投与したときの、鎮痛効果を評価した。ミルナシプランの投与（ミルナシプラン投与群）に対する対照としては、Ｖｅｈｉｃｌｅを投与した（Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群）。
また、脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与に対する対照として尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与を行い、その鎮痛効果を比較した。 <Example 4>
In Example 4, the analgesic effect when a single dose of milnacipran was administered to the stress load group prepared in Example 1 by intrathecal spinal intrathecal (it) administration was evaluated. As a control for administration of milnacipran (milnacipran administration group), vehicle was administered (vehicle administration group).
In addition, as a control for intraspinal (it) administration of spinal cord, intracaudal (iv) administration was performed, and the analgesic effect was compared.

＜方法＞
−ミルナシプラン投与群−
ミルナシプランはＳＮＲＩである。ミルナシプランは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手し、これを生理食塩水で希釈し、投与に用いた。尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与の場合には、ミルナシプラン投与群に対して１０ｍｇ／ｋｇ（ミルナシプラン／体重）で投与した。脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与の場合には、ミルナシプラン投与群に対して０．１μｇ／５μＬ（ミルナシプラン／投与量）で投与した。 <Method>
-Milnacipran administration group-
Milnacipran is SNRI. Milnacipran was obtained from Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), diluted with saline and used for administration. In the case of tail vein (iv) administration, 10 mg / kg (milnacipran / body weight) was administered to the milnacipran administration group. In the case of spinal intrathecal (it) administration, 0.1 μg / 5 μL (milnacipran / dose) was administered to the milnacipran administration group.

−Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群−
Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群に対しては、ミルナシプラン投与群における投与量と同体積の生理食塩水を投与した。 -Vehicle administration group-
For the vehicle administration group, physiological saline having the same volume as that in the milnacipran administration group was administered.

実施例４においては、前記ミルナシプラン投与群及びＶｅｈｉｃｌｅ投与群に対し、ストレス負荷終了日（３日目）に単回投与した。
そして、投与直後（０ｍｉｎ）、投与してから３０分後、６０分後、１８０分後に熱刺激誘発性疼痛試験（実施例３参照）を行い、疼痛閾値を評価した。結果を図５に示す。 In Example 4, the milnacipran administration group and the vehicle administration group were administered once on the stress load end date (day 3).
Then, immediately after administration (0 min), 30 minutes, 60 minutes, and 180 minutes after administration, a thermal stimulation-induced pain test (see Example 3) was performed to evaluate the pain threshold. The results are shown in FIG.

＜結果＞
図５は、ミルナシプラン単回投与の結果を示す図である。図５において、ａは、ミルナシプランを尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与した場合であり、ｂは、ミルナシプランを脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与した場合である。図５ａ及びｂにおいて、縦軸（ＰＷＬ）は、回避応答までの時間（ｓｅｃ）を示し、横軸は、ミルナシプランの投与直後を０ｍｉｎとしたときの経過時間を示す。 <Result>
FIG. 5 is a diagram showing the results of a single administration of milnacipran. In FIG. 5, a is a case where milnacipran is administered into the tail vein (iv), and b is a case where milnacipran is administered into the spinal cord subarachnoid space (it). . 5A and 5B, the vertical axis (PWL) indicates the time (sec) until the avoidance response, and the horizontal axis indicates the elapsed time when the time immediately after administration of milnacipran is 0 min.

図５ａに示すように、ミルナシプランをストレス負荷群に尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与した場合（グラフでは、ｓｔｒｅｓｓ＋Ｄｒｕｇ（●））には、いずれの時間においても、疼痛閾値の回復（即ち、鎮痛効果）が見られなかった。
一方、図５ｂに示すように、ミルナシプランをストレス負荷群に脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与した場合（グラフでは、ｓｔｒｅｓｓ＋Ｄｒｕｇ（●））には、少なくとも３０分後に有意な疼痛閾値の回復が見られた。 As shown in FIG. 5a, when milnacipran was administered to the stress-loaded group via the tail vein (iv) (in the graph, stress + Drug (●)), recovery of the pain threshold at any time ( That is, no analgesic effect was observed.
On the other hand, as shown in FIG. 5b, when milnacipran was administered intrathecally (it) to the stress-loaded group (in the graph, stress + Drug (●)), it was significant after at least 30 minutes. A recovery in pain threshold was seen.

（実施例５）
実施例５では、実施例１で作製したストレス負荷群に対し、脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与によりミルナシプランを連続投与したときの、鎮痛効果を評価した。ミルナシプランの投与（ミルナシプラン投与群）に対する対照としては、Ｖｅｈｉｃｌｅを投与した（ｖｅｈｉｃｌｅ投与群）。
また、脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与に対する対照として尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与を行い、その鎮痛効果を比較した。 (Example 5)
In Example 5, the analgesic effect was evaluated when milnacipran was continuously administered to the stress load group produced in Example 1 by intrathecal spinal intrathecal (it) administration. As a control for administration of milnacipran (milnacipran administration group), vehicle was administered (vehicle administration group).
In addition, as a control for intraspinal (it) administration of spinal cord, intracaudal (iv) administration was performed, and the analgesic effect was compared.

＜方法＞
実施例５で用いたミルナシプラン投与群及びＶｅｈｉｃｌｅ投与群は、実施例４と同様の方法で得た。
実施例５においては、前記ミルナシプラン投与群及びＶｅｈｉｃｌｅ投与群に対し、ストレス負荷終了日（３日目）から、５日間連続して投与した。
そして、投与を中止してから１週間後まで、熱刺激誘発性疼痛試験（実施例３参照）を行い、疼痛閾値を評価した。なお、実施例５における前記熱刺激誘発性疼痛試験は、ミルナシプランの投与直後の効果を調べることが目的ではなく、ミルナシプランによる治療効果を調べることが目的である。したがって、ミルナシプランが投与された日（３日目〜７日目）においては、投与前に熱刺激誘発性疼痛試験を行った。結果を図６に示す。 <Method>
The milnacipran administration group and the vehicle administration group used in Example 5 were obtained in the same manner as in Example 4.
In Example 5, the milnacipran administration group and the vehicle administration group were administered for 5 consecutive days from the stress load end date (day 3).
Then, a heat stimulus-induced pain test (see Example 3) was performed until one week after the administration was stopped, and the pain threshold was evaluated. The thermal stimulation-induced pain test in Example 5 is not intended to examine the effect immediately after administration of milnacipran, but to investigate the therapeutic effect of milnacipran. Therefore, on the day (day 3 to day 7) when milnacipran was administered, a heat stimulus-induced pain test was performed before administration. The results are shown in FIG.

＜結果＞
図６は、ミルナシプラン連続投与の結果を示す図である。図６において、ａは、ミルナシプランを尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与した場合であり、ｂは、ミルナシプランを脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与した場合である。図６ａ及びｂにおいて、縦軸（ＰＷＬ）は、回避応答までの時間（ｓｅｃ）を示し、横軸は、ストレス負荷終了日を３ｄａｙとしたときの経過日数を示す。 <Result>
FIG. 6 shows the results of continuous administration of milnacipran. In FIG. 6, a is the case where milnacipran is administered into the tail vein (iv), and b is the case where milnacipran is administered intrathecally into the spinal cord subarachnoid (it). . 6A and 6B, the vertical axis (PWL) indicates the time (sec) until the avoidance response, and the horizontal axis indicates the elapsed days when the stress load end date is 3 days.

図６ａに示すように、ミルナシプランをストレス負荷群に尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与した場合（ｓｔｒｅｓｓ＋Ｄｒｕｇ（●））には、いずれの時間においても、疼痛閾値の回復が見られなかった。
一方、図６ｂに示すように、ミルナシプランをストレス負荷群に脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与した場合（ｓｔｒｅｓｓ＋Ｄｒｕｇ（●））には、徐々に疼痛閾値の回復が見られ、投与を中止して１週間後にも疼痛閾値の回復作用が持続していた。 As shown in FIG. 6a, when milnacipran was administered into the stress-loaded group via the tail vein (iv) (stress + Drug (●)), recovery of the pain threshold was not observed at any time It was.
On the other hand, as shown in FIG. 6b, when milnacipran was administered intrathecally (it) to the stress group (stress + Drug (●)), the pain threshold was gradually recovered. The pain threshold recovery action continued even 1 week after discontinuation of administration.

（実施例６）
実施例６では、実施例１で作製したストレス負荷群に対し、脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与によりミルナシプラン以外の抗うつ薬を投与したときの、鎮痛効果を評価した。 (Example 6)
In Example 6, the analgesic effect was evaluated when an antidepressant other than milnacipran was administered to the stress load group produced in Example 1 by intrathecal spinal intrathecal (it) administration. .

＜方法＞
具体的には、実施例６は、実施例４及び実施例５の実験系において、ミルナシプランに変えて他の抗うつ薬を投与した以外は同様にして、実験を行った。
以下、各抗うつ薬の投与群について説明する。 <Method>
Specifically, Example 6 was tested in the same manner as in the experimental systems of Example 4 and Example 5, except that another antidepressant was administered instead of milnacipran.
Hereinafter, the administration group of each antidepressant will be described.

−パロキセチン投与群−
パロキセチンはＳＳＲＩである。パロキセチンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手し、これを生理食塩水で希釈し、投与に用いた。尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与の場合には、パロキセチン投与群に対して１ｍｇ／ｋｇ（パロキセチン／体重）で投与した。脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与の場合には、パロキセチン投与群に対して５μｇ／５μＬ（パロキセチン／投与量）で投与した。 -Paroxetine administration group-
Paroxetine is an SSRI. Paroxetine was obtained from Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), diluted with saline and used for administration. In the case of tail vein (iv) administration, 1 mg / kg (paroxetine / body weight) was administered to the paroxetine administration group. In the case of intrathecal (it) administration of the spinal cord, 5 μg / 5 μL (paroxetine / dose) was administered to the paroxetine administration group.

−アミトリプチリン投与群−
アミトリプチリンは三環系抗うつ薬である。アミトリプチリンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手し、これを生理食塩水で希釈し、投与に用いた。尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与の場合には、アミトリプチリン投与群に対して３ｍｇ／ｋｇ（アミトリプチリン／体重）で投与した。脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与の場合には、アミトリプチリン投与群に対して１５μｇ／５μＬ（アミトリプチリン／投与量）で投与した。 -Amitriptyline administration group-
Amitriptyline is a tricyclic antidepressant. Amitriptyline was obtained from Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), diluted with saline and used for administration. In the case of intracaudal (iv) administration, 3 mg / kg (amitriptyline / body weight) was administered to the amitriptyline administration group. In the case of intrathecal spinal intrathecal (it) administration, 15 μg / 5 μL (amitriptyline / dose) was administered to the amitriptyline administration group.

−ミアンセリン投与群−
ミアンセリンは、四環系抗うつ薬である。ミアンセリンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手し、これを生理食塩水で希釈し、投与に用いた。尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与の場合には、ミアンセリン投与群に対して１０ｍｇ／ｋｇ（ミアンセリン／体重）で投与した。脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与の場合には、ミアンセリン投与群に対して２０μｇ／５μＬ（ミアンセリン／投与量）で投与した。 -Mianserin administration group-
Mianserin is a tetracyclic antidepressant. Mianserin was obtained from Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), diluted with physiological saline, and used for administration. In the case of intracaudal (iv) administration, administration was performed at 10 mg / kg (mianserin / body weight) to the mianserin administration group. In the case of intrathecal spinal intrathecal (it) administration, 20 μg / 5 μL (mianserin / dose) was administered to the mianserin administration group.

−Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群−
Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群に対しては、前記各抗うつ薬投与群における投与量と同体積の生理食塩水を投与した。 -Vehicle administration group-
For the vehicle administration group, physiological saline having the same volume as that in each of the antidepressant administration groups was administered.

＜結果＞
図７は、パロキセチンの投与結果を示す図であり、図８は、アミトリプチリンの投与結果を示す図であり、図９は、ミアンセリンの投与結果を示す図である。図７乃至図９において、ａは、各抗うつ薬を尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与した場合であり、ｂは、各抗うつ薬を脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与した場合を示す。また、前記ａ及びｂにおいて、左側のグラフは、単回投与の結果を示し、縦軸（ＰＷＬ）は、回避応答までの時間（ｓｅｃ）を示し、横軸は、ミルナシプランの投与直後を０ｍｉｎとしたときの経過時間を示す。また、右側のグラフは、連続投与の結果を示し、縦軸（ＰＷＬ）は、回避応答までの時間（ｓｅｃ）を示し、横軸は、ストレス負荷終了日を３ｄａｙとしたときの経過日数を示す。 <Result>
FIG. 7 is a diagram showing the administration result of paroxetine, FIG. 8 is a diagram showing the administration result of amitriptyline, and FIG. 9 is a diagram showing the administration result of mianserin. 7 to 9, a is a case where each antidepressant is administered into the tail vein (iv), and b is a spinal cord subarachnoid space (it). The case of administration is shown. In a and b, the left graph shows the result of single administration, the vertical axis (PWL) shows the time to avoidance response (sec), and the horizontal axis shows the time immediately after administration of milnacipran. The elapsed time when 0 min is indicated. Further, the graph on the right side shows the results of continuous administration, the vertical axis (PWL) shows the time to avoidance response (sec), and the horizontal axis shows the number of days elapsed when the stress load end date is 3 days. .

図７乃至図９のａに示すように、ミルナシプラン以外の抗うつ薬をストレス負荷群に尾静脈内（ｉ．ｖ．）投与した場合（ｓｔｒｅｓｓ＋Ｄｒｕｇ（●））では、ミルナシプランと同様に、単回投与及び連続投与のいずれにおいても、疼痛閾値の回復が見られなかった。
一方、図７乃至図９のｂの左側の図に示すように、ミルナシプラン以外の抗うつ薬をストレス負荷群に、単回、脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与した場合（ｓｔｒｅｓｓ＋Ｄｒｕｇ（●））には、少なくとも３０分後に有意な疼痛閾値の回復が見られた。
さらに、図７乃至図９のｂの右側の図に示すように、ミルナシプラン以外の抗うつ薬をストレス負荷群に、５日間連続して、脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与した場合（ｓｔｒｅｓｓ＋Ｄｒｕｇ（●））には、徐々に疼痛閾値の回復が見られ、投与を中止して１週間後にも疼痛閾値の回復作用が持続していた。 As shown in FIG. 7 to FIG. 9a, when an antidepressant other than milnacipran is administered into the stress load group (iv) in the tail vein (stress + Drug (●)), it is the same as milnacipran In addition, no recovery of the pain threshold was observed in either single administration or continuous administration.
On the other hand, when an antidepressant other than milnacipran is administered intrathecally (it) intrathecally to the stress load group, as shown in the left diagrams of FIGS. (Stress + Drug (●)) showed a significant recovery of pain threshold after at least 30 minutes.
Furthermore, as shown in the right-side diagrams of FIGS. 7 to 9b, an antidepressant other than milnacipran was applied to the stress-loaded group for 5 consecutive days in the spinal subarachnoid space (it). When administered (stress + Drug (●)), the pain threshold was gradually recovered, and the recovery of the pain threshold continued even 1 week after the administration was stopped.

本実施例（実施例１〜６）の結果によれば、線維筋痛症のモデル動物を提供することができ、かつ、抗うつ薬の脊髄クモ膜下腔内（ｉ．ｔ．）投与により、線維筋痛症が完治できることが示された。   According to the results of the present examples (Examples 1 to 6), a model animal of fibromyalgia can be provided, and by intrathecal (it) administration of an antidepressant drug in the spinal cord subarachnoid space (it) It was shown that fibromyalgia can be cured completely.

本発明の治療薬は、線維筋痛症に対する優れた治療効果を奏することができ、副作用が少ないので、線維筋痛症の予防又は治療のための治療薬として、好適に利用できる。   The therapeutic agent of the present invention can exert an excellent therapeutic effect on fibromyalgia and has few side effects, and therefore can be suitably used as a therapeutic agent for the prevention or treatment of fibromyalgia.

図１は、機械刺激誘発性疼痛試験の結果を示す図である。FIG. 1 is a diagram showing the results of a mechanical stimulus-induced pain test. 図２は、熱刺激誘発性疼痛試験の結果を示す図である。FIG. 2 is a diagram showing the results of a heat stimulus-induced pain test. 図３は、化学刺激誘発性疼痛試験の結果を示す図である。FIG. 3 is a diagram showing the results of a chemical stimulus-induced pain test. 図４は、電気刺激誘発性疼痛試験の結果を示す図である。FIG. 4 is a diagram showing the results of an electrical stimulation-induced pain test. 図５は、ミルナシプラン単回投与の結果を示す図である。FIG. 5 is a diagram showing the results of a single administration of milnacipran. 図６は、ミルナシプラン連続投与の結果を示す図である。FIG. 6 shows the results of continuous administration of milnacipran. 図７は、パロキセチンの投与結果を示す図である。FIG. 7 is a diagram showing the administration results of paroxetine. 図８は、アミトリプチリンの投与結果を示す図である。FIG. 8 shows the administration results of amitriptyline. 図９は、ミアンセリンの投与結果を示す図である。FIG. 9 is a diagram showing the administration result of mianserin.

Claims (3)

脊髄クモ膜下腔内投与されることを特徴とする、抗うつ薬を含有する線維筋痛症の治療薬。   A therapeutic agent for fibromyalgia containing an antidepressant, which is administered intraspinally in the spinal cord. 抗うつ薬が、ＳＮＲＩ（セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤）、ＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取込み阻害剤）、四環系抗うつ薬及び三環系抗うつ薬の少なくともいずれかである請求項１に記載の治療薬。   2. The antidepressant is at least one of SNRI (a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor), SSRI (a selective serotonin reuptake inhibitor), a tetracyclic antidepressant and a tricyclic antidepressant. The described therapeutic agent. 抗うつ薬が、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、ミアンセリン及びこれらの薬理学的に許容される塩の少なくともいずれかである請求項１から２のいずれかに記載の治療薬。   The therapeutic agent according to any one of claims 1 to 2, wherein the antidepressant is at least one of milnacipran, paroxetine, amitriptyline, mianserin, and a pharmacologically acceptable salt thereof.