KR102100697B1 - 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 플루오로퀴놀론계 항생제 중 하나인 목시플록사신을 생체 조직에 염색하고, 펨토초 레이저 없이 염색한 생체 조직을 단광자 여기하여 형광 촬영함으로써 생체 조직의 형태학적 정보를 고속으로 얻을 수 있는 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치에 관한 것이다.
이를 위하여, 본 발명은 상기 플루오로퀴놀론계 항생제에 염색된 상기 생체 조직에 광원부가 빛을 조사하는 생체 조직 조사단계와, 상기 생체 조직 조사단계에서 빛에 의해 형광 여기 된 상기 플루오로퀴놀론계 항생제를 통하여 상기 생체 조직을 촬영하는 생체 조직 촬영단계를 포함하며, 상기 광원부는 단광자를 출력하는 것을 특징으로 하는 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법을 제공한다.
이를 위하여, 본 발명은 상기 플루오로퀴놀론계 항생제에 염색된 상기 생체 조직에 광원부가 빛을 조사하는 생체 조직 조사단계와, 상기 생체 조직 조사단계에서 빛에 의해 형광 여기 된 상기 플루오로퀴놀론계 항생제를 통하여 상기 생체 조직을 촬영하는 생체 조직 촬영단계를 포함하며, 상기 광원부는 단광자를 출력하는 것을 특징으로 하는 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 플루오로퀴놀론계 항생제 중 하나인 목시플록사신을 생체 조직에 염색하고, 펨토초 레이저 없이 염색한 생체 조직을 근자외선 영역 또는 가시광선 영역으로 단광자 여기하여 형광 촬영함으로써 생체 조직의 형태학적 정보를 고속으로 얻을 수 있는 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치에 관한 것이다.
생체 조직 내 세포를 고해상도 촬영할 수 있는 광학현미경(optical microscopy)은 생물학 연구에서 사용되고 있으며, 임상에서는 피부 검사에 활용되고 있다.
생체 조직의 자가형광(autofluorescence)을 이용한 광학현미경 촬영은 약한 자가형광 신호로 인하여 대비도(contrast)가 낮고 촬영 속도가 느린 문제점이 있다. 따라서 일반적으로 광학현미경은 형광 물질(fluorescent probe)로 생체 조직을 염색한 후 여기(excitation)된 형광(fluorescence)을 이용하여 생체 조직을 촬영한다.
이러한 형광 물질은 특정 관심 영역에서 강한 형광 신호를 발현함으로써 고 대비도 및 고속 영상 촬영을 가능하게 한다.
형광 물질의 활용에 있어서, 동물 대상으로는 많은 종류의 형광 물질을 사용하고 있으나, 인체 대상으로는 인도시아닌 그린(indocyanine green)과 플루오레세인(fluorescein)만이 혈관 염색 형광 물질로써 사용되고 있다.
또한, 혈관 염색만으로는 병변 또는 암을 진단하거나, 세포의 형태학적 정보를 얻는데 어려움이 있으므로, 정확한 진단을 위해서는 인체 내 세포 염색이 필요하다.
이를 위하여 인체 대상 세포 염색을 위한 형광 염색 약물이 연구되고 있으나, 현재는 세포에 대한 독성 문제 등으로 인하여 인체에 적용될 수 있는 마땅한 형광 물질이 없는 실정이었다.
세포에 염색될 수 있는 약물 중 독성이 없는 목시플록사신은 현재 임상에서 세균감염을 치료하거나 예방하는데 사용되는 향균제인데, 내재적 형광(intrinsic fluorescence)을 지니고 있으며 조직 침투성이 뛰어나 생체 조직 염색 및 형광 촬영에 유리한 특성을 보유하고 있다.
하지만, 목시플록사신의 경우 여기 효율(excitation efficiency)이 280nm의 중자외선 영역에서 최고치로 발현되고, 자외선은 인체에 유해하게 작용되므로 목시플록사신이 인체의 생체(in-vivo) 촬영에 사용되지 못하는 문제가 있었다.
이를 해결하기 위하여, 최근 근적외선 여기 파장을 이용한 목시플록사신의 이광자 여기(two-photon excitation) 형광 촬영이 시연되었으며, 이를 통해 목시플록사신이 생체 내 조직과 세포를 염색하고, 이들의 형태를 고해상도로 촬영할 수 있음을 확인하였다.
하지만, 상술한 이광자 여기를 위해서는 고가의 펨토초 레이저가 필요하며, 이는 이광자 여기가 비선형 현상이므로, 이를 발생시키기 위해서는 높은 여기 광 밀도가 필요하기 때문이다.
상술한 펨토초 레이저는 5천만 원에서 1억 5천만 원 단위의 가격이며, 이는 일반적인 연속파(Continuous Wave) 레이저가 1천만 원 단위인 것과 비교하여 매우 고가이므로, 펨토초 레이저를 사용할 경우 생체 조직을 확인하기 위한 장비의 단가가 상승하기 때문에 상용화되기에 어려운 문제점이 있다.
또한, 이광자 여기는 여기 효율이 낮기 때문에 목시플록사신 기반 이광자 현미경 영상의 신호가 약하며, 촬영속도가 느린 문제점이 있다.
이러한 문제의 해결을 위하여 더 높은 여기광 파워를 사용할 수 있지만, 이는 레이저가 낼 수 있는 여기광 파워의 한계뿐만 아니라 높은 여기광 파워에 의한 생체 조직의 손상이 야기될 수 있는 문제점이 있다.
본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 플루오로퀴놀론계 항생제 중 하나인 목시플록사신을 생체 조직에 염색하고, 펨토초 레이저 없이 염색한 생체 조직을 근자외선 영역 또는 가시광선 영역으로 단광자 여기하여 형광 촬영함으로써 생체 조직의 형태학적 정보를 고속으로 얻을 수 있는 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치를 제공하는 것이다.
상술한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 상기 플루오로퀴놀론계 항생제에 염색된 상기 생체 조직에 광원부가 빛을 조사하는 생체 조직 조사단계와, 상기 생체 조직 조사단계에서 빛에 의해 형광 여기 된 상기 플루오로퀴놀론계 항생제를 통하여 상기 생체 조직을 촬영하는 생체 조직 촬영단계를 포함하며, 상기 광원부는 단광자를 출력하는 것을 특징으로 하는 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법을 제공한다.
여기서, 상기 플루오로퀴놀론계 항생제는 목시플록사신을 포함할 수 있다.
여기서, 상기 광원부에서 출력되는 연속파 파장의 범위는 근자외선 영역 및 가시광선 영역을 포함할 수 있다.
여기서, 상기 근자외선 영역 및 가시광선 영역은 300nm 내지 476nm일 수 있다.
여기서, 상기 생체 조직은 인체의 외부 기관과, 내시경 및 복강경 수술이 가능한 내부 기관 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
여기서, 상기 외부 기관은 각막, 피부, 혀 중 적어도 어느 하나이며, 상기 내부 기관은 소장, 대장, 위, 방광 뇌, 폐, 식도, 간, 뇌, 췌장 중 적어도 어느 하나일 수 있다.
여기서, 상기 생체 조직 조사단계를 통해 발현된 상기 플루오로퀴놀론계 항생제의 형광이 광 검출기로 이동하는 광자 이동단계와, 상기 광 검출기로 이동한 형광이 상기 광 검출기에서 집속되는 광자 집속단계와, 상기 광 검출기에서 집속된 형광이 출력부에서 출력되도록 데이터 구동/획득 보드에서 신호처리되는 광자 신호처리단계와, 상기 광자 신호처리단계에서 신호처리된 형광 신호가 상기 출력부에서 출력되는 광자 출력단계를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 플루오로퀴놀론계 항생제로 염색된 생체 조직을 촬영하는 장치에 있어서, 빛을 조사하는 광원부와, 상기 광원부에서 출력되는 빛의 투과량을 조절하는 가변 ND 필터와, 상기 광원부로부터 출력되는 빛 또는 상기 빛에 의해 여기된 상기 플루오로퀴놀론계 항생제의 형광이 반사되는 각도를 조절하는 스캐너와, 파장에 따라 빛을 통과시키거나 반사시키는 이색 거울과,상기 광원부로부터 출력되는 빛 또는 상기 빛에 의해 여기된 상기 플루오로퀴놀론계 항생제 형광의 경로를 제어하는 렌즈와, 상기 플루오로퀴놀론계 항생제의 형광이 집속되는 광 검출기와, 상기 광 검출기에서 집속된 형광이 출력되도록 신호처리되는 데이터 구동/획득 보드와, 상기 데이터 구동/획득 보드에서 신호처리된 형광이 출력되는 출력부를 포함하며, 상기 광원부는 단광자를 출력하는 것을 특징으로 하는 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 장치를 제공한다.
여기서, 상기 플루오로퀴놀론계 항생제는 목시플록사신을 포함할 수 있다.
여기서, 상기 광원부에서 출력되는 연속파 파장의 범위는 근자외선 영역 및 가시광선 영역을 포함할 수 있다.
여기서, 상기 근자외선 영역 및 가시광선 영역은 300nm 내지 476nm일 수 있다.
본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치은 다음과 같은 효과를 가진다.
첫째, 생체 조직을 플루오로퀴놀론계 항생제 중 하나인 목시플록사신으로 염색하고, 목시플록사신을 가시광선 영역의 빛으로 조사함으로써 생체 조직의 파괴 없이 생체 조직의 형태학 정보를 얻을 수 있는 이점이 있다.
둘째, 목시플록사신에 단광자 연속파 광원을 조사하여 형광 여기 시킴으로써 이광자 여기에 필요한 고가의 펨토초 레이저를 생략할 수 있게 되므로 생체 조직을 확인하기 위한 장비의 단가를 줄일 수 있는 이점이 있다.
셋째, 목시플록사신에 단광자 연속파 광원을 조사하여 형광 여기 시키는 것은 이광자 여기와 비교하여 여기 효율이 높음으로 일반적인 연속파(CW: Continuous Wave) 레이저 및 광 다이오드(LED: Light Emitting Diode), 방전 램프(DL: Discharfe Lamp)로도 여기가 가능할 뿐만 아니라, 이광자 여기와 비교하여 고속으로 촬영이 가능한 이점이 있다.
넷째, 세포 손상 여부가 지배적이지 않은 적출된 생체 조직에 근자외선 영역의 단광자 여기 파장을 사용함으로써 이광자 여기와 가시광선 단광자 여기보다 더 높은 형광 여기 효율을 이용하여 훨씬 더 빠른 속도로 적출된 생체 조직 촬영을 할 수 있는 이점이 있다.
도 1은 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치에서 단광자 여기 현상과 이광자 여기 형상에 대한 메커니즘을 도시한 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치에서 사용한 목시플록사신의 근자외선 및 가시광선 영역의 단광자 여기 스펙트럼과 형광 방출 스펙트럼을 도시한 도면이다.
도 3은 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치에서 생체 조직을 촬영하는 405nm 레이저 기반 생체 조직 촬영 장치를 도시한 도면이다.
도 4의 (a), (b)는 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치에서 목시플록사신으로 염색되지 않은 마우스의 소장 조직을 405nm 연속파 레이저로 조사하여 단광자 여기를 통한 형광 촬영한 사진이고, 도 4의 (c), (d)는 목시플록사신으로 염색된 마우스의 소장 조직을 405nm 연속파 레이저로 조사하여 단광자 여기를 통한 형광 촬영한 사진이며, 도 4의 (e)는 목시플록사신 염색 전과 염색 후, 405nm 연속파 레이저로 단광자 여기 형광 촬영된 마우스 소장 조직의 형광 세기를 정량적으로 분석한 그래프를 도시한 도면이다.
도 5의 (a)~(b)는 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치에서 목시플록사신으로 염색된 마우스의 대장 조직을 405nm 연속파 레이저로 조사하여 단광자 여기를 통한 형광 촬영한 사진을 도시한 도면이다.
도 6의 (a)~(b)는 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치에서 목시플록사신으로 염색된 마우스의 위 조직을 405nm 연속파 레이저로 조사하여 단광자 여기를 통한 형광 촬영한 사진을 도시한 도면이다.
도 7의 (a)~(c)는 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치에서 목시플록사신으로 염색된 마우스의 방광 조직을 405nm 연속파 레이저로 조사하여 단광자 여기를 통한 형광 촬영한 사진을 도시한 도면이다.
도 8의 (a)~(d)는 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치에서 목시플록사신으로 염색된 마우스의 각막을 공초점 반사(confocal reflectance)를 이용하여 촬영한 사진이며, 도 8의 (e)~(h)는 도 8의 (a)~(d)와 동일한 각막을 405nm 연속파 레이저로 조사하여 단광자 여기를 통한 형광 촬영한 사진을 도시한 도면이다.
도 9는 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법의 흐름도를 도시한 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치에서 사용한 목시플록사신의 근자외선 및 가시광선 영역의 단광자 여기 스펙트럼과 형광 방출 스펙트럼을 도시한 도면이다.
도 3은 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치에서 생체 조직을 촬영하는 405nm 레이저 기반 생체 조직 촬영 장치를 도시한 도면이다.
도 4의 (a), (b)는 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치에서 목시플록사신으로 염색되지 않은 마우스의 소장 조직을 405nm 연속파 레이저로 조사하여 단광자 여기를 통한 형광 촬영한 사진이고, 도 4의 (c), (d)는 목시플록사신으로 염색된 마우스의 소장 조직을 405nm 연속파 레이저로 조사하여 단광자 여기를 통한 형광 촬영한 사진이며, 도 4의 (e)는 목시플록사신 염색 전과 염색 후, 405nm 연속파 레이저로 단광자 여기 형광 촬영된 마우스 소장 조직의 형광 세기를 정량적으로 분석한 그래프를 도시한 도면이다.
도 5의 (a)~(b)는 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치에서 목시플록사신으로 염색된 마우스의 대장 조직을 405nm 연속파 레이저로 조사하여 단광자 여기를 통한 형광 촬영한 사진을 도시한 도면이다.
도 6의 (a)~(b)는 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치에서 목시플록사신으로 염색된 마우스의 위 조직을 405nm 연속파 레이저로 조사하여 단광자 여기를 통한 형광 촬영한 사진을 도시한 도면이다.
도 7의 (a)~(c)는 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치에서 목시플록사신으로 염색된 마우스의 방광 조직을 405nm 연속파 레이저로 조사하여 단광자 여기를 통한 형광 촬영한 사진을 도시한 도면이다.
도 8의 (a)~(d)는 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치에서 목시플록사신으로 염색된 마우스의 각막을 공초점 반사(confocal reflectance)를 이용하여 촬영한 사진이며, 도 8의 (e)~(h)는 도 8의 (a)~(d)와 동일한 각막을 405nm 연속파 레이저로 조사하여 단광자 여기를 통한 형광 촬영한 사진을 도시한 도면이다.
도 9는 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법의 흐름도를 도시한 도면이다.
이하, 상술한 해결하고자 하는 과제가 구체적으로 실현될 수 있는 본 발명의 바람직한 실시 예들이 첨부된 도면을 참조하여 설명된다. 본 실시 예들을 설명함에 있어서, 동일 구성에 대해서는 동일 명칭 및 동일 부호가 사용되며, 이에 따른 부가적인 설명은 하기에서 생략된다.
도 1 내지 도 9를 참조하여 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법 및 이를 위한 생체 조직 촬영 장치를 설명하면 다음과 같다.
도 9에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법은 생체 조직 조사단계(S200) 및 생체 조직 촬영단계(S300)를 포함하며, 생체 조직의 촬영은 공초점 형광 현미경 어셈블리인 생체 조직 촬영 장치를 이용한다.
본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법을 설명하기 앞서, 도 1을 참조하여 단광자 여기 현상과 이광자 여기 형상에 대한 메커니즘을 설명하면 다음과 같다.
도 1에서 도시된 바와 같이, 여기 광자(excitation photon)를 이용하여 형광물질 분자 내 전자 에너지 준위를 바닥 상태(ground state)에서부터 들뜬 상태(excite state)까지 상승시킨다. 이후 들뜬 상태에서 바닥 상태로 전자의 에너지 준위가 다시 하강할 때 형광 광자(fluorescence photon)가 방출된다.
도 1의 (a)와 같이 하나의 여기 광자가 흡수하고 하나의 형광 광자를 방출하는 현상을 단광자 여기 형광이라고 하며, 도 1의 (b)와 같이 두 개의 여기 광자를 흡수하여 하나의 형광 광자를 방출하는 현상을 이광자 여기 형광이라고 한다.
즉, 생물체의 분자, 세포, 조직의 활동 모습은, 생물체의 분자, 세포, 조직을 형광 물질로 처리하면 광학 형광 현미경을 통해 고해상도로 관찰할 수 있다. 이는 형광 물질 내의 전자가 여기 광자에 의해 들뜬 상태로 되었다가 다시 제자리로 돌아가는 과정에서 독특한 색채의 형광 광자를 방출하기 때문이다.
이러한 형광 물질이 생체 조직에 주입되고, 형광 물질이 생체 조직의 세포에 흡수되어 고농도로 유지되는 경우, 형광 물질의 형광을 이용하여 생체 조직의 고 대비(contrast) 촬영이 가능하다.
이때, 생체 조직에 염색되는 형광 물질이 인체에 독성을 가지지 않고, 인체에 부정적 영향을 주지 않는 가시광선 영역에서 형광 여기가 가능하면 형광 물질을 생체 조직에 염색하여 생체 조직의 형태학적 정보를 제공할 수 있게 된다.
본 발명에서 생체 조직의 염색을 위하여 사용하는 플루오로퀴놀론계 항생제에는 목시플록사신, 가티플록사신, 페플록사신, 디플록사신, 노플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신 및 엔로플록사신 등이 있으며, 본 명세서에서는 자가 형광이 가시광선 영역에서 발현 가능한 목시플록사신을 사용하여 생체 조직의 염색을 진행하였다.
본 발명에서는 공초점 형광 현미경(confocal fluorescence microscopy) 어셈블리를 사용하는 생체 조직 촬영 장치에서 목시플록사신의 단광자 여기 형광을 이용하여 생체 조직 내 세포 촬영이 가능함을 확인하였으며, 생체 조직 촬영 장치는 본래 1천만 원 정도의 연속파 광원을 사용하여 목시플록사신을 단광자 여기시켜 형광 촬영을 하므로, 저가의 광원으로도 목시플록사신을 이용한 생체 조직 내 세포 영상화가 가능함을 확인하였다.
물론 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법은 목시플록사신을 단광자로 형광을 여기시키고, 촬영하기 위하여 연속파 광원을 이용하는 광학현미경 어셈블리 중 생체 조직 촬영 장치를 사용하여 수행되었지만, 생체 조직 촬영 장치 이외의 다른 종류의 광학현미경도 사용 가능하다.
이로써 목시플록사신의 단광자 여기 형광기반으로 저렴한 촬영 시스템에서 인체 조직 내 세포를 고속 촬영하는 방법을 제공하며, 이는 단광자 여기 효율이 이광자 여기 효율보다 높은 현상에 의한 것이다.
후술하겠지만, 본 발명의 실험 예에서는 소장 세포, 대장 세포, 위 세포, 방광 세포, 각막 세포에 목시플록사신을 투여함으로써 각 세포의 형광 발현 및 이에 따른 세포의 형태학적 정보를 확인하였다.
또한, 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법은 각막, 피부, 혀 등과 같은 인체의 외부 기관뿐만이 아니라, 소장, 대장, 위, 방광, 뇌, 폐, 식도, 간, 뇌, 췌장 등과 같은 내시경 및 복강경 수술이 가능한 내부 기관을 촬영하는데 적용될 수 있다.
또한, 도 2를 참조하여 목시플록사신의 단광자 여기 스펙트럼과 형광 방출 스펙트럼을 설명하면 다음과 같다.
도 2의 (a)와 도 2의 (b)는 각각 근자외선 영역과 가시광선 영역에서 목시플록사신의 여기 스펙트럼과 형광 방출 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법에서 사용하는 목시플록사신은 현재 시중에서 판매되고 있는 Vigamox 점안액 0.5%(Alcon, 미국)을 사용하였다.
도 2에 도시된 바와 같이, 목시플록사신은 근자외선 영역의 340nm 부근에서 여기 효율이 가장 높았고, 그 이후 파장 증가에 따라 여기 효율이 점차 감소하였다.
하지만, 근자외선 범위 밖의 가시광선 영역인 405nm 내지 478nm 파장에서도 여기가 가능하며, 405nm에서는 340nm에 비해 약 27%의 형광 세기를 가졌으며, 이는 700nm 여기 광 기반의 이광자 형광 세기보다 훨씬 더 높은 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법에서 사용하는 연속파 광원은 300nm 내지 476nm의 파장을 사용하며, 이에 따라 근자외선 내지 중자외선 파장을 사용함으로써 형광 신호가 증가되므로 더 빠른 속도로 촬영할 수 있게 되며, 가시광선에 해당하는 파장을 사용함으로써 생체 조직에 사용될 수 있게 된다.
상술한 단광자 파장 중 근자외선은 생체 내 조직의 세포 손상의 위험이 따를 수 있지만, 수술 과정 등에서 적출되는 생체 조직을 촬영하는데 사용될 수 있다.
또한, 단광자 파장 중 가시광선에 해당하는 파장은 생체 내 조직의 세포를 손상시키지 않으면서 충분한 여기 효율을 가지므로 모든 대상의 생체 조직을 촬영하는데 사용될 수 있다.
도 3을 참조하여 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법에서 생체 조직을 촬영하는 생체 조직 촬영 장치를 설명하면 다음과 같다.
도 3에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 생체 조직 촬영 장치는 광원부(101), 셔터(102), X축 스캐너(103), Y축 스캐너(104), 렌즈(105), 이색 거울(106), 반사 거울(107), 광 검출기(108), 핀홀(109), 데이터 구동/획득 보드(110), 컴퓨터(111)를 포함하며, 상기 렌즈(105)는 위치에 따라 제1 렌즈(105a), 제2 렌즈(105b), 제3 렌즈(105c), 제4 렌즈(105d), 제5 렌즈(105e), 제6 렌즈(105f), 제7 렌즈(105g) 및 제8 렌즈(105h)를 포함한다.
상기 생체 조직 촬영 장치를 이용하는 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법을 설명하면 다음과 같다.
본 명세서는 플루오로퀴놀론계 항생제로 목시플록사신을 사용한다.
상기 생체 조직 조사단계(S200)에서는 생체 조직에 염색된 목시플록사신에 광원부(101)가 빛을 조사한다. 여기서 광원부(101)는 근자외선과 가시광선 범위의 연속파 빛을 출력할 수 있으며, 후술하는 실험 예에서 광원부(101)는 405nm 파장의 연속파 레이저를 출력하여 실험을 수행한다.
도 3에 도시된 바와 같이, 상기 생체 조직 조사단계(S200)에서의 단광자는 광원부(101), 셔터(102), 가변 ND 필터(112), 제1 렌즈(105a), 제2 렌즈(105b), 이색 거울(106), X축 스캐너(103), 제3 렌즈(105c), 제4 렌즈(105d), Y축 스캐너(104), 제5 렌즈(105e), 제6 렌즈(105f), 반사 거울(107), 대물 렌즈(105), 생체 조직(200) 순서의 경로로 이동하고, 결과적으로 광원부(101)에서 출력되는 단광자가 생체 조직(200)에 조사될 수 있도록 한다.
여기서, 가변 ND 필터(112)는 색에 대해 중립적 성질을 갖는 차광 필터로서, 특정 파장 범위 내에서 각 파장에 대하여 빛의 투과량을 가변시킴으로써 투과량을 조절한다.
또한, 상기 생체 조직 조사단계(S200)에서 단광자는 이색 거울(106)을 통과하여 X축 스캐너(103)로 이동하며, 이는 이색 거울(106)이 빛의 파장에 따라 빛을 통과시키거나 반사시키는 특성을 가지기 때문이다.
상기 생체 조직 촬영단계(S300)는 상기 생체 조직 조사단계(S200)에서 빛에 의해 형광 여기된 목시플록사신을 통하여 생체 조직을 촬영하며, 상기 생체 조직 촬영단계(S300)는 광자 이동단계(S310), 광자 집속단계(S320), 광자 신호처리단계(S330), 광자 출력단계(S340)를 포함한다.
상기 광자 이동단계(S310)에서는 상기 생체 조직 조사단계(S200)를 통해 발현된 목시플록사신의 형광이 광 검출기(108)로 이동하며, 도 3에 도시된 바와 같이, 상기 광자 이동단계(S310)에서의 광자는 생체 조직(200), 반사 거울(107), 제6 렌즈(105f), 제5 렌즈(105e), Y축 스캐너(104), 제4 렌즈(105d), 제3 렌즈(105c), X축 스캐너(103), 이색 거울(106), 제7 렌즈(105g), 핀홀(109), 제8 렌즈(105h), 광 검출기(108) 순서의 경로로 이동한다.
상기 광자 이동단계(S310)는 상기 생체 조직 조사단계(S200)와는 다르게 광자가 이색 거울(106)에 반사되어 제7 렌즈(105g)로 이동한다.
상기 광자 집속단계(S320)에서는 상기 광자 이동단계(S310)를 통해 이동한 광자가 광 검출기(108)에서 집속되며, 이에 따라 출력되는 형광 신호가 극대화될 수 있도록 한다.
상기 광자 신호처리단계(S330)에서는 광 검출기(108)에서 집속된 형광이 출력부에서 출력될 수 있도록 데이터 구동/획득 보드(110)에서 신호처리된다.
상기 광자 출력단계(S340)에서는 상기 광자 신호처리단계(S330)에서 신호처리된 형광 신호가 출력부에서 출력되며, 이는 생체 조직의 형태학적 정보를 출력한다는 것을 의미하며, 상기 출력부는 컴퓨터(111)를 의미하고, 컴퓨터(111)에 코딩된 Lab-view 프로그램을 통해 데이터 구동/획득 보드(110)가 제어 및 출력될 수 있다.
또한, 데이터 구동/획득 보드(110)는 X축 스캐너(103), Y축 스캐너(104), 셔터(102), 가변 ND 필터(112)를 제어 및 구동할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법은 상술한 광원부(101)는 연속파 레이저뿐만이 아니라 광 다이오드, 방전 램프를 사용하여 빛을 조사함으로써 생체 조직을 촬영할 수 있다.
상술한 본 발명에 따른 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법을 이용한 실험 예들을 설명하면 다음과 같다.
<실험 예1: 목시플록사신 단광자 형광 여기 기반 마우스 소장 조직 내 세포 촬영>
도 4의 (a)와 (b)는 마우스 소장의 내강(lumen) 부분에 목시플록사신을 투여하기 전에 도 3의 생체 조직 촬영 장치의 405nm 파장을 가지는 연속파 레이저로 조사하여 단광자 여기를 통해 목시플록사신 형광을 촬영한 사진이며, 도 4의 (c)와 (d)는 마우스 소장의 내강 부분에 목시플록사신을 투여한 후 405nm 파장을 가지는 연속파 레이저로 조사하여 단광자 여기를 통해 목시플록사신 형광을 촬영한 사진이고, 도 4의 (e)는 목시플록사신 염색 전과 염색 후, 405nm 연속파 레이저로 단광자 여기 형광 촬영된 마우스 소장 조직의 형광 세기를 정량적으로 분석한 그래프이다.
여기서, 도 4의 (a), (c)는 마우스 소장의 상피층(Epithelium)이며, 도 4의 (c), (d)는 마우스의 융털층(Villus)이다.
도 4에 도시된 바와 같이, 마우스 소장 조직 내의 세포는 자가 형광이 약하기 때문에 대비도가 좋지 못해 목시플록사신 투여 전에는 세포의 촬영에 어려움이 따랐지만, 목시플록사신 투여 후에는 목시플록사신의 단광자 여기 형광으로 인하여 상피층과 융털층의 세포가 고대비도, 고해상도로 촬영되었다.
즉, 목시플록사신이 소장의 생체 조직 세포 내에서 고농도를 유지하면서 자가 형광보다 강한 세기의 형광을 발현한 것을 확인할 수 있으며, 도 4의 (e)에 도시된 바와 같이 목시플록사신의 단광자 여기 형광의 세기가 자가 형광보다 18배 더 강한 것을 확인할 수 있으며, 이에 따라 고대비의 형태학적 정보를 얻을 수 있게 된다.
<실험 예2: 목시플록사신 단광자 형광 여기 기반 마우스 대장 조직 내 세포 촬영>
도 5의 (a)와 (b)는 마우스 대장의 내강 부분에 목시플록사신을 투여한 후 도 3의 생체 조직 촬영 장치의 405nm 연속파 레이저로 조사하여 단광자 여기를 통한 목시플록사신 형광을 촬영한 사진이다.
여기서, 도 5의 (a)는 마우스 소장의 상피층(Epithelium)이며, 도 5의 (b)는 마우스의 장샘(Crypt)이다.
도 5에 도시된 바와 같이, 목시플록사신 투여에 따른 목시플로사신의 단광자 여기 형광으로 인하여 상피층의 상피세포와 장샘의 배상세포가 고해상도로 촬영되었다.
즉, 목시플록사신이 대장의 생체 조직 세포 내에서 고농도를 유지하면서 자가 형광보다 강한 세기의 형광을 발현함으로써 마우스 대장의 형태학적 정보를 고대비로 얻을 수 있게 된다.
<실험 예3: 목시플록사신 단광자 형광 여기 기반 마우스 위 조직 내 세포 촬영>
도 6은 마우스 위의 내강 부분에 목시플록사신을 투여한 후, 도 3의 생체 조직 촬영 장치의 405nm 연속파 레이저로 조사하여 단광자 여기를 통한 목시플록사신 형광을 촬영한 사진이다.
여기서, 도 6의 (a)는 마우스 위의 상피층(Epithelium)이며, 도 6의 (b)는 마우스 위의 장샘(Crypt)이다.
도 6에 도시된 바와 같이, 목시플록사신의 단광자 여기 형광으로 인하여 마우스 위의 상피층과 장샘 내의 세포가 고해상도로 촬영되었으며, 이에 따라 목시플록사신이 위의 생체 조직 세포 내에서 고농도를 유지하면서 강한 세기의 형광을 발현한 것을 확인할 수 있다.
<실험 예4: 목시플록사신 단광자 형광 여기 기반 마우스 방광 조직 내 세포 촬영>
도 7은 마우스 방광의 내강 부분에 목시플록사신을 투여한 후, 도 3의 생체 조직 촬영 장치의 405nm 파장을 연속파 레이저로 조사하여 단광자 여기를 통한 목시플록사신 형광을 촬영한 사진이다.
여기서, 도 7의 (a)는 마우스 방광 상피층의 요로상피(Uroepithelium)이며, 도 7의 (b)는 마우스 방광의 고유층(Lamina propria)이며, 도 7의 (c)는 마우스 방광 근육층이다.
도 7에 도시된 바와 같이, 목시플록사신의 단광자 여기 형광으로 인하여 마우스 방광의 요로상피층의 우산세포(Umbrella cell), 고유층의 혈관내피세포, 근육층의 근육이 고해상도로 촬영되었다.
즉, 목시플록사신이 방광의 생체 조직 세포 내에서 고농도를 유지하면서 강한 세기의 형광을 발현한 것을 확인할 수 있다.
< 실험예 5: 생체 조직 촬영 장치를 이용한 목시플록사신 단광자 형광 여기 기반 마우스 각막 조직 내 세포 촬영 및 공초점 반사 현미경 촬영과의 비교 >
도 8의 (a)~(d)는 목시플록사신을 투여한 마우스 각막을 공초점 반사(confocal reflectance)를 이용하여 촬영한 사진이며, 도 8의 (e)~(h)는 도 8의 (a)~(d)과 동일한 각막을 도 3의 생체 조직 촬영 장치의 405nm 연속파 레이저로 조사하여 단광자 여기를 통한 목시플록사신 형광을 촬영한 사진이다.
여기서, 도 8의 (a), (e)는 마우스 각막의 상부 상피층(superficial epithelium)이며, 도 8의 (b), (f)는 하부 상피층(basal epithelium)이며, 도 9의 (c), (g)는 각막 기질층(stroma)이며, 도 8의 (d), (h)는 각막 내피층(endothelium)이다.
도 8에 도시된 바와 같이, 도 8의 (a), (b) 및 (e), (f)에서는 상피층의 각막상피세포가, (c)와 (g)에서는 각막 기질층의 각막기질세포(keratocyte)가, (d)와 (h)에서는 내피층의 각막 내피세포가 고해상도로 촬영되었다.
즉, 목시플록사신이 각막의 생체 조직 세포 내에서 고농도를 유지하면서 강한 세기의 형광을 발현한 것을 확인할 수 있다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명은 상술한 특정한 바람직한 실시 예에 한정되지 아니하며, 청구범위에서 청구하는 본 발명의 요지를 벗어남 없이 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변형의 실시가 가능하고 이러한 변형은 본 발명의 범위에 속한다.
101: 광원부
102: 셔터
103: X축 스캐너
104: Y축 스캐너
105: 렌즈
105a: 제1 렌즈
105b: 제2 렌즈
105c: 제3 렌즈
105d: 제4 렌즈
105e: 제5 렌즈
105f: 제6 렌즈
105g: 제7 렌즈
105h: 제8 렌즈
106: 이색 거울
107: 반사 거울
108: 광 검출기
109: 핀홀
110: 데이터 구동/획득 보드
111: 컴퓨터
112: 가변 ND 필터
200: 생체 조직
102: 셔터
103: X축 스캐너
104: Y축 스캐너
105: 렌즈
105a: 제1 렌즈
105b: 제2 렌즈
105c: 제3 렌즈
105d: 제4 렌즈
105e: 제5 렌즈
105f: 제6 렌즈
105g: 제7 렌즈
105h: 제8 렌즈
106: 이색 거울
107: 반사 거울
108: 광 검출기
109: 핀홀
110: 데이터 구동/획득 보드
111: 컴퓨터
112: 가변 ND 필터
200: 생체 조직
Claims (11)
- 광원부, X축 스캐너, Y축 스캐너, 렌즈, 이색 거울, 핀홀 및 광 검출기를 포함하는 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 장치를 활용한 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법에 있어서,
상기 플루오로퀴놀론계 항생제에 염색된 생체 조직에 광원부가 빛을 조사하는 생체 조직 조사단계; 및
상기 생체 조직 조사단계에서 빛에 의해 형광 여기 된 상기 플루오로퀴놀론계 항생제를 통하여 상기 생체 조직을 촬영하는 생체 조직 촬영단계;를 포함하며,
상기 광원부는 이광자 여기에 비해 여기효율이 높아 촬영속도가 빠르고, 여기 형광의 신호가 강한 단광자 여기를 생성하는 연속파를 출력하고,
상기 생체 조직 촬영단계는,
상기 생체 조직 조사단계를 통해 발현된 상기 플루오로퀴놀론계 항생제의 형광이 광 검출기로 이동하는 광자 이동단계;
상기 광 검출기로 이동한 형광이 상기 광 검출기에서 집속되는 광자 집속단계;
상기 광 검출기에서 집속된 형광이 출력부에서 출력되도록 데이터 구동/획득 보드에서 신호처리되는 광자 신호처리단계; 및
상기 광자 신호처리단계에서 신호처리된 형광 신호가 상기 출력부에서 출력되는 광자 출력단계;를 포함하며,
상기 광자 이동단계에서 상기 플루오로퀴놀론계 항생제의 형광은 상기 생체 조직, 상기 Y축 스캐너, 상기 X축 스캐너, 상기 이색 거울, 상기 핀홀, 상기 렌즈 및 상기 광 검출기를 거쳐서 이동하고,
상기 광원부에서 출력되는 연속파 파장의 범위는 가시광선 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법. - 제1항에 있어서,
상기 플루오로퀴놀론계 항생제는 목시플록사신을 포함하는 것을 특징으로 하는 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법. - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 가시광선 영역은 405nm 내지 476nm인 것을 특징으로 하는 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법. - 제1항에 있어서,
상기 생체 조직은 인체의 외부 기관과, 내시경 및 복강경 수술이 가능한 내부 기관 중 적어도 어느 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 방법. - 제5항에 있어서,
상기 외부 기관은 각막, 피부, 혀 중 적어도 어느 하나이며,
상기 내부 기관은 소장, 대장, 위, 방광 뇌, 폐, 식도, 간, 뇌, 췌장 중 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체조직 촬영방법. - 삭제
- 플루오로퀴놀론계 항생제로 염색된 생체 조직을 촬영하는 장치에 있어서,
빛을 조사하는 광원부;
상기 광원부로부터 출력되는 빛 또는 상기 빛에 의해 여기된 상기 플루오로퀴놀론계 항생제의 형광이 반사되는 각도를 조절하는 스캐너;
파장에 따라 빛을 통과시키거나 반사시키는 이색 거울;
상기 광원부로부터 출력되는 빛 또는 상기 빛에 의해 여기된 상기 플루오로퀴놀론계 항생제 형광의 경로를 제어하는 렌즈;
핀홀;
상기 플루오로퀴놀론계 항생제의 형광이 집속되는 광 검출기;
상기 광 검출기에서 집속된 형광이 출력되도록 신호처리되는 데이터 구동/획득 보드;
상기 데이터 구동/획득 보드에서 신호처리된 형광이 출력되는 출력부;를 포함하며,
상기 광원부는 이광자 여기에 비해 여기효율이 높아 촬영속도가 빠르고, 여기 형광의 신호가 강한 단광자 여기를 생성하는 연속파를 출력하고,
상기 스캐너는 X축 스캐너 및 Y축 스캐너를 포함하며,
상기 플루오로퀴놀론계 항생제의 형광은 상기 생체 조직, 상기 Y축 스캐너, 상기 X축 스캐너, 상기 이색 거울, 상기 핀홀, 상기 렌즈 및 상기 광 검출기를 거쳐서 이동하고,
상기 광원부에서 출력되는 연속파 파장의 범위는 가시광선 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 장치. - 제8항에 있어서,
상기 플루오로퀴놀론계 항생제는 목시플록사신을 포함하는 것을 특징으로 하는 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 장치. - 삭제
- 제8항에 있어서,
상기 가시광선 영역은 405nm 내지 476nm인 것을 특징으로 하는 플루오로퀴놀론계 항생제를 이용한 생체 조직 촬영 장치.
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