KR102076820B1 - 신규한 항진균성 옥소다이하이드로피리딘카보하이드라자이드 유도체 - Google Patents

신규한 항진균성 옥소다이하이드로피리딘카보하이드라자이드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 항진균 활성을 갖는 신규한 옥소다이하이드로피리딘 카보하이드라자이드 유도체,이를 포함하는 항진균제 조성물, 및 진균성 감염 질환의 치료 및 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규한 항진균성 옥소다이하이드로피리딘 카보하이드라자이드 유도체는 탁월한 항진균성과 함께 살진균 활성을 갖기 때문에, 칸디다(Candida spp.), 아스퍼질러스(Aspergillus spp.), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans) 및 트리코파이톤(Trichophyton spp.) 등의 다양한 진균성 감염의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 살진균성 제제 중에서 경구로 투여할 수 있다는 장점이 있다.

Description

신규한 항진균성 옥소다이하이드로피리딘카보하이드라자이드 유도체 {Novel antifungal oxodihydropyridinecarbohydrazide derivatives}
본 발명은 우수한 항진균 활성을 갖는 신규한 옥소다이하이드로피리딘카보하이드라자이드 유도체, 이를 포함하는 항진균제 조성물, 및 진균성 감염 질환의 치료 및 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
최근 화학요법을 받는 암, 장기 이식, AIDS 등의 면역저하 환자에게서 심각한 진균 감염이 매우 두드러지고 있다. 이러한 감염의 대부분은 칸디다(Candida spp.), 아스퍼질러스(Aspergillus spp.) 및 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)와 같은 기회적인 병원균에 의해 기인하는 것이다. 따라서, 가까운 장래에 확실히 다가올 고령화 사회에서는, 내성균의 문제를 포함한 새로운 감염증 대책이 중요한 과제 중 하나가 될 것으로 예상되고 있다.
현재까지 사용가능한 항진균제는 세균 감염에 사용되는 항생제 수에 비해 훨씬 적다. 현재까지 개발된 항진균제로는, 전신성 진균증 치료에는 폴리엔계의 암포테리신 B나 아졸계의 플루코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸 등이 있지만, 아졸 내성균 등의 출현이 문제가 되고 있다. 최근, 신규 메카니즘의 1,3-β-글루칸 합성효소 저해제로서 천연물에서 유래하는 환상 헥사 펩티드형의 에키노칸딘류(카스포펀진, 미카펀진, 아니둘라펀진)이 개발되었다.
또한, 벤즈이미다졸화합물들의 사용범위를 보면 구충제 및 항진균제, 항궤양치료제 등으로 광범위하게 사용되고 있으며 대표적인 벤즈이미다졸 항진균제는 티아벤다졸로써 이와 유사한 화학구조를 이루고 있다. 프로코다졸은 벤즈이미다졸 유도체 화합물로서 구충제 또는 진균감염 치료에 광범위한 스펙트럼을 갖는 특징이 있다. 이 화합물을 유효성분으로 함유하는 제제는 경구투여시 파라코시디도 마이코스(Paracoccidido mycoss ) 및 히스토플라스모시스(Histoplasmosis ) 등을 비롯한 피부진균에 의한 감염에 대해 항진균 효과를 나타낸다. 또한 아릴기나 헤테로아릴알카노익산(heteroarylalkanoic acid)을 갖는 벤즈이미다졸 화합물은 비스테로이드성의 항염증치료제로도 개발되었다.
항진균제는 작용 효과에 따라 정진균제와 살진균제로 분류될 수 있다. 일반적으로 살진균제는 효과가 빠르고 강력하여 임상적인 가치가 높다고 알려져 있으며, 현재까지 전신성 진균증 치료에는 암포테리신 B와 에키노칸딘류가 해당한다. 하지만 이들 살진균제 모두는 주사제로만 사용할 수 있어 다양한 환자에게 사용이 제한적이기 때문에 경구제로 사용할 수 있는 살진균제가 절실하게 필요한 상황이다.
본 발명은, 우수한 항진균성을 갖는 신규한 옥소다이하이드로피리딘 카보하이드라자이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 항진균제 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112013095103107-pat00001
상기 식에서,
R1은 수소; 또는 할로겐이고,
R2는 수소; 할로겐; 시아노; 또는 C1-4할로알킬이고,
R3는 수소; 할로겐; 시아노; C1-4알콕시; C1-4할로알킬 또는 C1-4할로알킬설포닐이고,
X는 비치환되거나 할로겐으로 치환된 탄소; 또는 질소이고,
R4는 수소; 할로겐; C1 - 4알킬 또는 R7과 서로 연결되어
Figure 112013095103107-pat00002
;
Figure 112013095103107-pat00003
또는
Figure 112013095103107-pat00004
을 형성할 수 있고,
R5는 수소; 할로겐; 또는 C1 - 4할로알킬페닐아미노이고,
R6는 수소; 할로겐; 피리디닐; 또는 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, C1-4할로알킬로 치환된 페닐이고,
R7은 동일하거나 상이한 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페녹시에틸; C1 - 4할로알킬로 치환된 페녹시에틸; 할로페닐로 치환된 에틸; C1 - 4알콕시에틸; 모르폴리노에틸; C1 - 4할로알킬페닐피페라지닐에틸; 할로페닐; C1 - 4할로알킬페닐; 사이클로헥실메틸; 싸이아졸릴메틸; C1 - 4할로알킬피리디닐메틸; C1 - 4알킬; 다이메틸아미노카르보닐메틸; C1 - 4할로알킬페닐아세트아미도; 또는 옥소트리플루오로메틸페닐에틸이고,
R8은 수소; 또는 상기 R7과 서로 연결되어 C1 - 3알킬렌을 형성할 수 있다.
바람직하게는, 상기 R1은 수소; 클로로; 또는 플루오로이다.
또한 바람직하게는, 상기 R2는 수소; 클로로; 플루오로; 시아노; 또는 트리플루오로메틸이다.
또한 바람직하게는, 상기 R3는 수소; 클로로; 플루오로; 시아노; 메톡시; 트리플루오로메틸; 또는 트리플루오로메틸설포닐이다.
또한 바람직하게는, 상기 R4는 수소; 플루오로; 또는 메틸이다.
또한 바람직하게는 R5는 수소; 클로로; 또는 트리플루오로메틸페닐아미노이다.
또한 바람직하게는 상기 R6는 수소; 클로로; 피리디닐; 클로로페닐; 플루오로페닐; 시아노페닐; 또는 트리플루오로메틸페닐이다.
또한 바람직하게는 상기 R7은 다이클로로, 클로로, 또는 플루오로로 치환된 페녹시에틸; 트리플루오로메틸페녹시에틸; 클로로펜에틸; 플루오로펜에틸; 메톡시에틸; 모르폴리노에틸; 트리플루오로메틸페닐피페라지닐에틸; 클로로페닐; 플루오로페닐; 트리플루오로메틸페닐; 싸이클로헥실메틸; 싸이아졸릴메틸; 트리플루오로메틸피리디닐메틸; 메틸; 다이메틸아미노카르보닐메틸; 플루오로메틸페닐아세트아미도; 또는 옥소트리플루오로메틸페닐에틸이다.
또한 바람직하게는 상기 X는 플루오로로 치환된 탄소이다.
또한 바람직하게는 상기 X는 질소일 때,
R1은 수소이고,
R2는 수소 또는 플루오로이고,
R3은 플루오로 또는 메톡시이고,
R4는 수소; 플루오로; 또는 메틸이고,
R5는 수소이고,
R6는 수소; 클로로페닐; 플루오로페닐; 시아노페닐; 또는 트리플루오로메틸페닐이고,
R7은 클로로페닐; 또는 메틸인 것을 특징으로 한다.
또한 바람직하게는 상기 R8은 수소; 또는 상기 R7과 서로 연결되어 프로필렌을 형성한다.
본 발명에 따른 화합물로서 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
1) N'-(2-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
2) N'-(3-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
3) N'-(4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
4) N'-(3-클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
5) N'-(4-클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
6) N'-(3-시아노페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
7) N'-(4-시아노페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
8) 1-메틸-6-옥소-N'-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
9) 1-메틸-6-옥소-N'-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
10) 1-메틸-6-옥소-N'-(4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
11) N'-(2,4-다이플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
12) N'-(3,4-다이플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
13) N'-(3,5-다이플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
14) N'-(3,4-다이클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
15) N'-(2,4-다이클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
16) N'-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
17) N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
18) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
19) N'-(2,6-다이플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
20) N'-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
21) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
22) 4-클로로-N'-(3-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
23) 4-클로로-N'-(4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
24) 5-클로로-N'-(3-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
25) 5-클로로-N'-(4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
26) 5-클로로-N'-(3-클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
27) 5-클로로-N'-(4-클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
28) 5-클로로-N'-(3-시아노페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
29) 5-클로로-N'-(4-시아노페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
30) 5-클로로-N'-(2,4-다이플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
31) 5-클로로-N'-(3,4-다이플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
32) 5-클로로-N'-(3,5-다이플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
33) 7-클로로-N'-(3-플루오로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로인돌리진-8-카보하이드라자이드,
34) 7-클로로-N'-(4-플루오로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로인돌리진-8-카보하이드라자이드,
35) N'-(3-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
36) N'-(4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
37) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
38) 5-(4-클로로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
39) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
40) 5-(4-시아노페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
41) N'-(3-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-5-(피리딘-2-일)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
42) 1-(2-플루오로페닐)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
43) N',1-비스(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
44) N'-(3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
45) N'-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
46) N'-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
47) 1-(3-클로로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
48) 1-(3-클로로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
49) N'-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-1-(싸이아졸-4-일메틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
50) N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
51) N'-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
52) N'-(3,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
53) N'-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
54) N'-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
55) N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1-(2-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
56) N'-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1-(2-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
57) 1-(3-클로로펜에틸)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
58) 1-(4-클로로펜에틸)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
59) 1-(2-플루오로펜에틸)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
60) 1-(4-플루오로펜에틸)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
61) 1-(2-(2-플루오로펜옥시)에틸)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
62) 1-(2-(4-클로로펜옥시)에틸)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
63) N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1-(2-(3-(트리플루오로메틸)펜옥시)에틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
64) 1-(2-(2,4-다이클로로펜옥시)에틸)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
65) 1-(2-(4-플루오로펜옥시)에틸)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
66) 1-(싸이클로헥실메틸)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
67) 1-(싸이클로헥실메틸)-N'-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
68) N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1-(2-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
69) N'-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1-(2-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
70) N'-(3,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-1-(2-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
71) 2-(5-(2-(3-플루오로페닐)하이드라진카보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아마이드,
72) 2-(5-(2-(4-플루오로페닐)하이드라진카보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아마이드,
73) N'-(3-플루오로페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
74) N'-(4-플루오로페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
75) 2-(5-(2-(3-플루오로페닐)하이드라진카보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드,
76) N'-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
77) 2-(5-(2-(4-플루오로페닐)하이드라진카보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드,
78) N'-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
79)
Figure 112013095103107-pat00005
,
80)
Figure 112013095103107-pat00006
, 및
81)
Figure 112013095103107-pat00007
.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 염으로는 무기산 또는 유기산염을 포함한 항진균제 기술분야에서 공지되어 사용할 수 있는 염을 사용할 수 있으며, 이는 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 구체적인 예로는 염산, 질산 등의 무기산; 메탄설폰산 등의 설폰산; 또는 옥살산 등의 유기 카본산 등에 의해 형성된 산부가염을 들 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 이로부터 제조될 수 있는 수화물 및 용매화물도 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항진균제 조성물을 제공한다.
상기와 같은 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물은, 우수한 항진균성과 함께 살진균 활성을 갖기 때문에, 칸디다(Candida spp.), 아스퍼질러스(Aspergillus spp.), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans) 및 트리코파이톤(Trichophyton spp.) 등의 다양한 진균성 감염의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다. 이에 따라 본 발명은 상기화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 항진균제 조성물을 제공한다. 이때, 상기 항진균제 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 함께 포함할 수 있다.
상기 항진균제 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 경구, 비경구 또는 국소투여하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 불활성의 담체 또는 비히클과 함께 혼합하여 당 분야의 통상의 기술을 이용하여 다양한 제형으로 제제화할 수 있다. 본 발명의 상기 항진균제 조성물은 특히 살진균 활성이 있으며 경구로 투여할 수 있는 특징이 있다.
경구 투여용 제형으로는 정제, 캅셀제 등을 들 수 있으며, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 또는 글리신 등), 활택제(예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염, 또는 폴리에틸렌 글리콜 등) 또는 결합제(예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐피롤리딘 등) 등을 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제, 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제 등을 더 함유할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물 등의 유효성분의 투여량은 처리되는 대상, 병의 중증도, 투여방식, 성별, 의사의 처방 등 다양한 요인에 따라 변화될 수 있으며, 당 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 그 유효량이 결정될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 진균에 감염된 인간을 포함한 포유동물의 치료를 위해 0.05 mg/kg/day 내지 200 mg/kg/day, 보다 바람직하게는 0.05 mg/kg/day내지 100 mg/kg/day를 경구 및 주사제의 형태로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112013095103107-pat00008
[화학식 3]
Figure 112013095103107-pat00009
상기 식에서, R1 내지 R8, 및 X는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명에 따른 제조방법을 개략적으로 하기 반응식 1에 도시하였다.
[반응식 1]
Figure 112013095103107-pat00010
상기 반응식 1에서, R1 내지 R8, 및 X는 상기에서 정의한 바와 동일하다. 상기 각각의 반응은 반응용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 2 및 상기 화학식 3의 화합물은 공지화합물로, 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 상업적으로도 입수가능하다. 상기 화학식 3의 카르복실산기는 메틸카르복실레이트나 클로로아실기로 변환시켜 사용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 3의 화합물의 형태 중 R5의 치환기가 C1 - 4할로알킬페닐아미노인 경우에는 하기의 반응식 2에 따른 제조방법에 의해서 화학식 3의 화합물을 제조하여 사용한다.
[반응식 2]
Figure 112013095103107-pat00011
상기 반응식 2에서, R6 내지 R8은 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 반응식 2의 반응은 염기조건하에서 용매 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 이때 사용되는 반응 용매는 극성유기용매가 바람직하며, 특히, 테트라하이드로퓨란 등의 극성용매가 바람직하다. 또한, 상기 반응에서 사용되는 염기로는 통상적인 무기염기 또는 유기염기를 사용할 수 있으며, 예를 들면, 리튬헥사메틸다이실라자이드(LHMDS) 또는 리튬다이이소프로필아마이드(LDA) 등의 무기염기를 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응의 온도는 -78℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 상온 내지 50℃에서, 30분 내지 24시간 동안 교반하여 화학식 3의 화합물의 형태 중 R5의 치환기가 C1 - 4할로알킬페닐아미노인 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 상기 화학식 3의 화합물의 형태 중 R6의 치환기가 C1 - 4할로알킬로 치환된 페닐인 경우에는 하기의 반응식 3에 따른 제조방법에 의해서 화학식 3의 화합물을 제조하여 사용한다.
[반응식 3]
Figure 112013095103107-pat00012
상기 반응식 3에서, R5, R7, 및 R8은 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 반응식 3의 단계 1은 염기조건하에서 팔라듐 촉매를 사용하는 스즈키 반응을 통해서 이루어진다. 이때 사용되는 반응 용매는 극성유기용매가 바람직하며, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 다이옥산 또는 물 등의 극성용매가 더욱 바람직하다. 또한, 상기 반응에서 사용되는 염기로는 통상적인 무기염기를 사용할 수 있으며, 예를 들면, 소듐 카보네이트(Na2CO3), 소듐 하이드로겐 카보네이트(NaHCO3), 포타슘 카보네이트(K2CO3) 또는 세슘 카보네이트(Cs2CO3)등의 무기염기 등을 사용할 수 있다.
상기 반응식 3의 단계 2는 스즈키반응에 의해서 결합된 화합물을 가수분해하여 카르복실기로 변환시키는 단계이다.
상기 단계 1 및 단계 2의 반응 온도는 0℃ 내지 200℃, 더욱 바람직하게는 50℃ 내지 150℃에서, 30분 내지 24시간 동안 가열하거나, 초음파를 가하여 화학식 3의 화합물의 형태 중 R6의 치환기가 C1 - 4할로알킬로 치환된 페닐인 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 항진균성 옥소다이하이드로피리딘 카보하이드라자이드 유도체는 탁월한 항진균성과 함께 살진균 활성을 갖기 때문에, 칸디다(Candida spp.), 아스퍼질러스(Aspergillus spp.), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans) 및 트리코파이톤(Trichophyton spp.) 등의 다양한 진균성 감염의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 살진균성 제제 중에서 경구로 투여가 가능하다는 장점이 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : N' -(2- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드 (15.7mg, 0.1mmol) 을 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 후에, 0℃로 냉각하여 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이마이드(17.1mg, 0.11mmol)와 하이드록시벤조트리아졸(14.9mg, 0.11mmol), 트리에틸아민(27.9㎕, 0.2mmol)을 차례대로 가하였다. 0℃에서 30분 교반후 (2-플루오로페닐)하이드라진(12.6mg, 0.1mmol)과 4-디메틸아미노피리딘 (2.4mg, 0.02mmol)을 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 씻어낸다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피(전개용매, 에틸아세테이트:헥산=1:1) 표제 화합물(17.0mg, 수율 65%) 얻는다.
Figure 112013095103107-pat00013
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.38 (s,1H), 7.96 (d,1H), 7.02 (m,2H), 6.93 (t,1H), 6.79 (m,1H), 6.57 (d,1H), 3.63 (s,3H)
실시예 2 : N' -(3- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (18.0mg, 수율 69%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00014
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.37 (d,2H), 8.36-7.94 (m,1H), 7.17-7.61 (m,1H), 6.57-6.47 (m,4H), 3.63 (s,3H)
실시예 3 : N' -(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (14.9mg, 수율 57%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00015
1H NMR (DMSO-d6) : δ 10.10 (s,1H), 8.40 (s,1H), 7.86 (d,1H), 7.82 (s,1H), 6.96 (t,2H), 6.79 (m,2H), 6.41 (d,1H), 3.48 (s,3H)
실시예 4 : N' -(3- 클로로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-클로로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (17.8mg, 수율 64%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00016
1H NMR (CDCl3-d) : δ 8.18(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.16(t, 1H), 6.90-6.87(m, 2H), 6.78-6.76(m, 1H), 6.59(d, 1H), 3.63(s, 3H)
실시예 5 : N' -(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-클로로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (20.8mg, 수율 75%)을 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00017
1H NMR (DMSO-d6) : δ 10.10 (s,1H), 8.40 (s,1H), 7.86 (d,1H), 7.82 (s,1H), 6.96 (t,2H), 6.79 (m,2H), 6.41 (d,1H), 3.48 (s,3H)
실시예 6 : N' -(3- 시아노페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 3-하이드라지닐벤조나이트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (20.7mg, 수율 77%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00018
1H NMR (CDCl3-d) : δ 8.19(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.34(t, 1H), 7.21-7.20(m, 1H), 7.13-7.10(m, 2H), 6.61(d, 1H), 3.63(s, 3H)
실시예 7 : N' -(4- 시아노페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 4-하이드라지닐벤조나이트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (21.2mg, 수율 79%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00019
1H NMR (CDCl3-d) :δ 8.18(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.54(d, 2H), 6.91(d, 1H), 6.61(d, 1H), 3.64(s, 3H)
실시예 8 :1- 메틸 -6-옥소- N' -(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-(트리플루오로메틸)페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (21.5mg, 수율 69%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00020
1H NMR (CDCl3-d) :δ 8.18(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.35(t, 1H), 7.17(d, 1H), 7.10(s, 1H), 7.05(d, 2H), 6.59(d, 1H), 3.61(s, 3H)
실시예 9 :1- 메틸 -6-옥소- N' -(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-(트리플루오로메틸)페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (17.7mg, 수율 57%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00021
1H NMR (CDCl3-d) : δ 8.18(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.49(d, 2H), 6.93(d, 2H), 6.60(d, 1H), 3.61(s, 3H)
실시예 10 :1- 메틸 -6-옥소- N' -(4-(( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 페닐 )-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (23.3mg, 수율 62%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00022
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.63 (s, 3H)
실시예 11 : N' -(2,4- 다이플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (15.1mg, 수율 54%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00023
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.63 (s, 3H)
실시예 12 : N' -(3,4- 다이플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (3,4-다이플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (17.0mg, 수율 61%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00024
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.39 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.64 (s, 3H)
실시예 13 : N' -(3,5- 다이플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (3,5-다이플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (17.6mg, 수율 63%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00025
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.15 (dd, 1H), 3.63 (s, 3H)
실시예 14 : N' -(3,4- 다이클로로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-카 보하이드라자이드 의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (3,4-다이클로로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (22.5mg, 수율 72%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00026
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.63 (s, 3H)
실시예 15 : N' -(2,4- 다이클로로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (2,4-다이클로로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (19.0mg, 수율 61%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00027
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.62 (s, 3H)
실시예 16 : N' -(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-카 보하이드라자이드 의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-클로로-3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (16.9mg, 수율 57%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00028
1H NMR (CDCl3-d) :δ8.16(s, 1H), 7.64(d, 2H), 6.69(d, 2H), 6.62(t, 1H), 3.62(s, 3H)
실시예 17 : N' -(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-클로로-4-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (15.4mg, 수율 52%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00029
1H NMR (CDCl3-d) :δ8.17(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.03(t, 1H), 6.94-6.92(m, 1H), 6.77-6.74(m, 1H), 6.61-6.59(m, 1H), 3.62(s, 3H)
실시예 18 : N' -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 2-플루오로-5-하이드라지닐피리딘 을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (16.8mg, 수율 64%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00030
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.35 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.60 (s, 3H)
실시예 19 : N' -(2,6- 다이플루오로피리딘 -3-일)-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 2,6-플루오로-5-하이드라지닐피리딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (21.0mg, 수율 75%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00031
1H NMR (CDCl3-d) : δ 8.46(s, 1H), 8.40-8.30(m, 1H), 8.02(d, 1H), 7.03(s, 1H), 6.58(d, 1H), 3.64(s, 1H)
실시예 20 N' -(6- 플루오로 -2- 메틸피리딘 -3-일)-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 6-플루오로-2-메틸-5-하이드라지닐피리딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (21.3mg, 수율 77%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00032
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.20 (s,1H), 8.43 (d,1H), 7.88 (dd,1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 (t,1H), 6.77 (dd,1H), 6.43 (d,1H), 3.48 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
실시예 21 : N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (23.1 mg, 수율 79%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00033
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.35 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 3H)
실시예 22 :4- 클로로 - N' -(3- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-카 보하이드라자이드 의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 4-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (18.3mg, 수율 62%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00034
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.15 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.71-6.69 (m, 2H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.54-6.50 (m, 1H), 3.59 (s, 3H)
실시예 23 :4- 클로로 - N' -(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 4-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (16.0mg, 수율 54%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00035
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.12 (s, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.58 (s, 3H)
실시예 24 :5- 클로로 - N' -(3- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (18.0mg, 수율 61%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00036
1H NMR (DMSO-d6) : δ 10.19 (s,1H), 8.44 (d,1H), 8.20 (d,1H), 8.18 (s, 1H), 7.13 (q,1H), 6.59-6.45 (m,3H), 3.57 (s,3H)
실시예 25 :5- 클로로 - N' -(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-카 보하이드라자이드 의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (18.6mg, 수율 63%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00037
1H NMR (DMSO-d6) : δ 10.18 (s,1H), 8.43 (d,1H), 8.20 (d,1H), 7.86 (s,1H), 6.97 (t,2H), 6.77-6.75 (m,2H), 3.56 (s,3H)
실시예 26 :5- 클로로 - N' -(3- 클로로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-클로로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (22.5mg, 수율 72%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00038
1H NMR (DMSO-d6) : δ 10.20 (s,1H), 8.45 (d,1H), 8.21 (d,1H), 8.18 (s, 1H), 7.14 (t,1H) 6.74-6.70 (m,3H), 3.57 (s,3H)
실시예 27 :5- 클로로 - N' -(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-클로로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (19.0mg, 수율 61%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00039
1H NMR (DMSO-d6) : δ 10.19 (s,1H), 8.43 (d,1H), 8.20 (d,1H), 8.07 (s,1H), 7.15 (d,2H), 6.76 (d,2H), 3.56 (s,3H)
실시예 28 :5- 클로로 - N' -(3- 시아노페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 3-하이드라지닐벤조나이트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (23.3mg, 수율 77%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00040
1H NMR (DMSO-d6) :δ10.25 (s,1H), 8.44 (d,1H), 8.38 (s,1H), 8.21 (d,1H), 7.32 (t,1H), 7.12-7.07 (m,3H), 3.57 (s,3H)
실시예 29: 5- 클로로 - N' -(4- 시아노페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 4-하이드라지닐벤조나이트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (23.9mg, 수율 79%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00041
1H NMR (DMSO-d6) : δ 10.31 (s,1H), 8.76 (s,1H), 8.43 (s,1H), 8.19 (d,1H), 7.54 (d,2H), 6.81 (d,2H), 3.56 (s,3H)
실시예 30 :5- 클로로 - N' -(2,4- 다이플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (17.9mg, 수율 57%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00042
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.22 (s,1H), 8.42 (d,1H), 8.19 (d,1H), 7.75 (s,1H), 7.15-7.11 (m,1H), 6.86-6.82 (m,2H), 3.56 (s,3H)
실시예 31 :5- 클로로 - N' -(3,4- 다이플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (3,4-다이플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (16.3mg, 수율 52%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00043
1H NMR (DMSO-d6) : δ 10.20 (s,1H), 8.43 (s,1H), 8.19 (s,1H), 8.08 (s,1H), 7.17 (q,1H), 6.74-6.55 (m,2H), 3.56 (s,3H)
실시예 32 :5- 클로로 - N' -(3,5- 다이플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (3,5-다이플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (20.1mg, 수율 64%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00044
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.24 (s,1H), 8.44 (s,2H), 8.19 (s,1H), 6.42-6.38 (m,3H), 3.56 (s,3H)
실시예 33 :7- 클로로 - N' -(3- 플루오로페닐 )-5-옥소-1,2,3,5- 테트라하이드로인돌리진 -8-카 보하이드라자이드 의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 7-클로로-5-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로인돌리진-8-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (24.1mg, 수율 75%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00045
1H NMR (MeOH-d4) : δ 7.22-7.17 (m, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.55-6.51 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.29 (t, 2H)
실시예 34 :7- 클로로 - N' -(4- 플루오로페닐 )-5-옥소-1,2,3,5- 테트라하이드로인돌리진 -8- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 7-클로로-5-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로인돌리진-8-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (24.8mg, 수율 77%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00046
1H NMR (MeOH-d4) : δ 6.98-6.95 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.29-3.22 (t, 2H), 2.28 (t, 2H)
실시예 35 : N' -(3- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-4-((4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )아미노)-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드 의 제조
( 단계1 ) 4- 클로로 -1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실릭엑시드의 제조
에틸4-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트 (300 mg, 1.0 eq) 를테트라하이드로퓨란/메탄올 (7 mL/ 7 mL) 혼합용매에 녹인 후에 2N 소듐 하이드록사이드 (4 mL) 를 가하고, 상온에서 3시간동안 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸 아세테이트와 물로 희석한 후 수층을 분리하였다. 얻어진 수층을 2N HCl 로 산성화 하여 결정을 생성시키고, 얻어진 결정을 여과하여 표제 화합물(수율 60%) 를 얻었다.
( 단계2 ) 1- 메틸 -6-옥소-4-((4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )아미노)-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실릭엑시드의 제조
상기 단계 1에서 얻은 4-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드 (50 mg, 1.0 eq) 를테트라하이드로퓨란 (1 mL) 에녹인 후 4-(트리플루오로메틸)아닐린 (66 ul, 2.0 eq) 를 가하였다. 반응액을 0℃ 로 냉각하고 리튬헥사메틸다이실라자이드 (500 ul, 3.0 eq) 를 천천히 가하였다. 상온으로 올린 후 12시간 교반하였다. 반응이 완결되면 1N 염산 수용액으로 반응을 종결하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 씻어 낸다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (전개용매, 에틸아세테이트:헥산=1:1) 표제 화합물 (수율 93%)를 얻는다.
( 단계3 ) N' -(3- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-4-((4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )아미노)-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 단계 2에서 얻은 1-메틸-6-옥소-4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드(31.2mg, 0.1mmol) 을 테트라하이드로퓨란 (1 mL) 에 녹인 후에, 0℃로 냉각하여1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이마이드(17.1mg, 0.11mmol) 와 하이드록시벤조트리아졸 (14.9mg, 0.11mmol), 트리에틸아민(27.9uL, 0.2mmol) 을 차례대로 가하였다. 0℃에서 30분 교반 후 (3-플루오로페닐)하이드라진 (12.6mg, 0.1mmol)디메틸아미노피리딘 (2.4mg, 0.02mmol)을 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 씻어낸다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (전개용매, 에틸아세테이트:헥산=1:2) 표제 화합물 (32.2mg, 수율 79%) 를 얻는다.
Figure 112013095103107-pat00047
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.31 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 6.51-6.49 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.55 (s, 3H)
실시예 36 : N' -(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-4-((4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )아미노)-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드 의 제조
상기 실시예 35의 단계 3에서 (3-플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-플루오로페닐)하이드라진를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (26.1mg, 수율 62%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00048
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.29 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.55 (s, 3H)
실시예 37 : N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-5-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
( 단계1 ) 메틸5 - 브로모 -1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실레이트의 제조
메틸5-브로모-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트 (3.0 g, 1.0 eq)와 포타슘 카보네이트(3.6 g, 2.0 eq)를 N,N-다이메틸포름아마이드 에 녹인 후에, 실온에서 아이오도메탄 (1.5 eq)를 천천히 가하였다. 반응액은 35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트로 희석한 후, 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄에 녹인 후 헥산으로 결정화하여 표제 화합물 (2.5 g, 수율 79%)을 얻었다.
( 단계2 ) 메틸5 -(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-카복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 얻은 메틸5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트 (1.5 g, 1.0 eq)을 N,N-다이메틸포름아마이드 에 녹인 후 (4-플루오로페닐)보로닉엑시드 (939 mg, 1.1 eq), 테트라키스팔라듐 (705 mg, 0.1 eq), 그리고 2N 소듐카보네이트 (4.1 ml, 4.0 eq)를 차례대로 넣고 마이크로파 합성기에서 120℃에서 30분 간 반응을 진행한다. 반응이 완결되면 물을 넣어 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 무수 황산마그네슘로 건조 여과하고 감압 농축하였다. 얻어진 잔사는 컬럼 크로마토그래피 를 이용하여 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 수율 82%)를 얻었다.
( 단계3 ) 5-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실릭 엑시드의 제조
상기 단계 2에서 얻은 메틸5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트 (1.5 g, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란/메탄올 (1:1, 0.1M) 혼합용매에 녹인 후에 2N 소듐하이드록사이드 (18 ml, 6 eq)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 1N 염산 수용액으로 산성화 한 후 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하여 표제 화합물 (1.4 g, 수율 99%)를 얻었다.
( 단계4 ) N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-5-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 단계 3에서 얻은 5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드 (24.7mg, 0.1mmol)를 테트라하이드로퓨란 (1 mL) 에 녹인 후에, 0℃로 냉각하여1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이마이드(17.1mg, 0.11mmol)와 하이드록시벤조트리아졸 (14.9mg, 0.11mmol), 트리에틸아민(27.9uL, 0.2mmol)을 차례대로 가하였다. 0℃에서 30분 교반 후 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드 (12.6mg, 0.1mmol)디메틸아미노피리딘 (2.4mg, 0.02mmol) 을 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 씻어 낸다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (전개용매, 에틸아세테이트:헥산=1:1)로 표제 화합물 (20.9mg, 수율 54%) 를 얻는다.
Figure 112013095103107-pat00049
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.38 (d,1H), 8.07 (d,1H), 7.73 (m,2H), 7.57 (d,1H), 7.12-7.17 (m,3H), 3.91 (s,3H), 3.69 (s,3H)
실시예 38: 5-(4- 클로로페닐 )- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 37의 단계 2에서 (4-플루오로페닐)보로닉엑시드 대신 (4-클로로페닐)보로닉엑시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 37과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (24.6mg, 수율 61%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00050
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.40 (d,1H), 8.10 (d,1H), 7.70 (d,2H), 7.57 (d,1H), 7.42 (d,2H), 7.13 (dd, 1H), 3.91 (s,3H), 3.70 (s,3H)
실시예 39: N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1- 메틸 -6-옥소-5-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 37의 단계 2에서 (4-플루오로페닐)보로닉엑시드 대신 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보로닉엑시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 37과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (27.5mg, 63수율 %)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00051
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.45 (d,1H), 8.17 (d,1H), 7.91 (d,2H), 7.72 (d,2H), 7.57 (d,1H), 7.13 (dd, 1H), 3.91 (s,3H), 3.69 (s,3H)
실시예 40 :5-(4- 시아노페닐 )- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-1- 메틸 -6-옥소-1,6-다 이하이드로피 리딘-3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 37의 단계 2에서 (4-플루오로페닐)보로닉엑시드 대신 (4-시아노페닐)보로닉엑시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 37과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (28.3mg, 수율 72%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00052
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.46 (d,1H), 8.18 (d,1H), 7.92 (d,2H), 7.79 (d,2H), 7.75 (d,1H), 7.12 (dd, 1H), 3.71 (s,3H), 3.66 (s,3H)
실시예 41 : N' -(3- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-5-(피리딘-2-일)-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 37의 단계 2에서 (4-플루오로페닐)보로닉엑시드 대신 (2-피리디닐)보로닉엑시드를, 단계 4에서 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 37과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (20.6mg, 수율 61%)를 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00053
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.67(d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.39-7.37(m, 1H), 7.17-14 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 6.60-6.58 (m,1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 3.72 (s, 3H)
실시예 42 :1-(2- 플루오로페닐 )- N' -(3- 플루오로페닐 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 1-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (27.0mg, 수율 79%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00054
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.32 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.05-7.01(m, 2H), 6.56-6.48 (m, 2H)
실시예 43 : N' ,1- 비스 (3- 플루오로페닐 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 1-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (21.8mg, 수율 64%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00055
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.32 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.97-9.64 (m, 1H), 6.56-6.48 (m, 2H)
실시예 44 : N' -(3- 플루오로페닐 )-1-(4- 플루오로페닐 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (25.6mg, 수율 75%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00056
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.32 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 2H), 6.56-6.48 (m, 2H)
실시예 45 : N' -(4- 플루오로페닐 )-6-옥소-1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,6-다이하이드로피리딘-3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (30.1mg, 수율 77%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00057
1H NMR (CDCl3-d) : δ 8.16 (d,1H), 7.80-7.74 (m,3H), 7.53 (d,2H), 6.96 (t,2H), 6.87-6.84 (m,2H), 6.69 (d,1H), 6.21 (s,1H)
실시예 46 : N' -(4- 플루오로페닐 )-6-옥소-1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,6-다이하이드로피리딘-3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 6-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (30.9mg, 수율 79%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00058
1H NMR (CDCl3-d) : δ 8.16 (s,1H), 7.76-7.60 (m,6H), 6.98-6.85 (m,4H), 6.70 (d,1H), 6.20 (s,1H)
실시예 47 :1-(3- 클로로페닐 )- N' -(4- 플루오로페닐 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 1-(3-클로로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (22.9mg, 수율 64%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00059
1H NMR (CDCl3-d) : δ 8.12 (d,1H), 7.75-7.68 (m,2H), 7.47-7.41 (m,3H), 7.30-7.26 (m,1H), 6.96 (t,2H), 6.88-6.85 (m,2H), 6.68 (d,1H), 6.20 (s,1H)
실시예 48 :1-(3- 클로로페닐 )- N' -(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 1-(3-클로로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3일하이드라진 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (29.2mg, 수율 75%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00060
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.32 (d,1H), 8.03 (dd,1H), 7.55-7.60 (m,4H), 7.44 (m,1H), 7.12 (dd,1H), 6.67 (d,1H), 3.91 (s,3H)
실시예 49 : N' -(2,4- 다이플루오로페닐 )-6-옥소-1-( 싸이아졸 -4- 일메틸 )-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
(단계 1) 메틸6 -옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실레이트의 제조
6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드 (500 mg, 1.0 eq) 를 메탄올l (12 mL) 에 녹인 후에, 0℃로 냉각하여 싸이오닐클로라이드(338uL, 1.2 eq) 를 천천히 적가하였다. 반응액을 70℃로 올리고 6시간동안 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사는 에틸아세테이트로 표제 화합물을 얻었다.
(단계 2) 메틸6 -옥소-1-( 싸이아졸 -4- 일메틸 )-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복 실레이트의 제조
상기 단계 1에서 얻은 메틸6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트 (100 mg, 1.0 eq)를 N,N-다이메틸포름아마이드 (1 mL)에 녹인 후에 포타슘 카보네이트 (217mg, 2.4eq)를 가하고 상온에서 10분간 교반하였다. 2-(브로모메틸)싸이아졸을 천천히 적가하고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 씻어 낸다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (전개용매, 에틸아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 표제 화합물 (수율 52%) 를 얻었다.
(단계 3) 6-옥소-1-( 싸이아졸 -4- 일메틸 )-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실릭 엑시드의 제조
상기 단계 2에서 얻은 메틸6-옥소-1-(싸이아졸-4-일메틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실레이트 (88 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란/메탄올 (1.7mL/ 1.7 mL) 혼합용매에 녹인 후에 2N 소듐 하이드록사이드 (1mL)를 가하고, 상온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸 아세테이트와 물로 희석한 후 수층을 분리하였다. 얻어진 수층을 2N 염산 수용액으로 산성화하여 결정을 생성시키고, 얻어진 결정을 여과하여 표제 화합물 (수율 35%) 를 얻었다.
(단계 4) N' -(2,4- 다이플루오로페닐 )-6-옥소-1-( 싸이아졸 -4- 일메틸 )-1,6- 다 이하이드로피리딘-3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 단계 3에서 얻은 6-옥소-1-(싸이아졸-4-일메틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드 (23.6mg, 0.1mmol)을 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 후에, 0℃로 냉각하여 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이마이드(17.1mg, 0.11mmol)와 하이드록시벤조트리아졸 (14.9mg, 0.11mmol), 트리에틸 아민(27.9uL, 0.2mmol) 을 차례대로 가하였다. 0℃에서 30분 교반 후 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 (12.6mg, 0.1mmol) 디메틸아미노피리딘 (2.4mg, 0.02mmol) 을 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 씻어 낸다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (전개용매, 에틸아세테이트:헥산=1:2)로 표제 화합물 (27.9mg, 수율 77%) 를 얻는다.
Figure 112013095103107-pat00061
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.96 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.35 (s, 2H)
실시예 50: N' -(3- 플루오로페닐 )-6-옥소-1-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메틸 )-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 5-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을, 단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (32.1mg, 수율 79 %) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00062
1H NMR (DMSO-d6) : δ 10.21 (s,1H), 8.81 (s,1H), 8.67 (d,1H), 8.19 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.99-7.90 (m,2H), 7.16 (q,1H), 6.61 (d,1H), 6.54-6.47 (m,3H), 5.32 (s,2H)
실시예 51 : N' -(4- 플루오로페닐 )-6-옥소-1-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메틸 )-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 5-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을,단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (21.1mg, 수율 52%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00063
1H NMR (DMSO-d6) : δ 10.19 (s,1H), 8.81 (s,1H), 8.65 (d,1H), 8.01 (d,1H), 7.94-7.87 (m,3H), 6.99 (t,2H), 6.80-6.78 (m,2H), 6.50 (d,1H), 5.31 (s,2H)
실시예 52 : N' -(3,4- 다이플루오로페닐 )-6-옥소-1-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메틸 )-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 5-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을,단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (3,4-다이플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (27.2mg, 수율 64%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00064
1H NMR (DMSO-d6) : δ 10.22 (s,1H), 8.81 (s,1H), 8.67 (d,1H), 8.11 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.93-7.90 (m,2H), 7.20 (q,1H), 6.77-6.73 (m,1H), 6.59-6.49 (m,2H), 5.31 (s,2H)
실시예 53 : N' -(3,5- 다이플루오로페닐 )-6-옥소-1-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메틸 )-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드 의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 5-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을,단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (3,5-다이플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (31.8mg, 수율 75%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00065
1H NMR (DMSO-d6) : δ 10.25 (s,1H), 8.81 (s,1H), 8.66 (d,1H), 8.01 (d,1H), 7.93-7.90 (m,2H), 7.76 (s,1H), 7.18-7.14 (m,1H), 6.88-6.84 (m,2H), 6.51 (d,1H), 5.31 (s,2H)
실시예 54 : N' -(2,4- 다이플루오로페닐 )-6-옥소-1-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 메틸 )-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 5-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (32.7mg, 수율 77%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00066
1H NMR (DMSO-d6) : δ 10.25 (s,1H), 8.81 (s,1H), 8.68 (d,1H), 8.47 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.93-7.90 (m,2H), 6.52-6.40 (m,4H), 5.31 (s,2H)
실시예 55 : N' -(3- 플루오로페닐 )-6-옥소-1-(2-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 피페 라진-1-일)에틸)-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 1-(2-클로로에틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진을, 단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (39.8mg, 수율 79%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00067
1H NMR (CDCl3-d) : δ 8.37(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.43(d, 2H), 7.12-7.09(m, 1H), 6.95(d, 2H), 6.63-6.58(m, 2H), 6.54-6.51(m, 1H) 6.46-6.43(m, 1H), 4.45-4.43(m, 2H), 4.37-4.35(m, 2H), 3.56-3.54(m, 4H), 3.23-3.16(m, 4H)
실시예 56 : N' -(4- 플루오로페닐 )-6-옥소-1-(2-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피페라진-1-일)에틸)-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 1-(2-클로로에틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진을, 단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (37.8mg, 수율 75%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00068
1H NMR (CDCl3-d) : δ 8.15(s, 1H), 7.64(d, 1H), 7.47(d, 2H), 6.93(t,2H), 6.85-6.81(m, 4H), 6.61(d, 1H), 4,44(t,2H), 4.29(t, 2H), 3.59-3.54(m, 4H), 3.20-3.13(m, 4H)
실시예 57 :1-(3- 클로로펜에틸 )- N' -(3- 플루오로페닐 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 1-(2-브로모에틸)-3-클로로벤젠을,단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (29.7mg, 수율 77%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00069
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.03 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.58 (d, 2H), 6.51-6.47 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.07 (t, 2H)
실시예 58 :1-(4-클로로펜에틸)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 1-(2-브로모에틸)-4-클로로벤젠을,단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (30.5mg, 수율 79%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00070
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.07 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.02 (t, 2H), 6.80-6.68 (m, 2H), 6.52-6.49 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.08 (t, 2H)
실시예 59 :1-(2- 플루오로펜에틸 )- N' -(3- 플루오로페닐 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 1-(2-브로모에틸)-2-플루오로벤젠을,단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (21.1mg, 수율 57%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00071
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.07 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 3H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.52-6.49 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.08 (t, 2H)
실시예 60 :1-(4- 플루오로펜에틸 )- N' -(3- 플루오로페닐 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 1-(2-브로모에틸)-4-플루오로벤젠을,단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (22.9mg, 수율 62%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00072
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.07 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.02 (t, 2H), 6.60-6.58 (m, 2H), 6.52-6.49 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.08 (t, 2H)
실시예 61 :1-(2-(2- 플루오로펜옥시 )에틸)- N' -(3- 플루오로페닐 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 1-(2-브로모메톡시)-2-플루오로벤젠을,단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (20.8mg, 수율 54%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00073
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.46 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.16 (q, 1H), 7.07-7.04 (m, 3H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 6.59-6.53 (m, 2H), 6.51-6.49 (m, 1H), 4.47 (t, 2H), 4.38 (t, 2H)
실시예 62 :1-(2-(4- 클로로펜옥시 )에틸)- N' -(3- 플루오로페닐 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 1-(2-브로모메톡시)-4-클로로벤젠을,단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (24.5mg, 수율 61%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00074
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.46 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 6.59-6.53 (m, 2H), 6.51-6.49 (m, 1H), 4.47 (t, 2H), 4.38 (t, 2H)
실시예 63 : N' -(3- 플루오로페닐 )-6-옥소-1-(2-(3-( 트리플루오로메틸 ) 펜옥시 )에틸)-1,6-다 이하이드로피 리딘-3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 1-(2-브로모메톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤젠을,단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (27.4mg, 수율 63%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00075
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.43 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.16-7.12 (m, 3H), 6.61 (dd, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 6.55-6.46 (m, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.36 (t, 2H)
실시예 64 :1-(2-(2,4- 다이클로로펜옥시 )에틸)- N' -(3- 플루오로페닐 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 1-(2-브로모메톡시)-2,4-다이클로로벤젠을, 단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (31.4mg, 수율 72%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00076
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.43 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 6.55-6.46 (m, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.36 (t, 2H)
실시예 65 :1-(2-(4- 플루오로펜옥시 )에틸)- N' -(3- 플루오로페닐 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 1-(2-브로모메톡시)-4-플루오로벤젠을,단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (23.5mg, 수율 61%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00077
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.43 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 6.55-6.46 (m, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.36 (t, 2H)
실시예 66 :1-( 싸이클로헥실메틸 )- N' -(3- 플루오로페닐 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 (브로모메틸)싸이클로헥산을,단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (21.3mg, 수율 62%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00078
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.30 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.60-6.49 (m, 3H), 3.90 (d, 2H), 1.90-1.86 (d, 1H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 3H), 1.30-1.21 (m, 3H), 1.10-1.04 (m, 2H)
실시예 67 :1-( 싸이클로헥실메틸 )- N' -(4- 플루오로페닐 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 (브로모메틸)싸이클로헥산을,단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (18.5mg, 수율 54%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00079
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.27 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 3.87 (dd, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 3H), 1.29-1.20 (m, 3H), 1.09-1.02 (m, 2H)
실시예 68 : N' -(3- 플루오로페닐 )-6-옥소-1-(2-옥소-2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )에틸)-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 2-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온을,단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (26.4mg, 수율 61%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00080
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.34 (d, 1H), 8.25(d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.65-6.61 (m, 2H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.50-6.46 (m, 1H), 5.46 (s, 2H)
실시예 69 : N' -(4- 플루오로페닐 )-6-옥소-1-(2-옥소-2-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)에틸)-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 2-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온을, 단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (26.9mg, 수율 62%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00081
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.34 (d, 1H), 8.25(d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.50-6.46 (m, 1H), 5.46 (s, 2H)
실시예 70 : N' -(3,4- 다이플루오로페닐 )-6-옥소-1-(2-옥소-2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )에틸)-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 2-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온을, 단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (3,4-다이플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (24.4mg, 수율 54%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00082
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.34 (d, 1H), 8.25(d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.42-7.40 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.50-6.46 (m, 2H), 5.46 (s, 2H)
실시예 71 :2-(5-(2-(3- 플루오로페닐 ) 하이드라진카보닐 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N-(4-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ) 아세트아마이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 2-브로모-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아마이드를, 단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (27.4mg, 수율 61%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00083
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.40 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.16-7.15 (m, 1H), 6.66-6.48 (m, 4H), 4.92 (s, 2H)
실시예 72 :2-(5-(2-(4- 플루오로페닐 ) 하이드라진카보닐 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 아세트아마이드의 제조
상기 실시예 49 단계 2에서 2-(브로모메틸)싸이아졸 대신 2-브로모-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아마이드를, 단계 4에서 (2,4-다이플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 49과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (28.2mg, 수율 63%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00084
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.37 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 4.92 (d, 2H)
실시예 73 : N' -(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 모르폴리노에틸 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 1-(2-모르폴리노에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (25.9mg, 수율 72%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00085
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.36 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.58-6.49 (m, 3H), 4.18 (t, 2H), 3.66 (m, 4H), 2.71 (t, 2H), 2.53 (m, 4H)
실시예 74 : N' -(4- 플루오로페닐 )-1-(2- 모르폴리노에틸 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 1-(2-모르폴리노에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (22.0mg, 수율 61%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00086
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.33 (d, 1H), 7.93 (dd,1H), 6.94-6.84 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.64 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 2.51 (m, 4H)
실시예 75 :2-(5-(2-(3- 플루오로페닐 ) 하이드라진 -1- 카보닐 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N,N- 다이메틸아세트아마이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (22.9mg, 수율 69%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00087
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.28 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.66-6.48 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)
실시예 76 : N' -(3- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 1-(2-메톡시에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (3-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (17.4mg, 수율 57%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00088
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.29 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.62-6.60 (m, 1H), 6.55-6.45 (m, 3H), 4.20 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.30 (s, 3H)
실시예 77 :2-(5-(2-(4- 플루오로페닐 ) 하이드라진카보닐 )-2- 옥소피리딘 -1(2H)-일)-N,N- 다이메틸아세트아마이드의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (17.3mg, 수율 52%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00089
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.28 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.56-6.48 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)
실시예 78 : N' -(4- 플루오로페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3-카 보하이드라자이드 의 제조
상기 실시예 1에서 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드대신 1-(2-메톡시에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭 엑시드를, (2-플루오로페닐)하이드라진 대신 (4-플루오로페닐)하이드라진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (19.8mg, 수율 65%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00090
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.29 (s, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.55-6.45 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.30 (s, 3H)
실시예 79 :(15E,10E)-55- 플루오로 -11,12- 다이하이드로 -7-옥사-3,4- 다이아자 -1(5,1)-피리딘a-5(1,2)- 벤제나싸이클로도데카판 -10-엔-12,2,6- 트리온의 제조
(단계 1) 메틸1 -알릴-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실릭레이트의 제조
메틸6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭레이트(100mg, 0.652mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (1.5mL)에 녹인 후 포타슘 카보네이트(216mg, 2.4eq)을 첨가한다. 20분 정도 교반한 후 알릴브로마이드(0.067mL, 1.2eq), 소듐 이오다이드 (48.8mg, 0.5eq) 첨가하고 2시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면 에틸아세테이트와 물을 가하고 유기층으로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과한다. 여액을 농축한 후 컬럼(헥산/에틸아세테이트=2:1) 정제하여 표제 화합물 (120mg, 수율 95%)를 얻었다.
(단계 2) 1-알릴-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카복실릭엑시드의 제조
상기 단계 1에서 얻은 메틸1-알릴-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭레이트(800mg, 4.14mmol)을 메탄올(50mL)에 녹인 후 1N 소듐 하이드록사이드(12.4mL, 3.0eq)을 첨가한다. 상온에서 12시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면 반응액의 용매를 제거하고 물에 희석한 후 3N 염산 수용액을 첨가해서 pH 6 정도로 한다. 침전물을 필터하고 감압건조 하여 표제 화합물(654mg, 수율 88%)을 얻었다.
(단계 3) 부-3-텐-1-일 2- 나이트로벤조에이트의 의 제조
2-나이트오벤조익엑시드(1g, 5.98mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이마이드(1.71g,1.5eq), 디메틸아미노피리딘(365 mg, 0.5eq)을 다이클로로메탄(30mL)에 용해시킨다. 20분 정도 교반한 후 부텐올(0.617mL, 1.2eq)을 첨가하고 상온에서 12시간 동안 반응한다. 반응이 완료되면 반응용액을 물, 포화탄산수소나트륨용액, 포화 염화나트륨 용액으로 씻고 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과한다. 여액을 농축한 후 컬럼(헥산/에틸아세테이트=20:1→9:1)정제하여 표제 화합물(800mg, 수율 60%)을 얻었다.
(단계 4) 부-3-텐-1-일 2- 아미노벤조에이트의 제조
상기 단계 3에서 얻은 부-3-텐-1-일 2-나이트로벤조에이트(500mg, 2.26 mmol)을 에틸아세테이트 (20mL)에 녹인 후 틴(II)클로라이드이수화물(1.53g, 3eq)을 첨가한다. 50℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면 상온으로 온도를 내린 후 반응용액에 10% 탄산수소나트륨용액과 에틸아세테이트를 첨가해서 추출한다. 수용액층을 에틸아세테이트로 두 번 더 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과한다. 여액을 농축한 후 컬럼(헥산/에틸아세테이트=20:1→9:1)정제하여 표제 화합물 (300mg, 수율 69%)를 얻었다.
(단계 5) 부-3-텐-1-일 2- 하이드라지닐벤조에이트 하이드로클로라이드의 제조
상기 단계 4에서 얻은 부-3-텐-1-일 2-아미노벤조에이트(220mg, 1.15mmol)을 진한 염산(2mL)에 분산한 후 질산나트륨(83mg, 1.05eq)을 물 1mL에 용해시켜 0℃에서 천천히 첨가한다. 1시간 정도 교반 한 후 틴(II)클로라이드이수화물(520mg, 2.0eq)를 진한 염산(1mL)에 용해시켜 0℃에서 천천히 첨가한 후 상온에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 고체를 여과하고 헥산/디디메틸에테르 등으로 씻고 감압건조하여 표제화합물을 (210mg, 수율 75% )얻었다.
(단계 6) 부-3-텐-1-일 2-(2-(1-알릴-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보닐 ) 하이드라지닐 ) 벤조에이트의 제조
상기 단계 5에서 얻은 1-알릴-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드(200mg, 0.558mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이마이드(320mg,1.5eq), 하이드록시벤조트리아졸(225mg, 1.5eq), 디메틸아미노피리딘(68mg, 0.5eq), 디이소프로필에틸아민 (0.62mL, 3.0eq)를 테트라하이드로퓨란/N,N-다이메틸포름아마이드 (5mL,5mL)에 용해시킨다. 2시간 동안 교반한 후 상기 단계 2에서 얻은 부-3-텐-1-일 2-하이드라지닐벤조에이트 하이드로클로라이드 (406mg, 1.5eq)을 첨가하고 12시간 동안 반응한다. 반응이 완료되면 에틸아세테이트와 물을 가하고 유기층으로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과한다. 여액을 농축한 후 컬럼(헥산/에틸아세테이트=1:1→1:2) 정제하여 표제 화합물 (290mg, 수율 70%)를 얻었다.
(단계 7) (15E,10E)-55- 플루오로 -11,12- 다이하이드로 -7-옥사-3,4- 다이아자 -1(5,1)-피리딘a-5(1,2)- 벤제나싸이클로도데카판 -10-엔-12,2,6- 트리온의 제조
상기 단계 6에서 얻은 부-3-텐-1-일 2-(2-(1-알릴-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보닐)하이드라지닐)벤조에이트(280mg, 0.762mmol)을 다이클로로메탄(20mL)에 녹인 후 그룹스 촉매(65mm, 0.1eq)를 첨가하고 50℃에서 12시간 동안 반응한다. 반응이 완료되면 반응액의 용매를 제거하고 컬럼(다이클로로메탄/메탄올 = 30:1→20:1) 정제하여 표제 화합물 (27mg, 수율 10%)을 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00091
1H NMR (MeOH-d4) : δ 8.18 (d, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 6.69-6.67 (m, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.83-5.71 (m, 2H), 4.69-4.53 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 2H)
실시예 80 :(15E,9E)-11,12- 다이하이드로 -7-옥사-3,4- 다이아자 -1(5,1)-피리딘a-5(1,2)- 벤제나싸이클로운데카판 -9-엔-12,2,6- 트리온의 제조
상기 실시예 79 단계 3에서 2-나이트오벤조익엑시드 대신 4-플루오로-2-나이트오벤조익엑시드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 79과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 (15mg, 수율 11%) 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00092
1H NMR (MeOH-d4): δ7.97 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.38 (q, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 4.48 (m, 4H), 2.52 (m, 2H)
실시예 81 :(15E,9E)-11,12- 다이하이드로 -6-옥사-3,4- 다이아자 -1(5,1)-피리딘a-5(1,2)- 벤제나싸이클로운데카판 -9-엔-12,2- 다이온의 제조
(단계 1)1-(부-3-텐-1- 일옥시 )-2- 나이트로벤젠의 제조
2-나이트로페놀(600mg, 4.31mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(10mL)에 녹인 후 Cs2CO3(7.03g, 5eq)을 첨가한다. 20분 정도 교반한 후 브로모부텐(0.87mL, 2.0eq)첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면 에틸아세테이트와 물을 가하고 유기층으로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과한다. 여액을 농축한 후 컬럼(헥산/에틸아세테이트=9:1)정제하여 표제 화합물 (810mg, 수율 97%)를 얻었다.
(단계 2) 2-(부-3-텐-1- 일옥시 )아닐린의 제조
상기 단계 1에서 얻은 1-(부-3-텐-1-일옥시)-2-나이트로벤젠 (400mg, 2.07mmol)을 에탄올/물(8mL/2mL)에 녹인 후 Fe(1.15g, 10eq), 암모늄 클로라이드(55mg, 0.5eq)을 첨가한다. 80℃에서 2시간 교반한다. 반응이 완료되면 상온으로 온도를 내린 후 필터한다. 용액의 용매를 제거하고 컬럼(헥산/에틸아세테이트=9:1)정제하여 표제 화합물 (328mg, 수율 97%)를 얻었다.
(단계 3) (2-(부-3-텐-1- 일옥시 ) 페닐 ) 하이드라진 하이드로클로라이드의 제조
상기 단계 2에서 얻은 2-(부-3-텐-1-일옥시)아닐린 (330mg, 2.02mmol)을 0℃에서 6M 염산 수용액 (6mL)에 녹인 후 소듐 나이트라이트 (223mg, 1.6eq)을 물 3mL에 용해시켜 천천히 첨가한다. 0℃에서 60분 정도 교반 한 후 틴(II)클로라이드.이수화물(1.36g, 3.0eq)를 6M 염산 수용액(9mL)에 용해시켜 천천히 첨가한 후 2시간 동안 교반한다. 반응이 완료되면 반응액에 50% 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가해서 염기성으로 한 후 디메틸에테르로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과한다. 용액에 2M 염산 수용액/디메틸에테르를 첨가하여 염산염을 만들어 고체화 한다. 필터 한 후 감압건조하여 표제 화합물 (127mg, 수율 27%)를 얻었다.
(단계 4) 1-알릴- N' -(2-(부-3-텐-1- 일옥시 ) 페닐 )-6-옥소-1,6- 다이하이드로피리딘 -3- 카보하이드라자이드의 제조
상기 실시예 79 단계 5에서 얻은 1-알릴-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카복실릭엑시드 (100mg, 0.558mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이마이드(160mg, 1.5eq), 하이드록시벤조트리아졸(113mg, 1.5eq), 디메틸아미노피리딘(34mg, 0.5eq), 디이소프로필에틸아민(0.31mL, 3.0eq)를 테트라하이드로퓨란/N,N-다이메틸포름아마이드 (3mL/3mL)에 용해시킨다. 2시간 동안 교반한 후 상기 단계 3에서 얻은 (2-(부-3-텐-1-일옥시)페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (127mg, 0.558mmol)을 첨가하고 12시간 동안 반응한다. 반응이 완료되면 에틸아세테이트와 물을 가하고 유기층으로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과한다. 여액을 농축한 후 컬럼(헥산/에틸아세테이트=1:1→1:2)정제하여 표제 화합물 (28mg, 수율 15%)를 얻었다.
(단계 5) (15E,9E)-11,12- 다이하이드로 -6-옥사-3,4- 다이아자 -1(5,1)-피리딘a-5(1,2)-벤 제나싸이클로 언디카판-9-엔-12,2- 다이온의 제조
상기 단계 4에서 얻은 1-알릴-N'-(2-(부-3-텐-1-일옥시)페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드 (28mg, 0.0825mmol)을 디클로로메탄(40mL)에 녹인 후 그룹스 촉매(11.2mg, 0.16eq)를 첨가하고 50℃에서 12시간 동안 반응한다. 반응이 완료되면 반응액의 용매를 제거하고 컬럼(다이클로로메탄/메탄올column=30:1) 정제하여 표제 화합물 (14mg, 수율 55%)을 얻었다.
Figure 112013095103107-pat00093
1H NMR (CDCl3-d) : δ 9.40 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 6.97-6.85 (m, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.40 (d, 2H), 2.62 (m, 2H)
제제예 1: 정제
실시예 1에서 제조된 화합물(50 mg)과 마그네슘 스테아레이트(20 mg)을 가용 전분(35 mg)으로 과립화한 후 건조시키고. 락토스(65 mg) 및 옥수수전분(30 mg)과 함께 30분간 메카니컬 쉐이커와 믹서를 이용하여 혼합시켰다. 결과로 수득된 혼합물에 압력을 가하여 정제 모양으로 제조하였다
시험예 1: 시험관내 항진균 활성시험 ( MIC )
효모성 진균으로서 칸디다 알비칸스(Candida albicans)를, 사상균으로서 아스퍼질러스푸미가투스(Aspergillus fumigatus)를 이용하여 본 발명에 따른 화합물의 항진균 활성을 평가하였다. 또한 상기 균주는 모두 ATCC(American Type Culture Collection)에서 구매한 것을 사용하였다.
실험에 사용되는 균주는 미리 사보라우드 덱스트로즈 아가에 접종한 후 35℃ 에서 칸디다 알비칸스의 경우 24시간, 아스퍼질러스 푸미가투스는 약 7일간 충분히 배양하였다. 칸디다 알비칸스는 배양된 단일 콜로니를 약 5개 내지 7개를 취하여 미리 준비한 0.85% 멸균 생리식염수 1 ml에 충분히 현탁한 후, 530 nm에서 흡광도가 0.095 내지 0.107이 되도록 보정하였다. 준비된 균 희석액을 RPMI(Roswell park memorial institute) 1640 배지로 1:10으로 희석하고, 희석액을 다시 1:100으로 희석하여 균수가 1.0 x 103 내지 5.0 x 103 CFU/ml이 되도록 하여 접종 균액을 준비하였다. 아스퍼질러스 푸미가투스는 배양된 사보라우드 덱스트로즈 아가에 0.85% 멸균 생리식염수로 희석한 0.2% 트윈 20을 1 mL을 첨가한 후, 플레이트를 흔들어 코니디움이 떨어지도록 하였다. 플레이트 표면에서 회수한 용액을 멸균한 튜브에 옮긴 후, 튜브를 실온에 5분간 방치하여 배지 등 무거운 물질을 가라앉혔다. 멸균한 튜브에 상층액을 옮기고 약 15초간 충분히 현탁한 후, 혈구 계산판을 이용하여 0.4 x 106 내지 5.0 x 106 CFU/mL의 균 희석액을 준비하였다. 준비된 균 희석액은 RPMI 1640 배지를 이용해 1:100으로 희석하여 접종 균액을 준비하였다. 칸디다 알비칸스는 24 시간, 아스퍼질러스 푸미가투스는 48 시간 동안 35 ℃에서 배양하였고, 알라마 블루 발색시약을 이용하여 음성 대조군에 비해 생육이 80% 또는 50% 억제되는 농도를 결정하였다. 모든 시험은 각 시험 농도군에 대하여 2회 반복하였다. 항진균 활성결과(MIC80 MIC50 ㎍/mL)를 표 1 및 표2에 나타내었다.
항진균 활성결과 (ug/mL)
실시예 번호 칸디다알비칸스
MIC80 		아스퍼질러스 푸미가투스
MIC50
실시예 번호 칸디다알비칸스
MIC80 		아스퍼질러스 푸미가투스
MIC50
1 0.05 0.1 21 0.03 0.5
2 0.02 - 22 0.23 -
3 0.10 - 23 0.46 -
4 0.11 - 24 0.06 1.8
5 0.05 - 25 0.23 -
6 0.10 - 26 0.06 1.0
7 0.84 - 27 0.49 -
8 0.24 - 28 0.12 -
9 1.95 - 29 0.47 -
10 0.04 0.1 30 0.31 -
11 0.03 0.05 31 0.06 -
12 0.22 - 32 0.03 -
13 0.03 0.44 33 0.13 0.5
14 0.06 - 34 0.25 1.0
15 0.03 1.95 35 0.16 -
16 - - 36 1.31 -
17 0.12 - 37 0.04 0.3
18 0.03 0.4 38 0.02 0.3
19 0.88 - 39 0.04 0.7
20 0.22 - 40 0.04 -
카스포펀진 0.25 0.3 플루코나졸 0.25 >32
-은 시험을 수행하지 않음을 표시한다.
항진균 활성결과 (ug/mL)
실시예 번호 칸디다알비칸스
MIC80 		아스퍼질러스 푸미가투스
MIC50
실시예 번호 칸디다알비칸스
MIC80 		아스퍼질러스 푸미가투스
MIC50
41 0.07 - 61 0.08 -
42 0.07 - 62 0.16 -
43 0.13 - 63 0.09 -
44 0.13 - 64 0.09 -
45 0.61 - 65 0.08 -
46 0.31 - 66 0.27 -
47 0.56 - 67 0.27 -
48 0.04 0.6 68 0.34 -
49 0.28 0.3 69 0.68 -
50 0.08 - 70 0.09 -
51 0.16 - 71 0.04 -
52 0.08 - 72 0.09 -
53 0.04 0.7 73 0.56 -
54 0.08 0.7 74 0.56 -
55 0.20 - 75 0.26 -
56 0.79 - 76 0.12 -
57 0.08 - 77 1.04 -
58 0.08 - 78 0.24 -
59 0.14 - 79 8.93 -
60 0.14 - 80 - -
81 1.95 -
카스포펀진 0.25 0.3 플루코나졸 0.25 >32
-은 시험을 수행하지 않음을 표시한다.
상기 표 1 내지 표2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 종래 항진균제인 카스포펀진 및 플루코나졸에 비해 현저히 우수한 항진균 효과를 나타내었다.
시험예 2: 시험관내 살진균 활성시험 ( MFC , Minimum Fungicidal Concentration )
살진균제 시료는 10 mM의 저장액에 RPMI 1640 배지를 첨가하여 10배 희석한 후 연속적으로 5배 희석하여 항진균 활성(MIC) 평가 최고 농도로 사용하였다. 최고 농도의 시료는 희석배지에 연속적으로 11개 농도로 2배 희석하여 처리하였고, 균과 1:1로 혼합하여 최종 농도를 결정하였다. 이때 부형제로 사용된 디메틸설폭사이드의 농도는 최종적으로 1% (V/V)가 되도록 하였다. 칸디다 알비칸스의 살진균 활성 평가는 항진균 활성 평가가 완료된 시험 플레이트의 시료로 진행되었으며, 시료의 최고 농도부터 MIC로 판별된 다음 농도까지 평가되었다. 각 농도의 시험액을 5회 정도 피펫팅한 후, 모두(약 225 μL) 취하여 12-웰의 사보라우드 덱스트로즈 아가에 첨가하였다. 시험 플레이트는 35℃에서 48시간 동안 배양한 후, 진균의 성장이 관찰되지 않는 최소 농도를 육안으로 관찰하였다. 살진균 활성결과(MFC ㎍/mL)를 표 3에 나타내었다.
살진균 활성결과 (MFC ug/mL)
실시예 번호 칸디다 알비칸스
MFC
2 0.1
13 0.1
21 0.1
37 0.1
38 0.1
39 0.2
40 0.2
카스포펀진 4
플루코나졸 >32
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 종래 살진균제인 카스포펀진 및 플루코나졸에 비해 현저히 우수한 살진균 효과를 나타내었다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112013095590051-pat00094

    상기 식에서,
    R1은 수소; 또는 할로겐이고,
    R2는 수소; 할로겐; 시아노; 또는 C1-4할로알킬이고,
    R3는 수소; 할로겐; 시아노; C1-4알콕시; C1-4할로알킬 또는 C1-4할로알킬설포닐이고,
    X는 비치환되거나 할로겐으로 치환된 탄소; 또는 질소이고,
    R4는 수소; 할로겐; C1-4알킬 또는 R7과 서로 연결되어
    Figure 112013095590051-pat00095
    ;
    Figure 112013095590051-pat00096
    또는
    Figure 112013095590051-pat00097
    을 형성할 수 있고,
    R5는 수소; 할로겐; 또는 C1-4할로알킬페닐아미노이고,
    R6는 수소; 할로겐; 피리디닐; 또는 비치환되거나 또는 할로겐, 시아노, C1-4할로알킬로 치환된 페닐이고,
    R7은 동일하거나 상이한 1개 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페녹시에틸; C1-4할로알킬로 치환된 페녹시에틸; 할로페닐로 치환된 에틸; C1-4알콕시에틸; 모르폴리노에틸; C1-4할로알킬페닐피페라지닐에틸; 할로페닐; C1-4할로알킬페닐; 사이클로헥실메틸; 싸이아졸릴메틸; C1-4할로알킬피리디닐메틸; C1-4알킬; 다이메틸아미노카르보닐메틸; C1-4할로알킬페닐아세트아미도; 또는 옥소트리플루오로메틸페닐에틸이고,
    R8은 수소; 또는 상기 R7과 서로 연결되어 C1-3알킬렌을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 수소; 클로로; 또는 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R2는 수소; 클로로; 플루오로; 시아노; 또는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R3는 수소; 클로로; 플루오로; 시아노; 메톡시; 트리플루오로메틸; 또는 트리플루오로메틸설포닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R4는 수소; 플루오로; 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R5는 수소; 클로로; 또는 트리플루오로메틸페닐아미노인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R6는 수소; 클로로; 피리디닐; 클로로페닐; 플루오로페닐; 시아노페닐; 또는 트리플루오로메틸페닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 R7은 다이클로로, 클로로, 또는 플루오로로 치환된 페녹시에틸; 트리플루오로메틸페녹시에틸; 클로로펜에틸; 플루오로펜에틸; 메톡시에틸; 모르폴리노에틸; 트리플루오로메틸페닐피페라지닐에틸; 클로로페닐; 플루오로페닐; 트리플루오로메틸페닐; 싸이클로헥실메틸; 싸이아졸릴메틸; 트리플루오로메틸피리디닐메틸; 메틸; 다이메틸아미노카르보닐메틸; 플루오로메틸페닐아세트아미도; 또는 옥소트리플루오로메틸페닐에틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, 상기 X는 플루오로로 치환된 탄소인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 상기 X는 질소이고,
    R1은 수소이고,
    R2는 수소 또는 플루오로이고,
    R3은 플루오로 또는 메톡시이고,
    R4는 수소; 플루오로; 또는 메틸이고,
    R5는 수소이고,
    R6는 수소; 클로로페닐; 플루오로페닐; 시아노페닐; 또는 트리플루오로메틸페닐이고,
    R7은 클로로페닐; 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, 상기 R8은 수소; 또는 상기 R7과 서로 연결되어 프로필렌을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    1) N'-(2-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    2) N'-(3-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    3) N'-(4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    4) N'-(3-클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    5) N'-(4-클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    6) N'-(3-시아노페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    7) N'-(4-시아노페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    8) 1-메틸-6-옥소-N'-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    9) 1-메틸-6-옥소-N'-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    10) 1-메틸-6-옥소-N'-(4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    11) N'-(2,4-다이플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    12) N'-(3,4-다이플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    13) N'-(3,5-다이플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    14) N'-(3,4-다이클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    15) N'-(2,4-다이클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    16) N'-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    17) N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    18) N'-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    19) N'-(2,6-다이플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    20) N'-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    21) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    22) 4-클로로-N'-(3-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    23) 4-클로로-N'-(4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    24) 5-클로로-N'-(3-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    25) 5-클로로-N'-(4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    26) 5-클로로-N'-(3-클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    27) 5-클로로-N'-(4-클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    28) 5-클로로-N'-(3-시아노페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    29) 5-클로로-N'-(4-시아노페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    30) 5-클로로-N'-(2,4-다이플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    31) 5-클로로-N'-(3,4-다이플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    32) 5-클로로-N'-(3,5-다이플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    33) 7-클로로-N'-(3-플루오로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로인돌리진-8-카보하이드라자이드,
    34) 7-클로로-N'-(4-플루오로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로인돌리진-8-카보하이드라자이드,
    35) N'-(3-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    36) N'-(4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    37) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-5-(4-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    38) 5-(4-클로로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    39) N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    40) 5-(4-시아노페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    41) N'-(3-플루오로페닐)-1-메틸-6-옥소-5-(피리딘-2-일)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    42) 1-(2-플루오로페닐)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    43) N',1-비스(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    44) N'-(3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    45) N'-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    46) N'-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    47) 1-(3-클로로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    48) 1-(3-클로로페닐)-N'-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    49) N'-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-1-(싸이아졸-4-일메틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    50) N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    51) N'-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    52) N'-(3,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    53) N'-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    54) N'-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    55) N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1-(2-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    56) N'-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1-(2-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)에틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    57) 1-(3-클로로펜에틸)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    58) 1-(4-클로로펜에틸)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    59) 1-(2-플루오로펜에틸)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    60) 1-(4-플루오로펜에틸)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    61) 1-(2-(2-플루오로펜옥시)에틸)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    62) 1-(2-(4-클로로펜옥시)에틸)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    63) N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1-(2-(3-(트리플루오로메틸)펜옥시)에틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    64) 1-(2-(2,4-다이클로로펜옥시)에틸)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    65) 1-(2-(4-플루오로펜옥시)에틸)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    66) 1-(싸이클로헥실메틸)-N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    67) 1-(싸이클로헥실메틸)-N'-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    68) N'-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1-(2-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    69) N'-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1-(2-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    70) N'-(3,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-1-(2-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    71) 2-(5-(2-(3-플루오로페닐)하이드라진카보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아마이드,
    72) 2-(5-(2-(4-플루오로페닐)하이드라진카보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아마이드,
    73) N'-(3-플루오로페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    74) N'-(4-플루오로페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    75) 2-(5-(2-(3-플루오로페닐)하이드라진카보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드,
    76) N'-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    77) 2-(5-(2-(4-플루오로페닐)하이드라진카보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드,
    78) N'-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-카보하이드라자이드,
    79)
    Figure 112013095103107-pat00098
    ,
    80)
    Figure 112013095103107-pat00099
    , 및
    81)
    Figure 112013095103107-pat00100

    로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항진균제 조성물.
KR1020130125626A 2013-10-21 2013-10-21 신규한 항진균성 옥소다이하이드로피리딘카보하이드라자이드 유도체 KR102076820B1 (ko)

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