KR102070345B1 - 금속효소 억제제 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 금속효소 조절 활성을 가지는 화합물 및 상기 금속효소에 의해 매개된 질환, 장애 또는 이의 증상을 치료하는 방법을 개시한다.

Description

금속효소 억제제 화합물{METALLOENZYME INHIBITOR COMPOUNDS}
본 발명은 화합물(예를 들어, 본원에 기술된 화합물 중의 임의의 하나), 금속효소의 활성을 조절하는 방법, 및 질환, 장애 또는 이의 증상을 치료하는 방법에 대한 것이다. 상기 방법은 본원의 화합물을 포함할 수 있다.
생물은 특이적으로 금속을 유입하고, 금속을 세포내 저장 부위로 수송하며, 및 궁극적으로 사용되는 위치로 수송하는, 엄격하게 조절된 과정에 의해 발달해왔다. 생물학적 시스템 내에서 아연 및 철과 같은 금속의 가장 중요한 기능 중 하나는 금속효소의 활성을 활성화한다는 것이다. 금속효소는 효소 활성화 부위에 금속 이온이 결합하며, 촉매 과정의 일부분으로서 금속을 사용하는 효소이다. 식별된 모든 효소 중 1/3 이상이 금속효소이다.
금속효소의 기능은 효소의 활성화 부위 내의 금속 이온의 존재 여부에 강하게 의존한다. 활성화 부위 금속 이온에 결합하고 비활성화하는 물질은 효소의 활성을 급격하게 감소시키는 것으로 잘 알려져 있다. 자연계는 동일한 전략을 적용하여 효소적 활성이 불필요한 기간 동안 특정 금속효소의 활성을 감소시킨다. 예를 들어, TIMP 단백질(메탈로프로테아제의 조직 억제제)은 다양한 기질 메탈로프로테아제(matrix metalloprotease) 효소의 활성화 부위 내의 아연 이온에 결합하여, 효소적 활성을 차단한다. 제약 업체는 치료제를 설계하는데 있어 동일한 전략을 사용해왔다. 예를 들어, 아졸 항진균제 플루코나졸 및 보리코나졸은 타겟 효소 라노스테롤 데메틸라아제의 활성 부위에 존재하는 헴(heme) 철에 결합하여 효소를 불활성화하는 1-(1,2,4-트리아졸)기를 포함한다. 다른 예는 기질 메탈로프로테나아제(matrix metalloproteinase) 및 히스톤 데아세틸라아제(histone deacetylase)의 가장 일반화된 억제제 내에 포함되어 있는 아연-결합성 히드록삼산(hydroxamic acid) 기를 포함한다. 또 다른 예는 가장 일반화된 안지오텐신-전환 효소 억제제 내에 포함되어 있는 아연-결합성 카복실산(carboxylic acid) 기이다.
임상적으로 안전하고 효과적인 금속효소 억제제를 설계함에 있어서, 특정 표적 및 임상적 적응(clinical indication)에 가장 적절한 금속-결합성기(metal-binding group)를 사용하는 것이 중요하다. 만일 약하게 결합하는 금속-결합성 기가 사용될 경우, 효능이 적합하지 않을 수 있다. 만일 매우 강하게 결합하는 금속-결합성 기가 사용될 경우, 관련된 금속효소와 표적 효소에 대한 선택성이 적합하지 않을 수 있다. 최적의 선택성의 결여는 의도치 않은 비표적 금속효소의 억제로 인한 임상적 독성을 야기시킬 수 있다. 상기 임상적 독성의 일 예는, 현재 사용되고 있는 플루코나졸 및 보리코나졸과 같은 아졸 항진균제에 의한 의도치 않은 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4와 같은 인간 약물 대사 효소(human drug metabolizing enzyme)의 억제이다. 상기 비표적 억제는 주로 현재 사용되는 1-(1,2,4-트리아졸)이 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4의 활성화 부위 내의 철에 무분별하게 결합됨으로써 야기된다고 믿어진다. 다른 예는, 많은 기질 메탈로프로테나아제 억제제의 임상적 시험에서 관찰되는 관절통증이다. 상기 독성은 비표적 활성화 부위 내의 아연에 무분별하게 결합하는 히드록삼산 기에 의한 비표적 금속효소의 억제와 관련되어 있다고 고려된다.
따라서, 효능 및 선택성의 보다 나은 균형을 달성할 수 있는 금속-결합성 기의 연구는 여전히 중요한 목표로 남아있고, 질환, 장애 및 이의 증상을 치료 및 예방에 있어 현재 충족되지 않은 요구를 다루기 위한 치료제 및 치료방법의 실현에 있어서 중요하다.
본 발명은 화합물(예를 들어, 본원에 기술된 화합물 중의 임의의 하나), 금속효소의 활성을 조절하는 방법, 및 질환, 장애 또는 이의 증상을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 화합물(예를 들어, 본원에 기술된 화합물 중의 임의의 하나), 금속효소의 활성을 조절하는 방법, 및 질환, 장애 또는 이의 증상을 치료하는 방법에 대한 것이다. 상기 방법은 본원의 화합물을 포함할 수 있다.
바람직한 다양한 선택의 면에서 이하 설명되는 본 발명의 실시예들은 단독 또는 본 발명의 하나 이상의 실시예 또는 바람직한 선택의 조합으로 취해질 수 있으며, 각각의 조합은 본원에 명시적으로 기재된 것으로 이해된다.
식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물(prodrug), 여기서:
Figure 112014065120867-pct00001

R1는 할로이고;
R2는 할로이고;
각각의 R3는 독립적으로 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, -NR6R9, -SR10, -C(O)R10, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 아릴알콕시, -C(0)NR6R7, -CH(OH)-할로알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 히드록시알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 이소시아노, 사이클로알킬아미노카보닐, 선택적으로 치환된 아릴옥시알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬티오, 할로알킬티오, 선택적으로 치환된 아릴알킬설포닐, 선택적으로 치환된 아릴알킬설피닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알콕시, 또는 할로알킬카보닐이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R4는 0, 1, 2, 또는 3개의 독립적인 R8로 선택적으로 치환된 아릴이고;
R5는 H, 알킬, 포스파토, 포스피토, 알콕시포스파토, 또는 아미노로 선택적으로 치환된 -C(O)알킬이고;
R6는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R7은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 R8은 독립적으로 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로, 또는 할로알콕시이고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 알킬, -C(O)알킬, -C(O)H, -C(O)할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 할로알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 아릴알킬이고;
Ar2는
Figure 112014065120867-pct00002
,
Figure 112014065120867-pct00003
,
Figure 112014065120867-pct00004
,
Figure 112014065120867-pct00005
, 또는
Figure 112014065120867-pct00006
이고;
R11는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 티에닐, 피롤릴, 푸라닐, 선택적으로 치환된 피리딜, -CH(OH)-알킬, -CH(OH)-할로알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시알킬, 할로알킬, 할로알콕시알킬, 선택적으로 치환된 인돌릴, 선택적으로 치환된 벤조푸라닐, 헤테로사이클로알킬, 또는
Figure 112014065120867-pct00007
이고;
R12는 R4, -C(O)R4, -C(O)R7, -SO2R4이고;
MBG는 선택적으로 치환된 테트라졸릴, 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 티아졸릴, 또는 선택적으로 치환된 피라졸릴이다.
다른 측면은 식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이고, 여기서:
Figure 112014065120867-pct00008

R1는 할로이고;
R2는 할로이고;
각각의 R3는 독립적으로 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, -NR6R9, -SR10, -C(O)R10, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 아릴알콕시, -C(0)NR6R7, -CH(OH)-할로알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 히드록시알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 이소시아노, 사이클로알킬아미노카보닐, 선택적으로 치환된 아릴옥시알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬티오, 할로알킬티오, 선택적으로 치환된 아릴알킬설포닐, 선택적으로 치환된 아릴알킬설피닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알콕시, 선택적으로 치환된 아릴티오알킬, 또는 할로알킬카보닐이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R4는 0, 1, 2, 또는 3개의 독립적인 R8로 선택적으로 치환된 아릴이고;
R5는 H, 알킬, 포스파토, 포스피토, 알콕시포스파토, 또는 선택적으로 1 또는 2 개의 아미노로 치환된 -C(O)알킬이고;
R6는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R7은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 아릴알킬이고;
각각의 R8은 독립적으로 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로, 또는 할로알콕시이고;
각각의 R9는 독립적으로 H, 알킬, -C(O)알킬, -C(O)H, -C(O)할로알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 또는 선택적으로 치환된 할로알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 아릴알킬이고;
Ar2는
Figure 112014065120867-pct00009
,
Figure 112014065120867-pct00010
,
Figure 112014065120867-pct00011
,
Figure 112014065120867-pct00012
, 또는
Figure 112014065120867-pct00013
이고;
R11는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 티에닐, 피롤릴, 푸라닐, 선택적으로 치환된 피리딜, -CH(OH)-알킬, -CH(OH)-할로알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시알킬, 할로알킬, 할로알콕시알킬, 선택적으로 치환된 인돌릴, 선택적으로 치환된 벤조푸라닐, 헤테로사이클로알킬, 또는
Figure 112014065120867-pct00014
이고;
R12는 R4, -C(O)R4, -C(O)R7, -SO2R4이고;
MBG는 선택적으로 치환된 테트라졸릴, 선택적으로 치환된 트리아졸릴, 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 티아졸릴, 또는 선택적으로 치환된 피라졸릴이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서 R1은 플루오로이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서 R2는 플루오로이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서 R1 및 R2는 플루오로이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서 R4는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 R8로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서 R4는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 할로로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서 R4는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 플루오로로 선택적으로 치환된 페닐이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서 R4는 2,4-디플루오로페닐이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서 R5는 H이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서 R5는 아미노 치환된 아실이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서 R5는 1, 또는 2 개의 아미노로 선택적으로 치환된 -C(O)알킬이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서 R5는 포스파토이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
R1은 플루오로이고;
R2는 플루오로이고;
R4는 2,4-디플루오로페닐이고;
R5는 H이고;
Ar2 는
Figure 112014065120867-pct00015
이고; 및
MBG는 1-테트라졸릴이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
R1은 플루오로이고;
R2는 플루오로이고;
R4는 2,4-디플루오로페닐이고;
R5는 H이고;
Ar2 는
Figure 112014065120867-pct00016
이고;
MBG는 1-테트라졸릴이고;
R11은 0, 1, 2, 또는 3 개의 독립적인 R3로 각각 선택적으로 치환된 페닐, 티에닐, 아릴알킬, 아릴옥시알킬이고;
각각의 R3는 독립적으로 시아노, 할로알킬, 할로, 할로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴알콕시, 할로알킬아미노카보닐, 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노카보닐이고; 및
n은 1 또는 2이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
R1은 플루오로이고;
R2는 플루오로이고;
R4는 2,4-디플루오로페닐이고;
R5는 H이고;
Ar2 는
Figure 112014065120867-pct00017
이고;
MBG는 1-테트라졸릴이고;
R11은 0, 1, 2, 또는 3 개의 독립적인 R3로 각각 선택적으로 치환된 페닐, 티에닐, 아릴알킬, 아릴옥시알킬이고;
각각의 R3는 독립적으로 시아노, 할로알킬, 할로, 할로알콕시, 선택적으로 할로, 시아노, 할로알킬, 또는 할로알콕시로 치환된 아릴알콕시, 할로알킬아미노카보닐, 선택적으로 할로, 시아노, 또는 할로알킬로 치환된 아릴알킬아미노카보닐이고; 및
n은 1 또는 2이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
R1은 플루오로이고;
R2는 플루오로이고;
R4는 2,4-디플루오로페닐이고;
R5는 H이고;
Ar2 는
Figure 112014065120867-pct00018
이고;
MBG는 1-테트라졸릴이고;
R11은 0, 1, 2, 또는 3 개의 독립적인 R3로 각각 선택적으로 치환된 페닐, 티에닐, 아릴알킬, 아릴옥시알킬이고;
각각의 R3는 독립적으로 -NR6R6, 할로알킬카보닐, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아실, 할로알킬티오, -CH(OH)-할로알킬, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로알킬, 할로, 할로알콕시, 선택적으로 할로, 시아노, 할로알킬, 또는 할로알콕시로 치환된 아릴알콕시, 할로알킬아미노카보닐, 선택적으로 할로, 시아노, 할로알콕시, 또는 할로알킬로 치환된 아릴알킬아미노카보닐이고; 및
n은 1 또는 2이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
R1은 플루오로이고;
R2는 플루오로이고;
R4는 2,4-디플루오로페닐이고;
R5는 H이고;
Ar2 는
Figure 112014065120867-pct00019
이고;
MBG는 1-테트라졸릴이고;
R11은 0, 1, 2, 또는 3 개의 독립적인 R3로 각각 선택적으로 치환된 페닐, 티에닐, 아릴알킬, 아릴옥시알킬이고;
각각의 R3는 독립적으로 시아노, 할로알킬, 할로, 할로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴알콕시, 할로알킬아미노카보닐, 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노카보닐이고; 및
n은 1이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
R1은 플루오로이고;
R2는 플루오로이고;
R4는 2,4-디플루오로페닐이고;
R5는 H이고;
Ar2 는
Figure 112014065120867-pct00020
이고;
MBG는 1-테트라졸릴이고;
R11은 0, 1, 2, 또는 3 개의 독립적인 R3로 선택적으로 치환된 페닐이고;
각각의 R3는 독립적으로 시아노, 할로알킬, 할로이고; 및
n은 1 또는 2이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
R1은 플루오로이고;
R2는 플루오로이고;
R4는 2,4-디플루오로페닐이고;
R5는 H이고;
Ar2 는
Figure 112014065120867-pct00021
이고;
MBG는 1-테트라졸릴이고;
R11은 0, 1, 2, 또는 3 개의 독립적인 R3로 선택적으로 치환된 페닐이고;
각각의 R3는 독립적으로 -NR6R6, 할로알킬카보닐, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아실, 할로알킬티오, -CH(OH)-할로알킬, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로알킬, 할로, 할로알콕시, 선택적으로 할로, 시아노, 할로알킬, 또는 할로알콕시로 치환된 아릴알콕시, 할로알킬아미노카보닐, 선택적으로 할로, 시아노, 할로알콕시 또는 할로알킬로 치환된 아릴알킬아미노카보닐이고; 및
n은 1 또는 2이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
R1은 플루오로이고;
R2는 플루오로이고;
R4는 2,4-디플루오로페닐이고;
R5는 H이고;
Ar2 는
Figure 112014065120867-pct00022
이고;
MBG는 1-테트라졸릴이고;
R11은 0, 1, 2, 또는 3 개의 독립적인 R3로 선택적으로 치환된 티에닐이고;
각각의 R3는 독립적으로 할로알킬아미노카보닐, 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노카보닐이고; 및
n은 1 또는 2이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
R1은 플루오로이고;
R2는 플루오로이고;
R4는 2,4-디플루오로페닐이고;
R5는 H이고;
Ar2 는
Figure 112014065120867-pct00023
이고;
MBG는 1-테트라졸릴이고;
R11은 0, 1, 2, 또는 3 개의 독립적인 R3로 선택적으로 치환된 티에닐이고;
각각의 R3는 독립적으로 할로알킬아미노카보닐, 또는 선택적으로 할로, 시아노, 또는 할로알킬로 치환된 아릴알킬아미노카보닐이고; 및
n은 1 또는 2이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
R1은 플루오로이고;
R2는 플루오로이고;
R4는 2,4-디플루오로페닐이고;
R5는 H이고;
Ar2 는
Figure 112014065120867-pct00024
이고;
MBG는 1-테트라졸릴이고;
R11은 0, 1, 2, 또는 3 개의 독립적인 R3로 선택적으로 치환된 티에닐이고;
각각의 R3는 독립적으로 -NR6R6, 할로알킬카보닐, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아실, 할로알킬티오, -CH(OH)-할로알킬, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로알킬, 할로, 할로알콕시, 선택적으로 할로, 시아노, 할로알킬, 또는 할로알콕시로 치환된 아릴알콕시, 할로알킬아미노카보닐, 선택적으로 할로, 시아노, 할로알콕시 또는 할로알킬로 치환된 아릴알킬아미노카보닐이고; 및
n은 1 또는 2이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
R1은 플루오로이고;
R2는 플루오로이고;
R4는 2,4-디플루오로페닐이고; 및
R5는 H이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
각각의 R3는 독립적으로 시아노, 할로알킬, 할로, 할로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴알콕시, 할로알킬아미노카보닐, 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노카보닐이고; 및
n은 1 또는 2이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
각각의 R3는 독립적으로 -NR6R6, 할로알킬카보닐, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아실, 할로알킬티오, -CH(OH)-할로알킬, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로알킬, 할로, 할로알콕시, 선택적으로 할로, 시아노, 할로알킬, 또는 할로알콕시로 치환된 아릴알콕시, 할로알킬아미노카보닐, 선택적으로 할로, 시아노, 할로알콕시 또는 할로알킬로 치환된 아릴알킬아미노카보닐이고; 및
n은 1 또는 2이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
각각의 R3는 독립적으로 시아노, 할로알킬, 할로, 할로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴알콕시, 할로알킬아미노카보닐, 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노카보닐이고; 및
n은 1이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
각각의 R3는 독립적으로 시아노, 할로알킬, 할로, 할로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴알콕시, 할로알킬아미노카보닐, 선택적으로 치환된 아릴알킬아미노카보닐이고; 및
n은 2이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
각각의 R3는 독립적으로 히드록시, 아미노, -NR6R9, -SR10, -C(O)R10, C(O)NR6R7, -CH(OH)-할로알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 이소시아노, 사이클로알킬아미노카보닐, 아릴옥시알킬, 아릴알킬티오, 할로알킬티오, 아릴알킬설포닐, 아릴알킬설피닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알콕시, 또는 할로알킬카보닐; 및
n은 1 또는 2이다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
각각의 R3는 할로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노카보닐, 헤테로아릴, 또는 아릴로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
각각의 아릴알콕시는 할로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노카보닐, 헤테로아릴, 또는 아릴로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
각각의 아릴옥시알킬은 할로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 아릴로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
각각의 아릴알킬티오는 할로, 할로알킬, 할로알콕시 또는 시아노로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
각각의 아릴알킬설포닐은 할로, 할로알킬, 할로알콕시 또는 시아노로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
각각의 아릴알킬설피닐은 할로, 할로알킬, 할로알콕시 또는 시아노로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
각각의 헤테로아릴알콕시는 할로, 할로알킬, 할로알콕시 또는 시아노로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
각각의 아릴티오알킬은 할로, 할로알킬, 할로알콕시 또는 시아노로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
각각의 티에닐은 할로, 할로알킬, 알킬, 할로알킬카보닐, 할로알킬아미노카보닐, 할로아릴알킬아미노카보닐, 시아노아릴알킬아미노카보닐, 할로알킬아릴알킬아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬카보닐, 메틸설포닐-페닐알킬아미노카보닐, 또는 시아노로 선택적으로 치횐될 수 있다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
R11의 정의 내에서 각각의 피리딜은 할로, 시아노, 할로알콕시 또는 할로알킬로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
각각의 인도릴은 할로, 시아노, 할로알콕시 또는 할로알킬로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
각각의 벤조푸라닐은 할로, 시아노, 할로알콕시 또는 할로알킬로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
각각의 MBG는 할로, 시아노, 할로알콕시 또는 할로알킬로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
각각의 R11은 할로, 시아노, 알킬, 할로알콕시 또는 할로알킬로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 측면은 본원의 식의 화합물이고, 여기서
각각의 R3는 독립적으로 4-시아노, 4-트리플루오로메틸, 3-시아노, 4-이소프로폭시, 4-플루오로, 3-트리플루오로메톡시, 4-트리플루오로메톡시, 3-클로로, 4-클로로, 2-플루오로, 5-플루오로, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시), 4-(3,3,3-트리플루오로, 2,2-디플루오로프로폭시), 4-시아노-3-플루오로페닐메톡시, 4-시아노페닐메톡시, 1-히드록시-2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 (4-플루오로페닐메틸)NHC(O)-, 2,4-디-플루오로, 1-메틸, 3,4-디-플루오로, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸, 3-플루오로, 4-디플루오로메틸, 2-플루오로-4-메틸, 5-클로로, 5-트리플루오로메틸, 3,5-디플루오로, 2-플루오로-5-메톡시, 2,6-디-플루오로, 5-메틸, 4-(l,1,-디플루오로에탄), 4-디플루오로메톡시, 4-트리플루오로메틸티오, 3-플루오로 -4-클로로, 4-아세틸, 4-히드록시메틸, 4-메톡시메틸, 5-브로모, 5-디플루오로메틸, 5-트리플루오로아세틸, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸), 2-플루오로-4-(메틸아미노), 4-디메틸아미노, 3-플루오로-4-디플루오로메틸, 1-디플루오로메틸, 2,5-디플루오로, 4-포르밀아미노, 4-이소시아노, 2-플루오로-4-시아노, 3-플루오로-4-시아노, 2-플루오로-5-시아노, 5-(2,2,2-트리플루오로에틸), 4-트리플루오로아세틸아미노, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노, 4-아미노카보닐, 2-플루오로-4-아미노, 4-아세틸아미노, 4-(플루오로페닐)메틸아미노, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸), (2,2,2-트리플루오로에틸)아미노카보닐, 피롤리디닐카보닐, 4-(플루오로페닐)메틸옥시, 4-(플루오로닐페닐)카보닐, 1-트리플루오로아세틸, 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시, 3-(시아노페닐)메틸옥시, 4-(트리플루오로메톡시페닐)메틸옥시, [(2-플루오로-4-시아노)페닐]메틸옥시, [(2-플루오로-5-시아노)페닐]메틸옥시, 3-(트리플루오로메톡시)메틸옥시, 2,4-(디플루오로페닐)메틸옥시, 3,4-(디-플루오로페닐)메틸옥시, 4-(클로로페닐)메틸옥시, (2-플루오로-4-클로로페닐)메틸옥시, [4-(메틸아미노카보닐)페닐]메틸옥시, (5-시아노-2-피리딜)메틸옥시, (2-티아졸)메틸옥시, (3-시아노-4-플루오로페닐)메틸옥시, (2,3-디플루오로페닐)메틸옥시, 2-플루오로-4-클로로, (3-시아노페닐)메틸아미노카보닐, (4-시아노페닐)메틸아미노카보닐, (4-트리플루오로메틸페닐)메틸아미노카보닐, (1-모르폴리노)카르보닐, [4-(메탄설포닐)페닐]메틸아미노카보닐, (2-플루오로-4-시아노페닐)메틸옥시, (3-플루오로-5-시아노페닐)메틸옥시, (4-플루오로페닐)설포닐, 1-히드록시-(2,2,3,3,3-펜타플루오로)프로필, (3-플루오로-4-시아노페닐)메틸설피닐, (3-플루오로-4-시아노페닐)메틸티오, (3-플루오로-4-시아노페닐)메틸설포닐, (2-시아노-5-피리딜)메틸옥시, (3-플루오로-4-시아노페닐)메틸옥시, 1-히드록시에틸, 2-플루오로-4-메톡시, 4-메틸아미노, 4-히드록시, (4-플루오로페닐)메틸아미노, (3-플루오로페닐)메틸아미노카보닐, (4-플루오로페닐)메틸아미노카보닐, (2-플루오로-3-시아노페닐)메틸옥시, (4-시아노페닐)메틸티오, (3-플루오로-4-클로로페닐)메틸옥시, (4-비페닐)메틸옥시, (4-메틸페닐)메틸옥시, (4-에틸페닐) 메틸옥시, (4-디플루오로메틸페닐)메틸옥시, (4-트리플루오로메틸페닐)메틸옥시, 3-시아노-4-플루오로, (4-(l-피롤릴)페닐)메틸옥시, 4-페닐, (4-(2-옥사졸릴)페닐)메틸옥시, 4-(5-시아노티에닐) 메틸옥시이다.
다른 측면은 식 II의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물(prodrug), 여기서:
Figure 112014065120867-pct00025

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기 실시예에서 설명한 대로 정의된다.
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 측면에서, 본원의 식 (예를 들면, 식 I 또는 식 II) 중 임의의 하나의 화합물 (예를 들면, 식 I 또는 식 II)은 라노스테롤 디메틸라아제(CYP51)를 억제하는 (또는 억제하기 위해 식별된다) 화합물이다.
일 측면에서, 본원의 식 (예를 들면, 식 I 또는 식 II) 중 임의의 하나의 화합물은 타겟 효소에 대한 활성 영역 (예 : C. 알비칸스 MIC <1.0 ㎍/mL 및 A. 푸미가투스 MIC <64 ㎍/㎖) 을 갖는 것으로 식별되는 화합물이다.
본원의 화합물은 상기 화합물이 하기의 유형 중 하나 이상의 금속과의 화학적 상호작용 또는 결합에 의해 적어도 부분적으로 금속효소에 대한 친화성을 가짐으로써 식별되는 화합물을 포함한다: 시그마 결합, 공유 결합, 배위-공유결합, 이온 결합, 파이 결합, 델타 결합 또는 역결합성 상호작용. 또한, 상기 화합물은 반데르발스 상호작용, π-양이온성 상호작용, π-음이온성 상호작용, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 이온-쌍극자 상호작용과 같은 금속과의 약한 상호작용을 통해 친화성을 가질 수도 있다. 일 측면에 있어서, 상기 화합물은 1-테트라졸릴 부분을 통해 금속과의 결합성 상호작용을 가짐으로써 식별된다; 다른 측면에 있어서, 상기 화합물은 1-테트라졸릴 부분의 N2를 통해 금속과의 결합성 상호작용을 가짐으로써 식별된다; 다른 측면에 있어서, 상기 화합물은 1-테트라졸릴 부분의 N3를 통해 금속과의 결합성 상호작용을 가짐으로써 식별된다; 다른 측면에 있어서, 상기 화합물은 1-테트라졸릴 부분의 N4를 통해 금속과의 결합성 상호작용을 가짐으로써 식별된다. 일 측면에서, 상기 화합물은 2-트리아졸릴 부분을 통해 금속과의 결합성 상호작용을 가짐으로써 식별된다; 다른 측면에서, 상기 화합물은 2-트리아졸릴 부분의 N1을 통해 금속과의 결합성 상호작용을 가짐으로써 식별된다; 다른 측면에서 상기 화합물은 2-테트라졸릴 부분의 N3를 통해 금속과의 결합성 상호작용을 가짐으로써 식별된다.
금속-리간드 결합성 상호작용을 평가하는 방법은 참조 문헌, 예를 들어, "Principles of Bioinorganic Chemistry"(by Lippard and Berg, University Science Books, (1994)); "Mechanisms of Inorganic Reactions"(by Basolo and Pearson John Wiley & Sons Inc; 2판(1967, 9월)); "Biological Inorganic Chemistry"(by Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007)); Xue et al. "Nature Chemical Biology"(vol. 4, no. 2, 107-109 (2008))내의 예와 같이, 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려져 있다.
어떤 예에 있어서, 본 발명의 화합물은 본원의 식 (예를 들면, 식 I 또는 식 II)중 임의의 하나의 다음 화합물 (및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물)로부터 선택된다:
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(페닐에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (1);
1-(5-((4-클로로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (2);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (3);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-((2,4-디플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (4);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (5);
5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-플루오로벤질)티오펜-2-카르복스아미드 (6);
4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (7);
4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)벤조니트릴 (8);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (9);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((1-메틸-1H-피롤-3-일)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (10);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-플루오로페닐)에티닐)티오펜-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (11);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(6-((3,4-디플루오로페닐)에티닐)피리다진-3-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (12);
4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)부트-3-인-2-올 (13);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)티오펜-2-일)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (14);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-((3,4-디플루오로페닐)에티닐)피라진-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (15);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)푸란-2-일)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (16);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(3-(3-플루오로페닐)프로프-1-인-1-일)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (17);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(3-(4-플루오로페녹시)프로프-1-인-1-일)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (18);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((1-(4-플루오로페닐)피페리 딘-4-일)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (19);
1-(5-((4-((4-시아노벤질)옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라-1-일)프로판-2-일 디히드로겐포스페이트 (20);
1-(5-((3-클로로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (21);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (22);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-(3,3-디플루오로프로프-1-이닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (23);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((2-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (24);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((3-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (25);
1-(5-((4-(디플루오로메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (26);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((2-플루오로-4-메틸페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일 )프로판-2-올 (27);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((3-플루오로피리딘-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (28);
1-(5-((5-클로로티오펜-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (29);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (30);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (31);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((5-플루오로피리딘-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일 )프로판-2-올 (32);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((6-플루오로피리딘-3-일)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (33);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (34);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((2-플루오로-4-메톡시페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일 )프로판-2-올 (35);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-((2,6-디플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (36);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-((3,4-디플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (37);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((5-메틸티오펜-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (38);
1-(5-((4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (39);
1-(5-((4-(디플루오로메톡시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (40);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (41);
1-(5-((4-클로로-3-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (42);
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (43);
1,1-디플루오로-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(5-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (44);
2-(2,5-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (45);
2-(3,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (46);
1-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐)에탄온 (47);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(6-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (48);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(6-((4-플루오로페닐)에티닐)피리 다진-3-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (49);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (50);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-(메톡시메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (51);
4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)-1,1,1-트리플루오로부트-3-인-2-올 (52);
1-(5-((5-브로모티오펜-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (53);
1-(5-((5-(디플루오로메틸)티오펜-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (54);
1-(5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온 (55);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피롤-3-일)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (56);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(3-(2,2,2-트리플루오에톡시)프로프-1-이닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (57);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(티오펜-2-일에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (58);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((2-플루오로-4-(메틸아미노)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (59);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-(메틸아미노)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (60);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-((3,4-디플루오로페닐)에티닐)티오펜-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (61);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-((4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (62);
1-(5-((1H-피롤-3-일)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (63);
1-(5-((4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (64);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(3-(3-플루오로페닐)프로프-1-인일)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (65);
1-(5-((1-(디플루오로메틸)-1H-피롤-3-일)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (66);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-((2,5-디플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (67);
N-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐)포름아미드 (68);
4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)벤조니트릴 (69);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-이소시아노페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (70);
3-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)벤조니트릴 (71);
1-(5-((5-브로모푸란-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (72);
4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)-3-플루오로벤조니트릴 (73);
4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로벤조니트릴 (74);
3-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)-4-플루오로벤조니트릴 (75);
1-(5-((5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (76);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((5-(2,2,2-트리플루오로에틸)티오펜-2-일)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (77);
1-(5-((4-아미노페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (78);
N-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (79);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (80);
4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페놀 (81);
4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드 (82);
1-(5-((4-아미노-2-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (83);
N-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐)아세트아미드 (84);
1-(5-(3-(2,4-디플루오로페녹시)프로프-1-이닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (85);
4-(3-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)프로프-2-인일옥시)벤조니트릴 (86);
1-(5-((1H-인돌-5-일)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (87);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-(4-플루오로벤질아미노)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (88);
1-(5-(벤조푸란-5-일에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (89);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (90);
4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)-피리딘-3-일)에티닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 (91);
(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐)(피롤리딘-1-일)메탄온 (92);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-(4-플루오로벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (93);
5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)-피리딘-3-일)에티닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)티오펜-2-카르복스아미드 (94);
(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)피페리딘-1-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (95);
1-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온 (96);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (97);
3-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 (98);
1,1-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1-(5-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (99);
3-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)벤조니트릴 (100);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (101);
4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (102);
3-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-4-플루오로벤조니트릴 (103);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (104);
1-(5-((4-(2,4-디플루오로벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (105);
1-(5-((4-(3,4-디플루오로벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (106);
1-(5-((4-(4-클로로벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (107);
1-(5-((4-(4-클로로-2-플루오로벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (108);
4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-N-메틸벤즈아미드 (109);
6-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (110);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(티아졸-2-일메톡시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (111);
5-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (112);
1-(5-((4-(2,3-디플루오로벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (113);
1-(5-(3-(4-클로로페녹시)프로프-1-이닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (114);
4-(3-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)프로프-2-인일옥시)-3-플루오로벤조니트릴 (115);
4-(3-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)프로프-2-이닐옥시)-2-플루오로벤조니트릴 (116);
1-(5-(3-(4-클로로-2-플루오로페녹시)프로프-1-이닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (117);
1-(5-(3-(4-(디플루오로메틸)페녹시)프로프-1-이닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (118);
5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-플루오로벤질)티오펜-2-카르복스아미드 (119);
N-(3-시아노벤질)-5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)티오펜-2-카르복스아미드 (120);
N-(4-시아노벤질)-5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)티오펜-2-카르복스아미드 (121);
5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)티오펜-2-카르복스아미드 (122);
(5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)티오펜-2-일)(모르폴리노)메탄온 (123);
(5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)티오펜-2-일)(피롤리딘-1-일)메탄온 (124);
5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(메틸설포닐)벤질)티오펜-2-카르복스아미드 (125);
3-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (126);
3-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-5-플루오로벤조니트릴 (127);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(피페리딘-4-일에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (128);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((1-(4-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (129);
1-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-올 (130);
4-((4-((6-(2-(2,5-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (131);
4-((4-((6-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (132);
4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐티오)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (133);
4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐설피닐)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (134);
4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐설포닐)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (135);
4-((4-((6-(2-(2,5-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)벤조니트릴 (136);
4-((4-((6-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3일)에티닐)페녹시)메틸)벤조니트릴 (137);
4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐티오)메틸)벤조니트릴 (138);
5-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)피콜리노니트릴 (139);
1-(5-((4-(4-시아노벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일 디히드로겐포스페이트 (140);
5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(2H-테트라졸-2-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-플루오로벤질)티오펜-2-카르복스아미드 (141);
4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(2H-테트라졸-2-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)벤조니트릴 (142);
4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(2H-테트라졸-2-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (143);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 (144);
(2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일 2,6-디아미노헥사노에이트 히드로클로라이드 (145);
1-(5-((4-(4-클로로-3-플루오로벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (146);
1-(5-((4-(비페닐-4-일메톡시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (147);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-(4-메틸벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (148);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-((4-(4-에틸벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (149);
1-(5-((4-(4-(디플루오로메틸)벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (150);
(+)-1-(5-((4-(4-(디플루오로메틸)벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 ((+)-(150));
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (151);
4-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)벤질옥시)-3-플루오로벤조니트릴 (152);
5-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)벤질옥시)-2-플루오로벤조니트릴 (153);
1-(5-((4-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (154);
4-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)벤질옥시)벤조니트릴 (155);
1-(5-((4-((4-클로로페녹시)메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (156);
1-(5-((4-((비페닐-4-일옥시)메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (157);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-(4-(옥사졸-2-일)벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (158);
2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-((4-플루오로페녹시)메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라-1-일)프로판-2-올 (159);
1-(5-((4-((3,4-디플루오로페녹시)메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (160);
1-(5-((4-((4-(디플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (161);
4-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)벤질티오)벤조니트릴 (162);
5-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)티오펜-2-카르보니트릴 (163);
4-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)벤질옥시)-2-플루오로벤조니트릴 (164);
1-(5-((4-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (165);
4-((3-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)벤조니트릴 (166).
다른 측면에서, 본 발명은 본원의 식 (예를 들면, 식 I 또는 식 II) 중 임의의 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 운반체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 금속효소 활성을 조절하기에 충분한 조건하에서 금속효소 활성을 조절하기에 충분한 양으로 본원의 식 (예를 들면, 식 I 또는 식 II) 중 임의의 하나의 화합물을 대상체와 접촉시키는 것을 포함하는 대상체의 금속효소 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원의 식 (예를 들면, 식 I 또는 식 II) 중 임의의 하나의 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 대상체의 장애가 치료되는 것을 포함하는 장애 또는 질환을 가지거나 이에 민감성인 대상체를 치료하는 방법, 여기서 상기 대상체는 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 것으로 식별된다.
또 다른 측면에서, 상기 대상체는 인간 이외의 동물이다.
본원의 방법은 상기 장애 또는 질환이 다음의 병원성 진균 중 하나 이상과 관련된 방법을 포함한다: 압시디아 코림비페라(Abisidia corymbifera), 아젤로마이세스 데르마티티디스(Ajellornyces dermatitidis), 아르트로데르마 벤하미애(Arthroderma benhamiae), 아르트로데르마 풀붐(Arthroderma fulvum), 아르트로데르마 깁세움(Arthroderma gypseum), 아르트로데르마 인쿠르바툰(Arthroderma incurvaturn), 아르트로데르마 오타에(Arthroderma otae), 아르트로데르마 반브레우세게미(Arthroderma vanbreuseghemii), 아스퍼길러스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스퍼길러스 푸미가테스(Aspergillus fumigates), 아스퍼길러스 니거(Aspergillus niger), 블라스토마이세스 데르마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 칸디다 알비칸스 (Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 귈리어몬디(Candida guilliermondii), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 펠리쿨로사(Candida pelliculosa), 클라도피알로포라 카리오니(Cladophialophora carrionii), 코치디오디데스 이미티스(Coccidioides immitis), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 쿤닝하멜라 종(Cunninghamella sp.), 에피데르모피톤 플록코숨(Epidermophyton floccosum), 엑소피알라 데르마티티디스(Exophiala dermatitidis), 필로바시디엘라 네오포르만스(Filobasidiella neoformans), 폰세카에아 페드로소이(Fonsecaea pedrosoi), 푸사리움 솔라니(Fusarium solani), 지오트리쿰 칸디디움(Geotrichum candidum), 히스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum), 호르타에아 워넥키(Hortaea werneckii), 이사트쉔키아 오리엔탈리스(Issatschenkia orientalis), 마두렐라 그리세(Madurella grisae), 말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur), 말라세지아 글로보사(Malassezia globosa), 말라세지아 오브투사(Malassezia obtusa), 말라세지아 파치데르마티스(Malassezia pachydermatis), 말라세지아 레스트릭타(Malassezia restricta), 말라세지아 슬로오피애(Malassezia slooffiae), 말라세지아 심포디알리스(Malassezia sympodialis), 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis), 마이크로스포룸 풀붐(Microsporum fulvum), 마이크로스포룸 깁세움(Microsporum gypseum), 무코르 서시넬로이드(Mucor circinelloides), 넥트리아 해마토코카(Nectria haematococca), 패실로마이세스 바리오티(Paecilomyces variotii), 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 페니실리움 마르네페이(Penicillium marneffei), 피치아 아노말라(Pichia anomala), 피치아 귈리어몬디(Pichia guilliermondii), 뉴모사이스티스 카리니(Pneumocystis carinii), 슈달레쉐리아 보이디(Pseudallescheria boydii), 리조푸스 오리재(Rhizopus oryzae), 로도토룰라 루브라(Rhodotorula rubra), 세도스포리움 아피오스퍼뭄(Scedosporium apiospernium), 시조필룸 코뮨(Schizophyllum commune), 스포로트릭 센키(Sporothrix schenckii), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 버루코숨(Trichophyton verrucosum), 트리코피톤 비올라세움(Trichophyton violaceum), 트리코스포론 아사히(Trichosporon asahii), 트리코스포론 쿠타네움(Trichosporon cutaneum), 트리코스포론 인킨(Trichosporon inkin), 트리코스포론 무코이데스(Trichosporon mucoides).
본원의 방법은 상기 장애 또는 질환이 아스페르길루스증(Aspergillosis), 블라스토마이세스증(Blastomycosis), 칸디다증(Candidiasis), 흑색진균증(Chromomycosis), 콕시디오이데스 진균증(Coccidioidomycosis), 크립토콕쿠스증(Cryptococcosis), 더마토파이토스(Dermatophytoses), 히스토플라스마증(histoplasmosis), 각막진균증(Keratomycosis), 로보진균증(Lobomycosis), 말라세치아 감염증(Malassezia infection), 털곰팡이증(Mucormycosis), 파라콕시디오이드 진균(Paracoccidioidomycosis), 페니실리움 마르네페이 감염증(Penicillium marneffei infection), 페오하이포마이코시스(Phaeohyphomycosis), 주폐포자충 폐렴 (Pneumocyctis pneumonia), 또는 리노스포리듐증(Rhinosporidiosis)인 방법을 포함한다.
본원의 방법은 상기 장애 또는 질환이 샤가스병(Chagas disease; Genus Trypanosoma), 아프리카수면병 (African trypanosomiasis; Genus Trypanosoma), 리슈마니아증 (leishmaniasis; Genus Leishmania), 결핵(tuberculosis; Genus Mycobacterium), 한센병(leprosy; Genus Mycobacterium), 말라리아(malaria; Genus Plasmodium), 또는 백선(tinea; capitis, corporis, pedis, tonsurans, versicolor)인 방법을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 본원의 식 (예를 들면, 식 I 또는 식 II) 중 임의의 하나의 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 금속효소-관련 장애 또는 질환을 가지거나 이에 민감성인 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원의 식 (예를 들면, 식 I 또는 식 II) 중 임의의 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 대상체의 장애가 치료되는 것을 포함하는 금속효소-관련 장애 또는 질환을 가지거나 이에 민감성인 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 대상체는 금속효소-관련 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 것으로 식별된다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원의 식 (예를 들면, 식 I 또는 식 II) 중 임의의 하나의 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 대상체 내의 금속효소 활성이 조절(예를 들어, 하향 조절, 억제)되는 것을 포함하는 금속효소-관련 장애 또는 질환을 가지거나 이에 민감성인 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 대상체는 금속효소-관련 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 것으로 식별된다.
본원의 방법은, 상기 질환 또는 장애가 4-히드록시페닐 피루베이트 디옥시게나아제, 5-리폭시게나아제, 아데노신 데아미나아제, 알코올 데히드로게나아제, 아미노펩티다아제 N, 안지오텐신 전환효소, 아로마타아제(CYP19), 칼시뉴린, 카바모일 포스페이트 신테타아제, 카보닉 안히드라아제 족, 카테콜 O-메틸 트랜스퍼라아제, 사이클로옥시게나아제 족, 디히드로피리미딘 데히드로게나아제-1, DNA 폴리머라아제, 파르네실 디포스페이트 신타아제, 파르네실 트랜스퍼라아제, 푸마레이트 리덕타아제, GABA 아미노트랜스퍼라아제, HIF-프로릴 히드록실라아제, 히스톤 데아세틸라아제 족, HIV 인테그라아제, HIV-1 역전사효소, 아이소류신 tRNA 리가아제, 라노스테롤 데메틸라아제(CYP51), 기질 메탈로프로테아제 족, 메티오닌 아미노펩티다아제, 중성 엔도펩티다아제, 산화질소 신타아제 족, 포스포디에스테라아제 III, 포스포디에스테라아제 IV, 포스포디에스테라아제 V, 피루베이트 페레독신 옥시도리덕타아제, 신장 펩티다아제, 리보뉴클레오사이드 디포스페이트 리덕타아제, 트롬복산 신타아제(CYP5a), 티로이드 퍼옥시다아제, 타이로시나아제, 우레아제, 또는 크산틴 옥시다아제 중 어느 하나에 의해 매개되는 방법을 포함한다.
본원의 방법은 상기 질환 또는 장애가 1-데옥시-d-자일루오스-5-포스페이트 리덕토아이소머라아제 (DXR), 17-α 히드록실라아제 (CYP17), 알돌스테론 신타아제 (CYP11B2), 아미노펩티다아제 P, 탄저병 치사 인자, 아르기나아제, β-락타마아제, 시토크롬 P450 2A6, d-ala d-ala 리가아제, 도파민 β-히드록실라아제, 엔도텔린 전환효소-1, 글루타메이트 카르복시펩티다아제 II, 글루타밀 사이클라아제, 글리옥살라아제, 헴 옥시게나아제, HPV/HSV E1 헬리카아제, 인돌아민 2,3-디옥시게나아제, 류코트리엔 A4 히드롤라아제, 메티오닌 아미노펩티다아제 2, 펩타이드 데포밀라아제, 포스포디에스테라아제 Ⅶ, 릴락사아제, 레티노산 히드록실라아제(CYP26), 종양괴사인자(TNF)-α 전환효소(TACE), UDP-(3-O-(R-3-히드록시미리스토일))-N-아세틸글루코사민 데아세틸라아제(LpxC), 혈관 부착단백질-1 (VAP-1), 또는 비타민 D 히드록실라아제(CYP24) 중 어느 하나에 의해 매개되는 방법을 포함한다.
본원의 방법은 상기 질환 또는 장애가 암, 심혈관 질환, 내분비 질환, 염증성 질환, 감염성 질환, 부인과 질환, 대사 질환, 안과 질환, 중추 신경계 (CNS) 질환, 비뇨기계 질환, 또는 위장질환인 방법을 포함한다.
본원의 방법은 상기 질환 또는 장애가 전립선암, 유방암, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 건선(psoriasis), 전신성 진균증(systemic fungal infection), 외피 진균증(skin structure fungal infection), 점막 진균증(mucosal fungal infection), 및 조갑진균증(onychomycosis)인 방법을 포함한다.
본원에 기재된 방법은 상기 대상체가 특정한 치료를 필요로 함으로써 식별되는 것을 포함한다. 상기 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 것은 대상체의 판단 또는 건강 관리사에 의해 이루어질 수 있으며, 주관적(예를 들어, 의견)이거나 객관적(예를 들어, 시험 또는 진단 방법에 의해 측정 가능한)일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본원의 식(예를 들어, 식 I 또는 식 II)의 화합물 및 농업적으로 허용 가능한 운반체를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 다른 측면은 식물과 본원의 화합물이 접촉하는 것을 포함하는 식물 내부 또는 식물 상의 금속효소-관련 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 식물과 본원의 화합물이 접촉하는 것을 포함하는 식물 내부 또는 식물 상의 금속효소 활성을 억제하는 방법이다.
본 발명에 의하면, 금속효소에 의해 매개된 질환, 장애 또는 이의 증상을 치료 또는 예방할 수 있다.
정의
본 발명을 보다 더 쉽게 이해하기 위해, 편의상 특정 용어를 본원에 정의한다.
본 발명에서 사용되는, 용어인 장애를 "치료하는" 은 장애 및/또는 장애를 야기시킬 수 있는 증상을 "예방하는", "개선하는", "완화하는" 및/또는 "관리하는"을 포함한다. 용어 "치료하는" 및 "치료" 는 질환 및/또는 이에 수반된 증상을 완화하거나 약화하는 방법을 의미한다. 본 발명에 있어서, "치료하는" 은 "예방하는", "막는", "억제하는", "약화시키는", "보호하는", "조절하는", 예를 들어, 장애의 유해한, "효과를 반전시키는", "발생을 감소시키는" 을 포함한다.
본 발명에서 사용되는, "억제하는" 은 "예방하는', "감소하는" 및 "진행을 막는" 을 포함한다. "효소 억제" (예를 들어, 금속효소 억제)는 구별되며, 하기에 기재되어 있다.
용어 "조절" 은 본 발명의 화합물에 대한 노출에 반응하여 효소의 활성이 증가 또는 감소되는 것을 의미한다.
용어 "분리된", "정제된" 또는 "생물학적으로 순수한" 은 일반적으로 원상태에서 발견되는 구성요소들이 상당히 또는 근본적으로 제거된 물질을 의미한다. 순도 및 동질성은 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동법 또는 고성능액체크로마토그래피와 같은 전형적으로 분석화학 기술을 사용하여 결정된다. 특히, 실시예에 있어서, 화합물은 적어도 85% 순도, 바람직하게는 적어도 90% 순도, 더 바람직하게는 적어도 95% 순도, 및 가장 바람직하게는 적어도 99% 순도이다.
용어 "투여" 또는 "투여하는" 은 화합물이 의도된 기능을 수행하기 위해 대상체(subject)로 도입되는 경로를 포함한다. 사용될 수 있는 투여 경로의 예는 주사(피하, 정맥, 비경구, 복막, 척추 강내), 국부, 경구, 흡입, 직장 및 경피이다.
용어 "유효량" 은 바람직한 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 시간에 있어서 효과적은 양을 포함한다. 화합물의 유효량은 대상체의 질병 단계, 나이, 체중, 및 대상체에게 바람직한 반응을 유도할 수 있는 화합물의 능력과 같은 요인에 따라서 다양할 수 있다. 투여량 처방(dosage regimen)은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 또한, 유효량은 약제학적으로 이로운 효과에 의해 독성 또는 해로운 효과를 넘어서는 억제 화합물의 양이다.
본 발명에서 사용되는, 용어 "전신성 투여(systemic administration)", "전신에 투여되는", "말초 투여(peripheral administration)" 및 "말초 투여되는" 은 환자의 시스템으로 들어간 후, 대사 또는 다른 유사한 과정에 참여하는 화합물(들), 약제 또는 다른 물질의 투여를 의미한다.
용어 "치료학적 또는 농업적 유효량" 은 치료되는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나 완화하기에 충분히 투여되는 화합물의 양을 의미한다.
화합물의 치료학적 유효량(즉, 유효 투여량)은 범위가 체중의 약 0.005 ㎍/kg 내지 약 200 mg/kg일 수 있으며, 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg일 수 있으며, 더 바람직하게는 약 0.015 mg/kg 내지 약 30 mg/kg일 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 치료학적 유효량은 범위가 약 1.0 pM 내지 약 10 μM 일 수 있다. 통상의 기술자는 질환 또는 장애의 심각함, 종전 치료, 대상체의 건강 및/또는 나이, 과거 병력을 포함하나 이에 제한되지 않는 특정 인자는 대상체를 효과적으로 치료하기 위해 요구되는 투여량에 영향을 줄 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 게다가, 화합물의 치료학적 유효량으로 대상체를 치료하는 것은 단일치료 또는 바람직하게는 연속치료를 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 대상체는 체중의 약 0.005 ㎍/kg 내지 약 200 mg/kg 범위 내의 화합물로 하루에 한번, 약 1 내지 10주 동안, 바람직하게는 2 내지 8주 동안, 더 바람직하게는 약 3 내지 7주 동안, 보다 더 바람직하게는 약 4, 5 또는 6주 동안 치료된다. 다른 실시예에 있어서, 대상체는 만성 질환 또는 질병 하에서 수년 동안 매일 치료될 수 있다. 또한, 치료를 위해 사용되는 화합물의 유효량은 특정 치료방법에 따라 증가 또는 감소될 수 있음은 이해될 수 있다.
용어 "카이랄" 은 거울상 파트너와 겹칠 수 없는 성질을 가지고 있는 분자를 의미하며, 반면에 용어 "비카이랄" 은 분자의 거울상 파트너와 겹칠 수 있는 분자를 의미한다.
용어 "부분입체이성질체" 는 2개 이상의 비대칭 중심을 가지며, 서로의 분자는 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.
용어 "거울상이성질체" 는 화합물의 서로의 거울상이 겹치지 않는 두 입체이성질체를 의미한다. 두 거울상이성질체의 등몰(equimolar) 혼합물은 "라세미 혼합물" 또는 "라세미체" 라 부른다.
용어 "이성질체" 또는 "입체이성질체" 는 동일한 화학구조를 가지고 있으나, 공간 상에 원자 또는 기(group)의 배열이 상이한 화합물을 의미한다.
용어 "전구약물" 은 인비보(in vivo)에서 대사될 수 있는 부분을 가진 화합물을 포함한다. 일반적으로, 전구약물은 에스테르라제(esterase) 또는 다른 기작에 의해 능동형 약물(active drug)로 대사될 수 있다. 전구약물 및 이의 용도의 예는 본 발명이 속하는 기술분야에 널리 알려져 있다(예를 들어, Berge et al . (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm . Sci . 66:1-19). 전구약물은 화합물의 최종 분리 및 정제동안 인 시투(in situ)에서 제조될 수 있으며, 또는 정제된 화합물의 유리산 형태 또는 히드록실이 적합한 에스테르화제(esterifying agent)와 개별적으로 반응함으로써 제조될 수 있다. 히드록실기는 카복실산의 처리를 통해 에스테르로 전환될 수 있다.
전구약물 부분의 예는 치환된 및 비치환된, 분기된 또는 분기되지 않은 저급 알킬 에스테르 부분을 포함하며(예를 들어, 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급-알킬 에스테르(예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르(예를 들어, 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스타(예를 들어, 피바로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르(페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 벤질 에스테르), 치환된(예를 들어, 메틸, 할로, 또는 메톡시 치환기로) 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아마이드, 저급-알킬 아마이드, 디-저급 알킬 아마이드, 및 히드록시 아마이드를 포함한다. 바람직한 전구약물 부분은 프로피온산 에스테르 및 아실 에스테르다. 또한, 인 비보(in vivo)의 다른 기작을 통해 활성 형태로 전환되는 전구약물이 포함된다. 일 측면에 있어서, 본 발명의 화합물은 상기 식의 임의의 전구약물이다.
용어 "대상체(subject)"는 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 포유동물과 같은 동물을 의미한다. 특정 실시예에 있어서, 대상체는 인간이다.
청구항을 포함한 본 발명에서 사용되는 "단수"는 "단수 또는 복수"를 의미한다. 따라서, 예를 들어, "시료" 는 문맥에서 명백하게 정의하고 있지 않은 경우(예를 들어, 복수의 시료), 복수의 시료를 포함한다.
명세서 및 청구항에 걸쳐, 용어 "포함", "포함하다" 및 "포함하는" 은 문맥상 달리 요구되는 경우를 제외하고는, 비제한적인 의미로 사용되었다.
본 발명에서 사용되는, 수치를 언급할 때 용어 "약" 은 특정 양으로부터 몇몇 실시예에서는 ±20%, 몇몇 실시예에서는 ±10%, 몇몇 실시예에서는 ±5%, 몇몇 실시예에서는 ±1%. 몇몇 실시예에서는 ±0.1%의 변동을 포함하며, 변동은 개시된 방법을 수행하거나 개시된 조성물에 적용되기에 적당한 정도이다.
본 발명에서 사용되는, 용어 "억제제" 는 금속효소를 억제하는 활성을 나타내는 분자를 의미한다. 여기서, "억제하다" 는 억제제가 존재하지 않을 때의 금속효소의 활성과 비교하여 금속효소의 활성을 감소하는 것이다. 몇몇 실시예에 있어서, 용어 "억제하다"는 금속효소의 활성을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 감소시키는 것을 의미한다. 다른 실시예에 있어서, "억제하다" 는 금속효소의 활성을 약 5% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 75% 내지 100% 감소시키는 것을 의미한다. 어떤 실시예에 있어서, "억제하다" 는 금속효소의 활성을 약 95% 내지 100%, 예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 감소시키는 것을 의미한다. 상기 감소는 본 발명이 속하는 기술분야에서 널리 알려져 있는 다양한 기술을 이용하여 측정될 수 있다. 개별적인 활성을 측정하기 위한 특정 검정은 하기에 기재되어 있다.
게다가 본 발명의 화합물은 각각의 기하구조를 가지고 있는 올레핀을 포함한다: "Z" 는 "시스" (동일면) 형태로서 언급되는 것을 의미하는 반면, "E" 는 "트랜스" (반대면) 형태로서 언급되는 것을 의미한다. 카이랄 중심의 명명법에 대하여, 용어 "d" 및 "l" (또는 + 및 -) 형태는 IUPAC 규칙에 의해 정의된다. 부분입체이성질체, 라세미체, 에피머 및 거울상이성질체, 용어의 사용에 대하여, 제제의 입체화학을 기재하기 위해 일반적인 문맥 내에서 사용될 것이다.
본원에서 사용되는, 용어 "알킬" 은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 직선-사슬 또는 분기된 탄화수소기를 의미한다. 용어 "저급 알킬" 은 C1-C6 알킬 사슬을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 및 n-펜틸을 포함한다. 알킬기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "할로알킬" 은 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 할로알킬기의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 클로로메틸, 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다.
용어 "알케닐" 은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직선 사슬 또는 분기된 사슬일 수 있는 불포화된 탄화수소 사슬을 의미한다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "아릴알케닐"은 2 내지 12 개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소 - 탄소 이중 결합을 함유하는 직선 사슬 또는 분기된 사슬일 수 있는 불포화 탄화수소 사슬을 의미하고, 여기서 상기 알케닐 유닛의 SP2 혼성화 탄소의 하나 이상은 아릴 부분에 부착한다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12 개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소 - 탄소 삼중 결합을 함유하는 직선 사슬 또는 분기된 사슬일 수 있는 불포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 알키닐기는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "아릴알키닐"은 2 내지 12 개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소 - 탄소 삼중 결합을 함유하는 직선 사슬 또는 분기된 사슬일 수 있는 불포화 탄화수소 사슬을 의미하고, 여기서 상기 알키닐 유닛의 SP 혼성화 탄소의 하나 이상은 아릴 부분에 부착한다. 알키닐기는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
각각 알케닐기 및 알키닐기의 SP2 또는 SP 탄소는 선택적으로 알케닐 또는 알키닐기의 부착점이 될 수 있다.
용어 "알콕시"는-O-알킬 치환기를 의미한다.
본원에서 사용되는, 용어 "할로겐", "할(hal)" 또는 "할로(halo)"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
용어 "알킬티오"는-S-알킬 치환기를 의미한다.
용어 "알콕시알킬"은 -알킬-O-알킬 치환기를 의미한다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 -O-알킬을 의미한다. 할로알콕시기의 예는 트리플루오로메톡시, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.
용어 "할로알콕시알킬"은 알킬이 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 -알킬-O-알킬을 의미한다.
용어 "할로알킬아미노카보닐"은 알킬이 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 -C(0)-아미노알킬을 의미한다.
용어 "할로알킬티오"는 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 -S-알킬을 의미한다. 할로알킬티오기의 예는 트리플루오로메틸티오, 및 2,2,2-트리플루오로에틸티오를 포함한다.
용어 "할로알킬카보닐"은 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 -C(0)-알킬을 의미한다. 할로알킬기의 예는 트리플루오아세틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬" 은 적어도 하나 이상의 포화된 고리 또는 적어도 하나 이상의 비방향족성 고리를 포함하는 탄화수소 3-8 원자 모노사이클릭 또는 7-14 원자 바이사이클릭 고리계를 의미하며, 여기서 비방향족성 고리는 약간의 불포화도를 가질 수 있다. 사이클로알킬기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 사이클로알킬기의 각 고리의, 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 사이클로알킬기의 대표적인 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헥사디에닐 등을 포함한다.
용어 "사이클로알콕시"는 -O-사이클로알킬 치환기를 의미한다.
용어 "사이클로알콕시알킬"은 -알킬-O-사이클로알킬 치환기를 의미한다.
용어 "사이클로알킬알콕시"는 -O-알킬-사이클로알킬 치환기를 의미한다.
용어 "사이클로아미노카보닐"은 -C(O)-NH-사이클로알킬 치환기를 의미한다.
용어 "아릴" 은 탄화수소 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족성 고리계를 의미한다. 아릴기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐(anthracenyl), 플로레닐(fluorenyl), 인데닐(indenyl) 및 아줄레닐(azulenyl) 등을 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 치환기를 의미한다.
용어 "아릴알콕시"는 -O-알킬-아릴 치환기를 의미한다.
용어 "아릴알킬티오"는 -S-알킬-아릴 치환기를 의미한다.
용어 "아릴티오알킬"은 -알킬-S-아릴 치환기를 의미한다.
용어 "아릴알킬아미노카보닐"는 -C(O)-아미노-알킬-아릴 치환기를 의미한다.
용어 "아릴알킬설포닐"은 -S(O)2-알킬-아릴 치환기를 의미한다.
용어 "아릴알킬설필닐"은 -S(O)-알킬-아릴 치환기를 의미한다.
용어 "아릴옥시알킬"은 -알킬-O-아릴 치환기를 의미한다.
용어 "알킬아릴"은 -아릴-알킬 치환기를 의미한다.
용어 "아릴알킬"은 -알킬-아릴 치환기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭인 경우 1-4 고리 헤테로원자, 바이사이클릭인 경우 1-6 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인 경우 1-9 헤테로원자를 포함하는 방향족성 5-8 원자 모노사이클릭, 8-12 원자 바이사이클릭 또는 11-14 원자 트리사이클릭 고리계를 의미하며, 상기 헤테로원자는 O, N 또는 S로부터 선택되며, 남아있는 고리 원자는 탄소이다(달리 표시되어 있지 않은 경우 적당한 수소 원자와 함께). 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 헤테로아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜(pyridyl), 푸라닐(furanyl), 티에닐(thienyl), 피롤릴(pyrrolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사다이아졸릴(oxadiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 피라졸(pyrazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl) 및 인다졸릴(indazolyl) 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴 치환기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴알콕시"는 -O-알킬-헤테로아릴 치환기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴옥시알킬"은 -알킬-O-헤테로아릴 치환기를 의미한다.
용어 "질소-포함 헤테로아릴"은 모노사이클릭인 경우 1-4 고리 질소 헤테로원자, 바이사이클릭인 경우 1-6 고리 질소 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인 경우 1-9 고리 질소 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 모노사이클릭인 경우 1-3 헤테로 원자, 바이사이클릭인 경우 1-6 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인경우 1-9 헤테로원자를 포함하는 비방향족성 3-8 원자 모노사이클릭, 7-12 원자 바이사이클릭, 또는 10-14 원자 트리사이클릭 고리계를 의미하며, 상기 헤테로 원자는 O, N, S, B, P 또는 Si로부터 선택되며, 여기서, 비방향족성 고리계는 완전히 포화되어 있다. 헤테로사이클로알킬기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 헤테로사이클로알킬기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬기는 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 모르포리닐(morpholinyl), 티오모르포리닐(thiomorpholinyl), 1,3-다이옥소레인(1,3-dioxolane), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로티에닐(tetrahydrothienyl) 및 티에닐 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 1 또는 2개의 알킬기로 더 치환된 아미노 치환기를 의미한다. 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노기로 더 치환된 알킬 치환기를 의미한다. 용어 "히드록시알킬" 또는 "히드록실알킬"은 하나 이상의 히드록실기로 더 치환된 알킬기를 의미한다. 알킬아미노, 아미노알킬, 머캅토알킬, 히드록시알킬, 머캅토알콕시, 설포닐알킬, 설포닐아릴, 알킬카보닐, 및 알킬카보닐알킬의 알킬 또는 아릴 부분은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원의 방법에서 사용되는 산 및 염기는 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 바와 같다. 산 촉매는 자연계 내의 임의의 무기(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 삼염화알루미늄) 또는 유기(예를 들어, 캠퍼술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 삼플루오르화 이테르븀) 산성 화학물질일 수 있다. 산은 화학반응을 촉진하기 위해 촉매적 또는 화학량론적으로 사용된다. 염기는 자연계 내의 임의의 무기(예를 들어, 중탄산 나트륨, 수산화칼륨) 또는 유기(예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘) 염기 화학물질일 수 있다. 염기는 화학반응을 촉진하기 위해 촉매적 또는 화학량론적으로 사용된다.
알킬화제(alkylating agent)는 쟁점이 되는 작용기(예를 들어, 알코올의 산소 원자, 아미노기의 질소 원자)의 알킬화에 영향을 줄 수 있는 임의의 작용제이다. 본원에 인용된 참조문헌 내의 것을 포함하는 알킬화제는 기술분야에서 알려져 있으며, 알킬할라이드(예를 들어, 메틸아이오다이드, 벤질브로마이드 또는 클로라이드), 알킬설페이트(예를 들어, 메틸 설페이트), 또는 기술분야에서 알려진 다른 알킬기-이탈기 조합을 포함한다. 본원에 인용된 참조문헌 내의 것을 포함하는 이탈기는 반응과정(예를 들어, 제거반응, 치환반응)동안 분자로부터 떨어질 수 있는 안정한 임의의 화학종이며, 기술분야에서 알려져 있고, 할라이드(예를 들어, I-, Cl-, Br-, F-), 히드록시, 알콕시(예를 들어, -OMe, -O-t-Bu), 아실옥시 음이온 (예를 들어, -OAc, -OC(O)CF3), 설포네이트 (예를 들어, 메실, 토실), 아세트아마이드(예를 들어, -NHC(O)Me), 카바메이트(예를 들어, N(Me)C(O)Ot-Bu), 포스포네이트(예를 들어, -OP(O)(OEt)2), 물 또는 알코올(양성자화 조건) 등을 포함한다.
어떤 실시예에 있어서, (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬과 같은) 임의의 기(group)의 치환기는 상기 기(group)의 임의의 원자에 있을 수 있으며, 여기서 치환될 수 있는 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬과 같은) 임의의 기는 각 수소 원자를 대신함으로써 하나 이상의 (동일 또는 상이할 수 있는) 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 나이트로, 알콕시, 아릴록시, 히드록실, 히드록실알킬, 옥소 (즉, 카보닐), 카복실, 포밀, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시카보닐, 티오, 머캅토, 머캅토알킬, 아릴술포닐, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬카보닐, 또는 아릴아미노-치환된 아릴; 아릴알킬아미노, 아르알킬아미노, 아르알킬아미노카보닐, 아미도, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 이미노, 카복스아미도, 카바미도, 카바밀, 티오우레이도(thioureido), 티오시아나토(thiocyanato), 술포아미도, 술포닐알킬, 술포닐아릴, 머캅토알콕시, N-히드록시아미디닐 또는 N'-아릴, N''-히드록시아미디닐을 포함하나, 반드시 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 경쟁적인 부산물을 최소화하기에 필요한 반응 조건을 최적화하는 방법은, 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려져 있다. 반응 최적화 및 규모 확대는 적합하게 고속 병렬 합성 장치(high-speed parallel synthesis equipment) 및 컴퓨터-조절 미세반응기(computer-controlled microreactor)를 사용할 수 있다(예를 들어, Design And Optimization in Organic Synthesis , 2 nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Janisch, K et al , Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43; 406; 및 본원에 참조된 문헌). 추가적인 반응절차 및 프로토콜은 통상 이용되는 구조-검색 데이터베이스 소프트웨어, 예를 들어 SciFinder®(CAS division of the American Chemical Society) 및 CrossFire Beilstein®(Elsevier MDL), 또는 Google® 같은 인터넷 검색 엔진을 사용한 적당한 키워드 검색, 또는 미국 특허청 및 상표청 문헌 데이터베이스와 같은 키워드 데이터베이스를 이용하여 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 결정될 수 있다.
당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 방법은 본원의 반응식 및 실시예에 포함되어 당업자에 명백할 것이다. 또한, 여러 가지 합성 단계는 다른 순서로 또는 원하는 화합물을 제공하기 위해 수행될 수 있다. 또, 본원에서 서술된 용매, 온도, 반응 기간 등은 단지 예시적인 것이며, 본 기술 분야의 당업자는 반응 조건을 변형하여 본 발명의 목적 화합물을 생성할 수 있음을 인식할 수 있다.
또한, 본원의 화합물은 결합(예를 들어, 탄소-탄소 결합)을 포함할 수 있으며, 여기서 결합 회전은 특정 결합에 관하여 제한, 예를 들어, 고리 또는 이중결합의 존재로 인한 제한되어 있다. 따라서, 모든 cis / trans 및 E/Z 이성질체는 본 발명 내에서 명백히 포함되어 있다. 또한, 본원의 화합물은 복수의 토토머화 형태(tautomeric forms)로 표현될 수 있으며, 이러한 경우, 본 발명은 비록 하나의 토토머화 형태로 표현됐을지라도, 본원에 기재된 모든 토토머화 형태를 명백히 포함한다. 본원의 화합물의 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명백하게 포함되어 있다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정 형태 및 동소체는 본 발명에 명백하게 포함되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 추출물 및 분획도 포함된다. 용어 이성질체는 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 위치이성질체, 구조이성질체, 회전이성질체 및 토토머 등을 포함한다. 하나 이상의 입체 중심(stereogenic center)를 포함하는 화합물, 예를 들어, 카이랄 화합물을 위해, 본 발명의 방법은 거울상이성질체 풍부 화합물, 라세미체, 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 수행될 수 있다.
바람직한 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물은 50% 이상의 거울상이성질체 풍부, 더 바람직하게는 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 이상의 거울상이성질체 풍부를 가지는 화합물이다. 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 카이랄 화합물의 오직 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 세포 또는 대상체게 투여된다.
치료방법
일 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 식 (예를 들어, 식 I 또는 식 Ⅱ) 중 어느 한 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 장애 또는 질환을 가지거나 이에 민감성인 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 식 (예를 들어, 식 I 또는 식 Ⅱ) 중 어느 한 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 대상체의 장애가 치료되는 것을 포함하는 장애 또는 질환을 가지거나 이에 민감성인 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 대상체는 금속효소-관련 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 것으로 식별된다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 금속효소 활성을 조절하기에 충분한 조건 하에서 금속효소 활성을 조절하기에 충분한 양의 본원의 식 (예를 들어, 식 I 또는 식 Ⅱ) 중 어느 한 화합물을 대상체에 접촉하는 것을 포함하는 대상체의 세포의 금속효소 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
일 실시예에 있어서, 상기 조절은 억제이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 식(예를 들어, 식 I 또는 식 Ⅱ) 중 어느 한 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 금속효소-관련 장애 또는 질환을 가지거나 이에 민감성인 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 식 (예를 들어, 식 I 또는 식 Ⅱ) 중 어느 한 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 대상체의 금속효소-관련 장애가 치료되는 것을 포함하는, 금속효소-관련 장애 또는 질환을 가지거나 이에 민감성인 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 대상체는 금속효소-관련 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 것으로 식별된다.
어떤 실시예에 있어서, 본 발명은 질환, 장애 또는 이의 증상을 치료하는 방법을 제공하여, 여기서 상기 장애는 암, 심혈관계 질환, 염증성 질환 또는 감염성 질환이다. 다른 실시예에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 이의 증상은 대사성 질환, 안과 질환, 중추신경계(CNS) 질환, 비뇨기 질환 또는 위장질환이다. 어떤 실시예에 있어서, 상기 질환은 전립선암, 유방암, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 건선(psoriasis), 전신성 진균증(systemic fungal infection), 외피 진균증(skin structure fungal infection), 점막 진균증(mucosal fungal infection), 및 조갑진균증(onychomycosis)이다.
어떤 실시예에 있어서, 상기 대상체는 포유동물, 바람직하게는 영장류 또는 인간이다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 상기에 기재된 방법을 제공하며, 여기서 본원의 식(예를 들어, 식 I 또는 식 Ⅱ) 중 어느 한 화합물의 유효량은 상기에 기재된 바와 같다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 상기에 기재된 방법을 제공하며, 여기서 본원의 식(예를 들어, 식 I 또는 식 Ⅱ) 중 어느 한 화합물은 정맥내, 근육내, 피하, 뇌혈관내, 경구 또는 국부로 투여된다.
다른 실시예에서, 본 발명은 상기에 기재된 방법을 제공하며, 여기서 본원의 식(예를 들어, 식 I 또는 식 Ⅱ) 중 어느 한 화합물은 표적 효소에 대해 활성범위에 선택성을 나타낸다 (예 : C. 알비칸스 MIC<1.0 μg/mL 및 A. 푸미가투스 MIC<64 μg/mL).
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 상기에 기재된 방법을 제공하며, 여기서 본원의 식 (예를 들어, 식 I 또는 식 Ⅱ) 중 어느 한 화합물은 단독 또는 하나 이상의 다른 치료제와 혼합하여 투여된다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 추가적인 치료제는 항암제, 항진균제, 심혈관성 치료제, 소염제, 화학치료제, 항혈관생성제, 세포독성 치료제, 항증식제, 대사성 질환 치료제, 안과 질환 치료제, 중추신경계(CNS) 질환 치료제, 비뇨기 질환 치료제 또는 위장질환 치료제이다.
본 발명의 다른 목적은 금속효소-관련 장애 또는 질환의 치료용 의약의 제조에 있어서 본원에 기재된(예를 들어, 본원의 임의의 식의) 화합물의 용도이다. 본 발명의 다른 목적은 금속효소-관련 장애 또는 질환의 치료 용도를 위한 본원에 기재된(예를 들어, 본원의 임의의 식의) 화합물의 용도이다. 본 발명의 다른 목적은 농업 또는 농경 환경에서의 금속효소-관련 장애 또는 질환의 치료 또는 예방용 농업 조성물의 제조에 있어서 본원에 기재된(예를 들어, 본원의 임의의 식의) 화합물의 용도이다.
약제학적 조성물
일 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 식 (예를 들어, 식 I 또는 식 Ⅱ) 중 어느 한 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 운반체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 추가적인 치료제를 더 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 실시예에 있어서, 추가적인 치료제는 항암제, 항진균제, 심혈관성 치료제, 소염제, 화학치료제, 항혈관생성제, 세포독성 치료제, 항증식제, 대사성 질환 치료제, 안과 질환 치료제, 중추신경계(CNS) 질환 치료제, 비뇨기 질환 치료제 또는 위장질환 치료제이다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 암, 고형종양, 심혈관계 질환, 염증성 질환, 감염성 질환을 포함하는 금속효소-관련 질환 또는 장애를 가지거나 이에 민감성인 대상체에게 화합물을 투여하기 위한 설명서와 함께 1회 복용량의 형태로 본원의 식 (예를 들어, 식 I 또는 식 Ⅱ) 중 어느 한 화합물의 유효량을 포함하는 키트를 제공한다. 다른 실시예에 있어서 상기 질환, 장애 또는 이의 증상은 대사성 질환, 안과 질환, 중추신경계(CNS) 질환, 비뇨기 질환 또는 위장질환이다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 운반체" 는 여기에 기재된 화합물 상에 존재하는 특정 치환기에 따라 상대적으로 비독성인 산 또는 염과 함께 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 포함할 경우, 염기-부가 염(base addition salt)은 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 바람직한 염기를 순수하게 또는 적당한 비활성 용매 내에서 접촉함으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기-부가 염의 예는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 유기아미노염, 마그네슘염, 또는 이와 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기인 작용기를 포함할 경우, 산-부가 염(acid addition salt)은 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 바람직한 산을 순수하게 또는 적당한 비활성 용매 내에서 접촉함으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산-부가 염의 예는 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드산, 또는 아인산(phosphorous acid) 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염을 포함하며, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산(suberic), 푸마르산, 젖산, 만델산(mandelic), 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산(p-tolylsulfonic), 시트르산, 타르타르산 또는 메탄술폰산 등과 같이 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 알기닌염(arginate) 등과 같은 아미노산의 염, 글루쿠론산(glucuronic acid) 또는 갈락투론산(galacturonic acid) 등과 같은 유기산의 염을 포함한다(예를 들어, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977) 참고). 본 발명의 임의의 특이적인 화합물은 화합물이 염기- 또는 산-부가 염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 포함하고 있다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 운반체는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있다.
화합물의 중성 형태는 공지의 방법으로 상기 염을 염기 또는 산에 접촉하고, 모화합물(parent compound)을 분리함으로써 생성될 수 있다. 화합물의 모형태(parent form)는 극성 용매에 대한 용해도와 같은 특정 물리적 성질이 다양한 염의 형태와 다르지만, 다른 염은 본 발명의 목적을 위해 화합물의 모형태와 동등할 수 있다.
염 형태 이외에도, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에서 화학적 변화를 용이하게 수행할 수 있는 화합물이다. 게다가, 전구약물은 엑스 비보(ex vivo) 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 따라 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적당한 효소 또는 화학적 작용제와 함께 경피성 저장포 패치(transdermal patch reservoir)로 사용될 때 본 발명의 화합물로 느리게 전환될 수 있다.
본 발명의 임의의 화합물은 수화된 형태를 포함하는 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하며, 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 임의의 화합물은 복수의 결정 또는 비결정 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도에 있어서 동등하며, 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 운반체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 실시예에 있어서, 화합물은 약제학적으로-허용가능한 제제, 예를 들어, 약제학적으로-허용가능한 제제가 대상체에게 투여된 후 적어도 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 1주, 2주, 3주, 또는 4주 동안 대상체에게 화합물의 지속적인 전달을 제공하는 약제학적으로-허용가능한 제제를 사용하여 대상체에게 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 내 활성 구성요소 투여의 실제 투여량 및 투여시간은 특정 환자, 조성물 및 투여방법에 따라 환자에게 독성 (또는 받아들이기 어려울 정도의 독성) 없이 바람직한 약제학적 반응을 일으키기 위해 효과적인 활성 구성요소의 양을 얻기 위하여 다양화될 수 있다.
용도에 있어서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물은 정맥내, 근육내, 피하, 또는 뇌혈관내 주사 또는 경구 투여 또는 국부 적용을 통해 약제학적 운반체로 이를 필요로 하는 대상체에게 약제학적 유효량으로 투여된다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 단독 또는 다른 2차 치료제와 함께 투여될 수 있다. "와 함께" 는 동시에, 거의 동시에 또는 순차적으로를 의미한다. 일 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 급성으로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 약 1일 내지 약 1주 동안과 같이 단기간의 치료를 위해 투여될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 만성 장애를 개선하기 위해 예를 들어, 치료되는 증상에 따라 약 1주 내지 몇 달과 같이 장기간 동안 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 "약제학적 유효량"은 안전한 의학적 판단의 범위 내에서 치료되어야 하는 증상을 상당히 양성적으로 개선하기에 충분히 높으며, 심각한 부작용을 회피하기에 충분히 낮은(합리적인 이익/위험 비율) 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 약제학적 유효량은 나이, 치료되는 환자의 신체 상태, 잠재 질병의 심각성, 치료기간, 병행되는 치료의 특성 및 적용되는 특정 화합물 등 달성하기 위한 특정 목표에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 유아 또는 신생아에게 투여되는 본 발명의 화합물의 약제학적 유효량은 안전한 의학적 판단에 따라 적당히 감소될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 약제학적 유효량은 바람직한 효과를 제공하기 위한 최소량이 될 수 있다.
본 발명의 확실한 실용적인 이점은 정맥내, 근육내, 피하, 경구 또는 뇌혈관내 주사 경로 또는 크림 또는 젤과 같이 국부 적용에 의한 용이한 방법으로 투여될 수 있는 화합물이다. 투여 경로에 따라, 본 발명의 화합물을 포함하는 활성 구성요소는 화합물을 불활성화시킬 수 있는 효소, 산 및 다른 자연적인 상태의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위해 코팅되는 것이 요구될 수 있다. 비경구 투여와 달리 본 발명의 화합물의 투여를 위해, 화합물은 불활성화로부터 보호하기 위한 물질로 코팅되거나 또는 물질과 함께 투여될 수 있다.
화합물은 비경구적으로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 또한, 분산제는 예를 들어, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물 및 오일 내에서 제조될 수 있다.
약제학적 운반체로서 제공될 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토오스, 글루코스, 및 수크로즈와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 분말 트래거캔스(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 탈크(talc); 스테아르산(stearic acid); 스테아르산 마그네슘; 황산칼슘; 땅콩 오일, 면실유, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 카카오나무 오일과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 한천; 알긴산(alginic acid); 발열성물질제거수; 등장성 식염수; 및 인산염 완충용액; 탈지유 분말; 및 예를 들어, 비타민 C, 에스트로겐 및 에키네이셔(Echinacea)와 같은 약제학적 제제에 사용되는 호환 가능한 비독성 물질이다. 또한, 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)과 착색제, 착향제, 윤활제, 부형제, 정제화제, 안정화제, 항산화제 및 방부제와 같은 습윤제 및 윤활제도 존재할 수 있다. 또한, 본원의 약제학적 조성물 내에 예를 들어, 크레마포어(cremaphore) 및 β-사이클로덱스트린과 같은 가용화제가 사용될 수 있다.
본 발명의 목적에서 개시된 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물(또는 이의 전구약물)은 기존의 혼합, 용해, 입화(granulating), 당제-제조 가루화(dragee-making levigating), 유화, 캡슐화, 포집(entrapping) 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 기존의 방법으로 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 조제용 물질로의 공정을 촉진하기 위해 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 운반체, 희석제, 첨가제 또는 보조제를 사용하여 제형화될 수 있다.
본 발명의 목적에서 개시된 약제학적 조성물은 예를 들어, 국부, 안구, 경구, 구강, 전신, 비강(nasal), 주사, 경피, 직장 및 질 등을 포함하는 사실상 임의의 방법의 투여에도 적합한 형태 또는 흡입 또는 공기주입을 통한 투여에 적합한 형태를 가질 수 있다.
국부 투여를 위해, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 용액, 젤, 연고, 크림 및 현탁액 등으로서 제조될 수 있다.
전신성 제제는 예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 척추강내 또는 복강내 주사와 같은 투여와 경피, 경점막, 경구, 또는 폐 투여를 위해 설계된 것을 포함한다.
유용한 주사 가능한 제제는 수용성 또는 오일 비히클 내의 활성 화합물의 멸균 현탁액, 용액 또는 유화제(emulsion)을 포함한다. 또한, 조성물은 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다. 주사를 위한 제제는 1회 투여량의 형태(예를 들어, 앰플 또는 다회투여량 용기)로 제조될 수 있으며, 추가적인 방부제를 포함할 수 있다.
또한, 주사 가능한 제제는 멸균 발열성물질제거수, 완충액, 및 덱스트로스 용액 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 적합한 비히클과 사용하기 전에 재구성되기 위한 분말 형태로 제공될 수 있다. 이를 위해, 활성 화합물은 동결건조와 같은 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 임의의 기술에 의해 건조, 및 사용 전 재구성될 수 있다.
경점막 투여를 위해, 제제에 장벽을 침투하기에 적당한 침투제가 사용된다. 상기 침투제는 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려져 있다.
경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 결합제(예를 들어, 전호화분 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 필러(예를 들어, 락토오스, 미정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 실리카); 정제분해물질(예를 들어, 감자 전분 또는 글리코산전분나트륨); 또는 습윤제(예를 들어, 로릴황산나트륨)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 기존의 방법으로 제조된 예를 들어, 로젠지, 정제 또는 캡슐 형태를 가질 수 있다. 정제는 본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해 예를 들어, 당 또는 장용성 제피(enteric coating)로 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 엘릭시르(elixir), 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있으며, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 구성을 위한 건조된 생성물로서 제공될 수 있다. 상기 액체 제제는 현탁화제(예를 들어, 소비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 경화 식용 유지); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수용성 비히클(예를 들어, 아몬드 오일, 유상 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별된 식물성 오일); 및 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르빈산)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 기존의 방법으로 제조될 수 있다. 또한, 제제는 적당한 완충액 염, 방부제, 착향제, 착색제 및 감미제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 제제는 잘 알려진 바와 같이 활성 화합물 또는 전구약물의 조절된 방출을 제공하기 위해 적합하게 제형화될 수 있다.
구강 투여를 위해, 조성물은 기존의 방법으로 제형화된 정제 또는 로렌지 형태를 가질 수 있다.
직장 및 질 경로 투여를 위해, 활성 화합물(들)은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 기존의 좌약 베이스를 포함하는 용액(정체 관장을 위한) , 좌약, 또는 연고로서 제형화될 수 있다.
비강 투여 또는 흡입 또는 공기주입에 의한 투여를 위해, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 적합한 압축가스, 예를 들어 디클로로디플루오르메테인, 트리클로로플루오르메테인, 디클로로테트라플루오르에테인, 플루오르탄소, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압된 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 용이하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸에 관하여, 투여량은 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 공기주입기(예를 들어, 젤라틴을 포함하는 캡슐 및 카트리지)로의 사용을 위한 캡슐 또는 카트리지는 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적당한 분말 베이스의 분말 혼합물을 포함하여 제형화될 수 있다.
통상적으로 사용가능한 비강 스프레이 장치를 사용하는 비강 투여에 적합한 수용성 현탁액 제제의 특정 예는 하기의 구성요소를 포함한다: 활성 화합물 또는 전구약물 (0.5-20 mg/ml); 벤잘코늄 클로라이드 (0.1-0.2 mg/mL); 폴리소르베이트 80 (TWEEN®80; 0.5-5 mg/ml); 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 또는 미정질 셀룰로스 (1-15 mg/ml); 페닐에탄올 (1-4 mg/ml); 및 덱스트로스 (20-50 mg/ml). 최종 현탁액의 pH는 약 pH 5 내지 pH 7의 범위에서 조절될 수 있으며, 전형적으로 약 pH 5.5이다.
안구 투여를 위한, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 안구로의 투여에 적합한 용액, 유화제, 및 현탁액 등으로 제형화될 수 있다. 안구로의 화합물을 투여하기 위해 적합한 다양한 비히클은 기술분야에서 알려져 있다. 특정 비제한적인 예는 미국 특허 No. 6,261,547; 미국 특허 No. 6,197,934; 미국 특허 No. 6,056,950; 미국 특허 No. 5,800,807; 미국 특허 No. 5,776,445; 미국 특허 No. 5,698,219; 미국 특허 No. 5,521,222; 미국 특허 No. 5,403,841; 미국 특허 No. 5,077,033; 미국 특허 No. 4,882,150; 및 미국 특허 No. 4,738,851에 기재되어 있으며, 각각은 이의 전체로서 참조 문헌에 의해 본원에 포함된다.
장기적인 전달을 위해, 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)은 피하주입(implantation) 또는 근육내 주사에 의한 투여를 위해 데포(depot)제로서 제형화될 수 있다. 활성 구성요소는 적합한 고분자 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 내의 유화제와 같은) 또는 이온교환 수지, 또는 예를 들어, 난용성 염과 같은 난용성 유도체와 함께 제조될 수 있다. 또한, 부착성 디스크 또는 패치로 제조되어 피부로 흡수되기 위한 활성 화합물(들)이 천천히 방출되는 경피 전달계가 사용될 수 있다. 이를 위해, 투과증진제는 활성 화합물(들)의 경피 침투를 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 적당한 경피 패치의 예가 하기의 문헌에 기재되어 있다: 미국 특허 No. 5,407,713; 미국 특허 No. 5,352,456; 미국 특허 No. 5,332,213; 미국 특허 No. 5,336,168; 미국 특허 No. 5,290,561; 미국 특허 No. 5,254,346; 미국 특허 No. 5,164,189; 미국 특허 No. 5,163,899; 미국 특허 No. 5,088,977; 미국 특허 No. 5,087,240; 미국 특허 No. 5,008,110; 및 미국 특허 No. 4,921,475, 각각은 이의 전체로서 참조 문헌에 의해 본원에 포함된다.
또한, 다른 약제학적 전달계가 적용될 수 있다. 리포좀 및 유화제는 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들)을 전달하기 위해 사용될 수 있는 전달 비히클의 예로 잘 알려져 있다. 또한, 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 특정 유기 용매가 적용될 수 있다.
약제학적 조성물은 원하는 경우 활성 화합물(들)을 포함하는 1회 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 팩은 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 포일을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다.
본 발명의 목적에서 개시된 활성 화합물(들) 또는 전구약물(들), 또는 이의 조성물은 일반적으로 의도된 결과를 달성하기 위해 효과적인 양, 예를 들어 치료되는 특정 질환을 치료 또는 예방하기 위해 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 화합물(들)은 치료 효과를 달성하기 위해 치료적으로 또는 예방 효과를 달성하기 위해 예방적으로 투여될 수 있다. 치료 효과는 기저질환의 완치 또는 개선 및/또는 기저질환과 관련된 하나 이상의 증상의 완치 또는 개선되어, 환자가 여전히 기저질환으로 괴로워할지라도 감정 또는 상태의 개선을 나타내는 것을 의미한다. 예를 들어, 알레르기를 앓고 있는 환자로의 화합물의 투여는 기저 알레르기 반응을 완치시키거나 개선할 뿐만 아니라, 환자가 알레르겐에 노출되었을 때 따르는 알레르기와 관련된 증상의 심각성 또는 지속성이 감소되는 치료 효과를 제공한다. 다른 예에 있어서, 천식에 있어서 치료적 효과는 천식이 발병되었을 때 따르는 호흡의 개선, 또는 천식의 빈도 또는 심각성의 감소를 포함한다. 또한, 치료적 효과는 개선을 인지하였는지 여부와 무관하게, 질환의 진행을 방지하거나 늦추는 것을 포함한다.
예방을 위한 투여에 있어서, 화합물은 상기 기재된 질병 중 하나의 발병 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다. 질병의 발병 위험이 있는 환자는 적당한 의학 전문가 또는 군에 의해 정의되는 위험 환자군에 속하는 환자가 가지고 있는 특성을 가지고 있는 환자가 될 수 있다. 또한, 위험이 있는 환자는 일반적으로 또는 일상적으로 본 발명에 따른 금속효소 억제제의 투여에 의해 치료될 수 있는 기저질환의 발병 환경에 있는 환자일 수 있다. 다시 말해, 위험 환자는 일반적으로 또는 일상적으로 질병 또는 질환을 유발하는 병에 노출되거나 제한된 시간 동안 급성적으로 노출될 수 있는 사람이다. 또한, 예방을 위한 투여는 기저질환으로 진단된 환자의 증상의 발병을 피하기 위해 적용될 수 있다.
투여되는 화합물의 양은 예를 들어, 치료되는 특정 지표, 투여 경로, 원하는 효과가 예방 또는 치료인지 여부, 치료되는 지표의 심각성 및 환자의 나이 및 체중, 및 특정 활성 화합물의 생체이용가능성 등을 포함하는 다양한 요인에 의존할 수 있다. 유효 투여량의 결정은 통상의 기술자의 능력으로 이해될 수 있다.
유효 투여량은 인 비트로 검정으로부터 최초에 측정될 수 있다. 예를 들어, 동물에 사용하기 위한 최초 투여량은 실시예 부분에서 기재된 인 비트로 균류 MIC 또는 MFC 및 다른 인 비트로 검정과 같은 인 비트로 검정으로 측정된 특정 화합물의 IC50 또는 그 이상이 되도록 활성 화합물의 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위해 제형화될 수 있다. 특정 화합물의 생체이용가능성을 고려한 상기 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위한 계산된 투여량은 통상의 기술자의 능력으로 이해될 수 있다. Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, latest edition, Pagamonon Press, 및 참고문헌으로서 본원에 포함된 문헌을 참조.
또한, 최초 투여량은 동물 모델과 같은 인 비보 데이터로부터 측정될 수 있다. 상기에 기재된 다양한 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화합물의 효능을 검사하기 위해 사용되는 동물 모델은 기술분야에서 잘 알려져 있다.
투여량은 일반적으로 약 0.0001 또는 0.001 또는 0.01 mg/kg/day 내지 약 100 mg/kg/day일 수 있으며, 무엇보다도 화합물의 활성, 생체이용가능성, 투여경로 및 상기에 언급한 다양한 요인에 따라 많아지거나 적어질 수 있다. 유효량 및 투여간격은 치료 또는 예방 효과를 유지하기에 충분한 화합물(들)의 혈장 수치를 제공하기 위해 개개인마다 조절될 수 있다. 국소적 국부 투여와 같은 국소 투여 또는 선택적 흡수에 있어서, 활성 화합물(들)의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수도 있다. 통상의 기술자들은 과도한 실험 없이 유효 국소량을 최적화할 수 있다.
화합물(들)은 무엇보다도 치료되는 정도 및 처방하는 의사의 판단에 따라 하루에 1회, 하루에 몇 회 또는 하루에 수 회 투여될 수 있다.
바람직하게는 화합물(들)은 상당한 독성을 야기시키지 않으면서 치료 또는 예방 효과를 제공할 수 있다. 화합물(들)의 독성은 표준 약제학적 공정을 사용하여 측정될 수 있다. 독성 및 치료(또는 예방) 효과의 투여량 비율은 치료 지수(index)이다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물(들)이 바람직하다.
본원의 임의의 변수의 정의 내의 화학적 작용기 목록의 설명은 정의를 임의의 단일의 작용기 또는 기재된 작용기의 조합으로서의 변수의 정의를 포함한다. 본원의 변수에 대한 실시예의 설명은 임의의 단일의 실시예 또는 서로 다른 실시예의 조합 또는 이의 부분으로서의 실시예를 포함한다. 본원의 실시예의 설명은 임의의 단일의 실시예 또는 서로 다른 실시예 또는 이의 부분의 조합으로서의 실시예를 포함한다.
농업적 적용
본원의 화합물 및 조성물은 식물(예를 들어, 씨앗, 묘목, 풀, 잡초, 곡물)과 본원의 화합물이 접촉하는 것을 포함하는 식물 상의 미생물의 금속효소 활성을 조절하는 방법으로 사용될 수 있다. 본원의 화합물 및 조성물은 대상 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역으로 화합물 또는 조성물을 투여(예를 들어, 접촉, 적용, 분사, 분무, 살분)함으로써 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역을 치료하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 제초제, 농약, 성장 조절제, 등). 투여는 발아 전 또는 발아 후에 이루어질 수 있다. 투여는 치료 또는 예방 용도로서 이루어질 수 있다.
일 측면은 식물에 본원의 임의의 식의 화합물을 접촉하는 것을 포함하는 식물 내 또는 식물 상의 진균 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이다. 다른 측면은 식물에 본원의 임의의 식의 화합물(또는 조성물)을 접촉하는 것을 포함하는 식물 내 또는 식물 상의 진균 성장을 치료 또는 예방하는 방법이다. 다른 측면은 식물에 본원의 임의의 식의 화합물을 접촉하는 것을 포함하는 식물 내 또는 식물 상의 미생물을 억제하는 방법이다.
본원의 화합물을 포함하는 조성물은 분사, 분무, 살포, 도말 또는 붓기 위하여 예를 들어, 직접적으로 분사될 수 있는 수용성 용액, 분말, 현탁액, 고도로 농축된 수용성, 오일 또는 다른 현탁액 또는 분산제, 유화제, 오일 분산제, 페이스트, 가루, 도말할 수 있는 물질 또는 과립의 형태로 적용될 수 있다.
수용성 용도 형태는 유제 원액(emulsion concentrate), 현탁액, 페이스트, 습윤 분말 또는 수분사형 과립으로 물을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 유화제, 페이스트 또는 오일 분산제, 오일 또는 용매에 용해되는 물질을 제조하기 위해 습윤제, 점착 부여제, 유처리제 또는 유화제로 물 내에서 균질화될 수 있다. 그러나, 활성 물질, 습윤제, 점착 부여제, 유처리제 또는 유화제 및 적당한 용매 또는 오일을 포함하는 원액을 제조하는 것도 가능하며, 상기 원액은 물로 희석되기에 적합하다.
과립, 예를 들어 코팅된 과립, 침착된 과립(impregnated granule) 및 균질화된 과립은 활성 구성요소(예를 들어, 본원의 화합물)가 고체 운반체와 결합함으로써 제조될 수 있다. 고체 운반체는 실리카, 실리카겔, 실리케이트, 탈크, 카올린, 석회석, 석회, 백악, 교회점토, 황토, 점토, 백운석, 규조토, 황산칼슘, 황산마크네슘, 산화마그네슘, 토양 합성 물질과 같은 희토류 광물, 황산암모늄, 인산암모늄, 질산암모늄, 우레아와 같은 비료, 및 곡물가루, 나무껍질 가루, 톱밥 및 견과류 껍질 가루, 셀룰로스 분말 또는 다른 고체 운반체와 같은 식물성 유래 생성물이다.
본원의 화합물은 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역으로 투여되기 위해 적합한 일반적인 정제, 캡슐, 고체, 액체, 유화제, 슬러리, 오일, 미립제 또는 분말로서 제형화될 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 제제는 운반체 또는 희석제 내의 1 내지 95%(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 25%, 75%, 80%, 90%, 95%) 의 본원의 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 조성물은 금속효소-관련 농업적 질환 또는 장애를 조절하기 위한 효과적인 양으로 존재하는 본원에 기재된 식의 화합물 및 추가적인 농업용 제제를 포함한다.
일 측면에 있어서, 본원의 화합물은 캡슐화된 제제(액체 또는 분말)로서 제공된다. 캡슐 물질로 사용하기 위해 적합한 특정 물질은 실리카, 퍼라이트, 탈크, 점토, 파이로필라이트, 규조토, 젤라틴 및 젤과 같은 다공성 미립자 또는 물질, 중합체(예를 들어, 폴리우레아, 폴리우레탄, 폴리아마이드, 폴리에스테르, 등), 폴리머성 입자, 또는 셀룰로오스를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 벽을 통해 본원의 화합물을 방출하는 중공 섬유, 중공 튜브 또는 튜빙, 튜빙의 개구부의 밖으로 상기 화합물을 방출하는 모세관, 폴리머 기재 밖으로 상기 화합물을 방출하는 스트립, 블록, 정제, 디스크와 같은 다른 형태의 폴리머성 블록, 불투과성의 용기 내에 상기 화합물을 잡고 있고 측정된 투과성막을 통해 이를 방출하는 막 시스템 및 이의 조합을 포함한다. 상기 투여조제 조성물의 예는 라미네이트 중합체, 폴리비닐 클로라이드 펠렛 및 미세관이다.
캡슐화 공정은 일반적으로 화학적 또는 기계적으로 분류된다. 캡슐화를 위한 화학적 공정의 예는, 복합 상분리법(complex coacervation), 고분자-고분자 불화합성(polymer-polymer incompatibility), 액체 배지 내 계면중합법(interfacial polymerization), 인시투 중합법, 액체 내 건조법, 액체 배지 내 열적 및 이온적 겔화, 액체 배지 내 탈용매화, 전분-기반 화학 공정, 사이클로덱스트린 내에서 트래핑(trapping) 및 리포좀의 생성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 캡슐화를 위한 기계적 공정의 예는, 분무 건조, 분무 냉각, 유동층, 정전기 침착, 원심압출법, 회전디스크 또는 회전 현탄액 분리, 환상분사(annular-jet) 캡슐화, 액체-기체 또는 고체-기체 계면 중합, 용매 증발, 압출법, 또는 용매추출조 내로의 분무를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 마이크로캡슐은 본원의 활성 화합물의 장기간 방출에 적합하다. 마이크로캡슐은 코팅 또는 쉘에 의해 둘러싸인 코어 물질 또는 활성 구성요소를 포함하는 작은 입자이다. 마이크로캡슐의 크기는 일반적으로 1 내지 1000 마이크론이며, 캡슐이 1 마이크론보다 작으면 나노캡슐로 분류되며, 1000 마이크론보다 크면 매크로캡슐로 분류된다. 코어 유효하중은 대개 0.1 내지 98 중량%이다. 마이크로캡슐은 다양한 구조(연속된 코어/쉘, 다핵, 또는 단일체)를 가질 수 있으며, 불규칙적 또는 기하학적 모양을 가질 수 있다.
다른 측면에 있어서, 본원의 화합물은 오일-기반 전달계로 제공된다. 오일 방출 기질은 식물 및/또는 미네랄 오일을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 기질은 물에 용이하게 분산될 수 있는 조성물을 만들기 위한 습윤제, 유화제, 및 분산제 등과 같은 표면 활성화제를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 유화제로서 제공될 수 있다. 유화제 제조는 유중수적형(w/o) 또는 수중유적형(o/w)으로 이루어질 수 있다. 액적(droplet) 크기는 나노미터 크기(콜로이드 분산)에서 수백 마이크론까지 다양할 수 있다. 다양한 계면활성제 및 점도증가제는 액적의 크기 조정, 유화제 안정화, 및 방출 조정을 위하여 제제에 혼합될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 고체 정제로 제형화될 수 있으며, 오일, 단백질/탄수화물 물질 (바람직하게는 식물 기반), 감미제 및 금속효소-관련 농업적 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용한 활성 구성요소를 포함 (및 바람직하게는 필수적으로 포함)할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 본 발명은 고체 정제를 제공하며, 오일, 단백질/탄수화물 물질(바람직하게는 식물 기반), 감미제 및 금속효소-관련 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용한 활성 구성요소 (예를 들어, 본원의 화합물 또는 이의 조합 또는 유도체)를 포함한다(및 바람직하게는 필수적으로 포함한다). 정제는 일반적으로 약 4-40중량%(예를 들어, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%)의 오일(예를 들어, 옥수수, 해바라기, 땅콩, 올리브, 포도씨, 유동나무, 순무, 콩, 목화씨, 호두, 야자수, 피마자, 어쓰아몬드(earth almond), 헤이즐넛, 아보카도, 참깨, 파두, 카카오, 아마인, 평지씨, 카놀라유 및 이들의 수소화 유도체와 같은 식물 오일; 석유 유래 오일(예를 들어, 파라핀 및 페트로륨 젤리), 및 다른 물과 혼합되지 않는 탄화수소(예를 들어, 파라핀))를 포함한다. 또한, 정제는 일반적으로 약 5-40중량%(예를 들어, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%)의 식물-기반 단백질/탄수화물 물질을 포함한다. 물질은 탄수화물 부분(예를 들어, 밀, 호밀, 보리, 귀리, 옥수수, 벼, 기장, 수수, 버드씨드(birdseed), 메밀, 알팔파, 자주개자리, 옥수수가루, 콩가루, 곡분, 밀미들링(wheat middlings), 밀기울, 옥수수글루텐 가루, 조류분말, 건조 효모, 콩, 벼와 같은 곡물로부터 유래한) 및 단백질 부분 둘 다를 포함한다.
선택적으로, 다양한 부형제 및 결합제는 활성 구성요소의 전달을 보조하거나 정제의 적당한 구조를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 바람직한 부형제 및 결합제는 무수 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 옥수수 전분, 에스테르산 마그네슘, 에스테르산 칼슘, 에스테르산 아연, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 농업적 또는 식물 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 키트를 제공한다. 일 실시예에 있어서, 키트는 식물 부위로 전달되기 위해 적합한 형태로 본원의 화합물의 유효량을 포함하는 조성물을 포함한다. 어떤 실시예에 있어서, 키트는 본원의 임의의 식 (예를 들어, 식 I 또는 식 Ⅱ)의 화합물을 포함하는 용기를 포함한다; 상기 용기는 박스, 앰플, 병, 약병, 튜브, 백, 파우치, 블리스터팩 또는 기술분야에서 알려진 다른 적당한 용기 형태일 수 있다. 상기 용기는 플라스틱, 유리, 접합가공지, 금속 포일 또는 화합물을 저장하기 위한 다른 적합한 물질로 제조될 수 있다.
원하는 경우, 본 발명의 화합물(들)은 식물, 밭 또는 다른 농업적 영역으로 투여하기 위한 설명서와 함께 제공된다. 설명서는 일반적으로 금속효소-관련 농업적 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 조성물의 용도에 관한 정보를 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 설명서는 하기의 사항 중 적어도 하나를 포함한다: 화합물의 성분; 금속효소-관련 농업적 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 투여 일정 및 투여량; 주의사항; 경고; 연구결과 요약; 및/또는 참조문헌. 설명서는 (존재한다면) 용기 상에 직접적으로 인쇄되거나 용기에 적용되는 라벨로서, 또는 용기 내 또는 용기와 함께 제공되는 분리된 시트, 팜플렛, 카드 또는 폴더일 수 있다.
실시예
본 발명은 특정 실시예를 사용하여 증명될 것이나, 이에 제한되는 것으로 해석되지 않는다.
일반적인 실험 절차
본원의 반응식 내의 구조의 변수의 정의는 본원에 기재된 식의 해당하는 위치에 상응한다.
아졸의 합성
Figure 112014065120867-pct00026

알킨 타겟 (I)의 합성은 하기에 나타낸 실시예 합성 (반응식 1)을 사용하여 달성될 수 있다. 넓은 범위의 아렌 및 헤테로사이클 (R11 = 아릴 또는 헤테로아릴)은 아릴-브로마이드 출발 물질 (예를 들어, 1)로부터 출발하여 제조될 수 있다. 이 실시예를 위해, R4는 할로겐화된 벤젠 부분이다. 타켓 (I)의 실시예 합성은 2,5-디브로모-피리딘과 구리-활성화된 에틸 α-브로모-아세테이트의 응축 이후 초기의 에틸 에스테르 생성물과 리튬화된 브로모디플루오로벤젠의 응축으로 시작되어 케톤 B를 제공한다 (반응식 1). 케톤은 디아조메탄으로 에폭시화되어 C를 제공한다. 1-테트라졸 생성물 D (및 2-테트라졸 아이소머)는 칼륨 카보네이트 존재 하에 에폭사이드 C와 테트라졸의 개환(opening)에 의해 얻어진다. 생성된 피리딜-브로마이드 D는 페닐-아세틸렌으로 처리되어 커플링된 생성물을 제공한다 (예를 들어, 1).
반응식 1
Figure 112014065120867-pct00027

실시예에 있어서, 본 발명은 본원에 기재된 식의 중간체 화합물 및 하나 이상의 화학적 변환에서 본원의 화합물과 하나 이상의 시약이 반응하는 것을 포함하는 상기 화합물에서 본원의 식의 화합물로 변환 방법 (예를 들어, 반응식 1에서, A에서 B; B에서 D; C에서 1; 또는 D에서 1)을 제공함으로써 본원의 식의 모든 화합물 또는 이의 중간체 화합물을 제공한다.
본원에 기재된 합성방법은 또한 반응식에 기재된 단계 이전 또는 이후에 본원에 기재된 식의 화합물의 합성을 궁극적으로 허용하기 위해 적절한 보호기를 첨가 또는 삭제하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 본원에 기재된 방법은 하나의 식의 화합물에서 다른 식의 화합물로 변환을 고려한다 (예를 들어, 반응식 1에서, A에서 B; B에서 D; C에서 1; 또는 D에서 1).
변환 과정은 원위치에서(in situ) 또는 중간체 생성물의 분리로 수행될 수 있는 하나 이상의 화학적 변환을 나타낸다. 변환은 본원에 인용된 인용문헌에 기재된 것을 포함하는 해당 기술분야에 알려진 기술 및 프로토콜을 사용하여 추가적인 시약과 함께 출발 물질 또는 중간체와 반응하는 것을 포함할 수 있다. 중간체는 정제 (예를 들어, 여과, 증류, 승화, 결정화, 분쇄, 고체상 추출, 및 크로마토그래피)하여 또는 정제 없이 사용될 수 있다.
실시예 1
2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -1-(5-( 페닐에티닐 )피리딘-2-일)-3-(1H-테 트 라졸-1-일)프로판-2-올 (1)
DMSO (35 mL) 내의 구리 분말 (2.68 g, 42.2 mmol)의 현탁액으로 에틸 브로모디플루오로아세테이트 (2.70 mL, 21.10 mmol)가 첨가되었고, 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 이후 2,5-디브로모피리딘 (2.50 g, 10.55 mmol)이 첨가되고 상온에서 15시간 동안 교반이 지속되었다. 반응은 수용성 NH4Cl으로 퀀칭되었고 DCM (3 x 25 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 및 소금물로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에 농축되어 조물질 혼합물을 생성하였고, 이는 EtOAc/헥산을 사용하여 컬럼 정제되어 연황색 오일인 에틸에스테르 중간체 (2.40 g, 8.57 mmol, 81%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.42-4.35 (m, 2 H), 1.39-1.31 (m, 3 H).
-70℃에서 디에틸 에스테르 (10 mL) 내의 2,4-디플루오로-브로모벤젠 (1.65 g, 8.57 mmol)의 교반된 용액으로 n-BuLi (3.70 mL, 8.57 mmol)이 첨가되었고 15분 이후 디에틸 에테르 (5 mL) 내의 에스테르 (2.40 g, 8.57 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 -70℃에서 1시간 동안 교반되었고 이 지점에서 추가로 2시간 교반하여 상온으로 승온시켰다. 반응은 수용성 NH4Cl으로 퀀칭되었고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 및 소금물로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에 농축되었다. 조물질은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 황색 액체인 케톤 B (1.30 g, 3.73 mmol, 43%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.62 (s, 1 H), 8.08-8.04 (m, 2 H), 7.74-7.70 (m, 1 H), 7.05-6.95 (m, 1 H), 6.88-6.78 (m, 1 H). MS (ESI): 347, 349 [(M++1)+2].
0℃에서 디에틸 에테르 (300 mL) 내의 케톤 B (1.30 g, 3.73 mmol)의 교반된 용액으로 새롭게 제조된 디아조메탄이 첨가되고 이후 상온으로 승온되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었다. 휘발물질은 감압 하에서 제거되어 조물질을 제공하고 이는 용리액으로 EtOAc/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피를 통해 연황색 고체인 옥시란 C (800 mg, 2.20 mmol, 59%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.39-7.35 (m, 2 H), 6.86-6.83 (m, 1 H), 6.77-6.74 (m, 1 H), 3.44 (s, 1 H), 2.98 (s, 1 H). MS (ESI): 362, 364 [(M++1)+2].
상온에서 DMF (15 mL) 내의 에폭사이드 C (5 g, 13.8 mmol)의 교반된 용액으로 K2CO3 (1.9 g, 13.87 mmol)이 첨가되었고 이후 1H-테트라졸 (1.55 g, 20.72 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 70℃로 가열되고 16시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응은 차가운 물 (ice-cold water) (50 mL)으로 퀀칭되었고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (30 mL), 소금물 (30 mL)으로 세척 및 무수 Na2SO4로 건조되어 조물질을 얻었고 이는 40% EtOAc/헥산으로 용리된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 백색 고체인 1-테트라졸 생성물 D (2.7 g, 6.24 mmol, 45.3 %)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H).
질량: m/z 433.3 [M++2]
상온에서 DMF (2 mL) 내의 화합물 D (100 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액으로 페닐 아세틸렌 (35 mg, 0.34 mmol), 이후 TPP (6 mg, 0.023 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(16 mg, 0.023 mmol), CuI (4 mg, 0.023 mmol) 및 Et3N (5 mL)이 첨가되고, 30분 동안 아르곤으로 충진되었으며, 교반은 상온에서 16시간 동안 지속되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되고, 셀라이트 패드를 통해 여과되었으며, 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 얻어진 잔여물은 물 (50 mL)로 희석되고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (15 mL), 소금물 (15 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 EtOAc/헥산의 기울기로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 회백색 고체인 1 (30 mg, 0.06 mmol, 28 %)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.88 (dd, J =2.0 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.76-6.75 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.0 Hz, 1H). HPLC: 96.4%. MS (ESI): m/z 453 [M++1].
실시예 2
Figure 112014065120867-pct00028

1-(5-((4- 클로로페닐 ) 에티닐 )피리딘-2-일)-2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플 루오로-3-(1H- 테트라졸 -1-일)프로판-2-올 (2)
상온의 아르곤 대기 하에서 THF (5 mL) 내의 화합물 D (100 mg, 0.231 mmol)의 교반된 용액으로 4-클로로페닐 아세틸렌 (47 mg, 0.345 mmol), 이후 Pd(PPh3)2Cl2(16 mg, 0.023 mmol), CuI (4.4 mg, 0.023 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (0.08 mL, 0.462 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 아르곤 대기 하의 환류 온도에서 16시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC 및 LC-MS으로 확인하였다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되고, 셀라이트 패드를 통해 여과되었으며, 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 얻어진 잔여물은 물 (15 mL)로 희석 및 에틸 아세테이트 (4 x 30 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (10 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 분리용 HPLC (이동상: CH3CN: H2O 내의 0.1% TFA, 기울기(gradient); 유속: 15.0 mL/min)으로 정제되어 연황색 고체인 2 (14 mg, 0.028 mmol, 12.5 %)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.5 Hz, 1H). HPLC: 99.5%. MS (ESI): m/z 488 [M++1].
실시예 3
Figure 112014065120867-pct00029

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -1-(5-((4- 플루오로페닐 ) 에티닐 )피리딘-2-일)-3-(1H- 테트라졸 -1-일)프로판-2-올 (3)
상온에서 DMF (5 mL) 내의 화합물 D (250 mg, 0.578 mmol)의 교반된 용액으로 4-플루오로페닐 아세틸렌 (104 mg, 0.868 mmol) 이후 TPP (15 mg, 0.0578 mmol), CuI (11 mg, 0.0578 mmol) 및 Et3N (16 mL)가 첨가되었고, 20분 동안 아르곤으로 충진되었다. 생성된 반응 혼합물로 Pd(PPh3)2Cl2(40 mg, 0.0578 mmol)이 첨가되었고, 다시 아르곤으로 20분 동안 충진되었으며, 상온에서 교반되었다. 16시간 이후, 0.87% 전환이 LC-MS에 의해 관찰되었다; 반응 혼합물은 이후 천천히 60℃로 승온되었고 6시간 동안 교반되었다. 6시간 이후, 반응 혼합물은 상온으로 냉각, 셀라이트 패드를 통해 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었다. 얻어진 잔여물은 물 (50 mL)으로 희석 및 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 세척되었다. 혼합된 유기층은 물 (2 x 15 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 35% EtOAc/헥산으로 용리된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 회백색 고체인 3 (25 mg, 0.053 mmol, 9.2 %)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.5 Hz, 1H). HPLC: 92.97%. MS (ESI): m/z 472.4 [M++1].
실시예 4
Figure 112014065120867-pct00030

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1-(5-((2,4- 디플루오로페닐 ) 에티닐 )피리딘-2-일)-1,1-디 플루 오로-3-(1H- 테트라졸 -1-일)프로판-2-올 (4)
상온에서 DMF (3 mL) 내의 화합물 D (100 mg, 0.231 mmol)의 교반된 용액으로 2,4-디플루오로 페닐 아세틸렌 (47.9 mg, 0.347 mmol) 이후 TPP (6 mg, 0.023 mmol), CuI (4.39 mg, 0.023 mmol)이 첨가되었고 아르곤으로 20분 동안 충진되었다. 생성된 반응 혼합물로 Pd(PPh3)2Cl2 (16.24 mg, 0.023 mmol)이 첨가되었고 다시 아르곤으로 15분 동안 충진되었으며 상온에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각, 셀라이트 패드를 통해 여과되었고 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 얻어진 잔여물은 물 (20 mL)로 희석 및 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (2 x 10 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 분리용 HPLC (이동상: (A) CH3CN (B) H2O 내의 0.1% TFA, 등용매 (isocratic): A:B =70:30; 유속: 15.0 mL/min)으로 정제되어 회백색 고체인 4 (18 mg, 0.036 mmol, 15.9%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 1.5 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.78-6.74 (m,1H), 6.69-6.65 (m,1H), 5.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.0 Hz, 1H). HPLC: 99.7%. MS (ESI): m/z 490 [M++1].
실시예 5
Figure 112014065120867-pct00031

2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1H- 테트라졸 -1-일)-1-(5-((4-( 트 리플루오로메틸) 페닐 ) 에티닐 )피리딘-2-일)프로판-2-올 (5)
상온에서 DMF (5 mL) 내의 화합물 D (300 mg, 0.69 mmol)의 교반된 용액으로 4-(트리플루오로메틸) 페닐 아세틸렌 (177 mg, 1.0 mmol) 이후 TPP (18 mg, 0.069 mmol), CuI (13 mg, 0.069 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (48 mg, 0.069 mmol) 및 Et3N (10 mL)이 첨가되었고 아르곤으로 30분 동안 충진되었다. 생성된 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각, 셀라이트 패드를 통해 여과되었고 여과물은 감압 하에서 농축되었다. 얻어진 잔여물은 물 (50 mL)로 희석 및 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (2 x 20 mL), 소금물 (20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 분리용 HPLC (이동상: CH3CN: H2O 내의 0.1% TFA, 기울기; 유속: 15.0 mL/min)으로 정제되어 연황색인 5 (18 mg, 0.034 mmol, 5 %)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 3H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.5 Hz, 1H). HPLC: 99.3%. MS (ESI): m/z 522.3 [M++1].
반응식 2
Figure 112014065120867-pct00032

트리부틸틴 중간체 G 의 제조
상온의 비활성 대기 하에서 THF (300 mL) 내의 화합물 C (20.0 g, 55.24 mmol)의 교반된 용액으로 TMS-아세틸렌 (10.3 mL, 82.87 mmol) 이후 CuI (525 mg, 2.76 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1.93 g, 2.76 mmol) 및 Et3N (20 mL)이 첨가되었고 16시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과 및 EtOAc (3 x 100 mL)으로 세척되었다. 여과물은 물 (150 mL), 소금물 (150 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 7% EtOAc/hexanes)로 정제되어 연황색 고체인 화합물 E (18.0 g, 47.5 mmol, 85%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 7.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 3.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 0.26 (s, 9H).
0℃의 비활성 대기 하에서 THF (200 mL) 내의 E (18.0 g, 47.5 mmol)의 교반된 용액으로 TBAF (52.2 mL, 52.25 mmol; THF 내의1M 용액)이 첨가되었고 1시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 휘발물질은 이후 감압 하에서 증발되었고; 얻어진 잔여물은 EtOAc (500 mL)로 희석, 물 (250 mL), 소금물 (250 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 8-10% EtOAc/헥산)로 정제하여 연황색 고체인 화합물 F (9.0 g, 29.31 mmol, 61.7%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 3.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
-78 ℃의 비활성 대기 하에서 Et2O (200 mL) 내의 화합물 F (9.0 g, 29.31 mmol)의 교반된 용액으로 n-BuLi (22.0 mL, 35.18 mmol; 헥산 내 1.6M)이 첨가되었다. -78 ℃에서 30분 동안 교반된 이후, n-Bu3SnCl (11.9 mL, 43.97 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온으로 승온되었고 16시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭, EtOAc (2 x 200 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (150 mL), 소금물 (150 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질 G (20.0 g)를 제공하였다. 조물질은 별도의 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
반응식 3
Figure 112014065120867-pct00033

실시예 6
5-((6-(2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일)프로필)피리딘-3-일) 에티닐 )-N-(4- 플루오로벤질 )티오펜-2- 카르복사미드 (6)
상온의 비활성 대기 하에서 DMF (20 mL) 내의 산- H (1.50 g, 7.24 mmol)의 교반된 용액으로 4-플루오로 벤질아민 (1.35 g, 10.84 mmol) 이후 HOBt (1.08 g, 7.95 mmol) 및 DIPEA (3 mL, 18.07 mmol)이 첨가되었고 5분 동안 교반되었다. 이후, EDCI (1.52 g, 7.96 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되었고 16시간 동안 교반이 지속되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 EtOAc (100 mL)으로 희석 및 0.1N HCl (100 mL)으로 세척되었다. 분리된 유기층은 포화 NaHCO3 용액 (100 mL), 소금물 (100 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)로 정제되어 무색 오일인 아미드- I (1.5 g, 4.77 mmol, 66%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.28 (m, 2H), 7.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 3H), 6.21 (bs, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 G (4.0 g, 조물질)의 교반된 용액으로 화합물 I (600 mg, 1.91 mmol)이 첨가되었고 이후 아르곤으로 20분 동안 충진되었다. 이후 상온에서 Pd(PPh3)4 (434 mg, 0.37 mmol)이 혼합물에 첨가되고 추가로 20분 동안 아르곤이 충진되었다. 반응 혼합물은 점진적으로 80℃로 가열되었고 3시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고 휘발물질은 감압 하에서 증발되어 화합물 J (1.0 g, 조물질)를 제공하였다. 조물질은 별도의 정제 없이 다음 반응에 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0, Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z 540.0 [M]+ at 4.28 RT (86% pure).
상온의 비활성 대기 하에서 건식 DMF (10 mL) 내의 에폭사이드 J (1.0 g, 조물질)의 교반된 용액으로 1H-테트라졸 (194 mg, 2.77 mmol) 이후 K2CO3 (255 mg, 1.85 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 점진적으로 65℃로 가열되었고 16시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 차가운 물 (100 mL)로 희석 및 EtOAc (2 x 100 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (50 mL), 소금물 (50 mL)로 희석, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (45-50% EtOAc/헥산으로 용리된)로 정제되어 연황색 고체인 6 (500 mg, 0.82 mmol)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.14 (bs, OH), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79-6.73 (m, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H), 6.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
6- 거울상이성질체의 분리용 카이랄 분리용 HPLC 방법:
라세메이트-6 (303 mg, 0.49 mmol)은 분리용 고성능 액체 크로마토그래피 CHIRALPAK IA, 250 x 20 mm, 5μ 이동상으로서 (A) n-헥산, (B) EtOH (A:B, 75:25); 유속: 15 mL/min을 사용한)에 의해 분리되어 회백색 고체인 6-(+) (100 mg)을 제공하였다.
6-(+)의 분석 데이터:
카이랄 HPLC 순도: 98.5% ee Rt= 20.22 min (CHIRALPAK IA, 250 x 4.6mm, 5μ 이동상 (A) n-헥산, (B) EtOH (A:B :: 75:25); 유속: 1.00 mL/min).
광학 회전[α]D 20: + 19.76°(c = MeOH 내 0.1 %).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.14 (bs, OH), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79-6.73 (m, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H), 6.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H). 질량: m/z 611 [M+H]+. HPLC: 98.5%.
반응식 4
Figure 112014065120867-pct00034

실시예 7
4-((4-((6-(2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -2-히드록시-3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로필) 피리딘-3-일) 에티닐 ) 페녹시 ) 메틸 )-2- 플루오로벤조니트릴 (7)
상온의 비활성 대기 하에서 DMF (10 mL) 내의 4-브로모페놀 (K) (1.0 g, 5.78 mmol)의 교반된 용액으로 K2CO3 (1.6 g, 11.56 mmol) 이후 4-시아노-3-플루오로 벤질브로마이드 (1.36 g, 6.36 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 점진적으로 70℃로 가열되었고 3시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각, 차가운 물 (100 mL)로 희석 및 EtOAc (2 x 100 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (2 x 50 mL), 소금물 (100 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 15% EtOAc/헥산)로 정제되어 갈색 고체인 L (1.2 g, 3.93 mmol, 68%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66-7.62 (m, 1H), 7.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H). LC - MS : 4.80 RT에서 m/z 304.7 [M-H]- (75.9% pure).
1,4-디옥산 (15 mL) 내의 화합물 G (3.0 g, 조물질)의 교반된 용액으로 L (1.2 g, 3.93 mmol)이 첨가되었고 비활성 기체로 15분 동안 충진되었다. 생성된 반응 혼합물로 Pd(PPh3)4 (291 mg, 0.25 mmol)이 첨가되었고 다시 10분 동안 충진되었다. 이후, 반응 혼합물은 점진적으로 90℃로 가열되었고 3시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 이후 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고; 휘발물질은 감압 하에 증발되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 18% EtOAc/헥산)로 정제되어 황색 고체인 M (0.7 g, 조물질)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H). LCMS : 5.29 RT에서 m/z 533.9 [M+H]+ (89.0% pure).
상온의 비활성 대기 하에서 DMF (7 mL) 내의 M (0.7 g, 조물질)의 교반된 용액으로 1H-테트라졸 (138 mg, 1.97 mmol) 이후 K2CO3 (181 mg, 1.31 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 점진적으로 65℃로 가열 및 7시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각; 차가운 물 (50 mL)로 희석 및 EtOAc (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (2 x 50 mL), 소금물 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)로 정제되어 황색 고체인 7 (350 mg, 0.58 mmol)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34-7.32 (m, 4H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 5.59 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.12 (d, J = 14.0 Hz, 1H).
7 의 거울상이성질체의 분리용 카이랄 분리용 HPLC 방법:
7 (35 mg)의 거울상이성질체는 정상 분리용 고성능 액체 크로마토그래피 (CHIRALPAK IC, 250 x 20 mm, 5μ; 이동상으로서 (A) n-헥산 내 0.1% TEA, (B) 에탄올 (A:B :: 70:30)을 사용한; 유속: 15 mL/min)로 분리되어 회백색 고체인 7-(+) (15 mg)을 제공하였다.
7- (+)의 분석 데이터:
카이랄 HPLC: 100% ee Rt = 27.72 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내 0.1% TEA, (B) 에탄올 (A: B :: 70:30); 유속: 1.00 mL/min)
광학 회전 [α]D 20: + 29.80°(c = MeOH 내 0.1 %).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34-7.32 (m, 4H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 5.59 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.12 (d, J = 14.0 Hz, 1H). MS (ESI): 603 [M+H]+. HPLC: 99.0%.
반응식 5
Figure 112014065120867-pct00035

실시예 8
4-((4-((6-(2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -2-히드록시-3-(1 H - 테트 라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일) 에티닐 ) 페녹시 ) 메틸 ) 벤조니트릴 (8)
상온의 비활성 대기 하에서 DMF (20 mL) 내의 4-브로모페놀 (K) (2.9 g, 14.45 mmol)의 교반된 용액으로 K2CO3 (4.0 g, 28.90 mmol) 이후 4-시아노벤질브로마이드 (3.4 g, 17.34 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 점진적으로 80℃로 가열 및 1시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각, 차가운 물 (100 mL)로 퀀칭, EtOAc (2 x 100 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (100 mL), 소금물 (100 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% EtOAc/헥산)로 정제되어 무색 액체인 화합물 N (2.9 g, 10.06 mmol, 71%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H).
1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 G (3.5 g, 조물질)의 교반된 용액으로 화합물 N (2.7 g, 9.39 mmol)이 첨가되었고 아르곤으로 20분 동안 충진되었다. 상온에서 Pd(PPh3)4 (678 mg, 0.58 mmol)이 혼합물로 첨가되었고 아르곤이 추가로 20분 동안 충진되었다. 반응 혼합물은 점진적으로 80℃로 가열 및 3시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고 휘발물질은 감압 하에서 증발되어 화합물 O (800 mg, 조물질)을 제공하였다. 조물질은 별도의 정제 없이 다음 반응에 사용되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H). 질량 (ESI): m/z 515 [M+H]+.
상온의 비활성 대기 하에서 건식 DMF (10 mL) 내의 에폭사이드 O (800 mg, 조물질)의 교반된 용액으로 1H-테트라졸 (163 mg, 2.33 mmol) 이후 K2CO3 (215 mg, 1.55 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 점진적으로 65℃로 가열 및 16시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 차가운 물 (50 mL)로 희석 및 EtOAc (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (50 mL), 소금물 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40-45% EtOAc/헥산으로 용리된)로 정제되어 황색 고체인 8 (360 mg, 0.61 mmol, 39.5%)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69-7.51 (m, 3H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.12 (d, J = 14.0 Hz, 1H).
8 거울상이성질체의 분리용 카이랄 분리용 HPLC 방법 ( 8 (+)의 제조):
8 (300 mg, 0.51 mmol)의 거울상이성질체는 분리용 고성능 액체 크로마토그래피 CHIRALPAK IC®, 250 x 20 mm, 5μ; 이동상으로서 (A) n-헥산 내 0.1% DEA, (B) EtOH (A:B :: 60:40)을 사용한; 유속: 15 mL/min)로 분리되어 회백색의 고체 8-(+) (115 mg)을 제공하였다.
8- (+)의 분석 데이터:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69-7.51 (m, 3H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.12 (d, J = 14.0 Hz, 1H).
카이랄 HPLC 순도: 99.74% ee Rt= 18.11 min (CHIRALPAK IC®, 250 x 4.6mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내 0.1 % DEA, (B) EtOH (A:B :: 60:40); 유속: 1.00 mL/min).
광학 회전 [α]D 20: + 27.00°(c = MeOH 내 0.1 %). Mass: m/z 585 [M+H]+. HPLC: 98.7%.
반응식 6
Figure 112014065120867-pct00036

실시예 9
2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-((4-(2,2,2-트 리플 루오로-1- 히드록시에틸 ) 페닐 ) 에티닐 ) 피리딘-2-일)프로판-2-올 (9)
0℃의 비활성 대기 하에서 DME (20 mL) 내의 4-브로모벤즈알데히드 (P) (2.0 g, 10.81 mmol)의 교반된 용액으로 CF3TMS (1.4 mL, 16.2 mmol) 및 CsF (1.64 g, 10.81 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 이후 1N aq. HCl (8 mL)으로 퀀칭되었고 교반은 상온에서 1시간 동안 지속되었다. 휘발물질은 감압 하에서 증발되었고; 잔여물은 물 (100 mL)로 희석 및 DCM (2 x 100 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (100 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5-6% EtOAc/헥산)으로 정제되어 황색 시럽인 Q (0.65 g, 2.54 mmol, 23.5%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.01-4.98 (m, 1H), 2.87 (bs, OH).
상온의 비활성 대기 하에서 Et3N (5 mL) 내의 Q (0.45 g, 1.76 mmol)의 교반된 용액으로 TMS-아세틸렌 (0.33 mL, 2.65 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (41 mg, 0.035 mmol) 및 CuI (11 mg, 0.053 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 용액은 점진적으로 75℃로 가열 및 16시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 이후 상온으로 냉각, 물 (50 mL)로 희석 및 Et2O (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 소금물 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% EtOAc/헥산)로 정제되어 갈색 시럽인 R (0.4 g, 1.47 mmol, 83%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.04-5.01 (m, 1H), 2.68 (bs, OH), 0.26 (s, 9H).
0℃에서 THF (3 mL) 내의 화합물 R (0.4 g, 1.47 mmol)의 교반된 용액으로 TBAF (THF 내 1.5 mL, 1.47 mmol, 1M) 방울 단위로 첨가 및 추가로 1시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 휘발물질은 감압 하에 증발되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% EtOAc/헥산)로 정제되어 갈색 시럽인 S (0.25 g, 1.25 mmol, 85%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.04-5.02 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.62 (bs, OH).
-78℃의 비활성 대기 하에서 Et2O (6 mL) 내의 S (0.1 g, 0.5 mmol)의 교반된 용액으로 n-BuLi (헥산 내 0.7 mL, 1.1 mmol; 1.6 M)이 첨가되었다. 45분 동안 교반된 이후, -78℃에서 n-Bu3SnCl (0.27 mL, 1.0 mmol)이 방울 단위로 첨가되었고 추가로 10분 동안 교반되었다. 생성된 반응 혼합물은 상온으로 승온되었고 추가로 2시간 동안 교반이 지속되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 이후 반응은 수용성 NH4Cl (20 mL)로 퀀칭 및 EtOAc (2 x 25 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (20 mL), 소금물 (20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 황색 시럽인 T (0.3 g, 조물질)을 제공하였다. 이는 별도의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
상온에서 DMF (20 mL) 내의 화합물 C (10.0 g, 27.62 mmol)의 교반된 용액에 1H-테트라졸 (2.85 g, 41.43 mmol) 이후 K2CO3 (3.81 g, 27.62 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 점진적으로 65℃로 가열 및 16시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응은 차가운 물 (250 mL)로 희석 및 EtOAc (2 x 250 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (200 mL), 소금물 (200 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)로 정제되어 연황색 고체인 U (5.20 g, 12.03 mmol, 43.5%)을 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.86 (s, OH), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H).
U 의 거울상이성질체의 분리용 카이랄 분리용 HPLC 방법 (U (-)의 제조)):
U (5.20 g, 12.03 mmol)의 거울상이성질체는 정상 분리용 고성능 액체 크로마토그래피 (CHIRALPAK IA, 250 x 20 mm, 5μ; 이동상으로서 (A) n-헥산, (B) EtOH (A:B :: 90:10)을 사용한; 유속: 15 mL/min)로 분리되어 회백색의 고체 U-(-) (2.5 g)를 제공하였다.
U-(-)의 분석 데이터:
카이랄 HPLC: 99.46% ee Rt = 20.05 min (Chiralpak IA, 250 x 4.6mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산- (B) 에탄올 (A: B : 90:10); 유속: 1.00 mL/min).
광학 회전 [α]D 25: - 16.48°(c = 0.1 % in MeOH).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.86 (s, OH), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H). Mass: m/z 430 [M-2]-. HPLC: 99.7%.
상온에서 1,4-디옥산 (5 mL) 내의 T (0.43 g, 조물질)의 교반된 용액으로 U-(-) (0.18 g, 0.42 mmol)이 첨가되었고 5분 동안 아르곤으로 충진되었다. 상온에서 생성된 반응 혼합물로 Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.03 mmol)가 첨가되었고 추가로 10분 동안 아르곤으로 충진되었다. 생성된 반응 혼합물은 점진적으로 90℃로 가열 및 2시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 이후 상온으로 냉각되었고; 휘발물질은 감압 하에서 증발되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)으로 정제되어 갈색 고체인 9 (90 mg, 조물질)을 제공하였다.
U 의 거울상이성질체의 분리용 카이랄 분리용 HPLC 방법(9 (-)의 제조):
9 (35 mg)의 거울상이성질체는 정상 분리용 고성능 액체 크로마토그래피 (CHIRALPAK IA, 250 x 20 mm, 5μ; 이동상으로서 (A) n-헥산 내 0.1% DEA, (B) EtOH:MeOH (80:20) (A:B : 80:20)를 사용한; 유속: 15 mL/min)로 분리되어 회백색 고체인 9 (-) (15 mg)을 제공하였다.
9-(-)의 분석 데이터:
카이랄 HPLC: 100% ee Rt = 19.56 min (Chiralpak IA, 250 x 4.6mm, 5μ; 이동상 (A) n-헥산 내 0.1% DEA - (B) EtOH: MeOH (80:20) (A: B :: 80:20); 유속: 1.00 mL/min)
광학 회전 [α]D 20: + 2.16°(c = 0.1 % in MeOH).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 5H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 2.98 (bs, OH). Mass: m/z 552.1 [M+H]+. HPLC: 99.5%.
반응식 7
Figure 112014065120867-pct00037

실시예 10
2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -1-(5-((1- 메틸 -1 H -피롤-3-일) 에티 닐)피리딘-2-일)-3-(1 H - 테트라졸 -1-일)프로판-2-올 (10)
-78℃의 THF (100 mL) 내의 1H-피롤 (V) (3.0 g, 44.7 mmol)의 교반된 용액으로 n-BuLi (헥산 내 30.7 mL, 49.1 mmol; 1.6M 용액)이 첨가되었고 동일한 온도의 아르곤 대기 하에서 30분 동안 유지되었다. -78℃에서 반응 혼합물로 트리이소프로필실릴 클로라이드 (9.56 mL, 44.7 mmol)가 첨가되었고 생성된 반응 혼합물은 상온으로 승온된 후 30분 동안 추가로 교반되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 포화 aq. NH4Cl 용액으로 퀀칭된 후 EtOAc (2 x 100 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (100 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 무색 시럽인 W (6.5 g, 29.14 mmol, 65%)을 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 6.79 (s, 2H), 6.31 (s, 2H), 1.52-1.42 (m, 3H), 1.09 (d, J = 7.5 Hz, 18H).
-25℃에서 DCM (200 mL) 내의 화합물 W (3.0 g, 13.45 mmol) 및 Hg(OAc)2 (4.7 g, 14.84 mmol)의 교반된 용액으로 DCM (300 mL) 내의 아이오딘 용액 (3.41 g, 13.45 mmol)이 방울 단위로 45분 동안 첨가된 후, 동일한 온도의 아르곤 대기 하에서 5시간 동안 유지되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되어 조물질 X를 제공하였다. 조물질은 헥산 (15 mL)으로 저작되었고(triturated), 얻어진 물질 (2.1 g)은 바로 별도의 정제 없이 다음 반응에 사용되었다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 6.64 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 1.53-1.25 (m, 3H), 1.09 (d, J = 7.5 Hz, 18H).
상온의 비활성 대기 하에서 1,4-디옥산 (20 mL) 내의 에폭시 주석 화합물 G (1.0 g, 조물질)의 교반된 용액으로 화합물 X (936 mg, 조물질) 이후 Pd(PPh3)4 (193 mg, 0.167 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 천천히 90℃로 가열되었고 3시간 동안 유지되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 상온으로 냉각 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% EtOAc/헥산)로 정제되어 무색 반고체인 Y (90 mg)을 제공하였다. 이 화합물은 소량의 주석 불순물을 포함하고, 이는 바로 별도의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. LC - MS ( ESI ): 67.2% 순도로 상온에서 6.06분 m/z 529 [M+H]+
0℃의 비활성 대기 하에서 THF (20 mL) 내의 화합물 Y (600 mg, 혼합물)의 교반된 용액으로 TBAF (1.1 mL, 1.13 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온으로 승온되었고 30분 동안 유지되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 물 (20 mL)로 희석 및 EtOAc (2 x 30 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (40 mL), 소금물 (40 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 15-20% EtOAc 기울기)로 정제되어 연황색 고체인 화합물 Z (200 mg, 0.53 mmol)를 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 8.72 (s, 1H), 8.38 (s, NH), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.84-6.71 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 3.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H). MS ( EI ): m/z 373 [M+H]+.
상온의 비활성 대기 하에서 ACN (10 mL) 내의 화합물 Z (100 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액으로 K2CO3 (111 mg, 0.80 mmol)이 첨가되었다. 30분 동안 교반 후, 상온에서 아이오도메탄 (0.1 mL, 1.3 mmol)이 반응 혼합물에 천천히 첨가되었고 반응 혼합물은 80℃로 가열된 후 6시간 동안 교반되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 상온으로 냉각 및 감압 하에서 농축되었다. 얻어진 잔여물은 EtOAc (25 mL)에 용해, 물 (20 mL), 소금물 (20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 10-15% EtOAc 기울기)로 정제되어 갈색 시럽인 화합물 AA (50 mg, 0.12 mmol, 48%)를 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.70 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
상온의 비활성 대기 하에서 DMF (5 mL) 내의 화합물 AA (100 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액으로 K2CO3 (35 mg, 0.25 mmol) 이후 1H-테트라졸 (27 mg, 0.38 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 이후 65℃로 가열 및 16시간 동안 교반되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 상온으로 냉각 및 감압 하에서 농축되었다. 얻어진 잔여물은 EtOAc (30 mL)에 용해, 물 (20 mL), 소금물 (20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 내 30-35% EtOAc 기울기)으로 정제되어 무색 고체인 10 (23 mg, 0.05 mmol, 20%)을 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 8.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, OH), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H). MS ( EI ): m/z 457 [M+H]+ . HPLC : 97.17%.
반응식 8
Figure 112014065120867-pct00038

실시예 11
2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -1-(5-((4- 플루오로페닐 ) 에티닐 )티오펜-2-일)-3-(1 H - 테트라졸 -1-일)프로판-2-올 (11)
상온에서 DMSO (5 mL) 내의 구리 분말 (2.07 g, 33.0 mmol)의 교반된 현탁액으로 에틸 브로모디플루오로아세테이트 (2.0 mL, 16.52 mmol)가 첨가된 후 비활성 대기 하에서 1시간 동안 교반이 유지되었다. 여기에 화합물 AB (2.0 g, 8.26 mmol)가 첨가되었고 상온에서 10분 동안 교반되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응은 포화 수용성 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 퀀칭 및 DCM (3 x 50 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (50 mL), 소금물 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 0-2% EtOAc 기울기)로 정제되어 갈색 시럽인 화합물 AC (0.56 g, 1.96 mmol, 23.7%)를 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
-78℃에서 Et2O (10 mL) 내의 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 AC (0.25 ml, 1.96 mmol)의 교반된 용액으로 n-BuLi (헥산 내 1.3 mL, 1.96 mmol; 1.6M)이 첨가 및 비활성 대기 하에서 30분 동안 교반되었다. -78℃에서 Et2O (2 mL) 내의 에스테르 AC (560 mg, 1.96 mmol)의 용액이 반응 혼합물에 첨가되었고 교반은 2시간 동안 지속되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 포화 NH4Cl 용액 (15 mL)으로 퀀칭 및 EtOAc (3 x 20 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (30 mL), 소금물 (30 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 15-20% EtOAc 기울기)로 정제되어 갈색 시럽인 케톤 AD (400 mg, 1.13 mmol, 57.6%)을 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 7.86-7.81 (m, 1H), 7.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H). MS ( EI ): m/z 354 [M+H]+.
-5℃에서 Et2O (10 mL) 내의 케톤 AD (430 mg, 1.218 mmol)의 교반된 용액으로 새롭게 제조된 디아조메탄 [0℃에서 10% aq. KOH 용액 (40 mL) 및 Et2O (40 mL)의 1:1 혼합물 내에 NMU (627 mg, 6.09 mmol)을 용해시킨 뒤 KOH 펠렛을 사용하여 유기층의 분리 및 건조에 의해 제조된]이 첨가되었고 2시간 동안 교반되었다. 생성된 반응 혼합물은 상온으로 승온되었고 교반은 추가로 3시간 동안 지속되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되어 얻어진 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 20-25% EtOAc 기울기)로 정제되어 갈색 시럽인 에폭사이드 AE (320 mg, 0.87 mmol, 71.5%)를 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 7.36-7.29 (m, 1H), 6.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.87-6.76 (m, 2H), 3.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H). MS ( EI ): m/z 368 [M]+.
상온의 비활성 대기 하에서 DMF (5 mL) 내의 에폭사이드 AE (320 mg, 0.87 mmol)의 교반된 용액으로 1H-테트라졸 (92 mg, 1.3 mmol) 이후 K2CO3 (120 mg, 0.87 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 점진적으로 65℃로 가열 및 8시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 출발 물질의 완전한 소비 이후, 반응 혼합물은 차가운 물 (20 mL)로 희석된 후 EtOAc (3x30 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (30 mL), 소금물 (30 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 40-45% EtOAc 기울기)로 정제되어 갈색 고체인 AF (120 mg, 0.27 mmol, 31.5%)를 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 8.61 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.79-6.75 (m, 2H), 5.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.39 (s, OH). MS ( EI ): m/z 435 [M-H]-. HPLC : 91.2%.
상온의 비활성 대기 하에서 1-에티닐-4-플루오로벤젠(22 mg, 0.18 mmol), CuI (2 mg, 0.01mmol), PPh3 (3 mg, 0.01 mmol)이 Et3N-DMF (2:1; 6 mL) 내의 AF (50 mg, 0.114 mmol)의 교반된 용액에 연속적으로 첨가되었다. 생성된 혼합물은 15분 동안 아르곤으로 충진에 의해 탈기체화되었다. 여기에 Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.01 mmol)이 첨가되었고 다시 15분 동안 아르곤으로 충진되었다. 생성된 혼합물은 이후 90℃로 가열 및 동일한 온돈에서 16시간 동안 유지되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 상온으로 냉각, 물 (10 mL)로 희석 및 EtOAc (3 x 25 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (30 mL), 소금물 (30 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 40-45% EtOAc 기울기)로 정제되어 79% HPLC 순도로 11 (35 mg)을 제공하였다.
관련 내용: 상기 반응은 두 개의 배치 (batche) (50 mg x 2)에서 수행된 후 정제되었다. 혼합물로서 얻어진 생성물 (70 mg)은 분리용 HPLC로 추가로 정제되어 11 (35 mg, 0.073 mmol, 32%)을 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 8.64 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 3H), 6.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 2H), 5.63 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.41 (s, OH). MS ( EI ): m/z 475 [M-H]- . HPLC : 98.43%.
반응식 9
Figure 112014065120867-pct00039

실시예 12
2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1-(6-((3,4- 디플루오로페닐 ) 에티닐 ) 피리다진 -3-일)-1,1-디 플루 오로-3-(1 H - 테트라졸 -1-일)프로판-2-올 (12)
상온에서 THF (20 mL) 내의 화합물 AG (6.0 g, 31.08 mmol)의 교반된 용액으로 트리메틸실릴아세틸렌 (6 mL, 42.4 mmol), Et3N (6.0 mL, 43.2 mmol) 이후 CuI (344 mg, 1.81 mmol)이 첨가되었고 아르곤으로 10분 동안 충진되었다. 상온에서 이 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2 (1.3 g, 1.85 mmol)이 첨가되었고 교반은 비활성 대기 하에서 16시간 동안 지속되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과되었고 셀라이트 케이크는 EtOAc (3 x 75 mL)로 세척되었다. 여과물은 물 (75 mL), 소금물 (75 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산)로 정제되어 흑갈색 액체인 화합물 AH (5.8 g, 27.61 mmol, 88.8%)를 제공하였다.
1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 7.28-7.20 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 0.22 (s, 9 H)
0℃의 비활성 대기 하에서 THF (50 mL) 내의 화합물 AH (5.8 g, 27.61 mmol)의 교반된 용액으로 TBAF (27 mL, 27.61 mmol; 1M solution in THF)가 첨가되었고 동일한 온도에서 1시간 동안 교반되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 휘발물질은 감압 하에서 농축되었다; 얻어진 잔여물은 Et2O (100 mL)로 희석, 물 (100 mL), 소금물 (100 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 갈색 액체인 조물질 AI (3.4 g)를 제공하였다. 조물질은 별도의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 7.31-7.21 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 3.06 (s, 1H)
상온의 비활성 대기 하에서 THF (30 mL) 내의 화합물 AJ (3.0 g, 12.61 mmol)의 교반된 용액으로 화합물 AI (2.78 g, 조물질) 이후 CuI (0.12 g, 0.63 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.44 g, 0.63 mmol) 및 Et3N (3 mL)이 첨가되었고 16시간 동안 교반되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과되었고 셀라이트 케이크는 EtOAc (3 x 75 mL)로 세척되었다. 여과물은 물 (75 mL), 소금물 (75 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% EtOAc/헥산)로 정제되어 갈색 고체인 화합물 AK (1.3 g, 4.40 mmol, 35%)를 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H).
상온에서 DMSO (20 mL) 내의 구리 가루 (3.23 g, 17.62 mmol)의 교반된 현탁액에 에틸 브로모디플루오로아세테이트 (1.13 mL, 8.81 mmol)가 첨가되었고 비활성 대기 하에서 1시간 동안 교반되었다. DMSO (5 mL) 내의 화합물 AK (1.3 g, 4.40 mmol)의 용액이 반응 혼합물에 첨가되었고 교반은 상온에서 16시간 동안 지속되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 수용성 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 희석, 셀라이트 패드를 통해 여과되었고 셀라이트 케이크는 DCM (3 x 55 mL)로 세척되었다. 수집된 여과물은 물 (30 mL), 소금물 (30 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)로 정제되어 갈색 고체인 에스테르 AL (550 mg, 1.62 mmol, 37%)을 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
-78℃에서 Et2O (20 mL) 내의 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (0.19 mL, 1.62 mmol)의 교반된 용액으로 n-BuLi (헥산 내 1.6 mL, 2.43 mmol; 1.6M )이 방울 단위로 첨가되어 30분 동안 교반되었다. -78℃에서 Et2O (10 mL) 내의 화합물 AL (550 mmg, 1.62 mmol) 용액이 반응 혼합물에 첨가되었고, 교반은 추가로 5분 동안 지속되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 포화 수용성 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 퀀칭 및 EtOAc (3 x 25 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (50 mL), 소금물 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10% EtOAc/헥산)로 정제되어 회백색 고체인 케톤 AM (420 mg, 1.03 mmol, 64%)을 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 8.18-8.14 (m, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H).
0℃에서 Et2O (10 mL) 내의 화합물 AM (420 mg, 1.03 mmol)의 교반된 용액으로 새롭게 제조된 디아조메탄 [0℃에서 10% aq. KOH (100 mL) 및 Et2O (100 mL)의 1:1 혼합물 내에 NMU (527 mg, 5.17 mmol)을 용해시킨 뒤 KOH 펠렛을 사용하여 유기층의 분리 및 건조에 의해 제조된]이 첨가되었고 교반은 0℃에서 30분 동안 지속되었다. 생성된 반응 혼합물은 상온으로 승온되었고 16시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되어 조물질을 생성하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 20% EtOAc/헥산)으로 정제되어 회백색 고체인 화합물 AN (350 mg)을 제공하였다. 1H-NMR은 다른 소수 불순물과 함께 모든 특징적인 피크를 나타낸다. 물질은 별도의 정제 없이 바로 다음 반응에 사용되었다. 1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 3.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
상온의 비활성 대기 하에서 DMF (5 mL) 내의 화합물 AN (300 mg, 혼합물)의 교반된 용액으로 1H-테트라졸 (75 mg, 1.07 mmol) 이후 K2CO3 (99 mg, 0.71 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 점진적으로 65℃로 가열 및 16시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각; 차가운 물 (50 mL)로 희석 및 EtOAc (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (2 x 50 mL), 소금물 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 prep HPLC로 정제되어 갈색 고체인 12 (25 mg, 0.05 mmol)를 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CD 3 OD ): δ 8.98 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.82 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS ( ESI ): 491 [M+H] + . HPLC: 97.19%
반응식 10
Figure 112014065120867-pct00040

실시예 13
4-(6-(2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -2-히드록시-3-(1H- 테트라졸 -1-일)프로필)피리딘-3-일) 부트 -3-인-2-올 (13)
-78℃에서 Et2O (50 mL) 내의 알킨 F (800 mg, 2.6 mmol)의 교반된 용액으로 n-BuLi (헥산 내 1.63 mL, 2.6 mmol; 1.6M 용액)이 첨가되었고 동일한 온도에서 30분 동안 유지되었다. -78℃에서, 생성된 반응 혼합물에 새롭게 증류된 아세트알데히드 (0.14 mL, 3.1 mmol)가 첨가되었다. -78℃에서 2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물은 상온으로 승온되었고 추가로 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물은 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)으로 퀀칭 후 EtOAc (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (50 mL), 소금물 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 10-15% EtOAc 기울기)로 정제되어 무색 반고체인 화합물 AO (600 mg, 1.7 mmol, 65%)를 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 8.68 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 3.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.04 (s, OH), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ( EI ): m/z 353 [M+2]+ .
상온의 비활성 대기 하에서 DMF (25 mL) 내의 화합물 AO (500 mg, 1.4 mmol)의 교반된 용액으로 K2CO3 (196 mg, 1.4 mmol) 이후 1H-테트라졸 (150 mg, 2.1 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 이후 65℃로 가열 및 16시간 동안 교반되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 상온으로 냉각되어 감압 하에서 농축되었다. 얻어진 잔여물은 EtOAc (40 mL)에 용해, 물 (20 mL), 소금물 (20 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 30-35% EtOAc 기울기)로 정제되어 백색 고체인 13 (250 mg, 0.59 mmol, 41%)을 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 8.74 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.22 (s, OH), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 1.93 (s, OH), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS ( EI ): m/z 421 [M]+ . HPLC : 98.02%.
반응식 11
Figure 112014065120867-pct00041

실시예 14
2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-((5-(2,2,2-트 리플 루오로-1- 히드록시에틸 )티오펜-2-일) 에티닐 )피리딘-2-일)프로판-2-올 (14)
0℃에서 DME (30 mL) 내의 5-브로모티오펜-2-카복스알데히드 AP (5.0 g, 26.1 mmol)의 교반된 용액으로 CsF (3.9 g, 26.1 mmol)이 첨가되었고 10분 동안 비활성 대기 하에서 교반되었다. 0℃에서 CF3TMS (6.2 mL, 39 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되었고 교반은 상온에서 18시간 동안 지속되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 1N HCl 용액 (20 mL)으로 퀀칭 및 EtOAc (3 x 100 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (100 mL), 소금물 (100 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 4-5% EtOAc/헥산)으로 정제되어 갈색 오일인 화합물 AQ (5.0 g, 19.15 mmol, 73.3%)를 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 6.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.21-5.16 (m, 1H), 3.16 (d, J = 4.5 Hz, OH)
상온에서 1,4-디옥산 (10 mL) 내의 화합물 G (1.5g, 조물질)의 교반된 용액으로 화합물 AQ (985 mg, 3.77 mmol)가 첨가되었고 20분 동안 아르곤으로 충진되었다. 생성된 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4 (288 mg, 0.25 mmol)이 첨가되었고 상온에서 추가로 15분 동안 탈기체화되었다. 생성된 반응 혼합물은 점진적으로 90℃로 가열 및 5시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각, 셀라이트 패드를 통해 여과되었고 셀라이트 케이크는 EtOAc (3 x 30 mL)로 세척되었다; 여과물은 감압 하에서 농축되어 조물질을 생성하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 12% EtOAc/헥산)으로 정제되어 무색의 액체인 화합물 AR (800 mg)을 제공하였다. 이 화합물은 소량의 주석 불순물을 포함하며, 이는 별도의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용되었다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 8.74 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.27 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.91 (s, OH).
상온의 비활성 대기 하에서 DMF (8 mL) 내의 화합물 AR (800 mg, 조물질)의 교반된 용액으로 K2CO3 (224 mg, 1.63 mmol) 이후 1H-테트라졸 (172 mg, 2.45 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 65℃로 가열 및 16시간 동안 교반되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 상온으로 냉각 및 감압 하에서 농축되었다. 얻어진 잔여물은 EtOAc (50 mL)에 용해, 물 (50 mL), 소금물 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 35% EtOAc/헥산)으로 정제되어 연황색 고체인 14 (280 mg, 0.50 mmol)를 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 8.76 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.21 (s, OH), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 5.13 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.08 (s, OH). MS ( EI ): m/z 558 [M+H]+ . HPLC : 97.43%.
반응식 12
Figure 112014065120867-pct00042

실시예 15
2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1-(5-((3,4- 디플루오로페닐 ) 에티닐 )피라진-2-일)-1,1-디 플루 오로-3-(1 H - 테트라졸 -1-일)프로판-2-올 (15)
상온에서 DMSO (20 mL) 내의 구리 분말 (1.48 g, 23.30 mmol)의 교반된 용액으로 에틸 브로모디플루오로아세테이트 (1.6 mL, 11.65 mmol)이 첨가되어 상온의 비활성 대기 하에서 1시간 동안 교반되었다. DMSO (5 mL) 내의 2-브로모-5-클로로피라진 AS (1.5 g, 7.77 mmol)의 용액이 반응 혼합물에 첨가되었고 교반은 상온에서 16시간 동안 지속되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 포화 수용성 NH4Cl 용액 (100 mL)으로 희석, 셀라이트 패드를 통해 여과되었고 셀라이트 케이크는 EtOAc (3 x 75 mL)로 세척되었다. 수집된 여과물은 물 (100 mL), 소금물 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% EtOAc/헥산)로 정제되어 연황색 시럽인 에스테르 AT (1.0 g, 4.23 mmol, 54.5%)를 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 8.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
-78℃에서 Et2O (20 mL) 내의 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (0.816 g, 4.23 mmol)의 교반된 용액으로 n-BuLi (헥산 내 2.64 mL, 4.23 mmol; 1.6M )이 방울 단위로 첨가되어 30분 동안 교반되었다. -78℃에서 Et2O (10 mL) 내의 화합물 AT (1.0 g, 4.23 mmol)의 용액이 반응 혼합물에 첨가되었고 교반은 2시간 동안 지속되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 포화 수용성 NH4Cl 용액 (100 mL)으로 퀀칭 및 EtOAc (3 x 50 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (50 mL) 및 소금물 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% EtOAc/헥산)로 정제되어 연황색 시럽인 AU (1.0 g, 3.28 mmol, 77.6%)를 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 8.86 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H).
0℃에서 Et2O (10 mL) 내의 화합물 AU (1.0 g, 3.28 mmol)의 교반된 용액으로 새롭게 제조된 디아조메탄 [0℃에서 10% 수용성 KOH 용액 (30 mL) 및 Et2O (30 mL) 내에 NMU (1.7 g, 16.49 mmol)을 용해시킨 뒤 KOH 펠렛을 사용하여 유기층의 분리 및 건조에 의해 제조된]이 첨가되었고 교반은 동일한 온도에서 30분 동안 지속되었다. 생성된 반응 혼합물은 상온으로 승온되어 16시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되어 조물질을 생성하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 5% EtOAc/헥산)으로 정제되어 갈색 고체인 에폭사이드 AV (0.8 g, 2.51 mmol, 76.5%)를 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 8.62 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 3.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
상온에서 DMF (10 mL) 내의 화합물 AI (400 mg, 1.25 mmol), 화합물 AV (277 mg, 2.0 mmol)의 교반된 용액으로 CuI (12 mg, 0.08 mmol)이 첨가된 후 10분 동안 아르곤으로 충진되었다. 여기에 Pd(PPh3)2Cl2 (44 mg, 0.08 mmol)이 첨가되었고 생성된 혼합물은 점진적으로 80℃로 가열 및 4시간 동안 교반되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 상온으로 냉각; 셀라이트 패드를 통해 여과되었고 셀라이트 케이크는 EtOAc (4 x 50 mL)로 세척되었다. 여과물은 물 (50 mL), 소금물 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10% EtOAc/헥산)으로 정제되어 갈색 고체인 화합물 AW (180 mg, 0.42 mmol, 34%)을 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 8.74 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.23-7.18 (m, 1H) 6.89-6.86 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 3.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H). MS ( EI ): m/z 421 [M+H]+ .
상온의 비활성 대기 하에서 DMF (5 mL) 내의 화합물 AW (180 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액으로 K2CO3 (59 mg, 0.42 mmol) 이후 1H-테트라졸 (45 mg, 0.64 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 점진적으로 65℃로 가열 및 16시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 출발 물질의 완전한 소비 이후, 반응 혼합물은 상온으로 냉각, 차가운 물 (50 mL)로 희석 및 EtOAc (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (50 mL), 소금물 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 35% EtOAc/헥산)으로 정제되어 갈색 고체인 15 (25 mg, 0.05 mmol, 12%)를 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 8.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.38-7.18 (m, 2H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.74-6.71 (m, 1H), 5.64 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.56 (s, OH), 5.17 (d, J = 15.0 Hz, 1H). MS ( EI ): 491[M+H]+. HPLC : 92.9%.
반응식 13
Figure 112014065120867-pct00043

실시예 16
2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일)-1-(5-((5-(2,2,2-트 리플 루오로-1-히드록시 에틸)푸란-2-일) 에티닐 )피리딘-2-일)프로판-2-올 (16)
0℃에서 DME (10 mL) 내의 5-브로모푸란-2-카르발데히드 AX (250 mg, 1.43 mmol)의 교반된 용액으로 CsF (108 mg, 0.71 mmol)가 첨가되어 비활성 대기 하에서 10분 동안 교반되었다. 0℃에서 CF3TMS (0.27 mL, 1.71 mmol)는 반응 혼합물로 첨가되었고 교반은 0℃-RT에서 18시간 동안 지속되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 1N HCl 용액 (10 mL)으로 퀀칭 및 EtOAc (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (50 mL), 소금물 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질 AY (200 mg)을 제공하였고 이는 정제 없이 다음 반응에 바로 사용되었다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 6.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.03-4.99 (m, 1H), 2.78 (bs, OH).
상온에서 1,4-디옥산 (20 mL) 내의 화합물 G (500 mg, 조물질)의 교반된 용액으로 화합물 AY (309 mg, 조물질)이 첨가되었고 15분 동안 아르곤으로 충진되었다. 여기에 Pd(PPh3)4 (97 mg, 0.08 mmol)이 첨가되었고 추가로 15분 동안 탈기체화 되었다. 생성된 반응 혼합물은 점진적으로 80℃로 가열 및 3시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각, 셀라이트 패드를 통해 여과되었고 셀라이트 케이크는 EtOAc (2 x 50 mL)로 세척되었으며 여과물은 감압 하에 농축되어 조물질을 생성하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10-12% EtOAc/헥산)로 정제되어 무색 오일인 에폭사이드 AZ (200 mg, 혼합물)을 제공하였다. 1H-NMR은 소량의 주석 불순물 피크와 함께 모든 특징적인 피크를 나타낸다. 물질은 별도의 정제 없이 바로 다음 반응에 사용되었다. 1 H- NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 8.77 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 3H), 6.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.90-5.10 (m, 1H), 3.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 7.0 Hz, OH).
상온의 비활성 대기 하에서 DMF (10 mL) 내의 에폭사이드 AZ (200 mg, 조물질)의 교반된 용액으로 1H-테트라졸 (44.5 mg, 0.63 mmol) 이후 K2CO3 (58.6 mg, 0.42 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 점진적으로 65℃로 가열 및 16시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 차가운 물 (50 mL)으로 희석 및 EtOAc (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (50 mL), 소금물 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)으로 정제되어 회백색 고체인 16 (20 mg, 0.037 mmol)을 제공하였다. 1 H- NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 8.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.10 (s, OH), 6.78-6.65 (m, 3H), 6.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 2.78 (d, J = 7.0 Hz, OH)
질량: m/z 542 [M+H]+. HPLC : 95.59%.
반응식 14
Figure 112014065120867-pct00044

실시예 17
2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -1-(5-(3-(3- 플루오로페닐 ) 프로프 -1-인-1-일)피리딘-2-일)-3-(1 H - 테트라졸 -1-일)프로판-2-올 (17)
0℃의 비활성 대기 하에서 THF (20 mL) 내의 트리메틸실릴아세틸렌 (1.49 mL, 10.47 mmol)의 교반된 용액으로 n-BuLi (헥산 내 6 mL, 9.67 mmol, 1.6M )이 첨가되었다. 1시간 교반 후, 3-플루오로벤즈알데히드 BA (1.0 g, 8.06 mmol)가 0℃에서 첨가되었고 교반은 추가적으로 2시간 동안 지속되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응은 포화 수용성 NH4Cl 용액 (100 mL)으로 퀀칭 및 DCM (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (50 mL) 및 소금물 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 5-10% EtOAc 기울기)으로 정제되어 황색 시럽인 화합물 BB (1.1 g, 4.95 mmol, 61.5%)를 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 7.37-7.28 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 1H), 5.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.21 (s, 9H).
0℃의 비활성 대기 하에서 MeOH (12 mL) 내의 화합물 BB (1.1 g, 4.95 mmol)의 교반된 용액으로 K2CO3 (1.02 g, 7.43 mmol)이 첨가되었다. 1시간 교반 후, 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응은 물 (10 mL)로 퀀칭 및 Et2O (2x50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (50 mL), 소금물 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질 BC (600 mg)를 제공하였다. 조물질은 별도의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 7.38-7.26 (m, 3H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 4.5, 2.0 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 4.5 Hz, 1H).
DMF (5 mL) 내의 화합물 U (250 mg, 0.578 mmol)의 교반된 용액으로 화합물 BC (140 mg, 1.5 eq)가 첨가되었고 20분 동안 아르곤 기체가 충진되었다. 여기에 상온에서 CuI (11 mg, 0.05 mmol), Pd(PPh3)4 (34 mg, 0.03 mmol) 이후 Et3N (0.1 mL, 0.69 mmol)이 첨가된 후 15분 동안 아르곤 기체로 충진되었다. 생성된 혼합물은 점진적으로 90℃로 가열 및 5시간 동안 교반되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 상온으로 냉각, 물 (20 mL)로 희석 및 EtOAc (3 x 40 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (50 mL), 소금물 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 생성하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 40-45% EtOAc 기울기)로 정제되어 연황색 시럽인 화합물 BD (180 mg, 0.35 mmol, 62%)를 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.54-7.28 (m, 4H) 7.16 (s, OH), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.78-6.72 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 5.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H). MS ( EI ): m/z 502 [M+H]+ .
0℃의 비활성 대기 하에서 ACN (10 mL) 내의 화합물 BD (110 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액으로 Et3SiH (0.052 mL, 0.33 mmol) 이후 BF3.Et2O (0.04 mL, 0.33 mmol)이 첨가되었고 동일한 온도에서 5시간 동안 유지되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응은 차가운 물 (10 mL)로 퀀칭 및 EtOAc (2 x 30 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (40 mL), 소금물 (40 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40-45% EtOAc/헥산 헥산 내25-30% EtOAc 기울기를 가지는 용리액)으로 정제되어 회백색 고체인 17 (8.0 mg)을 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.24 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.78-6.72 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 6.41 (s, OH), 5.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H). HPLC: 79.36%. LC - MS ( ESI ): 순도 88%로 RT 4.01 min 에서 m/z 488
반응식 15
Figure 112014065120867-pct00045

실시예 18
2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -1-(5-(3-(4- 플루오로페녹시 ) 프로프 -1-인-1-일)피리딘-2-일)-3-(1 H - 테트라졸 -1-일)프로판-2-올 (18)
0℃의 비활성 대기 하에서 DMF (25 mL) 내의 4-플루오로페놀의 교반된 용액으로 K2CO3 (1.84 g, 13.3 mmol)이 첨가되었고 이후 방울 단위로 프로파길 브로마이드 (1.1 mL, 9.8 mmol; 80 wt.% in toluene)가 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 상온으로 승온된 뒤 8시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 차가운 물 (40 mL)로 퀀칭 및 EtOAc (2x40 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (40 mL), 소금물 (40 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 0-5% EtOAc 기울기)로 정제되어 무색 시럽인 화합물 BE (0.6 g, 4.0 mmol, 45%)를 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 7.00-6.91 (m, 4H), 4.65 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 2.5 Hz, 1H). MS ( EI ): m/z 151 [M+H]+.
Et3N-DMF (2:1; 6 mL) 내의 화합물 U (50 mg, 0.11 mmol), 화합물 BE (28 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 복합체 (8.1 mg, 0.011 mmol), 트리페닐포스핀 (3.0 mg, 0.011 mmol) 및 CuI (2.2 mg, 0.011 mmol)의 교반 혼합물은 15분 동안 아르곤으로 충진에 의해 탈기체화되었다. 생성된 반응 혼합물은 천천히 90℃로 가열되었고 교반은 8시간 동안 지속되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 상온으로 냉각, 셀라이트 패드를 통해 여과되었고 셀라이트 케이크는 EtOAc (3 x 20 mL)로 세척되었다. 여과물은 물 (40 mL)로 희석 및 EtOAc (2 x 30 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (30 mL), 소금물 (30 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 25-30% EtOAc 기울기)로 정제되어 갈색 반고체인 18 (25 mg, 0.049 mmol, 45%)을 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 8.73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.14 (s, OH), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H). MS ( EI ): m/z 502 [M+H]+. HPLC : 97.55%.
반응식 16
Figure 112014065120867-pct00046

실시예 19
2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -1-(5-((1-(4- 플루오로페닐 )피페리딘-4-일) 에티닐 )피리딘-2-일)-3-(1 H - 테트라졸 -1-일)프로판-2-올 (19)
DCM (20 mL) 내의 피페리딘-4-일메탄올 (750 mg, 6.51 mmol)의 현탁액으로 4-플루오로페닐 보론산 BF (794 mg, 6.51 mmol), Cu(OAc)2 (1.18 g, 6.51 mmol), pyridine (2.6 mL, 32.55 mmol), 분말화된 4Å 분자체 (molecular sieves)가 첨가되었고, 반응은 상온의 산소 대기 하에서 16시간 동안 교반되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과되었고 셀라이트 케이크는 DCM (2 x 100 mL)로 세척되었다. 여과물은 물 (50 mL), 소금물 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)으로 정제되어 무색의 끈적한 시럽인 화합물 BG (500 mg, 혼합물)을 제공하였다. 물질은 별도의 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
DCM (50 mL) 내의 옥살릴 클로라이드 (0.42 mL, 4.78 mmol)의 교반된 용액은 -78℃로 냉각되었고, DMSO (0.74 mL, 9.47 mmol)는 질소 대기 하에서 방울 단위로 첨가되었다. 15분 교반 후, -78℃에서 DCM (10 mL) 내의 화합물 BG (500 mg, 조물질)의 용액이 천천히 첨가된 후 동일한 온도에서 15분 동안 유지되었다. 여기에 Et3N (1.25 mL, 9.47 mmol)이 첨가되었고 교반은 -78℃에서 추가로 30분 동안 지속되었다. 생성된 혼합물은 상온으로 승온되었고; 반응은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석 및 DCM (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 포화 수용성 Na2CO3 용액 (50 mL), 물 (50 mL), 소금물 (30 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질 BH (500 mg)을 제공하였다. 조물질은 별도의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 9.71 (s, 1H), 6.98-6.91 (m, 4H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H).
상온의 비활성 대기 하에서 MeOH (15 mL) 내의 화합물 BH (500 mg, 조물질)의 교반된 용액으로 K2CO3 (833 mg, 6.03 mmol) 이후 Bestmann 시약 (695 mg, 3.62 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 30분 동안 상온에서 교반되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 휘발물질은 감압 하에서 제거되어 조물질을 생성하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10% EtOAc/헥산)로 정제되어 백색 고체인 화합물 BI (320 mg, 1.58 mmol)을 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 6.94-6.87 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.10 (s, 1H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H). MS ( EI ): m/z 204 [M+H]+
0℃에서 DCM (20 mL) 내의 화합물 BJ (300 mg, 조물질)의 교반된 용액으로 Et3N (0.28 ml, 1.20 mmol) 이후 Tf2O (0.24 ml, 1.46 mmol)이 첨가되어 20분 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 차가운 물 (20 mL)로 퀀칭 및 DCM (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (50 mL) 및 소금물 (50 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질 BK (360 mg, 조물질)을 제공하였다. 조물질은 별도의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
비활성 대기 하에서 DMF (10 mL) 내의 화합물 BK (150 mg, 조물질), 화합물 BI (84.3 mg, 0.417 mmol), Et3N (0.15 mL, 0.62 mmol)의 교반된 용액으로 CuI (3.3 mg, 0.017 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (24.4 mg, 0.034 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 점진적으로 마이크로웨이브 하에서 120℃로 20분 동안 가열되었다. 출발 물질의 완전한 소비 이후 (TLC로 확인), 반응 혼합물은 상온으로 냉각; 셀라이트 패드를 통해 여과되었고 셀라이트 케이크는 EtOAc (4 x 25 mL)로 세척되었다. 여과물은 물 (40 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 10% EtOAc/헥산)으로 정제되어 연황색 고체인 화합물 BL (200 mg, 조물질)을 제공하였다.
상온의 비활성 대기 하에서 DMF (10 mL) 내의 화합물 BL (200 mg, 조물질)의 교반된 용액으로 1H-테트라졸 (43.4 mg, 0.619 mmol) 이후 K2CO3 (57 mg, 0.413 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 점진적으로 65℃로 가열 및 16시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 차가운 물 (50 mL)로 희석 및 EtOAc (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기 추출물은 물 (40 mL), 소금물 (40 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 조물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 40% EtOAc/헥산)으로 정제되어 연황색 고체인 19 (60 mg, 0.108 mmol)를 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 8.75 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, OH), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.99-6.85 (m, 4H), 6.81-6.72 (m, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 5.59 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H). MS ( ESI ): m/z 555 [M+H]+. HPLC : 97.52%.
반응식 17
Figure 112014065120867-pct00047

실시예 20
1-(5-((4-((4- 시아노벤질 ) 옥시 ) 페닐 ) 에티닐 )피리딘-2-일)-2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -3-(1 H - 테트라졸 -1-일) 프로판-2-일 디히드로겐 포스페이트 (20)
상온에서 DCM (25 mL) 내의 8(+) (400 mg, 0.686 mmol) 및 1H-테트라졸 (236 mg, 3.43 mmol)의 교반된 현탁액으로 DCM (5 mL) 내의 디알릴-N, N-디이소프로필포스포라미디트 (0.72 mL, 2.74 mmol)의 용액이 첨가되고 2시간 동안 교반되었다. -5℃에서 DCM (5 mL) 내의 mCPBA (472 mg, 2.74 mmol)의 용액이 천천히 첨가되어 1시간 동안 교반되었다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물은 DCM (50 mL)으로 희석, 5% 수용성 Na2S2O5 (2 x 40 mL), 10% 수용성 NaHCO3 (2 x 40 mL), 소금물 (50 mL)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다. 잔여물은 질량 기반 분리용 HPLC로 정제되어 무색 반고체인 화합물 BM (250 mg, 0.336 mmol, 49%)을 제공하였다. 1 H NMR (500 MHz , CDCl 3 ): δ 9.10 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56-7.50 (m, 4H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.02-5.97 (m, 1H), 5.91 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.85-5.79 (m, 1H), 5.44 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.33-5.22 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.74 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.49-4.39 (m, 2H). HPLC : 98.46%.
0℃에서 THF (10 mL) 내의 화합물 BM (220 mg, 0.295 mmol)의 교반된 용액으로 TPP (58 mg, 0.221 mmol) 이후 Pd(PPh3)4 (27 mg, 0.023 mmol), Et3N (0.08 mL, 0.59 mmol) 및 1M 아세트산 용액(1.47 mL, 1.47 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 상온에서 16시간 동안 교반되었다; 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과되었고 셀라이트 케이크는 DCM (3 x 30 mL) 및EtOH (3 x 10 mL)으로 세척되었다. 여과물은 감압 하에서 농축되어 조물질을 생성하였다. 조물질은 질량 기반 분리용 HPLC로 정제되어 백색 고체인 20 (70 mg, 0.105 mmol, 35.60%)을 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz , CD 3 OD ): δ 9.33 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H), 6.21 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.21(s, 2H). 31 P NMR (500 MHz, CD 3 OD ): δ-6.98 (s). MS ( ESI ): m/z 665 [M]+. HPLC : 97.83%.
반응식 18
Figure 112014065120867-pct00048

실시예 144
2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -1-(5-((4- 플루오로페닐 ) 에티닐 )피리딘-2-일)-3-(1 H - 테트라졸 -1-일)프로판-2-일 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 (144)
0℃에서 건식 THF (3 mL) 내의 3 (+) (25 mg, 0.053 mmol)의 교반된 용액으로 NaH (5 mg, 0.21 mmol)이 첨가되어 0℃의 비활성 대기 하에서 2시간 동안 교반되었다. 0℃에서 건식 THF (2 mL) 내의 N-Boc-Gly-OSu (28.8 mg, 0.10 mmol)의 용액이 반응 혼합물에 첨가되었고 교반은 동일한 온도에서 10시간 동안 지속되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 반응은 차가운 물 (10 mL)로 퀀칭 및 EtOAc (2 x 15 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기층은 물 (10 mL), 소금물 (10 mL)로 세척, 무수 Na2SO4로 건조 및 감압 하에서 농축되어 조물질을 제공하였다.
관련 내용: 상기 반응은 2 x 25 mg 배치에서 수행되었고 생성된 조물질은 분리용 TLC로 정제되어 연황색 반고체인 BN (12 mg, 0.019 mmol, 18%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.27 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 6.05 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.09 (bs, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). MS (ESI): m/z 629 [M+H] +.
상온에서 1,4-디옥산 (1 mL) 내의 화합물 BN (18 mg, 0.028 mmol)의 교반된 용액으로 1,4-디옥산 (0.5 mL) 내의 4M HCl 용액이 방울 단위로 첨가되어 2시간 동안 유지되었다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 휘발물질은 감압 하에서 증발되었다. 생성된 조물질은 디에틸 에테르 (3 x 3 mL)로 저작되어 연황색 고체인 144 (10 mg, 0.017 mmol, 62%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.66 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.59 (bs, 3H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 4H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.15 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 17.6 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 529 [(M-HCl)+H] +. HPLC: 97.9%.
반응식 19
Figure 112014065120867-pct00049

실시예 145
(2 S )-2-(2,4- 디플루오로페닐 )-1,1- 디플루오로 -1-(5-((4- 플루오로페닐 ) 에티닐 )피리딘-2-일)-3-(1 H - 테트라졸 -1-일)프로판-2-일 2,6- 디아미노헥사노에이트 디히 드로클로라이드 (145)
1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 9.69 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.73 (bs, 3H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (bs, 3H), 7.71-7.69 (m, 3H), 7.33-7.21 (m, 4H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.15 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.61-1.22 (m, 4H). MS (ESI): m/z 600 [(M-2HCl)+H] +. HPLC: 96.5%.
실시예 21-166은 근본적으로 상기 합성 과정에 따라 제조된다. 하기 표는 실시예 1-166의 화합물 정보 및 분석 데이터를 포함한다.
Figure 112014065120867-pct00050
Figure 112014065120867-pct00051
Figure 112014065120867-pct00052
Figure 112014065120867-pct00053
Figure 112014065120867-pct00054

Figure 112014065120867-pct00055
Figure 112014065120867-pct00056
Figure 112014065120867-pct00057
Figure 112014065120867-pct00058
Figure 112014065120867-pct00059
Figure 112014065120867-pct00060
Figure 112014065120867-pct00061
Figure 112014065120867-pct00062
Figure 112014065120867-pct00063
Figure 112014065120867-pct00064
Figure 112014065120867-pct00065
Figure 112014065120867-pct00066
Figure 112014065120867-pct00067
Figure 112014065120867-pct00068
Figure 112014065120867-pct00069
Figure 112014065120867-pct00070
Figure 112014065120867-pct00071
Figure 112014065120867-pct00072
Figure 112014065120867-pct00073
Figure 112014065120867-pct00074
Figure 112014065120867-pct00075
Figure 112014065120867-pct00076
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Figure 112014065120867-pct00081
Figure 112014065120867-pct00082
Figure 112014065120867-pct00083
Figure 112014065120867-pct00084
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Figure 112014065120867-pct00089
Figure 112014065120867-pct00090
Figure 112014065120867-pct00091
Figure 112014065120867-pct00092
Figure 112014065120867-pct00093

방법 사양
방법 A:
컬럼 , 유형, 크기:
Acquity BEH C-18 (50 X 2.1 mm, 1.7 μ)
이동상 :
용매 A: 아세토니트릴
용매 B: 0.025% TFA (Aq)
유속: 0.50 mL/min
방법 B:
컬럼 , 유형, 크기:
ChiralPak IC, 250 X 4.6mm, 5 μ
이동상 A: n-헥산
이동상 B: IPA
A: B:: 50:50
유속: 1.0 mL/min
방법 C:
컬럼 , 유형, 크기:
Acquity UPLC BEH C-18 (2.1 X 50 mm, 1.7 μ)
이동상 :
용매 A: 아세토니트릴
용매 B: 0.025% TFA (Aq)
유속: 0.50 mL/min
방법 D:
컬럼 , 유형, 크기:
X-Terra RP-18 (50 X 4.6 mm, 5㎛)
이동상 A: ACN: THF (80:20)
이동상 B: 물 내 0.1% TFA
유속: 1.0 mL/min
방법 E:
컬럼 , 유형, 크기:
Eclipse XDB C-18 (150 X 4.6 mm, 5.0 ㎛)
이동상 A: ACN
이동상 B: 0.1% Aq TFA
유속: 1.0 mL/min
방법 F:
컬럼 , 유형, 크기:
Eclipse XDB C-18 (150 X 4.63 mm, 5㎛)
이동상 A: ACN
이동상 B: 5mM NH4OAC
유속: 1.0 mL/min
방법 G:
컬럼 , 유형, 크기:
ChiralPak IC, 250 X 4.6mm, 5 μ
이동상 A: n-헥산 내 0.1 % TEA
이동상 B: 에탄올
A: B:: 70:30
유속: 1.0 mL/min
방법 H:
컬럼 , 유형, 크기:
Luna C-18 (150 X 2.0 mm, 5.0 ㎛)
이동상 A: ACN
이동상 B: 물 내 0.1% TFA
유속: 1.0 mL/min
방법 I:
컬럼 , 유형, 크기:
ChiralPak IC, 250 X 4.6mm, 5 μ
이동상 A: n-헥산
이동상 B: 에탄올
A: B:: 80:20
유속: 1.0 mL/min
방법 J:
컬럼 , 유형, 크기:
ChiralPak IA, 250 X 4.6mm, 5 μ
이동상 A: n-헥산
이동상 B: 에탄올
A: B:: 75:25
유속: 1.0 mL/min
방법 K:
컬럼 , 유형, 크기:
ChiralPak IA, 250 X 4.6mm, 5 μ
이동상 A: n-헥산 내 0.1% DEA
이동상 B: 메탄올
A: B:: 80:20
유속: 1.0 mL/min
방법 L:
컬럼 , 유형, 크기:
ChiralPak IC, 250 X 4.6mm, 5 ㎛
이동상 A: n-헥산 내 0.1% DEA
이동상 B: 에탄올
A: B:: 60:40
유속: 1.0 mL/min
방법 M:
컬럼 , 유형, 크기:
Sunfire C-18 (150 X 4.6 mm, 5㎛)
이동상 A: ACN
이동상 B: 50 mM NH4HCO2
유속: 1.0 mL/min
방법 N:
컬럼 , 유형, 크기:
Chiralpak IA (250 X 10 mm, 5㎛)
이동상 A: 15% EtOH
이동상 B: 30% IPA
이동상 C: 55% 헥산
유속: 1.0 mL/min
실시예 167: 금속효소 활성
A. 최소 억제 농도(MIC)
화합물은 표준화된 절차 (CLSI M27-A2)를 사용하여 보통 계통인 진균, C. 알비칸스 (C. albicans)의 생장을 억제하는 능력을 평가하였다.
DMSO 내에서 시험 화합물 및 표준(standards)의 원액은 1,600 ㎍/mL (C. albicans)로 제조되었다. 순차적인 11개의 1/2 희석된 화합물이 RPMI + MOPS 내의 96-웰 플레이트에 제조되었다. 검정 농도 범위는 1 - 0.001 ㎍/mL (C. albicans)이었다. C. 알비칸스 (C. albicans)의 세포 부유액이 제조되었으며, 약 3.7 × 103 집락형성단위/mL(cfu/mL)의 농도로 각 웰에 첨가되었다. 모든 시험은 2번 진행되었다. 접종된 플레이트는 35 ± 1 ℃에서 약 48시간동안 배양되었다. 배양이 완료되면, 각 플레이트의 웰은 진균 생장의 존재가 육안으로 평가되었다.
플루코나졸 및 시험 화합물에서, MIC는 생장이 유의적으로 감소(약 50% 감소)되는 농도이다. 보리코나졸에서 MIC는 C. 알비칸스 (C. albicans) 생장이 50%로 감소된 농도이다 (per CLSI, M27-A2). QC 목적을 위해 C. 쿠루세이 (C. krusei) 분리균 ATCC 6258 (4.0 X 103 cfu/mL)은 VOR 검정에 포함되었다. 상기 분리균은 보리코나졸에 대해 배향 성장(trailing growth)을 나타내지 않았으므로, MIC는 생장이 완전히 억제되는 농도이었다.
A. 푸미가투스 (A. fumigatus) MIC는 64 - 0.062 ㎍/mL (CLSI M38-A2)의 농도 범위에서 CLSI 가이드라인에 따라 50% 및 100% 성장 억제에서 측정되었다.
결과: 항진균성
실시예 칸디다 MIC * 아스퍼질러스MIC
2 0.004 8
5 0.016 8
9 ≤0.001 0.5
101 0.25 2
108 0.062 4
보리코나졸 0.016 0.25
* 칸디다 알비칸스 MIC50 (평균 억제 농도) 값은 ug/mL으로 표현되었으며; 아스퍼질러스 푸미가투스 MIC50 값은 ug/mL으로 표현되었다.
본 발명의 화합물은 표준 4-일 쥐 모델에서 A. 푸미가투스(A. fumigatus)의 생장을 억제한다. 예를 들어, 4일 각각 20 mg/kg로 화합물 (-)-9의 경구 투여는 대조군과 비교하여 쥐 신장 균질 존재량이 84% 감소했다.
본 발명의 화합물은 진균 감염 (in vitro 및 in planta)으로부터 식물을 보호하기 위해 셉토리아(Septoria) 및 푹시니아(Puccinia)의 생장을 억제한다. 예를 들어, 화합물 2, 3, 및 21은 표준 셉토리아 트리티시 (Septoria tritici) MIC 검정 (ATCC 26517, CLSI 프로토콜)에서 MIC = 0.25-1.0 ug/mL의 범위를 나타낸다. 본 발명의 화합물, 예를 들어 화합물 2는 셉토리아 및 푹시니아 병원균 모두에 대하여 in planta 50 ppm이 도포되었을 때 균 생장으로부터 보호를 제공한다.
참조 문헌의 포함
본원에서 인용되는 모든 참조 문헌(논문, 특허등록공보, 특허공개공보 및 계류 중인 특허 출원 포함)의 내용은 본원에 참고로서 명백히 포함된다.
등가물
본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본원에 개시된 본 발명의 특이적인 실시예의 수많은 등가물을 인식할 수 있거나, 반복 실험 없이 알아낼 수 있다. 이러한 등가물은 청구항에 포함되도록 의도되어 있다.

Claims (63)

  1. 식 I의 화합물, 여기서:
    Figure 112019051287984-pct00102

    R1는 할로이고;
    R2는 할로이고;
    각각의 R3는 독립적으로 시아노, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, 히드록시, 아미노, -NR6R9, -SR10, -C(O)R10, C1-C6-할로알킬, C1-C6-아릴알콕시, -C(0)NR6R7, -CH(OH)-C1-C6-할로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C1-C6-알콕시알킬, 이소시아노, C1-C6-사이클로알킬아미노카보닐, C1-C6-아릴옥시-C1-C6-알킬, C1-C6-아릴알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-아릴알킬설포닐, C1-C6-아릴알킬설피닐, C1-C6-헤테로아릴알콕시, C1-C6-아릴티오알킬, 또는 C1-C6-할로알킬카보닐이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R4는 0, 1, 2, 또는 3개의 독립적인 R8로 치환된 C1-C6-아릴이고;
    R5는 H, 포스파토, 포스피토 또는 1 또는 2개의 아미노로 치환된 -C(O)-C1-C6-알킬이고;
    R6는 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬이고;
    R7은 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 또는 C1-C6-아릴-C1-C6-알킬이고;
    각각의 R8은 독립적으로 시아노, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, 할로, 또는 C1-C6-할로알콕시이고;
    각각의 R9는 독립적으로 H, C1-C6-알킬, -C(O)-C1-C6-알킬, -C(O)H, -C(O)할로-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-할로알킬이고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-아릴, C1-C6-헤테로사이클로알킬, 또는 C1-C6-아릴-C1-C6-알킬이고;
    Ar2는
    Figure 112019051287984-pct00103
    ,
    Figure 112019051287984-pct00104
    ,
    Figure 112019051287984-pct00105
    ,
    Figure 112019051287984-pct00106
    , 또는
    Figure 112019051287984-pct00107
    이고;
    R11는 페닐, C1-C6-알킬, 티에닐, 피롤릴, 푸라닐, 피리딜, -CH(OH)-C1-C6-알킬, -CH(OH)-할로-C1-C6-알킬, C1-C6-아릴-C1-C6-알킬, C1-C6-아릴옥시-C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시알킬, 인돌릴, 벤조푸라닐, C1-C6-헤테로사이클로알킬, 또는
    Figure 112019051287984-pct00108
    이고;
    R12는 R4, -C(O)R4, -C(O)R7, -SO2R4이고;
    MBG는 테트라졸릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 플루오로인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R2는 플루오로인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 플루오로인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R4는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 R8로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R4는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 할로로 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R4는 0, 1, 2 또는 3개의 독립적인 플루오로로 치환된 페닐인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 R4는 2,4-디플루오로페닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 R5는 H인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 R5는 아미노 아실인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 R5는 포스파토인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 플루오로이고;
    상기 R2는 플루오로이고;
    상기 R4는 2,4-디플루오로페닐이고;
    상기 R5는 H이고;
    Ar2 는
    Figure 112014065120867-pct00101
    이고; 및
    MBG는 1-테트라졸릴인 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 R11은 독립적인 R3로 각각 치환된 페닐, 티에닐, C1-C6-아릴-C1-C6-알킬, C1-C6-아릴옥시-C1-C6-알킬이고;
    각각의 R3는 독립적으로 시아노, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-아릴알콕시, C1-C6-할로알킬아미노카보닐, C1-C6-아릴알킬아미노카보닐이고; 및
    n은 1 또는 2인 화합물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 R11은 독립적인 R3로 각각 치환된 페닐, 티에닐, C1-C6-아릴-C1-C6-알킬, C1-C6-아릴옥시-C1-C6-알킬이고;
    각각의 R3는 독립적으로 시아노, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-아릴알콕시, C1-C6-할로알킬아미노카보닐, C1-C6-아릴알킬아미노카보닐이고; 및
    n은 1인 화합물.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 R11은 독립적인 R3로 치환된 페닐이고;
    각각의 R3는 독립적으로 시아노, 또는 C1-C6-할로알킬이고; 및
    n은 1 또는 2인 화합물.
  16. 제12항에 있어서,
    상기 R11은 독립적인 R3로 치환된 티에닐이고;
    각각의 R3는 독립적으로 C1-C6-할로알킬아미노카보닐, C1-C6-아릴알킬아미노카보닐이고 ; 및
    n은 1 또는 2인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음 중 어느 하나인 화합물:
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(페닐에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (1);
    1-(5-((4-클로로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (2);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (3);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-((2,4-디플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (4);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (5);
    5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-플루오로벤질)티오펜-2-카르복스아미드 (6);
    4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (7);
    4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)벤조니트릴 (8);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (9);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((1-메틸-1H-피롤-3-일)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (10);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-플루오로페닐)에티닐)티오펜-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (11);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(6-((3,4-디플루오로페닐)에티닐)피리다진-3-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (12);
    4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)부트-3-인-2-올 (13);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)티오펜-2-일)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (14);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-((3,4-디플루오로페닐)에티닐)피라진-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (15);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)푸란-2-일)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (16);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(3-(3-플루오로페닐)프로프-1-인-1-일)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (17);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(3-(4-플루오로페녹시)프로프-1-인-1-일)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (18);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((1-(4-플루오로페닐)피페리 딘-4-일)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (19);
    1-(5-((4-((4-시아노벤질)옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라-1-일)프로판-2-일 디히드로겐포스페이트 (20);
    1-(5-((3-클로로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (21);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (22);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-(3,3-디플루오로프로프-1-이닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (23);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((2-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (24);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((3-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (25);
    1-(5-((4-(디플루오로메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (26);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((2-플루오로-4-메틸페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일 )프로판-2-올 (27);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((3-플루오로피리딘-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (28);
    1-(5-((5-클로로티오펜-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (29);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (30);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-((3,5-디플루오로피리딘-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (31);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((5-플루오로피리딘-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일 )프로판-2-올 (32);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((6-플루오로피리딘-3-일)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (33);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (34);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((2-플루오로-4-메톡시페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일 )프로판-2-올 (35);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-((2,6-디플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (36);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-((3,4-디플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (37);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((5-메틸티오펜-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (38);
    1-(5-((4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (39);
    1-(5-((4-(디플루오로메톡시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (40);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일 )프로판-2-올 (41);
    1-(5-((4-클로로-3-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (42);
    2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (43);
    1,1-디플루오로-2-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(5-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (44);
    2-(2,5-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (45);
    2-(3,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (46);
    1-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐)에탄온 (47);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(6-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (48);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(6-((4-플루오로페닐)에티닐)피리 다진-3-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (49);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (50);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-(메톡시메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일 )프로판-2-올 (51);
    4-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)-1,1,1-트리플루오로부트-3-인-2-올 (52);
    1-(5-((5-브로모티오펜-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (53);
    1-(5-((5-(디플루오로메틸)티오펜-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (54);
    1-(5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)티오펜-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온 (55);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H- 피롤-3-일)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (56);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(3-(2,2,2-트리플루오에톡시)프로프-1-이닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (57);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-(티오펜-2-일에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (58);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((2-플루오로-4-(메틸아미노)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (59);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-(메틸아미노)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (60);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-((3,4-디플루오로페닐)에티닐)티오펜-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (61);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-((4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (62);
    1-(5-((1H-피롤-3-일)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (63);
    1-(5-((4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (64);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(3-(3-플루오로페닐)프로프-1-인일)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (65);
    1-(5-((1-(디플루오로메틸)-1H-피롤-3-일)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (66);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-((2,5-디플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (67);
    N-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐)포름아미드 (68);
    4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)벤조니트릴 (69);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-이소시아노페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (70);
    3-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)벤조니트릴 (71);
    1-(5-((5-브로모푸란-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (72);
    4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)-3-플루오로벤조니트릴 (73);
    4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)-2-플루오로벤조니트릴 (74);
    3-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)-4-플루오로벤조니트릴 (75);
    1-(5-((5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (76);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((5-(2,2,2-트리플루오로에틸)티오펜-2-일)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (77);
    1-(5-((4-아미노페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (78);
    N-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (79);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (80);
    4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페놀 (81);
    4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)벤즈아미드 (82);
    1-(5-((4-아미노-2-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (83);
    N-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐)아세트아미드 (84);
    1-(5-(3-(2,4-디플루오로페녹시)프로프-1-이닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H- 테트라졸-1-일)프로판-2-올 (85);
    4-(3-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)프로프-2-인일옥시)벤조니트릴 (86);
    1-(5-((1H-인돌-5-일)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일 )프로판-2-올 (87);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-(4-플루오로벤질아미노)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (88);
    1-(5-(벤조푸란-5-일에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (89);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (90);
    4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)-피리딘-3-일)에티닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 (91);
    (4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐)(피롤리딘-1-일)메탄온 (92);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-(4-플루오로벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (93);
    5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)-피리딘-3-일)에티닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)티오펜-2-카르복스아미드 (94);
    (4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)피페리딘-1-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (95);
    1-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온 (96);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (97);
    3-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드 (98);
    1,1-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-1-(5-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (99);
    3-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)벤조니트릴 (100);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (101);
    4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (102);
    3-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-4-플루오로벤조니트릴 (103);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(3-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (104);
    1-(5-((4-(2,4-디플루오로벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (105);
    1-(5-((4-(3,4-디플루오로벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (106);
    1-(5-((4-(4-클로로벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (107);
    1-(5-((4-(4-클로로-2-플루오로벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (108);
    4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-N-메틸벤즈아미드 (109);
    6-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)니코티노니트릴 (110);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(티아졸-2-일메톡시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (111);
    5-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (112);
    1-(5-((4-(2,3-디플루오로벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (113);
    1-(5-(3-(4-클로로페녹시)프로프-1-이닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (114);
    4-(3-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)프로프-2-인일옥시)-3-플루오로벤조니트릴 (115);
    4-(3-(6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)프로프-2-이닐옥시)-2-플루오로벤조니트릴 (116);
    1-(5-(3-(4-클로로-2-플루오로페녹시)프로프-1-이닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (117);
    1-(5-(3-(4-(디플루오로메틸)페녹시)프로프-1-이닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (118);
    5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)-N-(3-플루오로벤질)티오펜-2-카르복스아미드 (119);
    N-(3-시아노벤질)-5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)-피리딘-3-일)에티닐)티오펜-2-카르복스아미드 (120);
    N-(4-시아노벤질)-5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)-피리딘-3-일)에티닐)티오펜-2-카르복스아미드 (121);
    5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)티오펜-2-카르복스아미드 (122);
    (5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)티오펜-2-일)(모르폴리노)메탄온 (123);
    (5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)티오펜-2-일)(피롤리딘-1-일)메탄온 (124);
    5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-(메틸설포닐)벤질)티오펜-2-카르복스아미드 (125);
    3-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (126);
    3-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-5-플루오로벤조니트릴 (127);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-(피페리딘-4-일에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (128);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((1-(4-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (129);
    1-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐)-2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-올 (130);
    4-((4-((6-(2-(2,5-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (131);
    4-((4-((6-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (132);
    4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐티오)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (133);
    4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐설피닐)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (134);
    4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐설포닐)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (135);
    4-((4-((6-(2-(2,5-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)벤조니트릴 (136);
    4-((4-((6-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3 일)에티닐)페녹시)메틸)벤조니트릴 (137);
    4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페닐티오)메틸)벤조니트릴 (138);
    5-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)피콜리노니트릴 (139);
    1-(5-((4-(4-시아노벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일 디히드로겐포스페이트 (140);
    5-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(2H-테트라졸-2-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)-N-(4-플루오로벤질)티오펜-2-카르복스아미드 (141);
    4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(2H-테트라졸-2-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)벤조니트릴 (142);
    4-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(2H-테트라졸-2-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (143);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 (144);
    (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-플루오로페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-일 2,6-디아미노헥사노에이트 히드로클로라이드 (145);
    1-(5-((4-(4-클로로-3-플루오로벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (146);
    1-(5-((4-(비페닐-4-일메톡시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라-1-일)프로판-2-올 (147);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-(4-메틸벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (148);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(5-((4-(4-에틸벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (149);
    1-(5-((4-(4-(디플루오로메틸)벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (150);
    (+)-L-(5-((4-(4-(디플루오로메틸)벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 ((+)-(150));
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)-1-(5-((4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)프로판-2-올 (151);
    4-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)벤질옥시)-3-플루오로벤조니트릴 (152);
    5-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)벤질옥시)-2-플루오로벤조니트릴 (153);
    1-(5-((4-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (154);
    4-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)벤질옥시)벤조니트릴 (155);
    1-(5-((4-((4-클로로페녹시)메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (156);
    1-(5-((4-((비페닐-4-일옥시)메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (157);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-(4-(옥사졸-2-일)벤질옥시)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (158);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-((4-((4-플루오로페녹시)메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-3-(1H-테트라-1-일)프로판-2-올 (159);
    1-(5-((4-((3,4-디플루오로페녹시)메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (160);
    1-(5-((4-((4-(디플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (161);
    4-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)벤질티오)벤조니트릴 (162);
    5-((4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)티오펜-2-카르보니트릴 (163);
    4-(4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐 )벤질옥시)-2-플루오로벤조니트릴 (164);
    1-(5-((4-((4-클로로-3-플루오로페녹시)메틸)페닐)에티닐)피리딘-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-(1H-테트라졸-1-일)프로판-2-올 (165);
    4-((3-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1H-테트라졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)에티닐)페녹시)메틸)벤조니트릴 (166).
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 유형 중 하나 이상의 금속과의 화학적 상호작용 또는 결합의 형성에 의해 금속효소에 대한 친화력을 가지는 화합물: 시그마 결합, 공유 결합, 배위-공유 결합, 이온 결합, 파이 결합, 델타 결합 또는 역결합성 상호작용.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 금속과 결합하는 화합물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 철, 아연, 헴철, 망간, 마그네슘, 황화철 클러스터, 니켈, 몰리브덴 또는 구리와 결합하는 화합물.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 시토크롬 P450족, 히스톤 데아세틸라아제, 기질 금속프로테이나아제, 포스포디에스테라아제, 사이클로옥시게나아제, 카보닉 안히드라아제, 및 산화질소 신타아제로부터 선택되는 하나의 효소군을 억제하는 화합물.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 4-히드록시페닐 피루베이트 디옥시게나아제, 5-리폭시제나아제, 아데노신 데아미나아제, 알코올 데히드로게나아제, 아미노펩티다아제 N, 안지오텐신 전환효소, 아로마타아제(CYP19), 칼시뉴린, 카바모일 포스페이트 신테타아제, 카보닉 안히드라아제 족, 카테콜 O-메틸 트랜스퍼라아제, 사이클로옥시게나아제 족, 디히드로피리미딘 데히드로게나아제-1, DNA 폴리머라아제, 파르네실 디포스페이트 신타아제, 파르네실 트랜스퍼라아제, 푸마레이트 리덕타아제, GABA 아미노트랜스퍼라아제, HIF-프로릴 히드록실라아제, 히스톤 데아세틸라아제 족, HIV 인테그라아제, HIV-1 역전사효소, 아이소류신 tRNA 리가아제, 라노스테롤 데메틸라아제(CYP51), 기질 메탈로프로테아제 족, 메티오닌 아미노펩티다아제, 중성 엔도펩티다아제, 산화질소 신타아제 족, 포스포디에스테라아제 III, 포스포디에스테라아제 IV, 포스포디에스테라아제 V, 피루베이트 페레독신 옥시도리덕타아제, 신장 펩티다아제, 리보뉴클레오사이드 디포스페이트 리덕타아제, 트롬복산 신타아제(CYP5a), 티로이드 퍼옥시다아제, 타이로시나아제, 우레아제, 및 크산틴 옥시다아제로부터 선택되는 하나의 효소를 억제하는 화합물.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 1-데옥시-D-자일루오스-5-포스페이트 리덕토아이소머라아제 (DXR), 17-α 히드록실라아제/17,20-리아제 (CYP17), 알돌스테론 신타아제 (CYP11B2), 아미노펩티다아제 P, 탄저병 치사 인자, 아르기나아제, β-락타마아제, 시토크롬 P450 2A6, d-ala d-ala 리가아제, 도파민 β-히드록실라아제, 엔도텔린 전환효소-1, 글루타메이트 카르복시펩티다아제 II, 글루타밀 사이클라아제, 글리옥살라아제, 헴 옥시게나아제, HPV/HSV E1 헬리카아제, 인돌아민 2,3-디옥시게나아제, 류코트리엔 A4 히드롤라아제, 메티오닌 아미노펩티다아제 2, 펩타이드 데포밀라아제, 포스포디에스테라아제 Ⅶ, 릴락사아제, 레티노산 히드록실라아제(CYP26), 종양괴사인자(TNF)-α 전환효소(TACE), UDP-(3-O-(R-3-히드록시미리스토일))-N-아세틸글루코사민 데아세틸라아제(LpxC), 혈관 부착단백질-1 (VAP-1), 및 비타민 D 히드록실라아제(CYP24)로부터 선택되는 하나의 효소를 억제하는 화합물.
  24. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 라노스테롤 데메틸라아제 (CYP51)를 억제하는 화합물.
  25. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 C. 알비칸스(C. albicans) MIC<1.0 μg/mL 및 A. 푸미가투스(A. fumigatus) MIC≤64 μg/mL의 활성 범위를 가지는 화합물.
  26. 금속효소와 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물이 접촉하는 것을 포함하는 인 비트로(in vitro)에서, 금속효소 활성을 억제하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 금속효소는 철, 아연, 헴철, 망간, 마그네슘, 황화철 클러스터, 니켈, 몰리브덴 또는 구리인 금속원자를 포함하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 금속효소는 시토크롬 P450족, 히스톤 데아세틸라아제, 기질 금속프로테이나아제, 포스포디에스테라아제, 사이클로옥시게나아제, 카보닉 안히드라아제, 및 산화질소 신타아제로부터 선택되는 효소군의 일 요소인 방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 금속효소는 라노스테롤 디메틸라아제(CYP511)인 방법.
  30. 제26항에 있어서,
    상기 화합물은 C. 알비칸스(C. albicans) MIC<1.0 μg/mL 및 A. 푸미가투스(A. fumigatus) MIC≤64 μg/mL의 활성 범위를 가지는, 방법.
  31. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 농업적으로 허용 가능한 운반체를 포함하는, 식물의 진균질환 치료용 조성물.
  32. 식물 또는 씨앗에 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물이 접촉하는 것을 포함하는 식물 내부 또는 식물 상의 금속효소-매개 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  33. 식물 또는 씨앗에 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물이 접촉하는 것을 포함하는 식물 상의 미생물의 금속효소 활성을 억제하는 방법.
  34. 식물 또는 씨앗에 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물이 접촉하는 것을 포함하는 식물 내부 또는 식물 상의 진균 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  35. 식물 또는 씨앗에 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물이 접촉하는 것을 포함하는 식물 내부 또는 식물 상의 진균 성장을 치료 또는 예방하는 방법.
  36. 식물 또는 씨앗에 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물이 접촉하는 것을 포함하는 식물 내부 또는 식물 상의 미생물을 억제하는 방법.
  37. 제31항에 있어서,
    에폭시코나졸, 터부코나졸, 플루퀸코나졸, 플루트리아폴, 메트코나졸, 마이클로부타닐, 사이프로코나졸, 프로티오코나졸 및 프로피코나졸로부터 선택되는 아졸 살진균제를 더 포함하는 조성물.
  38. 제31항에 있어서,
    트리플록시스트로빈, 피라클로스트로빈, 오리사스트로빈, 플루오삭스트로빈 및 아족시스트로빈으로부터 선택되는 스트로빌루린 살진균제를 더 포함하는 조성물.
  39. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 운반체를 포함하는, 대상체를 치료하는 진균 질환 또는 장애 치료용 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 추가적인 치료제를 더 포함하는 조성물.
  41. 제39항에 있어서,
    항암제, 항진균제, 심혈관성 치료제, 소염제, 화학치료제, 항혈관생성제, 세포독성 치료제, 항증식제, 대사성 질환 치료제, 안과 질환 치료제, 중추신경계 (CNS) 질환 치료제, 비뇨기 질환 치료제, 또는 위장 질환 치료제인 추가적인 치료제를 더 포함하는 조성물.
  42. 제39항에 있어서,
    상기 진균 장애 또는 질환은 다음의 병원성 진균 중 하나 이상과 관련된 조성물:
    압시디아 코림비페라(Abisidia corymbifera), 아젤로마이세스 데르마티티디스(Ajellornyces dermatitidis), 아르트로데르마 벤하미애(Arthroderma benhamiae), 아르트로데르마 풀붐(Arthroderma fulvum), 아르트로데르마 깁세움(Arthroderma gypseum), 아르트로데르마 인쿠르바툰(Arthroderma incurvaturn), 아르트로데르마 오타에(Arthroderma otae), 아르트로데르마 반브레우세게미(Arthroderma vanbreuseghemii), 아스퍼길러스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스퍼길러스 푸미가테스(Aspergillus fumigates), 아스퍼길러스 니거(Aspergillus niger), 블라스토마이세스 데르마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 칸디다 알비칸스 (Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 귈리어몬디(Candida guilliermondii), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 펠리쿨로사(Candida pelliculosa), 클라도피알로포라 카리오니(Cladophialophora carrionii), 코치디오디데스 이미티스(Coccidioides immitis), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 쿤닝하멜라 종(Cunninghamella sp.), 에피데르모피톤 플록코숨(Epidermophyton floccosum); 엑소피알라 데르마티티디스(Exophiala dermatitidis), 필로바시디엘라 네오포르만스(Filobasidiella neoformans), 폰세카에아 페드로소이(Fonsecaea pedrosoi), 푸사리움 솔라니(Fusarium solani), 지오트리쿰 칸디디움(Geotrichum candidum), 히스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum), 호르타에아 워넥키(Hortaea werneckii), 이사트쉔키아 오리엔탈리스(Issatschenkia orientalis), 마두렐라 그리세(Madurella grisae), 말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur), 말라세지아 글로보사(Malassezia globosa), 말라세지아 오브투사(Malassezia obtusa), 말라세지아 파치데르마티스(Malassezia pachydermatis), 말라세지아 레스트릭타(Malassezia restricta), 말라세지아 슬로오피애(Malassezia slooffiae), 말라세지아 심포디알리스(Malassezia sympodialis), 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis), 마이크로스포룸 풀붐(Microsporum fulvum), 마이크로스포룸 깁세움(Microsporum gypseum), 무코르 서시넬로이드(Mucor circinelloides), 넥트리아 해마토코카(Nectria haematococca), 패실로마이세스 바리오티(Paecilomyces variotii), 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 페니실리움 마르네페이(Penicillium marneffei), 피치아 아노말라(Pichia anomala), 피치아 귈리어몬디(Pichia guilliermondii), 뉴모사이스티스 카리니(Pneumocystis carinii), 슈달레쉐리아 보이디(Pseudallescheria boydii), 리조푸스 오리재(Rhizopus oryzae), 로도토룰라 루브라(Rhodotorula rubra), 세도스포리움 아피오스퍼뭄(Scedosporium apiospernium), 시조필룸 코뮨(Schizophyllum commune), 스포로트릭 센키(Sporothrix schenckii), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 버루코숨(Trichophyton verrucosum), 트리코피톤 비올라세움(Trichophyton violaceum), 트리코스포론 아사히(Trichosporon asahii), 트리코스포론 쿠타네움(Trichosporon cutaneum), 트리코스포론 인킨(Trichosporon inkin), 트리코스포론 무코이데스(Trichosporon mucoides).
  43. 제39항에 있어서,
    상기 진균 장애 또는 질환은 아스페르길루스증(Aspergillosis), 블라스토마이세스증(Blastomycosis), 칸디다증(Candidiasis), 흑색진균증(Chromomycosis), 콕시디오이데스 진균증(Coccidioidomycosis), 크립토콕쿠스증(Cryptococcosis), 더마토파이토스(Dermatophytoses), 히스토플라스마증(histoplasmosis), 각막진균증(Keratomycosis), 로보진균증(Lobomycosis), 말라세치아 감염증(Malassezia infection), 털곰팡이증(Mucormycosis), 파라콕시디오이드 진균(Paracoccidioidomycosis), 페니실리움 마르네페이 감염증(Penicillium marneffei infection), 페오하이포마이코시스(Phaeohyphomycosis), 주폐포자충 폐렴 (Pneumocyctis pneumonia), 또는 리노스포리듐증(Rhinosporidiosis)인 조성물.
  44. 제39항에 있어서,
    상기 진균 장애 또는 질환은 샤가스병(Genus Trypanosoma), 아프리카수면병 (Genus Trypanosoma), 리슈마니아증 (Genus Leishmania), 결핵(Genus Mycobacterium), 한센병(Genus Mycobacterium), 말라리아(Genus Plasmodium), 또는 백선(capitis, corporis, pedis, tonsurans, versicolor)인 조성물.
  45. 제39항에 있어서,
    상기 대상체는 인간 이외의 동물인 조성물.
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