KR102050339B1 - 빠른 적정 단계식 증가 투여 요법을 이용한 인터페론의 근육내 투여와 관련된 독감 유사 증상의 감소 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다발성 경화증(MS)을 치료하고, MS를 갖는 환자에게의 인터페론의 투여와 관련된 독감 유사 증상을 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 인터페론을 1주 내지 3주째로 단계적 증가 투여 요법에 따라서 및 4주째에 인터페론의 치료학적으로 유효한 전체 용량을 MS 환자에게 근육내로 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 일실시형태에 있어서, 상기 단계적 증가 투여 요법은 1주째에 치료학적으로 유효한 용량의 4분의 1, 2주째에 치료학적으로 유효한 용량의 2분의 1, 3주째에 치료학적으로 유효한 용량의 4분의 3을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 일정 주기를 거쳐 인터페론의 투여량을 변경하는 요법의 준수를 가능하게 하는 적정 패키지를 제공한다.
Description
본 발명은 일반적으로 다발성 경화증(MS)을 치료하고, 인터페론의 투여와 관련된 독감 유사 증상을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 방법은 근육내로 투여된 인터페론의 빠른 적정 단계식 증가 투여 요법을 이용한다. 또한, 본 발명은 투여량 적정의 준수를 촉진하는 적정 패키지에 관한 것이다.
다발성 경화증(MS)은 탈수초화, 및 축삭과 신경의 소실로 이어지는 혈액 뇌장벽을 통한 초점 자가반응성 T세포 및 마크로파지 침윤을 특징으로 하는 중추 신경계의 만성 신경학적 질환 및 염증성 질환이다. MS에 걸린 사람에 있어서, 상기 CNS 백질의 임의의 영역에 플라크 또는 병변으로 불리는 손상의 패치가 뚜렷하게 나타난다. 상기 병변 부위에서 신경 절연 물질인 미엘린이 탈수초화로 소실된다. 염증, 탈수초화, 희소돌기아교세포사, 막 손상 및 축삭 사멸 모두가 MS의 증상의 원인이 된다.
MS는 병인이 알려져 있지 않지만, 고전적인 가설은 MS가 헬퍼 T1(TH1)세포 매개성 자가면역질환이라는 것이다. 병변의 발생은 활성화 마이크로글리아 및 마크로파지의 축적을 특징으로 한다. 급성 플라크는 혈액 뇌장벽 손상, 활성 CD4+ T세포 및 CNS 자기항원을 인식하는 클론형 CD8+ T세포에 의한 침윤, 및 반응성 성상교세포 및 증식성 희소돌기아교세포의 존재를 특징으로 한다. 또한, 전염증성 사이토카인, 예를 들면 인터루킨 12(IL-12) 및 종양괴사인자(TNF-a)가 존재한다. 또한, 다른 적응 면역세포(예를 들면, TH17세포 및 말초 B림프구) 및 선천 면역세포(수지상 세포, 자연 살생 T세포 및 거주 마이크로글리아)가 MS 발병에 역할을 한다는 증거가 있다.
상기 질병의 가장 일반적인 형태인 재발 관해형 MS는 시간 경과에 따른 다발성 발작을 특징으로 한다. 발작은 시각, 운동, 감각, 및 괄약근 제어와 인지 과정에 대한 공격이다. 재발 관해형 MS를 갖는 환자는 이들 발작으로부터 완전히 회복되지 않아 각각의 잇따른 발작으로 신경학적 장애가 누적된다.
자연 인간 섬유아세포 인터페론-베타(IFN-β)는 재발 관해형 MS를 치료하는 제 1 약물이다. IFN-β는 사이토카인 레벨(예를 들면, 사이토카인 관련 Th1(헬퍼 T1) 및 사이토카인 관련 Th2)을 조절하고, T세포 활성 및 증식을 억제하고, 자가반응성 T세포의 CNS로의 이주를 억제하고, T세포 아포토시스를 증가시키며, 항원 제시를 위해 요구되는 분자의 발현을 감소시키는 것을 포함하는 면역조절 효과를 갖는다. IFN-β는 IFN-β가 면역조절을 통해 다발성 경화증에 대하여 작용한다는 확립된 임상 효과 및 연구 증거를 갖는다.
현재, 2종의 다른 MS용 재조합 인터페론-베타 치료제: 인터페론 베타-la(IFN-βla) 및 인터페론 베타-lb(IFN-β1b)가 있다. IFN-βla 및 IFN-β1b는 다른 권장 투여량, 투여 루트 및 복용 간격을 갖는 2개의 별개의 분자이다. IFN-βla는 대략 22,500달톤의 예상 분자량을 갖는 166개의 아미노산 당단백질이다. 그것은 인간 인터페론 베타 유전자가 도입되어 있는 유전자가 조작되어 있는 차이니즈 햄스터 난소 세포를 이용한 재조합 DNA 기술에 의해 생성된다. 상기 아미노산 시퀀스은 자연 인간 인터페론 베타의 것과 동일하다. IFN-β1b는 165개의 아미노산 및 대략 18,500달톤의 분자량을 갖는다. 그것은 천연 물질에서 발견되는 탄수화물 측쇄를 포함하지 않는다. IFN-β1b는 인간 인터페론 베타ser17의 유전자를 포함하는 유전자가 조작되어 있는 플라스미드를 담지하는 Escherichia coli 균주의 박테리아 발효에 의해 생성된다. 상기 INF-β1a 및 IFN-β1b의 특정 활성은 달라서 재조합 인터페론 베타의 다른 세계 보건 기구(WHO) 참조 표준을 기초로 하여 다른 분석법을 이용해서 활성을 측정한다.
현재의 IFN-βla 치료제는 아보넥스®, 신노벡스™, 레비프® 및 레시진을 포함한다. 현재의 IFN-β1b 치료제는 미국의 베타세론®과 유럽의 베타페론®, 및 엑스타비아®를 포함한다. 아보넥스® 및 신노벡스™는 근육내로 투여되고, 반면에 다른 MS용 인터페론 치료제는 피하로 투여된다.
두 가지 형태의 인터페론 간의 비활성도에 차이가 있지만, IFN-βla 및 IFN-β1b는 동일한 부작용 프로파일을 공유한다. 예를 들면, 인터페론 치료제와 관련된 일반적인 부작용 사례는 투여 후 수 시간 이내에 발생되고, 24시간 이내에 진정되는 독감 유사 증상이 있다. 인터페론의 투여와 관련된 독감 유사 증상은 발열, 근육통(근통), 오한, 발한, 피로, 두통 및 권태감을 포함한다. 상기 독감 유사 증상의 발생에 대한 정확한 매커니즘은 잘 이해되지 않지만 질병 상태와 상관없이 인터페론을 복용하고 있는 환자 중에서 발생한다. 인터페론은 시상하핵을 자극하여 체온 및 다른 증상을 야기하는 국소적인 사이토카인에 영향을 미치는 것으로 가정되어 왔다.
통상, 상기 독감 유사 증상은 2-3개월 후에 현저하게 감소된다. 그러나, 치료의 초기에 인터페론 투여와 관련된 독감 유사 증상은 임의의 치료적 유용성의 발현 전이더라도 MS 요법의 시작 또는 유지에 중요한 장벽이 될 수 있다. 단계식 증가 투여 요법(또한, 용량 적정이라고 공지됨)의 이용은 치료의 초기에 부작용을 관리하기 위해 인터페론 치료제의 투여를 위해 일반적인 관행이 되고 있다. 상기 용량 적정의 목표는 치료의 허용성 및 정착성을 개선하여 다발성 경화증을 갖는 환자에 대해 장기적인 건강 이점을 제공하는 것이다. 현재, 2종의 인터페론-베타 제품인 베타세론® 및 레비프®만이 있고, 그들의 레이블에는 용량 적정 인스트럭션이 제공된다. 베타세론® 및 레비프®는 모두 피하로 투여된다.
상기 베타세론®(10/07) 레이블은 6주 주기를 거쳐 7주째에서 전체 용량으로 시작되는 IFN-βlb의 피하 투여에 대한 적정 인스트럭션을 포함한다.
1주2주용량의 ¼(0.062㎎/0.25㎖)
3주4주용량의 ½(0.125㎎/0.5㎖)
5주6주용량의 ¾(0.1875㎎/0.75㎖)
7주전체 용량(0.25㎎/l㎖)
상기 베타세론® 레이블은 독감 유사 증상을 감소시킬 수 있는 용량 적정을 표시한다. 상기 유럽의 베타페론® 레이블(1824)은 3주 주기를 거쳐 4주째에서 시작되는 피하 투여를 위한 적정 인스트럭션을 포함한다.
1주용량의 ¼(0.0625㎎/0.25㎖)
2주용량의 ½(0.125㎎/0.5㎖)
3주용량의 ¾(0.1875㎎/0.75㎖)
4주전체 용량(0.25㎎/l㎖)
상기 유럽의 베타페론® 레이블은 ¼ 용량 증대와 함께 3주 적정 주기를 갖지만, 상기 레이블은 치료의 초기에 내성을 증가시키고, 부작용을 감소시키기 위하여 통상적으로 치료의 초기에만 용량 적정을 권장한다. 6주 적정 주기 및 독감 유사 증상의 감소의 가능성을 나타내는 미국 베타세론® 레이블과 달리, 유럽의 베타페론® 레이블의 3주 적정 주기는 독감 유사 증상을 치료하는 것에 대하여 침묵하고 있다. 두 가지 임상 연구는 3주 주기에 걸친 ¼ 용량 증대가 느린 적정 처방과 비교하여 독감 유사 증상의 현저한 감소를 제공하지 않는 것을 밝혀냈다.
Rice 등(Rice GPA, Ebers GC, Lublin FD, Knobler RL. Ibuprofen Treatment versus Gradual Introduction of Interferon beta-lb in Patients with MS. Neurology 1999;52:1893-1895)은 재발 관해형 및 2차 발생형 다발성 경화증(RR 및 SPMS)을 갖는 49명의 환자에서 피하로 투여된 베타세론®의 독감 유사 부작용을 감소시키는 이부프로펜과 병용하여 용량 적정의 효과를 평가하였다. 이것은 이부프로펜 예방법을 채택하지만 베타세론®을 적정하지 않은 환자(그룹 A)를 이부프로펜 치료와 함께 베타세론®을 적정하는 환자(그룹 B) 및 이부프로펜 치료없이 베타세론®을 적정하는 환자(그룹 C)와 비교하는 무작위배정 공개임상연구이었다. 그룹 A는 0주-4주 동안 격일로 베타세론® 8million IU(MIU)(표준 용량)를 공급받았다. 그룹 B 및 그룹 C는 2 MIU(표준 용량의 25%)로 시작하는 적정 스케쥴에 따라서 베타세론®을 각각 공급받고, 0주-4주 동안 2MIU(표준 용량의 25%)의 증대로 증가시켰다. 0주-4주 동안, 그룹 A 환자 중 11%(18명 중 2명)가 독감 유사 증상이 발현되었고, 그룹 B 환자 중 6%(6명 중 1명)가 독감 유사 증상이 발현되었으며, 그룹 C 환자 중 40%가 독감 유사 증상이 발현되었다(Rice 등의 표 1). 이부프로펜 치료제를 단독으로 공급받은 그룹(그룹A)과 투여량 적정 및 이부프로펜 치료제를 공급받은 그룹(그룹B) 사이의 독감 유사 증상의 발생률의 차는 유의하게 나타나지 않는다.
또한, Rice 등은 IFN-βla의 용량을 단계식 증가시키는 동안의 실험중에 49명의 환자 중 5명(그룹 A에서 3명, 그룹 B에서 1명, 및 그룹 C에서 1명)(10%)이 어려움을 경험하였고, 이들 환자는 투여량 감소 또는 단계식 증가 스케쥴의 연기를 요구하였음을 보고하였다.
이것은 Bayas 등(Bayas A and Rieckmann P. Managing the Adverse Effects of Interferon-β Therapy in Multiple Sclerosis. Drug Safety 2000 Feb: 22(2): 149-159)에 따른 일반적인 관행이었다. Bayas 등은 1주 동안 20 내지 25% 용량으로 치료를 시작하고 2주째에서 50% 용량으로 증가시키고, 치료가 내성화되면 전체 용량으로 증가시키는 IFN-βla의 투여(단지 피하로만 투여됨)에 대한 용량 적정을 설명하였다. Bayas 등에 따라서, 인터페론-β 투여량은 개선된 약물 인용성이 증가를 가능하게 할 때까지 장시간 동안 저감되거나, 일정한 레벨로 유지되어야 한다. Walther 등(Walther EU, Hohlfeld R. Multiple Sclerosis Side Effects of Interferon beta Therapy and their Management. Neurology 1999; 53: 1622-1627)은 4주-6주 동안 단계식 증가 보다는 유지되어야 하는 단일 용량 감소율(25-50% 사이)을 권장하였다. 따라서, 그것은 길어진 적정 스케쥴의 측면에서 잘못된 일반적인 관행이었다.
Wroe(Wroe SJ. Effects of dose titration on tolerability and efficacy of interferon beta-lb in people with multiple sclerosis. J Int Med Res 2005; 33:309-18)는 3개월 주기에 걸쳐 재발 관해형 MS를 갖는 환자에서 250㎍ 피하 INF-βlb의 최종 용량까지 보다 느린 4단계 4주 적정이 보다 빠른 2단계 2주 적정보다 인용성을 개선시키는지의 여부를 평가하였다. 상기 느린 적정 그룹에 있어서, 우선 IFN-βlb가 9일 동안 격일로 62.5㎍(¼ 용량)으로 피하 투여되고, 이어서 11일 및 21일에는 ¼ 용량 증대(각각 125㎍ 및 187.5㎍)로 피하 투여되고, 3개월 치료의 나머지에 대해 31일에는 전체 용량(250㎍)으로 피하 투여되기 시작하였다(Wroe et al.의 도 1 참고). 빠른 적정 그룹에 있어서, 먼저 IFN-βlb가 2주 동안 격일로 125㎍(½ 용량)으로 피하 투여되고, 이어서 3개월 치료의 나머지에 대해 전체 용량으로 피하 투여되었다. 평가된 주요 부작용 사례 중 하나는 독감 유사 증상이었다. Wroe는 두 치료 그룹 사이의 부작용 사례의 발생에 대하여 현저한 차가 없고, 예를 들면 독감 유사 증상의 발생률이 느린 적정 그룹(32.4%) 및 빠른 적정 그룹(41.9%)에서와 마찬가지였다고 보고하였다(Wroe et al.의 도 3). Wroe는 빠른 적정 처방(½ 용량 증대, 3주째에 전체 용량을 시작함)이 임상적 이점의 빠른 개시를 야기하고, 느린 적정(¼ 용량 증대, 5주의 중간에 전체 용량을 시작함)은 상기 급속 적정 처방과 비교하여 독감 유사 증상의 비유의적인 감소를 나타내었다고 결론을 내렸다.
상기 레비프® 레이블은 5주째에 투여되는 전체 용량으로 4주 주기에 걸친 주당 3회 IFN-βlb의 피하 투여에 대한 적정 인스트럭션을 포함한다.
1주-2주용량의 1/5피하 주사 3X/주
(33㎍에 대한 적정 용량=4.4㎍)
(44㎍에 대한 적정 용량=8.8㎍)
3주-4주용량의 ½피하 주사 3X/주
(33㎍에 대한 적정 용량=11㎍)
(44㎍에 대한 적정 용량=22㎍)
5주전체 용량피하 주사 3X/주
상기 유럽의 레비프® 레이블은 부작용을 감소시키기 위해 4주 주기 동안 점진적인 증가를 권장한다. 속성내성(tachyphylaxis)을 발행시켜 부작용을 감소시키기 위하여 초기 2주 동안 1/5 용량이 제공된다. 미국 및 유럽의 레이블은 모두 인터페론-베타의 투여와 관련된 독감 유사 증상을 치료하는 것에 대하여 언급하고 있다. IFN-βla 또는 IFN-βlb의 피하 투여와 관련하여 모든 제품 및 임상 연구가 현재까지 논의되고 있다.
Brandes 등(Brandes DW, Bigley K, Homstein W, Cohen H, Au W, Shubin R. Alleviating Flulike Symptoms with Dose Titration and Analgesics in MS Patients on Intramuscular Interferon beta-la Therapy: a pilot study. Curr Med Research and Opinions 2007; 23:7: 1667-1672)은 최초로 IFN-βla의 근육내 투여(IM)의 용량 적정을 조사하여 언급하였다. Brandes 등은 재발 관해형 다발성 경화증을 갖는 47명의 환자에게서 아보넥스®(IFN-βla)의 독감 유사 부작용을 감소시키는데 있어서, 아세트아미노펜 또는 이부프로펜과 병용하여 용량 적정의 유효성을 평가하였다.
상기 Brandes 등의 연구는 멀티사이트 무작위배정 공개 임상 12주 연구이었다. 그룹 1 환자는 비적정으로 주 1회 30㎍의 용량의 (IM)IFN-βla를 공급받았다. 그룹 2 및 그룹 3은 1주 및 2주 동안 ¼ 용량의 (IM)IFN-βla, 3주 및 4주 동안 ½ 용량의 (IM)IFN-βla, 5주 및 6주 동안 ¾ 용량의 (IM)IFN-βla, 및 7주-12주 동안 전체 용량(30㎍)의 (IM)IFN-βla를 공급받았다. 그룹 1 및 그룹 2는 각각 (IM)IFN-βla 인젝션 1시간 전, 그리고 필요에 따라 4시간마다 아세트아미노펜 650㎎을 공급받았다. 그룹 3은 각각 (IM)IFN-βla 인젝션 1시간 전, 또한 인젝션 후 6시간, 그리고 필요에 따라서 6시간마다 이부프로펜 400㎎을 공급받았다. 독감 유사 증상은 3시점, 베이스라인(진통제의 제 1 용량, 인젝션 1시간 전; 시간 A(진통제의 제 2 용량, 인젝션 4시간 후); 및 시간 B(인젝션 12-15시간 후)에서 기록되었다.
Brandes 등은 4분의 1적정(그룹 2 및 그룹 3)은 단지 초기 2주 동안의 인젝션 4시간 후에서의 비적정과 비교하여 독감 유사 증상 점수의 베이스라인으로부터 ≥2의 평균 증가를 갖는 환자의 비율을 현저하게 감소시킨다는 것을 발견하였다(Brandes 등의 도 1A, p=0.015는 *로 표시됨). 용량이 증가됨에 따라서 3주-12주 동안 4시간에서의 4분의 1 적정(그룹 2 및 그룹 3) 및 비적정(그룹 1) 사이에 현저한 차가 없었다. 이들 데이터는 ¼ 용량 단계식 증가는 독감 유사 증상을 감소시키지 않는다는 것을 의미하고, 더욱 장기적인 적정, 예를 들면 더욱 느린 적정도 필요할 수 있음을 의미하고 있다.
또한, 초기 2주를 포함한 임의의 주 동안 12시-15시에서의 4분의 1적정(그룹 2 및 그룹 3)과 비적정(그룹 1) 사이에 현저한 차가 없었다. 이들 데이터는 ¼ 용량은 독감 유사 증상의 발현을 지연시키고, 단지 초기 2주 동안만 그렇기 때문에 ¼ 용량으로 (IM)IFN-βla 인젝션을 시작하는 것은 독감 유사 증상을 감소시키는 효과를 제한한다는 것을 의미한다.
MS 요법 관리의 종합적인 검토에 있어서, Frohman 등(Frohman E et al. Disease-Modifying Therapy in Multiple Sclerosis: Strategies for Optimizing Management. Neurologist 2002;8:227-236)은 스테로이드 처방의 테이퍼링 단계 동안에 치료를 시작하고, 비스테로이드성 항염증제와 병용하여 아보넥스®, 레비프® 또는 베타세론®으로 치료받고 있는 환자에게서 분할 복용 계획을 적용하는 것을 권장한다. 특히, 환자는 권장 용량의 25%로 시작하여 투여량이 격주로 매주 25% 증대로 증가되었다. Frohman 등은 인터페론 관련 부작용이 용량 반응관련인 "통상 최소한의 부작용과 관련된 용량"으로서 25% 용량을 기재한다. 구체적으로는, Frohman 등은 "환자가 극심함을 경험하여 부작용을 제한하기 위해 용량을 증가시키는 경우, 통상 2 내지 4주마다 동일한 증대로 단계식 증가하는 장기 적정을 행할 것이다. 이러한 접근으로 환자들이 약물 시작에 거의 실패하지 않았다."라고 명시하였다. 따라서, Frohman은 연장된 적정 스케쥴 면에 있어서의 오류를 교시한다.
따라서, 근육내 인터페론 투여와 관련된 독감 유사 증상을 더욱 감소시켜 MS에 대한 인터페론 요법의 준수 및 유지를 촉진하는 방법을 제공하는 것이 요망된다.
본 발명자들은 놀랍게도 인터페론의 근육내 투여를 위해 용량 적정 스케쥴의 시간 주기를 감소("빠른 적정")시킴으로써 보다 긴 용량 적정 스케쥴("느린 적정")과 비교하여 독감 유사 증상의 출현이 현저하게 감소되는 것을 발견하였다.
이와 같이, 본 발명은 1주에 1회 환자에게 인터페론을 근육내로 투여하는 단계를 포함하는, 구체적으로는 인터페론이 단계식 증가 용량 처방으로 투여되는 초기 적정 주기("적정 주기")를 포함하는 다발성 경화증의 치료 방법을 제공한다. 특히, 상기 적정 주기는 1주째에 4분의 1 용량, 2주째에 2분의 1 용량, 3주째에 4분의 3 용량, 및 4주째 이후에 치료학적으로 유효한 전체 용량을 포함한다.
또한, 본 발명은 (a) 1주 내지 3주로 단계식 증가 투여 요법에 따라서 환자에게 인터페론을 근육내로 투여하는 단계; 및 (b) 4주에 인터페론의 치료학적으로 유효한 전체 용량을 근육내로 투여하는 단계를 포함하는 다발성 경화증을 갖는 환자에게 인터페론 투여와 관련된 독감 유사 증상을 감소시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 인터페론의 투여량이 시간이 경과하면서 변화하는 이들 방법의 준수를 가능하게 하는 적정 패키지에 관한 것이다. 상기 적정 패키지는 인터페론, 및 적정 주기 동안에 단계식 증가 용량 처방으로 인터페론을 투여받는 환자를 위한 인스트럭션을 함유하는 인터페론 딜리버리 디바이스를 포함한다.
본 발명의 상기 및 기타 목적, 특징 및 이점은 본 발명의 바람직한 실시형태의 상세한 설명으로부터 더욱 명확해질 것이다.
본원에 포함되어 본 명세서의 일부를 구성하는 첨부된 도면은 본 발명의 실시형태를 나타내고, 본 발명의 원리를 설명하기 위해 설명과 함께 더 제공된다.
도 1은 "빠른 대 느린" 적정 시험의 설계를 나타내는 플로우 차트이다. 여기서, 추가된 피험자는 이하의 실시예에서 조사되었다.
도 2는 임상 연구에서의 적정 스케줄의 표이다. 치료 그룹 1의 환자는 각각 8주 동안 아보넥스®의 근육내 전체 용량을 공급받았다. 치료 그룹 2의 환자는 빠른 적정 스케쥴(1주째에 ¼ 용량, 2주째에 ½ 용량, 3주째에 ¾ 용량, 및 4주-8주에서 전체 용량)에 따라서 아보넥스®의 근육내 용량을 공급받았다. 모든 환자 그룹은 예방 약물을 공급받았다.
도 3은 본 발명에 따라서 독감 유사 증상(FLS)을 점수화하는 방법을 설명한다.
도 4는 1차 결과 인자의 선 그래프이고, 8주에 걸쳐 인젝션 전부터 인젝션 후 4 내지 6시간에서의 독감 유사 증상(FLS) 총점의 변화를 나타낸다.
도 5는 2차 결과 인자의 선 그래프이고, 8주에 걸쳐 인젝션 전부터 인젝션 후 12 내지 15시간에서의 독감 유사 증상(FLS)의 총점의 변화를 나타낸다.
도 6은 2차 결과 인자의 표이고, 8주에 걸쳐 인젝션 후 4 내지 6시간 및 12 내지 15시간에서의 독감 유사 증상(FLS)의 발생률 점수의 오즈비를 제공한다.
도 7은 비적정, 빠른 적정 및 느린 적정이 독감 유사 증상에 미치는 영향을 비교하는 데이터를 제공한다.
도 8은 비적정 및 빠른 적정을 비교하여 4-6시간에서의 독감 유사 증상(FLS)의 변화를 비교하는 막대 그래프이다.
도 9는 비적정 및 느린 적정이 독감 유사 증상에 미치는 영향을 비교하는 데이터를 제공한다.
도 1은 "빠른 대 느린" 적정 시험의 설계를 나타내는 플로우 차트이다. 여기서, 추가된 피험자는 이하의 실시예에서 조사되었다.
도 2는 임상 연구에서의 적정 스케줄의 표이다. 치료 그룹 1의 환자는 각각 8주 동안 아보넥스®의 근육내 전체 용량을 공급받았다. 치료 그룹 2의 환자는 빠른 적정 스케쥴(1주째에 ¼ 용량, 2주째에 ½ 용량, 3주째에 ¾ 용량, 및 4주-8주에서 전체 용량)에 따라서 아보넥스®의 근육내 용량을 공급받았다. 모든 환자 그룹은 예방 약물을 공급받았다.
도 3은 본 발명에 따라서 독감 유사 증상(FLS)을 점수화하는 방법을 설명한다.
도 4는 1차 결과 인자의 선 그래프이고, 8주에 걸쳐 인젝션 전부터 인젝션 후 4 내지 6시간에서의 독감 유사 증상(FLS) 총점의 변화를 나타낸다.
도 5는 2차 결과 인자의 선 그래프이고, 8주에 걸쳐 인젝션 전부터 인젝션 후 12 내지 15시간에서의 독감 유사 증상(FLS)의 총점의 변화를 나타낸다.
도 6은 2차 결과 인자의 표이고, 8주에 걸쳐 인젝션 후 4 내지 6시간 및 12 내지 15시간에서의 독감 유사 증상(FLS)의 발생률 점수의 오즈비를 제공한다.
도 7은 비적정, 빠른 적정 및 느린 적정이 독감 유사 증상에 미치는 영향을 비교하는 데이터를 제공한다.
도 8은 비적정 및 빠른 적정을 비교하여 4-6시간에서의 독감 유사 증상(FLS)의 변화를 비교하는 막대 그래프이다.
도 9는 비적정 및 느린 적정이 독감 유사 증상에 미치는 영향을 비교하는 데이터를 제공한다.
본 발명은 초기 단계식 증가 투여량 처방 또는 적정 주기를 이용하여 인터페론을 근육내로 투여함으로써 다발성 경화증을 갖는 피험자를 치료하는 방법을 제공한다. 치료는 1주일에 한번이 바람직하다. 상기 단계식 증가 투여량 처방은 통상 1주째에 4분의 1 용량, 2주째에 2분의 1 용량, 3주째에 4분의 3 용량 및 4주째 이후에 치료학적으로 유효한 전체 용량으로 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 상기 1주째 용량은 약 7.5마이크로그램이고, 상기 2주째 용량은 약 15마이크로그램이고, 상기 3주째 용량은 약 22.5마이크로그램이며, 상기 4주째 용량은 약 30마이크로그램이다.
바람직한 실시형태에 있어서, 상기 인터페론은 인터페론 β이다. 보다 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 인터페론은 인터페론 β1이다. 가장 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 인터페론은 인터페론 β1a이다.
또한, 본 발명은 인터페론의 근육내 투여에 동반될 수 있는 독감 유사 증상을 감소시키는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 1주 내지 3주로의 단계식 증가 투여 요법에 따른 환자에게의 인터페론의 근육내 투여; 및 이어서 4주에 인터페론의 치료학적으로 유효한 전체 용량의 투여를 포함하는 방법을 제공한다.
독감 유사 증상을 감소시키는 것은 증상의 중증도의 감소율 및/또는 독감 유사 증상의 발생률의 감소율로 측정될 수 있다. 상기 감소율은 인젝션 후의 각종 시점, 예를 들면 인젝션 후 4 내지 6시간 및 인젝션 후 12 내지 15시간에서 측정될 수 있다.
상기 4 내지 6시간에서의 독감 유사 증상의 중증도의 감소율은 적어도 40%인 것이 바람직하고, 적어도 50%가 보다 바람직하고, 적어도 60%가 더욱 바람직하며, 적어도 70%인 것이 가장 바람직하다. 상기 12 내지 15시간에서의 독감 유사 증상의 중증도의 감소율은 적어도 10%가 바람직하고, 적어도 20%가 보다 바람직하고, 적어도 25%가 더욱 바람직하며, 적어도 30%가 가장 바람직하다.
상기 4 내지 6시간에서의 독감 유사 증상의 발생률의 감소율은 적어도 5%인 것이 바람직하고, 적어도 10%가 보다 바람직하고, 적어도 15%가 더욱 바람직하고, 약 20%가 가장 바람직하다. 상기 12 내지 15시간에서의 독감 유사 증상의 발생률의 감소율은 적어도 10%인 것이 바람직하고, 적어도 15%가 보다 바람직하고, 적어도 20%가 더욱 바람직하며, 약 25%가 가장 바람직하다.
바라직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 1주째에 치료학적으로 유효한 용량의 4분의 1을 투여하는 것, 2주째에 치료학적으로 유효한 용량의 2분의 1을 투여하는 것, 3주째에 치료학적으로 유효한 전체 용량의 4분의 3을 투여하는 것을 포함한다.
가장 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 전체 용량은 30마이크로그램이다.
독감 유사 증상은, 예를 들면 발열, 근육통(근통), 오한, 발한, 피로, 두통, 및 권태감을 포함할 수 있고, 도 3의 방법에 따라서 점수화될 수 있다.
본 발명의 방법은 진통제 또는 항염증제, 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다. 상기 약물은 스테로이드성 또는 비스테로이드성 항염증제일 수 있다. 상기 약물은 아세트아미노펜 및 이부프로펜을 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 단계식 증가 투여량 처방을 준수하고, 궁극적으로 인터페론을 이용하여 장기 치료를 촉진하는 방식으로 인터페론이 존재하는 적정 패키지를 제공한다.
바람직한 실시형태에 있어서, 상기 패키지는 인터페론 및 인터페론용 딜리버리 디바이스를 포함한다. 상기 인터페론은 동결건조 형태일 수 있고, 병 또는 바이얼로 패키징될 수 있다. 이러한 경우에 있어서, 상기 패키지는 동결건조 인터페론용 희석액으로 미리 충진된 시린지 등의 디바이스를 더 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 인터페론은 액상 형태일 수 있다. 이러한 경우에 있어서, 상기 인터페론은 미리 충진된 시린지로 제공될 수 있다. 상기 시린지는 1주-4주째 이후에 대해 정확한 투여량으로 제공된다. 또한, 딜리버리 디바이스의 부속품이 더 제공될 수 있고, 이것은 시린지와 병용하여 사용될 때에 단계식 증가 투여량 처방(적정 주기)의 특정 주에 대해 정확한 부피 또는 투여량을 적정할 수 있다.
상기 인터페론이 실린지로 제공되고, 상기 시린지는 니들 찔림 방지 디바이스와 함께 제공될 수 있다. 이러한 방지 디바이스는 자동화될 수 있는 니들 쉴드를 포함할 수 있다. 상기 니들 쉴드는 완전히 자동화(예를 들면, 환자에 의한 어떠한 동작없이)이거나, 환자에 의해 동작될 수 있다.
또한, 상기 인터페론은 펜 등의 다른 딜리버리 디바이스로 제공될 수 있다.
또한, 상기 적정 패키지는 인터페론이 1주째에 4분의 1용량, 2주째에 2분의 1 용량, 3주째에 4분의 3 용량, 및 4주째에 치료학적으로 유효한 전체 용량으로 투여되는 적정 주기 동안에 환자에 의한 인터페론의 근육내 투여를 위한 인스트럭션을 포함하는 것이 바람직하다.
본원에서 이하의 용어가 사용된다.
인터페론--"인터페론"(또한, "IFN"이라고도 불림)은 바이러스, 폴리펩티드, 미토겐 등의 각종 유도물질의 노출에 반응하여 포유류의 세포에 의해 생성되는 작은 종 특이성 단쇄 폴리펩티드이다. 본 발명에 이용되는 가장 바람직한 인터페론은 잔사 80(Asn 80)에서 글리코실화되고, 바람직하게는 재조합 DNA 기술을 통해 유래되는 글리코실화 인간 인터페론-β인 것이 바람직하다. 이러한 글리코실화 인터페론-β는 "인터페론-β1a"라고 불리는 것이 바람직하다. 또한, 용어 "인터페론-β1a"는 돌연변이가 Asn 80 잔사에서 글리코실화된 모든 돌연변이 형태를 포함하는 것을 의도한다(예를 들면, 실시예 1).
단백질을 생산하는 재조합 DNA 방법이 공지되어 있다.
본 발명의 방법에 이용될 수 있는 인터페론-β1a 폴리뉴클레오티드는 각종 척추동물, 바람직하게는 포유류의 야생형 인터페론 β 유전자 시퀀스로부터 유래되고, 이하의 미국 특허: 미국 특허 제5,641,656호(issued Jun. 24, 1997: DNA encoding avian type I interferon proprotein and mature avian type I interferon), 미국 특허 제5,605,688호(Feb. 25, 1997-recombinant dog and horse type I interferons); 미국 특허 제5,231,176호(Jul. 27, 1993, DNA molecule encoding a human leukocyte interferon);); 미국 특허 제5,071,761호(Dec. 10, 1991, DNA sequence coding for sub-sequences of human lymphoblastoid interferons LyIFN-alpha-2 and LyIFN-alpha-3); 미국 특허 제4,970,161호(Nov. 13, 1990, DNA sequence coding for human interferon-gamma); 미국 특허 제4,738,931호(Apr. 19, 1988, DNA containing a human interferon beta gene); 미국 특허 제4,695,543호(Sep. 22, 1987, human alpha-interferon Gx-1 gene); 및 미국 특허 제4,456,748호(Jun. 26, 1984, DNA encoding sub-sequences of different, naturally, occurring leukocyte interferons)에 기재된 방법 등의 당업자에게 잘 알려진 방법을 이용하여 얻어지는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라서 인터페론-β1a의 돌연변이가 이용될 수 있다. 돌연변이는 당업자에게 알려진 종래의 유도 돌연변이 방법을 이용하여 생성된다. 또한, 본 발명은 기능적으로 등가인 인터페론-베타-1a 폴리펩티드를 인코딩하는 기능적으로 등가인 인터페론-β1a 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
즉, 용어 "인터페론"은 그들의 기능적 등가물 및 상기 기재된 제제를 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다. 따라서, 본원에 이용된 바와 같이, 용어 "기능적 등가물"은 기능적 등가물로 간주되는 인터페론으로서 포유류의 수용자에게 동일하거나 개선된 효과를 미치는 인터페론-베타-la 단백질을 인코딩하는 인터페론-β1a 단백질 또는 폴리뉴클레오티드를 말한다. 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 기능적으로 등가인 단백질은 재조합 기술, 예를 들면 "기능적으로 등가인 DNA"를 발현시키는 기술에 의해 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 자연 발생적인 DNA에 의해 인코딩되는 바와 같이 동일한 단백질을 인코딩하는 비자연 발생적인 DNA 및 자연 발생적인 DNA에 의해 인코딩되는 인터페론-β1a 단백질을 포함한다. 상기 뉴클레오티드 코딩 시퀀스의 퇴화로 인해 인터페론-β1a를 인코딩하기 위해 다른 폴리뉴클레오티가 이용될 수 있다. 이들은 상기 시퀀스 내에서 동일한 아미노산 잔사를 인코딩하는 다른 코돈의 치환체로 교체되어 사일런트 변화를 발생시키는 상기 시퀀스의 전체 또는 일부를 포함한다. 이러한 교체 시퀀스는 이들 시퀀스의 등가물로서 간주된다. 예를 들면, Phe(F)는 2개의 코돈, TTC 또는 TTT에 의해 코딩되고, Tyr(Y)은 TAC 또는 TAT에 의해 코딩되고, His(H)는 CAC 또는 CAT에 의해 코딩된다. 한편, Trp(W)는 단일 코돈, TGG에 의해 코딩된다. 따라서, 특정 인터페론을 인코딩하는 DNA 시퀀스에 대하여 많은 DNA는 그것을 코딩하는 시퀀스가 퇴화되어 있는 것이 이해될 것이다.
상기 인터페론은 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 염, 및 다른 생리학적으로 기능적인 유도체의 형태 및 그 자체로 투여될 수 있다. 이러한 제약 및 의약 제제에 있어서, 상기 인터페론은 하나 이상의 약물학적으로 허용 가능한 캐리어 및 추가적으로 임의의 다른 치료 성분과 함께 이용될 수 있다. 상기 캐리어는 제제의 다른 성분과 조화되어 그 수용자에게 지나치게 유해하지 않다는 의미에서 약물학적으로 허용 가능해야 한다. 상기 인터페론은 상술한 바와 같이 소망하는 약물학적 효과를 달성하는 유효한 양 및 소망하는 1일 용량을 달성하기에 적합한 양으로 제공되어야 한다.
상기 제제는 근육내 투여에 적합한 것들을 포함한다.
상기 제제는 단위 투여량 형태로 제시되어 용이하고, 약학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 조제될 수 있다. 통상, 이러한 방법은 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 캐리어와 함께 활성 성분을 가져오는 단계를 포함한다. 통상, 상기 제제는 액상 캐리어와 함께 활성 성분을 균일하고 밀접하게 가져옴으로써 조제된다.
상기 제제는 단위 용량 또는 멀티 용량 형태로 제시될 수 있다.
상술한 성분에 추가하여, 상기 제제는 희석액, 완충제, 부패 방지제, 계면활성제, 증점제, 윤활제, 보존제(산화 방지제를 포함함) 등에서 선택되는 하나 이상의 부속 성분을 더 포함할 수 있다.
보다 상세하게는, 본 발명은 추가된 실시형태를 나타내는 이하의 항목에 의해 설명된다.
1. 1주에 1회 환자에게 인터페론을 근육내로 투여하는 단계를 포함하는 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서,
상기 인터페론은 1주째에 4분의 1용량, 2주째에 2분의 1용량, 3주째에 4분의 3용량, 4주째 이후에 치료학적으로 유효한 전체 용량으로 투여되는 적정 주기로 치료를 시작하는 것을 특징으로 하는 다발성 경화증의 치료 방법.
2. 1에 있어서, 상기 1주째 용량은 약 7.5마이크로그램이고, 2주째 용량은 15마이크로그램이고, 3주째 용량은 약 22.5마이크로그램이며, 4주째 용량은 약 30마이크로그램인 것을 특징으로 하는 다발성 경화증의 치료 방법.
3. 1에 있어서, 상기 인터페론은 인터페론 β1a인 것을 특징으로 하는 다발성 경화증의 치료 방법.
4. 다발성 경화증을 갖는 환자에게 인터페론 투여와 관련된 독감 유사 증상을 감소시키는 방법으로서,
(a) 1주 내지 3주로 단계식 증가 투여 요법에 따라서 환자에게 인터페론을 근육내로 투여하는 단계; 및
(b) 4주째에 치료학적으로 유효한 인터페론의 전체 용량을 근육내로 투여하는 단계를 포함하는 것을 독감 유사 증상의 감소 방법.
5. 4에 있어서, 상기 단계식 증가 투여 요법은 1주째에 치료학적으로 유효한 용량의 4분의 1, 2주째에 치료학적으로 유효한 용량의 2분의 1, 3주째에 치료학적으로 유효한 용량의 4분의 3을 투여하는 것을 포함하는 것을 독감 유사 증상의 감소 방법.
6. 4에 있어서, 상기 인터페론은 인터페론 β1a인 것을 독감 유사 증상의 감소 방법.
7. 4에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 전체 용량은 30마이크로그램인 것을 독감 유사 증상의 감소 방법.
8. 4에 있어서, 상기 독감 유사 증상은 발열, 근육통, 오한, 발한, 피로, 두통 및 권태감을 포함하는 것을 독감 유사 증상의 감소 방법.
9. 인터페론, 상기 인터페론용 딜리버리 디바이스 및 적정 주기 동안 환자에 의한 인터페론의 근육내 투여를 위한 인스트럭션을 포함하는 일정 주기를 거쳐 인터페론의 투여량을 변경하는 요법의 준수를 가능하게 하는 적정 패키지로서, 상기 인터페론은 1주째에 4분의 1, 2주째에 2분의 1, 3주째에 4분의 3, 및 4주째에 치료학적으로 유효한 전체 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 적정 패키지.
10. 9에 있어서, 상기 인스트럭션은 1주째의 투여량 약 7.5마이크로그램, 2주째의 투여량 약 15마이크로그램, 3주째의 투여량 약 22.5마이크로그램 및 4주째의 투여량 30마이크로그램을 나타내는 것을 특징으로 하는 적정 패키지.
11. 9에 있어서, 상기 인터페론은 동결건조 형태로 바이얼로 제공되는 것을 특징으로 하는 적정 패키지.
12. 11에 있어서, 상기 동결건조용 희석액으로 미리 충진된 시린지 및 바이얼 어댑터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 적정 패키지.
13. 9에 있어서, 상기 인터페론은 액상 제제로 제공되는 것을 특징으로 하는 적정 패키지.
14. 13에 있어서, 상기 액상 인터페론 제제는 미리 충진된 시린지로 제공되는 것을 특징으로 하는 적정 패키지.
15. 14에 있어서, 상기 미리 충진된 시린지는 1주 내지 4주에 대한 정확한 투여량으로 충진되어 있는 것을 특징으로 하는 적정 패키지.
16. 9에 있어서, 상기 딜리버리 디바이스는 오토 인젝터를 포함하는 것을 특징으로 하는 적정 패키지.
17. 9에 있어서, 상기 딜리버리 디바이스는 니들이 없는 것을 특징으로 하는 적정 패키지.
18. 9에 있어서, 상기 딜리버리 디바이스는 펜인 것을 특징으로 하는 적정 패키지.
19. 9에 있어서, 니들 찔림 방지 디바이스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 적정 패키지.
20. 19에 있어서, 상기 니들 찔림 방지 디바이스는 니들 쉴드를 포함하는 것을 특징으로 하는 적정 패키지.
21. 20에 있어서, 상기 니들 쉴드는 환자에 의해 수동적으로 작동되는 것을 특징으로 하는 적정 패키지.
22. 20에 있어서, 상기 니들 쉴드는 자동인 것을 특징으로 하는 적정 패키지.
23. 22에 있어서, 상기 자동 쉴드는 환자에 의해 작동되는 것을 특징으로 하는 적정 패키지.
24. 22에 있어서, 상기 니들은 환자에 의한 어떠한 동작없이 자동으로 쉴드되는 것을 특징으로 하는 적정 패키지.
25. 22에 있어서, 상기 니들은 환자에 의한 어떠한 동작없이 쉴드되는 것을 특징으로 하는 적정 패키지.
26. 9에 있어서, 상기 패키지는 용량 제한 적정 디바이스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 적정 패키지.
27. 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 진통제 또는 항염증제, 또는 이들의 혼합물의 투여를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
28. 27에 있어서, 상기 약물은 스테로이드인 것을 특징으로 하는 방법.
29. 27에 있어서, 상기 약물은 비스테로이드성 항염증제인 것을 특징으로 하는 방법.
30. 27에 있어서, 상기 약물은 아세트아미노펜인 것을 특징으로 하는 방법.
31. 27에 있어서, 상기 약물은 이부프로펜인 것을 특징으로 하는 방법.
실시예:
본 발명의 조성 및 처리는 이하의 실시예를 통해 더욱 잘 이해될 수 있고, 이것은 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 상기 개시된 실시형태의 각종 변경 및 수정은 당업자에게 명백해질 것이고, 본 발명의 처리, 제제 및/또는 방법과 관련된 것들을 제한 없이 포함하는 이러한 변경 및 수정은 본 발명의 취지 및 첨부된 청구항의 범위를 벗어남 없이 이뤄질 수 있다.
아보넥스®는 건강한 지원자의 IFN-β1a 관련 독감 유사 증상의 중증도 및 발생률에 대해 근육내로 투여되는 아보넥스® 용량 적정의 효과를 확인하기 위해 무작위배정 3군 용량 맹검 평행집단연구로 연구되었다. 상기 아보넥스®의 입증된 요법 용량은 IM 투여로 매주 30㎍이다.
이러한 맹검 평행집단연구에 있어서, 피험자는 3 치료군: 그룹 1비적정(8주 동안 매주 IM IFN-β1a 30㎍); 그룹 2빠른 용량 적정(최대 30㎍까지 3주에 걸쳐 매주 4분의 1씩 용량 증대, 8주까지 전체 용량); 및 그룹 3느린 용량 적정(최대 30㎍까지 6주에 걸쳐 2주마다 4분의 1씩 용량 증대, 8주까지 전체 용량) 중 하나의 군으로 무작위배정되었다(도 1 참조). 제어된 조건에서 독감 유사 증상(FLS)을 평가하고, 편향성을 방지하기 위하여 증상에 상관없이 모든 피험자는 예방 약물(아보넥스® 인젝션 전 1시간 이내, 인젝션 후 4 내지 6시간, 8 내지 10시간, 및 12 내지 15시간에 아세트아미노펜 650밀리그램(㎎)을 경구 투여)이 투여되었다.
각 주, 발열, 근육통(근통), 오한 및 피로 증상의 존재 및 중증도를 인젝션 전, 인젝션 후 4 내지 6시간 및 12 내지 15시간에서 기록하였다. 각 FLS는 다음과 같이 0에서 3까지의 점수: 0=없음; 1=약간, 일상적인 활동을 방해하지 않음; 2=중간, 일상적인 활동을 방해하기에 충분함; 3=중증, 안정이 필요함이 시험자에 의해 부여되었다. 체온은 이하의 범위: 0(<99.1℉); 1 (>99.1℉지만 <100.1℉); 2(>100.1℉지만 <101.1℉); 3(>101.1℉)를 이용하여 발열의 유무를 결정하기 위해 기록되었다. 각각의 3시점(인젝션 전, 4 내지 6시간, 및 12 내지 15시간)에 대한 총점(3증상 점수 및 발열 점수의 합)이 데이터 분석시 산출되었다. 각 시점에 대하여, 최대 총점은 12이고, 최소 총점은 0이었다. 상기 인젝션 전 점수의 2점 이상의 총점은 FLS의 유무에 대해 양성으로 간주되었다.
총 234명의 피험자가 등록되었고, 그룹당 78명, 및 195(83%)명이 연구를 마쳤다. 상기 피험자 중 대부분은 여성(62%)이었고, 평균 연령은 32.9세였다. 빠른 적정 그룹 및 느린 적정 그룹의 피험자는 인젝션 후 4-6시간에서 전체 용량군의 피험자(0.132[P<0.001] 및 0.267[P<0.001] 대 0.539) 및 인젝션 후 12 내지 15시간에서 전체 용량군의 피험자(0.475[P<0.001] 및 0.515[=0.002] 대 0.753)보다 8주에 걸쳐 중증 FLS가 현저하게 감소되었다(도 3 참조). 인젝션 후 4-6시간에서 비적정 그룹과 비교하면, FLS의 발생률은 빠른 적정 그룹(오즈비[OR]: 0.179[0.075, 0.429], P<0.001) 및 느린 적정 그룹(OR: 0.414[0.194, 0.994], P=0.023)에 대해 현저하게 감소하였다(도 4 참조). 인젝션 후 12-15시간에서 마찬가지의 결과가 확인되었다(빠른 적정 OR: 0.469[0.272, 0.907], P=0.006; 느린 적정 OR: 0.562[0.338, 0.936], P=0.027)(도 4 참조).
본원에서 참조된 특허 및 과학 문헌은 당업자에게 이용될 수 있는 정보를 수립한다. 본원에 인용된 모든 미국 특허, 및 공개 또는 비공개 미국 특허 출원서는 참고자료로서 포함된다. 본원에 인용된 모든 공개 외국 특허 및 특허 출원서는 참고자료로서 포함된다. 본원에 인용된 모든 다른 공개 참고자료, 문서, 원고 및 과학 문헌은 참고자료로서 포함된다.
본 발명은 그 바람직한 실시형태를 참고로 하여 구체적으로 나타내어지고 설명되지만, 본 발명의 범위를 벗어나는 일 없이 실시형태 및 상세한 설명에서의 각종 변경이 첨부된 청구항에 의해 포함되어 그 안에 구성되는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
Claims (31)
- 다발성 경화증을 갖는 환자에 있어서 독감 유사 증상을 감소시키기 위해 사용되는 적정 패키지로서,
상기 패키지는, 인터페론 β1a, 상기 인터페론 β1a의 딜리버리 디바이스, 및 환자에 의한 상기 인터페론 β1a의 근육내 투여를 위한 인스트럭션을 포함하고,
상기 딜리버리 디바이스는, 1주째에 환자에게 7.5마이크로그램의 인터페론 β1a을 근육내 투여하기 위한 제 1 딜리버리 디바이스, 2주째에 환자에게 15마이크로그램의 인터페론 β1a을 근육내 투여하기 위한 제 2 딜리버리 디바이스, 및 3주째에 환자에게 22.5마이크로그램의 인터페론 β1a을 근육내 투여하기 위한 제 3 딜리버리 디바이스를 포함하고,
상기 인스트럭션은, 4주째 및 4주째 이후의 각각의 주에 한번, 환자에게 30마이크로그램의 인터페론 β1a을 근육내 투여하는 것을 지시하는 인스트럭션인 것을 특징으로 하는 적정 패키지. - 제 1 항에 있어서,
상기 딜리버리 디바이스는 4주째에 환자에게 30마이크로그램의 인터페론 β1a을 근육내 투여하기 위한 제 4 딜리버리 디바이스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 적정 패키지. - 제 1 항에 있어서,
상기 딜리버리 디바이스는 동결건조 형태로 인터페론 β1a이 제공되는 바이얼을 포함하는 것을 특징으로 하는 적정 패키지. - 제 3 항에 있어서,
상기 딜리버리 디바이스는 상기 동결건조된 인터페론 β1a용 희석액으로 미리 충진된 시린지 및 바이얼 어댑터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 적정 패키지. - 제 1 항에 있어서,
상기 인터페론 β1a은 액상 제제로 제공되는 것을 특징으로 하는 적정 패키지. - 제 5 항에 있어서,
상기 딜리버리 디바이스는 상기 액상 인터페론 β1a 제제로 미리 충진된 시린지를 포함하는 것을 특징으로 하는 적정 패키지. - 삭제
- 제 1 항에 있어서,
상기 딜리버리 디바이스는 오토 인젝터를 포함하는 것을 특징으로 하는 적정 패키지. - 제 1 항에 있어서,
상기 딜리버리 디바이스는 니들이 없는 것을 특징으로 하는 적정 패키지. - 제 1 항에 있어서,
상기 딜리버리 디바이스는 펜인 것을 특징으로 하는 적정 패키지. - 제 1 항에 있어서,
니들 찔림 방지 디바이스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 적정 패키지. - 제 11 항에 있어서,
상기 니들 찔림 방지 디바이스는 니들 쉴드를 포함하는 것을 특징으로 하는 적정 패키지. - 제 12 항에 있어서,
상기 니들 쉴드는 환자에 의해 수동적으로 작동되는 것을 특징으로 하는 적정 패키지. - 제 12 항에 있어서,
상기 니들 쉴드는 자동인 것을 특징으로 하는 적정 패키지. - 제 14 항에 있어서,
상기 자동 니들 쉴드는 환자에 의해 작동되는 것을 특징으로 하는 적정 패키지. - 제 14 항에 있어서,
상기 니들은 환자에 의한 어떠한 동작없이 자동으로 쉴드되는 것을 특징으로 하는 적정 패키지. - 제 14 항에 있어서,
상기 니들은 환자에 의한 어떠한 동작없이 쉴드되는 것을 특징으로 하는 적정 패키지. - 제 1 항에 있어서,
상기 패키지는 용량 제한 적정 디바이스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 적정 패키지. - 삭제
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