KR102020564B1 - 신규한 화합물, 이를 포함하는 오스카렐라 스티란스(Oscarella stillans) 추출물, 또는 이의 분획물을 포함하는 항염증 및 항당뇨 조성물 - Google Patents

신규한 화합물, 이를 포함하는 오스카렐라 스티란스(Oscarella stillans) 추출물, 또는 이의 분획물을 포함하는 항염증 및 항당뇨 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 화합물, 이를 포함하는 오스카렐라 스티란스( Oscarella stillans) 추출물, 또는 이의 분획물을 포함하는 항염증 및 항당뇨 조성물에 관한 것으로, 염증 매개 인자 생성의 조절 활성을 나타내므로 이를 면역 조절과 염증 관련 질환의 예방 및 치료에 사용할 수 있으며 또한 제브라피시 모델에서 제 1형 및 제 2형 당뇨에 대하여 항당뇨활성을 나타내므로 당뇨병의 예방 및 치료에 사용할 수 있다.

Description

신규한 화합물, 이를 포함하는 오스카렐라 스티란스(Oscarella stillans) 추출물, 또는 이의 분획물을 포함하는 항염증 및 항당뇨 조성물 {Anti-Inflammatory and Anti-Diabetic Composition Comprising Novel Compound, Oscarella stillans Extract Containing the Same, or a Fraction Thereof}
본 발명은 신규한 화합물, 이를 포함하는 오스카렐라 스티란스( Oscarella stillans) 추출물, 또는 이의 분획물을 포함하는 항염증 및 항당뇨 조성물에 관한 것이다.
염증은 다른 세포와 상호작용하는 병원체, 자극제, 및 염증성 사이토카인을 비롯한 유해한 자극에 대한 필수적인 방어반응이다. 염증과정이 유익한 생리적 반응이지만 과도하거나 지속적인 염증은 패혈성 쇼크, 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 등의 심각한 질환을 유발한다. 면역세포 중 대식세포는 숙주 방어 메커니즘의 조절에 필수적인 역할을 한다. 그람 으성 박테리아의 외막성분인 리포폴리사카라이드(LPS)는 대식세포의 활성화를 유도하는 것으로 알려져 있다. LPS에 노출되면 대식세포가 활성화되어 TNF-α, IL-6, 및 산화질소(NO)를 비롯한 다양한 염증성 매개체가 방출된다. 따라서, 대식세포의 활성화 억제는 다양한 염증성 질환의 치료에 바람직한 전략으로 고려된다(Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 2005, 4, 281-286).
당뇨병은 전 세계적으로 중요한 성인병 중의 하나로서, 최근 우리나라에서도 급속한 경제 성장과 더불어 당뇨병 유병률이 10%에 달하며, 현재 전 세계적으로 2억4천만명이 넘었으며, 2025년에는 전 세계적으로 3억8천만명으로 증가할 것이며, 이중 60%가 아시아 지역에서 발병할 것이라고 2009년 미국의사협회(JAMA)에서 발표하였다. 특히 당뇨발병시기가 중장년으로 당겨졌으며, 또한 수명이 연장됨으로 인해서 합병증으로 진전되는 것을 피할 수 없는 상황이 되었다. 즉, 일반적으로 당뇨병에 걸린 후 10 ~ 20년이 지나면 체내 거의 모든 기관이 손상을 받아 당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy), 당뇨성 백내장(diabetic cataract), 당뇨성 신증(diabetic nephropathy), 당뇨성 신경병증(diabetic neuropathy), 심장병, 암, 골다공증 등으로 나타난다. 만성 당뇨성 신증은 혈액 투석 치료 및 말기 신부전의 가장 중요한 원인이 되고 있으며, 당뇨성 백내장과 망막증은 실명을 초래하고 결국엔 죽음에 이르게 한다.
현재 인슐린 의존성 당뇨병 (제 1형 당뇨병)의 연구 시, 실험동물에 당뇨를 유발시키기 위해서는 주로 alloxan 과 streptozotocin이 이용되고 있다 (Lee, J.W., B.I. Seo, J.H. Park, S.S. Roh, Y.H. Kim, and M.R. Kim. Effect of Mantidis OOtheca and Mori fructus on treatment of osteoporosis in ovariectomized rats. Kor J Herbology. 2009. 24:59-71). Alloxan은 선택적으로 췌장의 베타세포에 빠르게 축적되어, 베타세포의 glucokinase를 억제하여 인슐린 분비를 감소시킨다(Lenzen, S.. Beta-cell apoptosis in type 2 diabetes: Quantitative and functional consequences. Diabetes Metab. 2008. 34:56-64. 10.1016/S1262-3636(08)73396-2). 제브라피시(Danio rerio)는 인도원산 잉어과의 소형 열대 담수어이다. 제브라피시에 당뇨병을 유도한 후에 약물을 투여한 후 췌장섬의 크기 등을 측정하여 당뇨병의 회복 여부를 확인하는 실험이 알려져 있다(Kim, H.T., and C.H. Kim. Zebrafish as a tool for functional genomics. Dev Reprod. 2003. 7:69-80).
한편, 해양생물은 다양한 생리활성 화합물을 얻을 수 있는 귀중한 출처이다. Plakindae 계통의 해양 해면은 7개 속 Corticum, Oscarella, Placinolopha, Plakina, Plakinastrella, Plakortis 및 Pseudocorticium을 포함한다. 스테롤(sterol), 알킬피롤(alkylpyrrole carboxaldehyde), 시스테르펜 글리코시드(sesterterpene glycosides) 및 리소포스포리피드(lysophospholipid)를 포함한 몇 가지 2차 대사 산물은 Oscarella sponges 속에서 분리되었다. 필리핀의 혼다만(Honda Bay)에서 수집된 스폰지(sponge)는 Plakinidae 과(문: Porifera, 강: Demospongiae, 목: Homosclerophorida)의 새로운 종인 오스카렐라 스티란스(Oscarella stillans ) 로 보고되었다. 오스카렐라 스티란스( Oscarella stillans ) 의 화학성분 및 생물학적 활성에 대해서는 연구된 바 없다.
이러한 배경 하에 본 발명자는 오스카렐라 스티란스( Oscarella stillans ) 로부터 분리된 신규한 화합물, 이를 포함하는 오스카렐라 스티란스(Oscarella stillans)의 추출물 및 분획물이 염증성 질환 및 당뇨병에 효능이 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 포함하는 오스카렐라 스티란스( Oscarella stillans) 추출물, 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure 112018001747248-pat00001
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 포함하는 오스카렐라 스티란스( Oscarella stillans ) 추출물, 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure 112018001747248-pat00002
.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 포함하는 오스카렐라 스티란스( Oscarella stillans ) 추출물, 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 포함하는 오스카렐라 스티란스( Oscarella stillans ) 추출물, 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
이하에서는, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
한편, 본원에서 개시되는 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술되는 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 할 수 없다.
또한, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험만을 사용하여 본 출원에 기재된 본 발명의 특정 양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있다. 또한, 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
상기 과제를 해결하기 위한 하나의 양태로서 본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 포함하는 오스카렐라 스티란스( Oscarella stillans ) 추출물, 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018001747248-pat00003
본원에서 "화학식 1로 표시되는 화합물"은 화합물 1, 화합물 [1], 및 안트라닐릭 에시드 유도체 [1]로 명명된다. 상기 화합물은 해면동물 오스카렐라 스티란스(Oscarella stillans)로부터 분리될 수도 있고 합성하여 수득될 수 있으며, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이라면, 입수 방법에 제한되지 않고 사용될 수 있다. 상기 화합물로는 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 치료 효과를 내는 이성질체도 포함될 수 있다. 또한, 해당 화합물 1의 유도체, 예를 들어, COOH기가 에스테르로 변형된 유도체나 NH2기에 치환기가 결합된 물질은 본 발명의 균등 범위로서 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
화합물 1은 염증성 질환이나 당뇨병의 예방, 치료, 또는 개선에 사용될 수 있다.
상기 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 개체에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화합물 1의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 또한, 상기 화합물 1은 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 결합하거나 집합으로 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 화합물 1의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다. 이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명은 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는, 동일한 효능을 나타내는 용매화물이나 수화물 모두 본 발명의 범주 내로 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "오스카렐라 스티란스(Oscarella stillans) " 는 스폰지(sponge)로 Plakinidae 과(문: Porifera, 강: Demospongiae, 목: Homosclerophorida)의 종이다. 이는 길이 3~5cm와 약 2mm두께의 연합된 얇은 관들로 구성될 수 있으며, 가끔 짧은 가지를 가지고 있고 아주 부드럽고 미끄러운 표면을 가질 수 있다. 살아있는 해면동물의 색은 수중에서 초록빛이 감도는 색과 함께 어두운 꿀노란색을 나타낼 수 있다. 이 해면동물은 12m 깊이까지 수직면의 돌출된 산호 기질에 부착되어 자랄 수 있다. 본 발명에서 필리핀의 혼다만(Honda Bay)에서 수집되는 것을 사용하였으나, 다른 서식지에서 채취 또는 재배된 것을 사용할 수도 있으며, 상업적으로 판매된 것을 사용할 수도 있다.
본원에서 사용되는 용어, "추출물"은 오스카렐라 스티란스(Oscarella stillans)를 추출하여 수득한 추출물을 의미한다. 상기 오스카렐라 스티란스(Oscarella stillans)추출물은 오스카렐라 스티란스(Oscarella stillans)분쇄물을 건조 중량의 약 2 내지 20배, 바람직하게는 약 3 내지 5배에 달하는 부피의 물, 메탄올, 에탄올 및 부탄올 등과 같은 탄소수 1(C1) 내지 4(C4)의 저급 알콜의 극성 용매 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합용매를 용출 용매로써 사용하고, 추출 온도는 20 내지 100 ℃, 바람직하게는 실온에서, 추출 기간은 약 1시간 내지 4일 동안 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여 추출할 수 있으나, 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 치료 활성이 있는 물질, 구체적으로 화학식 1의 화합물을 추출하는 방법이라면 제한없이 이용될 수 있다.
보다 구체적으로, 메탄올로 실온에서 2회 추출하고 다시 메탄올과 디클로메탄(1:1) 혼합용매로 실온에서 1회 추출한 결과물이 될 수 있으나, 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 치료 활성을 나타낼 수 있는 한, 이에 제한되지는 않고, 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들 조정제물 또는 정제물을 모두 포함한다.
본원에서 사용되는 용어, "분획물"은 다양한 구성성분을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 그룹을 분리하는 분획방법에 의하여 얻어진 결과물을 의미한다. 구체적으로, 물, C1 내지 C4의 알코올, 클로로포름, 에틸아세테이트, 헥산, 부탄올 또는 이들의 혼합용매 분획물일 수 있다. 본 발명의 분획물은 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 치료에 사용되는 물질, 특히 화합물 1을 함유하는 분획물을 수득하기 위한 방법이라면 그 방법에 제한되지 않는다. 구체적으로, 본 발명의 오스카렐라 스티란스(Oscarella stillans)분획물은 전술한 오스카렐라 스티란스(Oscarella stillans)추출물을 물, 메탄올, 에탄올 및 부탄올 등과 같은 탄소수 1(C1) 내지 4(C4)의 저급 알콜의 극성 용매에 현탁하고 이를 헥산 또는 디클로로메탄 등의 유기용매로 분획하는 과정을 수회 반복 분배하여 얻을 수 있다.
보다 구체적으로, 오스카렐라 스티란스(Oscarella stillans)의 메탄올 추출물을 90% 메탄올에 현탁하고 헥산으로 3회 분획하여 헥산 분획물 4.01g을 얻었고, 남은 90% 메탄올 분획을 농축한 후 다시 70% 메탄올에 현탁하고 디클로로메탄 용매로 3회 반복 분획하여 디클로로메탄 분획물 1.44g을 얻었다. 상기에서 남은 70% 메탄올 분획을 농축하고 물로 현탁하였으며 이를 부탄올로 3회 반복 분배하여 부탄올 분획물 1.39g을 얻을 수 있다. 상기 부탄올 분획물을 세파덱스 LH-20 컬럼에 적용하고 메탄올로 용출하여 소분획물을 얻을 수 있다. 이들 소분획물로부터 화합물 1을 분리할 수 있다.
본 출원에서 사용되는 용어, "염증성 질환"은 염증에 의해 야기되는 질환을 의미한다. 상기 염증성 질환은, 본 발명의 약학 조성물에 의하여 증상이 완화, 경감, 개선 또는 치료될 수 있는 한 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적인 예로, 크론씨병, 홍반병, 아토피, 류마티스 관절염, 하시모토 갑상선염, 악성빈혈, 에디슨씨 병, 제1형 당뇨, 루프스, 만성피로증후군, 섬유근육통, 갑상선기능저하증과 항진증, 경피증, 베체트병, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 메니에르 증후군(Meniere's syndrome), 길리안-바레 증후군(Guilian-Barre syndrome), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 백반증, 자궁내막증, 건선, 백반증, 전신성 경피증 또는 궤양성 대장염일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명자는 본 발명의 화합물 1이 JNK, ERK, AP-1, NF-kB의 불활성화 및 ATF-3의 활성화에 따라 염증 반응을 저해함을 확인하였다(실시예 3).
본 발명에서 용어 "당뇨병"이란 인슐린의 분비량이 부족하거나 인슐린의 작용 및 기능이 충분히 이루어지지 않을 때 나타나는 질병을 의미하며, 이 병에 걸릴 경우 글리코겐, 단백질 및 지방질의 과도한 분해로 간 또는 혈액 중 글루코스 농도의 비정상적인 증가를 일으켜 당뇨 및 케톤뇨를 초래하고, 수분 및 전해질 대사의 이상으로 전해질 상실에 의한 혈액 농축 상태와 함께 순환장애, 신장장애 등의 병적 상태를 가져오게 된다. 인슐린은 췌장 내에 존재하는 랑게르한스섬의 베타 세포에서 분비되고, 혈중 글루코스 농도가 증가하면 분비되며, 감소하면 분비가 억제되어 에너지원의 적절한 활동을 조절하게 된다. 이 병은 인슐린 의존형 당뇨병(I형)과 인슐린 비의존성 당뇨병(II형)으로 구분된다. 당뇨병 진단은 일반적으로 혈중 글루코스 농도 측정을 통해서 가능한데, 기준에 따라서 차이를 나타낸다. 인간에게서는 일반적으로 혈중에서 글루코스가 평소 200 mg/dl 이상, 공복시 140 mg/dl 이상일 때 당뇨병으로 진단한다. 따라서, 손상된 췌장 베타 세포를 회복시키거나 췌장도 세포 내 글루코스 흡수를 증가시켜 당뇨병을 치료 또는 예방을 할 수 있다. 본 발명자는 본 발명의 화합물 1을 알록산 또는 과도한 인슐린으로 당뇨병이 유발된 제브라피시에 처리하였을 때, 손상된 췌장섬의 크기가 증가하는 것을 확인하였으므로, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 당뇨병 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있음을 확인하였다(실시예 4).
본 출원에서 사용되는 용어, "예방"은 상기 약학 조성물의 투여로 대상 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 상기 약학 조성물의 투여로 대상 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 출원에 따른 약학 조성물은 유효성분으로서 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유할 수 있고, 또한 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 나아가, 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있다.
상기 과제를 해결하기 위한 다른 하나의 양태로서 본 발명은, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 포함하는 오스카렐라 스티란스(Oscarella stillans ) 추출물, 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
여기에서 사용되는 용어는 상기에서 설명한 것과 같다.
본원에서 용어, "개선"은 화합물 1을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 대상 질환의 의심 및 발명 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물에서 포함할 수 있는 필수 성분으로 화합물 1을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별히 제한이 없으며 통상의 식품과 같이 여러 생약추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
또한, 상기 식품 보조 첨가제는 당업계에 통상적인 식품 보조 첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다.
상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외에 향미제로서 천연 향미제(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 건강보조식품은 건강기능식품 및 건강식품 등을 포함한다. 상기 건강 기능(성) 식품(functional food)이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나다.
상기 과제를 해결하기 위한 또 다른 하나의 양태로서 본 발명은, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
여기에서 사용되는 용어는 상기에서 설명한 것과 같다.
본원에서 용어, "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다. 구체적으로, 본 발명에 따른 사료는 당업계의 공지된 다양한 형태의 사료로 제조 가능하며, 바람직하게는 농후사료, 조사료 및/또는 특수사료가 포함될 수 있다.
농후사료에는 밀, 귀리, 옥수수 등의 곡류를 포함하는 종자열매류, 곡물을 정제하고 얻는 부산물로서 쌀겨, 밀기울, 보릿겨 등을 포함하는 겨류, 콩, 유체, 깨, 아마인, 코코야자 등을 채유하고 얻는 부산물인 깻묵류와 고구마, 감자 등에서 녹말을 뺀 나머지인 녹말찌꺼기의 주성분인 잔존녹말질류 등의 찌꺼기류, 어분, 물고기찌꺼기, 어류에서 얻은 신선한 액상물(液狀物)을 농축시킨 것인 피시솔루블(fish soluble), 육분(肉粉), 혈분, 우모분, 탈지분유, 우유에서 치즈, 탈지유에서 카제인을 제조할 때의 잔액인 훼이(whey)를 건조한 건조훼이 등의 동물질사료, 효모, 클로렐라, 해조류가 있으나 이에 제한되지 않는다.
조사료에는 야초, 목초, 풋베기 등의 생초(生草)사료, 사료용 순무, 사료용 비트, 순무의 일종인 루터베어거 등의 뿌리채소류, 생초, 풋베기작물, 곡실(穀實) 등을 사일로에 채워 놓고 젖산발효시킨 저장사료인 사일리지(silage), 야초, 목초를 베어 건조시킨 건초, 종축용(種畜用) 작물의 짚, 콩과 식물의 나뭇잎이 있으며, 이에 제한되지 않는다. 특수사료에는 굴껍테기, 암염 등의 미네랄 사료, 요소나 그 유도체인 디우레이드이소부탄 등의 요소사료, 천연사료원료만을 배합했을 때 부족하기 쉬운 성분을 보충하거나, 사료의 저장성을 높이기 위해서 배합사료에 미량으로 첨가하는 물질인 사료첨가물, 식이보조제가 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 사료용 조성물은 당업계에 공지된 다양한 사료제조방법에 따라 적절한 유효 농도 범위에서 화학식 1로 표시되는 화합물을 첨가하여 제조 가능하다.
상기 과제를 해결하기 위한 또 다른 하나의 양태로서 본 발명은, 상기 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
여기에서 사용되는 용어는 상기에서 설명한 것과 같다.
본 발명에서 상기 "개체"는 대상 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하며, 본 발명의 약학 조성물을 대상 질환의 의심 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료할 수 있다.
본원에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 대상 질환의 의심 개체에게 본 발명의 약학 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
본원에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 대상 질환을 예방 또는 치료 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 것이든 적용 가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 인간, 조류 및 어류 등 어느 것이나 사용할 수 있으며, 상기 약학 조성물은 비 경구, 피하, 복강 내, 폐 내 및 비강 내로 투여될 수 있고, 국부적 치료를 위해, 필요하다면 병변 내 투여를 포함하는 적합한 방법에 의하여 투여될 수 있다. 본 발명의 상기 약학 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으며, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
상기 과제를 해결하기 위한 또 다른 하나의 양태로서 본 발명은, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
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여기에서 사용되는 용어는 상기에서 설명한 것과 같다.
상기 과제를 해결하기 위한 또 다른 하나의 양태로서 본 발명은, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 포함하는 오스카렐라 스티란스(Oscarella stillans ) 추출물, 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
여기에서 사용되는 용어는 상기에서 설명한 것과 같다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 용액, 외용연고, 크림, 폼, 영양화장수, 유연화장수, 팩, 유연수, 유액, 메이크업베이스, 에센스, 비누, 액체 세정료, 입욕제, 선 스크린크림, 선오일, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션, 패취 및 스프레이 등의 제형으로 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물은 일반 피부 화장료에 배합되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체를 1 종 이상 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 성분으로 예를 들면 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급 알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 화장품학적으로 허용가능한 담체는 제형에 따라 다양하다.
본 발명의 제형이 연고, 페이스트, 크림 또는 젤인 경우에는, 담체성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되며, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일이 이용될 수 있으며, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 비누인 경우에는 담체 성분으로서 지방산의 알칼리 금속 염, 지방산 헤미에스테르 염, 지방산 단백질 히드롤리제이트, 이세티오네이트, 라놀린 유도체, 지방족 알콜, 식물성 유, 글리세롤, 당 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시테이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 오일, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
상기 과제를 해결하기 위한 또 다른 하나의 양태로서 본 발명은, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 포함하는 오스카렐라 스티란스(Oscarella stillans ) 추출물, 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
여기에서 사용되는 용어는 상기에서 설명한 것과 같다.
본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 않으며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미하며, 피부 외용제 및 개인위생용품도 포함한다.
본 발명의 신규한 화합물, 이를 포함하는 오스카렐라 스티란스( Oscarella stillans) 추출물, 또는 이의 분획물을 포함하는 항염증 및 항당뇨 조성물은 염증 매개 인자 생성의 조절 활성을 나타내므로 이를 면역 조절과 염증 관련 질환의 예방 및 치료에 사용할 수 있으며 또한 제브라피시 모델에서 제 1형 및 제 2형 당뇨에 대하여 항당뇨활성을 나타내므로 당뇨병의 예방 및 치료에 사용할 수 있다.
도 1은 신규 안트라닐릭 에시드 유도체 [1]의 화학구조를 나타낸 것이다.
도 2는 신규 안트라닐릭 에시드 유도체 [1]의 선택된 HMBC 상관관계를 나타낸 것이다.
도 3은 신규 안트라닐릭 에시드 유도체 [1]의 합성 경로를 나타낸 그림이다.
도 4는 화합물 [1]의 농도 (0, 0.1, 1, 10, 50, 100 ㎍/mL)에 따른 RAW 264.7 세포의 세포 증식율을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 5는 RAW 264.7 세포에서 화합물 [1]을 농도별로 처리하였을 때의 Nitrite의 생성과 TNF-α 및 IL-6의 발현을 나타낸 그래프이다.
도 6은 LPS로 처리한 RAW 264.7 세포에서 화합물 [1]의 NF-kB 활성화와 IκB-α 저하에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 7은 LPS로 처리한 RAW 264.7 세포에서 화합물 [1]의 AP-1 활성화와 c-Jun 및 c-Fos의 발현 조절에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 8은 LPS로 처리한 RAW 264.7 세포에서 화합물 [1]의 ATF-3 활성화에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 9는 화합물 [1]의 농도에 따라, RAW 264.7 세포에서 p-ERK, ERK, p-p38, p38, p-JNK, JNK 발현 수준을 분석하여 나타낸 웨스턴 블롯 사진이다.
도 10은 알록산(alloxan)으로 유발한 당뇨 제브라피시 모델에서 화합물 [1]을 단기 투여했을 때의 항당뇨 효과를 나타낸 것이다.
도 11은 알록산(alloxan)으로 유발한 당뇨 제브라피시 모델에서 화합물 [1]을 장기 투여했을 때의 항당뇨 효과를 나타낸 것이다.
도 12는 과다한 인슐린(insulin)으로 유발한 당뇨 제브라피시 모델에서 화합물 [1]의 항당뇨 효과를 나타낸 것이다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 해면동물 Oscarella stillans 로부터 신규 안트라닐릭 에시드 유도체 [ 1]의 분리 및 구조 확인
해면동물 Oscarella stillans (생중량 0.9kg)을 메탄올로 실온에서 2회 추출하고 다시 메탄올과 디클로로메탄(1:1) 혼합용매로 실온에서 1회 추출하였으며 모든 추출물을 합친 후 농축하여 본 해면동물의 추출물을 얻었다.
상기 추출물을 90% 메탄올에 현탁하고 헥산으로 3회 분획하여 헥산 분획물 4.01g을 얻었고, 남은 90% 메탄올 분획을 농축한 후 다시 70% 메탄올에 현탁하고 디클로로메탄 용매로 3회 반복 분획하여 디클로로메탄 분획물 1.44g을 얻었다. 상기에서 남은 70% 메탄올 분획을 농축하고 물로 현탁하였으며 이를 부탄올로 3회 반복 분배하여 부탄올 분획물 1.39g을 얻었다.
상기에서 얻어진 부탄올 분획물을 세파덱스 LH-20 컬럼에 적용하고 메탄올로 용출하여 8개의 소분획을 얻었으며 그 가운데 세 번째 분획을 역상 C-18 감압 프래시 컬럼 크로마토그래피 [25~30% MeOH (0.1% FTA)]와 역상 C-18 HPLC [(23% MeOH (0.1% FTA)]에 적용하여 화합물 [1]을 수득하였다.
화합물 [1]의 구조는 각종 기기분석 데이터를 통하여 2-아미노-3-(3‘-아미노프로폭시)벤조익 에시드[(2-amino-3-(3’-aminopropoxy)benzoic acid)]로 규명하였다. (도 1 내지 도 2)
2-아미노-3-(3‘-아미노프로폭시)벤조익 에시드 [(2-amino-3-(3’-aminopropoxy) benzoic acid)]
무색 무정형 고체; UV (MeOH) ?max (log ?) 210 (4.55), 242 sh (3.83), 318 (3.55); IR ? max 3500-2500 (br, NH and/or COOH), 1696.6 (C=O), 1195; 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) ? H 2.18 (2H, p, J = 6.5 Hz, H-2'), 3.19 (2H, t, J = 7.5 Hz, H-3'), 4.15 (2H, t, J = 6.0 Hz, H-1'), 6.64 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-5), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-4), 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-6), (DMSO-d 6, 500 MHz) ? H 2.05 (2H, p, J = 6.3 Hz, H-2'), 3.02 (2H, t, J = 7.3 Hz, H-3'), 4.05 (2H, t, J = 6.0 Hz, H-1'), 6.47 (1H, t, J = 7.8 Hz, H-5), 6.92 (1H, d, J = 7.5 Hz, H-4), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-6), 8.07 (3H, br s, NH3); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) ? C 28.8 (C-2'), 38.9 (C-3'), 67.3 (C-1'), 113.8 (C-1), 116.3 (C-4), 117.7 (C-5), 125.1 (C-6), 141.5 (C-2), 148.6 (C-3), 171.9 (C-7); ESIMS m/z 211.1 [M+H]+, 233.1 [M+Na]+, 421.2 [2M+H]+, 443.2 [2M+Na]+; FABMS m/z 211.1 [M+H]+; HREIMS m/z 210.1001 [M]+, (calcd for C10H14N2O3, 210.1004).
실시예 2: 신규 안트라닐릭 에시드 유도체 [ 1]의 합성
3-히드록시안트라닐릭 에시드 (3-hydroxyanthranilic acid, 0.47g)을 메탄올 (5.1mL)과 SOCl2 (0.11mL)에 혼합하고 16시간 동안 환류 하에서 반응시켜 3-히드록시안트라닐릭 에시드 메틸 에스터 (3-hydroxyanthranilic acid methyl ester)을 얻었고 (수득량: 0.52g), 이를 3N-NaOH (15mL)에서 di-tert-butyl dicarbonate (0.89mL)와 반응하여 메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시벤조에이트[2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-hydroxybenzoate, 0.58g, 화합물 2]를 수득하였다. 화합물 2 (0.29g)의 무수 아세톤 용액 (5.4mL)은 K2CO3 (0.5g) 및 N-(3-브로모프로필)프탈리미드 [N-(3-bromopropyl)phthalimide, 0.38mg]와 반응하여 메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-[3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로폭시]벤조에이트 {methyl 2-(tert-butoxy carbonylamino)-3-[3-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl) propoxy]bozoate, 0.32g, 화합물 3}를 얻었으며 화합물 3은 c-HCl (1.2mL)과 100 에서 48시간 동안 교반하면서 반응하였고 그 후 감압 농축하였다.
상기에서 얻어진 잔사는 컬럼 크로마토그래피와 재결정 (아세톤)으로 정제하여 신규 안트라닐릭 에시드 유도체 [1]의 염산염을 얻었다 (수득량: 0.13g). (도 3)
실시예 3: 신규 안트라닐릭 에시드 유도체 [ 1]의 항염증 효능 평가
(1) 신규 안트라닐릭 에시드 유도체 [ 1]의 독성 평가
RAW 264.7 세포에 화합물 [1]을 처리한 후, MTT 분석을 수행하여, 독성 유무를 평가하였다.
쥐의 대식세포 RAW 264.7 세포를 10%의 가열을 통해 비활성화된 FBS (ThermoFisher scientific, USA)와 5%의 항생제 (ThermoFisher scientific, USA)가 포함된 Dulbecco’s modified Eagles medium (DMEM, Corning Life Sciences, USA) 배지로 5% CO2, 37 조건에서 배양하였다. 세포독성을 측정하기 위해, RAW 264.7 세포를 2 x 104 cell/mL로 96-well 배양 플레이트에 접종 후, 다양한 농도 (0, 0.1, 1, 10, 50, 100 ?g/mL 농도)의 화합물 [1]을 각각 처리한 후 24 시간 동안 배양하였다.
세포 생존능은 살아있는 세포의 미토콘드리아 활성을 나타내는 MTT [3-(4,5- dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] 분석으로 확인하였다. 미토콘드리아의 효소에 의해 포마잔 (formazan)으로 환원되는 MTT를 Molecular Device microplate reader를 이용하여 550nm 흡광도로 측정하였다.
모든 데이터는 평균 ± 표준오차로 나타내었고, 대조군과 처리군의 통계학적인 차이는 Student’s t-test 분석법을 이용하여 유의성을 결정하였다. P 값이 5% 미만일 때, 통계적으로 유의성이 있다고 판정하였다.
도 4는 화합물 [1]의 농도 (0, 0.1, 1, 10, 50, 100 ㎍/mL)에 따라, RAW 264.7 세포의 세포 증식율을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 4에 나타낸 바와 같이 화합물 [1]에 의한 세포독성은 RAW 264.7 세포에서 관찰되지 않았다. 즉, 화합물 [1]은 고농도에서도 세포에 대해 독성을 나타내지 않는다는 것을 확인할 수 있다.
(2) 신규 안트라닐릭 에시드 유도체 [ 1]의 항염증 효과 평가
1) 염증 매개 인자 생성 억제 효과 평가
RAW 264.7 세포에 화합물 [1]을 처리한 후, Griess reagent를 이용하여, 염증 매개 인자인 Nitrite의 생성 정도를 측정하였다.
96 well plate에 쥐의 대식세포 Raw 264.7 세포를 배양한다. 이때 배양조건은 10%의 가열을 통해 비활성화된 FBS(ThermoFisher scientific, USA)와 5%의 항생제(ThermoFisher scientific, USA)가 포함된 Dulbecco’s modified Eagles medium (DMEM, Corning Life Sciences, USA) 배지로 5% CO2, 37 조건에서 수행된다.
상기 세포에, 다양한 농도 (0, 0.1, 1, 10 ?g/mL 농도)의 화합물 [1]을 각각 2 시간 동안 전처리하고, 1 ㎍/mL의 LPS로 처리한 후, 24 시간 동안 배양한다. 배양된 배지를 회수하여 Griess reagent를 사용하여 Nitrite 생성 정도를 측정하였다. 모든 데이터는 평균 ± 표준오차로 나타내었고, 대조군과 처리군의 통계학적인 차이는 Student’s t-test 분석법을 이용하여 유의성을 결정하였다. P 값이 5% 미만일 때, 통계적으로 유의성이 있다고 판정하였고, 그래프 상에 *로 표기하였다.
도 5의 A는 RAW 264.7 세포에서 화합물 [1]을 농도별로 처리하였을 때의 Nitrite의 생성을 나타낸 그래프이다.
도 5의 A에 나타난 바와 같이, 화합물 [1]에 의해 LPS로 활성화시킨 대식세포 RAW 264.7 세포에서 염증 매개 인자인 Nitrite 생성에 영향이 없음을 확인하였다.
2) 염증성 사이토카인 발현 억제 효과 평가
RAW 264.7 세포에 화합물 [1]을 처리한 후, ELISA 분석을 수행하여, 염증성 사이토카인인 TNF-?와 IL-6의 발현 정도를 측정하였다.
96 well plate에 쥐의 대식세포 RAW 264.7 세포를 배양한다. 이때 배양조건은 10%의 가열을 통해 비활성화된 FBS (ThermoFisher scientific, USA)와 5%의 항생제(ThermoFisher scientific, USA)가 포함된 Dulbecco’s modified Eagles medium (DMEM, Corning Life Sciences, USA) 배지로 5% CO2, 37 조건에서 수행된다.
상기 세포에, 다양한 농도 (0, 0.1, 1, 10 ?g/mL 농도)의 화합물 [1]을 각각 2 시간 동안 전처리하고, 1 ㎍/mL의 LPS로 처리하고 24 시간동안 배양한다. 배양된 배지를 회수하여 mouse enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kit (R&D Systems Inc., Minneapolis, MN, USA)를 사용하여 TNF-?, IL-6의 생성함량을 측정하였다. 모든 데이터는 평균 ± 표준오차로 나타내었고, 대조군과 처리군의 통계학적인 차이는 Student’s t-test 분석법을 이용하여 유의성을 결정하였다. P 값이 5% 미만일 때, 통계적으로 유의성이 있다고 판정하였고, 그래프 상에 *로 표기하였다.
도 5의 B는 RAW 264.7 세포에서 화합물 [1]을 농도별로 처리하였을 때의 TNF-?와 IL-6의 발현을 나타낸 결과 그래프이다.
도 5의 B에 나타난 바와 같이, 화합물 [1]에 의해 LPS로 활성화시킨 대식세포 RAW 264.7 세포에서 염증성 사이토카인인 TNF-?와 IL-6의 생성이 억제되는 것을 확인하였다.
3) NF -?B 경로 억제 효과 평가
염증 유발 단백질의 발현은 세포내 신호기작을 통해서 발현이 조절되어지는데 특히 LPS로 유발되는 염증 유발 단백질은 NF-kB 경로를 통해서 발현된다. 이에 화합물 [1]에 의한 NF-?B 경로 억제 효과를 평가하기 위하여, NF-?B의 상위 신호 단백질인 IkB의 발현 확인, NF-kB의 subunit인 p65의 핵내로 translocation 확인 및 p65 프로모터 활성을 측정하였다. 또한 luciferase reporter assay을 이용하여 화합물 [1]이 NF-kB 활성화에 미치는 영향을 평가하였다.
도 6은 LPS로 처리한 RAW 264.7 세포에서 화합물 [1]의 NF-kB 활성화와 I?B-? 저하에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 6에 나타난 바와 같이, 화합물 [1]이 NF-kB 활성화에 미치는 영향을 확인한 결과, LPS에 의해 거의 4배 정도 증가된 luciferase 활성이 화합물 [1]의 처리에 의해 거의 원상태로 감소되었다. 화합물 [1]은 p65 발현을 농도 의존적으로 억제하였고, p65의 핵 이동을 감소시켰으며, 또한, LPS로 유도된 I?B 저하를 억제하였다.
4) AP-1 활성화와 c- Jun 및 c- Fos의 발현 조절 효능 평가
또 다른 전사인자 (transcription factor), AP-1 활성화에 대한 화합물 [1]의 조절 능력을 평가하기 위하여 luciferase reporter assay 와 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다.
화합물 [1]은 LPS에 의해 유도된 AP-1의 활성을 농도 의존적으로 억제하였으며, LPS 처리에 의한 c-Jun 및 c-Fos의 핵 이동을 저하시켰다.(도 7)
5) ATF -3 활성화 조절 효능 평가
LPS는 대식세포를 포함한 다양한 세포에서 ATF-3의 활성화를 유도하며, ATF-3는 LPS 유도 염증 반응의 음성적인 조절자로서 중대한 역할을 한다. 화합물 [1]의 ATF-3 발현에 대한 영향을 확인하기 위하여 다양한 농도의 화합물 [1]을 적용하고 4시간 후 LPS를 처리하였으며, 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. 또한, 화합물 [1]을 가한 세포에서 ATF-3의 관련성을 확인하기 위해 ATF-3 short hairpin (sh) RNA의 효능을 평가하였다.
도 8에서와 같이 LPS는 ATF-3의 발현을 크게 증가 시켰고, 화합물 [1]도 ATF-3의 발현을 부가적으로 높였다. ATF-3 shRNA 는 TNF-? 및 IL-6 생성에 대한 화합물 [1]의 억제 효능을 부분적으로 그러나 크게 저해하였다. 이 결과는 화합물 [1]에 의한 pro-inflammatory cytokine 생성 억제 효능이 ATF-3의 유도에 기인함을 나타낸다.
6) MAP Kinases 인산화 억제 효과 평가
화합물 [1]에 의한 MAP Kinases 인산화 억제 효과를 평가하기 위하여, RAW 264.7 세포에 화합물 [1]을 농도별(0, 0.1, 1, 10 ㎍/mL)로 2시간 전처리한 후, 1 ㎍/mL의 LPS를 처리하지 않거나, 처리하여 15 분 동안 활성화시킨 후, 상기 대식세포에서의 ERK, p38, JNK의 인산화 발현 정도를 웨스턴 블롯 분석을 실시하여 평가하였다.
도 9는 화합물 [1] 농도에 따라, RAW 264.7 세포에서 p-ERK, ERK, p-p38, p38, p-JNK, JNK 발현 수준을 분석하여 나타낸 웨스턴 블롯 사진이다.
도 9에 나타난 바와 같이, 화합물 [1]에 의해서 LPS 처리에 의한 JNK 및 ERK1/2의 인산화가 억제되었고, p38의 인산화에는 영향이 없음을 확인할 수 있었다.
결론적으로 신규 안트라닐릭 에시드 유도체 [1]은 활성화된 대식세포에서 TNF-?와 IL-6의 생성 억제를 통하여 항염증 활성 및 면역 조절 활성을 나타내고, 이는 화합물 [1]에 의한 JNK, ERK, AP-1, NF-kB의 불활성화 및 ATF-3의 활성화와 연관되어 있다.
실시예 4: 신규 안트라닐릭 에시드 유도체 [ 1]의 항당뇨 효능 평가
(1) 알록산으로 유발한 당뇨 제브라피시에서 화합물 [ 1]의 단기투여에 의한 항당뇨 효과 확인
수정 5일 후(5 day post fertilization)의 제브라피시 유생(zebrafish larvae)을 96 웰에 위치시킨 후 25?M 2-NBDG로 12시간 동안 염색하였다. 이후 100?M 알록산에 15분간 노출시킨 후, 0.03% 해수염 용액(sea salt solution)으로 교체하고 5시간째까지 노출하였다. 직접적인 췌장섬의 관찰을 위해 형광현미경(Olympus 1×70, Olympus, Japan)을 사용하였으며, 형광현미경 관찰 전에 25?M 2-NBDG를 1시간 동안 재염색하였다. 1차 현미경 촬영 후 화합물 [1]을 0.5, 1, 5?M 농도로 1시간 동안 노출시켰다. 화합물 [1]으로 인한 췌장섬의 변화를 관찰하기 위해 2차 현미경 촬영을 하였으며, 1차 현미경 촬영과 동일하게 형광현미경 관찰 전에 25?M 2-NBDG를 1시간 동안 재염색하였다. 형광현미경을 통해 획득한 이미지는 Focus Lite 및 Image J 소프트웨어를 사용하여 제브라피시의 췌장섬 크기 및 췌장섬의 형광 염색 강도(intensity)를 분석하였다.
분석 결과, 알록산 처리로 감소한 췌장섬의 크기가 화합물 [1]에 의해 현저하게 증가하였으며, 0.5 ?M 농도에서 가장 강한 증가를 나타났다. (도 10)
이로써, 화합물 [1]은 제1형 당뇨모델에서 단기 투여했을 때 항당뇨 효능이 있음을 확인하였다.
(2) 알록산으로 유발한 당뇨 제브라피시에서 화합물 [ 1]의 장기투여에 의한 항당뇨 효과 확인
수정 6일 후(5 day post fertilization)의 제브라피시 유생(zebrafish larvae)을 96 웰에 위치시킨 후 100?M 알록산에 6시간 동안 노출하였다. 이후에 화합물 [1]을 0.1, 1, 10?M 농도로 12시간 동안 노출시켰다. 직접적인 췌장섬의 관찰을 위해 형광현미경(Olympus 1×70, Olympus, Japan)을 사용하였으며, 형광현미경 관찰 전에 40?M 2-NBDG를 30분 동안 염색하고 20분 동안 0.03% 해수염 용액에 노출시켰다. 형광현미경을 통해 획득한 이미지는 Focus Lite 및 Image J 소프트웨어를 사용하여 제브라피시의 췌장섬 크기 및 췌장섬의 형광 염색 강도(intensity)를 분석하였다.
분석 결과, 알록산 처리로 감소한 췌장섬의 크기가 화합물 [1]의 0.1 ?M 농도에서 현저하게 증가하였으며, 이는 당뇨병 치료약인 글리메피라이드보다 우수한 효능을 보였다. 형광 강도 또한, 화합물 [1]의 0.1 ?M 농도에서 가장 강한 증가를 나타났다. (도 11)
따라서, 화합물 [1]을 제1형 당뇨모델에서 장기투여 했을 때 0.1?M의 낮은 농도에서 뛰어난 항당뇨 효능이 있음을 확인하였다.
(3) 과다한 인슐린으로 유발한 당뇨 제브라피시에서 화합물 [ 1]의 항당뇨 효과 확인
수정 3일 후(3 day post fertilization)의 제브라피시 유생(zebrafish larvae)을 6 웰에 위치시킨 후 10?M 인슐린에서 48시간 동안 노출시켰다. 이후 화합물 [1]을 0.5, 1, 5 ?g/mL의 농도로 48시간 동안 노출시켰다. 직접적인 췌장섬의 관찰을 위해 형광현미경(Olympus 1×70, Olympus, Japan)을 사용하였으며, 형광현미경 관찰 전에 40?M 2-NBDG로 30분동안 염색하였다. 형광현미경을 통해 획득한 이미지는 Focus Lite 소프트웨어를 사용하여 제브라피시의 췌장섬 크기 분석하였다.
도 12에서 나타난 바와 같이 과다한 인슐린 노출로 감소한 췌장섬의 크기가 화합물 [1]의 1 및 5 ?g/mL 농도에서 미처리 대조군에 비해 유의적으로 현저한 증가를 보였으며, 형광 강도 또한, 5 ?M의 농도에서 뛰어난 회복 효능을 관찰하였다.
따라서, 화합물 [1]은 과다한 인슐린 노출로 유발된 제2형 당뇨모델에서 뛰어난 항당뇨 효능이 있음을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 포함하는 오스카렐라 스티란스( Oscarella stillans ) 추출물, 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112018001747248-pat00005
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 물, C1 내지 C4의 알코올, 디클로로메탄, 또는 이들의 혼합용매 추출물인 것인, 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 분획물은 물, C1 내지 C4의 알코올, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 헥산, 또는 이들의 혼합용매 분획물인 것인, 약학 조성물.
  4. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 포함하는 오스카렐라 스티란스( Oscarella stillans ) 추출물, 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112018001747248-pat00006
    .
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 개선용 사료 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112018001747248-pat00007
    .
  6. 제1항의 약학 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환 또는 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
  7. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112018001747248-pat00008
    .
KR1020180001857A 2017-01-05 2018-01-05 신규한 화합물, 이를 포함하는 오스카렐라 스티란스(Oscarella stillans) 추출물, 또는 이의 분획물을 포함하는 항염증 및 항당뇨 조성물 KR102020564B1 (ko)

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