KR102018830B1 - Genetic biomarker for the diagnosis of, and prediction for symptom severity of, fibromyalgia - Google Patents

Genetic biomarker for the diagnosis of, and prediction for symptom severity of, fibromyalgia Download PDF

Info

Publication number
KR102018830B1
KR102018830B1 KR1020180004369A KR20180004369A KR102018830B1 KR 102018830 B1 KR102018830 B1 KR 102018830B1 KR 1020180004369 A KR1020180004369 A KR 1020180004369A KR 20180004369 A KR20180004369 A KR 20180004369A KR 102018830 B1 KR102018830 B1 KR 102018830B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
fibromyalgia
polynucleotide
bdnf
biomarker composition
polymorphic site
Prior art date
Application number
KR1020180004369A
Other languages
Korean (ko)
Other versions
KR20190086162A (en
Inventor
박동진
이신석
Original Assignee
전남대학교산학협력단
전남대학교병원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 전남대학교산학협력단, 전남대학교병원 filed Critical 전남대학교산학협력단
Priority to KR1020180004369A priority Critical patent/KR102018830B1/en
Publication of KR20190086162A publication Critical patent/KR20190086162A/en
Application granted granted Critical
Publication of KR102018830B1 publication Critical patent/KR102018830B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

본 발명은 섬유근통의 진단 정확성을 향상시키고 특정 증상의 발현을 예측할 수 있는 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism; SNP) 바이오마커 및 이의 용도에 대한 것이다.The present invention relates to a single nucleotide polymorphism (SNP) biomarker and its use that can improve diagnostic accuracy of fibromyalgia and predict the onset of certain symptoms.

Description

섬유근통 진단용 바이오마커 및 이의 용도{Genetic biomarker for the diagnosis of, and prediction for symptom severity of, fibromyalgia}Genetic biomarker for the diagnosis of, and prediction for symptom severity of, fibromyalgia

본 발명은 섬유근통(Fibromyalgia)의 진단 정확성을 향상시키고 특정 증상의 발현을 예측할 수 있는 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism; SNP) 바이오마커 및 이의 용도에 대한 것이다.The present invention relates to a single nucleotide polymorphism (SNP) biomarker and its use that can improve diagnostic accuracy of Fibromyalgia and predict the onset of certain symptoms.

만성전신통증은 신체의 좌/우측 부위와 허리를 기준으로 상하 부위의 3개월 이상 지속되는 통증을 말한다. 미국과 영국의 역학 조사에 의하면 전체 인구의 20-25%가 만성국소통증을 가지고 있고 10-11%는 만성전신통증을 가지고 있다고 한다. 최근 국내의 조사에서도 비슷한 빈도의 만성통증환자가 있는 것으로 보고되고 있다. Chronic systemic pain refers to pain that lasts more than three months in the upper and lower parts of the body, based on the left and right parts of the body and the waist. Epidemiological studies in the United States and the United Kingdom show that 20-25% of the population has chronic local pain and 10-11% have chronic systemic pain. In recent years, domestic surveys have reported similar numbers of chronic pain patients.

1990년 미국류마티스학회에서는 만성전신통증이 있으면서 특정부위에 압통점이 있는 경우를 섬유근통 증후군으로 분류하였는데 이전에 섬유조직염, 비관절성 류마티즘, 정신성 류마티즘 등으로 불리던 질환들이 섬유근통 증후군(이하 섬유근통)으로 통일되게 된 것이다. 압통점은 4 kg의 무게로 신체의 일부를 손가락으로 눌렀을 때 통증을 호소하는 부위를 말하고 1990년 미국류마티스학회의 섬유근통 분류에서는 18개의 가능한 압통점을 제시하였고 이중 11부위 이상에서 통증을 호소하게 되면 섬유근통이라고 하였다. 서구에서는 전체 인구의 1-2%가 섬유근통에 해당된다고 보고되어있고 국내의 조사에서도 서구와 비슷한 빈도의 섬유근통 환자가 있는 것으로 보고된 바 있다. In 1990, the American Society for Rheumatic Diseases classified fibromyalgia syndrome as a case of chronic telepathic pain and tenderness at a specific site. The disorders previously referred to as fibromyalitis, non-articular rheumatism and psychiatric rheumatism were unified as fibromyalgia syndrome. It is. The tenderness point refers to the area where pain is felt when a part of the body is pressed with a finger weighing 4 kg, and the fibromyalgia classification of the American Rheumatology Society in 1990 suggested 18 possible tenderness points. It was. In the West, 1-2% of the population is reported to be fibromyalgia, and domestic surveys have reported that fibromyalgia patients are similar to those in the West.

이와 같이 섬유근통(섬유근통)은, 만성 전신성 동통, 피로, 수면 장애 등을 특징으로 하는 원인 불명의 난치병이고, 여성의 이환율이 매우 높으며, 일본에서는 약 200만명의 환자가 있다고 생각되고 있다. 영국의 경우 섬유근통은 전체 입원 환자의 5%을 차지하고 내과 외래 환자의 6%, 류마티스 외래 환자의 20%를 차지하는 중요한 질환으로 되어 있다. 섬유근통은 다른 류마티스 질환들처럼 유전적인 소인이 있는 사람들이 특정 환경인자에 노출되었을 때 발병한다. 유전적 소인의 증거로는 섬유근통 환자 가족의 섬유근통 유병률이 다른 류마티스 질환이 있는 환자 가족에 비해 증가되어 있다는 것이 중요한 근거가 된다. Thus, fibromyalgia (fibromyalgia) is an incurable incurable disease characterized by chronic systemic pain, fatigue, sleep disorders, etc., has a very high morbidity among women, and is believed to have about 2 million patients in Japan. In the UK, fibromyalgia is an important disease that accounts for 5% of all inpatients, 6% of outpatients and 20% of outpatients. Fibromyalgia, like other rheumatic diseases, occurs when people with genetic predisposition are exposed to certain environmental factors. Evidence of hereditary predisposition is an important evidence that the prevalence of fibromyalgia in the family of fibromyalgia patients is increased compared to the family of patients with other rheumatic diseases.

그러나, 섬유근통의 진단은 매우 곤란하기 때문에, 발증으로부터 5 ∼ 10 년이 지나 섬유근통에 대한 이환이 의심되고, 겨우 섬유근통이라고 진단되는 경우가 있다. 현재 병원 등에서 일반적으로 사용되고 있는 검사 데이터에 어떤 이상도 보이지 않는 점에서, 섬유근통은 다른 난치병과 근본적으로 상이하다. 이 때문에, 섬유근통 환자는 정신 질환이라고 진단되는 경우가 많고, 또 섬유근통을 질환으로서 인정하지 않는 의사도 많은 점에서, 섬유근통 환자는 신체적으로도 정신적으로도 괴로워하고 있다. 섬유근통은 발증 초기에 있어서 적절한 치료를 실시하면, 그 악화를 방지할 수 있다. 그러나, 발증 초기에 치료 기회를 놓치면 증상은 악화되고, 섬유근통 환자는 참기 어려운 동통과 피로감에 괴로워하여 일상생활도 곤란해지는 경우가 있다. 섬유근통의 정확한 진단을 더 곤란하게 하고 있는 것이 다른 유사 질환과의 혼동이다. 전신성 동통은 섬유근통 에만 한정되는 것이 아니라, 관절 류머티즘 (RA) 및 척추 관절염 (SpA) 등에서도 보인다. 더 복잡한 것으로, 섬유근통환자는 SpA 나 RA를 발병하고 있는 경우가 많다. 이 점에서, RA나 동통의 전문의라도 섬유근통의 감별 진단은 곤란하다는 과제가 있다. 또, 현재 이용되고 있는 섬유근통의 진단은 상술된 바와 같이 압통점에 있어서의 통증을 기준으로 한 것으로 (압통점 시험), 주관적 요소에 의존하기 쉽다는 과제가 있다. 이들 여러 문제로부터, 섬유근통을 신속, 정확하고 또한 객관적으로 다른 유사 질환과 감별하는 방법이 요구되고 있다. 기존에 몇몇 소규모 연구를 통하여 세로토닌 수용체의 유전자 다형성, 세로토닌 전달체의 유전자 다형성, 그리고 카테콜-O-메틸전이효소의 유전자 다형성 등이 섬유근통의 발생과 관련이 있을 수 있다는 보고가 있으나, 섬유근통의 진단의 정확성을 향상시키지는 못하고 있는 실정이다. However, since diagnosis of fibromyalgia is very difficult, the disease of fibromyalgia may be suspected after 5 to 10 years from onset, and it may be diagnosed as only fibromyalgia. Fibromyalgia is fundamentally different from other intractable diseases in that no abnormality is shown in the test data currently used in hospitals and the like. For this reason, fibromyalgia patients are often diagnosed with mental disorders, and many doctors do not recognize fibromyalgia as a disease. Thus, fibromyalgia patients suffer both physically and mentally. Fibromyalgia can be prevented from worsening if appropriate treatment is performed in the early stage of onset. However, if symptoms are missed early in the onset, symptoms may worsen, and patients with fibromyalgia may suffer from unbearable pain and fatigue, which may make daily life difficult. What makes it more difficult to accurately diagnose fibromyalgia is confusion with other similar diseases. Systemic pain is not limited to fibromyalgia, but is also seen in joint rheumatism (RA) and spinal arthritis (SpA). More complicated, fibromyalgia patients often develop SpA or RA. In this regard, even RA and pain specialists have a problem that it is difficult to differentially diagnose fibromyalgia. Moreover, the diagnosis of fibromyalgia currently used is based on the pain at the tenderness point as described above (tension point test), and there is a problem that it is easy to rely on subjective factors. From these various problems, there is a need for a method of differentiating fibromyalgia from other similar diseases quickly, accurately and objectively. Several small studies have reported that the gene polymorphism of the serotonin receptor, the gene polymorphism of the serotonin transporter, and the catechol-O-methyltransferase gene polymorphism may be associated with the development of fibromyalgia. It does not improve the accuracy.

따라서, 섬유근통 환자의 발병 원인과 특성을 연구하기 위한 노력이 필요한 시점이다. Therefore, it is time to make an effort to study the causes and characteristics of patients with fibromyalgia.

본 발명자들은 다수의 연구결과 최근 들어 통증 전단 경로에 중요한 역할을 한다고 밝혀지고 있는 뇌유래 신경성장인자(brain-derived neurotrophic factor :BDNF)의 유전자변이가 섬유근통과 유의한 연관성이 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다. The present inventors have found that the genetic variation of brain-derived neurotrophic factor (BDNF), which has recently been found to play an important role in the pain shear pathway, has a significant association with fibromyalgia. Was completed.

따라서, 본 발명의 목적은 BDNF 유전자의 특정부위 변이가 섬유근통의 바이오마커가 될 수 있음을 확인함으로써, 섬유근통의 발병을 예측하고 진단의 정확도를 향상시키며, 섬유근통의 다양한 증상 발현과 관련된 바이오마커를 포함하는 섬유근통 진단용 또는 섬유근통증상 예측용 바이오마커조성물을 제공하는 것이다. Accordingly, an object of the present invention is to identify the variation of a specific region of the BDNF gene can be a biomarker of fibromyalgia, thereby predicting the onset of fibromyalgia and improving the accuracy of diagnosis, including biomarkers associated with the various symptoms of fibromyalgia It is to provide a biomarker composition for diagnosing fibromyalgia or predicting fibromyalgia symptoms.

본 발명의 다른 목적은 섬유근통 진단용 또는 섬유근통증상예측용 바이오마커를 검출함으로써 섬유근통 또는 섬유근통증상을 정확하고 신속하게 진단할 수 있어 치료약물 또는 치료방법에 대한 의사 결정 과정에 기여할 수 있는 섬유근통진단용 또는 섬유근통증상예측용 진단키트 및 마이크로어레이를 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to diagnose fibromyalgia or fibromyalgia symptoms by detecting a biomarker for diagnosing fibromyalgia or predicting fibromyalgia symptoms, which can contribute to the decision-making process for a drug or method for treating fibromyalgia or fibromyalgia symptoms. To provide a diagnostic kit and microarray for prediction.

본 발명의 또 다른 목적은 개체로부터 분리한 생물학적 시료에서 얻어진 단일염기다형성 바이오마커의 다형성 부위를 확인함으로써 섬유근통진단에 대한 정보제공방법을 제공하는 것이다. Still another object of the present invention is to provide a method for providing information on diagnosing fibromyalgia by identifying a polymorphic site of a monobasic polymorphic biomarker obtained from a biological sample isolated from an individual.

본 발명의 또 다른 목적은 섬유근통환자로부터 분리한 생물학적 시료에서 얻어진 단일염기다형성 바이오마커의 다형성 부위를 확인함으로써 섬유근통증상의 진단에 대한 정보제공방법 및 진단키트를 제공하는 것이다. It is another object of the present invention to provide a method and a diagnostic kit for diagnosing fibromyalgia symptoms by identifying a polymorphic site of a monobasic polymorphic biomarker obtained from a biological sample isolated from a fibromyalgia patient.

본 발명의 목적들은 이상에서 언급한 목적들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.The objects of the present invention are not limited to the above-mentioned objects, and other objects that are not mentioned will be clearly understood by those skilled in the art from the following description.

상술된 본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 뇌유래 신경성장인자(brain-derived neurotrophic factor :BDNF)의 rs11030104(A>G) 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함하는 섬유근통진단용 바이오마커조성물을 제공한다. In order to achieve the above object of the present invention, the present invention is a fibromyalgia diagnostic biomarker comprising rs11030104 (A> G) polynucleotide of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) or a complementary polynucleotide thereof To provide a composition.

바람직한 실시예에 있어서, 상기 rs11030104(A>G) 폴리뉴클레오티드는 rs11030104의 GG genotype 또는 rs11030104의 G allele의 폴리뉴클레오티드이다.In a preferred embodiment, the rs11030104 (A> G) polynucleotide is a GG genotype of rs11030104 or a G allele of rs11030104.

또한, 본 발명은 BDNF의 rs12273539 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함하는 섬유근통진단용 바이오마커조성물을 제공한다. The present invention also provides a biomarker composition for diagnosing fibromyalgia comprising the rs12273539 polynucleotide of BDNF or a complementary polynucleotide thereof.

바람직한 실시예에 있어서, 상기 rs12273539 폴리뉴클레오티드는 rs12273539 TT genotype의 폴리뉴클레오티드이다. In a preferred embodiment, the rs12273539 polynucleotide is a polynucleotide of the rs12273539 TT genotype.

또한, 본 발명은 BDNF의 rs10835210(C>A), rs11030101(A>T) 및 rs11030102(C>G) 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나 이상 또는 이들의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함하는 섬유근통증상예측용 바이오마커조성물을 제공한다. In addition, the present invention is a biomarker composition for predicting fibromyalgia symptoms comprising at least one or complementary polynucleotides of rs10835210 (C> A), rs11030101 (A> T) and rs11030102 (C> G) polynucleotides of BDNF To provide.

바람직한 실시예에 있어서, 상기 rs10835210(C>A) 폴리뉴클레오티드는 rs10835210(C>A) C/C , C/A, A/A genotype의 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나이다. In a preferred embodiment, the rs10835210 (C> A) polynucleotide is any one of rs10835210 (C> A) C / C, C / A, A / A genotype polynucleotides.

바람직한 실시예에 있어서, 상기 rs11030101(A>T) 폴리뉴클레오티드는 rs11030101(A>T) A/A, A/T , T/T genotype의 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나이다. In a preferred embodiment, the rs11030101 (A> T) polynucleotide is any one of rs11030101 (A> T) A / A, A / T, T / T genotype polynucleotides.

바람직한 실시예에 있어서, 상기 rs11030102(C>G) 폴리뉴클레오티드는 rs11030102(C>G) C/C, C/G genotype의 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나이다.In a preferred embodiment, the rs11030102 (C> G) polynucleotide is any one of rs11030102 (C> G) C / C, C / G genotype polynucleotides.

또한, 본 발명은 상술된 어느 하나의 바이오마커조성물을 검출할 수 있는 검출수단을 포함하는 섬유근통 진단키트를 제공한다. The present invention also provides a fibromyalgia diagnostic kit comprising a detection means capable of detecting any one of the biomarker compositions described above.

바람직한 실시예에 있어서, 상기 검출수단은 상기 바이오마커조성물에 포함된 폴리누클레오티드를 검출할 수 있는 프로브, 상기 폴리뉴클레오티드를 증폭할 수 있는 프라이머쌍, 및 상기 폴리뉴클레오티드의 cDNA 중 하나 이상을 포함한다. In a preferred embodiment, the detecting means comprises at least one of a probe capable of detecting a polynucleotide contained in the biomarker composition, a primer pair capable of amplifying the polynucleotide, and a cDNA of the polynucleotide.

또한, 본 발명은 상술된 어느 하나의 바이오마커조성물을 포함하는 섬유근통 진단용 마이크로어레이를 제공한다. The present invention also provides a microarray for diagnosing fibromyalgia comprising any one of the biomarker compositions described above.

또한, 본 발명은 상술된 어느 하나의 바이오마커조성물을 검출할 수 있는 검출수단을 포함하는 섬유근통증상예측용 진단키트를 제공한다.The present invention also provides a diagnostic kit for predicting fibromyalgia symptom comprising a detection means capable of detecting any one of the biomarker compositions described above.

바람직한 실시예에 있어서, 상기 검출수단은 상기 바이오마커조성물에 포함된 폴리누클레오티드를 검출할 수 있는 프로브, 상기 폴리뉴클레오티드를 증폭할 수 있는 프라이머쌍, 및 상기 폴리뉴클레오티드의 cDNA 중 하나 이상을 포함한다. In a preferred embodiment, the detecting means comprises at least one of a probe capable of detecting a polynucleotide contained in the biomarker composition, a primer pair capable of amplifying the polynucleotide, and a cDNA of the polynucleotide.

또한, 본 발명은 상술된 어느 하나의 바이오마커조성물을 포함하는 섬유근통증상예측용 마이크로어레이를 제공한다. The present invention also provides a microarray for predicting fibromyalgia symptoms comprising any one of the biomarker compositions described above.

또한, 본 발명은 개체로부터 분리한 생물학적 시료에서 BDNF 유전자의 DNA 또는 RNA를 수득하는 단계; 및 상기 수득한 DNA 또는 RNA로부터 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 바이오마커조성물에 포함된 다형성 부위의 염기를 확인하는 단계;를 포함하는 섬유근통 진단에 대한 정보제공방법을 제공한다. In addition, the present invention comprises the steps of obtaining the DNA or RNA of the BDNF gene in a biological sample isolated from the individual; And identifying the base of the polymorphic site included in the biomarker composition of any one of claims 1 to 4 from the obtained DNA or RNA. It provides an information providing method for diagnosing fibromyalgia.

바람직한 실시예에 있어서, 상기 다형성 부위가 rs11030104인 경우, GG genotype으로 확인되면 상기 다형성 부위가 없는 대조군과 비교하여 섬유근통발생가능성이 40%이상 감소되고, G allele로 확인되면 섬유근통발생가능성이 상기 다형성 부위가 없는 대조군과 비교하여 22%이상 감소되는 것으로 진단할 수 있다.In a preferred embodiment, when the polymorphic site is rs11030104, the possibility of fibromyalgia is reduced by more than 40% compared to the control group without the polymorphic site when identified as GG genotype, and the possibility of fibromyalgia as confirmed by G allele. It can be diagnosed to be reduced by more than 22% compared to the control group.

바람직한 실시예에 있어서, 상기 다형성 부위가 rs12273539인 경우, TT genotype으로 확인되면 섬유근통발생가능성이 상기 다형성 부위가 없는 대조군과 비교하여 2.5배 이상 증가되는 것으로 진단할 수 있다.In a preferred embodiment, when the polymorphic site is rs12273539, when confirmed as TT genotype, the possibility of fibromyalgia can be diagnosed to be increased by 2.5 times or more compared to the control group without the polymorphic site.

또한, 본 발명은 섬유근통환자로부터 분리한 생물학적 시료에서 BDNF 유전자의 DNA 또는 RNA를 수득하는 단계; 및 상기 수득한 DNA 또는 RNA로부터 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 바이오마커조성물에 포함된 다형성 부위의 염기를 확인하는 단계;를 포함하는 섬유근통증상의 진단에 대한 정보제공방법을 제공한다. In addition, the present invention comprises the steps of obtaining the DNA or RNA of the BDNF gene in a biological sample isolated from a fibromyalgia patient; And identifying the base of the polymorphic site included in the biomarker composition of any one of claims 5 to 8 from the obtained DNA or RNA. It provides an information providing method for diagnosing fibromyalgia symptoms.

바람직한 실시예에 있어서, 상기 다형성 부위가 rs10835210(C>A)인 경우, C/C , C/A, A/A genotype 중 하나 이상으로 확인되면 섬유근통의 불안 증상이 발현되는 것으로 진단된다. In a preferred embodiment, when the polymorphic site is rs10835210 (C> A), anxiety symptoms of fibromyalgia are diagnosed when one or more of the C / C, C / A, and A / A genotypes are identified.

바람직한 실시예에 있어서, 상기 다형성 부위가 rs11030101(A>T)인 경우, A/A, A/T , T/T genotype 중 하나 이상으로 확인되면 섬유근통의 불안 증상이 발현되는 것으로 진단된다. In a preferred embodiment, when the polymorphic site is rs11030101 (A> T), anxiety symptoms of fibromyalgia are diagnosed when one or more of A / A, A / T and T / T genotypes are identified.

바람직한 실시예에 있어서, 상기 다형성 부위가 rs11030102(C>G)인 경우, C/C, C/G genotype 중 하나 이상으로 확인되면 섬유근통의 불안 증상 및 피로감이 발현되는 것으로 진단된다. In a preferred embodiment, when the polymorphic site is rs11030102 (C> G), it is diagnosed that anxiety symptoms and fatigue of fibromyalgia are expressed when one or more of C / C and C / G genotypes are identified.

또한, 본 발명은 개체로부터 분리한 생물학적 시료에서 BDNF 유전자의 DNA 또는 RNA를 수득하는 단계; 상기 수득한 DNA 또는 RNA로부터 BDNF SNP rs11030104(A>G), rs12273539(C>T), rs2883187(C>T), rs7103873(G>C), rs7103411(C>T), rs10835210(C>A), rs11030102 (C>G), rs11030101(A>T), rs6265(G>A) 및 rs7124442(C>T)의 염기를 확인하는 단계; 및 상기 rs11030104(A>G) 및 rs12273539(C>T)의 유전자 변이가 없으면, 상기 염기서열이 확인된 10개의 BDNF SNP의 하플로타입을 구성하여 분석하는 단계;를 포함하는 섬유근통 진단에 대한 정보제공방법을 제공한다. In addition, the present invention comprises the steps of obtaining the DNA or RNA of the BDNF gene in a biological sample isolated from the individual; BDNF SNP rs11030104 (A> G), rs12273539 (C> T), rs2883187 (C> T), rs7103873 (G> C), rs7103411 (C> T), rs10835210 (C> A) identifying the bases of rs11030102 (C> G), rs11030101 (A> T), rs6265 (G> A) and rs7124442 (C> T); And if there is no genetic variation of rs11030104 (A> G) and rs12273539 (C> T), constructing and analyzing the haplotype of the 10 BDNF SNPs in which the base sequence is identified; and information about diagnosing fibromyalgia comprising Provide the method of providing.

바람직한 실시예에 있어서, 상기 하플로타입의 분석을 통해 결합된 대립유전자가 TGACCACTGC의 염기서열을 가지면 섬유근통발생가능성이 있는 것으로 진단된다. In a preferred embodiment, it is diagnosed that fibromyalgia may occur if the allele bound through the analysis of the haplotype has the base sequence of TGACCACTGC.

본 발명은 다음과 같은 우수한 효과를 갖는다.The present invention has the following excellent effects.

먼저, 본 발명의 바이오마커조성물에 의하면 섬유근통의 바이오마커가 될 수 있는 특정부위가 변이된 BDNF 유전자를 포함하여 섬유근통의 발병을 예측하고 진단의 정확도를 향상시키며, 섬유근통의 다양한 증상 발현을 진단할 수 있다.First, according to the biomarker composition of the present invention, including the BDNF gene in which a specific region that can be a biomarker of fibromyalgia is predicted, the onset of fibromyalgia is improved, the accuracy of diagnosis can be improved, and various symptoms of fibromyalgia can be diagnosed. have.

또한, 본 발명의 섬유근통진단용 진단키트 또는 마이크로어레이에 의하면 만성통증 환자의 체액 중 BDNF 유전자의 특정부위 변이를 확인하는 것만으로 섬유근통의 발병가능성 또는 섬유근통증상을 정확하고 신속하게 진단할 수 있으므로 임상적 유용성을 갖는다. In addition, according to the diagnostic kit or microarray for fibromyalgia diagnosis according to the present invention, it is possible to diagnose the feasibility of fibromyalgia or the symptoms of fibromyalgia only by confirming the variation of the specific region of the BDNF gene in the body fluid of chronic pain patients. Has

또한, 본 발명의 정보제공방법에 의하면 개체로부터 분리한 생물학적 시료에서 얻어진 단일염기다형성 바이오마커의 다형성 부위를 확인하거나, 섬유근통환자로부터 분리한 생물학적 시료에서 얻어진 단일염기다형성 바이오마커의 다형성 부위를 확인함으로써 섬유근통진단 또는 섬유근통증상의 진단에 대한 정보를 제공하여 치료약물 또는 치료방법에 대한 의사 결정 과정에 기여할 수 있다. In addition, according to the information providing method of the present invention by identifying the polymorphic site of the monobasic polymorphic biomarker obtained from the biological sample isolated from the individual, or by identifying the polymorphic site of the monobasic polymorphic biomarker obtained from the biological sample isolated from the fibromyalgia patient Information about the diagnosis of fibromyalgia or the diagnosis of fibromyalgia may be provided to contribute to the decision-making process for the drug or treatment.

본 발명의 이러한 기술적 효과는 이상에서 언급한 범위만으로 제한되지 않으며, 명시적으로 언급되지 않았더라도 후술되는 발명의 실시를 위한 구체적 내용의 기재로부터 통상의 지식을 가진 자가 인식할 수 있는 발명의 효과 역시 당연히 포함된다.This technical effect of the present invention is not limited to the above-mentioned range, and even if not explicitly mentioned, the effects of the invention that can be recognized by those skilled in the art from the description of the specific contents for the practice of the invention to be described later also Of course included.

본 발명에서 사용하는 용어는 단지 특정한 실시예들을 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. The terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only and is not intended to be limiting of the invention. Singular expressions include plural expressions unless the context clearly indicates otherwise. In this application, the terms "comprise" or "having" are intended to indicate that there is a feature, number, step, action, component, part, or combination thereof described in the specification, and that one or more other features It should be understood that it does not exclude in advance the possibility of the presence or addition of numbers, steps, actions, components, parts or combinations thereof.

제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성 요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성 요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안된다. 상기 용어들은 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성 요소는 제2 구성 요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성 요소도 제1 구성 요소로 명명될 수 있다. Terms such as first and second may be used to describe various components, but the components should not be limited by the terms. The terms are used only for the purpose of distinguishing one component from another. For example, without departing from the scope of the present invention, the first component may be referred to as the second component, and similarly, the second component may also be referred to as the first component.

다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다. Unless defined otherwise, all terms used herein, including technical or scientific terms, have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art. Terms such as those defined in the commonly used dictionaries should be construed as having meanings consistent with the meanings in the context of the related art, and are not to be construed in ideal or excessively formal meanings unless expressly defined in the present invention. Do not.

인간의 genome은 유전적으로 0.1%이상의 다양성을 보이는데 이러한 차이는 유전지문인식의 도구로 이용할 수가 있다. 개개인의 유전지문인식 패턴으로 단일염기다형성(SNP)을 이용할 수 있으며 human genome project에 의해 1000만개 이상의 다양성이 인종별, 국가별로 광범위하게 알려져 있다. 이러한 SNP은 간단하게 시퀀싱을 통해 detection할 수 있으며, 이런 다양성은 희귀하고 개별적이며 그리고 특이적이다. 하지만 어떤 부분에 있어서는 매우 빈번하게 변이가 있을 수도 있다. 본 발명자들은 상기와 같은 단일염기다형성(SNP)의 특징을 이용하면 간단하게 섬유근통을 진단할 수 있음을 발견하였다.The genome of humans is more than 0.1% genetically diverse, which can be used as a tool for genetic fingerprint recognition. Single base polymorphism (SNP) can be used as an individual's genetic fingerprint recognition pattern, and more than 10 million varieties are widely known by race and country by human genome project. These SNPs can be detected simply by sequencing, and this diversity is rare, individual and specific. However, in some areas there may be variations very frequently. The present inventors have found that the use of the above described single nucleotide polymorphism (SNP) can easily diagnose fibromyalgia.

본 명세서에서 용어, "다형성(polymorphism)"이란 하나의 유전자 좌위(locus)에 두 가지 이상의 대립유전자(allele)가 존재하는 경우를 말하며 다형성 부위 중에서, 사람에 따라 단일 염기만이 다른 것을 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)이라 한다. 바람직한 다형성 마커는 선택된 집단에서 1% 이상, 더욱 바람직하게는 10% 또는 20% 이상의 발생빈도를 나타내는 두 가지 이상의 대립유전자를 가진다.As used herein, the term "polymorphism" refers to a case in which two or more alleles exist in one locus, and among the polymorphic sites, a single base polymorphism means that only a single base differs from person to person. It is called single nucleotide polymorphism (SNP). Preferred polymorphic markers have two or more alleles that exhibit a frequency of at least 1%, more preferably at least 10% or 20% in the selected population.

본 명세서에서 용어, "대립유전자(allele)"는 상동염색체의 동일한 유전자좌위에 존재하는 한 유전자의 여러 타입을 말한다. 대립유전자는 다형성을 나타내는데 사용되기도 하며, 예컨대, 본 발명에서는 오직 두 가지 대립형질로만 이루어 질 수 있는 단일염기다형성을 마커로 사용하였는바, 본 발명에서 사용되는 SNP는 두 종류의 대립인자(biallele)를 갖는다.As used herein, the term “allele” refers to several types of genes that exist at the same locus of homologous chromosomes. The allele is also used to indicate polymorphism. For example, in the present invention, a single nucleotide polymorphism, which can be composed only of two alleles, is used as a marker. SNPs used in the present invention are two kinds of bialleles. Has

본 명세서에서 용어, "rs_id"란 1998년부터 SNP 정보를 축적하기 시작한 NCBI가 초기에 등록되는 모든 SNP에 대하여 부여한 독립된 표지자인 rs-ID를 의미한다. 이와 같은 표에 기재된 rs_id는 본 발명의 다형성 마커인 SNP마커를 의미한다.As used herein, the term "rs_id" refers to rs-ID, which is an independent marker assigned to all SNPs initially registered by NCBI, which began accumulating SNP information since 1998. Rs_id described in such a table means an SNP marker which is a polymorphic marker of the present invention.

본 명세서에서 사용되는 용어 "진단"은 병리학적 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적과 관련하여, "진단"은 체액의 생체외 분석에 기초하여 섬유근통의 존재 및 발병 위험도를 결정하는 것을 의미한다.As used herein, the term "diagnosis" refers to identifying the presence or characteristic of a pathological condition. For the purposes of the present invention, "diagnosis" means determining the presence and risk of developing fibromyalgia based on in vitro analysis of body fluids.

본 명세서에서 사용되는 용어 "바이오마커"는 질환 상태를 나타낼 수 있는 물질을 의미한다. 섬유근통의 진단에 관한 본 발명의 문맥에서, "바이오마커"는 BDNF유전자의 특정 SNP부위를 의미한다. "바이오마커"는 그 종류에 따라 섬유근통을 앓고 있거나 또는 정상의 건강한 상태에 비하여 섬유근통에 걸리기 쉬운 개체에서 나타날 수도 있고, 나타나지 않을 수도 있다As used herein, the term "biomarker" refers to a substance that can indicate a disease state. In the context of the present invention regarding the diagnosis of fibromyalgia, "biomarker" refers to a specific SNP site of the BDNF gene. "Biomarkers" may or may not appear in individuals who suffer from fibromyalgia or are more susceptible to fibromyalgia than normal healthy conditions, depending on the type of biomarker.

본 명세서에서 사용되는 용어 "혈액"은 전혈, 혈청 및 혈장을 포함한다.As used herein, the term "blood" includes whole blood, serum and plasma.

본 명세서에서 사용되는 용어 "예측하는"은 개체가 생물학적 질환을 발병할 가능성이 현저하게 높다고 발견하는 것을 의미한다.As used herein, the term "predicting" means finding that the individual is significantly more likely to develop a biological disease.

본 명세서에서 사용되는 용어 "생물학적 시료"는 개체로부터 얻어진 다양한 시료 유형을 포함하며 또한 진단 또는 모니터링 분석에서 사용될 수 있다. 생물학적 유체 시료는 혈액, 뇌척수액(CSF), 뇨 및 생물 유래의 다른 액체 시료를 포함한다. 필요에 따라, 시료는 예를 들면 농축 및 분리를 위해 미리 처리할 수 있다.The term "biological sample" as used herein includes various sample types obtained from an individual and can also be used in diagnostic or monitoring assays. Biological fluid samples include blood, cerebrospinal fluid (CSF), urine, and other liquid samples of biological origin. If desired, the sample may be pretreated, for example for concentration and separation.

"개체"는 포유동물, 바람직하게는 인간이고, 용어 개체 또는 대상체는 본 명세서에서 서로 교환적으로 사용될 수 있다."Subject" is a mammal, preferably a human, and the term subject or subject can be used interchangeably herein.

본 명세서에서 사용되는 용어 "프로브"는 특정 뉴클레오티드 서열에 혼성화될 수 있는 디옥시리보뉴클레오티드 및 리보뉴클레오티드를 포함하는 자연 또는 변형되는 모노머 또는 결합을 갖는 선형의 올리고머를 의미한다. 구체적으로는, 프로브는 혼성화에서의 최대 효율을 위하여 단일가닥이며, 보다 구체적으로는 디옥시리보뉴클레오티드이다. 본 발명에 이용되는 프로브로서, BDNF SNP를 포함하는 서열에 완전하게(perfectly) 상보적인 서열이 이용될 수 있으나, 특이적 혼성화를 방해하지 않는 범위 내에서 실질적으로(substantially) 상보적인 서열이 이용될 수도 있다.As used herein, the term “probe” refers to a linear oligomer having a natural or modified monomer or bond, including deoxyribonucleotides and ribonucleotides that can hybridize to a particular nucleotide sequence. Specifically, the probe is single stranded for maximum efficiency in hybridization, more specifically deoxyribonucleotides. As the probe used in the present invention, a sequence perfectly complementary to a sequence including a BDNF SNP may be used, but a sequence complementarily complementary to a range that does not prevent specific hybridization may be used. It may be.

이하, 첨부한 도면 및 바람직한 실시예들을 참조하여 본 발명의 기술적 구성을 상세하게 설명한다.Hereinafter, with reference to the accompanying drawings and preferred embodiments will be described in detail the technical configuration of the present invention.

그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화 될 수도 있다. 명세서 전체에 걸쳐 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 동일한 참조번호는 동일한 구성요소를 나타낸다.However, the present invention is not limited to the embodiments described herein and may be embodied in other forms. Like reference numerals used to describe the present invention throughout the specification denote like elements.

본 발명의 기술적 특징은 섬유근통의 조기진단 및/또는 발병위험의 예측이 가능한 섬유근통진단의 바이오마커로서 뇌유래 신경성장인자(brain-derived neurotrophic factor :BDNF)의 단일염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)이 사용될 수 있음을 확인하고, 이에 착안하여 섬유근통을 진단하거나 섬유근통증상을 예측하기 위해 BDNF의 특정 SNP를 검출하는 구성을 포함하는 섬유근통진단용 또는 섬유근통증상예측용 진단키트 및 섬유근통진단 또는 섬유근통증상예측에 대한 정보제공방법을 제공하는 것에 있다. A technical feature of the present invention is a single-nucleotide polymorphism (SNP) of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) as a biomarker of fibromyalgia diagnosis capable of early diagnosis and / or risk of developing fibromyalgia. And diagnostic kits for fibromyalgia diagnosis or fibromyalgia symptom prediction and fibromyalgia diagnosis or fibromyalgia symptoms prediction comprising a configuration for detecting fibromyalgia or detecting a specific SNP of BDNF to diagnose fibromyalgia symptoms in view of this can be used. The present invention provides a method of providing information.

따라서, 본 발명의 섬유근통진단용 바이오마커조성물은 뇌유래 신경성장인자(brain-derived neurotrophic factor :BDNF)의 rs11030104(A>G) 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 여기서, rs11030104(A>G) 폴리뉴클레오티드는 rs11030104의 GG genotype 또는 rs11030104의 G allele의 폴리뉴클레오티드이다.Accordingly, the biomarker composition for diagnosing fibromyalgia of the present invention includes rs11030104 (A> G) polynucleotide of a brain-derived neurotrophic factor (BDNF) or a complementary polynucleotide thereof. Here, the rs11030104 (A> G) polynucleotide is the GG genotype of rs11030104 or the G allele of rs11030104.

또한, 본 발명의 섬유근통진단용 바이오마커조성물은 BDNF의 rs12273539 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 여기서, rs12273539 폴리뉴클레오티드는 rs12273539 TT genotype의 폴리뉴클레오티드이다.In addition, the biomarker composition for diagnosing fibromyalgia of the present invention includes rs12273539 polynucleotide of BDNF or a complementary polynucleotide thereof. Here, the rs12273539 polynucleotide is a polynucleotide of the rs12273539 TT genotype.

또한, 본 발명의 섬유근통증상예측용 바이오마커조성물은 BDNF의 rs10835210(C>A), rs11030101(A>T) 및 rs11030102(C>G) 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나 이상 또는 이들의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 여기서, rs10835210(C>A) 폴리뉴클레오티드는 rs10835210(C>A) C/C , C/A, A/A genotype의 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나이고, rs11030101(A>T) 폴리뉴클레오티드는 rs11030101(A>T) A/A, A/T , T/T genotype의 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나이며, rs11030102(C>G) 폴리뉴클레오티드는 rs11030102(C>G) C/C, C/G genotype의 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나이다. Further, the biomarker composition for predicting fibromyalgia symptoms of the present invention includes any one or more of the rs10835210 (C> A), rs11030101 (A> T), and rs11030102 (C> G) polynucleotides of BDNF or their complementary polynucleotides. do. Wherein the rs10835210 (C> A) polynucleotide is any one of the rs10835210 (C> A) C / C, C / A, A / A genotype polynucleotides, and the rs11030101 (A> T) polynucleotide is rs11030101 (A> T) Any one of A / A, A / T, or T / T genotype polynucleotides, and the rs11030102 (C> G) polynucleotide is any one of rs11030102 (C> G) C / C, C / G genotype polynucleotides. One.

본 발명의 바이오마커조성물에 포함된 BDNF의 특정 SNP 폴리누클레오티드는 후술하는 바와 같이 한국인 섬유근통 환자들의 대상으로 대규모로 코호트를 구성하여 BDNF 단일염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)이 섬유근통의 진단과 예후예측과 관련이 있는 바이오마커가 될 수 있는지를 조사하여 얻어진 것이다. 즉 총 423명의 국내 대학병원의 섬유근통 환자와 409명의 정상인을 대상으로 섬유근통에서 발현되는 다양한 증상 중에서 통증 척도, 우울증 정도, 불안감 정도, 피로감 정도, 사회적 지지도 정도 등에 대해서 설문지법을 통해 조사한 후, BDNF 유전자 변이를 연구하기 위하여 10개의 BDNF SNPs [rs2883187 (C>T), rs7103873 (G>C), rs7103411(C>T), rs10835210 (C>A), rs11030104 (A>G), rs12273539 (C>T), rs11030102(C>G), rs11030101 (A>T), rs6265 (G>A) 및 rs7124442(C>T)]의 유무를 조사하였고, 얻어진 결과를 통계적으로 처리하여 유전자 변이와 섬유근통의 발생 유무 및 섬유근통의 다양한 증상과의 관계에 대해서 조사하여 얻어진 결과이기 때문이다. Specific SNP polynucleotides of the BDNF contained in the biomarker composition of the present invention constitute a large cohort of patients with Korean fibromyalgia as described below, so that BDNF single nucleotide polymorphism (SNP) is used for diagnosing and predicting fibromyalgia. It was obtained by investigating whether a biomarker could be related to In other words, the BDNF gene was examined by examining the pain scale, depression level, anxiety level, fatigue level, social support level among the various symptoms expressed in fibromyalgia among 423 domestic university hospitals and 409 normal patients. Ten BDNF SNPs [rs2883187 (C> T), rs7103873 (G> C), rs7103411 (C> T), rs10835210 (C> A), rs11030104 (A> G), rs12273539 (C> T to study mutations ), rs11030102 (C> G), rs11030101 (A> T), rs6265 (G> A) and rs7124442 (C> T)]. The results obtained were statistically processed to determine whether the gene mutation and fibromyalgia occurred. And the result obtained by investigating the relationship with various symptoms of fibromyalgia.

한편, 본 발명의 섬유근통 진단키트는 바이오마커조성물에 포함된 BDNF의 rs11030104(A>G) 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 검출하거나, BDNF의 rs12273539 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 검출할 수 있는 검출수단을 포함한다. 여기서, 검출수단은 바이오마커조성물에 포함된 폴리누클레오티드를 검출할 수 있는 프로브, 폴리뉴클레오티드를 증폭할 수 있는 프라이머쌍, 및 폴리뉴클레오티드의 cDNA 중 하나 이상을 포함할 수 있다. Meanwhile, the fibromyalgia diagnostic kit of the present invention can detect the rs11030104 (A> G) polynucleotide or its complementary polynucleotide of BDNF contained in the biomarker composition, or detect the rs12273539 polynucleotide or its complementary polynucleotide of BDNF. Detection means. Here, the detection means may include one or more of probes capable of detecting polynucleotides included in the biomarker composition, primer pairs capable of amplifying polynucleotides, and cDNAs of polynucleotides.

또한, 본 발명의 섬유근통증상예측용 진단키트는 BDNF의 rs10835210(C>A), rs11030101(A>T) 및 rs11030102(C>G) 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나 이상 또는 이들의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 검출할 수 있는 검출수단을 포함하는데, 특히, 검출수단은 rs10835210(C>A) C/C , C/A, A/A genotype의 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나를 검출하거나 rs11030101(A>T) A/A, A/T , T/T genotype의 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나를 검출하거나 rs11030102(C>G) C/C, C/G genotype의 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나를 검출하는 것이 바람직하다.In addition, the diagnostic kit for predicting fibromyalgia symptoms can detect any one or more or complementary polynucleotides of rs10835210 (C> A), rs11030101 (A> T), and rs11030102 (C> G) polynucleotides of BDNF. Detection means, in particular, the detection means detects any one of rs10835210 (C> A) C / C, C / A, A / A genotype polynucleotides, or rs11030101 (A> T) A / A, It is preferable to detect any one of the polynucleotides of the A / T, T / T genotype, or to detect any one of the polynucleotides of the rs11030102 (C> G) C / C, C / G genotype.

필요한 경우 섬유근통 진단이나 섬유근통증상 예측을 위해 바이오마커조성물을 포함하는 마이크로어레이로 구현할 수 있음은 물론이다.If necessary, it can be implemented as a microarray including a biomarker composition for diagnosing fibromyalgia or predicting fibromyalgia symptoms.

또한, 본 발명의 섬유근통 진단에 대한 정보제공방법은 개체로부터 분리한 생물학적 시료에서 BDNF 유전자의 DNA 또는 RNA를 수득하는 단계; 및 수득한 DNA 또는 RNA로부터 섬유근통진단용 바이오마커조성물에 포함된 다형성 부위의 염기를 확인하는 단계;를 포함한다. 여기서, 후술하는 조사결과와 같이 다형성 부위가 rs11030104인 경우, GG genotype으로 확인되면 다형성 부위가 없는 대조군과 비교하여 섬유근통발생가능성이 40%이상 감소되고, G allele로 확인되면 섬유근통발생가능성이 다형성 부위가 없는 대조군과 비교하여 22%이상 감소되는 것으로 진단할 수 있었으며, 다형성 부위가 rs12273539인 경우, TT genotype으로 확인되면 섬유근통발생가능성이 다형성 부위가 없는 대조군과 비교하여 2.5배 이상 증가되는 것으로 진단할 수 있었다.In addition, the information providing method for diagnosing fibromyalgia of the present invention comprises the steps of obtaining DNA or RNA of the BDNF gene in a biological sample isolated from the individual; And confirming the base of the polymorphic site included in the fibromyalgia diagnostic biomarker composition from the obtained DNA or RNA. Here, as shown in the following findings, when the polymorphic site is rs11030104, when confirmed with the GG genotype, the probability of fibromyalgia is reduced by more than 40% compared to the control group without the polymorphic site, and when the G allele is confirmed, the polymorphic site is likely to occur. When the polymorphic site was rs12273539, the possibility of fibromyalgia increased by 2.5 times compared to the control group without the polymorphic site. .

또한, 본 발명의 섬유근통증상의 진단에 대한 정보제공방법은 섬유근통환자로부터 분리한 생물학적 시료에서 BDNF 유전자의 DNA 또는 RNA를 수득하는 단계; 및 수득한 DNA 또는 RNA로부터 섬유근통증상예측용 바이오마커조성물에 포함된 다형성 부위의 염기를 확인하는 단계;를 포함한다. 여기서, 후술하는 조사결과로부터 분명하듯이 다형성 부위가 rs10835210(C>A)인 경우, C/C , C/A, A/A genotype 중 하나 이상으로 확인되거나, 다형성 부위가 rs11030101(A>T)인 경우, A/A, A/T , T/T genotype 중 하나 이상으로 확인되면 섬유근통의 불안 증상이 발현되는 것으로 진단될 수 있었고, 다형성 부위가 rs11030102(C>G)인 경우, C/C, C/G genotype 중 하나 이상으로 확인되면 섬유근통의 불안 증상 및 피로감이 발현되는 것으로 진단될 수 있었다.In addition, the information providing method for diagnosing fibromyalgia symptoms of the present invention comprises the steps of obtaining DNA or RNA of the BDNF gene in a biological sample isolated from the fibromyalgia patient; And identifying the base of the polymorphic site included in the biomarker composition for fibromyalgia symptoms prediction from the obtained DNA or RNA. Here, as is apparent from the investigation results described below, when the polymorphic site is rs10835210 (C> A), one or more of the C / C, C / A, and A / A genotypes are identified, or the polymorphic site is rs11030101 (A> T). In the case of A / A, A / T and T / T genotypes, the anxiety symptoms of fibromyalgia could be diagnosed. If the polymorphic site is rs11030102 (C> G), C / C, If one or more of the C / G genotypes were identified, the anxiety and fatigue of fibromyalgia could be expressed.

또한, 섬유근통진단용 바이오마커가 없는 경우에도 개체로부터 분리한 생물학적 시료에서 BDNF 유전자의 DNA 또는 RNA를 수득하는 단계; 상기 수득한 DNA 또는 RNA로부터 BDNF SNP rs11030104(A>G), rs12273539(C>T), rs2883187(C>T), rs7103873(G>C), rs7103411(C>T), rs10835210(C>A), rs11030102 (C>G), rs11030101(A>T), rs6265(G>A) 및 rs7124442(C>T)의 염기를 확인하는 단계; 및 상기 rs11030104(A>G) 및 rs12273539(C>T)의 유전자 변이가 없으면, 상기 염기서열이 확인된 10개의 BDNF SNP의 하플로타입을 구성하여 분석하는 단계;를 포함하여 섬유근통진단에 대한 정보를 제공할 수 있었다. 이 때, 하플로타입의 분석을 통해 결합된 대립유전자가 TGACCACTGC의 염기서열을 가지면 섬유근통발생가능성이 있는 것으로 진단되었다. In addition, obtaining a DNA or RNA of the BDNF gene in a biological sample isolated from the individual even if there is no biomarker for diagnosing fibromyalgia; BDNF SNP rs11030104 (A> G), rs12273539 (C> T), rs2883187 (C> T), rs7103873 (G> C), rs7103411 (C> T), rs10835210 (C> A) identifying the bases of rs11030102 (C> G), rs11030101 (A> T), rs6265 (G> A) and rs7124442 (C> T); And if there is no genetic variation of rs11030104 (A> G) and rs12273539 (C> T), constructing and analyzing a haplotype of 10 BDNF SNPs in which the nucleotide sequence is identified; information on diagnosing fibromyalgia including Could provide At this time, it was diagnosed that fibromyalgia may occur if the allele bound by the haplotype analysis had the base sequence of TGACCACTGC.

실시예Example

1. 연구대상1. Research subject

전국의 11개 대학병원 외래에서 섬유근통으로 진단된 환자와 건강검진 상에서 아무런 질병력과 통증 병력이 없는 건강군을 대상으로 연구를 진행하였다. 섬유근통 환자들 중에서 18세 이상이고, 자발적 동의 후에 섬유근통의 다양한 증상에 대한 설문 검사 및 약물력 등에 대해서 조사하였다. 또한 신체 검진으로 압통점의 개수와 섬유근통의 질병 활성도에 대한 평가를 시행하였다. 섬유근통 이외에 다른 질환이 있는 경우나, 섬유근통 증상을 악화시키는 정신과적 질환이아 악성 종양의 치료력이 있는 경우; 환자 보호자에 의하여 중단하는 경우; 임신한 경우 또는 가임기 여성인 경우 이 연구에서 제외하였다. 결과적으로 총 409명의 섬유근통 환자가 이 연구에 등록되어 분석하였다. 모든 환자는 퇴원시 또는 병원 내 사망시까지 추적 관찰 하였다. 임상연구 참여 전에 모든 환자에게 연구에 대해 고지를 하였고 이에 입각한 동의서를 제출받았다. 임상실험은 전남대학교 병원을 포함한 참여한 모든 연구 기관의 임상 심사위원회 (Institutional Review Board)에서 검토하고 승인하였다. The study was conducted on patients diagnosed with fibromyalgia in 11 outpatient hospitals nationwide and on the health group without any medical history and pain history. Among patients with fibromyalgia, they were 18 years old or older. After voluntary consent, the questionnaire and the drug power were examined for various symptoms of fibromyalgia. The physical examination also evaluated the number of tenderness points and the disease activity of fibromyalgia. Have other conditions besides fibromyalgia, or have a psychiatric condition that aggravates fibromyalgia symptoms and the ability to treat malignant tumors; When discontinued by a patient caregiver; Pregnant women or women of childbearing age were excluded from this study. As a result, a total of 409 fibromyalgia patients were enrolled in this study and analyzed. All patients were followed up until discharge or hospital death. All patients were informed of the study prior to participation in the clinical study and informed consent was submitted. Clinical trials were reviewed and approved by the Institutional Review Board of all participating research institutions, including Chonnam National University Hospital.

2. 섬유근통 평가2. Fibromyalgia Evaluation

환자 정보와 검사실 결과는 환자 전자 차트에서 수집하였고, 섬유근통의 다양한 증상에 대해서는 설문를 실시하였다. 나이; 성별; 질병 유병 기간; 결혼 여부; 경제력 및 교육 수준 평가; 고혈압, 당뇨, 다른 질환의 기왕력, 흡연/음주 여부; 섬유근통의 약물 종류 등을 수집하였다. 섬유근통의 증상에 대한 설문의 종류는 섬유근통의 질병 활성도 평가를 위한 FIQ, 피로 정도의 평가를 위한 BFI, 우울증 평가를 위한 BDI, 삶의 질의 전반적인 평가를 위한 SF-36, 불안 정도의 평가를 위한 STAI-I, STAI-II 이다. Patient information and laboratory results were collected from patient electronic charts and questionnaires were examined for various symptoms of fibromyalgia. age; gender; Disease prevalence period; Marital Status; Evaluation of economic strength and education level; Hypertension, diabetes, history of other diseases, smoking / drinking; Drug types of fibromyalgia were collected. Types of questionnaires for the symptoms of fibromyalgia include FIQ for assessing disease activity of fibromyalgia, BFI for fatigue assessment, BDI for depression assessment, SF-36 for overall quality of life, and STAI for anxiety assessment. -I, STAI-II.

3. BDNF 유전자 다형성 조사3. BDNF gene polymorphism investigation

연구 당시 환자에 대한 혈액 샘플을 동의하에 채취하였고 10개의 BDNF 유전자 변이에 대해서 조사하였다. Blood samples from patients at the time of the study were obtained with consent and 10 BDNF gene mutations were investigated.

조사에 사용한 후보 유전자의 선택에 대한 근거와 각각의 유전자 탐색을 위한 primer sequence는 다음의 표1 및 표 2와 같다. 먼저, BDNF 유전자 선택에 대한 근거는 기존의 논문의 검색과 hanmap 유전자 데이터베이스를 참고하여 12개를 선택하였으나, 최종적으로 하기 표 1같이 10개의 BDNF SNP를 선택하였다. Basis for selection of candidate genes used in the investigation and primer sequences for each gene search are shown in Table 1 and Table 2 below. First, as a basis for BDNF gene selection, 12 were selected by referring to the existing paper search and hanmap gene database, but finally, 10 BDNF SNPs were selected as shown in Table 1 below.

BDNF 유전자에서 rs2883187(C>T), rs7103873 (G>C), rs7103411(C>T), rs10835210(C>A), rs11030104 (A> G), rs12273539 (C> T), rs11030102 (C> T), rs7103873 (C> T), rs7103811 (C> T), rs11030101 (A> T), rs6265 (G> A) 및 rs7124442 (C> T)의 분석시약은 Applied Biosystems (Applied Biosystems, USA)에 의해 디자인되었다. 시약은 TaqMan MGB 프로브(FAM 및 VIC 염료 표지)로 구성된다. Rs2883187 (C> T), rs7103873 (G> C), rs7103411 (C> T), rs10835210 (C> A), rs11030104 (A> G), rs12273539 (C> T), rs11030102 (C> T) ), rs7103873 (C> T), rs7103811 (C> T), rs11030101 (A> T), rs6265 (G> A), and rs7124442 (C> T) were analyzed by Applied Biosystems (Applied Biosystems, USA). Was designed. Reagents consisted of TaqMan MGB probes (FAM and VIC dye labels).

SNP SNP Minor allele frequency
(in Asia) Minor allele frequency
(in Asia) Possible Functional EffectsPossible functional effects Source Source 관련질환 Related diseases rs6265 (Val66Met) rs6265 (Val66Met) 0.2286 0.2286 Missense Missense hanmap hanmap 정신분열병 Schizophrenia rs12273539rs12273539 0.243 0.243 Missense Missense hanmap hanmap 정신분열병, 우울증과 관련 Related to Schizophrenia and Depression rs10835210 rs10835210 0.409 0.409 intron intron hanmap hanmap 포비아 정신분열병 Forvia Schizophrenia rs11030101rs11030101 0.3113 0.3113 intron intron hanmap hanmap 천식, 우울증의 전기자극 효과와 연관 Asthma and Its Association with Electrostimulatory Effects of Depression rs7124442 rs7124442 0.32990.3299 intron intron hanmaphanmap 자살과 관련 Suicide related rs11030102rs11030102 0.1377 0.1377 intron intron hanmap hanmap anorexia and bulimia. anorexia and bulimia. rs11030104 rs11030104 0.2443 0.2443 intron intron hanmap hanmap 정신분열병, 알츠하이머 질환과 연관 Schizophrenia associated with Alzheimer's disease rs7103411 rs7103411 0.2562 0.2562 intron intron hanmap hanmap rs7103873 rs7103873 0.4536 0.4536 intron intron hanmap hanmap rs2883187 rs2883187 0.4036 0.4036 intron intron hanmap hanmap 정신분열병 Schizophrenia

Figure 112018003943383-pat00001
Figure 112018003943383-pat00001

BDNF 유전자의 TaqMan 프로브 유전자 타이핑에 사용되는 프라이머 서열은 상기 표 2와 같다.Primer sequences used for TaqMan probe gene typing of the BDNF gene are shown in Table 2 above.

10㎕의 반응은 40X 시약 0.125㎕, 2X TaqMan Genotyping Master mix (Applied Biosystems, USA) 5㎕ 및 50ng의 게놈 DNA 2㎕를 사용하여 작업 할 수 있도록 최적화되었다. PCR 조건은 다음과 같다 : 95 ℃에서 10 분간 1 사이클; 95 ℃ 15 초, 60 ℃ 1 분 40 회. PCR은 ABI plus (Applied Biosystems, USA)에서 수행되었다. 샘플을 판독하고 소프트웨어 ABI plus (Applied Biosystems, USA)를 사용하여 분석하였다.The 10 μl reaction was optimized to work with 0.125 μl of 40 × reagent, 5 μl of 2 × TaqMan Genotyping Master mix (Applied Biosystems, USA) and 2 μl of 50 ng genomic DNA. PCR conditions were as follows: 1 cycle at 95 ° C. for 10 minutes; 15 seconds at 95 ℃, 40 minutes at 60 ℃ 1 min. PCR was performed in ABI plus (Applied Biosystems, USA). Samples were read and analyzed using software ABI plus (Applied Biosystems, USA).

4. 통계분석4. Statistical Analysis

환자 정도와 검사실 자료는 변수가 정규분포를 따를 경우 평균, 표준편차로 정규 분포를 따르지 않을 때는 중간값, 사분위 수 (25th 와 75th percentiles)로 표현하였다. 범주형 변수들은 수와 퍼센트로 각각 표현하였다. 두 군의 비교는 Student's t-test 와 Mann-Whitney test, Pearson chi-square, Fisher exact test를 이용하여 분석하였다. 모든 분석은 연령과 성별을 보정하여 분석하였으며 (analysis of covariance (ANCOVA)), 유전자변이에 따른 섬유근통의 위험도를 측정하기 위하여 Logistic regression analysis을 수행하여 Odd ratio 를 산출하였다. 모든 통계 분석은 양측 검정 및 P 값이 0.05 미만인 경우 통계적 유의성이 있다고 정의 하였다. 모든 분석은 Statistical Package for Social Sciences software, 버전 21.0 을 사용하였다. When the patient and laboratory data about the variable does not conform to the average, if you follow a normal distribution with a standard deviation of a normal distribution were expressed as median, interquartile can (25th and 75 th percentiles). Categorical variables are expressed in numbers and percentages, respectively. Comparisons between the two groups were made using Student's t-test, Mann-Whitney test, Pearson chi-square, and Fisher exact test. All analyzes were performed by adjusting the age and sex (analysis of covariance (ANCOVA)), and the Odd ratio was calculated by performing a logistic regression analysis to measure the risk of fibromyalgia due to genetic variation. All statistical analyzes defined that there were statistical significances when the two-sided test and P-value were less than 0.05. All analyzes used Statistical Package for Social Sciences software, version 21.0.

5. 결과5. Results

(1) BDNF 유전자 변이에 따른 섬유근통의 위험도 분석(1) Risk analysis of fibromyalgia following BDNF gene mutation

10개의 BDNF 유전자 변이를 423명의 국내 대학병원의 섬유근통 환자와 409명의 정상인을 대상으로 성공적으로 분석하였으며, BDNF 유전자 변이와 섬유근통의 발병 위험도를 표 3 및 표 4에 나타내었다. Ten BDNF gene mutations were successfully analyzed in 423 domestic university hospitals with fibromyalgia patients and 409 normal subjects. BDNF gene mutations and the risk of developing fibromyalgia are shown in Tables 3 and 4.

MarkerMarker Genotype/AlleleGenotype / Allele Contol: n (%)Contol: n (%) Fibromyalgia: n (%)Fibromyalgia: n (%) Exact p valuea Exact p value a OR (95%CIs, p, adjusted by age, sexb OR (95% CIs, p, adjusted by age, sex b rs2883187.C.T.rs2883187.C.T. C/CC / C 115(27.5)115 (27.5) 100(24.4)100 (24.4) 0.2180.218 1One C/TC / T 220(52.6)220 (52.6) 208(50.9)208 (50.9) 1.044(0.747-1.458), p=0.8021.044 (0.747-1.458), p = 0.802 T/TT / T 83(19.9)83 (19.9) 101(24.7)101 (24.7) 1.340(0.897-2.002), p=0.1521.340 (0.897-2.002), p = 0.152 CC 450(53.8)450 (53.8) 408(49.9)408 (49.9) 0.1190.119 TT 386(46.2)386 (46.2) 410(50.1)410 (50.1) 1.147(0.943-1.395), p=0.1711.147 (0.943-1.395), p = 0.171 rs7103873.G.C.rs7103873.G.C. G/GG / G 113(27.8)113 (27.8) 98(24)98 (24) 0.2450.245 1One C/GC / G 210(51.6)210 (51.6) 208(51)208 (51) 1.110(0.791-1.556), p=0.5461.110 (0.791-1.556), p = 0.546 C/CC / C 84(20.6)84 (20.6) 102(25)102 (25) 1.345(0.899-2.01), p=0.1491.345 (0.899-2.01), p = 0.149 GG 436(53.6)436 (53.6) 404(49.5)404 (49.5) 0.1120.112 CC 378(46.4)378 (46.4) 412(50.5)412 (50.5) 1.153(0.946-1.405), p=0.1581.153 (0.946-1.405), p = 0.158 rs7103411.C.T.rs7103411.C.T. C/CC / C 120(28.5)120 (28.5) 128(31.3)128 (31.3) 0.6380.638 1One C/TC / T 208(49.4)208 (49.4) 198(48.4)198 (48.4) 0.884(0.641-1.22), p=0.4540.884 (0.641-1.22), p = 0.454 T/TT / T 93(22.1)93 (22.1) 83(20.3)83 (20.3) 0.865(0.584-1.28), p=0.4680.865 (0.584-1.28), p = 0.468 CC 448(53.2)448 (53.2) 454(55.5)454 (55.5) 0.3740.374 TT 394(46.8)394 (46.8) 364(44.5)364 (44.5) 0.925(0.76-1.125), p=0.4350.925 (0.76-1.125), p = 0.435 rs10835210.C.A.rs10835210.C.A. C/CC / C 204(49.4)204 (49.4) 196(48)196 (48) 0.7250.725 1One A/CA / C 175(42.4)175 (42.4) 172(42.2)172 (42.2) 0.991(0.740-1.326), p=0.9490.991 (0.740-1.326), p = 0.949 A/AA / A 34(8.2)34 (8.2) 40(9.8)40 (9.8) 1.183(0.714-1.957), p=0.5141.183 (0.714-1.957), p = 0.514 CC 583(70.6)583 (70.6) 564(69.1)564 (69.1) 0.5540.554 AA 243(29.4)243 (29.4) 252(30.9)252 (30.9) 1.048(0.846-1.297), p=0.6711.048 (0.846-1.297), p = 0.671 rs11030104.A.G.rs11030104.A.G. A/AA / A 101(24)101 (24) 126(31.0)126 (31.0) 0.0310.031 1One A/GA / G 205(48.8)205 (48.8) 196(48.2)196 (48.2) 0.758(0.544-1.057), p=0.1020.758 (0.544-1.057), p = 0.102 G/GG / G 114(27.1)114 (27.1) 85(20.9)85 (20.9) 0.619(0.419-0.913), p=0.0160.619 (0.419-0.913), p = 0.016 AA 407(48.5)407 (48.5) 448(55)448 (55) 0.0090.009 GG 433(51.5)433 (51.5) 366(45)366 (45) 0.781(0.641-0.95), p=0.0130.781 (0.641-0.95), p = 0.013

MarkerMarker Genotype/AlleleGenotype / Allele Contol: n (%)Contol: n (%) Fibromyalgia: n (%)Fibromyalgia: n (%) Exact p valuea Exact p value a OR (95%CIs, p, adjusted by age, sexb OR (95% CIs, p, adjusted by age, sex b rs12273539.C.T.rs12273539.C.T. C/CC / C 283(67.1)283 (67.1) 268(65.4)268 (65.4) 0.1010.101 1One C/TC / T 132(31.3)132 (31.3) 125(30.5)125 (30.5) 1.009(0.747-1.362), p=0.9551.009 (0.747-1.362), p = 0.955 T/TT / T 7(1.7)7 (1.7) 17(4.1)17 (4.1) 2.586(1.052-6.36), p=0.0382.586 (1.052-6.36), p = 0.038 CC 698(82.7)698 (82.7) 661(80.6)661 (80.6) 0.2990.299 TT 146(17.3)146 (17.3) 159(19.4)159 (19.4) 1.161(0.902-1.493), p=0.2461.161 (0.902-1.493), p = 0.246 rs11030102.C.G.rs11030102.C.G. C/CC / C 419(99.3)419 (99.3) 402(98.5)402 (98.5) 0.334 0.334 1One C/GC / G 3(0.7)3 (0.7) 6(1.5)6 (1.5) 2.129(0.524-8.649), p=0.2912.129 (0.524-8.649), p = 0.291 CC 841(99.6)841 (99.6) 810(99.3)810 (99.3) 0.335 0.335 GG 3(0.4)3 (0.4) 6(0.7)6 (0.7) 2.12(0.524-8.58), p=0.2922.12 (0.524-8.58), p = 0.292 rs11030101.A.T.rs11030101.A.T. A/AA / A 208(49.5)208 (49.5) 197(48.3)197 (48.3) 0.7520.752 1One A/TA / T 178(42.4)178 (42.4) 172(42.2)172 (42.2) 0.985(0.737-1.317), p=0.920.985 (0.737-1.317), p = 0.92 T/TT / T 34(8.1)34 (8.1) 39(9.6)39 (9.6) 1.152(0.694-1.912), p=0.5831.152 (0.694-1.912), p = 0.583 AA 594(70.7)594 (70.7) 566(69.4)566 (69.4) 0.5850.585 TT 246(29.3)246 (29.3) 250(30.6)250 (30.6) 1.036(0.837-1.283), p=0.7431.036 (0.837-1.283), p = 0.743 rs6265.G.A.rs6265.G.A. G/GG / G 96(22.9)96 (22.9) 87(21.3)87 (21.3) 0.770.77 1One A/GA / G 204(48.7)204 (48.7) 197(48.3)197 (48.3) 1.017(0.712-1.451), p=0.9281.017 (0.712-1.451), p = 0.928 A/AA / A 119(28.4)119 (28.4) 124(30.4)124 (30.4) 1.110(0.752-1.638), p=0.5991.110 (0.752-1.638), p = 0.599 GG 396(47.3)396 (47.3) 371(45.5)371 (45.5) 0.4960.496 AA 442(52.7)442 (52.7) 445(54.5)445 (54.5) 1.058(0.869-1.287), p=0.5751.058 (0.869-1.287), p = 0.575 rs7124442.C.T.rs7124442.C.T. C/CC / C 2(0.5)2 (0.5) 0(0)0 (0) 0.574 0.574 1One C/TC / T 51(12.1)51 (12.1) 47(11.5)47 (11.5) 683123.831(0-Inf), p=0.972683123.831 (0-Inf), p = 0.972 T/TT / T 368(87.4)368 (87.4) 360(88.5)360 (88.5) 682163.974(0-Inf), p=0.972682 163.974 (0-Inf), p = 0.972 CC 55(6.5)55 (6.5) 47(5.8)47 (5.8) 0.590.59 TT 787(93.5)787 (93.5) 767(94.2)767 (94.2) 1.078(0.716-1.623), p=0.721.078 (0.716-1.623), p = 0.72

누락된 데이터[BDNF rs2883187(5명의 대조군), BDNF rs7103873 (1명의 환자 및 16명의 대조군), BDNF rs7103411 (2명의 대조군), BDNF rs10835210 (1명의 환자 및 10명의 대조군), BDNF rs11030104 (2명의 환자 및 3명의 대조군), BDNF rs12273539 (1명의 대조군), BDNF rs11030102 (1명의 환자 및 1명의 대조군), BDNF rs11030101 (1명의 환자 및 3명의 대조군), BDNF rs6265 (4명의 대조군 및 1명의 환자) 및 BDNF rs7124442 (2명의 환자 및 2명의 대조군)]는 분석에서 제외되었다. aValue는 Fisher 's exact test 또는 χ2test에 의해 결정되었고, bLogistic 회귀 분석을 사용하여 OR (95 % CI; 신뢰 구간)을 계산했다.Missing data [BDNF rs2883187 (5 controls), BDNF rs7103873 (1 patient and 16 controls), BDNF rs7103411 (2 controls), BDNF rs10835210 (1 patient and 10 controls), BDNF rs11030104 (2 patients And 3 controls), BDNF rs12273539 (1 control), BDNF rs11030102 (1 patient and 1 control), BDNF rs11030101 (1 patient and 3 controls), BDNF rs6265 (4 control and 1 patient) and BDNF rs7124442 (2 patients and 2 controls)] were excluded from the analysis. a Value was determined by Fisher's exact test or χ 2 test and b OR logistic regression was used to calculate OR (95% CI; confidence interval).

표 3 및 4로부터 다음과 같은 사실을 알 수 있었다. 10개의 BDNF 유전자 중에서 BDNF SNP rs11030104는 섬유근통의 발생과 유의하게 연관이 있었다. 특히 BDNF SNP rs11030104의 GG genotype 섬유근통의 발생율을 40% 정도 감소시켰다 (Odd ratio[OR] 0.619 P=0.016). 또한 BDNF SNP rs11030104의 G allele 역시 22% 정도 섬유근통의 발생율을 감소시켰다(OR 0.871, P=0.013). 또한 BDNF SNP rs12273539 TT genotype은 섬유근통의 발생을 2.5 배 이상 증가시키는데 유의미한 관련성이 있었다 (OR 2.586, P=0.038). 그 외에 다른 BDNF유전자 변이는 섬유근통의 발생 또는 예측과는 연관이 없었다. Tables 3 and 4 show the following facts. Of the 10 BDNF genes, BDNF SNP rs11030104 was significantly associated with the development of fibromyalgia. In particular, the incidence of GG genotype fibromyalgia of BDNF SNP rs11030104 was reduced by 40% (Odd ratio [OR] 0.619 P = 0.016). G allele of BDNF SNP rs11030104 also reduced the incidence of fibromyalgia by 22% (OR 0.871, P = 0.013). The BDNF SNP rs12273539 TT genotype was also significantly associated with an increase in the incidence of fibromyalgia by more than 2.5-fold (OR 2.586, P = 0.038). Other BDNF gene mutations were not associated with the occurrence or prediction of fibromyalgia.

(2) BDNF 유전자 변이와 섬유근통 환자에서 다양한 증상의 발현과의 관계성분석(2) Analysis of relationship between BDNF gene mutation and expression of various symptoms in patients with fibromyalgia

BDNF 유전자 변이와 섬유근통 환자에서 다양한 증상의 발현과의 관계성을 분석하고 그 결과를 표 5 및 표 6에 나타내었다.The relationship between BDNF gene mutation and the expression of various symptoms in patients with fibromyalgia was analyzed and the results are shown in Tables 5 and 6.

표 5 및 표 6으로부터, BDNF SNP rs11030102와 rs11030101의 유전자 변이는 섬유근통의 불안 증상의 발현과 의미 있게 연관이 있었다. 또한 SNP rs11030102는 섬유근통 환자에서 피로감의 발현과 상당한 연관 관계가 있었다. From Tables 5 and 6, gene mutations of BDNF SNPs rs11030102 and rs11030101 were significantly associated with the expression of anxiety symptoms of fibromyalgia. SNP rs11030102 was also significantly associated with the development of fatigue in patients with fibromyalgia.

Figure 112018003943383-pat00002
Figure 112018003943383-pat00002

Figure 112018003943383-pat00003
Figure 112018003943383-pat00003

FIQ, Fibromyalgia Impact Questionnaire; BFI, Brief Fatigue Inventory; PCS, Physical Component Summary; MCS, Mental Component Summary; BDI, Brief Depression Inventory; STAI-1, State-Trait Anxiety Inventory-1; STAI-2, State-Trait Anxiety Inventory-2. aMissing data were excluded from analysesFIQ, Fibromyalgia Impact Questionnaire; BFI, Brief Fatigue Inventory; PCS, Physical Component Summary; MCS, Mental Component Summary; BDI, Brief Depression Inventory; STAI-1, State-Trait Anxiety Inventory-1; STAI-2, State-Trait Anxiety Inventory-2. a Missing data were excluded from analyses

(3) BDNF 하플로타입(Haplotype)과 섬유근통 발생의 관계 분석(3) Analysis of the relationship between BDNF haplotype and fibromyalgia incidence

추가적인 유전자 통계 분석법으로 10개의 BDNF SNP의 BDNF 하플로타입(Haplotype)을 구성하여 섬유근통 환자와 정상인에서 분석하고 그 결과를 표 7에 나타내었다.As an additional genetic statistical analysis, the BDNF Haplotype of 10 BDNF SNPs was constructed and analyzed in patients with fibromyalgia and normal subjects. The results are shown in Table 7.

Combined AlleleCombined Allele Healthy Controls:n(%)Healthy Controls: n (%) Patients with FM:n(%)Patients with FM: n (%) Age and Sex adjusted OR(95% CI)Age and Sex adjusted OR (95% CI) p valuea p value a p valueb p value b TGACCGCTGCTGACCGCTGC 193(26.6)193 (26.6) 340(45)340 (45) 1.0(reference) 1.0 (reference) < 0.001 <0.001 TATCCAACCTTATCCAACCT 119(16.4)119 (16.4) 232(30.7)232 (30.7) 1.106(0.833-1.47)1.106 (0.833-1.47) 0.4870.487 TGACCACTGCTGACCACTGC 160(22)160 (22) 1(0.1)1 (0.1) 0.004(0-0.026)0.004 (0-0.026) <0.001<0.001 TAACTACCCTTAACTACCCT 66(9.1)66 (9.1) 146(19.3)146 (19.3) 1.248(0.887-1.756)1.248 (0.887-1.756) 0.2040.204 TATCCGACCTTATCCGACCT 103(14.2)103 (14.2) 0(0)0 (0) 0(0-Inf)0 (0-Inf) 0.9630.963 TAACTGCCCTTAACTGCCCT 65(9)65 (9) 0(0)0 (0) 0(0-Inf)0 (0-Inf) 0.970.97 CAACCACCGCCAACCACCGC 20(2.8)20 (2.8) 37(4.9)37 (4.9) 1.088(0.612-1.934)1.088 (0.612-1.934) 0.7740.774

aComputed for thee stimated coefficient of each haplotype in the logistic regression. bComputed by Pearson'schi-squaredtest. a Computed for thee stimated coefficient of each haplotype in the logistic regression. b Computed by Pearson'schi-squaredtest.

누락된 데이터는 제외되었다 (n = 51). 39개 haplotype 구조 중에서 입원 환자와 대조군 모두에서 1 % 이상의 빈도를 갖는 7 개 haplotype이 제시된다. 다른 일배체형 구조의 총 빈도는 대조군의 경우 46명 (6 %), 환자의 경우 30 명 (3.8 %)이었다. 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 OR를 계산했다. 가설 검정에 대한 예측 정확도는 이론적 증거보다 높았다.Missing data was excluded (n = 51). Of the 39 haplotype constructs, seven haplotypes with frequencies above 1% in both inpatients and controls are presented. The total frequency of other haplotype structures was 46 (6%) in the control group and 30 (3.8%) in the patient. OR was calculated using a logistic regression model. The prediction accuracy for the hypothesis test was higher than the theoretical evidence.

표 7은 개개의 BDNF SNP뿐 아니라 BDNF 하플로타입(Haplotype)도 섬유근통의 발생과 연관이 있음을 보여주고 있다 (TGACCACTGC, OR 0.004; p<0.001).Table 7 shows that not only individual BDNF SNPs but also BDNF Haplotypes are associated with the development of fibromyalgia (TGACCACTGC, OR 0.004; p <0.001).

(4) 섬유근통과 BDNF 유전자변이의 연관성(4) Relationship between fibromyalgia and BDNF gene mutation

상술된 실험결과를 통해 BDNF 유전자 변이의 분석이 섬유근통의 진단의 정확성을 향상시키고 증상의 발현을 예측하는데 중요한 바이오 마커로 작용할 수 있다는 점을 규명하였음을 알 수 있다. The above experimental results indicate that the analysis of BDNF gene mutations can serve as an important biomarker for improving the accuracy of diagnosing fibromyalgia and predicting the onset of symptoms.

따라서, 본 발명은 진단하고자 하는 개체의 생체시료로부터 얻어진 BDNF 유전자 변이 분석을 시행하는 것만으로 섬유근통의 설문이나 신체검진 등의 복잡한 절차를 거치지 않고 섬유근통을 쉽고 빠르게 진단할 수 있고, 섬유근통이 발생 가능한 만성 통증 환자에서도 섬유근통의 발병을 예측할 수 있으며, 섬유근통이 이미 발병한 섬유근통환자의 경우 섬유근통의 증상을 예측할 수 있어 의사의 처치에 도움이 될 수 있음을 알 수 있다.Therefore, the present invention can be easily and quickly diagnosed fibromyalgia without the complicated procedures such as questionnaire and physical examination of the fibromyalgia simply by performing the BDNF gene mutation analysis obtained from the biological sample of the subject to be diagnosed, chronic chronic fibromyalgia can occur In pain patients, the onset of fibromyalgia can be predicted, and in patients with fibromyalgia who already have fibromyalgia, the symptoms of fibromyalgia can be predicted, which may help doctors.

임상적 함의 측면에서 특정 BDNF SNP를 섬유근통진단을 위한 바이오마커로 사용하는 것은 비 침습성과 편리성의 이점을 제공하므로 본 발명은 현재 및 미래의 섬유근통에 걸릴 위험이 있는 환자를 식별 할 수 있는 잠재적 도구로서 큰 도움이 될 수 있을 것이다. In terms of clinical implications, the use of certain BDNF SNPs as biomarkers for diagnosing fibromyalgia provides the advantages of non-invasiveness and convenience, and therefore the present invention provides a potential tool for identifying patients at risk for current and future fibromyalgia. It can be a big help.

본 발명은 이상에서 살펴본 바와 같이 바람직한 실시 예를 들어 도시하고 설명하였으나, 상기한 실시 예에 한정되지 아니하며 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변경과 수정이 가능할 것이다.Although the present invention has been shown and described with reference to the preferred embodiments as described above, it is not limited to the above embodiments and those skilled in the art without departing from the spirit of the present invention. Various changes and modifications will be possible.

Claims (23)

뇌유래 신경성장인자(brain-derived neurotrophic factor :BDNF)의 rs11030104(A>G) 부위를 포함하는 10 내지 100개 뉴클레오티드 길이의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 대조군으로 포함하는 섬유근통진단용 바이오마커조성물.
A biomarker composition for diagnosing fibromyalgia comprising 10 to 100 nucleotides of polynucleotides or their complementary polynucleotides containing rs11030104 (A> G) sites of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) as a control .
제 1 항에 있어서,
상기 rs11030104(A>G) 폴리뉴클레오티드는 rs11030104의 GG genotype 또는 rs11030104의 G allele의 폴리뉴클레오티드인 것을 특징으로 하는 섬유근통진단용 바이오마커조성물.
The method of claim 1,
The rs11030104 (A> G) polynucleotide is a biomarker composition for diagnosing fibromyalgia, characterized in that the polynucleotide of the GG genotype of rs11030104 or G allele of rs11030104.
BDNF의 rs12273539 부위를 포함하는 10 내지 100개 뉴클레오티드 길이의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 대조군으로 포함하는 섬유근통진단용 바이오마커조성물.
A biomarker composition for diagnosing fibromyalgia, comprising as a control a polynucleotide of 10 to 100 nucleotides in length comprising the rs12273539 region of BDNF or a complementary polynucleotide thereof.
제 3 항에 있어서,
상기 rs12273539 폴리뉴클레오티드는 rs12273539 TT genotype의 폴리뉴클레오티드인 것을 특징으로 하는 섬유근통진단용 바이오마커조성물. The method of claim 3, wherein
The rs12273539 polynucleotide is a fiscal muscle diagnostic biomarker composition, characterized in that the polynucleotide of the rs12273539 TT genotype. BDNF의 rs10835210(C>A), rs11030101(A>T) 및 rs11030102(C>G) 부위 중 어느 하나 이상을 포함하는 10 내지 100개 뉴클레오티드 길이의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 대조군으로 포함하는 섬유근통증상예측용 바이오마커조성물.
A control group comprising a polynucleotide of 10 to 100 nucleotides in length or complementary polynucleotides comprising any one or more of the rs10835210 (C> A), rs11030101 (A> T), and rs11030102 (C> G) sites of BDNF Biomarker composition for predicting fibromyalgia symptoms.
제 5 항에 있어서,
상기 rs10835210(C>A) 폴리뉴클레오티드는 rs10835210(C>A) C/C , C/A, A/A genotype의 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 섬유근통증상예측용 바이오마커조성물.
The method of claim 5,
The rs10835210 (C> A) polynucleotide is a biomarker composition for predicting fibromyalgia, characterized in that any one of the polynucleotides of the rs10835210 (C> A) C / C, C / A, A / A genotype.
제 5 항에 있어서,
상기 rs11030101(A>T) 폴리뉴클레오티드는 rs11030101(A>T) A/A, A/T , T/T genotype의 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 섬유근통증상예측용 바이오마커조성물.
The method of claim 5,
The rs11030101 (A> T) polynucleotide is a biomarker composition for predicting fibromyalgia, characterized in that any one of the polynucleotides of the rs11030101 (A> T) A / A, A / T, T / T genotype.
제 5 항에 있어서,
상기 rs11030102(C>G) 폴리뉴클레오티드는 rs11030102(C>G) C/C, C/G genotype의 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 섬유근통증상예측용 바이오마커조성물.
The method of claim 5,
The rs11030102 (C> G) polynucleotide is a biomarker composition for predicting fibromyalgia, characterized in that any one of the polynucleotides of rs11030102 (C> G) C / C, C / G genotype.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 바이오마커조성물을 검출할 수 있는 검출수단을 포함하는 섬유근통 진단키트.
A fibromyalgia diagnostic kit comprising detection means capable of detecting the biomarker composition of claim 1.
제 9 항에 있어서,
상기 검출수단은 상기 바이오마커조성물에 포함된 폴리뉴클레오티드를 검출할 수 있는 프로브, 상기 폴리뉴클레오티드를 증폭할 수 있는 프라이머쌍, 및 상기 폴리뉴클레오티드의 cDNA 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 섬유근통 진단키트.
The method of claim 9,
The detecting means may include at least one of a probe capable of detecting a polynucleotide included in the biomarker composition, a primer pair capable of amplifying the polynucleotide, and at least one of cDNA of the polynucleotide. .
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 바이오마커조성물을 포함하는 섬유근통 진단용 마이크로어레이.
A microarray for diagnosing fibromyalgia comprising the biomarker composition of claim 1.
제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 바이오마커조성물을 검출할 수 있는 검출수단을 포함하는 섬유근통증상예측용 진단키트.
9. A diagnostic kit for predicting fibromyalgia symptoms comprising detection means capable of detecting the biomarker composition of claim 5.
제 12 항에 있어서,
상기 검출수단은 상기 바이오마커조성물에 포함된 폴리뉴클레오티드를 검출할 수 있는 프로브, 상기 폴리뉴클레오티드를 증폭할 수 있는 프라이머쌍, 및 상기 폴리뉴클레오티드의 cDNA 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 섬유근통증상예측용 진단키트.
The method of claim 12,
The detecting means includes at least one of a probe capable of detecting a polynucleotide included in the biomarker composition, a primer pair capable of amplifying the polynucleotide, and at least one of cDNA of the polynucleotide. Diagnostic kit.
제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 바이오마커조성물을 포함하는 섬유근통증상예측용 마이크로어레이.
A microarray for predicting fibromyalgia symptoms comprising the biomarker composition of any one of claims 5 to 8.
개체로부터 분리한 생물학적 시료에서 BDNF 유전자의 DNA 또는 RNA를 수득하는 단계; 및
상기 수득한 DNA 또는 RNA로부터 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 바이오마커조성물에 포함된 다형성 부위의 염기를 확인하는 단계;를 포함하는 섬유근통 진단에 대한 정보제공방법. Obtaining DNA or RNA of the BDNF gene from a biological sample isolated from the individual; And
Identifying the base of the polymorphic site included in the biomarker composition of any one of claims 1 to 4 from the obtained DNA or RNA; Information providing method for diagnosing fibromyalgia comprising a. 제 15 항에 있어서,
상기 다형성 부위가 rs11030104인 경우, GG genotype으로 확인되면 상기 다형성 부위가 없는 대조군과 비교하여 섬유근통발생가능성이 40%이상 감소되고, G allele로 확인되면 섬유근통발생가능성이 상기 다형성 부위가 없는 대조군과 비교하여 22%이상 감소되는 것으로 진단할 수 있는 것을 특징으로 하는 섬유근통 진단에 대한 정보제공방법.
The method of claim 15,
When the polymorphic site is rs11030104, when confirmed as the GG genotype, the probability of fibromyalgia is reduced by 40% or more compared with the control group without the polymorphic site, and when the G allele is confirmed, the possibility of fibromyalgia is compared with the control group without the polymorphic site Information providing method for diagnosing fibromyalgia, characterized in that it can be diagnosed to be reduced by more than 22%.
제 15 항에 있어서,
상기 다형성 부위가 rs12273539인 경우, TT genotype으로 확인되면 섬유근통발생가능성이 상기 다형성 부위가 없는 대조군과 비교하여 2.5배 이상 증가되는 것으로 진단할 수 있는 것을 특징으로 하는 섬유근통 진단에 대한 정보제공방법.
The method of claim 15,
When the polymorphic site is rs12273539, when the TT genotype is confirmed, the possibility of fibromyalgia can be diagnosed to be increased by 2.5 times or more compared to the control group without the polymorphic site.
섬유근통환자로부터 분리한 생물학적 시료에서 BDNF 유전자의 DNA 또는 RNA를 수득하는 단계; 및
상기 수득한 DNA 또는 RNA로부터 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 바이오마커조성물에 포함된 다형성 부위의 염기를 확인하는 단계;를 포함하는 섬유근통증상의 진단에 대한 정보제공방법.
Obtaining DNA or RNA of the BDNF gene from a biological sample isolated from a fibromyalgia patient; And
Identifying the base of the polymorphic site included in the biomarker composition of any one of claims 5 to 8 from the obtained DNA or RNA; Information providing method for diagnosing fibromyalgia symptoms comprising a.
제 18 항에 있어서,
상기 다형성 부위가 rs10835210(C>A)인 경우, C/C , C/A genotype 중 하나 이상으로 확인되면 섬유근통의 불안 증상이 발현되는 것으로 진단되는 것을 특징으로 하는 섬유근통증상의 진단에 대한 정보제공방법.
The method of claim 18,
When the polymorphic site is rs10835210 (C> A), if one or more of the C / C and C / A genotypes are identified, anxiety symptoms of fibromyalgia are diagnosed. .
제 18 항에 있어서,
상기 다형성 부위가 rs11030101(A>T)인 경우, A/A, A/T genotype 중 하나 이상으로 확인되면 섬유근통의 불안 증상이 발현되는 것으로 진단되는 것을 특징으로 하는 섬유근통증상의 진단에 대한 정보제공방법.
The method of claim 18,
When the polymorphic site is rs11030101 (A> T), if it is identified as one or more of A / A and A / T genotypes, anxiety symptoms of fibromyalgia are diagnosed. .
제 18 항에 있어서,
상기 다형성 부위가 rs11030102(C>G)인 경우, C/C, C/G genotype 중 하나 이상으로 확인되면 섬유근통의 불안 증상 및 피로감이 발현되는 것으로 진단되는 것을 특징으로 하는 섬유근통증상의 진단에 대한 정보제공방법.
The method of claim 18,
When the polymorphic site is rs11030102 (C> G), information about the diagnosis of fibromyalgia is characterized in that anxiety and fatigue of fibromyalgia are diagnosed when one or more of the C / C and C / G genotypes are identified. How to Provide.
개체로부터 분리한 생물학적 시료에서 BDNF 유전자의 DNA 또는 RNA를 수득하는 단계;
상기 수득한 DNA 또는 RNA로부터 BDNF SNP rs11030104(A>G), rs12273539(C>T), rs2883187(C>T), rs7103873(G>C), rs7103411(C>T), rs10835210(C>A), rs11030102 (C>G), rs11030101(A>T), rs6265(G>A) 및 rs7124442(C>T)의 염기를 확인하는 단계; 및
상기 rs11030104(A>G) 및 rs12273539(C>T)의 유전자 변이가 없으면, 상기 염기서열이 확인된 10개의 BDNF SNP의 하플로타입을 구성하여 분석하는 단계;를 포함하는 섬유근통 진단에 대한 정보제공방법.
Obtaining DNA or RNA of the BDNF gene from a biological sample isolated from the individual;
BDNF SNP rs11030104 (A> G), rs12273539 (C> T), rs2883187 (C> T), rs7103873 (G> C), rs7103411 (C> T), rs10835210 (C> A) identifying the bases of rs11030102 (C> G), rs11030101 (A> T), rs6265 (G> A) and rs7124442 (C>T); And
If there is no genetic variation of rs11030104 (A> G) and rs12273539 (C> T), constructing and analyzing the haplotype of 10 BDNF SNPs in which the base sequence is identified; providing information on diagnosing fibromyalgia including Way.
삭제delete
KR1020180004369A 2018-01-12 2018-01-12 Genetic biomarker for the diagnosis of, and prediction for symptom severity of, fibromyalgia KR102018830B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180004369A KR102018830B1 (en) 2018-01-12 2018-01-12 Genetic biomarker for the diagnosis of, and prediction for symptom severity of, fibromyalgia

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180004369A KR102018830B1 (en) 2018-01-12 2018-01-12 Genetic biomarker for the diagnosis of, and prediction for symptom severity of, fibromyalgia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190086162A KR20190086162A (en) 2019-07-22
KR102018830B1 true KR102018830B1 (en) 2019-09-05

Family

ID=67469120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020180004369A KR102018830B1 (en) 2018-01-12 2018-01-12 Genetic biomarker for the diagnosis of, and prediction for symptom severity of, fibromyalgia

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102018830B1 (en)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090253585A1 (en) 2005-11-30 2009-10-08 Luda Diatchenko Identification of Genetic Polymorphic Variants Associated With Somatosensory Disorders and Methods of Using the Same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090253585A1 (en) 2005-11-30 2009-10-08 Luda Diatchenko Identification of Genetic Polymorphic Variants Associated With Somatosensory Disorders and Methods of Using the Same

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Rheumatic Disease (2017) 24(Suppl.1):S241*
Rheumatology International (2012) 32:2479-2485*
Rheumatology International (2012) 32:2593-2599

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190086162A (en) 2019-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Xu et al. Association of specific haplotypes of D2 dopamine receptorgene with vulnerability to heroin dependence in 2 distinct populations
Billing-Ross et al. Mitochondrial DNA variants correlate with symptoms in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome
Sheng-Yuan et al. Molecular characterization of SMN copy number derived from carrier screening and from core families with SMA in a Chinese population
JP2005312435A (en) Method for evaluating depression
Allen-Brady et al. Significant linkage evidence for a predisposition gene for pelvic floor disorders on chromosome 9q21
US20130079612A1 (en) Methods for Creating Recommended Dietary Regime
KR20110018909A (en) Genetic markers for weight management and methods of use thereof
Vesprini et al. HPC2 variants and screen-detected prostate cancer
Koriath et al. Genetic testing in dementia—utility and clinical strategies
Otowa et al. Replication of a genome-wide association study of panic disorder in a Japanese population
Poodineh et al. Association of two methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms (rs1801133, rs1801131) with the risk of type 2 diabetes in South-East of Iran
Shamieh et al. APOE genotypes in Lebanon: distribution and association with hypercholesterolemia and Alzheimer’s disease
Patel et al. Analysis of the pattern, alliance and risk of rs1799752 (ACE I/D polymorphism) with essential hypertension
EP2297351A1 (en) A combination of risk alleles associated with autism
Guan et al. High‐resolution melting analysis for the rapid detection of an intronic single nucleotide polymorphism in SLC22A12 in male patients with primary gout in China
KR102018830B1 (en) Genetic biomarker for the diagnosis of, and prediction for symptom severity of, fibromyalgia
CN105543390A (en) Primer and kit for detecting susceptibility of paranoia schizophrenia
Coller et al. Lack of association between the A118G polymorphism of the mu opioid receptor gene (OPRM1) and opioid dependence: A meta-analysis
US10731219B1 (en) Method for preventing progression to metabolic syndrome
Nalkiran et al. Association of paraoxonase-1 L55M and Q192R polymorphisms with PCOS risk and potential risk factors for atherosclerosis
WO2021243166A2 (en) Deterimining risk of spontaneous coronary artery dissection and myocardial infarction and systems and methods of use thereof
WO2004031407A1 (en) DETECTING THE RISK OF CARDIOVASCULAR DISEASES BY DETECTING MUTATIONS IN GENES, INCLUDING GENES ENCODING a2b-ADRENOCEPTOR AND APOLIPOPROTEIN B
JPWO2007032496A1 (en) Method for determining the risk of developing type 2 diabetes
Shafiei et al. Association between Serum Kalirin Levels and the KALRN gene rs9289231 polymorphism in early-onset coronary artery disease
Kyriakidou et al. Association between variants in TCF7L2, CTRB1/2, and GLP-1R genes and response to therapy with glucagon-like peptide-1 receptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right