KR102014203B1 - 아미노인단 화합물 및 통증 치료에서 그것의 용도 - Google Patents

아미노인단 화합물 및 통증 치료에서 그것의 용도 Download PDF

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토니 프리스틀리
로저 애스트버리 스미스
아쉬스 케이. 사하
소날리 루드라
아룬 쿠마 하즈라
디판위타 차터지
칼 헨리 베렌스
이강 헤
휘-인 리
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아사나 바이오사이언시스 엘엘씨
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Abstract

본 출원은 신규 아미노인단 화합물 및 이들 화합물의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 이들 화합물은 환자에게 하나 이상의 화합물을 투여함으로써 환자의 통증 및/또는 가려움을 치료하는 것에 유용하다. 해당 방법은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 TRPV1 수용체 활성제를 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, TRPV1 수용체 활성제는 리도카인이다.

Description

아미노인단 화합물 및 통증 치료에서 그것의 용도{AMINOINDANE COMPOUNDS AND USE THEREOF IN TREATING PAIN}
리도카인과 같은 국소 마취제는 수많은 용도에서 통증 완화에 유용하지만, 운동기능이 원치않게 차단되는 문제점을 겪는다. 그것들은 정상의 진행중인 감각에 필요한 나트륨 채널 활성과 통각수용체 신호처리에 연루되는 유사한 활성을 구별하지 못하는 비-선택적 나트륨 채널 차단제이다. 양이온 나트륨 채널 차단제인 QX-314는 일시적 수용체 전위 양이온 채널, 서브패밀리 V, 구성원 1(TRPV1)에 대한 작용제인 캡사이신의 존재에서 투여될 때 통각수용체 뉴런의 나트륨 채널 활성을 선택적으로 차단한다. TRPV1은 우선적으로 소직경 일차 구심성 통각수용체에서 말초적으로 발현되고, 만성 통증 상태에서 상향 조절된다. 그러나, TRPV1은 촉감을 전하는 거대 직경 구심성 뉴런에 존재하지도 않으며, 또는 운동 뉴런 원심성 섬유에 존재하는 TRPV1도 아니다.
QX-314는 리도카인의 N-에틸화된 유사체이며, 영구적인 양전하를 함유한다. 이는 외부에 적용될 때 신경 세포 막을 가로지를 수 없고, 개방 TRPV1 채널을 통해 세포질에의 접근을 제공하지 않는다면 신경 나트륨-채널 활성에 효과가 없는데, 이 경우에 나트륨-채널 활성의 장기적인 차단을 야기한다. 전압-클램프 단일 세포 전기생리학 실험은 QX-314가 캡사이신-활성화된 TRPV1 채널을 통해 침투하고, 나트륨 채널 활성을 차단한다는 것을 설명한다. 생체내에서, QX-314/캡사이신 조합의 좌골주위 투여는 확연하고, 장기간 지속되는 통각수용체-선택적 신경 차단을 생성한다.
Figure 112018063538312-pat00001
DRG 뉴런에서 나트륨 전류를 차단하기 위한 QX-314의 시험관내 겉보기 친화도(IC50)(1 μM 캡사이신과 공동-적용되고, 전체-세포 전압 클램프 접근을 사용하여 측정될 때)는 30 μM에서 적당하다.
장기간 또는 만성 통증의 관리에 유용한 화합물 그리고 운동 기능의 장애를 최소화하는 통증 관리를 위한 화합물에 대한 당업계의 필요가 남아있다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제공하되, R1 내지 R4, X, A, m, n, p 및 q는 본 명세서에서 정의된다.
Figure 112018063538312-pat00002
다른 양태에서, 화학식 (I-A) 내지 (I-D)의 화합물이 제공되되, R1 내지 R4, X, m, n, p 및 q는 본 명세서에서 정의된다.
Figure 112018063538312-pat00003
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I) 내지 (I- NN) 중 어떤 것의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 또한 TRPV1 수용체 활성제를 함유한다. 다른 실시형태에서, TRPV1 수용체 활성제는 리도카인이다.
추가 양태에서, 리도카인 및 다음의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 제공되되, X는 본 명세서에 기재된다.
Figure 112018063538312-pat00004
또한 추가 양태에서, 본 발명은 선택적으로 리도카인과 함께 하기의 조합을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하되, X는 본 명세서에서 정의된다:
Figure 112018063538312-pat00005
.
다른 양태에서, 통증 또는 가려움을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 해당 방법은 또한 TRPV1 수용체 활성제의 투여를 포함한다.
또 다른 양태에서, 화합물에 의한 나트륨 채널 반응의 억제를 평가하기 위한 방법이 제공된다.
추가 양태에서, 인간 TRPV1를 안정하게 발현시키는 신경아세포종 세포주 N1E115가 제공된다.
본 발명의 다른 양태 및 이점은 하기 본 발명의 상세한 설명으로부터 용이하게 명백해질 것이다.
도 1 내지 11은 공지된 통각수용방지제(anti-nociceptive agent)인 QX-314 및 화학식 (I)의 화합물에 의해 포함되는 본 명세서에 기재된 세(3)가지 화합물의 통각수용방지 효과를 설명하는 비교 데이터를 도시한 도면. 도면은 꼬집는 통증 데이터에 대한 발 인출 발성력(paw withdrawal vocalization Force)(g) 대 시간(hr)의 플롯 또는 몸통 피부근 반사 모델 데이터의 경우에 최대로 가능한 효과%이다. 도시할 때, 3개의 별(***)은 0.001 미만의 가능성을 지정한다. 2개의 별(**)은 0.01 미만의 가능성을 지정한다. 하나의 별(*)은 0.05 미만의 가능성을 지정한다. 바(bar)(├┤)는 그래프 내에 포함되며, 존재한다면, 리도카인이 있는 통각수용방지의 지속기간과, 리도카인이 있더라도 극히 적은 리도카인이 없는 통각수용방지의 지속기간 사이의 차이를 나타낸다. 최종적으로, y-축 상의 화살표(→)는 적용된 가장 큰 힘을 나타낸다. 이들 데이터 및 실시예의 데이터는 적절한 TRPV1 자극과 공동-투여될 때, 적어도 일 예에서 TRPV1 자극의 공동 투여가 없을 때조차 시험관내 QX-314보다 더 강한 활성 및 더 긴 생체내 작용 기간을 지니는 새로운 및 신규한 양이온 나트륨 채널 차단제에 대한 시험 화합물을 설명한다(본 명세서의 표 7을 참조).
도 1은 래트 꼬집기 모델을 사용하는 QX-314의 통각수용방지 효과를 도시한 도면. 2 용량의 0.5% QX-314 용액을 고정된 양(2%)의 리도카인의 존재 및 부재에서 이용하였고, 약물 조합은 하나의 뒷다리의 좌골 신경 주위(좌골 주위)에 직접 주사한다. 검정색 다이아몬드(◆)는 조합된 QX-314 및 리도카인 용액의 200 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 검정색 사각형(■)은 조합된 QX-314 및 리도카인 용액의 100 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 역삼각형(▼)은 QX-314-단독 용액의 200 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 삼각형(▲)은 QX-314-단독 용액의 100 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 검정색 원(●)은 2% 리도카인 단독의 200 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다.
도 2는 래트 꼬집기 모델을 사용하는 실시예 2의 화합물, 즉 (S)-1,1-다이에틸-2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)-에틸]피페리디늄 아이오다이드의 통각수용방지 효과를 도시한 도면. (S)-1,1-다이에틸-2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)-에틸]피페리디늄 아이오다이드의 2 용량의 0.5% 용액을 고정된 양(2%)의 리도카인의 존재 및 부재에서 이용하였다. 검정색 다이아몬드(◆)는 (S)-1,1-다이에틸-2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)-에틸]피페리디늄 아이오다이드(200 ㎕) 및 리도카인 조합 용액의 200 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 검정색 원(●)은 (S)-1,1-다이에틸-2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)-에틸]피페리디늄 아이오다이드 및 리도카인의 조합 용액의 100 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 역 삼각형(▼)은 (S)-1,1-다이에틸-2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)-에틸]피페리디늄 아이오다이드-단독 용액의 200 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 삼각형(▲)은 (S)-1,1-다이에틸-2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)-에틸]피페리디늄 아이오다이드-단독 용액의 100 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다.
도 3은 래트 꼬집기 모델을 사용하여 실시예 3의 화합물, 즉, 1,1-다이메틸-2-[((인단-2-일)(페닐)아미노)메틸]피페리디늄 아이오다이드의 통각수용방지 효과를 도시한 도면. 1,1-다이메틸-2-[((인단-2-일)(페닐)아미노)메틸]피페리디늄 아이오다이드의 0.5% 용액의 2 용량을 고정된 양(2%)의 리도카인의 존재 및 부재에서 이용하였다. 검정색 원(●)은 1,1-다이메틸-2-[((인단-2-일)(페닐)아미노)메틸]피페리디늄 아이오다이드 및 리도카인 조합된 용액의 200 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 검정색 사각형(■)은 1,1-다이메틸-2-[((인단-2-일)(페닐)아미노)메틸]피페리디늄 아이오다이드 및 리도카인 조합 용액의 100 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 삼각형(▲)은 1,1-다이메틸-2-[((인단-2-일)(페닐)아미노)메틸]피페리디늄 아이오다이드-단독 용액의 200 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 역 삼각형(▼)은 1,1-다이메틸-2-[((인단-2-일)(페닐)아미노)메틸]피페리디늄 아이오다이드-단독 용액의 100 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다.
도 4는 래트 꼬집기 모델을 사용하는 1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드(실시예 24)의 통각수용방지 효과를 도시한 도면. 1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드의 0.25% 및 0.5% 용액의 용량을 고정된 양(1 및 2%)의 리도카인의 존재 및 부재에서 이용하였다. 역 삼각형(▼)은 1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드(0.5%) 및 리도카인(2%) 조합된 용액의 200 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 삼각형(▲)은 1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드(0.5%) 및 리도카인(2%)의 조합된 양의 100 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 다이아몬드(◆)는 1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드(0.25%) 및 리도카인(1%) 조합 용액의 200 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 채워진 원(●)은 1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드-단독(0.5%) 용액의 200 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 채워진 사각형(■)은 1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드-단독(0.25%) 용액의 200 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다.
도 5는 래트 꼬집기 모델을 사용하여 실시예 4, 16, 23 및 24의 화합물의 통각수용방지 효과를 비교를 도시한 도면. 고정된 양(2%)의 리도카인의 존재에서 각각의 주목한 화합물(0.5%)의 조합 용액의 100 ㎕, 독립적 주사를 이용하였다. 역 삼각형(▼)은 실시예 4의 화합물에 대한 결과를 나타낸다. 사각형(■)은 실시예 16의 화합물에 대한 결과를 나타낸다. 원(●)은 실시예 23의 화합물에 대한 결과를 나타낸다. 삼각형(▲)은 실시예 24의 화합물에 대한 결과를 나타낸다.
도 6 내지 7은 실시예 24의 화합물을 함유하는 용액의 통각수용방지 효과에 대한 주사 용적의 효과 및 발 인출 발성력(g) 대 시간(hr)의 플롯을 도시한 도면. y-축 상의 화살표(→)는 적용된 가장 큰 힘을 나타낸다.
도 6은 고정된 양(2%)의 리도카인의 존재에서 실시예 24의 화합물의 조합된 0.5% 용액의 100 ㎕ 주사에 대한 데이터를 포함한다. 각 원(●)은 6마리 래트의 전체 코호트에 대해 시간의 함수로서 개개 동물의 통증 반응을 나타낸다.
도 7은 고정된 양(1%)의 리도카인의 존재에서 실시예 24의 화합물의 조합된 0.25% 용액의 200 ㎕ 주사에 대한 데이터를 포함한다. 각 원(●)은 6마리 래트의 전체 코호트에 대해 시간의 함수로서 개개 동물의 통증 반응을 나타낸다.
도 8은 좌골 기능 지수 및 래트 발자국 모델을 사용하여 화학식 (I)의 화합물에 의해 포함되는, 실시예 24의 화합물, 즉, 1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노) 에틸]피페리디늄 아이오다이드의 통각수용방지 효과를 나타내는 데이터를 도시한 도면. 도면은 발자국 스코어 대 시간(hr)의 플롯이다. 발자국 스코어 0은 주사한 발에 지지되는 체중이 없음을 나타내며, 발이 질질 끌리거나 및/또는 발바닥 면이 위쪽으로 향하게 비틀어져 있다. 발자국 스코어 1 내지 3은 체중 지지가 주로 무릎에 있으며, 발목 및 발가락은 드물게 사용되며, 발가락이 웅크러졌거나 및/또는 발바닥이 오목한 방식으로 위쪽으로 들리는 것을 반영하였다. 발자국 스코어 4 내지 6은 체중 지지가 주로 무릎 및 발목에 있으며, 발가락에는 체중 지지가 매우 적음을 반영한다. 발자국 스코어 6 내지 10은 체중 지지가 무릎, 발목 및 발가락에 걸쳐 분포되며, 때때로 무릎 관절에는 없다는 것을 반영한다. 발자국 스코어 11은 체중 분포가 정상이며, 발바닥 면의 완전한 위치를 나타낸다. 고정된 양(1 및 2%)의 리도카인의 존재 및 부재에서 1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드의 0.25% 및 0.5% 용액의 투약이 이용되었다. 사각형(■)은 1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드(0.5%) 및 리도카인(2%)의 조합 용액의 200 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 원(●)은 1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드(0.25%) 및 리도카인(1%) 조합 용액의 200 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 똑바른 삼각형(▲)은 1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드-단독(0.25%) 용액의 200 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 역 삼각형(▼)은 리도카인-단독(2%) 용액의 200 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 3개의 별(***)은 0.001 미만의 가능성을 지정하며; 2개의 별(**)은 0.01 미만의 가능성을 지정하고; 1개의 별(*)은 0.05 미만의 가능성을 지정한다.
도 9는 0.2% 용액 단독(■) 또는 리도카인(2%, ●)과 조합으로 일방의 200 ㎕ 주사로서 좌골 신경 주위에 직접 투여될 때, 실시예 43의 화합물, 즉, ((R)-2-[2-(인단-2-일-o-톨릴-아미노)-에틸]-1,1-다이메틸-피페리디늄 브로마이드)의 통각수용방지 효과의 비교를 도시한 도면.
도 10은 본 명세서에 기재된 생산률 스코어 시스템을 사용하여 평가한 바와 같이 운동 기능에서 실시예 43의 화합물, 즉, ((R)-2-[2-(인단-2-일-o-톨릴-아미노)-에틸]-1,1-다이메틸-피페리디늄 브로마이드, 0.2%) 및 리도카인(2%)의 화합물의 조합된 용액 200 ㎕의 좌골 신경 주위에 편측 주사 효과를 도시한 도면. 실시예 43의 화합물에 의해 유발된 무통증 및 운동 장애에 대한 시간 과정의 비교를 용이하게 하기 위해 데이터를 도 9에 사용된 바와 같이 동일 규모로 플롯팅하였다.
도 11은 몸통 피부근 반사 통증 모델에서 실시예 43의 화합물, 즉, ((R)-2-[2-(인단-2-일-o-톨릴-아미노)-에틸]-1,1-다이메틸-피페리디늄 브로마이드, 0.2%)을 단독으로(●) 또는 리도카인(2%, ■)과 조합한 100 ㎕ 피하 주사의 통각수용방지 효과를 도시한 도면. 조합 용액은 실시예 43의 화합물 단독에 의해 생성된 것과 비교하여 연장된 기간의 무통증을 야기하였다. 실시예 43 없이 100 ㎕ 리도카인(2%)의 유사한 주사는 주사 후 약 0.5시간 동안 100%에 도달된 간단한 무통증을 만들었고, 약 2시간에 기준치로 되돌아왔다(데이터 미제시).
본 발명은 선택적으로 TRPV1 작용물질(agonist)과 조합되어 이용될 때, 조직 외상, 손상 또는 병변에 의해 야기되는 통증 또는 가려움을 감소시키거나 또는 제거할 수 있는 신규한 화합물을 제공한다. 이들 신규 화합물은 그것을 고도로 가용성이 되게하는 질소-함유 고리 내에 함유된 4기 질소-원자의 존재 때문에 영구적으로 하전된다. 이들 화합물은 4기 암모늄 염이며, 반대 이온은 할로겐 음이온, 즉, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드 이온; 또는 트라이플루오로아세테이트, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 시트레이트, 파이루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 설포네이트, 예를 들어, 메탄설포네이트, 트라이플루오로메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트, 예컨대 p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 에탄설포네이트, 캠포설포네이트, 2-메시틸렌설포네이트, 또는 나프탈렌설포네이트, 예컨대 2-나프탈렌설포네이트, 바이설페이트, 말로네이트, 사이나포에이트, 아스콜베이트, 올레이트, 니코틴에이트, 사카리네이트, 아디페이트, 포메이트, 글라이콜레이트, L-락테이트, D-락테이트, 아스팔테이트, 말레이트, L-타르트레이트, D-타르트레이트, 스테아레이트, 2-퓨로에이트, 3-퓨로에이트, 나파다이실레이트(나프탈렌-1,5-다이설포네이트 또는 나프탈렌-1-(설폰산)-5-설포네이트), 에디실레이트(에탄-1,2-다이설포네이트 또는 에탄-1-(설폰산)-2-설포네이트), 이세티오네이트(2-하이드록시에틸설포네이트), D-만델레이트, L-만델레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 하이드로클로레이트, 하이드로브로메이트 또는 나이트레이트이다.
본 명세서에 개시된 신규 하전 화합물은 세포막을 통과할 수 있다. 그러나, 그것들은 개방 TRPV1를 통해 접근될 때, 치료적 유효량으로 세포 내로 침투할 것으로 믿어진다. 이는 모든 세포막을 자유롭게 침투하는 것으로 믿어지는 대응하는 중성 분자에 비교되는 본 발명의 하전 화합물의 하나의 이점이다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다.
Figure 112018063538312-pat00006
이들 화합물에서, n은 1 내지 3이고; m은 1 내지 4이며; p는 0 내지 2이고; q는 0 내지 4이다. 일 실시형태에서, n은 1이다. 다른 실시형태에서, n은 2이다. 또 다른 실시형태에서, n는 3이다. 추가 실시형태에서, p는 0이다. 또 다른 실시형태에서, p는 1이다. 다른 실시형태에서, p는 2이다. 또 다른 실시형태에서, q는 0이다. 또한 추가 실시형태에서, q는 1이다. 또한 추가 실시형태에서, q는 2이다. 또 다른 실시형태에서, q는 3이다. 또한 추가 실시형태에서, q는 4이다. 또한 추가 실시형태에서, m은 2이고 n은 1이다. 다른 실시형태에서, m은 2이고 n은 2이다. 추가 실시형태에서, m은 3이고 n은 2이다. 추가 실시형태에서, m은 3이고 n은 1이다. 또한 추가 실시형태에서, m은 4이고 n은 2이다. 다른 실시형태에서, m은 4이고 n는 3이다. 또 다른 실시형태에서, m는 2이다. 또한 추가 실시형태에서, m는 3이다.
A는 페닐 또는 헤테로아릴이다.
R1 및 R4는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 CH2CH2OH이다. 대안적으로, R1 및 R4는 함께 결합되어 4- 내지 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일 실시형태에서, R1 및 R4는 결합되어 선택적으로 치환된 카보사이클릭 고리, 예컨대 사이클로뷰탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄 및 사이클로옥탄을 형성한다. 다른 실시형태에서, R1 및 R4는 결합되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리, 예컨대 사이클릭 에터, 아민 또는 설파이드를 형성한다. 추가 실시형태에서, R1 및 R4는 결합되어 사이클릭 에터를 형성한다.
R2는 H, 할로겐, NO2, OH 또는 C1 내지 C6 알콕시이다. 일 실시형태에서, R1 및 R4는 동일하다. 다른 실시형태에서, R1 및 R4는 상이하다. 추가 실시형태에서, R1 및/또는 R4는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 또는 i-프로필), 뷰틸, 펜틸, 헥실 등이다.
R3은 수소, 할로겐, CN, NO2, NH2, 선택적으로 치환된 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, OH, CF3, OCF3, SCF3, 선택적으로 치환된 C1 내지 C6 알콕시, C2 내지 C6 알키닐옥시, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 C1 내지 C6 알킬티오, 헤테로아릴티오, C(O)O(C1 내지 C6 알킬), C(O)(C1 내지 C6 알킬), C(O)(아릴), C(O)(헤테로사이클), C(O)NH2, C(O)NH(C1 내지 C6 알킬), C(O)NH(아릴), C(O)NH(헤테로사이클), C(O)NH(헤테로아릴), C(O)N(C1 내지 C6 알킬)(C1 내지 C6 알킬), C(O)N(아릴)(C1 내지 C6 알킬), C(S)NH2, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, NHC(O)(C1 내지 C6 알킬), NHC(O)(아릴), NHC(O)(헤테로아릴), NHC(O)O(C1 내지 C6 알킬), N(C1 내지 C6 알킬)C(O)(C1 내지 C6 알킬), N(C1 내지 C6 알킬)C(O)O(C1 내지 C6 알킬), NHC(O)NH2, NHC(O)NH(C1 내지 C6 알킬), NHC(O)NH(헤테로아릴), NHSO2(C1 내지 C6 알킬), SO2(C1 내지 C6 알킬), SO2NH2, SO2NH(C1 내지 C6 알킬), SO2NH(C2 내지 C6 알키닐), SO2N(C1 내지 C6 알킬)(C1 내지 C6 알킬), SO2NH(헤테로아릴), NH(C1 내지 C6 알킬), N(C1 내지 C6 알킬)(C1 내지 C6 알킬), N(C1 내지 C6 알킬)(C2 내지 C6 알케닐), 또는 N(C1 내지 C6 알킬)(헤테로사이클)이다. 대안적으로, 2개의 R3 기는 결합되어 선택적으로 치환된 6-원 아릴, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 카보사이클릭 고리, 또는 1 내지 3개의 산소, 질소 또는 황 원자 및 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성한다. 일 실시형태에서, R3은 할로겐. 다른 실시형태에서, R3은 염소 또는 플루오르이다. 추가 실시형태에서, R3은 CN이다. 또 다른 실시형태에서, R3은 C(O)OCH3이다. 또한 추가 실시형태에서, R3은 C(O)NH2이다. 또한 추가 실시형태에서, R3은 SO2CH3이다. 다른 실시형태에서, R3은 CH3이다.
X-는 할로겐 음이온, 트라이플루오로아세테이트, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 시트레이트, 파이루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 설포네이트, 예를 들어, 메탄설포네이트, 트라이플루오로메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트, 예컨대 p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 에탄설포네이트, 캠포설포네이트, 2-메시틸렌설포네이트, 또는 나프탈렌설포네이트, 예컨대 2-나프탈렌설포네이트, 바이설페이트, 말로네이트, 사이나포에이트, 아스콜베이트, 올레이트, 니코틴에이트, 사카리네이트, 아디페이트, 포메이트, 글라이콜레이트, L-락테이트, D-락테이트, 아스팔테이트, 말레이트, L-타르트레이트, D-타르트레이트, 스테아레이트, 2-퓨로에이트, 3-퓨로에이트, 나파다이실레이트(나프탈렌-1,5-다이설포네이트 또는 나프탈렌-1-(설폰산)-5-설포네이트), 에디실레이트(에탄-1,2-다이설포네이트 또는 에탄-1-(설폰산)-2-설포네이트), 이세티오네이트(2-하이드록시에틸설포네이트), D-만델레이트, L-만델레이트, 프로피오네이트, 타르타레이트, 프탈레이트, 하이드로클로레이트, 하이드로브로메이트 및 나이트레이트이다. 일 실시형태에서, X는 할로겐이다. 다른 실시형태에서, X는 염소, 브롬 또는 아이오드이다. 다른 실시형태에서, X는 아이오드이다.
또한 탄소 원자, 즉, CH2에 부착된 2개의 수소 원자가 산소 원자 또는 황 원자에 대해 이중 결합으로 대체되어 카보닐, 즉, C(O), 또는 티오카보닐, 즉, C(S)를 각각 형성할 수 있는 일 실시형태가 본 발명에 의해 고려된다.
다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-A), (I-AA) 또는 (II-A)를 가지되, R1, R3, R4, A, X, m, n 및 q는 본 명세서에 정의된다. 일 예에서, m은 2 또는 3이다.
Figure 112018063538312-pat00007
추가 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-B), (I-BB) 또는 (II-B)를 가지되, R1, R2, R4, A, X, m, n 및 p는 본 명세서에 정의된다. 일 예에서, m은 2 또는 3이다.
Figure 112018063538312-pat00008
또 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-C), (I-CC) 또는 (II-C)를 가지되, R1, R4, A 및 X는 본 명세서에 정의된다.
Figure 112018063538312-pat00009
또한 추가 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-D) 또는 (I- DD)를 가지되, R1, R4 및 X는 본 명세서에 정의된다.
Figure 112018063538312-pat00010
다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-E)를 가지되, R1, R4 및 X는 본 명세서에 정의된다.
Figure 112018063538312-pat00011
또 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-F) 내지 (I- FFFF) 또는 (II-F)-(II-FFFF)를 가지되, R1, R4 및 X는 본 명세서에 정의된다.
Figure 112018063538312-pat00012
또한 추가 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-G), (I- GG) 또는 (II-G)를 가지되, R1, R4, A, X, m 및 n은 본 명세서에 정의된다. 일 예에서, m은 2 또는 3이다.
Figure 112018063538312-pat00013
다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-H)를 가지되, R1, R4, X, m 및 n은 본 명세서에 정의된다. 일 예에서, m은 2 또는 3이다.
Figure 112018063538312-pat00014
또한 추가 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-J)를 가지되, R1, R4, X, m 및 n은 본 명세서에 정의된다. 일 예에서, m은 2 또는 3이다.
Figure 112018063538312-pat00015
또한 추가 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-K)를 가지되, R1, R4, X, m 및 n은 본 명세서에 정의된다. 일 예에서, m은 2 또는 3이다.
Figure 112018063538312-pat00016
또 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-L) 또는 (II-L)을 가지되, R1, R4, X, m 및 n은 본 명세서에 정의된다. 일 예에서, m은 2 또는 3이다.
Figure 112018063538312-pat00017
추가 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-M) 또는 (II-M)을 가지되, R1, R4, X, m 및 n은 본 명세서에 정의된다. 일 예에서, m은 2 또는 3이다.
Figure 112018063538312-pat00018
또한 추가 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-N) 또는 (II-N)을 가지되, R1, R4, X, m 및 n은 본 명세서에 정의된다. 일 예에서, m은 2 또는 3이다.
Figure 112018063538312-pat00019
다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-O), (I-OO), (II-O) 또는 (II-OO)을 가지되, R1, R4, X, m 및 n은 본 명세서에 정의된다. 일 예에서, m은 2 또는 3이다.
Figure 112018063538312-pat00020
또한 추가 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-P) 또는 (II-P)를 가지되, R1, R4, X, m 및 n은 본 명세서에 정의된다. 일 예에서, m은 2 또는 3이다.
Figure 112018063538312-pat00021
또 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-Q) 또는 (II-Q)를 가지되, R1, R4, X, m 및 n은 본 명세서에 정의된다. 일 예에서, m은 2 또는 3이다.
Figure 112018063538312-pat00022
추가 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-R) 또는 (II-R)을 가지되, R1, R4, X, m 및 n은 본 명세서에 정의된다. 일 예에서, m은 2 또는 3이다.
Figure 112018063538312-pat00023
또한 추가 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-S) 또는 (II-S)을 가지되, R1, R4, X, m 및 n은 본 명세서에 정의된다. 일 예에서, m은 2 또는 3이다.
Figure 112018063538312-pat00024
또 다른 실시형태에서, 화합물은 화학식 (I-T) 또는 (II-T)를 가지되, R1, R4, X, m 및 n은 본 명세서에 정의된다. 일 예에서, m은 2 또는 3이다.
Figure 112018063538312-pat00025
본 발명 내의 일부 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 소유하며, 본 발명은 이러한 화합물의 각각 별개의 거울상체뿐만 아니라 거울상체의 혼합물을 포함한다. 다수의 키랄 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 본 발명은 화합물뿐만 아니라 이들의 가능한 거울상체 및 부분입체이성질체 혼합물 내의 키랄 중심의 각각 가능한 조합을 포함한다. 달리 구체적인 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는다면, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체 및 라세미 형태가 의도된다. 라세미 형태의 분해 또는 선택적으로 활성인 출발 물질로부터 합성에 의하는 것과 같이, 선택적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다.
다음의 정의는 본 명세서에 기재된 화합물과 함께 사용된다. 일반적으로, 주어진 그룹에 존재하는 탄소 원자의 수는 "Cx 내지 Cy"로 지정되며, 여기서 x 및 y는 각각 하한 및 상한이다. 본 명세서의 정의에서 사용되는 탄소 수는 탄소 백본 및 탄소 분지를 지칭하지만, 알콕시 치환 등과 같은 치환체의 탄소 원자를 포함하지 않는다. 달리 표시되지 않는다면, 본 명세서에서 명확하게 정의되지 않는 치환체의 명명법은 작용기의 말단 부분 다음에 부착 지점에 대해 인접한 작용기를 왼쪽에서 오른쪽으로 명명함으로써 결정된다. 본 명세서에서 사용되는 "선택적으로 치환된"은 선택적으로 치환된 기의 적어도 1개의 수소 원자가 대체된 것을 의미한다.
"알킬"은 직선형 또는 분지형일 수 있는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 일 실시형태에서, 알킬은 1 내지 6(1과 6을 포함)개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시형태에서, 알킬은 1 내지 5(1과 5를 포함)개의 탄소 원자를 함유한다. 추가 실시형태에서, 알킬은 1 내지 4(1과 4를 포함)개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 알킬은 1 내지 3(1과 3을 포함)개의 탄소 원자를 함유한다. 또한 추가 실시형태에서, 알킬은 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 탄화수소 쇄인 알킬 기의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸 및 헥실을 포함하며, 이들 예의 모든 이성질체가 고려된다.
알킬기는 또한 사이클릭 알킬 라디칼, 즉, "카보사이클릭 고리"로 구성되거나 또는 이를 함유할 수 있다. 카보사이클릭 고리의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 일 실시형태에서, 카보사이클릭 고리는 3- 내지 6-원이다. 추가 실시형태에서, 카보사이클릭 고리는 3- 내지 5-원이다. 또한 추가 실시형태에서, 카보사이클릭 고리는 4- 내지 6-원이다. 다른 실시형태에서, 카보사이클릭 고리는 3- 또는 4-원, 즉, 사이클로프로필 또는 사이클로뷰틸이다. 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 알킬 기는 미치환이며, 즉, 그것은 탄소 및 수소 원자 만을 함유한다. 그러나, 알킬기 또는 카보사이클릭 고리가 치환될 때, 용어 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된"으로 시작된다. 알킬기 또는 카보사이클릭 고리의 선택적 치환은, 제한 없이, 할로겐, CN, NO2, C1 내지 C6 알킬, OH, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알콕시-C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알콕시-C1 내지 C6 알킬-C1 내지 C6 알콕시, 헤테로사이클릴옥시, C1 내지 C6 알킬티오, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, C(O)(C1 내지 C6 알킬), C(O)(헤테로사이클), C(O)O(C1 내지 C6 알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1 내지 C6 알킬), C(O)N(C1 내지 C6 알킬)(C1 내지 C6 알킬), SO2(C1 내지 C6 알킬), SO2(C2 내지 C6 알키닐), SO2NH(C1 내지 C6 알킬), SO2(헤테로사이클), NHC(O)(C1 내지 C6 알킬), NHSO2(C1 내지 C6 알킬), N(C1 내지 C6 알킬)SO2(C1 내지 C6 알킬), NH2, NH(아릴), N(C1 내지 C6 알킬)(C1 내지 C6 알킬) 또는 NHC(O)NH2를 포함한다.
"알케닐"은 직선형 또는 분지형이며, 적어도 하나의 불포화도를 함유하는(즉, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지니는) 탄화수소 쇄를 지칭하거나, 또는 사이클릭 알케닐 라디칼로 구성되거나 또는 이를 함유하는 탄화수소기를 지칭한다. 각각의 알케닐 이중 결합은 E 또는 Z 입체구조로 존재할 수 있다. 일 실시형태에서, 알케닐은 2 내지 약 6(2와 6을 포함)개의 탄소 원자 또는 정수 또는 그 사이의 범위를 함유한다. 다른 실시형태에서, 알케닐은 2 내지 5(2와 5를 포함) 탄소 원자를 함유한다. 추가 실시형태에서, 알케닐은 2 내지 4(2와 4를 포함)개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 알케닐은 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐은 적어도 1개의 이중 결합을 함유한다. 일 실시형태에서, 알케닐은 1 내지 3개의 이중 결합, 또는 그 사이의 정수를 함유할 수 있다. 알케닐 탄화수소 쇄의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 에텐, 프로펜, 뷰텐, 펜텐 및 헥센을 포함한다. 사이클릭 알케닐 라디칼로 구성되거나 또는 함유하는 알케닐의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로펜텐 및 사이클로헥센을 포함한다. 알케닐은 미치환되거나 또는, 제한 없이, 할로겐, CN, NO2, C1 내지 C6 알킬, OH, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알콕시-C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알콕시-C1 내지 C6 알콕시-C1 내지 C6 알콕시, 헤테로사이클릴옥시, C1 내지 C6 알킬티오, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, C(O)(C1 내지 C6 알킬), C(O)(헤테로사이클), C(O)O(C1 내지 C6 알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1 내지 C6 알킬), C(O)N(C1 내지 C6 알킬)(C1 내지 C6 알킬), SO2(C1 내지 C6 알킬), SO2(C2 내지 C6 알키닐), SO2NH(C1 내지 C6 알킬), SO2(헤테로사이클), NHC(O)(C1 내지 C6 알킬), NHSO2(C1 내지 C6 알킬), N(C1 내지 C6 알킬)SO2(C1 내지 C6 알킬), NH2, NH(아릴), N(C1 내지 C6 알킬)(C1 내지 C6 알킬) 또는 NHC(O)NH2를 포함하는, 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
"알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄이며, 적어도 하나의 불포화도를 함유하고, 즉 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지니는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 일 실시형태에서, 알키닐은 2 내지 약 6(2와 6을 포함)개의 탄소 원자 또는 그 사이의 정수 또는 범위를 함유한다. 다른 실시형태에서, 알키닐은 2 내지 5(2와 5를 포함)개의 탄소 원자를 함유한다. 추가 실시형태에서, 알키닐은 2 내지 4(2와 4를 포함) 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 알키닐은 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알키닐은 적어도 1개의 삼중 결합을 함유한다. 일 실시형태에서, 알키닐은 1 내지 3 삼중 결합, 또는 그 사이의 정수를 함유할 수 있다. 알키닐의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 에틴, 프로핀, 뷰틴, 펜틴 및 헥신을 포함한다. 알키닐은 미치환되거나 또는, 제한 없이, 할로겐, CN, NO2, C1 내지 C6 알킬, OH, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알콕시-C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알콕시-C1 내지 C6 알콕시-C1 내지 C6 알콕시, 헤테로사이클릴옥시, C1 내지 C6 알킬티오, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, C(O)(C1 내지 C6 알킬), C(O)(헤테로사이클), C(O)O(C1 내지 C6 알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1 내지 C6 알킬), C(O)N(C1 내지 C6 알킬)(C1 내지 C6 알킬), SO2(C1 내지 C6 알킬), SO2(C2 내지 C6 알키닐), SO2NH(C1 내지 C6 알킬), SO2(헤테로사이클), NHC(O)(C1 내지 C6 알킬), NHSO2(C1 내지 C6 알킬), N(C1 내지 C6 알킬)SO2(C1 내지 C6 알킬), NH2, NH(아릴), N(C1 내지 C6 알킬)(C1 내지 C6 알킬) 또는 NHC(O)NH2를 포함하는, 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
"알콕시"는
Figure 112018063538312-pat00026
O(알킬)을 지칭하며, 알킬은 선택적으로 치환되고, 상기 정의된다. 일 실시형태에서, 알콕시는 1 내지 6(1과 6을 포함)개의 탄소 원자 또는 그 사이의 정수 또는 범위를 함유한다. 다른 실시형태에서, 알콕시는 1 내지 5(1과 5를 포함)개의 탄소 원자 또는 그 사이의 범위를 함유한다. 추가 실시형태에서, 알콕시는 1 내지 4(1과 4를 포함)개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 알콕시는 1 내지 3(1과 3을 포함)개의 탄소 원자를 함유한다. 또한 추가 실시형태에서, 알콕시는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 뷰톡시를 포함한다. 알콕시 기의 알킬 라디칼은 미치환이거나 또는 "알킬"에 대해 상기 정의한 바와 같이 치환될 수 있다.
"알키닐옥시"는
Figure 112018063538312-pat00027
O(알키닐)을 지칭하되, 알키닐은 선택적으로 치환되고, 상기 정의된다. 알키닐옥시의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 프로피닐옥시, 뷰티닐옥시, 펜티닐옥시 및 헥시닐옥시를 포함한다.
"헤테로사이클릴옥시"는
Figure 112018063538312-pat00028
O(헤테로사이클)을 지칭하되, 헤테로사이클은 선택적으로 치환되고, 상기 정의된다.
"헤테로아릴옥시"는
Figure 112018063538312-pat00029
O(헤테로아릴)을 지칭하되, 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고, 상기 정의된다.
"아릴"은 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 일 실시형태에서, 아릴은 6 내지 10 탄소 원자, 즉, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원을 함유한다. 다른 실시형태에서, 아릴은 방향족 또는 부분적으로 방향족인 바이사이클릭 기이다. 추가 실시형태에서, 아릴은 페닐기이다. 다른 실시형태에서, 아릴은 나프틸(예컨대 α-나프틸 또는 β-나프틸), 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 또는 인단일이다. 아릴 기는 미치환되거나 또는, 제한 없이, 할로겐, CN, NO2, C1 내지 C6 알킬, OH, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알콕시-C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알콕시-C1 내지 C6 알콕시-C1 내지 C6 알콕시, 헤테로사이클릴옥시, C1 내지 C6 알킬티오, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, C(O)(C1 내지 C6 알킬), C(O)(헤테로사이클), C(O)O(C1 내지 C6 알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1 내지 C6 알킬), C(O)N(C1 내지 C6 알킬)(C1 내지 C6 알킬), SO2(C1 내지 C6 알킬), SO2(C2 내지 C6 알키닐), SO2NH(C1 내지 C6 알킬), SO2(헤테로사이클), NHC(O)(C1 내지 C6 알킬), NHSO2(C1 내지 C6 알킬), N(C1 내지 C6 알킬)SO2(C1 내지 C6 알킬), NH2, NH(아릴), N(C1 내지 C6 알킬)(C1 내지 C6 알킬) 또는 NHC(O)NH2를 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
"할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 황, 질소 또는 산소 원자를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 방향족 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴은 1 내지 5개의 탄소 원자(1과 5를 포함) 또는 그 사이의 정수 또는 범위를 함유한다. 추가 실시형태에서, 헤테로아릴은 2 내지 5개의 탄소 원자(2와 5를 포함)를 함유한다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴은 3 내지 5개의 탄소 원자(3과 5를 포함)를 함유한다. 또한 추가 실시형태에서, 헤테로아릴은 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭하되, 바로 위에 기재한 바와 같은 헤테로아릴 기는 적어도 하나의 다른 사이클릭 모이어티에 융합된다. 일 실시형태에서, 페닐 라디칼은 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합되어 바이사이클릭 헤테로아릴을 형성한다. 다른 실시형태에서, 사이클릭 알킬은 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합되어 바이사이클릭 헤테로아릴을 형성한다. 또한 추가 실시형태에서, 바이사이클릭 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 피리딘이다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로아릴 고리는 고리 내에 1 또는 2개의 질소 원자를 가진다. 추가 실시형태에서, 헤테로아릴 고리는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자를 가진다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로아릴 고리는 1 질소 원자 및 1개의 황 원자를 가진다. 헤테로아릴 기의 예는, 제한 없이, 퓨란, 티오펜, 인돌, 아자인돌, 옥사졸, 티아졸, 아이소옥사졸, 아이소티아졸, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 피라졸, 1,3,4-옥사다이아졸, 1,2,4-트라이아졸, 테트라졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤조퓨란, 벤즈아이속사졸, 벤즈이미다졸, 아자벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴나졸린, 퀴놀린 및 아이소퀴놀린을 포함한다. 헤테로아릴은 미치환이거나 또는, 할로겐, CN, NO2, C1 내지 C6 알킬, OH, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알콕시-C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알콕시-C1 내지 C6 알콕시-C1 내지 C6 알콕시, 헤테로사이클릴옥시, C1 내지 C6 알킬티오, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, C(O)(C1 내지 C6 알킬), C(O)(헤테로사이클), C(O)O(C1 내지 C6 알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1 내지 C6 알킬), C(O)N(C1 내지 C6 알킬)(C1 내지 C6 알킬), SO2(C1 내지 C6 알킬), SO2(C2 내지 C6 알키닐), SO2NH(C1 내지 C6 알킬), SO2(헤테로사이클), NHC(O)(C1 내지 C6 알킬), NHSO2(C1 내지 C6 알킬), N(C1 내지 C6 알킬)SO2(C1 내지 C6 알킬), NH2, NH(아릴), N(C1 내지 C6 알킬)(C1 내지 C6 알킬) 또는 NHC(O)NH2를 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기를 지칭하되, 적어도 1개의 고리 원자는 헤테로원자이다. 헤테로사이클은 포화되거나 또는 부분적으로 포화될 수 있다. 일 실시형태에서, 헤테로사이클은 3 내지 7개의 탄소 원자(3과 7을 포함) 또는 그 사이의 정수 또는 범위를 함유한다. 추가 실시형태에서, 헤테로사이클은 4 내지 7개의 탄소 원자(4와 7을 포함)를 함유한다. 다른 실시형태에서, 헤테로사이클은 4 내지 6개의 탄소 원자(4와 6을 포함)를 함유한다. 또한 추가 실시형태에서, 헤테로사이클은 5 또는 6개의 탄소 원자(5와 6을 포함)를 함유한다. 헤테로사이클의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 모폴린, 티오모폴린, 피롤린, 피롤리딘, 아제판, 다이하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 다이하이드로티오펜, 테트라하이드로티오펜, 다이티올란, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 테트라하이드로피란, 피란, 티안, 티이인, 피페라진, 호모피페라진, 옥사진, 아제칸, 테트라하이드로퀴놀린, 퍼하이드로아이소퀴놀린, 5,6-다이하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 6-옥사-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 7-옥사-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2,7-다이옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 3,6-다이옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 5,7-다이옥사-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 6,8-다이옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 6-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-6-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일, 9-옥사-3-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일, 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일, 3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-일, 3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일, 티아진, 다이티안, 및 다이옥산을 포함한다. 다른 실시형태에서, 헤테로사이클은 1 또는 2개의 질소 원자를 함유한다. 추가 실시형태에서, 헤테로사이클은 1 또는 2개의 질소 원자 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로사이클은 1 또는 2개의 질소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 및 1개의 산소 원자를 함유한다. 추가 실시형태에서, 헤테로사이클은 5- 내지 8-원이다. 다른 실시형태에서, 헤테로사이클은 5-원이다. 또한 추가 실시형태에서, 헤테로사이클은 6-원이다. 또 다른 실시형태에서, 헤테로사이클은 8-원이다. 헤테로사이클은 미치환이거나 또는, 제한 없이, 할로겐, CN, NO2, C1 내지 C6 알킬, OH, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알콕시-C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알콕시-C1 내지 C6 알콕시-C1 내지 C6 알콕시, 헤테로사이클릴옥시, C1 내지 C6 알킬티오, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, C(O)(C1 내지 C6 알킬), C(O)(헤테로사이클), C(O)O(C1 내지 C6 알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1 내지 C6 알킬), C(O)N(C1 내지 C6 알킬)(C1 내지 C6 알킬), SO2(C1 내지 C6 알킬), SO2(C2 내지 C6 알키닐), SO2NH(C1 내지 C6 알킬), SO2(헤테로사이클), NHC(O)(C1 내지 C6 알킬), NHSO2(C1 내지 C6 알킬), N(C1 내지 C6 알킬)SO2(C1 내지 C6 알킬), NH2, NH(아릴), N(C1 내지 C6 알킬)(C1 내지 C6 알킬) 또는 NHC(O)NH2를 포함하는, 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
"알킬티오"는
Figure 112018063538312-pat00030
S(알킬)을 지칭하며, 알킬은 선택적으로 치환되고, 상기 정의된다. 일 실시형태에서, 알킬티오는 1 내지 6개의(1과 6을 포함) 탄소 원자 또는 그 사이의 정수 또는 범위를 함유한다. 알킬티오의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, SCH2CH2, SCH2CH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH2CH2CH2CH3, SCH2CH2CH2CH3 및 SCH2CH2CH2CH3을 포함한다.
"헤테로아릴티오"는
Figure 112018063538312-pat00031
S(헤테로아릴)을 지칭하되, 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고, 이하에 정의된다.
"알킬설포닐"은
Figure 112018063538312-pat00032
SO2(알킬)를 지칭하되, 알킬은 선택적으로 치환되고, 상기 정의된다. 알킬설포닐의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, CH3SO2, CH3CH2CH2SO2, CH3CH(CH3)SO2, CH3CH2CH2CH2SO2, CH3CH(CH3)CH2SO2, (CH3)3CSO2 등을 포함한다.
"알키닐설포닐"은
Figure 112018063538312-pat00033
SO2(알키닐)을 지칭하되, 알키닐은 선택적으로 치환되고, 상기 정의된다. 알키닐설포닐의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, CH≡CSO2, CH≡CHCH2SO2 등을 포함한다.
"헤테로사이클설포닐"은
Figure 112018063538312-pat00034
SO2(헤테로사이클)을 지칭하되, 헤테로사이클은 선택적으로 치환으로 치환되고, 상기 정의된다.
"알킬아미노"는 NH 또는 N 기를 지칭하고, 해당 기의 질소 원자는 각각 1 또는 2개의 알킬 치환체에 부착되되, 알킬은 선택적으로 치환되고, 상기 정의된다. 알킬아미노는 해당 기의 질소 원자를 통해 결합된다. 일 실시형태에서, 알킬아미노는
Figure 112018063538312-pat00035
NH(알킬)을 지칭한다. 다른 실시형태에서, 알킬아미노는
Figure 112018063538312-pat00036
N(알킬)(알킬), 즉, "다이알킬아미노"를 지칭한다. 추가 실시형태에서, 알킬아미노는
Figure 112018063538312-pat00037
N(C1 내지 C6 알킬)(C1 내지 C6 알킬)을 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, 알킬아미노는
Figure 112018063538312-pat00038
N(알킬)(헤테로사이클)을 지칭한다. 또한 추가 실시형태에서, 알킬아미노는
Figure 112018063538312-pat00039
N(알킬)(아릴)을 지칭한다. 다른 실시형태에서, 알킬아미노는
Figure 112018063538312-pat00040
N(알킬)(헤테로아릴)을 지칭한다. 또한 추가 실시형태에서, 알킬아미노는
Figure 112018063538312-pat00041
N(알킬)(알케닐)을 지칭한다. 질소 원자가 2개의 알킬기에 결합될 때, 각각의 알킬기는 독립적으로 선택될 수 있다. 다른 실시형태에서, 질소 원자 상의 2개의 알킬기는 그것이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 4-원 질소-함유 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 헤테로사이클의 탄소 원자의 2개까지는 N(H), N(C1 내지 C6 알킬), N(아릴), N(헤테로아릴), O, S(O) 또는 S(O)2로 치환될 수 있다. 알킬아미노의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만 N(CH3)2, N(CH2CH3)(CH3), N(CH2CH3)2, N(CH2CH2CH3)2, N(CH2CH2CH2CH3)2, N(CH(CH3)2)(CH3) 등을 포함한다.
"아릴아미노"는 NH 또는 N 기를 지칭하며, 해당 기의 질소 원자는 1 또는 2개의 아릴 치환체에 각각 부착되되, 아릴은 선택적으로 치환되고, 상기 정의된다. 아릴아미노는 해당 기의 질소 원자를 통해 결합된다. 일 실시형태에서, 아릴아미노는
Figure 112018063538312-pat00042
NH(아릴)을 지칭한다. 다른 실시형태에서, 아릴아미노는
Figure 112018063538312-pat00043
N(아릴)(아릴), 즉, "다이아릴아미노"를 지칭한다. 질소 원자가 2개의 아릴 기에 결합될 때, 각각의 아릴은 독립적으로 선택될 수 있다.
"알킬카보닐아미노"는
Figure 112018063538312-pat00044
NHC(O)(알킬) 또는
Figure 112018063538312-pat00045
N(알킬)C(O)(알킬)을 지칭하되, 알킬기는 상기 기재한 바와 같이 독립적으로 정의되고, 독립적으로 선택적으로 치환된다. 알킬카보닐아미노의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, CH3CONH, CH3CH2CONH, CH3CH2CH2CONH, CH3CH(CH3)CONH 등을 포함한다.
"아릴카보닐아미노"는
Figure 112018063538312-pat00046
NHC(O)(아릴)을 지칭하되, 아릴 기는 상기 기재한 바와 같이 정의되고, 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴카보닐아미노"는
Figure 112018063538312-pat00047
NHC(O)(헤테로아릴)을 지칭하되, 헤테로아릴 기는 상기 기재한 바와 같이 정의되고, 선택적으로 치환된다.
"알킬설포닐아미노"는
Figure 112018063538312-pat00048
NHSO2(알킬)을 지칭하되, 알킬기는 상기 기재한 바와 같이 정의되고, 선택적으로 치환된다. 알킬설포닐아미노의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만 CH3SO2NH, CH3CH2SO2NH, CH3CH2CH2SO2NH, CH3CH(CH3)SO2NH 등을 포함한다.
"에스터"는 탄소 원자를 통해 결합된
Figure 112018063538312-pat00049
C(O)O(알킬)을 지칭한다. 알킬기는 상기 기재한 바와 같이 정의되고, 선택적으로 치환된다. 에스터의 예는, 제한 없이, C(O)OCH3, C(O)O(CH2CH3), C(O)O(CH2CH2CH3), C(O)(O)(CH2CH2CH2CH3) 등을 포함한다.
"카바메이트"는
Figure 112018063538312-pat00050
NHC(O)O(알킬) 또는
Figure 112018063538312-pat00051
N(알킬)C(O)O(알킬)을 지칭하되, 알킬기는 상기 기재한 바와 같이 독립적으로 정의되고, 독립적으로 선택적으로 치환된다. 카바메이트의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, NHC(O)OCH3, NHC(O)OCH2CH3, NHC(O)OCH2CH2CH3, NHC(O)OCH2CH2CH2CH3 등을 포함한다.
"유레아"는
Figure 112018063538312-pat00052
NHC(O)NH
Figure 112018063538312-pat00053
를 갖는 기를 지칭하되, 질소 원자 중 하나는 알킬 또는 헤테로아릴 기에 결합된다. 알킬 또는 헤테로아릴 기는 상기 기재한 바와 같이 정의되고, 선택적으로 치환된다. 유레아의 예는, 제한 없이, NHC(O)NHCH3, NHC(O)NHCH2CH3, NHC(O)NHCH2CH2CH3, NHC(O)NHCH2CH2CH2CH3 등을 포함한다.
"알킬아미노카보닐"은
Figure 112018063538312-pat00054
C(O)NH(알킬) 또는
Figure 112018063538312-pat00055
C(O)N(알킬)(알킬)을 지칭하되, 상기 정의된 바와 같이 알킬기는 독립적으로 정의되고, 독립적으로 선택적으로 치환된다. 알킬아미노카보닐의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, CH3NHCO, CH3CH2NHCO, CH3CH2CH2NHCO, CH3CH(CH3)NHCO 등을 포함한다.
"아릴아미노카보닐"은
Figure 112018063538312-pat00056
C(O)NH(아릴) 또는
Figure 112018063538312-pat00057
C(O)N(아릴)(아릴)을 지칭하되, 아릴 기는 상기 기재한 바와 같이 독립적으로 정의되고, 독립적으로 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴아미노카보닐"은
Figure 112018063538312-pat00058
C(O)NH(헤테로아릴) 또는
Figure 112018063538312-pat00059
C(O)N(헤테로아릴)(헤테로아릴)을 지칭하되, 헤테로아릴 기는 상기 기재한 바와 같이 독립적으로 정의되고, 독립적으로 선택적으로 치환된다.
"헤테로사이클아미노카보닐"은
Figure 112018063538312-pat00060
C(O)NH(헤테로사이클) 또는
Figure 112018063538312-pat00061
C(O)N(헤테로사이클)(헤테로사이클)을 지칭하되, 헤테로사이클 기는 상기 기재한 바와 같이 독립적으로 정의되고, 독립적으로 선택적으로 치환된다.
"알킬아미노설포닐"은
Figure 112018063538312-pat00062
SO2NH(알킬) 또는
Figure 112018063538312-pat00063
SO2N(알킬)2를 지칭하되, 알킬기는 상기 기재한 바와 같이 독립적으로 정의되고, 독립적으로 선택적으로 치환된다. 알킬아미노설포닐의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, SO2NHCH3, SO2NHCH2CH3, SO2NHCH2CH3CH3, SONHC(CH3)CH3, SO2N(CH3)2, SO2NH(CH3)(CH2CH3) 등을 포함한다.
"알키닐아미노설포닐"은
Figure 112018063538312-pat00064
SO2NH(알키닐)을 지칭하되, 알키닐 기는 상기 기재한 바와 같이 독립적으로 정의되고, 독립적으로 선택적으로 치환된다. 알키닐아미노설포닐의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, CH≡CNHSO2, CH≡CCH2NHSO2 등을 포함한다.
"헤테로아릴아미노설포닐"은
Figure 112018063538312-pat00065
SO2NH(헤테로아릴) 또는
Figure 112018063538312-pat00066
SO2N(헤테로아릴)2를 지칭하되, 헤테로아릴 기는 상기 기재한 바와 같이 독립적으로 정의되고, 독립적으로 선택적으로 치환된다.
"환자" 또는 "피험체"는 포유류, 예를 들어 인간 또는 수의과 환자 또는 피험체, 예를 들어 마우스, 래트, 기니아 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 또는 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 고릴라이다.
본 명세서에서 용어 거울상 초과량%(%enantiomeric excess: %ee)은 샘플의 거울상체 순도, 즉 샘플 내 다른 거울상체를 넘는 하나의 거울상체의 백분율을 지칭하는 것으로 당업자에 의해 인식된다. 일 실시형태에서, 적어도 90, 적어도 91, 적어도 92, 적어도 93, 적어도 94, 적어도 95, 적어도 96, 적어도 97, 적어도 98 또는 100%의 "높은" %ee가 얻어질 수 있다.
용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 배타적이기보다는 포괄적인 것으로 해석되어야 한다. 용어 "구성되다", "구성되는" 및 그것의 변형은 포괄적이기보다는 배타적으로 해석되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 달리 특정되지 않는다면, 주어진 기준으로부터 10% 가변성을 의미한다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 제조에 유용한 방법은 이하의 실시예에서 제시되며 반응식 1 내지 27에서 일반화된다. 당업자는 반응식 1 내지 27이 본 발명에 따른 화학식 (I) 및 (II)의 다른 화합물을 생성하기에 적합할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
다음의 방법은 화학식 (I) 및 (II)의 다른 화합물의 합성을 약술한다. 다음의 실시예는 본 발명의 특정 실시형태를 예시하기 위해 제시되지만, 본 발명 범주의 제한으로서 해석되어서는 안 된다.
반응식 1
Figure 112018063538312-pat00067
일 양태에서, 화학식 (I-OO)의 화합물은 반응식 1에 제공된 합성 단계를 사용하여 제조되되, R1 내지 R4, X, m, q 및 p는 본 명세서에서 정의된다. 이 반응식에서, 뷰톡시카보닐(butoxycarbonyl: BOC) 기와 같은 보호기를 함유하는 산 1a는 대응되는 에스터 2a로 전환된다. 일 실시형태에서, 에스터 2a는 아이소뷰틸 클로로포메이트, 다이아조메탄 및 실버 벤조에이트 또는 실버 옥사이드를 사용하여 형성된다. 다른 실시형태에서, 보호된 산 1a는 N-Boc-아제티딘-2-카복실산(뉴욕주 셜리에 소재한 BOC 사이언스(Sciences)), Boc-피롤리딘-2-카복실산, Boc-L-피페콜린산 또는 N-Boc-아제판-2-카복실산(AstaTech, Inc., Bristol, PA)이다. 에스터 2a는 그 다음에 벤질아민 4a로 전환된다. 일 실시형태에서, 전환은 트라이플루오로아세트산 다음에 벤질 브로마이드를 사용하여 수행된다. 그 다음에 화합물 4a는 대응되는 알코올 5a로 환원된다. 일 실시형태에서, 환원은 다이아이소뷰틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H) 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH)를 사용하여 수행된다. 알코올 5a는 그 다음에 적합한 염소화제를 사용하여 대응되는 클로라이드 6a로 전환된다. 일 실시형태에서, 킬레이트제는 티오닐 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드 또는 카본테트라클로라이드 및 트라이페닐포스핀의 조합물이다. 클로라이드 6a는 그 다음에 치환된 아미노인단 7a와 결합되어 화합물 8a를 제공한다. 일 실시형태에서, 클로라이드 6a는 특히 NaNH2, 칼륨 t-뷰톡시드, 나트륨 t-뷰톡시드 또는 뷰틸 리튬의 존재에서 아미노인단 7a와 결합된다. 그 다음에 화합물 8a의 벤질기는 수소화를 통해 제거되어, 화합물 9a를 제공한다. 일 실시형태에서, 수소화는 암모늄 포메이트, 수소 기체 및 Pd/C 또는 Pd(OH)2를 사용하여 수행된다. 이어서 화합물 9a의 헤테로사이클릭 고리의 N-원자는 치환되어 화합물 11a를 제공한다. 일 실시형태에서, 화합물 9a의 헤테로사이클릭 고리의 N-원자는 R1 기로 치환된다. 다른 실시형태에서, 치환은 알킬화이다. 추가 실시형태에서, 알킬화는 알데하이드, 예컨대 프로판알데하이드, 아세트알데하이드 또는 포름알데하이드, 및 NaCNBH3를 사용하여 수행된다. 동일한 N-원자는 R4 기로 추가로 치환되어 화학식 (I-OO)의 화합물을 제공한다. 일 실시형태에서, 추가 치환은 알킬화이다. 다른 실시형태에서, 추가 치환은 알킬 할로겐화물, 알킬 트라이플레이트 또는 알킬 베실레이트를 사용하여 수행된다. 추가 실시형태에서, 추가 치환은 특히 1-아이오도프로판, 에틸 아이오다이드, 메틸 아이오다이드, 메틸 트라이플레이트, 에틸 트라이플레이트, 프로필 트라이플레이트 또는 메틸 베실레이트를 사용하여 수행된다.
반응식 2
Figure 112018063538312-pat00068
반응식 2는 화학식 (I-P)의 화합물의 합성을 도시하되, R1 내지 R4, X, q 및 p는 본 명세서에 정의된다. 이 반응식에서, Boc-L-피페콜린산 1은 대응되는 에스터 화합물 2, 즉, (S)-2-(메톡시카보닐메틸)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸 에스터로 전환된다. 일 실시형태에서, (S)-2-(메톡시카보닐메틸)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸 에스터는 아이소뷰틸 클로로포메이트, 다이아조메탄 및 실버 벤조에이트를 사용하여 형성된다. (S)-2-(메톡시카보닐메틸)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸 에스터는 그 다음에 벤질아민 4, 즉, (S)-2-(1-벤질-피페리딘-2-일) 아세트산 메틸 에스터로 전환된다. 일 실시형태에서, 전환은 트라이플루오로아세트산을 사용한 다음에 벤질 브로마이드에 의한 처리를 수행한다. 화합물 4는 그 다음에 대응되는 알코올 5, 즉, (S)-2-(1-벤질-피페리딘-2-일)-에탄올로 환원된다. 일 실시형태에서, 환원은 다이아이소뷰틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)를 사용하여 수행된다. 알코올 5는 그 다음에 티오닐 클로라이드를 사용하여 대응되는 클로라이드 6, 즉, (S)-1-벤질-2-(2-클로로에틸)-피페리딘으로 전환된다. 이어서 클로라이드 6은 아미노인단 7a와 결합되어 화합물 8b를 제공한다. 일 실시형태에서, 클로라이드 6a는 NaNH2의 존재에서 아미노인단 7a와 결합된다. 화합물 8b의 벤질기는 그 다음에 수소화를 통해 제거되어 화합물 9b를 제공한다. 일 실시형태에서, 수소화는 암모늄 포메이트 및 Pd/C를 사용하여 수행된다. 화합물 9b의 헤테로사이클릭 고리의 N-원자는 그 다음에 치환되어 화합물 11b를 제공한다. 일 실시형태에서, 화합물 9b의 헤테로사이클릭 고리의 N-원자는 R1 기로 치환된다. 다른 실시형태에서, 치환은 알킬화이다. 추가 실시형태에서, 알킬화는 프로판알데하이드 및 NaCNBH3을 사용하여 수행된다. 화합물 11b의 동일 N-원자는 R4 기로 추가로 치환되어 화학식 (I-P)의 화합물을 제공한다. 일 실시형태에서, 추가 치환은 알킬화이다. 다른 실시형태에서, 추가 치환은 알킬 할로겐화물을 사용하여 수행된다. 추가 실시형태에서, 추가 치환은 1-아이오도프로판을 사용하여 수행된다.
반응식 3
Figure 112018063538312-pat00069
반응식 3은 화합물 9c의 화학식 (I)의 화합물로 직접 전환을 도시하되, R1 및 R4는 동일하며, R1 내지 R4, m, n, p, q 및 X는 본 명세서에 정의된다. 그렇게 함으로써, 중간체 화합물 11a 또는 11b의 생성을 피할 수 있다. 이 전환은 R1X 또는 R4X의 적어도 2 당량을 사용하여 수행되되, X는 아이오드, 브롬 또는 염소이다. 일 실시형태에서, 적어도 5 당량, 적어도 10 당량, 적어도 20 당량, 적어도 30 당량, 적어도 40 당량, 적어도 50 당량, 적어도 60 당량, 적어도 70 당량, 적어도 80 당량, 적어도 90 당량 및 적어도 100 당량의 R1X 또는 R4X가 이용된다. 다른 실시형태에서, 전환은 알킬화제를 사용하여 수행된다. 추가 실시형태에서, 전환은 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드, 프로필 아이오다이드, 벤질 아이오다이드, 메틸 트라이플레이트, 에틸 트라이플레이트, 프로필 트라이플레이트 또는 메틸 베실레이트를 사용하여 수행된다.
반응식 4
Figure 112018063538312-pat00070
유사하게, 반응식 4는 화합물 9b의 화학식 (I-Q)의 화합물로 직접 전환을 도시하되, R1 및 R4는 동일하며, R1 내지 R4, p, q 및 X는 본 명세서에 정의된다. 이 전환은 R1X 또는 R4X의 적어도 2 당량을 사용하여 수행되되, X는 아이오드, 브롬 또는 염소이다. 일 실시형태에서, 전환은 알킬화제를 사용하여 수행된다. 추가 실시형태에서, 전환은 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드 또는 프로필 아이오다이드를 사용하여 수행된다.
반응식 5
Figure 112018063538312-pat00071
화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 5에서 주목한 변환에 따라 제조될 수 있되, R1 내지 R4, m, n, p, q 및 X는 본 명세서에 정의된다. 이 반응식의 초기 단계는 화합물 12a의 N-원자를 보호하여 보호된 화합물 13a를 형성하는 단계를 수반한다. 일 실시형태에서, 화합물 12a의 N-원자는 선택적으로 치환된 벤질 또는 카바메이트 기를 사용하여 보호된다. 다른 실시형태에서, 화합물 12a의 N-원자는 벤질, p-메톡시 벤질 또는 BOC로 보호된다. 추가 실시형태에서, 화합물 12a의 N-원자는 벤질 할로겐화물, 예컨대 벤질 브로마이드, p-메톡시 벤질 브로마이드 또는 boc-무수물을 사용하여 보호된다. 화합물 13a는 그 다음에 당업계에 공지된 시약 및 기법을 사용하여 클로라이드 14a로 전환된다. 일 실시형태에서, 화합물 13a는 티오닐 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 또는 카본 테트라클로라이드 및 트라이페닐포스핀의 조합을 사용하여 염소화된다. 그 다음에 화합물 14a는 아미노인단과 결합되어 화합물 15a를 형성한다. 일 실시형태에서, 화합물 14a는 아미노인단 화합물 7a와 결합되어 화합물 15a를 제공한다. 화합물 15a의 N-원자는 그 다음에 당업계의 시약 및 표준 기법을 사용하여 탈보호된다. 일 실시형태에서, N-원자는 Pd-C, Pd(OH)2, 트라이플루오로아세트산 또는 다이옥산-HCl과 같은 촉매의 존재에서 암모늄 포메이트, 수소 가스를 사용하여 탈보호된다. 바람직하게는, 탈보호는 상승된 온도에서 수행되어 화합물 16a를 제공한다. 화합물 16a의 N-원자는 그 다음에 당업자에게 공지된 시약 및 기법을 사용하여 치환된 R1이 되어 화합물 17a를 제공할 수 있다. 일 실시형태에서, 화합물 16a의 N-원자는 적절하게 치환된 알데하이드 또는 알킬 할로겐화물을 사용하여 치환된 R1이 되어 화합물 17a를 제공할 수 있다. 일 실시형태에서, 화합물 16a의 N-원자는 포름알데하이드 및 NaCNBH3을 사용하여 치환된 R1일 수 있다. 화합물 17a는 그 다음에 N-원자에서 R4로 추가로 치환되어 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. 일 실시형태에서, 추가 치환은 알킬화이다. 다른 실시형태에서, 추가 치환은 알킬 할로겐화물, 알킬 트라이플레이트 또는 알킬 베실레이트, 예컨대 R4X를 사용하여 수행되되, X는 할로겐, 예컨대 아이오드, 염소 또는 브롬, 트라이플레이트 또는 베실레이트이다. 추가 실시형태에서, 추가 치환은 1-아이오도프로판, 에틸 아이오다이드, 메틸 아이오다이드, 메틸 트라이플레이트, 에틸 트라이플레이트, 프로필 트라이플레이트 또는 메틸 베실레이트를 사용하여 수행된다.
반응식 6
Figure 112018063538312-pat00072
유사한 방식으로, 화학식 (I-P)의 화합물은 반응식 6에서 주목된 변환에 따라 제조될 수 있되, R1 내지 R4, p, q 및 X는 본 명세서에 정의된다. 초기 단계는 피페리딘-2-메탄올(12)의 N-원자를 보호하여 보호된 (1-벤질피페리딘-2-일)-메탄올(13)을 형성하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 피페리딘-2-메탄올의 N-원자는 선택적으로 치환된 벤질기를 사용하여 보호된다. 다른 실시형태에서, 피페리딘-2-메탄올의 N-원자는 벤질기로 보호된다. 추가 실시형태에서, 피페리딘-2-메탄올의 N-원자는 벤질 브로마이드와 같은 벤질 할로겐화물을 사용하여 보호된다. (1-벤질피페리딘-2-일)-메탄올은 그 다음에 당업계에 공지된 시약 및 기법을 사용하여 1-벤질-2-(클로로메틸)피페리딘(14)으로 전환된다. 일 실시형태에서, (1-벤질피페리딘-2-일)-메탄올은 티오닐 클로라이드를 사용하여 염소화된다. 화합물 14는 그 다음에 아미노인단과 결합되어 화합물 15b를 형성한다. 일 실시형태에서, 화합물 14는 아미노인단 7a와 결합되어 화합물 15b를 형성한다. 화합물 15b의 N-원자는 그 다음에 당업계에 공지된 시약 및 기법을 사용하여 탈보호된다. 일 실시형태에서, N-원자는 Pd-C와 같은 촉매의 존재에서 암모늄 포메이트를 사용하여 탈보호된다. 바람직하게는, 탈보호는 상승된 온도에서 수행되어 화합물 16b를 제공한다. 화합물 16b의 N-원자는 그 다음에 당업자에게 공지된 시약 및 기법을 사용하여 치환된 R1이 되어 화합물 17b를 제공할 수 있다. 일 실시형태에서, 화합물 16b의 N-원자는 적절하게 치환된 알데하이드를 사용하여 치환된 R1이 되어 화합물 17b를 제공한다. 일 실시형태에서, 화합물 16b의 N-원자는 포름알데하이드를 사용하여 치환된 R1일 수 있다. 화합물 17b는 R4를 지니는 N-원자에서 추가로 치환되어 화학식 (I-P)의 화합물을 제공할 수 있다. 일 실시형태에서, 추가 치환은 알킬화이다. 다른 실시형태에서, 추가 치환은 알킬 할로겐화물, 예컨대 R4X를 사용하여 수행되되, X는 아이오드, 염소 또는 브롬이다. 추가 실시형태에서, 추가 치환은 1-아이오도프로판을 사용하여 수행된다.
반응식 7
Figure 112018063538312-pat00073
반응식 7은 화학식 (I-R)의 화합물이 화합물 9d, 즉, 화학식 (I)의 화합물로부터 형성되는 실시형태를 도시하되, R3이 F일때, p는 1이고, R1 및 R4는 동일하며, R1, R2, R4, n, p 및 X는 본 명세서에 정의된다. 이 반응식에서, 화합물 9d는 N-원자에서 R1 또는 R4 치환된다. 일 실시형태에서, 적어도 2 당량의 R1X 또는 R4X는 화합물 9d와 반응되되, X는 아이오드, 염소, 브롬, 트라이플레이트 또는 베실레이트와 같은 이탈기이다. 다른 실시형태에서, 적어도 2 당량의 알킬 할로겐화물은 화합물 9d로 반응된다. 추가 실시형태에서, 적어도 2 당량의 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드, 프로필 아이오다이드, 메틸 트라이플레이트, 에틸 트라이플레이트, 또는 프로필 트라이플레이트는 화합물 9d와 반응된다.
반응식 8
Figure 112018063538312-pat00074
반응식 8은 화학식 (I-S) 화합물의 제조의 요약을 제공하되, R1, R2, R4, p 및 X는 본 명세서에서 화합물 9e로부터 정의된다. 이 반응식에서, 화합물 9e는 N-원자에서 R1 또는 R4 치환된다. 일 실시형태에서, 적어도 2 당량의 R1X 또는 R4X는 화합물 9e와 반응되되, X는 아이오드, 염소 또는 브롬과 같은 이탈기이다. 다른 실시형태에서, 적어도 2 당량의 알킬 할로겐화물은 화합물 9e와 반응된다. 추가 실시형태에서, 적어도 2 당량의 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드 또는 프로필 아이오다이드는 화합물 9e와 반응된다.
반응식 9
Figure 112018063538312-pat00075
반응식 9는 시약 18a의 사용을 통해 화학식 (I)의 화합물의 또 다른 경로를 제공하되, R1 및 R4는 동일 또는 상이하며, R1 내지 R4, m, n, p, q 및 X는 본 명세서에 정의된다. 구체적으로는, 화합물 7a는 화합물 18a와 반응되어 화합물 17a를 제공한다. 일 실시형태에서, 화합물 7a와 18a 사이의 반응은 나트륨 아마이드, 칼륨 t-뷰톡시드, 나트륨 t-뷰톡시드 또는 뷰틸 리튬의 존재에서 수행된다. 그 다음에 N-원자의 R4 치환이 수행되어 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. 일 실시형태에서, R4 치환은 N-원자에서 알킬화이다. 다른 실시형태에서, R4 치환은 R4X를 사용하여 수행되되, X는 아이오드, 염소 또는 브롬과 같은 이탈기이다. 추가 실시형태에서, R4 치환은 알킬 할로겐화물, 예컨대 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드 또는 프로필 아이오다이드를 사용하여 수행된다. 그렇게 하는 것은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
반응식 10
Figure 112018063538312-pat00076
반응식 10은 시약 18b의 사용을 통해 화학식 (I-T)의 화합물에 대한 또 다른 경로를 제공하되, R1 및 R4는 동일 또는 상이하고, R1 내지 R4, p, q 및 X는 본 명세서에 정의된다. 구체적으로, 화합물 7a는 화합물 18b와 반응되어 화합물 17c를 제공한다. 일 실시형태에서, 화합물 7a와 18b 사이의 반응을 나트륨 아마이드의 존재에서 수행한다. 그 다음에 N-원자의 R4 치환이 수행되어 화학식 (I-T)의 화합물을 제공할 수 있다. 일 실시형태에서, R4 치환은 N-원자에서 알킬화이다. 다른 실시형태에서, R4 치환은 R4X를 사용하여 수행되되, X는 아이오드, 브롬 또는 염소와 같은 이탈기이다. 추가 실시형태에서, R4 치환은 알킬 할로겐화물, 예컨대 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드 또는 프로필 아이오다이드를 사용하여 수행된다. 이렇게 하여 화학식 (I-T)의 화합물을 제공한다.
반응식 11
Figure 112018063538312-pat00077
반응식 11은 시약 20a의 사용을 통해 화학식 (I-U)의 화합물의 제조를 제공하되, R1 및 R4는 동일하며, R2, R3, X, n, p 및 q는 본 명세서에 정의된다. 구체적으로는, 화합물 20a는 산의 존재에서 환원되어 화합물 21a를 형성한다. 일 실시형태에서, 환원은 촉매의 존재에서 수소 기체와 같은 표준 시약 및 조건을 사용하여 수행된다. 일 실시형태에서, 촉매는 PtO2이다. 화합물 20a는 그 다음에 적합한 보호기를 사용하여 보호되어 화합물 22a를 제공한다. 일 실시형태에서, 보호기는 벤질기이다. 다른 실시형태에서, 화합물 22a는 벤질 할로겐화물, 예컨대 벤질 브로마이드 또는 p-메톡시 벤질 브로마이드를 사용하여 제조된다. 화합물 22a는 그 다음에 산화되어 대응되는 알데하이드 23a를 형성한다. 이 산화는 당업자에게 공지된 시약 및 조건을 사용하여 수행된다. 일 실시형태에서, 산화는 옥살릴 클로라이드, 다이메틸설폭사이드(DMSO) 및 트라이에틸아민을 사용하여 수행된다. 화합물 23a는 그 다음에 아미노인단 7b와 결합되어 화합물 24a를 제공한다. 이 반응은 전형적으로 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드의 존재에서 수행된다. 아미노인단의 질소-원자는 그 다음에 R3-치환된 페닐기로 치환된다. 일 실시형태에서, 치환은 브로모벤젠을 사용하여 수행된다. 다른 실시형태에서, 치환은 촉매적 시약, 예컨대 t-뷰톡시드, 예컨대 칼륨, 나트륨 또는 리튬 t-뷰톡시드, 포스페이트제, 예컨대 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐(DavePhos) 및 팔라듐 시약, 예컨대 Pd2(dba)3의 존재에서 수행된다. 화합물 25a의 벤질기는 그 다음에 표준 탈보호 시약을 사용하여 제거된다. 일 실시형태에서, 화합물 25a는 암모늄 포메이트 및 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd/C 또는 Pd(OH)2를 사용하여 화합물 26a로 전환된다. 화합물 26a는 알킬화제를 사용하여 치환된 R1/R4가 되어 화합물 (I-U)를 제공한다. 일 실시형태에서, 알킬화제는 알킬 할로겐화물, 알킬 트라이플레이트 또는 알킬 베실레이트이다. 추가 실시형태에서, 알킬화제는 특히 1-아이오도프로판, 에틸 아이오다이드, 메틸 아이오다이드, 메틸 트라이플레이트, 에틸 트라이플레이트, 프로필 트라이플레이트 또는 메틸 베실레이트이다.
반응식 12
Figure 112018063538312-pat00078
반응식 12는 피리딘-2-프로판올(20)로 출발하는 화합물 (I- UU)의 합성을 제공하되, R1 내지 R4, X, p 및 q는 본 명세서에 정의된다. 구체적으로, 화합물 20은PtO2 및 염산의 존재에서 수소 가스를 사용하여 환원되어 3-사이클로헥실-프로판-1-올 하이드로클로라이드(21)를 제공한다. 화합물 21은 그 다음에 벤질 브로마이드를 사용하여 벤질기로 보호되어 3-(1-벤질-피페리딘-2-일)-프로판-1-올(22)을 제공한다. 화합물 22는 이에 의해 산화되어 옥살릴 클로라이드, DMSO 및 트라이에틸아민을 사용하여 대응되는 3-(1-벤질-피페리딘-2-일)-프로피온알데하이드(23)를 제공한다. 그 다음에 화합물 23은 아미노인단 7b와 결합되어 화합물 24b를 제공하고, 이 반응은 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드의 존재에서 수행된다. 이어서 아미노인단 모이어티(moiety)의 질소-원자는 브로모벤젠, 칼륨 t-뷰톡시드, DavePhos 및 Pd2(dba)3을 사용하여 페닐기로 치환되어 화합물 25b를 제공한다. 그 다음에 화합물 25a의 벤질기는 암모늄 포메이트와 같은 표준 탈보호 시약을 사용하여 제거되어 화합물 26a를 제공한다. 화합물 26a는 알킬화되어 화합물 (I- UU)를 제공한다. 일 실시형태에서, 알킬화제는, 특히 알킬 할로겐화물, 알킬 트라이플레이트 또는 알킬 베실레이트, 예컨대 1-아이오도프로판, 에틸 아이오다이드, 메틸 아이오다이드, 메틸 트라이플레이트, 에틸 트라이플레이트, 프로필 트라이플레이트, 또는 메틸 베실레이트이다.
반응식 13
Figure 112018063538312-pat00079
반응식 13은 화학식 (I-V)의 화합물의 제조를 도시하며, R1 및 R4는 동일하고, R1 내지 R4, X, p 및 q는 본 명세서에서 정의된다. 이 반응식에서, Boc 보호된 산 1a는 산 모이어티의 메틸화를 통해 대응되는 에스터 2a로 전환된다. 일 실시형태에서, 화합물 1a는 메틸화제와 반응시켜 화합물 2a를 제공한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1a는 특히 메틸 아이오다이드, 메틸 트라이플레이트 또는 메틸 베실레이트와 반응된다. 그 다음에 에스터 2a는 벤질아민 4a로 전환된다. 일 실시형태에서, 전환은 트라이플루오로아세트산 다음에 벤질 브로마이드를 사용하여 수행된다. 화합물 4a는 그 다음에 대응되는 알코올 5a로 환원된다. 일 실시형태에서, 환원은 DIBAL-H 또는 LAH를 사용하여 수행된다. 그 다음에 알코올 5a는 산화제를 사용하여 대응되는 알데하이드 23a로 전환된다. 일 실시형태에서, 산화제는 옥살릴 클로라이드, DMSO 및 트라이에틸아민이다. 이어서 화합물 23a는 치환된 아미노인단 7b와 결합되어 화합물 24c를 제공한다. 일 실시형태에서, 화합물 23a는 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드의 존재에서 아미노인단 7b와 결합된다. 화합물 24c의 N-원자는 선택적으로 치환된 페닐기로 치환되어 화합물 8c를 제공한다. 일 실시형태에서, 화합물 8c의 N-원자는 브로모벤젠으로 치환된다. 화합물 8c의 벤질기는 그 다음에 수소화를 통해 제거되어 화합물 9f를 제공한다. 일 실시형태에서, 수소화는 암모늄 포메이트, 수소 기체 및 Pd/C 또는 Pd(OH)2를 사용하여 수행된다. 화합물 9f의 헤테로사이클릭 고리의 N-원자는 그 다음에 치환되어 화합물 (I-V)를 제공한다. 일 실시형태에서, 치환은 알킬화제를 사용하여 수행된다. 추가 실시형태에서, 치환은 알킬 할로겐화물, 알킬 트라이플레이트 또는 알킬 베실레이트를 사용하여 수행된다. 또한 추가 실시형태에서, 치환은 특히 1-아이오도프로판, 에틸 아이오다이드, 메틸 아이오다이드, 메틸 트라이플레이트, 에틸 트라이플레이트, 프로필 트라이플레이트 또는 메틸 베실레이트를 사용하여 수행된다. 또 다른 실시형태에서, 치환은 적어도 2 당량의 알킬화제를 사용하여 수행된다.
반응식 14
Figure 112018063538312-pat00080
반응식 14는 화학식 (I- VV)의 화합물의 합성을 제공하되, R1 내지 R4, X, p 및 q는 본 명세서에 정의된다. 이 반응식에서, Boc-피롤리딘-2-카복실산(1c)은 특히 메틸 아이오다이드, 메틸 트라이플레이트 또는 메틸 베실레이트를 사용하여 산 모이어티의 메틸화를 통해 피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터(2d)로 전환된다. 에스터 2d는 그 다음에 트라이플루오로아세트산 다음에 벤질 브로마이드를 사용하여 1-벤질-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(4c)로 전환된다. 그 다음에 화합물 4c는 DIBAL-H 또는 LAH를 사용하여 대응되는 (1-벤질-피롤리딘-2-일)-메탄올(5c)로 환원된다. 알코올 5c는 그 다음에 산화제를 사용하여 대응되는 1-벤질-피롤리딘-2-카발데하이드(23b)로 전환된다. 일 실시형태에서, 산화제는 옥살릴 클로라이드, DMSO 및 트라이에틸아민이다. 화합물 23b는 그 다음에 치환된 아미노인단 7b와 결합되어 화합물 24d를 제공한다. 일 실시형태에서, 화합물 23b는 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드의 존재에서 아미노인단 7b와 결합된다. 화합물 24d의 N-원자는 그 다음에 페닐기로 치환되어 화합물 8d를 제공한다. 일 실시형태에서, 화합물 24d의 N-원자의 치환은 브로모벤젠을 사용하여 수행된다. 이어서 화합물 8d의 벤질기는 수소화를 통해 제거되어 화합물 9g를 제공한다. 일 실시형태에서, 수소화는 암모늄 포메이트, 수소 기체 및 Pd/C 또는 Pd(OH)2를 사용하여 수행된다. 화합물 9g의 헤테로사이클릭 고리의 N-원자는 그 다음에 알킬 할로겐화물, 알킬 트라이플레이트 또는 알킬 베실레이트를 사용하여 알킬화되어 화학식 (I-VV)의 화합물을 제공한다. 일 실시형태에서, 치환은 특히 1-아이오도프로판, 에틸 아이오다이드, 메틸 아이오다이드, 메틸 트라이플레이트, 에틸 트라이플레이트, 프로필 트라이플레이트 또는 메틸 베실레이트를 사용하여 수행된다. 또 다른 실시형태에서, 치환은 적어도 2 당량의 알킬화제를 사용하여 수행된다.
반응식 15
Figure 112018063538312-pat00081
다른 양태에서, 화학식 (I-W)의 화합물이 제공되되, R1 내지 R4, A, X, m, q 및 p는 본 명세서에서 정의된다. 이 반응식에서, 산 1a는 반응식 1에 기재된 바와 같이 대응되는 에스터 2b로 전환된다. 에스터 2b는 그 다음에 적합한 환원제를 사용하여 대응되는 알코올 37a로 환원된다. 일 실시형태에서, 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 DIBAL-H와 같은 수소화제이다. 알코올 37a는 그 다음에 산화되어 알데하이드 38a를 형성한다. 이 산화는 당업자에게 공지된 시약 및 조건을 사용하여 수행된다. 일 실시형태에서, 산화는 옥살릴 클로라이드, DMSO 및 트라이에틸아민을 사용하여 수행된다. 화합물 38a는 아미노인단 7b와 결합되어 화합물 39a를 제공한다. 이 반응은 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드와 같은 약한 환원제의 존재에서 수행될 수 있다. 화합물 39a의 질소-원자는 A-(R3)q 기로 치환되어 화합물 40a를 제공한다. 일 실시형태에서, 화합물 39a는 선택적으로 치환된 페닐기로 치환된다. 다른 실시형태에서, 화합물 39a는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 치환된다. 추가 실시형태에서, 치환은 브로모벤젠을 사용하여 수행된다. 다른 실시형태에서, 치환은 t-뷰톡시드, 예컨대 칼륨, 나트륨 또는 리튬 t-뷰톡시드, 포스페이트제, 예컨대 DavePhos, 및 팔라듐 시약, 예컨대 Pd2(dba)3과 같은 촉매적 시약의 존재에서 수행된다. 화합물 40a의 t-뷰톡시카보닐 기는 그 다음에 표준 탈보호 시약을 사용하여 제거된다. 일 실시형태에서, 화합물 40a는 다이옥산-HCl 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 산성 매질을 사용하여 화합물 41a로 전환된다. 화합물 41a는 그 다음 알킬화제를 사용하여 R1/R4 치환되며, 여기서 R1 및 R4는 동일하고, 반응식 1에 기재한 바와 같이 화합물 (I-W)를 제공한다.
반응식 16
Figure 112018063538312-pat00082
반응식 16은 화학식 (I- WW)의 화합물의 제조를 제공하되, R1 내지 R4, A, p, q 및 X는 본 명세서에 정의된다. 이 반응식에서, 피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-뷰틸 에스터(1c)는 대응되는 2-메톡시카보닐메틸피롤리딘-1-카복실산 tert-뷰틸 에스터(2e)로 전환된다. 일 실시형태에서, 2-메톡시카보닐메틸피롤리딘-1-카복실산 tert-뷰틸 에스터는 아이소뷰틸 클로로포메이트, 다이아조메탄 및 실버 벤조에이트를 사용하여 형성된다. 2-메톡시카보닐메틸피롤리딘-1-카복실산 tert-뷰틸 에스터(2e)는 그 다음에 환원제를 사용하여 2-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카복실산 tert-뷰틸 에스터(37)로 환원된다. 일 실시형태에서, 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 수소화제이다. 화합물 37은 산화되어 2-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실산 tert-뷰틸 에스터(38)를 형성한다. 이 산화는 옥살릴 클로라이드, DMSO 및 트라이에틸아민을 사용하여 수행된다. 화합물 38은 그 다음에 아미노인단 7b와 결합되어 화합물 39b를 제공한다. 이 반응은 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드의 존재에서 수행될 수 있다. 그 다음에 화합물 39b의 질소-원자는 A-(R3)q 기로 치환되어 화합물 40b를 제공한다. 일 실시형태에서, 치환은 t-뷰톡시드, 예컨대 칼륨, 나트륨 또는 리튬 t-뷰톡시드, 포스페이트제, 예컨대 DavePhos, 및 팔라듐 시약, 예컨대 Pd2(dba)3과 같은 촉매적 시약의 존재에서 선택적으로 브로모벤젠을 사용하여 수행된다. 화합물 40b의 t-뷰톡시카보닐 기는 그 다음에 다이옥산-HCl 또는 트라이플루오로아세트산을 사용하여 제거되어 화합물 41b를 제공한다. 화합물 41b는 그 다음에 알킬 할로겐화물과 같은 알킬화제를 사용하여 치환된 R1/R4가 있어서, 화합물 (I- WW)을 제공한다.
반응식 17
Figure 112018063538312-pat00083
반응식 17은 화학식 (I-W)의 화합물을 제조하기 위한 제2 경로를 제공하되, R1 및 R4는 동일하고, R1 내지 R4, A, m, p, q 및 X는 본 명세서에 정의된다. 구체적으로, 화합물 12b의 질소 원자는 보호되어 화합물 37a를 제공한다. 일 실시형태에서, 질소 원자는 t-뷰톡시카보닐 기와 같은 보호기로 보호된다. 화합물 37a는 산화되어 그 다음에 대응되는 알데하이드 38a를 형성한다. 이 산화는 당업자에게 공지된 시약 및 조건을 사용하여 수행된다. 일 실시형태에서, 산화는 옥살릴 클로라이드, DMSO 및 트라이에틸아민을 사용하여 수행된다. 이어서 화합물 38a는 아미노인단 7b와 결합되어 화합물 39a를 제공한다. 이 반응은 전형적으로 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드와 같은 약한 환원제의 존재에서 수행될 수 있다. 화합물 39a의 질소-원자는 그 다음에 A-(R3)q 기와 치환되어 화합물 40a를 제공한다. 일 실시형태에서, 화합물 39a는 선택적으로 치환된 페닐기로 치환된다. 다른 실시형태에서, 화합물 39a는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 치환된다. 추가 실시형태에서, 치환은 브로모벤젠 또는 브로모피리딘, 예컨대 2-브로모-피리딘, 3-브로모-피리딘 또는 4-브로모-피리딘을 사용하여 수행된다. 다른 실시형태에서, 치환은 t-뷰톡시드, 예컨대 칼륨, 나트륨 또는 리튬 t-뷰톡시드, 포스핀 촉매, 예컨대 P(i-BuNCH2CH2)3N, 및 팔라듐 시약, 예컨대 Pd2(dba)3과 같은 촉매적 시약의 존재에서 수행된다. 그 다음에 보호기, 즉, 화합물 40a의 t-뷰톡시카보닐 기는 표준 탈보호 시약을 사용하여 제거되어 화합물 41a를 제공한다. 일 실시형태에서, 탈보호는 다이옥산-HCl 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 산성 매질을 사용하여 수행된다. 화합물 26a는 그 다음에 알킬화제를 사용하여 R1/R4 치환되어 화합물 (I-W)를 제공하되, R1 및 R4는 동일하다. 일 실시형태에서, 알킬화제는 알킬 할로겐화물, 알킬 트라이플레이트 또는 알킬 베실레이트이다. 추가 실시형태에서, 알킬화제는 특히 1-아이오도프로판, 에틸 아이오다이드, 메틸 아이오다이드, 메틸 트라이플레이트, 에틸 트라이플레이트, 프로필 트라이플레이트 또는 메틸 베실레이트이다.
반응식 18
Figure 112018063538312-pat00084
반응식 18은 화학식 (I-WWW)의 화합물의 제조를 제공하되, R1 및 R4는 동일하고, R1 내지 R4, A, p, q 및 X는 본 명세서에 정의된다. 구체적으로, 피페리딘-2-에탄올(12c)의 질소 원자는 t-뷰톡시카보닐 기로 보호되어 2-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸 에스터(37b)를 제공한다. 화합물 37b는 그 다음에 산화되어 2-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸 에스터 (38b)를 형성한다. 일 실시형태에서, 산화는 옥살릴 클로라이드, DMSO 및 트라이에틸아민을 사용하여 수행된다. 그 다음에 화합물 38b는 아미노인단 7b와 결합되어 화합물 39c를 제공한다. 이 반응은 전형적으로 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드의 존재에서 수행된다. 화합물 39c의 질소-원자는 그 다음에 A-(R3)q 기로 치환되어 화합물 40c를 제공한다. 일 실시형태에서, 치환은 선택적으로 치환된 페닐을 사용하여 수행된다. 다른 실시형태에서, 치환은 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 사용하여 수행된다. 추가 실시형태에서, 치환은 브로모벤젠 또는 브로모피리딘, 예컨대 2-브로모-피리딘, 3-브로모-피리딘 또는 4-브로모-피리딘을 사용하여 수행된다. 다른 실시형태에서, 치환은 t-뷰톡시드, 예컨대 칼륨, 나트륨 또는 리튬 t-뷰톡시드, 포스핀 촉매, 예컨대 P(i-BuNCH2CH2)3N 및 팔라듐 시약, 예컨대 Pd2(dba)3과 같은 촉매적 시약의 존재에서 수행된다. 화합물 40c의 보호기, 즉 t-뷰톡시카보닐 기는 표준 탈보호 시약을 사용하여 제거되어 화합물 41c를 제공한다. 일 실시형태에서, 탈보호는 다이옥산-HCl 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 산성 매질을 사용하여 수행된다. 화합물 41c는 그 다음에 알킬화제를 사용하여 R1/R4 치환되어 화합물 (I-WWW)을 제공하되, R1 및 R4는 동일하다. 일 실시형태에서, 알킬화제는 알킬 할로겐화물, 알킬 트라이플레이트 또는 알킬 베실레이트이다. 추가 실시형태에서, 알킬화제는 특히 1-아이오도프로판, 에틸 아이오다이드, 메틸 아이오다이드, 메틸 트라이플레이트, 에틸 트라이플레이트, 프로필 트라이플레이트 또는 메틸 베실레이트이다.
반응식 19
Figure 112018063538312-pat00085
반응식 19는 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 화합물 39a를 통해 화합물 (I-W) 제조의 제3 경로를 제공하되, R1 내지 R4, A, m, p, q 및 X는 본 명세서에 기재된다. 화합물 39a의 질소 원자는 A-(R3)q 치환되어 화합물 40a를 제공한다. 일 실시형태에서, 화합물 39a는 선택적으로 치환된 페닐로 치환된다. 다른 실시형태에서, 화합물 39a는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 치환된다. 추가 실시형태에서, 치환은 브로모벤젠, 브로모피리딘 또는 브로모피리미딘을 사용하여 수행된다. 다른 실시형태에서, 치환은 t-뷰톡시드, 예컨대 칼륨, 나트륨 또는 리튬 t-뷰톡시드, 포스핀 촉매, 예컨대 P(i-BuNCH2CH2)3N, 또는 버카데(Verkade)의 초염기와 같은 강염기 및 팔라듐 시약, 예컨대 Pd2(dba)3과 같은 촉매적 시약의 존재에서 수행된다. 화합물 40a의 보호기, 즉, t-뷰톡시카보닐 기는 그 다음에 표준 탈보호 시약을 사용하여 제거되어 화합물 41a를 제공한다. 일 실시형태에서, 탈보호는 다이옥산-HCl 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 산성 매질을 사용하여 수행된다. 화합물 41a는 그 다음에 알킬화제를 사용하여 R1/R4 치환되어 화합물 (I-W)을 제공하되, R1 및 R4는 동일하다. 일 실시형태에서, 알킬화제는 알킬 할로겐화물, 알킬 트라이플레이트 또는 알킬 베실레이트이다. 추가 실시형태에서, 알킬화제는 특히 1-아이오도프로판, 에틸 아이오다이드, 메틸 아이오다이드, 메틸 트라이플레이트, 에틸 트라이플레이트, 프로필 트라이플레이트 또는 메틸 베실레이트이다.
반응식 20
Figure 112018063538312-pat00086
반응식 20은 화합물 39c를 통해 화합물 (I-WWW)의 다른 제조를 제공하되, R1 내지 R4, A, p, q 및 X는 본 명세서에 정의되고, 화합물 39c의 질소 원자는 A-(R3)q 치환되어 화합물 40c를 제공한다. 일 실시형태에서, 치환은 브로모벤젠, 브로모피리딘 또는 브로모피리미딘을 사용하여 수행된다. 다른 실시형태에서, 치환은 나트륨 t-뷰톡시드, P(i-BuNCH2CH2)3N 및 Pd2(dba)3의 존재에서 수행된다. 보호기, 즉, 화합물 40c의 t-뷰톡시카보닐 기는 표준 탈보호 시약을 사용하여 제거되어 화합물 48a를 제공한다. 일 실시형태에서, 탈보호는 다이옥산-HCl 또는 트라이플루오르아세트산을 사용하여 수행된다. 화합물 48a는 알킬화제를 사용하여 R1/R4 치환되며, 화합물 (I-WWW)을 제공하되, R1 및 R4는 동일하다. 일 실시형태에서, 알킬화제는 특히 알킬 할로겐화물, 예컨대 1-아이오도프로판, 에틸 아이오다이드, 메틸 아이오다이드, 메틸 트라이플레이트, 에틸 트라이플레이트, 프로필 트라이플레이트 또는 메틸 베실레이트이다.
반응식 21
Figure 112018063538312-pat00087
반응식 21은 화합물 (I-WWW)의 추가 제조를 제공하되, R1 내지 R4, A, m, p, q 및 X는 본 명세서에 정의된다. 구체적으로, 화합물 12b의 질소 원자는 보호되어 화합물 5a를 제공한다. 일 실시형태에서, 질소 원자는 벤질 브로마이드와 같은 시약을 사용하여 벤질기와 같은 보호기로 보호된다. 화합물 5a는 그 다음에 산화되어 대응되는 알데하이드 23c를 형성한다. 이 산화는 당업자에게 공지된 시약 및 조건을 사용하여 수행된다. 일 실시형태에서, 산화는 옥살릴 클로라이드/DMSO와 같은 산화제, 및 트라이에틸아민과 같은 강염기를 사용하여 수행된다. 화합물 23c는 그 다음에 아미노인단 7b와 결합되어 화합물 24f를 제공한다. 이 반응은 전형적으로 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드와 같은 약한 환원제의 존재에서 수행된다. 화합물 24f의 질소-원자는 그 다음에 A-(R3)q 기로 치환되어 화합물 8e를 제공한다. 일 실시형태에서, 화합물 24f는 선택적으로 치환된 페닐로 치환된다. 다른 실시형태에서, 화합물 24f는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 치환된다. 추가 실시형태에서, 치환은 브로모-아릴 또는 브로모-헤테로사이클릭 기를 사용하여 수행된다. 다른 실시형태에서, 치환은 브로모벤젠, 브로모피리딘 또는 브로모티오아졸을 사용하여 수행된다. 다른 실시형태에서, 치환은 칼륨, 나트륨 또는 리튬 t-뷰톡시드와 같은 t-뷰톡시드, 버카데의 초염기와 같은 염기 및 팔라듐 시약, 예컨대 Pd2(dba)3과 같은 촉매적 시약의 존재에서 수행된다. 화합물 8e의 보호기, 즉, 벤질기는 표준 탈보호 시약을 사용하여 제거되어 화합물 41a를 제공한다. 일 실시형태에서, 탈보호는 아이소뷰틸 클로로포메이트를 사용하여 수행된다. 화합물 41a는 그 다음에 R1 치환되어 화합물 61c를 제공한다. 일 실시형태에서, R1 치환은 알킬화이다. 다른 실시형태에서, 알킬화는 프로판알데하이드, 아세트알데하이드 또는 포름알데하이드와 같은 알데하이드를 사용하여 수행된다. 화합물 61c는 그 다음에 알킬화제를 사용하여 R4 치환된다. 일 실시형태에서, 알킬화제는 알킬 할로겐화물, 알킬 트라이플레이트 또는 알킬 베실레이트이다. 추가 실시형태에서, 알킬화제는 특히 1-아이오도프로판, 에틸 아이오다이드, 메틸 아이오다이드, 메틸 트라이플레이트, 에틸 트라이플레이트, 프로필 트라이플레이트 또는 메틸 베실레이트이다.
반응식 22
Figure 112018063538312-pat00088
반응식 22는 화합물 (I-WWW)의 또 다른 제조를 제공하되, R1 내지 R4, A, X, p 및 q는 본 명세서에 정의된다. 구체적으로, 피페리딘-2-에탄올(12c)의 질소 원자는 보호되어 2-(1-벤질피페리딘-2-일)에탄올(5)을 제공한다. 일 실시형태에서, 질소 원자는 벤질 브로마이드를 사용하여 벤질기로 보호된다. 2-(1-벤질피페리딘-2-일)에탄올은 그 다음에 산화되어 (1-벤질피페리딘-2-일)아세트알데하이드(23c)를 형성한다. 일 실시형태에서, 산화는 옥살릴 클로라이드, DMSO 및 트라이에틸아민을 사용하여 수행된다. (1-벤질피페리딘-2-일)아세트알데하이드는 그 다음에 아미노인단 7b와 결합되어 화합물 24e를 제공한다. 일 실시형태에서, 반응은 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드의 존재에서 수행된다. 화합물 24e의 질소-원자는 그 다음에 A-(R3)q 기로 치환되어 화합물 8f를 제공한다. 일 실시형태에서, 치환은 브로모벤젠, 브로모피리딘 또는 브로모티오아졸을 사용하여 t-뷰톡시드, 예컨대 칼륨, 나트륨 또는 리튬 t-뷰톡시드, 버카데의 초염기와 같은 염기 및 팔라듐 시약, 예컨대 Pd2(dba)3과 같은 촉매적 시약의 존재에서 수행된다. 화합물 8f의 보호기, 즉, 벤질기는 그 다음에 아이소뷰틸 클로르포메이트를 사용하여 제거된다. 이어서 화합물 41c는 R1 치환되어 화합물 61d를 제공한다. 일 실시형태에서, R1 치환은 프로피온알데하이드, 아세트알데하이드 또는 포름알데하이드와 같은 알데하이드를 사용하여 수행된다. 화합물 61d는 그 다음에 알킬 할로겐화물, 알킬 트라이플레이트, 또는 알킬 베실레이트와 같은 알킬화제를 사용하여 R4 치환되어 화합물 (I-WWW)를 제공한다.
반응식 23
Figure 112018063538312-pat00089
반응식 23은 R1 및 R4는 결합되고, R2, R3, A, m, p, q, Y 및 X는 본 명세서에서 정의된 화합물, 즉, 화합물 (I-Y)의 합성을 제공한다. 구체적으로, 화합물 41a의 질소 원자는 선택적으로 치환된 -CH2YCH2- 기로 치환되어 화학식 (I-Y)의 화합물을 형성할 수 있다. 일 실시형태에서, R1 및 R4는 결합되어 카보사이클릭을 형성하며, 즉, Y는 탄소 원자이다. 다른 실시형태에서, R1 및 R4는 결합되어 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 추가 실시형태에서, R1 및 R4는 결합되어 사이클릭 에터를 형성한다. 또한 추가 실시형태에서, 질소 원자의 치환은 1-할로-2-(2-클로로-알콕시)-알칸, 예컨대 1-클로로-2-(2-클로로-에톡시)-에탄을 사용하여 수행된다.
반응식 24
Figure 112018063538312-pat00090
반응식 24는 화합물, 즉, 화합물 (I- YY)의 합성을 제공하며, 이에 의해 R1 및 R4는 결합되어 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, R2, R3, A, p, q 및 X는 본 명세서에 정의된다. 일 실시형태에서, R1 및 R4는 결합되어 사이클릭 에터를 형성한다. 추가 실시형태에서, 질소 원자의 알킬화는 1-할로-2-(2-클로로-알콕시)-알칸, 예컨대 1-클로로-2-(2-클로로-에톡시)-에탄을 사용하여 수행된다.
반응식 25
Figure 112018063538312-pat00091
반응식 25는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 제공하되, R1 내지 R4, A, m, n, p, q 및 X는 본 명세서에 정의된다. 이들 화합물은 케톤 70a를 우선 아미노화하여 화합물 7c를 제공함으로써 제조된다. 일 실시형태에서, 케톤 70a는 1차 아민을 사용하여 아미노화된다. 다른 실시형태에서, 케톤 70a는 H2N-A-(R3)q를 사용하여 아미노화된다. 이 변환은 Na(OAc)3BH와 같은 약한 환원제의 존재에서 수행된다. 화합물 7c는 그 다음에 아민 58a와 결합되어 화합물 8f를 제공한다. 아민 58a의 이탈기는 당업자에 의해 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 이탈기는 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 또는 트라이플레이트이다. 다른 실시형태에서, 화합물 7c 및 58a의 결합은 상기 기재한 것과 같은 알콕사이드를 사용하여 수행된다. 화합물 8f는 그 다음에 당업계에 공지된 기법 및 시약을 사용하여 벤질기의 제거에 의해 탈보호되어 화합물 9h를 제공한다. 일 실시형태에서, 탈보호는 수소화를 통해 수행된다. 다른 실시형태에서, 수소화는 암모늄 포메이트, 수소 기체 및 Pd/C 또는 Pd(OH)2를 사용하여 수행된다. 질소-고리 원자는 그 다음에 예를 들어 반응식 1 내지 24에서 상기 기재한 시약 및 조건을 사용하여 연속적으로 R1, 이어서 R4 치환되어 각각 화합물 61a 및 (I)을 제공한다.
반응식 26
Figure 112018063538312-pat00092
반응식 26은 화학식 (I- WWWW)의 화합물의 제조를 제공하되, R1 내지 R4, p, q 및 X는 본 명세서에 정의된다. 이들 화합물은 케톤 70a를 아미노화함으로써 제조되어 화합물 7d를 제공한다. 일 실시형태에서, 케톤 70a는 Na(OAc)3BH와 같은 약한 환원제의 존재에서 1차 아민 71a를 사용하여 아미노화된다. 화합물 7d는 그 다음에 알콕사이드의 존재에서 아민 58과 결합되어 화합물 8e를 제공한다. 화합물 8e는 수소화를 통해 탈보호되어 화합물 9i를 제공한다. 화합물 9i의 질소-고리 원자는 그 다음에 상기 기재한 시약 및 조건을 사용하여 연속적으로 R1 및 그 다음에 R4 치환되어, 각각 화합물 61b 및 (I- WWWW)를 제공한다.
반응식 27
Figure 112018063538312-pat00093
반응식 27은 화합물 40a를 통해 화합물 (I-Z)에 대한 대안의 경로를 제공하되, R1 내지 R3, A, m, p, q 및 X는 본 명세서에 기재된다. 화합물 37a는 본 명세서에 참조로서 포함되는 문헌[Tetrahedran, 2007, 63:3000-3005]에 논의되는 바와 같이 제조된 다음, 산화되어 화합물 38a를 형성한다. 산화는 산화제, 예컨대 차아염소산나트륨 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시다닐(TEMPO) 촉매를 사용하여 수행될 수 있다. 그 다음에 화합물 40a는 화합물 7c 및 Na(OAc)3BH의 용액에 화합물 38a를 첨가함으로써 제조된다. 본 발명자는 이런 첨가 순서가 높은 거울상 초과량(ee)으로 화합물 40a의 생성을 제공한다는 것을 발견하였다. 화합물 40a는 그 다음에 표준 환원제를 사용하여 BOC 기의 환원에 의해 탈보호되어 다이아민 41c를 형성한다. 일 실시형태에서, BOC 기는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 메틸 기로 환원된다. 그 다음에 화합물 41c의 질소 원자는 다른 R1/R4 치환에 대해 상기 논의한 바와 같이 R1-치환되어 화학식 (I-Z)의 화합물을 제공한다. 일 실시형태에서, 알킬화는 다이클로로에탄 또는 메틸 t-뷰틸 에터와 같은 용매 중에서 메틸 브로마이드 또는 메틸 아이오다이드와 같은 알킬 할로겐화물을 사용하여 수행된다. 이 경로는 화합물(I-Z)의 (S)-거울상체를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i)
Figure 112018063538312-pat00094
을
Figure 112018063538312-pat00095
로 전환시키는 단계; (ii) 화합물 2a를
Figure 112018063538312-pat00096
로 전환시키는 단계; (iii) 화합물 4a를
Figure 112018063538312-pat00097
로 환원시키는 단계; (iv) 화합물 5a를 염소화하여
Figure 112018063538312-pat00098
를 형성하는 단계; (v) 화합물 6a를
Figure 112018063538312-pat00099
와 결합시켜
Figure 112018063538312-pat00100
를 형성하는 단계; (vi) 수소화를 통해 화합물 8a의 벤질기를 제거하여
Figure 112018063538312-pat00101
를 형성하는 단계; (vii) R1을 화합물 9a로 치환하여
Figure 112018063538312-pat00102
를 형성하는 단계; 및 (viii) R4를 화합물 11a로 치환하는 단계를 포함하되, A는 페닐이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i)
Figure 112018063538312-pat00103
을
Figure 112018063538312-pat00104
로 전환시키는 단계; (ii) 화합물 2a를
Figure 112018063538312-pat00105
로 전환시키는 단계; (iii) 화합물 4a를
Figure 112018063538312-pat00106
로 환원시키는 단계; (iv) 화합물 5a를 염소화하여
Figure 112018063538312-pat00107
를 형성하는 단계; (v) 화합물 6a를
Figure 112018063538312-pat00108
과결합시켜
Figure 112018063538312-pat00109
를 형성하는 단계; (vi) 수소화를 통해 화합물 8a의 벤질기를 제거하여
Figure 112018063538312-pat00110
를 형성하는 단계; (vii) R1을 화합물 9a로 치환하여
Figure 112018063538312-pat00111
를 형성하는 단계; 및 (viii) R4를 화합물 11a로 치환하는 단계를 포함하되, A는 페닐이다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 해당 방법은 R1 및 R4을
Figure 112018063538312-pat00112
로 치환하는 단계를 포함하되, A는 페닐이다. 일 양태에서, 화합물 9c는
Figure 112018063538312-pat00113
이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i)
Figure 112018063538312-pat00114
의 질소원자를 보호하여
Figure 112018063538312-pat00115
를 형성하는 단계; (ii) 화합물 13a를 염소화하여
Figure 112018063538312-pat00116
를 형성하는 단계; (iii) 화합물 14a를
Figure 112018063538312-pat00117
와 결합시켜
Figure 112018063538312-pat00118
를 형성하는 단계; (iv) 화합물 15a를 탈보호하여
Figure 112018063538312-pat00119
를 형성하는 단계; (v) R1을 화합물 16a로 치환하여
Figure 112018063538312-pat00120
를 형성하는 단계; 및 (vi) R4를 화합물 17a로 치환하는 단계를 포함하되, A는 페닐이다.
또한 추가 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i) 피페리딘-2-메탄올의 질소 원자를 보호하여
Figure 112018063538312-pat00121
를 형성하는 단계; (ii) 화합물 13a를 염소화하여
Figure 112018063538312-pat00122
를 형성하는 단계; (iii) 화합물 14a를
Figure 112018063538312-pat00123
와 결합하여
Figure 112018063538312-pat00124
를 형성하는 단계; (iv) 화합물 15a를 탈보호하여
Figure 112018063538312-pat00125
를 형성하는 단계; (v) R1을 화합물 16a로 치환하여
Figure 112018063538312-pat00126
를 형성하는 단계; 및 (vi) R4를 화합물 17a로 치환하는 단계를 포함하되, A는 페닐이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, R1 및 R4를
Figure 112018063538312-pat00127
로 치환하는 단계를 포함하되, A는 페닐이고, R3은 2-F이며, m은 2이고, q는 1이다. 일 양태에서, 화합물 9d는
Figure 112018063538312-pat00128
이다.
또한 추가 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i)
Figure 112018063538312-pat00129
및
Figure 112018063538312-pat00130
을 결합시켜
Figure 112018063538312-pat00131
를 형성하는 단계; 및 (ii) R4를 화합물 17a로 치환하는 단계를 포함하되, A는 페닐이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i)
Figure 112018063538312-pat00132
및
Figure 112018063538312-pat00133
을 결합시켜
Figure 112018063538312-pat00134
를 형성하는 단계; 및 (ii) R4를 화합물 17a로 치환하는 단계를 포함하되, A는 페닐이다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i) 산을 사용하여
Figure 112018063538312-pat00135
를 환원시켜
Figure 112018063538312-pat00136
를 형성하는 단계; (ii) 화합물 21a를 벤질기로 보호하여
Figure 112018063538312-pat00137
를 제공하는 단계; (iii) 화합물 22a를 산화시켜
Figure 112018063538312-pat00138
를 제공하는 단계; (iv) 화합물 23a를
Figure 112018063538312-pat00139
와 결합하여
Figure 112018063538312-pat00140
를 제공하는 단계; (v) 화합물 24a의 질소 원자를 R3-치환된 페닐기로 치환하여
Figure 112018063538312-pat00141
를 형성하는 단계; (vi) 화합물 25a를 탈보호하여
Figure 112018063538312-pat00142
를 제공하는 단계; 및 (v) R1 및 R4를 화합물 26a로 치환하는 단계를 포함하되, m은 3이다.
또한 추가 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i) 산을 사용하여
Figure 112018063538312-pat00143
를 환원시켜
Figure 112018063538312-pat00144
를 형성하는 단계; (ii) 화합물 21a를 벤질기로 보호하여
Figure 112018063538312-pat00145
를 제공하는 단계; (iii) 화합물 22a를 산화시켜
Figure 112018063538312-pat00146
를 제공하는 단계; (iv) 화합물 23a를
Figure 112018063538312-pat00147
와 결합하여
Figure 112018063538312-pat00148
를 제공하는 단계; (v) 화합물 24a의 질소 원자를 R3-치환된 페닐기로 치환하여
Figure 112018063538312-pat00149
를 형성하는 단계; (vi) 화합물 25a를 탈보호하여
Figure 112018063538312-pat00150
를 제공하는 단계; 및 (v) R1 및 R4를 화합물 26a로 치환하는 단계를 포함하되, m은 3이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i)
Figure 112018063538312-pat00151
를
Figure 112018063538312-pat00152
로 전환시키는 단계; (ii) 화합물 2a를
Figure 112018063538312-pat00153
로 전환시키는 단계; (iii) 화합물 4a를
Figure 112018063538312-pat00154
로 환원시키는 단계; (iv) 화합물 5a를 산화시켜
Figure 112018063538312-pat00155
를 제공하는 단계; (v) 화합물 23a를
Figure 112018063538312-pat00156
와 결합시켜
Figure 112018063538312-pat00157
를 제공하는 단계; (v) 화합물 24c의 질소 원자를 R3-치환 페닐기로 치환하여
Figure 112018063538312-pat00158
를 제공하는 단계; (vi) 화합물 8c를 탈보호하여
Figure 112018063538312-pat00159
를 형성하는 단계; 및 (vii) R1 및 R4를 질소 고리로 치환하는 단계를 포함하되, A는 페닐이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i)
Figure 112018063538312-pat00160
를
Figure 112018063538312-pat00161
로 전환시키는 단계; (ii) 화합물 2c를
Figure 112018063538312-pat00162
로 전환시키는 단계; (iii) 화합물 4c를
Figure 112018063538312-pat00163
로 환원시키는 단계; (iv) 화합물 5c를 산화시켜
Figure 112018063538312-pat00164
를 제공하는 단계; (v) 화합물 23a를
Figure 112018063538312-pat00165
와 결합시켜
Figure 112018063538312-pat00166
를 제공하는 단계; (v) 화합물 24c의 질소 원자를 R3-치환 페닐기로 치환하여
Figure 112018063538312-pat00167
를 제공하는 단계; (vi) 화합물 8c를 탈보호하여
Figure 112018063538312-pat00168
를 형성하는 단계; 및 (vii) R1 및 R4를 질소 고리로 치환하는 단계를 포함하되, A는 페닐이다.
또한 추가 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i)
Figure 112018063538312-pat00169
를
Figure 112018063538312-pat00170
로 전환시키는 단계; (ii) 화합물 2b를
Figure 112018063538312-pat00171
로 환원시키는 단계; (iii) 화합물 37a을
Figure 112018063538312-pat00172
로 산화시키는 단계; (iv) 화합물 38a를
Figure 112018063538312-pat00173
와 결합시켜
Figure 112018063538312-pat00174
를 형성하는 단계; (v) 화합물 39a를 A-(R3)q 기와 결합시켜
Figure 112018063538312-pat00175
를 형성하는 단계; (vi) 화합물 40a를 탈보호하여
Figure 112018063538312-pat00176
를 형성하는 단계; 및 (vii) R1 및 R4를 화합물 41a로 치환하는 단계를 포함한다.
또한 추가 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i)
Figure 112018063538312-pat00177
를
Figure 112018063538312-pat00178
로 전환시키는 단계; (ii) 화합물 2b를
Figure 112018063538312-pat00179
로 환원시키는 단계; (iii) 화합물 37a을
Figure 112018063538312-pat00180
로 산화시키는 단계; (iv) 화합물 38a를
Figure 112018063538312-pat00181
와 결합시켜
Figure 112018063538312-pat00182
를 형성하는 단계; (v) 화합물 39a를 A-(R3)q와 결합시켜
Figure 112018063538312-pat00183
를 형성하는 단계; (vi) 화합물 40a를 탈보호하여
Figure 112018063538312-pat00184
를 형성하는 단계; 및 (vii) R1 및 R4를 화합물 41a로 치환하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i)
Figure 112018063538312-pat00185
를 BOC 보호하여
Figure 112018063538312-pat00186
를 형성하는 단계; (ii) 화합물 37a를 산화시켜
Figure 112018063538312-pat00187
를 형성하는 단계; (iii) 화합물 38a를
Figure 112018063538312-pat00188
와 결합시켜
Figure 112018063538312-pat00189
를 형성하는 단계; (iv) 화합물 39a를 A-(R3)q로 치환하여
Figure 112018063538312-pat00190
를 형성하는 단계; (v) 화합물 40a를 탈보호하여
Figure 112018063538312-pat00191
를 형성하는 단계; 및 (vi) R1 및 R4을 화합물 41a로 치환하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i)
Figure 112018063538312-pat00192
를 A-(R3)q로 치환하여
Figure 112018063538312-pat00193
를 형성하는 단계; (ii) 화합물 40a를 탈보호하여
Figure 112018063538312-pat00194
를 형성하는 단계; 및 (iii) R1 및 R4를 화합물 41a로 치환하는 단계를 포함하되, n은 2이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i)
Figure 112018063538312-pat00195
를 A-(R3)q로 치환하여
Figure 112018063538312-pat00196
를 형성하는 단계; (ii) 화합물 40a를 탈보호하여
Figure 112018063538312-pat00197
를 형성하는 단계; 및 (iii) R1 및 R4를 화합물 41a로 치환하는 단계를 포함하되, n은 2이다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i)
Figure 112018063538312-pat00198
를 보호하여
Figure 112018063538312-pat00199
를 형성하는 단계; (ii) 화합물 5a를 산화시켜
Figure 112018063538312-pat00200
를 형성하는 단계; (iii) 화합물 23a를
Figure 112018063538312-pat00201
와 결합시켜
Figure 112018063538312-pat00202
를 형성하는 단계; (iv) 화합물 24f를 A-(R3)q로 치환하여
Figure 112018063538312-pat00203
를 형성하는 단계; (v) 화합물 8e를 탈보호하여
Figure 112018063538312-pat00204
를 형성하는 단계; (vi) R1을 화합물 41a로 치환하여
Figure 112018063538312-pat00205
를 형성하는 단계; 및 (vii) R4를 화합물 61c로 치환하는 단계를 포함한다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i)
Figure 112018063538312-pat00206
를 A-(R3)q로 치환하여
Figure 112018063538312-pat00207
를 형성하는 단계; (ii) 화합물 40a를 탈보호하여
Figure 112018063538312-pat00208
를 형성하는 단계; 및 (iii) R1 및 R4를 화합물 41a로 치환하는 단계를 포함하되, n은 2이다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i)
Figure 112018063538312-pat00209
를 보호하여
Figure 112018063538312-pat00210
를 형성하는 단계; (ii) 화합물 5a를 산화시켜
Figure 112018063538312-pat00211
를 형성하는 단계; (iii) 화합물 23a를
Figure 112018063538312-pat00212
와 결합시켜
Figure 112018063538312-pat00213
를 형성하는 단계; (iv) 화합물 24f를 A-(R3)q로 치환하여
Figure 112018063538312-pat00214
를 형성하는 단계; (v) 화합물 8e를 탈보호하여
Figure 112018063538312-pat00215
를 형성하는 단계; (vi) R1을 화합물 41a로 치환하여
Figure 112018063538312-pat00216
를 형성하는 단계; 및 (vii) R4를 화합물 61c로 치환하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며,
Figure 112018063538312-pat00217
를 X"-(CH2)r-Y-(CH2)s-X"와 반응시키는 단계를 포함하되, r은 1 내지 4이고; s는 1 내지 4이며; Y는 CH2, O 또는 S이고; X"는 이탈기이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며,
Figure 112018063538312-pat00218
를 ClCH2CH2OCH2CH2Cl와 반응시키는 단계를 포함한다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i)
Figure 112018063538312-pat00219
를 H2N-A-(R3)q와 반응시켜
Figure 112018063538312-pat00220
를 형성하는 단계; (ii) 화합물 7c를
Figure 112018063538312-pat00221
와 결합하여
Figure 112018063538312-pat00222
를 형성하는 단계; (iii) 화합물 8f를 탈보호하여
Figure 112018063538312-pat00223
를 형성하는 단계; (iv) R1을 화합물 9h로 치환하여
Figure 112018063538312-pat00224
를 형성하는 단계; 및 (v) R4를 화합물 61a로 치환하는 단계를 포함한다.
또한 추가 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i)
Figure 112018063538312-pat00225
를
Figure 112018063538312-pat00226
와 반응시켜
Figure 112018063538312-pat00227
를 형성하는 단계; (ii) 화합물 7c를
Figure 112018063538312-pat00228
와 결합하여
Figure 112018063538312-pat00229
를 형성하는 단계; (iii) 화합물 8f를 탈보호하여
Figure 112018063538312-pat00230
를 형성하는 단계; (iv) R1을 화합물 9h로 치환하여
Figure 112018063538312-pat00231
를 형성하는 단계; 및 (v) R4를 화합물 61a로 치환하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공되며, (i)
Figure 112018063538312-pat00232
를
Figure 112018063538312-pat00233
로 산화시키는 단계; (ii) 화합물 38a을
Figure 112018063538312-pat00234
와 결합시켜
Figure 112018063538312-pat00235
를 형성하는 단계; (iii) 화합물 40a를
Figure 112018063538312-pat00236
로 환원시키는 단계; 및 (iv) R1을 화합물 41c로 치환하는 단계를 포함하되, R4는 CH3이다. 일 양태에서, 화합물 40a는 화합물 7c 및 약한 환원제를 함유하는 용액에 화합물 38a를 첨가함으로써 제조된다. 다른 양태에서, 약한 환원제는 Na(OAc)3BH이다. 추가 양태에서, 화합물 40a의 %ee는 적어도 약 97%ee이다.
본 발명의 약제학적 조성물/섭생(regimen)은 선택적으로 다른 약제학적으로 비활성 또는 불활성인 성분과 함께 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 함유한다. 일 실시형태에서, 약제학적으로 비활성 또는 불활성인 성분은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제이다. 본 발명은 또한 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 하나 이상의 치료제, 즉 이하에 기재하는 활성 성분과 조합하는 것을 고려한다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 하나 이상의 비활성/불활성 성분 및 하나 이상의 치료제와 조합된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 피험체에서 통증 또는 가려움을 치료하는데 유효한 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 양을 함유한다. 구체적으로, 치료적 효과를 달성하기 위한 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 투약량은 조제물, 약물의 약리학적 효능, 환자의 연령, 체중 및 성별, 치료되는 질환, 환자 증상의 중증도, 구체적 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 전달 경로 및 환자의 반응 패턴과 같은 인자에 의존할 것이다. 또한 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 치료 및 투약량은 단위 제형으로 투여될 수 있고 당업자는 상대적 활성 수준을 반영하여 그에 따라 단위 제형을 조절하는 것이 고려된다. 사용되는 특정 투약량에 대한 결정(및 1일 당 투여되는 횟수)은 당업자의 재량 내에 있으며, 특정 환경에 대한 투약량의 적정을 다르게 하여 원하는 치료적 효과를 생성할 수 있다.
일 실시형태에서, 치료적 유효량은 약 0.0001% 내지 약 25% w/w이다. 다른 실시형태에서, 치료적 유효량은 약 20% w/w, 약 15% w/w, 약 10% w/w, 약 5% w/w, 또는 약 1% w/w 미만이다. 다른 실시형태에서, 치료적 유효량은 약 0.0001% 내지 약 10% w/w이다. 추가 실시형태에서, 치료적 유효량은 약 0.005 내지 약 5% w/w이다. 또 다른 실시형태에서, 치료적 유효량은 약 0.01 내지 약 5% w/w이다. 또한 추가 실시형태에서, 치료적 유효량은 약 0.01% w/w, 약 0.05% w/w, 약 0.1 % w/w, 약 0.2 % w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.6% w/w, 약 0.7% w/w, 약 0.8 % w/w, 약 0.8% w/w, 약 0.9% w/w, 약 1% w/w, 약 2% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w, 또는 약 5% w/w이다.
치료적 유효량은 정기적 스케줄로, 즉, 매일, 매주, 매달 또는 매년 기준으로 또는 다른 투여 일, 주, 월 등으로 비정기적 스케줄로 제공될 수 있다. 대안적으로, 투여되는 치료적 유효량은 다를 수 있다. 일 실시형태에서, 제1 용량에 대한 치료적 유효량은 이후의 투약 중 하나 이상에 대한 치료적 유효량보다 높다. 다른 실시형태에서, 제1 용량에 대한 치료적 유효량은 이후의 투약 중 하나 이상에 대한 치료적 유효량보다 낮다. 동일한 투약량이, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 약 2시간마다, 약 6시간마다, 약 8시간마다, 약 12시간마다, 약 24시간마다, 약 36시간마다, 약 48시간마다, 약 72시간마다, 약 1주마다, 약 2주마다, 약 3주마다, 약 1개월마다, 약 2개월마다, 약 3개월마다 및 약 6개월마다를 포함하는 다양한 시간 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 완료된 치료 과정에 대응되는 투약의 수 및 빈도는 보건의료 종사자의 판단에 따라 결정될 것이다. 본 명세서에 기재된 치료적 유효량은 주어진 기간 동안 투여된 전체 양을 지칭하며; 즉, 1회 이상 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물이 투여된다면, 치료적 유효량은 투여되는 총량에 대응된다.
화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 임의의 경로로, 그것이 선택된 특정 조건을 고려하여 투여될 수 있다. 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 특히 경구로, 주사로, 흡입(경구, 비강내 및 기관내), 안구, 경피(단순 수동 확산 조제물을 통해 또는, 예를 들어 이온도입법, 마이크로니들에 의한 미세천공법, 고주파 열치료 등을 사용하여 가능하게 된 전달을 통해), 혈관내, 피하, 근육내, 혀 밑, 두개내, 경막외, 척추강내, 직장, 방광 및 질로 전달될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 주사로, 경피로 또는 국소로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 양은 투여경로에 따라 제조물의 약 0.05 % w/w 내지 약 10% w/w이다. 안구에 사용될 때, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 양은 약 0.05 % w/w 내지 약 2.5% w/w일 수 있다.
진피 마취를 위해 사용될 때, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 양은 약 0.1 % w/w 내지 약 10% w/w이다. 비-안구 국소(예를 들어, 경구, 비강, 직장, 요도, 질) 투여를 위해 사용될 때, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 양은 약0.5 % w/w 내지 약 5% w/w이다. 주사물로 사용될 때, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 양은 주사물에 대해 약 0.25 % w/w 내지 약 3% w/w이다. 주입을 위해(예를 들어, 경막외, 척추 또는 부위 마취를 위해) 사용될 때, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 양은 약 0.1 % w/w 내지 약 3% w/w이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 눈에 국소로, 예를 들어 용액, 현탁액 또는 연고로 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 눈에 적합한 담체의 예는, 제한 없이, 눈에 적합한 보존제, 계면활성제, 완충제 및 점성 조절제를 함유한 수용액, 예컨대 식염수 용액, 오일 용액 또는 연고를 포함한다. 이 조성물은 또한 안정화제, 항균제를 함유할 수 있고, 안구 투여에 적합한 상이한 제형으로 제조될 수 있다. 가용성 또는 불용성인 약물 삽입물이 또한 사용될 수 있다.
다른 실시형태에서, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 주사에 의해 투여될 수 있다. 주사 또는 주입을 위한 용액은 수용액으로서 제조될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 약 0.1 % w/w 내지 약 3% w/w의 농도로 존재한다. 이들 용액은 또한 안정제, 항균제, 완충제를 함유할 수 있고, 상이한 제형 앰플 또는 보틀로 제조될 수 있다.
추가 실시형태에서, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 직장으로 투여될 수 있다. 직장 투여를 위한 제형은 중성지방 베이스와의 혼합물로 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 함유하는 연고 또는 좌약의 형태로 제조될 수 있거나, 또는 그것들은, 예를 들어 식물성 오일 또는 파라핀 오일과의 혼합물로 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 함유하는 젤라틴-직장 캡슐의 형태로 제조될 수 있다. 적어도 하나의 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 함유하는 연고, 좌약 또는 크림은 치핵의 치료에 유용하다.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 경피로 투여될 수 있다. 다양한 경피 전달 시스템이 공지되어 있다. 이들 시스템의 사용에 대해, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 용액, 연고, 크림, 로션 또는 겔을 형성하기 위해, 예를 들어, pH 조절제, 보존제, 및/또는 침투 향상제를 포함할 수 있는 다양한 부형제와 혼합될 수 있다. 이러한 조성물은 경피 전달 시스템("패치" 등)의 구성요소를 형성할 수 있다.
진피층을 통해 및 근육 조직 또는 신경주위공간과 같은 표적화된 영역에 본 발명의 화합물을 통과하도록 하거나 또는 보조하는 경피 전달 시스템이 선택될 수 있다. 이러한 시스템은 피부 침투 향상제를 갖는 조제물을 포함할 수 있다. 피부 침투 향상제의 예는 물리적 향상제(초음파, 이온도입법, 전기천공법, 자기영동, 마이크로니들), 소포, 미립자 시스템(리포좀, 니오좀, 트랜스퍼좀, 마이크로에멀젼, 고체 지질 나노입자) 및 화학적 향상제(설폭사이드, 아존, 글라이콜, 알칸올, 터핀 등)를 포함한다. 화학적 향상제의 추가 예는, 예를 들어, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 아이소프로판올, 에탄올, 올레산, N-메틸피롤리돈을 포함하는데, 이는 화합물에 대한 피부의 침투능력을 증가시키며, 피부를 통해 더 깊은 조직에 화합물이 침투하도록 한다. 화학적 향상제의 추가적인 예에 대해 본 명세서에 참조로서 포함되는 문헌[Sagie & Kohane, "Prolonged Sensory-Selective Nerve Blockade", PNAS, 2010(8): 3740-3745, 2010]을 참조한다.
화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 투여를 위해 순수하게 또는 하나 이상의 약제학적 담체와 함께 조제될 수 있다. 약제학적 담체(들)의 양은 용해도 및 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 약리학적 실행에 의해 결정된다. 약제학적 담체(들)는 고체 또는 액체일 수 있고, 고체와 액체 담체를 둘 다 포함할 수 있다. 다수의 적합한 액체 담체는 공지되어 있고, 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 이러한 담체는, 예를 들어 다이메틸설폭사이드(DMSO), 식염수, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필사이클로덱스트린(HPβCD), n-도데실-β-D-말토사이드(DDM) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 유사하게, 다양한 고체 담체 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있다.
화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 또한 다른 막 안정제(국소 마취제)와 함께 투여되어, 예를 들어 공융 혼합물을 형성할 수 있다.
화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물이 단독으로 투여될 수 있지만, 또한 생리적으로 적합한 하나 이상의 약제학적 담체의 존재에서 투여될 수 있다. 담체는 건조 형태 또는 액체 형태일 수 있고, 약제학적으로 허용가능해야 한다. 액체 약제학적 조성물은 전형적으로 멸균 용액 또는 현탁액이다. 액체 담체가 비경구 투여를 위해 이용될 때, 그것들은 바람직하게는 멸균 액체이다. 액체 담체는 전형적으로 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르를 제조하는데 이용된다. 일 실시형태에서, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 액체 담체에 용해된다. 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 액체 담체 중에 현탁된다. 조제물 분야의 당업자는 투여 경로에 따라 적합한 액체 담체를 선택할 수 있을 것이다. 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 대안적으로 고체 담체로 조제될 수 있다. 일 실시형태에서, 조성물은 단위 제형, 즉 정제 또는 당의정 내에 채워질 수 있다. 다른 실시형태에서, 조성물은 단위 제형, 즉 캡슐에 첨가될 수 있다. 추가 실시형태에서, 조성물은 투여를 위해 분말로서 조제될 수 있다. 고체 담체는 다양한 기능을 수행할 수 있고, 즉, 이하에 기재되는 부형제 중 2이상의 기능을 수행할 수 있다. 예를 들어, 고체 담체는 또한 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제, 붕해제 또는 캡슐화 재료로서 작용할 수 있다.
조성물은 또한 적합한 양의 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 함유하도록 다시 분할될 수 있다. 예를 들어, 단위 투약량은 포장된 조성물, 예를 들어 패킷으로된 분말, 바이알, 앰플, 사전충전된 주사기 또는 액체를 함유하는 사쉐일 수 있다.
하나 이상의 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물과 조합될 수 있는 부형제의 예는, 제한 없이, 보조제, 항산화제, 결합제, 완충제, 코팅제, 착색제, 압축 보조제, 희석제, 붕해제, 에멀젼화제(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스터), 완화제, 캡슐화 재료, 충전제, 향미제, 활택제, 과립화제, 윤활제, 금속 킬레이터, 삼투압-조절제, pH 조절제(예를 들어, 수산화나트륨), 보존제, 가용화제, 흡착제, 안정제, 감미제(예컨대, 사카린), 계면활성제, 현탁제, 시럽, 증점제(예를 들어, 카복시폴리메틸렌 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 침투 향상제(예를 들어, 하이드록시폴리에톡시 도데칸, DMSO, DMAC, DDM 등) 또는 점도 조절제(예컨대 점도를 증가시키는 폴리머)를 포함한다. 예를 들어 본 명세서에 참조로서 포함된 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients", 5th Edition, Eds.: Rowe, Sheskey, and Owen, APhA Publications (Washington, DC), December 14, 2005]에 기재된 부형제를 참조한다.
일 실시형태에서, 조성물은 흡입제로서 이용될 수 있다. 이런 투여 경로에 대해, 조성물은 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물 및 세분화 분무 펌프에 의한 또는 흡입제용 건조 분말에 의한 전달을 위한 비히클을 사용하여 유체 단위 용량으로서 제조될 수 있다.
다른 실시형태에서, 조성물은 에어로졸, 즉 경구 또는 비강내로서 이용될 수 있다. 이 투여 경로에 대해, 조성물은 기체 또는 액체화된 추진제, 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 이산화탄소, 질소, 프로판 등과 함께 가압 에어로졸 용기 내 사용을 위해 조제된다. 또한 하나 이상의 동작에 정량 용량의 전달이 제공된다.
다른 실시형태에서, 조성물은 변형된-방출 전달 장치에 의해 투여된다. 본 명세서에 사용되는 "변형된-방출"은, 예를 들어 적어도 약 8 시간(예를 들어, 연장된 전달) 내지 적어도 약 12 시간(예를 들어, 지연된 전달)의 기간에 걸쳐 제어된 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 전달을 지칭한다. 이러한 장치는 또한 즉시 방출(예를 들어, 약 1시간 미만, 또는 약 2시간 미만에 달성된 치료적 수준)을 허용할 수 있다. 당업자는 적합한 변형된-방출 전달 장치를 알고 있다. 이러한 변형된-방출 전달 장치에서 사용을 위해, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 조제된다.
또한 추가 실시형태에서, 조성물은 경피로, 즉 약물-용리 패치의 사용을 통해 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 패치는 "이온영동" 경피 패치이되, 하나 이상의 의약(들)은, 예를 들어 온-보드(on-board) 배터리를 사용하여 단순하거나 또는 더 정교한(예를 들어, 마이크로프로세서-제어) 전기 전류를 사용하여 전달된다. 또한 추가 실시형태에서, 패치는 본 발명의 약제학적 조성물로 코팅되거나 (분해가능한 형태로 또는 분해가능하지 않은 형태로) 함유하는 마이크로니들을 함유하는 "마이크로니들" 경피 패치이다. 예를 들어, 미국특허 제7,798,987호 및 제7,537,795호를 참조하며, 이것의 개시내용은 본 명세서에 참조로서 포함된다. 마이크로니들은 그 자체가 분해가능하거나 또는 분해가능하지 않을 수 있고; 예를 들어, 본 명세서에 참조로서 포함된 문헌[Sullivan et al., "Dissolving Polymer Microneedle Patches for Influenza Vaccination", Nature Medicine, 16:915-920(2010년 7월 18일 온라인 공개)] 및 2011년 1월 4일 온라인 공개 문헌[Lee et al., "Dissolving Microneedle Patch for Transdermal Delivery of Human Growth Hormone", Small]에 기재된 "마이크로니들" 기법을 참조한다. 다른 적합한 경피 전달 시스템은 본 명세서에 참조로서 포함된, 문헌[Sintov et al., "Radiofrequency-Driven Skin Microchanneling as a New Way for Electrically Assisted Transdermal Delivery of Hydrophilic Drugs, Controlled Release 89: 311-320 (2003)] 및 미국특허 제7,558,625호에 기재된 고주파 열치료 시스템을 포함한다.
화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 투여에 유용한 경피 패치의 추가적인 예는 본 명세서에 참조로서 포함되는 미국특허 제5,411,738호 및 제5,827,528호 및 문헌[Prausnitz and Langer, "Transdermal drug delivery", Nature Biotechnology, 26(11):1261-1268, 2006년 11월]에 기재된 것을 포함한다. 바람직하게는, 패치는 그것이 적어도 한 시간 동안 제자리에 남아있는 피부에 적합한 접착을 통해 적용된다. 일 실시형태에서, 패치는 약 1시간 동안 제자리에 남아있고, 전체 약 2 또는 3시간의 착용 시간을 위해 매주 교체된다. 다른 실시형태에서, 패치는 약 2시간 동안 제자리에 남아있는다. 추가 실시형태에서, 패치는 약 3시간 동안 제자리에 남아있는다. 또 다른 실시형태에서, 패치는 약 4시간 동안 제자리에 남아있는다. 또 다른 실시형태에서, 패치는 더 긴 또는 더 짧은 시간 기간 동안 제자리에 남아있는다.
또한 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 다른 의약(들) 또는 치료제(들)와 함께 투여가 고려된다. 일 실시형태에서, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 다른 의약 또는 치료제와 단일 조성물로 조합된다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 화학식 (I) 및/또는 (II)의 다른 화합물로부터 하나 이상의 별개의 조제물 또는 다른 의약 또는 이하에 기재되는 치료제로 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 TRPV1 수용체 활성제와 조합될 때, 통증 또는 가려움을 치료하기 위해 이용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "TRPV1 수용체 활성제"는 통각수용체에서 TRPVl 수용체를 활성화하는 임의의 작용제 또는 자극을 지칭하며, 전압-게이트 이온(예를 들어, 나트륨 또는 칼슘) 채널의 적어도 하나의 억제제를 유입시킨다. 일 실시형태에서, TRPVl 수용체 활성제는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 다이하이드로캡사이신 및 노다이하이드로캡사이신(nordihydrocapsaicin), 리도카인, 아티카인, 프로카인, 테트라카인, 메피비카인, 뷰피비카인, 유게놀, 캠포, 클로트라이마졸, 아바닐(N-아라키도노일바닐라민), 아난다마이드, 2-아미노에톡시다이페닐 보레이트(2-aminoethoxydiphenyl borate: 2APB), AM404, 레지니페라톡신, 포볼 12-페닐아세테이트 13-아세테이트 20-호모바닐레이트(phorbol 12-phenylacetate 13-acetate 20-homovanillate: PPAHV), 올바닐(NE 19550), OLDA(N-올레오일도파민), N-아라키도닐도파민(NADA), 6'-아이오도레진이페라톡신(6'-iodoresiniferatoxin: 6'-IRTX), Cl 8 N-아실에탄올아민, 리폭시게나제 유도체(예컨대 12-하이드로페록시에이코사테트라에논산), 억제제 시스테인 노트(inhibitor cysteine knot: ICK) 펩타이드(바닐로톡신), 피펠린, MSKl 95 (N-[2-(3,4-다이메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아마이드), JYL79(N-[2-(3,4-다이메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N'-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)티오유레아), 하이드록시-α-산슐(hydroxy-α-sanshool), 2-아미노에톡시다이페닐 보레이트, 10-쇼가올, 올레일진저롤, 올레일쇼가올, SU200(N-(4-tert-뷰틸벤질)-N'-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)티오유레아) 노니바마이드 및 테트라하이드로아이소퀴놀린의 지방산 아실 아마이드를 포함한다. 다른 실시형태에서, TRPVl 수용체 활성제는 리도카인, 아프린딘, 벤조카인, 뷰타카인, 코카인, 다이뷰카인, 엔카이나이드, 멕실레틴, 옥세타카인(옥세타자인), 프릴로카인, 프로파라카인, 프로카인아마이드, n-아세틸프로카인아마이드, 클로로프로카인(네사카인, 네스카인), 다이클로닌, 에티도카인, 레보뷰피바카인, 로피바카인, 사이클로메티카인, 다이메토카인(라로카인), 프로폭시카인, 트라이메카인 및 심포카인이다. 추가 실시형태에서, TRPVl 수용체 활성제는 리도카인이다. 다른 실시형태에서, TRPV1 활성제는 세정제 또는 계면활성제일 수 있으며, 이것의 예는 비누 및 샴푸와 같은 보통-사용되는 위생 제품에서 발견될 수 있다(예를 들어, 라우릴 황산 나트륨). 문헌[Lilja et al. "Surfactant-Induced TRPV1 activity - A Novel Mechanism for Eye Irritation?" Technological Sciences, 99(1):174-180, 2007]을 참조하며, 이는 본 명세서에 참조로서 포함된다. 다른 실시형태에서, TRPV1 수용체 활성제는 열 또는 염증이다.
본 명세서에 기재되는 바와 같이 이용될 때, TRPV1 수용체 활성제는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이들의 조합보다 더 많은 양으로 또는 더 적은 양으로 이용될 수 있다. 일 실시형태에서, TRPV1 수용체 활성제 대 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 조합물의 비는 적어도 약 0.5:1이다. 추가 실시형태에서, TRPV1 수용체 활성제 대 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물, 또는 이들의 조합물의 비는 적어도 약 1:1이다. 또한 추가 실시형태에서, TRPV1 수용체 활성제 대 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 조합물의 비는 25:1 또는 그 미만이다. 다른 실시형태에서, TRPV1 수용체 활성제 대 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 조합물의 비는 약 0.5:1 내지 약 25:1이다. 또 다른 실시형태에서, TRPV1 수용체 활성제 대 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 조합물의 비는 약 1:1 미만이다. 추가 실시형태에서, TRPV1 수용체 활성제 대 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 조합물의 비는 적어도 약 2:1이다. 또한 추가 실시형태에서, TRPV1 수용체 활성제 대 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 조합물의 비는 적어도 약 3:1이다. 또 다른 실시형태에서, TRPV1 수용체 활성제 대 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 조합물의 비는 적어도 약 4:1이다. 또한 추가 실시형태에서, TRPV1 수용체 활성제 대 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 조합물의 비는 약 10:1이다. 또 다른 실시형태에서, TRPV1 수용체 활성제 대 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 조합물의 비는 약 0.5 내지 약 1 내지 약 25 내지 약 1이다.
또한 이하에 기재된 약제학적 조합물 및 방법에서 사용을 위해 전압 개폐 이온 채널(voltage-gated ion channel)의 억제제가 고려된다. 일 실시형태에서, 전압 개폐 이온 채널은 나트륨 또는 칼슘 이온 채널이다. 추가 실시형태에서, 전압 개폐 나트륨 채널 억제제는, 제한 없이, QX-314, N-메틸-프로카인(QX-222), N-옥틸-구아니딘, 9-아미노아크리딘, 및 판큐로늄을 포함한다. 다른 실시형태에서, 전압 개폐 칼슘 채널의 억제제는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, D-890(4기 메톡시베라파밀) 및 CERM 1 1888(4기 베프리딜)을 포함한다. 추가 실시형태에서, 전압 개폐 이온 채널 억제제, 예컨대 릴루졸, 멕실리틴, 페니토인, 카바마제핀, 프로카인, 토카이나이드, 프릴로카인, 다이아이소피라미드, 벤사이클란, 퀴니딘, 브레틸륨, 리파리진, 라모트리진, 플루나리진, 아티카인, 뷰피비카인, 메피비카인, 플루스피릴렌, 오페나드린, 펜벤즈아민, 베프리딜, 피모자이드, 펜플루리돌, 플루스피릴렌, 프로피베린, 다이아이소피라미드, 메타돈, 톨테로딘, 트라이다이헥스에틸 염, 트라이펠렌아민, 메피라민, 브롬페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 카비녹사민, 레보메타딜 아세테이트, 갈로파밀, 베라파밀, 데바파밀, 티아파밀, 에모파밀, 다이클로닌, 프라목신, 라모트리진, 미베프라딜, 가바펜틴, 아밀로라이드, 딜티아젬, 니페디핀, 니모디핀, 니트렌디핀, 코카인, 멕실레틴, 프로파페논, 퀴니딘, 옥세타자인, 아티카인, 릴루졸, 벤사이클란, 리파리진 및 스트리크닌은 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물과 조합될 수 있다.
전압-개폐 이온 채널의 막 침투 억제제는 또한 본 명세서에 기재된 조성물, 조합물 또는 방법에서 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물과 조합되어 이용될 수 있다. 일 실시형태에서, 전압-개폐 이온 채널의 막 침투 억제제는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 코카인, 카바마제핀, 다이아이소피라미드, 라모트리진, 프로카인아마이드, 페니토인, 옥스카바제핀, 토피라메이트, 조니사마이드, 테트라카인, 에틸 아미노벤조에이트, 프릴로카인, 다이아이소피라미드 포스페이트, 플레카이나이드 아세테이트, 멕실레틴, 프로파페논, 퀴니딘, 글루코네이트, 퀴니딘 폴리갈락투로네이트, 클로로프로카인, 다이뷰카인, 다이클로닌, 메피바카인, 프라목신, 프로카인, 테트라카인, 옥세타자인, 프로피토카인, 류보뷰피바카인, 뷰피바카인, 리도카인, 모리시진, 토카이나이드, 프로파라카인, 로피바카인, 퀴니딘 설페이트, 엔카이나이드, 로피바카인, 에티도카인, 모리시진, 퀴니딘, 엔카이나이드, 플레카이나이드, 토카이나이드, 포스페니토인, 클로로프로카인, 다이클로닌, L-(-)-1-뷰틸-2',6'-피페콜록실리디드 및 프라목신을 포함한다.
추가적으로, 통증을 치료하기 위해 전형적으로 사용되는 하나 이상의 작용제(agent), 즉, 마취제는 본 명세서에 기재된 방법, 조성물 및 키트에서 본 발명의 조합물과 함께 사용될 수 있다. 이러한 작용제는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 비스테로이드성 항-염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug: NSAID), 오피오이드, 트라이사이클릭 항우울제, 아민 수송 억제제 및 경련 예방제(예컨대 가바펜티노이드)를 포함한다.
화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 주사가능한 용액에 이용될 때, 혈관 수축제(예를 들어, 에피네프린 또는 바소프레신)과 함께 투여될 수 있다.
화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 주입을 위해 또는 국소 진통제 또는 가려움 방지제로서 이용될 때, 글루코스 또는 덱스트로스와 조합될 수 있다.
추가로, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 증점제와 조합되어 젤리를 형성할 수 있거나, 또는 비뇨 생식기 국소 절차에 대한 것과 같은 국소 또는 진피 용도에서 사용을 위해 침투 향상제를 또한 함유할 수 있다.
경구 및 인두의 국소 마취를 위한 스프레이는 또한 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 사카린 및/또는 알코올을 함유할 수 있다.
최종적으로, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 접근가능한 점막에 투여를 위한 연고로서 조제될 수 있다.
가려움을 치료하기 위해 전형적으로 사용되는 하나 이상의 추가적인 작용제는 본 명세서에 기재된 방법, 조성물 및 키트에서 본 발명의 조합물과 함께 사용될 수 있다. 이러한 작용제는 국소 또는 경구 스테로이드 및 항히스타민을 포함한다.
일 실시형태에서, 조합물은 다음의 화합물을 포함한다:
Figure 112018063538312-pat00237
.
다른 실시형태에서, 조합물은 다음의 화합물을 포함한다:
Figure 112018063538312-pat00238
및 리도카인.
추가 실시형태에서, 조합물은 리도카인 및 다음의 화합물을 포함한다:
Figure 112018063538312-pat00239
.
또한 본 명세서에 기재된 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물 또는 조성물을 함유하는 약제학적 조제물의 섭생, 키트 또는 패키지가 제공된다. 키트는 단일 조제물 또는 조제물의 조합이 각각의 원하는 시간에 취해지도록 표시하기 위해 구조화될 수 있다.
적합하게는, 키트는 원하는 전달 경로를 위해 조제된 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 지니는 패키지 또는 용기를 함유한다. 적합하게는, 키트는 투약에 대한 설명서 및 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물에 관한 삽입물을 함유한다. 선택적으로, 키트는, 예를 들어 시약, 웰 플레이트, 용기, 마커 또는 라벨 등을 포함하는, 이러한 분석을 수행하기 위해 제품 및 재료의 국소 또는 순환 수준을 모니터링하기 위한 설명서를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 키트는 원하는 표시의 치료에 적합한 방식으로 용이하게 포장된다. 예를 들어, 키트는 또한 패치, 스프레이 펌프 또는 다른 전달 장치의 사용을 위한 설명서를 함유할 수 있다. 이러한 키트에 포함되는 다른 적합한 성분은 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 원하는 표시 및 전달 경로를 고려한다.
본 명세서에 기재된 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물 또는 조성물은 1회 투약 또는 지속적 또는 주기적인 불연속적 투여일 수 있다. 지속적 투여를 위해, 패키지 또는 키트는 각 제형(예를 들어, 용액, 로션, 정제, 알약, 약물-용리 패치 또는 상기 기재되거나 또는 약물 전달에 이용되는 다른 단위)에서 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 및 선택적으로 사전결정된 시간 길이 동안 또는 처방된 바와 같이 1일 미만으로, 1일마다, 1주마다 또는 1개월마다 용량을 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물이 불연속 방식으로 주기적으로 전달될 때, 패키지 또는 키트는 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물이 전달되지 않은 기간 동안 위약을 포함할 수 있다. 조성물의 농도, 조성물 성분의 농도 또는 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물 또는 조성물 내의 작용제의 상대적 비를 시간에 따라 다르게 하는 것이 요망될 때, 패키지 또는 키트는 원하는 가변성을 제공하는 제형의 순서를 포함할 수 있다.
다수의 패키지 또는 키트는 주기적 경구 사용을 위한 약제학적 작용제를 분배하기 위해 당업계에 공지되어 있다. 일 실시형태에서, 포장은 각 기간 동안 지표를 가진다. 다른 실시형태에서, 패키지는 호일 또는 블리스터 패키지, 라벨이 붙은 앰플, 바이알 또는 보틀이다.
키트의 패키징 수단은 조제물이 폐와 같은 신체의 환부에 적용될 수 있거나, 피험체에 주사되거나 또는 심지어 키트의 다른 성분에 적용되거나 다른 성분과 혼합되는, 흡입제, 주사기, 피펫, 눈 점적기, 또는 다른 이러한 장치와 같이 그 자체가 투여에 적합한 것일 수 있다.
이들 키트의 하나 이상의 성분은 건조 또는 동결건조 형태로 제공될 수 있다. 시약 또는 성분이 건조 형태로 제공될 때, 재구성은 일반적으로 적합한 용매의 첨가에 의한다. 용매는 또한 다른 패키지에 제공될 수 있다는 것이 계획된다.
본 발명의 키트는 또한 전형적으로 바이알을 수용하기 위한 수단 또는, 예를 들어 주사 또는 블로우 성형(blow-molded) 플라스틱 용기와 같은 상업적 판매를 위한 가둠과 밀접한 다른 적합한 패키징 수단을 포함하며, 그 안에 원하는 바이알이 보유된다. 패키지의 수 또는 유형과 관계없이, 상기 논의한 바와 같이, 키트는 또한 동물의 신체 내애 조성물의 주사/투여 또는 설치를 보조하기 위한 별개의 장치를 포함하거나 별개의 장치와 함께 패키징된다. 이러한 기기는 흡입제, 주사기, 피펫, 포셉(forcep), 계량 스푼, 눈 점적기 또는 임의의 이러한 의학적으로 승인된 전달 수단일 수 있다.
일 실시형태에서, 키트는 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 제공하고, 함유한다. 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 상기 기재한 담체 또는 부형제 중 하나 이상의 존재 또는 부재하에 있다. 키트는 선택적으로 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 통증 또는 가려움을 갖는 피험체에 투여하기 위한 설명서를 함유할 수 있다.
추가 실시형태에서, 키트는 제2 제형에 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물을, 제3 제형에 상기 기재한 담체 또는 부형제 중 하나 이상을 제공하고, 함유한다. 키트는 선택적으로 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 통증 또는 가려움을 갖는 피험체에 투여하기 위한 설명서를 함유할 수 있다.
상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 방법, 조성물 및 키트는 다수의 질환으로부터 초래되는 통증 또는 가려움을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "통증"은 모든 유형의 통증을 포함한다. 일 실시형태에서, 통증은 급성 또는 만성일 수 있다. 다른 실시형태에서, 통증은 통각수용성, 기능이상성, 특발성, 신경병성, 체성, 본능적, 염증성 및/또는 절차적일 수 있다. 예를 들어, 통증은 편두통, 요통, 경부통, 부인과적 통증, 분만전 또는 분만통, 정형외과적, 뇌졸중 후 통증, 수술 후 또는 절차상 통증, 대상포진후 신경통, 겸상적혈구 빈혈증, 간질성 방광염, 비뇨기과 통증(예컨대 요도염), 치통, 두통, 상처로부터의 또는 수술(예컨대 건막류절제 또는 엉덩이, 무릎 또는 다른 관절 대체)과 같은 의학적 절차로부터의 통증, 봉합술, 골절의 치료, 생검 등으로부터 유래될 수 있다. 통증은 또한 암이 있는 환자에서 일어날 수 있는데, 이는 다수의 원인, 예컨대 염증, 신경 압박 및 뼈 또는 다른 조직 내로 종양에 의한 침범 및 종양 전이에 의한 결과로서 조직 팽창으로부터 초래되는 기계적 힘에 기인할 수 있다.
일 실시형태에서, 통증은 신경병적 통증, 예컨대 대상포진후 신경통이다. 다른 실시형태에서, 통증은 염증성 통증이다. 추가 실시형태에서, 통증은 통각수용성 통증이다. 또 다른 실시형태에서, 통증은 절차상 통증이다. 또한 추가 실시형태에서, 통증은 식도 암, 대장염, 방광염, 과민성 대장 증후군, 대장염 또는 특발성 신경병증에 의해 야기된다.
"체성통"은 뼈, 관절, 근육, 피부 또는 연결 조직으로부터의 통증을 포함한다.
"중추성 통증"은 뇌 외상, 뇌졸중 또는 척수 손상의 결과로서 일어나는 통증을 포함한다.
"장기 통각"은 호흡관 또는 위장관 및 췌장, 요로 및 생식 기관과 같은 내장 기관으로부터의 통증을 포함한다. 일 실시형태에서, 장기 통각은 기관 캡슐의 종양 연루로부터 초래된다. 다른 실시형태에서, 장기 통각은 유강 장기의 폐색으로부터 초래된다. 추가 실시형태에서, 장기 통각은 방광염 또는 역류성 식도염의 경우와 같은 염증으로부터 초래된다.
"특발성 통증"은 근본적인 원인이 없는 통증을 지칭하거나 또는 진단되지 않은 채로 남아있는 조건에 의해 야기되는 통증을 지칭한다.
"기능이상 통증"은 유해한 자극, 조직 손상 또는 신경계에 대한 병변의 부재에서 일어나는 통증을 지칭한다. 일 실시형태에서, 기능이상 통증은 관절염 및 섬유근육통, 긴장형 두통, 과민성 대장 장애 및 지단홍통증으로부터 초래된다.
"통각수용성 통증"은 신체 조직에 위협이 되거나 또는 실제로 손상하는 유해한 자극에 의해 야기된 통증을 포함한다. 일 실시형태에서, 통각수용성 통증은 자상, 타박상, 골절, 좌상, 화상, 외상, 수술, 분만통, 염좌, 혹, 주사, 치과적 절차, 피부 생검 또는 폐색으로부터 초래된다. 다른 실시형태에서, 통각수용성 통증은 피부, 근골격계 또는 내부 기관에 위치된다.
"신경병증성 통증"은 말초 또는 중추 신경계에 의한 이들 신경계에 대한 병변의 결과로 일어나는 감각 입력의 비정상적 처리에 기인하는 통증이다. 일 실시형태에서, 신경병증성 통증은 만성 및 비-악성이다. 일 실시형태에서, 신경병증성 통증은 외상, 수술, 추간판의 헤르니아 형성, 척수 손상, 당뇨병, 허피스 조스터(대상포진)에 의한 감염, HIV/AIDS, 말기암, 절단(예컨대 유방절제술), 수근관 증후군, 만성적인 알코올 사용, 방사선에 노출, 및 신경독성 치료제, 예컨대 특정 항-HIV 및 화학치료 약물의 의도하지 않은 부작용에 기인한다. 다른 실시형태에서, 신경통증성 통증은 "화끈거림", "찌릿함", "얼얼함" 또는 "욱신거림"으로서 기재될 수 있다.
어구 "염증성 통증"은 임의의 수의 요인에 의해 야기되는 염증으로부터 초래되는 통증을 포함한다. 일 실시형태에서, 염증성 통증은 조직 손상 또는 염증에 기인하여 발생한다. 다른 실시형태에서, 염증성 통증은 손상(관절, 근육 및 힘줄 손상을 포함), 수술적 절차, 감염 및/또는 관절염에 기인한다.
"절사상 통증"은 의학적 절차로부터 생기는 통증을 지칭한다. 의학적 절차는 임의의 유형의 의학적, 치과적 또는 수술적 절차를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 절차상 통증은 수술후 통증이다. 다른 실시형태에서, 통증은 주사, 농양 제거, 수술, 피부과, 치과 절차, 안과적 절차, 관절경검사 및 다른 의학적 기기의 사용 및/또는 성형 수술과 관련된다.
"편두통"은 뇌의 수막을 자극하는 감각 섬유의 활성화에 기인하는 두통이다.
용어 "가려움"은 국소화되거나 또는 일반화될 수 있는 모든 유형의 가려움 및 통렬한 감각을 지칭하며, 급성, 간헐적 또는 지속적일 수 있다. 가려움은 특발성, 알레르기성, 대사성, 감염성, 약물-유발성이거나 또는 간 또는 신장 질병 또는 암에 기인하는 구체적 질병 상태에 기인할 수 있다. "소양증"은 중증의 가려움이지만, 본 명세서에서 사용될 때 상기 정의한 "가려움"을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 가려움은 스트레스, 불안, 태양의 UV 방사, 대사 및 내분비 장애(예를 들어, 간 또는 신장 질병, 갑상선 기능 항진), 암, 약물 반응, 식품에 대한 반응, 기생충 감염, 진균 감염, 알레르기 반응, 혈액의 질병(예를 들어, 진성 적혈구 증가), 곤충에 물림, 임신, 대사 장애, 간 또는 신부전, 습진 및 피부 질환, 예컨대 피부염, 습진 또는 건선으로부터 초래될 수 있다.
용어 "치료하다", "치료하는" 또는 이들의 임의의 변형은 환자 또는 피험체에서 건강 문제 또는 질환을 치료하기 위해 이용되는 요법을 포함하는 것을 의미한다. 일 실시형태에서, 건강 문제 또는 질환은 영구적으로 또는 단기간의 시간 동안 제거될 수 있다. 다른 실시형태에서, 건강 문제 또는 질환의 중증도, 또는 건강 문제 또는 질환의 하나 이상의 증상의 특징은 영구적으로 또는 단기간의 시간 동안 줄어들 수 있다. 통증 또는 가려움의 치료 효능은 본 명세서에 기재된 것과 같은 임의의 표준 통증 또는 가려움 지수를 사용하여 결정될 수 있거나, 또는 환자의 주관적인 통증 또는 가려움 평가를 기준으로 결정될 수 있다. 환자는 통증 또는 가려움의 감소, 또는 통증 또는 가려움을 야기하는 자극에 대한 감소된 반응이 보고된다면, "치료된" 것으로 고려된다.
본 명세서에 기재된 방법, 조성물 또는 키트 중 어떤 것의 효능을 측정하기 위해, 측정 지수가 사용될 수 있다. 근골격계, 면역염증 및 신경병증성 장애와 관련된 통증의 측정에 유용한 지수는 시각적 아날로그 척도(visual analog scale: VAS), 리커트(Likert) 척도, 카테고리 통증 척도, 기술어, 리퀘스네(Lequesne) 지수, WOMAC 지수, 및 AUSCAN 지수를 포함하며, 이들 각각은 당업계에 잘 공지되어 있다. 이러한 지수는 통증, 가려움, 기능, 강직 또는 다른 변수를 측정하기 위해 사용될 수 있다.
시각적 아날로그 척도(VAS)는 1-차원적 양의 측정을 제공한다. VAS는 일반적으로 거리의 표시, 예컨대 일정한 간격, 예를 들어 10개의 1-cm 간격을 두고 회수된 해시 마크(hash mark)를 갖는 라인의 사진을 이용한다. 예를 들어, 환자는 통증 또는 가려움의 감각에 최고로 대응되는 라인 상의 지점을 선택함으로써 통증 또는 가려움의 감각에 순위를 매기도록 요청될 수 있으며, 라인의 한 단부는 "통증 없음"(스코어 0 cm) 또는 "가려움 없음"에 대응되고, 라인의 다른 단부는 "참을 수 없는 통증" 또는 "참을 수 없는 가려움"(스코어 10 cm)에 대응된다. 이 절차는 환자가 통증 또는 가려움을 경험하는 방법에 관한 정량적 정보를 획득하기 위한 단순하고 빠른 접근을 제공한다. VAS 척도 및 그것의 사용은, 예를 들어 미국특허 제6,709,406호 및 제6,432,937호에 기재되며, 이들의 적절한 개시내용은 본 명세서에 참조로서 포함된다.
리커트 척도는 유사하게 1-차원적 양의 측정을 제공한다. 일반적으로, 리커트 척도는 낮은 수치(예를 들어, 0, 통증 없음을 의미) 내지 높은 수치(예를 들어, 7, 극심한 통증을 의미)의 범위에 있는 별개의 정수 값을 가진다. 통증을 경험하는 환자는 경험되는 통증의 정도를 나타내기 위해 낮은 수치 내지 높은 수치 사이의 숫자를 선택하도록 요청된다. 리커트 척도 및 그것의 사용은, 예를 들어 미국특허 제6,623,040호 및 제6,766,319호에 기재되며, 이들의 적절한 개시내용은 본 명세서에 참조로서 포함된다.
리퀘스네 지수 및 웨스턴 온타리오 및 맥마스터 유니버시티(Western Ontario and McMaster Universities: WOMAC) 골관절염(osteoarthritis: OA) 지수는 자기-기입식 질문지를 사용하여 OA 환자의 무릎과 엉덩이에서 통증, 기능 및 강직을 평가한다. 무릎과 엉덩이 둘다 WOMAC에 의해 포함되는 반면, 무릎에 대해 하나 및 엉덩이에 대해 분리된 하나의 리퀘스네 질문지가 있다. 이들 질문지는 그들이 VAS 또는 리커트 척도에 비해 더 많은 정보 내용을 포함하기 때문에 유용하다. WOMAC 지수 및 리퀘스네 지수 질문지는 둘 다 수술 설정(예를 들어, 무릎 및 엉덩이 관절형성술)을 포함하여, OA에서 광범위하게 입증되었다. 그것의 미터 특징은 유의하게 다르지 않다.
AUSCAN(오스트레일리아인-캐나다인 손 관절염(Australian-Canadian hand arthritis)) 지수는 유효하고, 신뢰가능하며, 즉각 반응성인 환자 자기-보고 질문지를 사용한다. 일 예에서, 이 질문지는 3가지 관점에서 15개의 질문(통증, 5개 질문; 강직, 1개 질문; 및 생리적 기능, 9개 질문)을 포함한다. AUSCAN 지수는, 예를 들어 리커트 또는 VAS 척도를 이용할 수 있다.
통증의 측정에 유용한 다른 적합한 지수는 통증 기술 척도(Pain Descriptor Scale: PDS), 언어 기술 척도(Verbal Descriptor Scales: VDS), 수치적 통증 강도 척도(Numeric Pain Intensity Scale: NPIS), 신경병증적 통증 척도(Neuropathic Pain Scale: NPS), 신경병증적 통증 증상 척도(Neuropathic Pain Symptom Inventory: NPSI), 현재 통증 척도(Present Pain Inventory: PPI), 노인병 통증 측정(Geriatric Pain Measure: GPM), 맥길 통증 질문지(McGill Pain Questionnaire: MPQ), 평균 통증 강도(기술어 차별 척도), 수치적 통증 척도(NPS) 전반적 평가 스코어(global evaluation score: GES), 약식 맥길(McGill) 질문지, 미네소타 다면 성격검사(Minnesota Multiphasic Personality Inventory), 통증 프로파일 및 다차원 통증 척도, 소아 건강 질문지 및 소아 평가 질문지를 포함한다.
가려움은 또한 당업자에게 공지된 주관적 측정에 의해 측정될 수 있다(VAS, 리커트, 기술어 등). 다른 접근은 진동 변환기 또는 이동-민감성 계량기를 사용하여 가려움과 객관적 상관관계가 있는 스크래치를 측정하는 것이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 치료 방법은 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가적인 선택적 작용제, 예컨대 조합에서 사용을 위해 상기 기재한 것은 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물 전에, 동시에 또는 이후에 환자에게 투여될 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 이에 의해 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물 및 TRPV1 수용체 활성제를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물은 TRPV1 수용체 활성제 전에 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, TRPV1 수용체 활성제는 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물 전에 환자에게 투여된다. 추가 실시형태에서, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물 및 TRPV1 수용체 활성제는 동시에 환자에게 투여된다.
또한 TRPV1 수용체가 활성화된 후 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물의 투여가 본 발명에 의해 고려된다. 구체적으로, 본 방법은 TRPV1 수용체가 활성화된 후 수행된다. 이러한 활성화는 외인성 활성화 화합물 또는 자극의 투여로부터 초래될 수 있거나, 또는 TRPV1 수용체를 활성화하는 염증과 같은 병리 생리학적 상태에 의해 유발되는 내인성 활성화의 결과에 의해 일어날 수 있다.
다양한 생체내 분석 및 동물 모델은 내부 나트륨 채널 억제를 통해 통증을 억제하는 화합물의 능력을 평가하는데 유용하다. 이들 모델은 물리적, 기계적 또는 화학적(예를 들어, 캡사이신) 수단을 통해 통증을 유발하는 것을 통해 TRPV1 채널의 개방(활성화)를 수반할 수도 있고, 수반하지 않을 수도 있다. 적합한 모델의 예는, 예를 들어 본 명세서에 참조로서 포함되는 문헌[Khan et al., Anesthesiology, January 2002, 96(1): 109-116; AM Binshtok et al., Anesthesiology, July 2009, 111(1):127-137; CR Reis et al., Anesthesiology, July 2009, 111(1):122-126; P Gerner et al., Anesthesiology, November 2008, 109(5):872-878; 및 AM Binshtok et al., Nature, October 2007, 449:607-610]에 기재된 것을 포함한다. 그러나, 당업자에게 용이하게 명백할 다양한 이유에 대해, 원하는 특성을 지니는 화합물을 확인하게 하는 시험관내 분석을 제공하는 것이 바람직하다. 2가지 이러한 시험관내 분석이 본 명세서에 기재된다.
일 실시형태에서, 시험 화합물의 hTRPV1-매개 유입에 비해 비특이적인 식별력 있는 변형된 FLIPR(등록상표)(형광 이미징 플레이트 판독기) 기반 분석 시스템이 개발되었다. 유리하게는, 분석 시스템은 hTRPV1 채널의 열 활성화된 개방 다음에 내부 나트륨 채널 차단의 평가를 이용한다. 분석은 영구적으로 하전된 화합물이 개방된 hTRPV1 채널을 통해 선택적으로 유입되도록 하고, 동일 세포의 세포질 측으로부터 나트륨 채널을 억제하는 해당 화합물의 효능이 평가되고 정량화될 수 있다.
변형된 FLIPR(등록상표) 분석은 hTRPV1을 기능적으로 발현시키는 세포를 이용한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "기능적으로 발현한다"는 인간 TRPV1 단백질을 발현시키고, 예를 들어 본 명세서에 기재된 열적(예를 들어, 가열) 또는 화학적(예를 들어, 캡사이신, 리도카인) 수단을 포함하여, 이들 채널을 자연적으로 개방하는 자극에 반응하는 해당 세포를 포함한다. 적합한 분석은 본 명세서에 기재된(예를 들어, 실시예 36) 칼슘 또는 막 퍼텐셜 분석을 포함할 수 있다. 그러나, 다른 기능적 분석이 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Binshtok et al., Nature 449(4) 607-610, 2007]에 의해 사용되는 것과 같은 전압-클램프 전기생리학).
적합한 세포는 시스 또는 트랜스로 TRPV1의 발현을 위해 선택될 수 있고, 공지된 기법을 사용하여 해석될 수 있다. 일 실시형태에서, 신경아세포종 세포주, 예컨대 N1E115[CRL-2263] 또는 ND7/23[ECACC 카탈로그 코드: 92090903]는 hTRPV1의 발현을 위해 선택된다. 그러나, 예를 들어, IMR-32 [CRL-127]; 뉴로(Neuro)-2a [CRL-131]; NB41A3 [CRL-147]; B104-1-1 [CRL-1887]; SK-N-AS [CRL-2137]; SK-N-F1 [CRL-2142]; SK-N-DZ [CRL-2149]; SH-SY5Y [CRL-2266]; BE(2)-M17 [CRL-2267]; BE(2)-C [CRL-2268]; MC-IXC [CRL-2270]; SK-N-BE(2) (CRL-2271); CHP-212 (CRL-2273]; B35 [CRL-2754]와 같은 다른 신경아세포종 세포주가 선택될 수 있으며, 이들은 미국 버지니아주 매너서스에 소재한 미국미생물균주배양센터(American Type Culture Collection)로부터 입수가능하다. 또 다른 세포주가 선택될 수 있다.
세포가 생성되는 방법의 일반적 기술을 위해, 일반적으로 예를 들어 문헌[Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY (US) 2001]을 참조한다. 일 실시형태에서, 안정한 세포주는 야생형(wild-type: wt) 또는 재조합 hTRPV1 암호 서열을 사용하여 샘브룩(Sambrook) 등의 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 이러한 세포주의 제조는 본 명세서에서 상세하게 기재된다(실시예 32를 참조). 다른 세포주의 준비는 WO 2007/0066068에 기재되며; 리포펙타민(LipofectAmine)(등록상표) 방법은 제조업자의 프로토콜(깁코(Gibco))에 따라 인간 배아 신장 세포(HEK293) 내로 TRPV1 및 hTRPV1을 형질감염시키기 위해 사용될 수 있다. 영구적으로 발현되는 세포주를 만들기 위해, wt-TRPV1 형질감염된 HEK 세포는 제네티신(0.6 ㎎/ml) 함유 배지(10% FCS, 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 및 250 ng/ml 암포테리신 B를 함유하는 DMEM) 내로 서브클로닝될 수 있고, 선별을 위해 2주 동안 번식될 수 있다. 단일 세포주를 영구적으로 발현시키는 TRPV1을 얻기 위해서, 형질감염된 세포를 96 웰 플레이트(웰 당 1개의 세포) 내에 둘 수 있고, 후속하여 단일 세포로부터 성장된 콜로니를 세포내 칼슘의 증가를 측정함으로써 캡사이신 반응에 대해 시험하였다. 선택된 최종 클론을 단일 세포 클로닝의 3회 추가 라운드를 통해 취하여 세포주가 단일 세포로부터 유래된다는 것을 확인한다. 이 방법의 변형은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 다른 실시형태에서, 세포는, 예를 들어 바이러스 벡터 또는 다른 적합한 유전적 구성요소로부터 트랜스로 hTRPV1를 발현시키기 위해 안정한 세포주로부터 선택될 수 있다.
일 실시형태에서, 서열번호 1[NCBI 등록 번호 NM_080706.3]의 서열을 갖는 hTRPV1 단백질이 선택된다.
Figure 112018063538312-pat00240
그러나, 당업자는 원하는 단백질의 기능을 보유하면서, 부수적인 변형이 이 서열에 대해 만들어질 수 있는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 당업자는 다른 TRPV1 단백질(예를 들어, 기니아피그, 마우스 또는 다른 종)을 선택하고 본 발명에서 사용을 위한 서열을 변형시킬 수 있다. 이러한 변형은, 예를 들어 수율 또는 순도를 개선시키는 것을 포함하는 다양한 이유로 만들어질 수 있다.
hTRPV1-발현 세포를 제조하기 위해, 상기-확인한 hTRVP1 서열에 대한 암호 서열을 함유하는 작제물이 선택된다. 일 실시형태에서, 암호 서열은 상기-확인한 단백질을 암호화하는 임의의 서열이다. 다른 실시형태에서, 암호 서열은 인간 TRPV1(hTRPV1), (NM_018727.5, NM_080704.3, NM_080705.3, 및 NM_080706.3)에 대해 NCBI에서 보고된 4개의 전사 변이체 중 하나로부터 선택된다. 모두 4개의 전사체에 대한 기능적 단백질 암호 서열(ORF - 오픈 리딩 프레임(Open Reading Frame))은 동일하다. 이하의 실시예에서, 작제물은 기능적 단백질 암호 서열만을 함유한다. 그러나, 다른 실시형태에서, 가장 긴 변이체를 포함하는 다른 변이체(변이체 3, NCBI 등록 번호: NM_080706.3)가 또한 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 다른 ORF, 또는 ORF를 함유하는 다른 서열이 선택된다. 일 실시형태에서, 서열은 이하의 실시예에 기재된 것과 같은 존재하는 작제물로부터 클로닝된다. 다른 실시형태에서, 재조합 서열이 사용된다.
트랜스로 hTRPV1를 발현시키도록 감염되거나 또는 형질감염된 세포의 사용이 가능하지만, hTRPV1 채널을 안정하게 발현시키는 세포주의 사용이 바람직하다. 이러한 세포주는 본 명세서에서 입수가능하고 당업계에 공지된 정보를 이용하여 당업자에 의해 만들어질 수 있다.
일 실시형태에서, 세포주를 제조하기 위해, hTRPV1은 IMR322 cDNA(신경아세포종 세포주)로부터 PCR에 의해 증폭된다. hTRPV1의 단백질 암호 서열을 함유하는 얻어진 PCR 생성물은 강한 프로모터의 제어 하에 생성 벡터 내로 클로닝된다. 이하에 설명되는 바와 같이, 인간 거대세포 바이러스 프로모터가 사용되었다. 그러나, 포유류 숙주 세포에서 강한 구성적 발현을 지니는 다른 프로모터가 또한 사용될 수 있다. 선택적으로, 서열은 PCR에 의해 확인될 수 있다. 형질도입된 세포(예를 들어, N1E115 세포)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 리포펙타민(LipofectAMINE) 2000(인비트로젠(Invitrogen), 카탈로그 번호 11668-019)을 사용하여 제조된다. 형질도입된 세포는 이용된다면 통상적인 방법 및 표준 형질감염 기법을 사용하여 통과된다. 제2 주의 마지막까지, 형질감염된 안정한 콜로니가 나타나며, 그 다음에 확장되고 기능적으로 시험된다. 연구를 위한 최종 클론 후보는 기능 분석 데이터를 기반으로 선택된다. 이들 분석은 기능적 방식으로, 즉, wt hTRPV1가 반응하고, hTRPV1 채널이 개방되는 자극 중 적어도 하나와 접촉 시, hTRPV1을 발현시키는 세포의 능력을 평가한다. 예를 들어, 기능적 hTRPV1을 발현시키는 세포는 그것의 천연 설정에서 hTRPV1의 캡사이신에 대해, 또는 열에 대해, 또는 다른 화학적, 기계적 또는 물리적 자극 특징에 반응할 수 있다. 적합한 분석의 예는 이하의 실시예 36에 기재되며, 막 퍼텐셜 및 칼슘 분석을 포함한다. 다른 적합한 분석은 문헌[Binshtok et al., Nature 449(4) 607-610, 2007]에 의해 사용되는 것과 같은 표준 단일-세포 전압-클램프 전기생리학 접근을 포함한다. TRPV1 분석은 본 명세서에 기재된 바와 같은 hTRPV1-발현 세포를 사용하여 막 퍼텐셜 분석 방식, 또는 다른 적합한 시스템으로 작동하는 FLIPR(등록상표)-384 형광 측정 플랫폼(몰레큘러 디바이스 인코포레이티드(Molecular Devices, Inc.))을 사용하여 수행된다. FLIPR(등록상표) 막 퍼텐셜 분석 키트(파란색과 적색 둘 다)는 몰레큘러 디바이스 코포레이션(Molecular Devices Corp)(미국 캘리포니아주 서니베일에 소재)으로부터 입수가능하며, 이는 다음의 분석에서 사용되는 다수의 염료 및 재료를 제공한다. 그러나, 필요하거나 또는 원한다면 다른 공급원으로부터 유사한 재료를 얻을 수 있다.
본 명세서에 기재된 분석은 문헌 및 당업계에 전형적으로 기재된 것(즉, 캡사이신)과 상이한 TRPV1 채널에 대한 활성화 방법을 사용하였다. 세포에서 hTRPV1 채널을 개방하기 위한 캡사이신의 사용은 적합하지 않은 것으로 증명되었는데, 그것이 hTRPV1-N1E115 세포주에서 분석의 후속되는 나트륨 채널 반응 성분의 신호-대-노이즈 창을 약화시키기 때문이다. 대안적으로, 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조된 다른 세포주는 이 세포주로 치환될 수 있다는 것이 예상된다. 따라서, 채널을 개방하기 위한 다른 방법이 개발되었다. 본 명세서에 사용된 열 활성화 방법은 강하고 재생가능한 성능을 수득하는 것으로 발견되었다.
분석의 시작 전 몇 시간에 걸쳐 컨플루언시 단일층을 형성하도록 하는 조건 하에 성장 배지 내 세포가 첨가되고 배양된 다중-웰 분석 플레이트에서 분석이 용이하게 수행된다. 통상적인 배양 배지 및 조건이 이용될 수 있다. 복제물 세포 분석 플레이트는 각 실험에 대해 제조된다.
세포 시딩 플레이트로부터 소모한 배지는 분석일에 제거되며 막 퍼텐셜 다이-블루(Membrane potential Dye-Blue)(몰레큘러 디바이스(Molecular Devices))로 대체된다. 염료는 제조업자의 설명서에 따라 분석 완충제 중에서 제조되었다. 염료-로딩 플레이트는 실온에서(약 25℃) 약 30분 동안 인큐베이션되어, 염료와 함께 세포가 사전 로딩된다. 선택적으로, 세포는 시험 화합물을 첨가하는 것과 동시에 염료와 함께 로딩될 수 있다.
예시적 분석 완충제는 표 1에 따라 정제된 탈이온수를 사용하여 제조된다. 정확한 성분은 다를 수 있지만, 분석 완충제의 이온 특성은 분석에서 사용을 위해 바람직하다. pH는 수산화칼슘을 사용하여 7.4로 조절되며, 용적은 밀리-큐 워터(Milli-Q water)(밀리포어(Millipore))에 의해 500 ml까지 만들어진다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 희석은 분석 완충제 중에서 행해진다.
염 농도( mM )
NaCl 150
KCl 3.25
CaCl2 2 H2O 2
MgCl2 6 H2O 3
HEPES 10
글루코스 11 (198 ㎎/100 ml)
시험 화합물은 분석 완충제 중에서 희석되고, FLIPR(등록상표) 플랫폼을 사용하여 화합물 첨가를 위한 공급 플레이트로서 작용하는 특이적 384-웰 '화합물 플레이트'의 각 웰에 첨가된다. 화합물-플레이트에서 화합물의 농도는 '세포-플레이트'에서 세포에 첨가될 때 원하는 최종 농도를 달성하도록 조절된다. 염료 인큐베이션 기간의 완료 후, 염료 로딩된 세포-플레이트 및 화합물 공급원 플레이트는 제조업자의 설명서에 따라 384 FLIPR(등록상표) 팁 박스(몰레큘러 디바이스 인코포레이티드(Molecular Devices, Inc.))를 갖는 FLIPR(등록상표)테트라(Tetra)(상표명) 장치 내로 삽입된다. 화합물은 FLIPR(등록상표)테트라(Tetra)(상표명) 기기에 내장된 소프트웨어를 사용하여 염료 로딩 세포-플레이트에 로봇에 의해 첨가된다.
화합물 첨가 바로 후, hTRPV1은 가열에 의해 복제 세포 플레이트 중 하나에서 활성화된다. 구체적으로, 화합물-세포 혼합물을 함유하는 전체 다중-웰 플레이트는 그것들이 추가 30분 동안 실온(약 25℃)으로 되돌아온 후, 47℃에서 10분 동안 인큐베이션된다. hTRPV1의 열 활성화는 전체 40분 동안 실온에서 간단히 유지된 복제 세포 플레이트로부터 생략된다.
알려진 나트륨 채널 '작용물질'인 베라트리딘의 첨가에 의해 염료- 및 화합물-로딩 세포에서 막 퍼텐셜 반응이 유발된다. 본 명세서의 실시예에서 예시되는 바와 같이, 베라트리딘(시그마(Sigma))을 함유하는 작용물질 플레이트는 미리 준비되며, 제조업자에 의해 지시되는 바와 같이 "제2 첨가"를 위한, 예를 들어 FLIPR(등록상표) 테트라(등록상표) 장치와 같은 적합한 장치 내로 삽입된다. '작용물질 플레이트' 내 베라트리딘의 농도는 세포-플레이트 내 세포에 첨가될 때 100 μM의 최종 농도를 달성하도록 조절된다. 100 μM 초과 또는 미만의 베라트리딘의 최종 농도가 또한 사용될 수 있지만, FLIPR(등록상표)테트라(Tetra)(상표명) 장치 또는 다른 적합한 장치에 의해 측정된 신호는 그에 따라 다를 수 있다.
베라트리딘에 세포-플레이트 내 세포의 노출은 세포 내 나트륨 채널이 개방되도록 유발하며, 얻어진 이온 플럭스는 FLIPR(등록상표)테트라(Tetra)(상표명) 장치에 의한 형광 신호에 의해 검출된 막 퍼텐셜 탈분극을 생성한다. 시험 화합물의 활성은 베라트리딘-유발 형광 신호를 약화시키는 그것의 능력에 의해 결정되며, 가장 유망한 화합물은 비-가열-활성화 세포 플레이트보다 가열-활성화 세포 플레이트에서 향상된 활성을 나타내는 것이다. 이 차별적인 활성은 열 활성화 및 개방 hTRPV1 채널을 통한 향상된 화합물 활용을 반영하고, 나트륨 채널 차단이 세포막의 세포질측으로부터 작용하도록 시험 화합물을 필요로 한다는 사실에 기초한다.
일단 이들 스크리닝 분석을 사용하여 평가하면, 동물 모델에서 연구를 위해 화합물이 선택될 수 있다. 화합물의 진통제 효과의 일상적인 평가는 설치류 꼬집기-통증 시험 장치(바이오셉(Bioseb)(프랑스))를 사용하여 수행되었다. 피부 꼬집기는 등급화될 수 있고, 예리한 기계적 부분을 평가하는데 특히 적합한 기계적 자극을 제공한다(본 명세서에 참조로서 포함되는 문헌[AM Binshtok et al., Anesthesiology, July 2009, 111(1):127-137]에 기재된 바와 같음). 전형적으로 사용되는 다른 설치류 통증 모델은 열적 통각을 평가하는데 특히 적합한 하그리브스(Hargreaves) 발바닥 시험 장치(IITC(미국))이다. 또 다른 모델은 핀으로 찔러서 유발되는(pin-prick-evoked) 몸통 피부근 반사 반응을 이용하여(소위 CTMR 모델) 마취제의 국소 피하 주사 후 피부 무통증을 평가한다(본 명세서에 참조로서 포함되는 문헌[Khan et al., Anesthesiology, Jan 2002, 96(1): 109-116]).
다음의 실시예는 단지 예시적인 목적이며, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
달리 언급되지 않는다면, 모든 미가공 재료는 상업적으로 입수가능한 보통의 공급업자로부터 구입한다. CDCl3 용해된 화합물에 대해 내부 표준으로서 트라이메틸실란(trimethylsilane: TMS)을 사용하여 1H-NMR 스펙트럼을 기록하였다. DMSO-d6에 대해, MeOD 및 D2O로 화합물을 용해시켰고, 기기를 각각 δ 2.5, 3.3 및 4.82 ppm으로 캘리브레이션하였다. 화학적 이동 값을 δ(백만분율)로 인용한다.
LCMS 분석을 위해 LCMS/MS API 2000(어플라이드 바이오시스템(Applied Biosystem)) 기기를 사용하였다. 칼럼은 다음을 포함하였다:
칼럼 V: 조박스(Zorbax)(등록상표) C18 칼럼, 4.6 × 50 ㎜, 5 μ
칼럼 W: 조박스(Zorbax)(등록상표) 익스텐드(Extend) C18 칼럼, 4.6 × 50 ㎜, 5 μ
칼럼 X: 제미니(Gemini)(등록상표) NX C18 칼럼, 4.6 × 50 ㎜, 5 μ
칼럼 Y: 엑스브릿지(Xbridge)(등록상표) C18 칼럼, 4.6 × 50 ㎜, 5 μ
칼럼 Z: 레프로실(Reprosil)(등록상표) 칼럼, 4.6 × 50 ㎜, 5 μ
용리액(용매)는 전형적으로 하기를 포함하였다(수성상으로서 산성 또는 염기성 완충제):
A 채널: (i) 수중의 0.05% 포름산;
(ii) 수중의 10 mM 암모늄 아세테이트; 또는
(iii) 수중의 0.05% TFA.
B 채널: 아세토나이트릴(유기상).
검출기는 이중 파장 220 및 260 nm에서 UV 측정되었다.
LCMS 구배는 다음 중 하나였다:
1. LCMS 반응 모니터링 및 최종 화합물 분석 방법(일반적인 극성 화합물에 대해)
구배 조건: 5분 실행 시간
시간 프로그램: P1: 물/아세토나이트릴 중에서 10 mM 암모늄 아세테이트
Q1: 물/아세토나이트릴 중에서 0.05% TFA,
R1: 물/아세토나이트릴 중에서 0.05% 포름산.
구배는 10% 내지 90% 내지 10%의 아세토나이트릴로 달리하였다.
유속: 1.2 ml/분
2. 12분 실행에서 LCMS 반응 모니터링 및 최종 화합물 분석 방법(비슷한 용리 화합물에 대해):
구배 조건: 12 분 실행 시간
시간 프로그램: P2: 물/아세토나이트릴 중에서 10 mM 암모늄 아세테이트
Q2: 물/아세토나이트릴 중에서 0.05% TFA
R2: 물/아세토나이트릴 중에서 0.05% 포름산
구배는 5% 내지 90% 내지 5%의 아세토나이트릴로 달리하였다.
유속: 1.0 ml/분
3. HPLC에서 방법 진행 후 LCMS - 구배 조건은 HPLC에 따른다.
질량 스펙트럼 데이터를 다음을 사용하여 얻었다:
이온화 기법: API(대기압 이온화) 공급원을 사용하는 ESI(전자 스프레이 이온화)
디클러스터링(Declustering) 퍼텐셜: 화합물의 이온화에 따라서 10-70 V
질량 범위: 100-800 amu
스캔 유형: Q1
극성: +/-ve
이온 공급원: 터보 스프레이
이온 분무 전압: +ve 모드에 대해 +5500 및 -ve 모드에 대해 -4500
질량 공급원 온도: 200℃
HPLC 분석을 시마즈(Shimadzu)(등록상표) LC-2010, 애질런트(Agilent)(등록상표) 1200 시리즈, 및 워터스(Waters)(등록상표) 얼라이언스(Alliance)(등록상표) HT 기기를 사용하여 수행하였다. 칼럼은 하기를 포함하였다:
(i) 조박스(Zorbax)(등록상표) SB C18 칼럼 (50 × 4.6 ㎜) 1.8 μ
(ii) 아틀란티스(Atlantis)(등록상표) dC18 칼럼 (150 × 4.6 ㎜) 5 μ
(iii) 제미니(Gemini)(등록상표) NX C18 칼럼 (50 × 4.6 ㎜) 3 μ
(iv) 엑스브릿지(XBridge)(등록상표) C18 칼럼 (50 × 4.6 ㎜) 3 μ
(v) 엑스브릿지(XBridge)(등록상표) C18 칼럼 (50 × 4.6 ㎜) 5 μ
(vi) 엑스테라(XTerra)(등록상표) C18 칼럼 (250 × 4.6 ㎜) 5 μ
(vii) 제미니(Gemini)(등록상표) C18 칼럼 (50 × 4.6 ㎜) 5 μ
(viii)조박스(Zorbax)(등록상표) SB-C18 칼럼 (4.6 × 50 ㎜) 5 μ
(ix) 선파이어(Sunfire)(등록상표)-C18 칼럼 (150 × 4.6 ㎜) 5 μ.
이동상은 다음을 포함하였고, 이동상 구배를 A. 90% 내지 10% 내지 90%로 변화시켰다. 유속은 1 ml/분이었다.
A. 수중의 0.05% TFA, 수중의 0.05% HCOOH, 수중의 0.05% 아세트산, 수중의 10 mM 암모늄 아세테이트(산성 또는 염기성 완충제); 및
B. 아세토나이트릴 또는 메탄올(유기상).
초고성능 액체 크로마토그래피(Ultra Performance Liquid Chromatography: UPLC) 분석을 애질런트(Agilent)(등록상표) 1100 시리즈 및 1200 시리즈 기기를 사용하여 수행하였다. 칼럼은 하기를 포함하였고:
(i) 조박스(Zorbax)(등록상표) SB C18 칼럼 (50 × 4.6 ㎜) 1.8 μ
(ii) 조박스(Zorbax)(등록상표) XDB C18 칼럼 (50 × 4.6 ㎜) 1.8 μ
(iii) 제미니(Gemini)(등록상표) NX C18 칼럼 (50 × 4.6 ㎜) 3 μ
(iv) 엑스브릿지(XBridge)(등록상표) C18 칼럼 (50 × 4.6 ㎜) 3 μ
주위 온도에서 작동하였다. 이동층은 다음을 포함하였고, 이동상 구배는 A. 95% 내지 5% 내지 95%로 변화되었다. 유속은 0.8 내지 1 ml/분으로 달리하였다.
A. 수중의 0.05% TFA, 수중의 0.05% HCOOH
B. 아세토나이트릴
실시예 1: 일반 과정 A1 - (S)-1,1,- 다이프로필 -2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드의 제조
Figure 112018063538312-pat00241
A. (S)-2-( 메톡시카보닐메틸 )피페리딘-1- 카복실산 tert - 뷰틸 에스터 (화합물 2)
테트라하이드로퓨란(THF; 175 ml) 중의 boc-L-피페콜린산(1; 15 g, 68.10 mmol)의 교반 용액에 -30℃에서 N-메틸 모폴린(9.4 ml, 85.12 mmol)을 첨가한 후, 아이소뷰틸 클로로포메이트(9.8 ml, 74.90 mmol)를 -30℃에서 적하하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 해당 온도에서 교반시켰다. 그 다음에 다이에틸 에터 중의 다이아조메탄 용액을 반응 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 실온(rt)에서 16 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물 빙초산(10 ml)을 첨가함으로써 퀀칭시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 다이에틸 에터(500 ml) 중에 용해시키고, 물(100 ml) 및 염수(25 ml)로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하였으며, 농축시켰다.
조질의 물질을 메탄올(130 ml) 중에 용해시켰고, 실버 벤조에이트(4 g)를 빙냉 조건에서 소량 첨가하였으며, 혼합물을 rt에서 16 시간동안 교반시켰다. 염수 용액(50 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 셀라이트(Celite)(등록상표) 시약을 통해 여과시켰으며, 메탄올로 세척하였다. 유기층을 진공에서 증발시켰고, 잔사를 에틸 아세테이트(EtOAc, 470 ml)로 희석시켰으며, 물(50 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하였으며 농축시켰다. 조질의 물질을 230-400 메시 실리카겔을 사용하고 헥산 중의 3% EtOAc로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여 액체로서 화합물 2를 제공하였다.
수율: 10.2 g (58.28%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.51 (s, 1H), 3.81 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.55 (d, J = 7 Hz, 2H), 1.58-1.52 (m, 6H), 1.37 (s, 9H);
LCMS: [M+H] = 258.2, RT = 3.55 분, (프로그램 R1, 칼럼 X).
B. (S)-2-(1- 벤질 -피페리딘-2-일)아세트산 메틸 에스터 (화합물 4)
다이클로로메탄(DCM; 70 ml) 중의 화합물 2(10 g, 38.91 mmol)의 교반 용액에 빙냉 조건에서 트라이플루오로아세트산(TFA; 20 ml)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 rt에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물의 용매를 진공에서 증발시켰다. 조질의 물질을 아세토나이트릴(130 ml) 중에 용해시켰고, K2CO3(27 g, 194.55 mmol)를 빙냉 조건에서 소량 첨가하였으며, 반응 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 벤질 브로마이드(3; 7 ml, 58.37 mmol)를 그 다음에 적하하였고, 얻어진 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과시켰고,EtOAc로 세척하였다. 유기층을 물(75 ml) 및 염수(30 ml)로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하였으며 농축시켰다. 조질의 물질을 4.5% EtOAc-헥산으로 용리시키는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피에 의해 정제하여 액체로서 화합물 4를 제공하였다.
수율: 6.1 g (63.47%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.32-7.21 (m, 5 H), 3.75 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.30 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.87-2.84 (m, 1 H), 2.69 (dd, J = 15, 5 Hz, 1 H), 2.56-2.52 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 4H);
LCMS: [M+H] = 248.0, RT = 3.61 분 (프로그램 P1, 칼럼 Y).
C. (S)-2-(1- 벤질 -피페리딘-2-일)에탄올(화합물 5)
건조 THF(200 ml) 중의 화합물 4(6 g, 24.29 mmol)의 교반 용액에 -30℃에서 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H; 톨루엔 중의 1.2 M, 81 ml, 97.16 mmol)를 적하하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. 포화 NH4Cl 용액(15 ml)을 -50℃에서 첨가함으로써 반응 혼합물을 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고, 농축시켜 화합물 5를 제공하였다.
수율: 5.1 g (95.87%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.30-7.18 (m, 5H), 4.40 (s, 1H), 3.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.23 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 3H), 1.40-1.23 (m, 5H);
LCMS: [M+H] = 220.5, RT = 1.78 분 (프로그램 P1, 칼럼 Y).
D. (S)-1- 벤질 -2-(2- 클로로에틸 )피페리딘(화합물 6)
클로로폼(40 ml) 중의 화합물 5(3.5 g, 15.98 mmol), 티오닐 클로라이드(6 ml) 및 4점적의 진한 HCl의 용액을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 포화 중탄산나트륨 용액(50 ml)을 첨가하였으며, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리시키며, 물 및 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고, 농축시켰다. 조질의 물질을 헥산 중의 3.5% EtOAc로 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피에 의해 정제하여 액체로서 화합물 6을 제공하였다.
수율: 3.1 g (81.85%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.30-7.22 (m, 5H), 3.82 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 4H);
LCMS: [M+H] = 237.8, RT = 3.78 분 (프로그램 P1, 칼럼 Y).
E. (S)-N-[2-(1- 벤질 -피페리딘-2-일)에틸]-N- 페닐인단 -2-일- 아민 (화합물 8)
톨루엔(80 ml) 중의 NaNH2(0.74 g, 18.99 mmol)의 교반 용액에 톨루엔(10 ml) 중의 화합물 7(2.91 g, 13.92 mmol) 용액을 빙냉 조건에서 적하하였고, 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 톨루엔(10 ml) 중의 화합물 6(3 g, 12.66 mmol) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였고, 빙냉 조건에서 적하하였으며, 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(70 ml)로 희석시켰고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고 농축시켰다. 조질의 물질을 헥산 중의 11.2% EtOAc로 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 8을 제공하였고, 이것을 끈적거리는 고체로서 분리시켰다.
수율: 1.5 g (28.90%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.30 -7.10 (m, 11H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.64 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.67 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.23-3.15 (m, 5H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.31 (brs, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 2H), 1.35-1.17 (m, 4H);
LCMS: [M+H] = 411.0, RT = 3.20 분 (프로그램 P1, 칼럼 Y).
F. (S)-2-N-페닐-N-[2-(피페리딘-2-일)에틸]인단-2-일- 아민 (화합물 9)
메탄올(30 ml) 중의 화합물 8(0.55 g, 1.34 mmol) 및 암모늄 포메이트(0.85 g, 13.41 mmol)의 교반 용액을 30분 동안 N2 퍼지하였다. 10% Pd-C(0.07 g)를 첨가하였고, 추가 5분 동안 퍼지를 지속하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)(등록상표) 시약을 통해 여과시켰고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 농축시켰으며, 조질의 물질을 50% 아세토나이트릴-물 혼합물 중에 용해시켰고, 동결건조시켜 화합물 9를 제공하였다.
수율: 0.4 g (93.14%);
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.24-7.10 (m, 6 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.63 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.68-4.60 (m, 1 H), 3.38-3.36 (m, 1 H), 3.24-3.11 (m, 3 H), 2.96 (dd, J = 16, 8 Hz, 2 H), 2.93-2.88 (m, 1 H), 2.45-2.35 (m, 2 H), 1.66-1.65 (m, 1 H), 1.47-1.45 (m, 4 H), 1.27-1.23 (m, 2 H), 0.96-0.93 (m, 1 H);
LCMS: [M+H] = 320.8, RT = 3.03 분 (프로그램 P1, 칼럼 Y).
G. (S)-N-페닐-N-[2-(1-프로필-피페리딘-2-일)에틸]인단-2-일- 아민 (화합물 11)
메탄올(15 ml) 중의 화합물 9(0.35 g, 1.09 mmol)의 교반 용액에 NaCNBH3(0.082 g, 1.2 mmol)을 빙냉 조건에서 첨가하였고, 그 다음에 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반시켰다. 프로판알데하이드(10; 0.1 ml, 1.37 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였고, 빙냉 조건에서 적하하였으며, 혼합물을 rt에서 16 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 회전증발기를 사용하여 농축시켰다. 조질의 물질을 DCM 중의 4.6% MeOH로 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피로 정제하여 화합물 11을 제공하였다.
수율: 0.37 g (93.59%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.22-7.15 (m, 6H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.73-6.70 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 6H), 2.99-2.94 (m, 4H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.72-1.53 (m, 10H), 0.85-0.82 (m, 6H);
LCMS: [M+H] = 363.0, RT = 3.44 분 (프로그램 P1, 칼럼 Y).
H. (S)-1,1- 다이프로필 -2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸] 피페리디늄 아이오다이드
다이클로로에탄(DCE, 5 ml) 중의 화합물 11(0.25 g, 0.69 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(1.15 g, 8.29 mmol) 및 1-아이오도프로판(3 ml)을 밀봉 튜브에서 첨가하였고, 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시켰고, DCM으로 세척하였다. 유기층을 회전증발기를 사용하여 농축시켰다. 조질의 물질을 DCM 중의 5.3% 메탄올(MeOH)로 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-1,1-다이프로필-2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드를 제공하였다.
수율: 0.12 g (31.32%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.25-7.16 (m, 6H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.27-3.13 (m, 8H), 3.01-2.95 (m, 3H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 10H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7 Hz, 3H);
LCMS: [M+] = 405.4, RT = 3.49 분;
UPLC: 98.00%, RT = 4.03 분, λ200nm, 이동상 (i) 수중의 0.05% TFA, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB 1.8 μ.
대안적으로, 실시예 1의 화합물을 반응식 27에 기재된 방법에 의해 제조한다.
실시예 2: 일반 과정 A2 - (S)-1,1- 다이에틸 -2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드의 제조
Figure 112018063538312-pat00242
DCE (2 ml) 중의 화합물 9(0.15 g, 0.47 mmol) 및 K2CO3(0.78 g, 5.63 mmol)의 교반 혼합물에 에틸 아이오다이드(2 ml)를 첨가하였고, 밀봉 튜브 내에서 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시켰고, MeOH-DCM으로 세척하였으며, 회전증발기를 사용하여 농축시켰다. 갈색 고체 조질의 물질을 DCM 중의 4% MeOH로 용리하는 230-400 메시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 고체 물질을 에터-헥산과 함께 분쇄하여 (S)-1,1-다이에틸-2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)-에틸]피페리디늄 아이오다이드를 제공하였다.
수율: 0.17 g (71.62%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.26-7.16 (m, 6H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.39-3.16 (m, 9H), 3.04-2.92 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.66-1.47 (m, 6H), 1.19-1.08 (m, 6H);
LCMS: [M+] = 377.8, RT = 3.33 분;
HPLC: 97.43%, RT = 2.73 분, λ200nm, 이동상 (i) 수중의 0.05% HCOOH, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB-C18(4.6 × 50 ㎜) 1.8 μ.
대안적으로, 실시예 2의 화합물을 반응식 27에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
실시예 3: 과정 B1 - 1,1- 다이메틸 -2-[((인단-2-일)(페닐)아미노) 메틸 ] 피페리디늄 아이오다이드의 제조
Figure 112018063538312-pat00243
A. (1- 벤질피페리딘 -2-일)메탄올(화합물 13)
다이메틸포름아마이드(DMF, 50 ml) 중의 피페리딘-2-메탄올(12; 6 g, 52.09 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(10.78 g, 78.14 mmol) 및 벤질 브로마이드(6.85 ml, 57.30 mmol)를 연속해서 0℃에서 첨가하였고, 혼합물을 rt에서 16 시간동안 교반시켰다. 그 다음에 반응 혼합물을 여과시켰고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 중에 용해시켰고, 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고 농축시켰다. 조질의 물질을 30% EtOAc-헥산으로 용리시키는 230-400 메시 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 13을 제공하였다.
수율: 6.0 g (56.6%);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.37-7.21 (m, 5H), 4.05 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11, 4 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11, 4 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.69 (brs, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.70-1.54 (m, 4H), 1.40-1.33 (m, 2H).
B. 1- 벤질 -2-( 클로로메틸 )피페리딘(화합물 14)
클로로폼(50 ml) 중의 화합물 13(3.6 g, 15.00 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 티오닐 클로라이드(1.34 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 중에 용해시켰고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고, 농축시켰다. 조질의 물질을 10% EtOAc-헥산으로 용리하는 230-400 메시 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 화합물 14를 제공하였다.
수율: 3.2 g (82.0%);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.37-7.28 (m, 4H), 7.23-7.21 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.32 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.61 (brs, 1H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.73-1.50 (m, 5H), 1.42-1.33 (m, 1H);
LCMS: [M+H] = 224.2, RT = 3.77 분 (프로그램 P1, 칼럼 Y).
C. N-[(1- 벤질 -피페리딘-2-일) 메틸 ]-N- 페닐인단 -2-일- 아민 (화합물 15)
톨루엔(10 ml) 중의 나트륨 아마이드(706 ㎎, 18.1 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 톨루엔(10 ml) 중의 화합물 7(2.76 g, 13.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반시켰다. 톨루엔 중의 화합물 14(2.69 g, 12.1 mmol) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 16 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고 농축시켰다. 조질의 물질을 15% EtOAc-헥산으로 용리하는 230-400 메시 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 15를 제공하였다.
수율: 1.5 g (31.9%);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.32-7.27 (m, 4H), 7.23-7.13 (m, 7H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.11 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 14, 4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 14 Hz, 1H) 3.24-3.04 (m, 5H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.63-1.61 (m, 1H), 1.48-1.31 (m, 4H).
D. N-페닐-N-(피페리딘-2- 일메틸 )인단-2-일- 아민 (화합물 16)
메탄올(50 ml) 중의 화합물 15(1.5 g, 3.79 mmol) 용액을 20분 동안 아르곤 퍼지하였다. 그 다음에 암모늄 포메이트(2.33 g, 37.87 mmol)를 첨가하였고, 용액을 다른 10분 동안 퍼지하였다. Pd-C(10%; 216 ㎎)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)(등록상표) 시약을 통해 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 농축시켰으며, 조질의 물질을 2% 메탄올-DCM으로 용리하여 230-400 메시 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 16을 제공하였다.
수율: 1.06 g (92.1%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.21-7.13 (m, 6H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 3.15-2.93 (m, 7H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 1H), 1.33-1.19 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 1H).
E. N-[(1- 메틸 -피페리딘-2-일) 메틸 ]-N- 페닐인단 -2-일- 아민 (화합물 17)
DCE (10 ml) 중의 화합물 16(0.2 g, 0.65 mmol)의 교반 용액에 빙냉 조건에서 연속적으로 포름알데하이드(H2O 중의 35%, 0.08 ml, 0.98 mmol), Na(OAc)3BH(0.415 g, 1.95 mmol) 및 아세트산(AcOH, 0.1 ml)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NaOH(1N)로 염기화하였다. 유기층을 분리시키고 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 물질을 5% 메탄올-DCM로 용리하는 230-400 메시 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 17을 제공하였다.
수율: 0.12 g (57.4%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.22-7.13 (m, 6H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 14, 4 Hz, 1H), 3.15-2.96 (m, 5H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.47-1.35 (m, 2H), 1.13-1.06 (m, 2H);
LCMS: [M+H] = 321.0, RT = 3.32 분 (프로그램 P1, 칼럼 Y).
F. 1,1- 다이메틸 -2-[((인단-2-일)(페닐)아미노) 메틸 ] 피페리디늄 아이오다이드
DCE(5 ml) 중의 화합물 17(0.1 g, 0.31 mmol)의 교반 용액에 메틸 아이오다이드(0.058 ml, 0.94 mmol)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 rt에서 16 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰고, 조질의 물질을 메탄올-에터로부터 결정화에 의해 정제하여 1,1-다이메틸-2-[((인단-2-일)(페닐)아미노)메틸]피페리디늄 아이오다이드를 제공하였다.
수율: 0.06 g (41.62%).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.27(t, J = 7.76 Hz, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.96 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 3.83 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.06 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.00-2.98 (m, 5H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.33-1.30 (m, 1H);
LCMS: [M+] = 335.0, RT = 3.26 분;
UPLC: 99.72%, RT = 3.92 분, λ200nm, 이동상 (i) 수중의 0.05% TFA, (i) 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB -C18 (4.6 × 50 ㎜) 1.8 μ.
실시예 4: 일반 과정 B2 - 1,1- 다이메틸 -2-[2-((2- 플루오로페닐 )(인단-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드의 제조
Figure 112018063538312-pat00244
밀봉 튜브 내에서 CHCl3(3 ml) 중의 (2-플루오로-페닐)-인단-2-일-(2-피페리딘-2-일-에틸)-아민(100 ㎎, 0.30 mmol)의 교반 용액에 메틸 아이오다이드(97 ㎕, 1.48 mmol) 및 탄산칼륨(204 ㎎, 1.48 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 다음에 소결 깔때기를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켰으며 용리액으로서 MeOH-DCM(1 내지 5%)을 사용하여 230-400 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 고체를 동결건조시켜 1,1-다이메틸-2-[2-((2-플루오로페닐)(인단-2-일)아미노)-에틸]피페리디늄 아이오다이드를 제공하였다.
수율: 84 ㎎ (57.47%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.33 (t, J = 15 Hz, 1 H), 7.22-7.11 (m, 7 H), 4.23-4.19 (m, 1 H), 3.42 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.31-3.22 (m, 2 H), 3.10-3.07 (m, 1 H), 3.05-3.03 (m, 1 H), 3.01-2.99 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.88-2.85 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.01-1.97 (m, 1 H), 1.86-1.76 (m, 2 H), 1.69-1.66 (m, 2 H), 1.56-1.53 (m, 2 H), 1.41-1.34 (m, 3 H);
LC-MS: [M+] = 367, RT = 2.64 분;
UPLC: 98.63%, RT = 3.96 분, λ200nm, 이동상: (i) 수중의 0.05% TFAr, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB C18 (50 × 4.6 ㎜) 1.8 μ).
실시예 5: 일반 과정 C - 1,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸]피롤리디늄 아이오다이드의 제조
Figure 112018063538312-pat00245
A. 인단-2-일- [2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]페닐아민 (화합물 19)
톨루엔(10 ml) 중의 나트륨 아마이드(256 ㎎, 6.58 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 톨루엔(5 ml) 중의 인단-2-일-페닐-아민 (7; 1.0 g, 4.78 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반시켰다. 톨루엔(5 ml) 중의 2-(2-클로로에틸)-1-메틸-피롤리딘 하이드로클로라이드(18; 0.808 g, 4.39 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시켰고, 물 및 염수로 세척하였으며. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고 농축시켰다. 조질의 물질을 0.8% 메탄올-DCM로 용리하는 중성 알루미나 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 19를 제공하였다.
수율: 0.1 g (7.1%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.26-7.14 (m, 6H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 4H), 2.97-2.88 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H);
LCMS: [M+H] = 321.0, RT = 3.22 분(프로그램 P1, 칼럼 Y).
B. 1,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸] 피롤리디늄 아이오다이드
DCE(3 ml) 중의 화합물 19(0.1 g, 0.31 mmol)의 교반 용액에 메틸 아이오다이드(0.058 ml, 0.94 mmol)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰고, 조질의 물질을 1% 메탄올-DCM로 용리하는 중성 알루미나 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸]피롤리디늄 아이오다이드를 제공하였다.
수율: 0.06 g (41.8%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.24-7.15 (m, 6H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 6H), 3.24-3.13 (m, 4H), 2.98-2.94 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 3H), 1.67-1.62 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 1H);
LCMS: [M+] = 335.4, RT = 3.65 분;
UPLC: 97.93%, RT = 3.37 분, λ200nm, 이동상 (i) 수 중에서 0.05% TFA, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB-C18 (4.6 × 50 ㎜) 1.8 μ.
실시예 6: N- (인단-2-일)페닐아민(화합물 7)의 제조를 위한 일반 과정
Figure 112018063538312-pat00246
DCM(135 ml) 중의 2-인다논(5 g, 37.83 mmol)의 교반 용액에 빙냉 조건에서 연속적으로 아닐린(3.4 ml, 37.83 mmol), AcOH(2.16 ml, 37.83 mmol) 및 Na(OAc)3BH(11.22 g, 52.96 mmol)를 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 반응 혼합물을 EtOAc(450 ml)로 희석시켰고, 물(150 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고 농축시켰다. 조질의 물질을 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피로 정제하였고, 헥산 중의 1.7% EtOAc로 용리시켜 화합물 7을 얻었다.
수율: 7.1 g (89.80%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.24-7.21 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.08 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.53 (t, J = 7 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 16, 7 Hz, 2H), 2.79 (dd, J = 16, 7 Hz, 2H);
LCMS: [M+H] = 210.2, RT = 3.72 분 (프로그램 P1, 칼럼 Y).
실시예 7: 일반 과정 D - 1,1- 다이메틸 -2-[3-((인단-2-일)페닐)아미노)프로필]피페리디늄 아이오다이드의 제조
Figure 112018063538312-pat00247
A: 3-(피페리딘-2-일)프로판-1-올 하이드로클로라이드 (화합물 21)
에탄올(32 ml) 중의 화합물 20(5 g, 36.4 mmol)의 교반 용액에 진한 HCl(3.2 ml)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 N2로 15분 동안 탈기시켰다. 산화 백금(PtO2; 1 g)을 그 다음에 첨가하고, 5분 동안 탈기시켰다. 최종적으로, 반응 혼합물을 45 psi H2 압력하에 파르(Parr) 장치에서 rt에서 16시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)(등록상표) 시약을 통해 여과시켰고, 에탄올로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 조질의 생성물 21을 수득하여 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
수율: 6.2 g (94.8%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ8.88 (brs, 1 H), 8.71 (brs, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 3.40 (d, J = 4 Hz, 2 H), 3.17 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.96 (brs, 1 H), 2.81-2.79 (m, 1 H), 1.84 (d, J = 13 Hz, 1 H), 1.71-1.65 (m, 3 H), 1.62-1.58 (m, 1 H), 1.56-1.43 (m, 3 H), 1.40-1.38 (m, 1 H).
B: 3-(1- 벤질 -피페리딘-2-일)프로판-1-올(화합물 22)
에탄올(23 ml) 중의 화합물 21(3 g, 16.71 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(11.5 g, 83.55 mmol)를 빙냉 조건에서 소량 첨가하였다. 벤질 브로마이드(2 ml, 16.71 mmol)를 그 다음에 첨가하였고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시켰고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축시켰고, 잔사를 EtOAc 중에 용해시켰으며, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고 농축시켰다. 조질의 물질을 용리액으로서 1 내지 3% MeOH-DCM을 사용하여 230-400 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 22를 수득하였다.
수율: 2.6 g(66.7%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.30-7.29 (m, 4 H), 7.23-7.21 (m, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 3.91 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.37 (s, 2 H), 3.16 (d, J = 14 Hz, 1 H), 2.62 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.28 (s, 1 H), 1.99-1.94 (m, 1 H), 1.60-1.48 (m, 4 H), 1.43-1.24 (m, 4 H);
LCMS [M+H]: 234.2, RT = 2.07 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y).
C: 3- (1-벤질-피페리딘-2-일)프로피온알데하이드 (화합물 23)
옥살릴 클로라이드(0.55 ml, 6.44 mmol)를 -78℃에서 건조 DCM(40 ml) 중의 DMSO(0.92 ml, 12.87 mmol)의 교반 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반시켰다. DCM(15 ml) 중에 용해시킨 화합물 22(1 g, 4.29 mmol)을 적하하였고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 반응 혼합물을 Et3N(2.9 ml, 21.45 mmol)을 적하함으로써 퀀칭하였고, 용액을 rt에서 15분 동안 교반시켰다. 그 다음에 물을 용액에 첨가하였으며, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고, 농축시켜 조질의 화합물 23을 수득하여, 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
수율: 820 ㎎ (83%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ9.68 (s, 1 H), 7.52-7.31 (m, 5 H), 3.88-3.84 (m, 1 H), 3.55-3.47 (m, 1 H), 3.20-3.16 (m, 1 H), 2.67 (brs, 1 H), 2.33 (brs, 1 H), 2.10-2.01 (m, 1 H), 1.88-1.76 (m, 2 H), 1.72-1.61 (m, 3 H), 1.45-1.21 (m, 4 H).
D: [3-(1- 벤질 -피페리딘-2-일)-프로필]인단-2-일- 아민 (화합물 24)
DCM(15 ml) 중의 화합물 23(820 ㎎, 3.55 mmol)의 교반 용액에 2-아미노-인단(472 ㎎, 3.55 mmol)을 빙냉 조건에서 적하하였다. 아세트산(0.2 ml)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(2.2 g, 10.65 mmol)를 빙냉 조건에서 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고 농축시켰다. 조질의 물질을 용리액으로서 1-3% MeOH-DCM을 사용하여 230-400 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 24를 수득하였다.
수율: 500 ㎎ (40.5%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.29 (d, J = 4 Hz, 4 H), 7.22-7.17 (m, 3 H), 7.12-7.11 (m, 2 H), 3.91 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.59 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.18 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.11-3.05 (dd, J = 7, 16 Hz, 2 H), 2.75-2.70 (dd, J = 6, 16 Hz, 2 H), 2.63 (brs, 3 H), 2.29 (brs, 1 H), 2.04-1.97 (m, 1 H), 1.58 (brs, 4 H), 1.45-1.28 (m, 5 H), 1.23 (s, 1 H);
LCMS [M+H] = 349.2, RT = 2.89 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y)
E: [3-(1- 벤질 -피페리딘-2-일)-프로필]인단-2-일- 페닐아민 (화합물 25)
건조 톨루엔(12 ml) 중의 화합물 24(400 ㎎, 1.15 mmol)의 교반 용액에 브로모-벤젠(0.12 ml, 1.15 mmol) 및 칼륨 3차 뷰톡시드(322 ㎎, 2.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 질소 퍼지하였다. 최종적으로, DavePhos(90 ㎎, 0.23 mmol) 및 Pd2(dba)3(136 ㎎, 0.15 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 얇은 막 크로마토그래피(TLC)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 그 다음에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고, 물 및 염수로 세척하였으며, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 용리액으로서 5-20% EtOAc-헥산을 사용하여 230-400 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 25를 수득하였다.
수율: 290 ㎎ (59.5%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.29-7.21 (m, 6 H), 7.16-7.12 (m, 5 H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.63 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.86 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.17-3.07 (m, 5 H), 2.96-2.90 (dd, J = 6, 16 Hz, 2 H), 2.60-2.58 (m, 1 H), 2.20 (brs, 1 H), 1.98-1.89 (m, 1 H), 1.56 (brs, 2 H), 1.48-1.40 (m, 5 H), 1.30-1.23 (m, 3 H);
LCMS [M+H] = 424.8, RT = 3.14 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y).
F: 인단-2-일-페닐- (3-피페리딘-2-일-프로필)아민(화합물 26)
메탄올(20 ml) 중의 화합물 25(340 ㎎, 0.80 mmol) 및 암모늄 포메이트(506 ㎎, 8.02 mmol)를 15분 동안 N2 퍼지하였고, 10% Pd-C 촉매(68 ㎎)을 첨가하였으며, 다른 5분 동안 퍼지를 지속하였고, 혼합물을 110℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)(등록상표) 시약을 통해 여과시켰고, 메탄올로 세척하였다. 합한 유기층을 회전증발기에서 농축시켰다. 소량의 물을 잔사에 첨가하였고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하였으며, 농축시켜 화합물 26을 수득하였다.
수율: 248 ㎎ (92.6%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.24-7.23 (m, 2 H), 7.19-7.15 (m, 4 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.66 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.64 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.16-3.13 (m, 4 H), 3.06 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.99-2.93 (dd, J = 7, 16 Hz, 2 H), 2.67-2.61 (m, 2 H), 1.70-1.58 (m, 3 H), 1.51-1.45 (m, 2 H), 1.42-1.27 (m, 4 H), 1.14-1.09 (m, 1 H);
LCMS [M+H] = 335.2, RT = 3.73 분, (프로그램 P1, 칼럼 Z).
G: 1,1- 다이메틸 -2-[3-(인단-2-일)페닐)아미노)프로필] 피페리디늄 아이오다이드
밀봉 튜브 내 CHCl3(3 ml) 중의 화합물 26(100 ㎎, 0.30 mmol)의 교반 용액에 메틸 아이오다이드(97 ㎕, 1.50 mmol) 및 탄산칼륨(207 ㎎, 1.50 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과시켰다. 여과액을 회전증발기에서 농축시켰으며, 용리액으로서 MeOH-DCM(1-3%)를 사용하는 230-400 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[3-(인단-2-일-페닐-아미노)-프로필]-1,1-다이메틸-피페리디늄 아이오다이드를 수득하였다.
수율: 51 ㎎ (46.9%);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1 H), 7.25 (s, 3 H), 7.16 (t, J = 3 Hz, 2 H), 6.89-6.82 (m, 3 H), 4.52 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.66-3.50 (m, 1 H), 3.38-3.33 (m, 4 H), 3.27-3.13 (m, 4 H), 3.04-2.97 (m, 5 H), 1.87-1.81 (m, 5 H), 1.68-1.61 (m, 1 H), 1.48-1.42 (m, 2 H), 1.29-1.23 (m, 2 H);
LCMS [M+] = 363, RT = 3.32 분.
UPLC: 98.11%, RT = 3.11 분, λ200nm, 이동상: (i) 수중의 0.05% TFA, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB C18 (50 × 4.6 ㎜) 1.8 μ
실시예 8: 일반 과정 E - 1,1- 다이메틸 -2-[((인단-2-일)페닐)아미노) 메틸 ]피롤리디늄 아이오다이드의 제조
Figure 112018063538312-pat00248
A: 피롤리딘 -1,2- 다이카복실산 1- tert - 뷰틸 에스터 2- 메틸 에스터
DMF(25 ml) 중의 피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-뷰틸 에스터 (5.0 g, 23.25 mmol) 및 메틸 아이오다이드(6.0 ml, 93.02 mmol)의 교반 용액에 NaH(60% w/w, 2.3 g, 57.09 mmol)를 0℃에서 소량 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉수에 부었고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰으며, 농축시켜 조질의 화합물 2d를 제공하였다.
수율: 5.0 g (93.91%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ4.18-4.13 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.38-3.32 (m, 2 H), 2.22-2.18 (m, 1 H), 1.87-1.78 (m, 3 H), 1.32 (s, 9 H);
LCMS [M+H] = 230.2, RT = 3.28 분 (프로그램 P1, 칼럼 Z).
B: 1- 벤질 - 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스터
DCM(55 ml) 중의 화합물 2d(6.8 g, 29.69 mmol)의 교반 용액에 빙냉 조건에서 TFA(15.2 ml, 203.94 mmol)를 적하하였다. 얻어진 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰고, 조질의 물질을 아세토나이트릴(100 ml) 중에 용해시켰으며, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에 K2CO3(20.48 g, 148.47 mmol)을 첨가하였고(pH를 염기성으로 조절함) 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드(5.2 ml, 44.54 mmol)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 16 시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시켰고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰으며, 농축하여, 조질의 화합물 4d를 제공하였다.
수율: 3.0 g (46.11%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.32-7.21 (m, 5 H), 3.85 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.50 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.28-3.24 (m, 1 H), 2.86-2.81 (m, 1 H), 2.38-2.32 (m, 1 H), 2.08-2.03 (m, 1 H), 1.84-1.69 (m, 3 H);
LCMS [M+H] = 219.6, RT = 3.35 분 (프로그램 P1, 칼럼 X).
C: (1- 벤질 - 피롤리딘 -2-일)메탄올
THF(120 ml) 중의 LAH(1.03 g, 27.39 mmol)의 교반 현탁액에 THF(30 ml) 중의 화합물 4d(3.0 g, 13.69 mmol) 용액을 빙냉 조건에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수 용액의 첨가에 의해 퀀칭시켰고, 셀라이트(Celite)(등록상표) 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고, 농축시켜 조질의 화합물 5d를 얻었다.
수율: 2.5 g (95.54%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.30-7.19 (m, 5 H), 4.37 (t, J = 5 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.47-3.41 (m, 1 H), 3.32 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.27-3.24 (m, 1 H), 2.76-2.74 (m, 1 H), 2.58-2.55 (m, 1 H), 2.16-2.10 (m, 1 H), 1.86-1.80 (m, 1 H), 1.60-1.55 (m, 3 H);
LCMS: [M+H] = 192.0, RT = 1.67 분 (프로그램 P1, 칼럼 Y).
D: 1- 벤질피롤리딘 -2- 카복스알데하이드
DCM(120 ml) 중의 DMSO(2.79 ml, 39.27 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드(1.69 ml, 19.63 mmol)를 -78℃에서 적하하였고, 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. DCM(30 ml) 중의 화합물 5d(2.5 g, 13.08 mmol)의 용액을 그 다음에 서서히 첨가하였고, -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 트라이에틸 아민(TEA; 9.1 ml, 65.44 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰으며, 농축시켜 조질의 화합물 31a를 제공하였다.
수율: 2.59 g;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ9.26 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.32-7.23 (m, 5 H), 3.73 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.98-2.94 (m, 2 H), 2.39-2.32 (m, 1 H), 1.97-1.90 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 3 H).
E: (1- 벤질 - 피롤리딘 -2- 일메틸 )인단-2-일- 아민
DCM(30 ml) 중의 화합물 31a(1.6 g, 8.46 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 연속적으로 2-아미노인단(1.12 g, 8.46 mmol), Na(OAc)3BH(5.38 g, 25.40 mmol) 및 아세트산(0.5 ml)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시켰으며, 유기층을 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고, 농축하였으며, 조질의 물질을 8% 에틸 아세테이트-헥산을 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표)에 의해 정제하여 끈적거리는 화합물 24d를 제공하였다.
수율: 1.5 g (57.94%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.30-7.09 (m, 9 H), 3.96 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.46-3.42 (m, 1 H), 3.25 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.07-2.99 (m, 2 H), 2.78-2.74 (m, 1 H), 2.68-2.55 (m, 5 H), 2.15-2.08 (m, 1 H), 1.87-1.82 (m, 1 H), 1.67-1.55 (m, 3 H);
LCMS [M+H] = 307.0, RT = 3.23 분 (프로그램 P1, 칼럼 X).
F: (1- 벤질피롤리딘 -2- 일메틸 )인단-2-일- 페닐아민 (화합물 33)
1,4-다이옥산(30 ml) 중의 화합물 24d(1.0 g, 3.26 mmol), 브로모벤젠(0.6 ml, 6.53 mmol), KOtBu(0.92 g, 8.16 mmol) 및 DavePhos(0.26 g, 0.65 mmol)의 교반 혼합물을 15분 동안 질소 퍼지하였다. Pd2(dba)3(0.3 g, 0.33 mmol)를 그 다음에 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조건 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시켰고, 여과시켰으며, 농축시켰고, 6% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피로 끈적거리는 화합물 8d를 제공하였다.
수율: 0.24 g (9.62%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.30-7.27 (m, 2 H), 7.23-7.13 (m, 9 H), 6.88-6.86 (m, 2 H), 6.76-6.68 (m, 1 H), 4.64-4.60 (m, 1 H), 4.00 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.26-3.22 (m, 2 H), 3.15-3.09 (m, 4 H), 3.04-2.98 (m, 1 H), 2.80-2.77 (m, 2 H), 2.15-2.09 (m, 1 H), 1.82-1.77 (m, 1 H), 1.62-1.57 (m, 2 H), 1.51-1.48 (m, 1 H);
LCMS [M+H] = 383.2, RT = 2.69 분 (프로그램 P1, 칼럼 Y).
G: 인단-2-일- 페닐피롤리딘 -2-일-메틸아민(화합물 34)
MeOH(30 ml) 중의 화합물 8d(0.7 g, 1.83 mmol) 및 HCOONH4(2.32 g, 36.79 mmol)의 교반 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼지하였다. 10% Pd-C(0.28 g)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 6시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)(등록상표) 패드를 통해 여과시켰고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 농축시켰으며, 잔사를 에틸 아세테이트에서 취하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시켰고, 여과시켰으며, 농축시켰고, 10% 메탄올-DCM로 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피로 화합물 9g를 제공하였다.
수율: 0.35 g (65.50%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.23-7.20 (m, 4 H), 7.15-7.13 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.78 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.61-4.57 (m, 1 H), 3.33-3.30 (m, 1 H), 3.16-3.06 (m, 4 H), 3.01-2.89 (m, 4 H), 1.86-1.67 (m, 3 H), 1.44-1.38 (m, 1 H);
LCMS [M+H] = 293.0, RT = 2.90 분 (프로그램 P1, 칼럼 Y).
H: 1,1- 다이메틸 -2-[((인단-2-일)페닐)아미노) 메틸 ] 피롤리디늄 아이오다이드
CHCl3(4 ml) 중의 화합물 9g(0.12 g, 0.41 mmol)의 교반 용액에 연속적으로 K2CO3(0.57 g, 4.1 mmol) 및 메틸 아이오다이드(0.3 ml, 4.1 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 밀봉 튜브 내 50℃에서 40시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시켰고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 농축시켰으며, 조질의 물질을 2.5% 메탄올-DCM으로 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체를 얻었고, 이를 펜탄 및 에터와 함께 분쇄하여 2-[(인단-2-일-페닐-아미노)-메틸]-1,1-다이메틸-피롤리디늄 아이오다이드를 제공하였다.
수율: 0.056 g (30.48%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.32-7.28 (m, 2 H), 7.20-7.10 (m, 6 H), 6.96 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.43-4.38 (m, 1 H), 3.79-3.74 (m, 1 H), 3.60-3.54 (m, 2 H), 3.52-3.46 (m, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 3.09-2.99 (m, 4 H), 2.92 (s, 3 H), 2.18-2.15 (m, 1 H), 1.97-1.90 (m, 3 H);
LCMS [M+] = 321.2, RT = 2.99 분;
UPLC: 97.43%, RT = 4.44 분, λ200nm, 이동상 (i) 수중의 0.05% HCOOH, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 제미니(Gemini)(등록상표) NX C18 (50 × 4.6 ㎜), 3 μ.
실시예 9 내지 35
표 2에서 열거하는 추가적인 화합물을 실시예 1 내지 8 및 반응식 1 내지 27에서 기재한 방법을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다. 실시예 9 내지 35에 대한 수율 및 1H-NMR, LCMS, 및 HPLC 특징 데이터는 표 2 바로 다음에 제공된다.
실시예 36: 일반 과정 F - 1,1- 다이에틸 -2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸]피롤리디늄 아이오다이드의 제조
Figure 112018063538312-pat00249
A: 2- 메톡시카보닐메틸피롤리딘 -1- 카복실산 tert - 뷰틸 에스터(화합물 36)
건조 THF 중의 피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-tert-뷰틸 에스터 35 (10 g, 46.46 mmol)의 교반 용액에 N-메틸 모폴린(6.4 ml, 58.1mmol) 및 아이소뷰틸 클로로포메이트(6.7 ml, 65.1mmol)을 -30℃에서 적하하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반시켰고, 다이아조메탄 용액(인시츄로 제조)을 -30℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 rt에서 밤새 교반시켰다. 과량의 다이아조메탄을 아세트산(15 ml)으로 퀀칭하였고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에터 중에 용해시켰고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고, 증발시켰다. 잔사를 메탄올(100 ml) 중에 용해시켰고, Ag2O(5.5 g)를 빙냉 조건에서 소량 첨가한 다음, rt에서 2시간 동안 교반시켰다. 클로로폼을 첨가하였으며, 셀라이트(Celite)(등록상표) 시약을 통해 여과시켰고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 농축시켰으며, 조질의 물질을 1-5%의 에틸 아세테이트-헥산으로 용리하는 실리카겔(230-400 메시) 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 액체 화합물 36을 얻었다.
수율: 4.0 g (45%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ3.99-3.95 (m, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.23-3.21 (m, 2 H), 2.72-2.65 (m, 1 H), 2.38-2.34 (m, 1 H), 1.98-1.95 (m, 1 H), 1.81-1.72 (m, 2 H), 1.65-1.63 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H).
B: 2-(2-하이드록시에틸) 피롤리딘 -1- 카복실산 tert - 뷰틸 에스터(화합물 37)
건조 THF(100 ml) 중의 LAH(0.94 g, 24.69 mmol) 교반 용액에 0℃에서 THF(40 ml) 중의 화합물 36(3.0 g 12.34 mmol)의 용액을 첨가하였고, rt에서 16 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수 용액으로 퀀칭하였고, 셀라이트(Celite)(등록상표) 층을 통해 여과시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰고, 증발시켰다. 조질의 물질을 2-3%의 메탄올-DCM으로 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피에 의해 정제하여 액체 화합물 37을 제공하였다.
수율: 1.4 g (52.8%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ4.37 (t, J = 5 Hz, 1 H), 3.73-3.71 (m, 1 H), 3.42-3.37 (m, 2 H), 3.22-3.19 (m, 2 H), 1.83-1.64 (m, 5 H), 1.43-1.41 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H);
LCMS [M+H] = 216.0, RT = 2.83 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y)
C: 2-(2- 옥소에틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실산 tert - 뷰틸 에스터 (화합물 38)
DCM(60 ml) 중의 DMSO(2.08 ml, 29.30 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 옥살릴 클로라이드(1.26 ml, 14.65 mmol)를 첨가하였고, 15분 동안 교반시켰다. 그 다음에 DCM(30 ml) 중의 화합물 37(2.1 g, 9.76 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였고, 동일 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. TEA(4.9 ml, 48.83 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 rt로 가온시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 물 및 염수로 세척하였으며. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고, 증발시켜 조질의 화합물 38을 제공하였다.
수율: 2.3 g(조질)
D: 2-[2-((인단-2-일)아미노)에틸] 피롤리딘 -1- 카복실산 tert - 뷰틸 에스터 (화합물 39)
DCM(90 ml) 중의 화합물 38(2.3 g, 10.80 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 연속적으로 2-아미노인단(1.4 ml, 10.80 mmol), Na(OAC)3BH(6.86 g, 32.39 mmol) 및 아세트산(2 ml)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 rt에서 16 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM 중에 희석시켰고, 1N NaOH, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰고, 여과시켰으며, 증발시켰다. 조질의 물질을 3 내지 4%의 메탄올-DCM으로 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 39를 제공하였다.
수율: 3.0 g(84.26%).
E: 2-[2-(((인단-2-일)페닐)아미노)-에틸] 피롤리딘 -1- 카복실산 tert - 뷰틸 에스터 (화합물 40)
다이옥산(22 ml) 중의 화합물 39(1.5 g, 4.54 mmol)의 교반 용액에 브로모벤젠(1 ml, 9.09 mmol), DavePhos(0.36 g, 0.91 mmol) 및 KOtBu(1.28 g, 11.36 mmol)을 첨가하였고, 15분 동안 아르곤 퍼지하였다. 그 다음에 Pd2(dba)3(0.42 g, 0.45 mmol)를 첨가하였고, 용액을 다시 15분 동안 퍼지하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 5 내지 6%의 에틸 아세테이트-헥산으로 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 40을 제공하였다.
수율: 1.7 g (94.44%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.24-7.22 (m, 2 H), 7.18-7.14 (m, 4 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.65 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.66-4.64 (m, 1 H), 3.62-3.60 (m, 1 H), 3.21-3.14 (m, 6 H), 2.97-2.90 (m, 2 H), 1.82-1.77 (m, 2 H), 1.67-1.65 (m, 2 H), 1.40-1.35 (m, 11 H);
LCMS [M+H] = 407.0, RT = 2.53 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y).
F: 2-[2-(((인단-2-일)페닐)아미노)에틸] 피롤리딘 (화합물 41)
다이옥산-HCl(25 ml)을 0℃에서 화합물 40(1 g, 2.46 mmol)에 첨가하였고, rt에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시켰고, 에틸 아세테이트 중에 희석시켰으며, 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 조질의 화합물 41을 제공하였다.
수율: 0.6 g (조질).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.25-7.22 (m, 2 H), 7.18-7.14 (m, 4 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.63 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.67-4.63 (m, 1 H), 3.21-3.13 (m, 3 H), 3.00-2.95 (m, 2 H), 2.83-2.75 (m, 2 H), 2.66-2.64 (m, 1 H), 1.74-1.71 (m, 1 H), 1.57-1.50 (m, 4 H), 1.08-1.07 (m, 1 H);
LCMS [M+H] = 307.0, RT = 3.01 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y).
G: 1,1- 다이에틸 -2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸] 피롤리디늄 아이오다이드
클로로폼(6 ml) 중의 화합물 41(0.3 g, 0.98 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(0.68 g, 4.90 mmol) 및 에틸 아이오다이드(0.75 ml, 9.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브 내 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시켰고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 1-2%의 메탄올-DCM으로 용리하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 끈적거리는 화합물을 제공하였다. 화합물을 동결건조시켰고, 고진공하에 건조시켜 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 0.12 g (24.99%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.25-7.16 (m, 6 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.73 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.65-4.61 (m, 1 H), 3.59-3.55 (m, 1 H), 3.45-3.36 (m, 2 H), 3.25-3.05 (m, 8 H), 3.02-2.94 (m, 2 H), 2.22-2.20 (m, 1 H), 1.92-1.90 (m, 3 H), 1.69-1.64 (m, 2 H), 1.18-1.08 (m, 6 H);
LCMS [M+] = 363.0, RT = 3.07 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y);
UPLC: 98.00% (RT = 4.97 분, λ200nm, 이동상 A. 수중의 0.05% TFA, B. 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB-C18 (50 × 4.6 ㎜) 1.8 μ).
실시예 37: 일반 과정 G - 1,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(피리딘-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드의 제조
Figure 112018063538312-pat00250
A. 2-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸 에스터 (화합물 42)
DCM(80 ml) 중의 피페리딘-2-에탄올(5 g, 38.69 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TEA (6.5 ml, 46.43 mmol), 다음에 BOC 무수물(9.8 ml, 42.56 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고, 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고, 농축시켜 조질의 화합물 42를 얻었다.
수율: 10 g (조질);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ4.33 (t, J = 5 Hz, 1 H), 4.20-4.18 (m, 1 H), 3.82-3.79 (m, 2 H), 3.37-3.34 (m, 1 H), 2.73 (t, J = 13 Hz, 1 H), 1.79-1.72 (m, 1 H), 1.61-1.47 (m, 7 H), 1.38 (s, 9 H), 1.26-1.22 (m, 1 H);
LCMS [M+H] = 230.2, RT = 2.95 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y).
B. 2-(2- 옥소에틸 )피페리딘-1- 카복실산 tert - 뷰틸 에스터(화합물 43)
DCM(60 ml) 중의 DMSO(1.86 ml, 26.2 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 (COCl)2(1.13 ml, 13.1 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시켰다. DCM(20 ml) 중의 화합물 42(2 g, 8.733 mmol)을 그 다음에 -78℃에서 적하한 다음 용액을 1시간 동안 동일 온도에서 교반시켰다. 그 다음에 TEA(6.06 ml, 43.66 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 rt에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하였으며, Na2SO4로 건조시켰고, 여과시켰으며, 농축시켜 끈적거리는 조질의 화합물 43을 제공하였다.
수율: 2.4 g(조질).
C. 2-[2-((인단-2-일)아미노)에틸]피페리딘-1- 카복실산 tert - 뷰틸 에스터(화합물 44)
DCM(50 ml) 중의 화합물 43(2.4 g, 10.57 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 연속적으로 2-아미노인단(1.37 ml, 10.57 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(6.72 g, 31.72 mmol) 및 아세트산(2 점적)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1N NaOH로 염기화하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였으며, 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고, 농축시켰다. 조질의 화합물을 4-5% 메탄올-DCM을 용리하는 칼럼 크로마토그래피(230-400 실리카 메시를 사용)에 의해 정제하여 원하는 화합물 44를 제공하였다.
수율: 1.6 g (44.4%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.18-7.13 (m, 2 H), 7.11-7.08 (m, 2 H), 4.19 (brs, 1 H), 3.84-3.81 (m, 1 H), 3.52-3.49 (m, 1 H), 3.07-3.02 (m, 2 H), 2.76-2.60 (m, 5 H), 1.86-1.83 (m, 1 H), 1.57-1.50 (m, 7 H), 1.39 (s, 9 H), 1.25-1.23 (m, 1 H);
LCMS [M+H] = 345.0, RT = 3.04 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y).
D: 2-[2-((인단-2-일)(피리딘-2-일)아미노)에틸]피페리딘-1- 카복실산 tert-뷰틸 에스터(화합물 45)
톨루엔(20 ml) 중의 화합물 44(0.6 g, 1.74 mmol), 2-브로모-피리딘(0.17 ml, 1.74 mmol) 및 NaOtBu (0.23 g, 2.44 mmol)의 교반 혼합물을 15분 동안 아르곤 퍼지하였다. Pd2(dba)3(0.08 g, 0.09 mmol) 및 P(i-BuNCH2CH2)3N(0.12 ml, 0.35 mmol)을 그 다음에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 다시 15분 동안 아르곤으로 탈기하였고, 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 화합물을 1 내지 2%의 에틸 아세테이트-헥산으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(230-400 메시 실리카겔을 사용)에 의해 정제하여 원하는 화합물 45를 제공하였다.
수율: 0.32 g (43.6%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ8.10-8.08 (m, 1 H), 7.51-7.47 (m, 1 H), 7.25-7.23 (m, 2 H), 7.17-7.15 (m, 2 H), 6.62 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.57-6.54 (m, 1 H), 5.29-5.26 (m, 1 H), 4.10-4.08 (m, 1 H), 3.78-3.75 (m, 1 H), 3.36-3.34 (m, 1 H), 3.22-3.13 (m, 3 H), 2.98-2.91 (m, 2 H), 2.65-2.59 (m, 1 H), 1.83-1.80 (m, 1 H), 1.67-1.61 (m, 1 H), 1.54-1.50 (m, 1 H), 1.45-1.42 (m, 4 H), 1.32 (s, 9 H), 1.26-1.17 (m, 1 H);
LCMS [M+H] = 422.6, RT = 3.18 분, (프로그램 R1, 칼럼 X).
E. 2-[2-((인단-2-일)(피리딘-2-일)아미노)에틸]피페리딘(화합물 46)
다이옥산-HCl(10 ml)을 0℃에서 화합물 45(0.35 g, 0.83 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 건조시켰다. 조질의 화합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰고, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 원하는 화합물 46을 제공하였다.
수율: 0.23 g (87%);
LCMS [M+H] = 322.4, RT = 2.25 분, (프로그램 R1, 칼럼 Z).
F. 1,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(피리딘-2-일)아미노)에틸] 피페리디늄 아이오다이드
클로로폼(5 ml) 중의 화합물 46(0.12 g, 0.37 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(0.257 g, 1.87 mmol) 및 메틸 아이오다이드(0.12 ml, 1.87 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 밀봉 튜브 내 50℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시켰고, 여과액을 농축시켰다. 조질의 물질을 2 내지 3%의 메탄올-DCM으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피(230 내지 400 메시 실리카)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 제공하였다.
수율: 0.08 g (44.96%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ8.11 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.27-7.25 (m, 2 H), 7.19-7.17 (m, 2 H), 6.74 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.63-6.60 (m, 1 H), 5.17-5.10 (m, 1 H), 3.46-3.43 (m, 3 H), 3.28-3.25 (m, 2 H), 3.20-3.13 (m, 2 H), 3.07-2.99 (m, 5 H), 2.85 (s, 3 H), 2.12-2.09 (m, 1 H), 1.92-1.89 (m, 1 H), 1.82-1.76 (m, 1 H), 1.70-1.67 (m, 2 H), 1.60-1.50 (m, 2 H), 1.40-1.37 (m, 1 H);
LCMS [M+] = 350.4, RT = 1.72 분 (프로그램 R1, 칼럼 Z)
UPLC: 99.57% (RT = 2.70 분, λ200nm, 이동상 A. 수중의 0.05% TFA, B. 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) XDB-C18 (4.6 × 50 ㎜), 1.8 μ).
실시예 38: 일반 과정 H - 1,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(피리미딘-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드의 제조
Figure 112018063538312-pat00251
A. 2-[2-((인단-2-일)(피리미딘-2-일)아미노)에틸]피페리딘-1- 카복실산 tert-뷰틸 에스터(화합물 47)
건조 톨루엔(35 ml) 중의 화합물 44(1.2 g, 3.48 mmol)의 교반 용액에 2-브로모-피리미딘(0.55 g, 3.48 mmol) 및 NaOtBu(0.47 g, 4.88 mmol)을 첨가하였고, 용액을 30분 동안 아르곤 퍼지하였다. Pd2(dba)3(0.159 g, 0.17 mmol) 및 버카데 초염기(0.24 g, 0.70 mmol)를 그 다음에 첨가하였고, 용액을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을셀라이트(Celite)(등록상표) 시약을 통해 여과시켰고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 물 및 염수 용액으로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고, 농축시켰다. 조질의 물질을 14 내지 15% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 47을 얻었다.
수율: 0.303 g (20.6%);
1H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.35 (d, J = 5 Hz, 2 H), 7.22 (s, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 6.61 (t, J = 5 Hz, 1 H), 5.47-5.43 (m, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 3.77-3.74 (m, 1 H), 3.42-3.39 (m, 1 H), 3.18-3.11 (m, 2 H), 3.03-2.97 (m, 2 H), 2.65 (t, J = 12 Hz, 1 H), 1.89-1.87 (m, 1 H), 1.66-1.63 (m, 1 H), 1.55-1.37 (m, 6 H), 1.31 (s, 9 H), 1.26-1.17 (m, 1 H);
LCMS [M+H] = 423.2, RT = 2.62 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y).
B. 2-[2-((인단-2-일)(피리미딘-2-일)아미노)에틸]피페리딘 (화합물 48)
화합물 47(0.303 g, 0.72 mmol)에 빙냉 조건에서 다이옥산-HCl(20 ml)을 첨가하였고, 용액을 rt에서 4시간 동안 교반시켰다. 그 다음에 용액을 감압하에 농축시켰고, 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고, 감압하에 농축시켜 끈적거리는 화합물 48을 제공하였다.
수율: 0.21 g (90.83%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.34 (d, J = 5 Hz, 2 H), 7.22-7.21 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 6.59 (t, J = 9 Hz, 1 H), 5.37-5.34 (m, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 3.77-3.74 (m, 1 H), 3.55-3.53 (m, 2 H), 3.16-3.01 (m, 4 H), 2.9-2.88 (m, 1 H), 1.53-1.45 (m, 5 H), 1.35-1.23 (m, 3 H);
LCMS [M+H] = 322.8, RT = 3.08 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y).
C. 1,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(피리미딘-2-일)아미노)에틸] 피페리디늄 아이오다이드
CHCl3(5 ml) 중의 화합물 48(0.21 g, 0.65 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(0.45 g, 3.26 mmol)을 첨가한 다음 메틸 아이오다이드(0.2 ml, 3.26 mmol)을 첨가하였다. 용액을 밀봉 튜브 내 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과시켰고, 농축시켰다. 조질의 물질을 1-1.5% 메탄올-DCM으로 용리하는 중성 알루미나 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 0.16 g (51.34%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.39 (d, J = 5 Hz, 2 H), 7.25-7.24 (m, 2 H), 7.18-7.16 (m, 2 H), 6.68-6.66 (m, 1 H), 5.45-5.41 (m, 1 H), 3.55-3.51 (m, 2 H), 3.46-3.42 (m, 1 H), 3.26-3.23 (m, 2 H), 3.12-3.05 (m, 7 H), 2.86 (s, 3 H), 2.20-2.17 (m, 1 H), 1.93-1.36 (m, 7 H);
LCMS [M+] = 351, RT = 2.90 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y);
UPLC: 99.9% (RT = 4.70 분, λ220nm, 이동상; A. 수중의 0.05% TFA, B. 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB-C18 (50 × 4.6 ㎜) 1.8 μ).
실시예 39: 일반 과정 I - 1,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(티아졸-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드의 제조
Figure 112018063538312-pat00252
A. 2-(1- 벤질피페리딘 -2-일)에탄올(화합물 49)
에탄올(240 ml) 중의 피페리딘-2-에탄올(20 g, 155 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 K2CO3(106 g, 775.1 mmol)를 첨가한 다음 벤질 브로마이드(18.4 ml, 155.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반시켰으며, 소결 깔때기를 통해 여과시켰고, 농축시켰다. 조질의 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였으며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰고, 농축하여 액체 화합물 49를 얻었다.
수율: 25 g (73.65%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.31 (d, J = 13 Hz, 4 H), 7.24-7.19 (m, 1 H), 4.41 (s, 1 H), 3.88 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.54-3.41 (m, 2 H), 3.31-3.23 (m, 1 H), 2.62-2.58 (m, 1 H), 2.45 (s, 1 H), 2.06-2.01 (m, 1 H), 1.83-1.76 (m, 1 H), 1.66-1.57 (m, 3 H), 1.42-1.26 (m, 4 H);
LCMS [M+H] = 220.4, RT = 2.35 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y).
B. (1-벤질피페리딘-2-일)아세트알데하이드 (화합물 50)
건조 DCM(220 ml) 중의 DMSO(5.84 ml, 82.2 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 (COCl)2(3.55 ml, 41.1 mmol)를 첨가하였고, 동일 온도에서 20분 동안 혼합물을 교반시켰다. DCM(30 ml) 중의 화합물 49(6 g, 27.4 mmol) 용액을 그 다음에 서서히 첨가하였고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. TEA(13.8 ml, 137 mmol)를 -78℃에 첨가하였고, 반응 혼합물을 교반시켰으며, 실온으로 되게 하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였으며, 무수 Na2SO4로 건조시켰고, 여과시켰으며, 농축시켜 끈적거리는 화합물 50을 제공하였다.
수율: 7.0 g (조질);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ9.76 (s, 1 H), 7.43-7.21 (m, 5 H), 3.81 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.06 (d, J = 6 Hz, 1 H), 2.92 (s, 1 H), 2.71-2.62 (m, 2 H), 2.58-2.49 (m, 3 H), 2.13-2.03 (m, 1 H), 1.79-1.59 (m, 3 H), 1.44-1.35 (m, 4 H), 1.23-1.16 (m, 1 H).
C. 2-[1- 벤질 -2-((인단-2-일)아미노)에틸]피페리딘(화합물 51)
DCM(120 ml) 중의 화합물 50(7 g, 32.2 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 연속적으로 2-아미노인단(4.29 ml, 32.2 mmol), Na(OAc)3BH(20.5 g, 96.7 mmol) 및 아세트산(3 ml)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 1N NaOH 용액에 의해 염기화하였다. 유기층을 분리시키고 물 및 염수로 세척하였으며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰으며, 농축시켰다. 조질의 물질을 1-2% 메탄올-DCM으로 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 51을 얻었다.
수율: 6.6 g (61.37%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.29-7.0 (m, 9 H), 3.91 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.48-3.46 (m, 1 H), 3.21 (s, 1 H), 3.18-3.12 (m, 1 H), 3.05-2.99 (m, 2 H), 2.64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 2.62-2.55 (m, 5 H), 2.38 (s, 1 H), 2.01-1.95, (m, 1 H), 1.78 (s, 1 H), 1.74-1.70 (m, 1 H), 1.67-1.60 (m, 3 H), 1.41-1.27 (m, 6 H);
LCMS [M+H] = 334.8, RT = 3.0 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y).
D. 2-[1- 벤질 -2-((인단-2-일)(티아졸-2-일)아미노)에틸]피페리딘(화합물 52)
건조 톨루엔(35 ml) 중의 화합물 51(2 g, 5.98 mmol)의 교반 용액에 2-브로모-티아졸(0.53 ml, 5.98 mmol) 및 NaOtBu(0.805 g, 8.38 mmol)을 첨가하였고, 용액을 30분 동안 아르곤으로 탈기하였다. Pd2dba3(0.274 g, 0.30 mmol) 및 버카데 초염기(0.42 ml, 1.19 mmol)를 그 다음에 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)(등록상표) 패드를 통해 여과시켰고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고, 농축시켰다. 조질의 물질을 20 내지 22% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 52를 제공하였다.
수율: 0.688 g (27.42%);
1H-NMR (DMSO-d 6 ): δ7.29-7.20 (m, 9 H), 7.12 (m, 1 H), 6.73 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4.79-4.75 (m, 1 H), 3.82 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.40-3.37 (m, 1 H), 3.35-3.25 (m, 2 H), 3.23-3.07 (m, 3 H), 2.67-2.61 (m, 1 H), 2.5-2.49 (m, 1 H), 2.32-2.26 (m, 1 H), 2.22-1.98 (m, 1 H), 1.97-1.95 (m, 1 H), 1.93-1.82 (m, 3 H), 1.73-1.51 (m, 4 H);
LCMS [M+H] = 418.1, RT = 3.95 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y).
E. 2-[2-((인단-2-일)(티아졸-2-일)아미노)에틸]피페리딘(화합물 53)
DCE(15 ml) 중의 화합물 52(0.688 g, 1.64 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 아이소뷰틸 클로로포메이트(0.53 ml, 4.94 mmol)를 첨가하였고, 용액을 9.5 시간 동안 환류시켰다. 메탄올(30 ml)을 첨가하였고, 혼합물을 rt에서 16 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 화합물 53을 제공하였다.
수율: 0.53 g (98.78%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.4-7.18 (m, 4 H), 7.0 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.52-6.48 (m, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.70-4.67 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.73-3.59 (m, 1 H), 3.28-3.10 (m, 3 H), 3.08-2.98 (m, 1 H), 2.78-2.75 (m, 1 H), 1.99-1.97 (m, 1 H), 1.86-1.82 (m, 1 H), 1.78-1.75 (m, 2 H), 1.7-1.68 (m, 2 H), 1.58-1.55 (m, 1 H), 1.39-1.34 (m, 2 H);
LCMS [M+H] = 328, RT = 3.08 분, (프로그램 P1, 칼럼 X).
F. 2-[2-((인단-2-일)(티아졸-2-일)아미노)에틸]-1- 메틸피페리딘 (화합물 54)
DCE (25 ml) 중의 화합물 53(0.53 g, 1.62 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 연속적으로 포름알데하이드(H2O 중의 35% 용액, 0.2 ml, 2.43 mmol), Na(OAc)3BH(1.03 g, 4.86 mmol) 및 아세트산(0.2 ml)을 첨가하였고, 용액을 rt에서 16 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고, 1N NaOH 용액으로 염기화하였다. 유기층을 분리시키고 물 및 염수로 세척하였으며, 무수 Na2SO4로 건조시켰고, 여과시켰으며, 농축시켰다. 조질의 물질을 1% 메탄올-DCM을 용리하는 중성 알루미나 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 54를 얻었다.
수율: 0.25 g (45.25%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.26-7.24 (m, 2 H), 7.18-7.15 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4.80-4.76 (m, 1 H), 3.35-3.31 (m, 1 H), 3.31-3.20 (m, 3 H), 3.12-3.06 (m, 2 H), 2.67-2.64 (m, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 1.87-1.84 (m, 1 H), 1.75-1.69 (m, 2 H), 1.61-1.55 (m, 2 H), 1.45-1.38 (m, 1 H), 1.35-1.32 (m, 2 H), 1.23-1.11 (m, 3 H);
LCMS [M+H] = 342, RT = 2.91 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y).
G. 1,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(티아졸-2-일)아미노)에틸] 피페리디늄 아이오다이드
DCE(5 ml) 중의 화합물 54(0.25 g, 0.733 mmol)의 교반 용액에 메틸 아이오다이드(0.2 ml, 2.93 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 밀봉 튜브 내 rt에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 조질의 물질을 1% 메탄올-DCM로 용리하는 중성 알루미나 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 화합물을 제공하였다. 고체 물질을 메탄올-에터로부터 결정화하여 회색 고체로서 원하는 화합물을 제공하였다.
수율: 0.146 g (41.24%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.28-7.22 (m, 2 H), 7.19-7.16 (m, 3 H), 6.83 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3.39-3.32 (m, 3 H), 3.2-3.08 (m, 6 H), 3.01 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.32-2.21 (m, 1 H), 1.86-1.78 (m, 2 H), 1.67 (d, J = 12 Hz, 2 H), 1.52-1.49 (m, 2 H), 1.38-1.35 (m, 1 H);
LCMS [M+] = 356.2, RT = 2.44 분, (프로그램 R1, 칼럼 Z);
UPLC: 99.28% (RT = 4.56 분, λ260nm, 이동상 A. 수중의 0.05% TFA, B. 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB-C18 (4.6 × 50 ㎜) 1.8 μ).
실시예 40: 일반 과정 J - 1,1- 다이메틸 -4-[2-((인단-2-일)(2- 메틸페닐 )아미노)에틸]피페리디늄 브로마이드의 제조
Figure 112018063538312-pat00253
DCE(20 ml) 중의 화합물 8의 제조를 위한 일반과정 A1에 따라서(화합물 7e를 화합물 7로 및 4-(2-하이드록시에틸)-1-메틸피페리딘을 화합물 5로 대신한 것을 제외)(1.2 g, 3.45 mmol)제조한 화합물 55의 교반 용액에 메틸 브로마이드(톨루엔 중의 25%, 5.23 ml, 13.79 mmol)의 용액을 첨가하였고, 반응 혼합물을 밀봉 튜브 내 rt에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 조질의 물질을 10% 메탄올-DCM으로 용리하는 실리카겔(230-400 메시) 상의 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 메탄올-에터로부터 결정화하여 원하는 화합물을 제공하였다.
수율: 1.5 g (98.15%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.17-7.14 (m, 2 H), 7.11-7.09 (m, 2 H), 7.03 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.98-3.94 (m, 1 H), 3.37-3.33 (m, 2 H), 3.24-3.18 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.02-2.92 (m, 7 H), 2.79 (dd, J = 15, 8 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.69-1.66 (m, 2 H), 1.51-1.46 (m, 3 H), 1.27-1.25 (m, 2 H);
LCMS: [M+] = 363.2, RT = 3.30 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y);
UPLC: 99.54% (RT = 3.21 분, λ200nm, 이동상: A 수중의 0.05% TFA, B 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB C18 (4.6 × 50 ㎜) 1.8 μ).
실시예 41: 일반 과정 K - 7-[2-((인단-2-일)(2- 메틸페닐 )아미노)에틸]-3-옥사-6-아자스피로[5.5]운데칸-6-이움 클로라이드의 제조
Figure 112018063538312-pat00254
물(16 ml) 중의 NaOH(78 ㎎, 1.95 mmol)의 교반 용액에 1-클로로-2-(2-클로로-에톡시)에탄(0.3 ml, 2.6 mmol)을 첨가하였고, 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 그 다음에 메탄올(4 내지 5 점적) 및 물(4 ml) 중의 화합물 56(435 ㎎, 1.3 mmol) 용액을 첨가하였고, 얻어진 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 40% NaOH를 빙염 조건에서 반응 혼합물에 첨가하였고, 클로로폼으로 추출하였다. 그 다음에 용액을 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고, 농축시켰다. 조질의 물질을 2-3% 메탄올-DCM으로 용리하는 중성 알루미나 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 제공하였다. 고체 물질을 무수 에터와 함께 분쇄하였고, 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 88 ㎎ (15.35%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.33-7.31 (m, 1 H), 7.26-7.21 (m, 4 H), 7.19-7.10 (m, 2 H), 7.07-7.03 (m, 1 H), 4.06-4.02 (m, 1 H), 3.96-3.90 (m, 1 H), 3.84-3.73 (m, 3 H), 3.59-3.49 (m, 5 H), 3.12-3.10 (m, 2 H), 3.02-2.95 (m, 3 H), 2.92-2.81 (m, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 1.97 (brs, 1 H), 1.88 (brs, 1 H), 1.71 (brs, 2 H), 1.58-1.48 (m, 4 H);
LCMS [M+] = 405, RT = 3.32 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y);
UPLC: 98.59% (RT = 5.47 분, λ220nm, 이동상 A. 수중의 0.05% TFA, B. 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) XDB-C18 (4.6 × 50 ㎜) 1.8 μ).
실시예 42: 일반 과정 L - 1,1- 다이메틸 -2-[2-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)(인단-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드의 제조
Figure 112018063538312-pat00255
A. N-2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -6-일-N-인단-2- 일아민 (화합물 57)
DCE(50 ml) 중의 2-인다논(2 g, 15.1 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 연속적으로 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일아민(2.28 g, 15.1 mmol), Na(OAc)3BH(4.81 g, 22.6 mmol), AcOH(1.8 ml)를 첨가하였고, 혼합물을 rt에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰고, 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고 농축시켰다. 조질의 물질을 9-10% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 57을 정제하였다.
수율: 3.9 g (96.5%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.21-7.11 (m, 4 H), 6.60-6.56 (m, 1 H), 6.14-6.11 (m, 2 H), 5.41 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.16-4.02 (m, 6 H), 3.32-3.21 (m, 2 H), 2.77-2.71 (m, 2 H);
LCMS [M+H] = 268.2, RT = 3.54 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y).
B. 2-[1- 벤질 -2-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)(인단-2-일)아미노)에틸]피페리딘(화합물 59)
건조 톨루엔(25 ml) 중의 화합물 57(1 g, 3.74 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 KOtBu (0.63 g, 5.61 mmol)를 첨가하였고, 용액을 50℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 그 다음에 건조 톨루엔(5 ml) 중의 트라이플루오로메탄설폰산 2-(1-벤질-피페리딘-2-일)-에틸 에스터(58)(1.4 g, 4.11 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였고, 16시간 동안 환류시켰다. TLC는 출발 물질의 불완전한 전환을 나타내었고, 따라서 다른 0.5 eq의 화합물 58을 첨가하였으며, 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 무수 Na2SO4로 건조시켰고, 여과시켰고, 농축시켰다. 조질의 물질을 7-8% 메탄올-DCM으로 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 59를 얻었다.
수율: 1.8 g (68.46%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.28-7.10 (m, 9 H), 6.69-6.67 (m, 1 H), 6.38 (m, 2 H), 4.35-4.34 (m, 1 H), 4.17-4.14 (m, 4 H), 3.67-3.63 (m, 1 H), 3.14-3.07 (m, 4 H), 2.87-2.81 (m, 3 H), 2.49-2.5 (m, 1 H), 2.32-2.28 (m, 1 H), 2.00-1.95 (m, 2 H), 1.61-1.23 (m, 8 H);
LCMS [M+H] = 468.8, RT = 4.37 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y).
C. 2-[2-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)(인단-2-일)아미노)에틸]피페리딘(화합물 60)
메탄올(30 ml) 중의 화합물 59(1.55 g, 3 31 mmol)의 교반 용액에 HCOONH4(2.08 g, 33.11 mmol)을 첨가하였고, 용액을 30분 동안 질소 퍼지하였다. 10% Pd-C(0.4 g)를 그 다음에 첨가하였고, 용액을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)(등록상표) 시약을 통해 여과시켰고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰으며, 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고, 농축시켜 감압하에 화합물 60을 제공하였다.
수율: 0.98 g (78.2%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.20-7.11 (m, 4 H), 6.74-6.71 (m, 1 H), 6.47-6.46 (m, 2 H), 4.33-4.29 (m, 1 H), 4.20-4.15 (m, 4 H), 3.16-3.11 (m, 3 H), 3.07-3.01 (m, 2 H), 2.88-2.81 (m, 3 H), 2.78-2.71 (m, 1 H), 1.75-1.67 (m, 4 H), 1.48-1.37 (m, 2 H), 1.37-1.34 (m, 1 H), 1.23-1.17 (m, 1 H);
LCMS [M+H] = 469.2, RT = 3.05 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y).
D. 2-[2-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)(인단-2-일)아미노)에틸]-1-메틸피페리딘(화합물 61)
DCE (25 ml) 중의 화합물 60(0.5 g, 1.32 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 연속적으로 포름알데하이드(H2O 중의 35% 용액, 0.17 ml, 1.98 mmol), Na(OAc)3BH(0.84 g, 3.96 mmol) 및 AcOH(0.2 ml)를 첨가하였고, 혼합물을 rt에서 16 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1N NaOH로 염기화하였다. 유기층을 분리시키고 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 무수 Na2SO4로 건조시켰으며, 여과시켰고, 농축시켰다. 조질의 물질을 5-5.2% 메탄올-DCM으로 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피로 정제하여 화합물 61을 제공하였다.
수율: 0.25 g (48.2%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.21-7.19 (m, 2 H), 7.13-7.11 (m, 2 H), 6.71-6.69 (m, 1 H), 6.41-6.37 (m, 2 H), 4.36-4.33 (m, 1 H), 4.19-4.14 (m, 4 H), 3.14-3.01 (m, 4 H), 2.84 (dd, J = 16, 8 Hz, 2 H), 2.67-2.64 (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H), 1.91-1.86 (m, 1 H), 1.78 (s, 1 H), 1.58-1.55 (m, 1 H), 1.50-1.33 (m, 5 H), 1.20-1.11 (m, 2 H);
LCMS [M+H] = 393.2, RT = 3.02 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y)
E. 1,1- 다이메틸 -2-[2-((2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)(인단-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드
DCE(3 ml) 중의 화합물 61(0.25 g, 0.64 mmol)의 교반 용액에 메틸 아이오다이드(0.15 ml, 2.55 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 밀봉 튜브 내 rt에서 40시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 조질의 물질을 6-7% 메탄올-DCM으로 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 제공하였다. 고체 물질을 에터와 함께 분쇄하였으며, 소결 깔때기를 통해 여과시켰고, 고진공 하에 건조시켜 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 0.185 g (54.39%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.20-7.19 (m, 2 H), 7.14-7.12 (m, 2 H), 6.75-6.73 (m, 1 H), 6.50-6.49 (m, 2 H), 4.34-4.30 (m, 1 H), 4.19-4.17 (m, 4 H), 3.43-3.40 (m, 1 H), 3.15-3.05 (m, 6 H), 3.03-2.8 (m, 8 H), 1.96-1.94 (m, 1 H), 1.85-1.76 (m, 2 H), 1.69-1.65 (m, 2 H), 1.54-1.51 (m, 1 H), 1.39-1.34 (m, 2 H);
LCMS [M+] = 407, RT = 2.90 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y);
HPLC: 99.78% (RT = 3.01 분, λ220nm, 이동상 A. 수중의 10 mM 암모늄 아세테이트, B. 아세토나이트릴; 칼럼: 제미니(Gemini)(등록상표) NX-C18 (4.6 × 50 ㎜), 3 μ).
실시예 43: 일반 과정 M - (R)-1,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(2- 메틸페닐 )아미노)에틸]피페리디늄 브로마이드의 제조
Figure 112018063538312-pat00256
알코올 37b를 앞서 기재한 바와 같이 합성하였다(Tetrahedron 2007, 63, 3000-3005).
Figure 112018063538312-pat00257
250 ml 둥근 바닥 플라스크에 2.0 ml의 물 및 TEMPO (0.1 g, 0.64 mmol) 중의 2-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸 에스터 37b(5.0 g, 21.80 mmol), 다이클로로메탄(7.50 ml), KBr 용액(0.52 g, 4.36 mmol)으로 채웠다. 혼합물을 약 -5℃로 냉각시켰다. 0℃에서 온도를 유지하면서, NaOCl 용액(31.1 ml, 5.25%, 24.1 mmol)을 20분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 추가로 교반시켰다. 유기층을 분리시키고, 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 다이클로로메탄 추출물을 물(50 ml), 다음에 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 생성물 38b(4.1 g, 83%)를 제공하였다.
Figure 112018063538312-pat00258
깨끗하고, 건조된 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(5.59 g, 26.40 mmol), 4 Å 몰레큘러 시브(10.0 g), 아민 7e(7.37 g, 33.00 mmol) 및 다이클로로메탄(20.0 ml)을 채웠다. 혼합물을 교반시켰고, 약 0℃로 냉각시켰으며, 40 ml의 다이클로로메탄 중의 알데하이드 38b(5.0 g, 22.00 mmol) 용액을 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 추가로 0℃에서 1시간 동안 및 주위 온도에서 추가 40분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3(100 ml)로 퀀칭시켰다. 유기층의 분리 후, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 유기층을 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 생성물 40f(7.2 g, 75.3%)을 제공하였다.
Figure 112018063538312-pat00259
깨끗하고, 건조된 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.53 g, 40.27 mmol) 및 THF (30.0 ml)을 채웠다. 혼합물을 환류로 가열하였다. THF(40.0 ml) 중의 카바메이트 40f(7.0 g, 16.11 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적하하였다. 15 시간 동안 환류 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(1.55 ml)을 서서히 주의하며 첨가한 다음, THF (100 ml) 및 15% NaOH(1.55 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.0 시간 동안 교반시킨 후, MgSO4를 첨가하였으며, 혼합물을 추가 15분 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시켰고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 황색 오일로서 생성물 11e(4.7 g, 84%)를 얻었다. 카이랄 HPLC에 의한 광학 순도: 99.3%ee.
Figure 112018063538312-pat00260
깨끗하고, 건조된 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 MTBE(126.0 ml, 134.8 mmol) 중의 다이아민 11e(4.70 g, 13.49 mmol) 및 1.07 M 브로모메탄을 채웠다. 20시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과시켰다. 고체 케이크를 MTBE로 세척하여 백색 분말로서 생성물(4.40 g, 73%)을 제공하였다. 키랄 HPLC에 의한 광학 순도: 99.3%ee.
실시예 44: 일반 과정 N - (S)-1,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(2- 메틸페닐 )아미노)에틸]피페리디늄 클로라이드의 제조
Figure 112018063538312-pat00261
실시예 35(0.185 g, 0.50 mmol)의 화합물을 메탄올:물(1:9, 20 ml) 중에 용해시켰고, 앰버라이트(Amberlite) IRA-400 클로라이드 형태 수지로 2 시간 동안 처리하였다. 용액을 여과시켰고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 농축시켰으며, 잔사를 0.5 N HCl(10 ml)로 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔사를 톨루엔과 함께 2회 공비혼합시켰다. 조질의 물질을 15% 메탄올-DCM으로 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피(2회)에 의해 정제하여 끈적거리는 화합물을 제공하였고, 이는 pH 4 내지 5를 나타내었다. 그 다음에 화합물을 16시간에 걸쳐 동결건조시켰다. 동결건조 후, 고체 물질을 15% 메탄올-DCM으로 다시 용리하는 콤비플래시(Combiflash)(등록상표) 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 끈적거리는 화합물을 제공하였고, 이는 pH 6을 나타내었다. 끈적거리는 화합물을 16시간에 걸쳐 동결건조시켜 원하는 백색 고체로서 화합물을 제공하였다.
수율: 0.075 g (49.84%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.15 (m, 4 H), 7.13-7.09 (m, 2 H), 7.04 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.04-4.0 (m, 1 H), 3.43 (d, J = 12 Hz, 1H);3.32-3.26 (m, 1 H), 3.23-3.11 (m, 2 H), 3.01-2.81 (m, 8 H), 2.79 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.96-1.93 (m, 1 H), 1.79-1.65 (m, 4 H), 1.54-1.49 (m, 1 H), 1.40-1.38 (m, 1 H), 1.28-1.26 (m, 1 H);
LCMS: [M+] = 363.2, RT = 3.14 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y);
UPLC: 98.07% (RT = 5.66 분, λ200nm, 이동상: A 수중의 0.05% TFA, B 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB-C18 (50 × 4.6 ㎜) 1.8 μ).
실시예 45 내지 52
표 2에 열거된 추가적인 화합물을 실시예 36 내지 44 및 반응식 1 내지 27에 기재한 방법을 사용하여 유사한 방식으로 제조하였다. 실시예 45 내지 52에 대한 수율 및 1H-NMR, LCMS 및 HPLC 특징 데이터를 표 2 바로 다음에 제공한다.
Figure 112018063538312-pat00262
Figure 112018063538312-pat00263
Figure 112018063538312-pat00264
Figure 112018063538312-pat00265
Figure 112018063538312-pat00266
Figure 112018063538312-pat00267
Figure 112018063538312-pat00268
Figure 112018063538312-pat00269
실시예 9: (S)-1,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 0.25 g (66.48%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.25-7.16 (m, 6H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 6H), 3.02-2.92 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 2H);
LCMS: m/z = 349.6 [M+], RT = 3.18 분;
HPLC: 98.41%, RT = 2.73 분, λ200nm, 이동상 (i) 수중의 0.05% TFA (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB-C18 (4.6 × 50 ㎜) 1.8 μ.
실시예 10: (R)-1,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 0.1 g (33.35%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.25-7.16 (m, 6H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 6H), 3.02-2.93 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 2H);
LCMS: m/z = 349.2 [M+], RT = 8.98 분;
HPLC: 96.78%, RT = 2.73 분, λ200nm, 이동상 (i) 수중의 0.05% TFA, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB-C18 (4.6 × 50 ㎜) 1.8 μ.
실시예 11: (R)-1,1- 다이에틸 -2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 0.23 g (72.29%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.26-7.16 (m, 6H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.39-3.16 (m, 9H), 3.02-2.92 (m, 3H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.66-1.47 (m, 6H), 1.10 (t, J = 7 Hz, 6H);
LCMS: m/z = 377.0 [M+], RT = 3.35 분;
UPLC: 96.63%, RT = 3.66 분, λ200nm, 이동상 (i) 수중의 0.05% TFA, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB-C18 (4.6 × 50 ㎜) 1.8 μ.
실시예 12: (R)-1,1- 다이프로필 -2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 0.12 g (32.69%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.25-7.16 (m, 6H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 3H), 3.27-3.13 (m, 8H), 3.01-2.85 (m, 3H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 9H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7 Hz, 3H);
LCMS: m/z = 405.0 [M+], RT = 3.54 분;
UPLC: 97.82%, RT = 4.00 분, λ200nm, 이동상 (i) 수중의 0.05% TFA, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB-C18 (4.6 × 50 ㎜) 1.8 μ.
실시예 13: 1 ,1- 다이에틸 -2-[((인단-2-일)(페닐)아미노) 메틸 ] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 0.06 g (21.15%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.33 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.18-7.11 (m, 6H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 4H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.96-2.78 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 3H), 1.51-1.39 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7 Hz, 3H);
LCMS: m/z = 363.1 [M+], RT = 3.37 분;
HPLC: 95.74%, RT = 11.27 분, λ200nm, 이동상 (i) 아세토나이트릴, (ii) 수중의 0.05% TFA; 칼럼: 아틀란티스(Atlantis)(등록상표) dC18 (150 × 4.6 ㎜) 5 μ.
실시예 14: 1 ,1- 다이메틸 -2-[2-((3- 플루오로페닐 )(인단-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드
수율: 63 ㎎ (44.9%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.27-7.17 (m, 5 H), 1.63 (t, J = 8 Hz, 2 H), 6.46 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.73-4.66 (m, 1 H), 3.45-3.39 (m, 2 H), 3.26-3.17 (m, 6 H), 3.03-2.93 (m, 5 H), 2.81 (s, 3 H), 2.00-1.98 (m, 1 H), 1.80 (t, J = 15 Hz, 2 H), 1.67 (d, J = 13 Hz, 2 H), 1.54-1.51 (m, 1 H), 1.45-1.34 (m, 2 H);
LCMS: m/z = 367.2 [M+], RT = 2.66 분;
UPLC: 97.81%, RT = 3.97 분, λ200nm, 이동상: (i) 수중의 0.05% TFA, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB C18 (50 × 4.6 ㎜) 1.8 μ.
실시예 15: 1 ,1- 다이메틸 -2-[2-((4- 플루오로페닐 )(인단-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드
수율: 0.065 g (46%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.24-7.22 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 7.07 (t, J = 9 Hz, 2 H), 6.97-6.93 (m, 2 H), 4.51-4.47 (m, 1 H), 3.42 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.32-3.26 (m, 2 H), 3.17-3.09 (m, 4 H), 2.96-2.87 (m, 5 H), 2.80 (s, 3 H), 1.97 (brs, 1 H), 1.81 (t, J = 16 Hz, 2 H), 1.67 (d, J = 12 Hz, 2 H), 1.55-1.51 (m, 1 H), 1.39-1.37 (m, 2 H);
LCMS: m/z = 367.2 [M+], RT = 2.59 분;
HPLC: 98.57%, RT = 4.01 분, λ204nm, 이동상: (i) 수중의 10 mM NH4OAc, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 엑스브릿지(Xbridge)(상표명) C18 (50 × 4.6 ㎜) 5 μ.
실시예 16: 1 ,1- 다이에틸 -2-[2-((2- 플루오로페닐 )(인단-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드
수율: 119 ㎎ (38.53%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.30 (t, J = 16 Hz, 1 H), 7.19-7.09 (m, 7 H), 4.25-4.21 (m, 1 H), 3.54-3.49 (m, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 3.28-3.19 (m, 4 H), 3.11-2.97 (m, 4 H), 2.89-2.84 (m, 2 H), 1.87-1.84 (m, 2 H), 1.65 (brs, 4 H), 1.49-1.47 (brs, 2 H), 1.09-1.02 (m, 6 H);
LCMS: m/z = 395.4 [M+], RT = 3.25 분;
HPLC: 98.74%, RT = 3.77 분, λ200nm, 이동상: (i) 수중의 10 mM NH4OAc, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 엑스브릿지(Xbridge)(상표명) C18 (50 × 4.6 ㎜) 3 μ.
실시예 17: 1 ,1- 다이에틸 -2-[2-((3- fluor -페닐)(인단-2-일)아미노)에틸) 피페리디늄 아이오다이드
수율: 0.060 g (35.32%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.27-7.17 (m, 5 H), 6.65-6.59 (m, 2 H), 6.47 (t, J = 9 Hz, 1 H), 4.71-4.68 (m, 1 H), 3.48-3.46 (m, 1 H), 3.40-3.34 (m, 2 H), 3.30-3.19 (m, 5 H), 3.03-2.93 (m, 4 H), 1.85 (m, 2 H), 1.66-1.44 (m, 7 H), 1.11 (t, J = 6 Hz, 6 H);
LCMS: m/z = 395.4 [M+], RT = 3.25 분;
HPLC: 97.91%, RT = 4.28 분, λ200nm, 이동상: (i) 수중의 10 mM NH4OAc, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 엑스브릿지(Xbridge)(상표명) C18 (50 × 4.6 ㎜) 5 μ.
실시예 18: 1 ,1- 다이에틸 -2-[2-((4- 플루오로페닐 )(인단-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드
수율: 0.101 g (32%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.23 (brs, 2 H), 7.17-7.14 (m, 2 H), 7.07 (t, J = 9 Hz, 2 H), 6.95-6.92 (m, 2 H), 4.51 (m, 1 H), 3.55-3.45 (m, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 3.29-3.23 (m, 2 H), 3.19-3.11 (m, 5 H), 3.01-2.91 (m, 4 H), 1.85 (brs, 2 H), 1.66-1.62 (m, 4 H), 1.46 (brs, 2 H), 1.11-1.06 (m, 6 H);
LCMS: m/z = 395.4 [M+], RT = 3.21 분;
HPLC: 99.51%, RT = 3.71 분, λ200nm, 이동상: (i) 수중의 10 mM NH4OAc, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 엑스브릿지(Xbridge)(상표명) C18 (50 × 4.6 ㎜) 3 μ.
실시예 19: 1 ,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(3- 메틸페닐 )아미노)에틸] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 0.053 g (40.47%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.24 (brs, 2 H), 7.16 (t, J = 3 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.69-6.66 (m, 2 H), 6.55 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.65-4.61 (m, 1 H), 3.43 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.28-3.22 (m, 2 H), 3.19-3.13 (dd, J = 7, 16 Hz, 3 H), 3.00-2.91 (m, 5 H), 2.81 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.00 (brs, 1 H), 1.81 (t, J = 14 Hz, 2 H), 1.67 (d, J = 13 Hz, 2 H), 1.54-1.51 (m, 2 H), 1.39-1.36 (m, 2 H);
LCMS: m/z = 363.4 [M+], RT = 1.21 분;
HPLC: 95.71%, RT = 3.79 분, λ200nm, 이동상: (i) 수중의 10 mM NH4OAc, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 엑스브릿지(Xbridge)(상표명) C18 (50 × 4.6 ㎜) 3 μ.
실시예 20: 6 -[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸]-5- 아조니아스피로[4.5]데칸 브로마이드
수율: 0.020 g (11.72%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.25-7.16 (m, 6 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.72 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.67-4.64 (m, 1 H), 3.59-3.57 (m, 1 H), 3.50-3.39 (m, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 3.26-3.17 (m, 7 H), 3.00-2.96 (m, 2 H), 1.99-1.72 (m, 10 H), 1.49-1.44 (m, 3 H);
LCMS: m/z = 375 [M+], RT = 3.63 분;
UPLC: 99.64%, RT = 3.62 분, λ200nm, 이동상: (i) 수중의 0.05% TFA, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB C18 (50 × 4.6 ㎜) 1.8 μ.
실시예 21: 1 ,1- 다이에틸 -2-[2-((인단-2-일)(3- 메틸페닐 )아미노)에틸] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 0.194 g (47.38%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.25 (brs, 2 H), 7.17 (t, J = 3 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.55 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.65-4.62 (m, 1 H), 3.49-3.46 (m, 1 H), 3.36-3.31 (m, 2 H), 3.25-3.15 (m, 6 H), 3.03-2.90 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H), 1.84 (brs, 2 H), 1.66-1.58 (m, 4 H), 1.46 (brs, 2 H), 1.11-1.10 (m, 6 H);
LCMS: m/z = 391.2 [M+], RT = 3.95 분;
UPLC: 97.75%, RT = 3.73 분, λ200nm, 이동상: (i) 수중의 0.05% TFA, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB C18 (50 × 4.6 ㎜) 1.8 μ.
실시예 22: 1 ,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(4- 메틸페닐 )아미노)에틸] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 0.202 g (73.56%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.23-7.22 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.54-4.50 (m, 1 H), 3.42 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.29-3.23 (m, 3 H), 3.16-3.09 (m, 3 H), 2.96-2.88 (m, 5 H), 2.80 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.98 (brs, 1 H), 1.84-1.73 (m, 2 H), 1.67 (d, J = 12 Hz, 2 H), 1.53-1.47 (m, 1 H), 1.39-1.36 (m, 2 H);
LCMS: m/z = 363.2 [M+], RT = 3.33 분;
UPLC: 99.25%, RT = 3.38 분, λ200nm, 이동상: (i) 수중의 0.05% TFA, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB C18 (50 × 4.6 ㎜) 1.8 μ.
실시예 23: 1 ,1- 다이에틸 -2-[2-((인단-2-일)(4- 메틸페닐 )아미노)에틸] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 0.318 ㎎ (51.26%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.24-7.22 (m, 2 H), 7.17-7.15 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.54-4.52 (m, 1 H), 3.52-3.48 (m, 1 H), 3.30-3.23 (m, 3 H), 3.21-3.11 (m, 6 H), 3.00-2.90 (m, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.84 (brs, 2 H), 1.65-1.59 (m, 4 H), 1.45 (brs, 2 H), 1.11-1.07 (m, 6 H);
LCMS: m/z = 391.2 [M+], RT = 3.28 분;
HPLC: 98.10%, RT = 3.95 분, λ200nm, 이동상: (i) 수중의 10 mM NH4OAc, (ii) MeOH; 칼럼: 엑스브릿지(Xbridge)(상표명) C18 (50 × 4.6 ㎜) 5 μ.
실시예 24: 1 ,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(2- 메틸페닐 )아미노)에틸] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 0.092 g (31.35%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.17 (m, 4 H), 7.12-7.10 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.04-4.01 (m, 1 H), 3.41 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.32-3.22 (m, 2 H), 3.19-3.10 (m, 2 H), 3.02-2.96 (m, 2 H), 2.93-2.84 (m, 2 H), 2.79 (s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.05-1.93 (m, 1 H), 1.77 (d, J = 14 Hz, 2 H), 1.67 (d, J = 10 Hz, 2 H), 1.53-1.50 (m, 1 H), 1.43-1.37 (m, 1 H), 1.29-1.23 (m, 1 H);
LCMS: m/z = 363.1 [M+], RT = 2.85 분;
HPLC: 98.66%, RT = 4.20 분, λ210nm, 이동상: (i) 수중의 10 mM NH4OAc, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 엑스브릿지(Xbridge)(상표명)) C)18 (50 × 4.6 ㎜) 5 μ.
실시예 25:
1,1- 다이에틸 -2-[2-((인단-2-일)(2- 메틸페닐 )아미노)에틸] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 0.140 g (30.15%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.23 (m, 1 H), 7.20-7.17 (m, 3 H), 7.12-7.10 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.02-3.98 (m, 1 H), 3.50-3.47 (m, 1 H), 3.25-3.17 (m, 6 H), 3.02-2.93 (m, 3 H), 2.87 (d, J = 8 Hz, 2 H), 2.84-2.80 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.84-1.79 (m, 2 H), 1.69-1.62 (m, 4 H), 1.49-1.43 (m, 2 H), 1.04 (t, J = 6 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3 H);
LCMS: m/z = 391.2 [M+], RT = 3.49 분;
HPLC: 99.51%, RT = 8.11 분, λ210nm, 이동상: (i) 수중의 10 mM NH4OAc, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 엑스테라(XTerra)(등록상표) C18 (250 × 4.6 ㎜) 5 μ.
실시예 26: 1 ,1- 다이에틸 -2-[3-((인단-2-일)(페닐)아미노)프로필] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 58 ㎎ (33%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.24-7.15 (m, 6 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.69 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.63 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.59-3.52 (m, 1 H), 3.48-3.42 (m, 1 H), 3.36-3.34 (m, 1 H), 3.19-3.13 (m, 6 H), 3.04-2.93 (m, 4 H), 1.76-1.62 (m, 6 H), 1.46-1.35 (m, 4 H), 1.16 (t, J = 7 Hz, 6 H);
LCMS: m/z = 391.2 [M+], RT = 3.29 분;
UPLC: 99.47%, RT = 3.27 분, λ200nm, 이동상: (i) 수중의 0.05% TFA (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB C18 (50 × 4.6 ㎜) 1.8 μ.
실시예 27: 1 ,1- 다이메틸 -2-[((인단-2-일)(4- 메틸페닐 )아미노) 메틸 ] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 193 ㎎ (32%);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.18 (t, J = 4 Hz, 2 H), 7.14-7.10 (m, 4 H), 7.02 (d, J = 3 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.33-4.29 (m, 1 H), 3.77 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.38 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3.20 (s, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.99-2.92 (m, 8 H), 2.24 (s, 3 H), 1.97 (d, J = 13 Hz, 1 H), 1.72-1.63 (m, 4 H), 1.39-1.23 (m, 1 H);
LCMS: m/z = 349 [M+], RT = 1.40 분;
UPLC: 99.42%, RT = 4.40 분, λ200nm, 이동상: (i) 수중의 0.05% TFA, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB C18 (50 × 4.6 ㎜) 1.8 μ.
실시예 28: 1 ,1- 다이메틸 -2-[((4- 플루오로페닐 )(인단-2-일)아미노) 메틸 ] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 164 ㎎ (30%);
1H -NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.19-7.11 (m, 8 H), 4.29-4.25 (m, 1 H), 3.77 (d, J = 11 Hz, 1 H), 3.39-3.35 (m, 2 H), 3.25-3.15 (m, 5 H), 3.01-2.87 (m, 7 H), 1.98 (d, J = 14 Hz, 1 H), 1.78-1.64 (m, 4 H), 1.33-1.30 (m, 1 H);
LCMS: m/z = 353.2 [M+], RT = 3.17 분;
UPLC: 99.87%, RT = 3.19 분, λ200nm, 이동상: (i) 수중의 0.05% 아세트산, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 제미니(Gemini)(등록상표) NX C18 (50 × 4.6 ㎜) 3 μ.
실시예 29: 1 ,1- 다이메틸 -2-[((인단-2-일)(3- 메틸페닐 )아미노) 메틸 ] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 193 ㎎ (42%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.23-7.13 (m, 5 H), 6.86 (t, J = 8 Hz, 2 H), 6.72 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.46 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 11 Hz, 1 H), 3.42-3.37 (m, 2 H), 3.25 (s, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.03 (t, J = 9 Hz, 2 H), 2.98-2.95 (m, 5 H), 2.26 (s, 3 H), 1.95 (d, J = 13 Hz, 1 H), 1.76-1.65 (m, 4 H), 1.35-1.31 (m, 1 H);
LCMS: m/z = 348.8 [M+], RT = 3.34 분, (이동상: 물/아세토나이트릴 중의 암모늄 아세테이트; 칼럼: 엑스-브릿지(X-Bridge));
UPLC: 99.85%, RT = 3.19 분, λ200nm, 이동상: (i) 수중의 0.05% 아세트산, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 제미니(Gemini)(등록상표) NX C18 (50 × 4.6 ㎜) 3 μ.
실시예 30: 1 ,1- 다이에틸 -2-[((인단-2-일)(4- 메틸페닐 )아미노) 메틸 ] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 90 ㎎ (29%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.17-7.10 (m, 8 H), 4.14-4.08 (m, 1 H), 3.66-3.60 (m, 2 H), 3.52-3.47 (m, 1 H), 3.39-3.34 (m, 1 H), 3.25-3.15 (m, 5 H), 3.07-3.01 (m, 1 H), 2.91-2.82 (m, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.12 (d, J = 14 Hz, 1 H), 1.89-1.86 (m, 1 H), 1.66 (brs, 3 H), 1.43 (brs, 1 H), 1.16 (t, J = 8 Hz, 3 H), 0.95 (t, J = 7 Hz, 3 H);
LCMS: m/z = 377 [M+], RT = 3.40 분;
HPLC: 95.06%, RT = 6.08 분, λ210nm, 이동상: (i) 수중의 10 mM NH4OAc, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 엑스브릿지(XBridge)(등록상표) C18 (50 × 4.6 ㎜) 5 μ.
실시예 31: 1 ,1- 다이메틸 -2-[((3- 플루오로페닐 )(인단-2-일)아미노) 메틸 ] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 75 ㎎ (25%);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ7.28-7.16 (m, 5 H), 6.79 (t, J = 4 Hz, 2 H), 6.64-6.60 (q, J = 6 Hz, 1 H), 4.58 (q, J = 9 Hz, 1 H), 3.86 (d, J = 11 Hz, 1 H), 3.47-3.41 (m, 4 H), 3.21 (s, 3 H), 3.13-3.02 (m, 4 H), 3.00 (s, 3 H), 1.88-1.70 (m, 5 H), 1.35-1.32 (m, 1 H);
LCMS: m/z = 353 [M+], RT = 3.09 분;
UPLC: 99.58%, RT = 3.15 분, λ200nm, 이동상: (i) 수중의 0.05% 아세트산, (ii) 아세토나이트릴; 칼럼: 제미니(Gemini)(등록상표) NX C18 (50 × 4.6 ㎜) 3 μ.
실시예 32: (S)-1,1- 다이메틸 -2-[((인단-2-일)(페닐)아미노) 메틸 ] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 1 g (69.2%);
1H-NMR (DMSO-d 6 ): δ7.27 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.22-7.20 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.52-4.44 (m, 1 H), 3.85 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.43-3.36 (m, 4 H), 3.21 (s, 3 H), 3.06 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.01-2.99 (m, 5 H), 1.96-1.92 (m, 1 H), 1.76-1.69 (m, 4 H), 1.34-1.31 (m, 1 H);
LCMS: m/z = 335.4 [M+], RT = 2.97 분;
UPLC: 98.93% (RT = 3.13 분; λ200nm, 이동상 A. 수중의 0.05% HCOOH, B. 아세토나이트릴; 칼럼: 제미니(Gemini) NX C18 (50 × 4.6 ㎜) 3 μ);
비선광도:
Figure 112018063538312-pat00270
25℃에서 [-9.3] (MeOH 중의 0.60% 용액);
카이랄 HPLC: 100%ee (RT = 5.47 분; λ254nm, 이동상. 헥산: EtOH: DEA: TFA = 60:40:0.1:0.1; 칼럼: 카이랄팩(Chiralpak)(등록상표)-IC (4.6 × 250 ㎜) 5 μ).
실시예 33: (R)-1,1- 다이메틸 -2-[((인단-2-일)(페닐)아미노) 메틸 ] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 0.62 g (78%);
1H-NMR (DMSO-d 6 ): δ7.27 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.22-7.20 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.52-4.44 (m, 1 H), 3.84 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.43-3.35 (m, 4 H), 3.19 (s, 3 H), 3.06 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.01-2.99 (m, 5 H), 1.96-1.92 (m, 1 H), 1.76-1.69 (m, 4 H), 1.34-1.31 (m, 1 H);
LCMS: m/z = 335.0 [M+], RT = 3.07 분;
UPLC: 99.83% (RT = 3.13 분; λ200nm, 이동상 A. 수중의 0.05% HCOOH, B. 아세토나이트릴; 칼럼: 제미니(Gemini) NX C18 (50 × 4.6 ㎜) 3 μ);
비선광도:
Figure 112018063538312-pat00271
25℃에서 [+9.3] (MeOH 중의 0.60% 용액);
카이랄 HPLC: 99.3%ee (RT = 5.97 분; λ254nm, 이동상. 헥산: EtOH: DEA: TFA = 60:40:0.1:0.1; 칼럼: 카이랄팩(Chiralpak)(등록상표)-IC (4.6 × 250 ㎜) 5 μ).
실시예 34: (S)-1,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(2- 메틸페닐 )아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드
수율: 0.193 g (39.9%);
1H-NMR (DMSO-d 6 ): δ7.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.17 (m, 4 H), 7.13-7.10 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.05-4.00 (m, 1 H), 3.43-3.40 (m, 1 H), 3.26-3.12 (m, 3 H), 3.02-2.93 (m, 2 H), 2.90-2.82 (m, 5 H), 2.79 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.99-1.95 (m, 1 H), 1.79-1.66 (m, 4 H), 1.53-1.50 (m, 1 H), 1.40-1.37 (m, 1 H), 1.29-1.23 (m, 1 H);
LCMS: m/z = 363.0 [M+], RT = 3.23 분;
HPLC: 99.11% (RT = 4.28 분; λ212nm, 이동상 A. 수중의 10mM NH4OAc, B. 아세토나이트릴; 칼럼: 엑스브릿지(Xbridge)-C18 (50 × 4.6 ㎜) 5 μ);
비선광도:
Figure 112018063538312-pat00272
25℃에서 [+13.5] (MeOH 중의 0.599% 용액);
카이랄 HPLC: 100%ee (RT = 8.66 분; λ212nm, 이동상. 헥산: EtOH: DEA: TFA = 70:30:0.1:0.1; 칼럼: 카이랄팩(Chiralpak)(등록상표)-IC (4.6 × 250 ㎜) 5 μ).
실시예 35: (R)-1,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(2- 메틸페닐 )아미노) 에틸]피페리디늄 아이오다이드
수율: 0.4 g (41.9%);
1H-NMR (DMSO-d 6 ): δ7.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.17 (m, 4 H), 7.13-7.10 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.05-4.00 (m, 1 H), 3.43-3.40 (m, 1 H), 3.26-3.12 (m, 3 H), 3.02-2.96 (m, 2 H), 2.91-2.84 (m, 5 H), 2.79 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.99-1.95 (m, 1 H), 1.79-1.66 (m, 4 H), 1.53-1.50 (m, 1 H), 1.40-1.37 (m, 1 H), 1.29-1.24 (m, 1 H);
LCMS: m/z = 362.8 [M+], RT = 3.20 분;
UPLC: 98.82% (RT = 4.86 분; λ200nm, 이동상 A. 수중의 0.05% TFA, B. 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax) SB C18 (50 × 4.6 ㎜) 1.8 μ);
비선광도:
Figure 112018063538312-pat00273
25℃에서 [-14.5] (MeOH 중의 0.60% 용액);
카이랄 HPLC: 98.5%ee (RT = 12.79 분; λ212nm, 이동상. 헥산: EtOH: DEA: TFA = 70:30:0.1:0.1; 칼럼: 카이랄팩(Chiralpak)(등록상표)-IC (4.6 × 250 ㎜) 5 μ).
실시예 45: 1 ,1- 다이메틸 -4-[2-((인단-2-일)(2- 메틸페닐 )아미노)에틸] 피페리디늄 아이오다이드
수율: 0.081 g (13.9%);
1H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.29-7.27 (m, 1 H), 7.23-7.19 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 7.10-7.08 (m, 2 H), 7.04-7.01 (m, 1 H), 3.98-3.94 (m, 1 H), 3.36-3.31 (m, 2 H), 3.23-3.17 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.01-2.90 (m, 7 H), 2.82-2.76 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.69-1.66 (m, 2 H), 1.50-1.45 (m, 3 H), 1.26 (brs, 2 H);
LCMS [M+] = 363, RT = 3.38 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y);
UPLC: 99.47% (RT = 5.02 분, λ220nm, 이동상 A. 0.05% TFA, B. 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) XDB-C18 (4.6 × 50 ㎜) 1.8 μ).
실시예 46: 1 ,1- 비스 (2-하이드록시에틸)-2-[2-((인단-2-일)(2- 메틸페닐 )아미노)에틸]피페리디늄 브로마이드
수율: 0.033 g (10%);
1H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.30-7.28 (m, 1 H), 7.24-7.09 (m, 6 H), 7.04 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5.35-5.34 (m, 1 H), 5.27-5.24 (m, 1 H), 4.04-4.02 (m, 1 H), 3.73-3.55 (m, 6 H), 3.50 (s, 3 H), 3.41-3.32 (m, 1 H), 3.07-2.95 (m, 5 H), 2.88-2.77 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.95 (brs, 1 H), 1.86-1.83 (m, 2 H), 1.64-1.61 (m, 3 H), 1.46-1.36 (m, 2 H);
LCMS [M+] = 423, RT = 3.19 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y);
UPLC: 99.71% (RT = 4.89 분, λ220nm, 이동상: A 수중의 0.05% TFA, B 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB-C18 (50 × 4.6 ㎜) 1.8 μ).
실시예 47: 1 ,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(6- 메틸피리딘 -2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드
수율: 0.15 g (36.20%);
1H-NMR (DMSO-d 6 ): δ7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.25 (m, 2 H), 7.18-7.16 (m, 2 H), 6.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 7 Hz, 1 H), 5.12-5.05 (m, 1 H), 3.46-3.41 (m, 3 H), 3.28-3.22 (m, 2 H), 3.19-3.13 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.02-2.98 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.17-2.13 (m, 1 H), 1.97-1.93 (m, 1 H), 1.83-1.77 (m, 1 H), 1.70-1.67 (m, 2 H), 1.61-1.55 (m, 1 H), 1.51-1.37 (m, 2 H);
LCMS [M+] = 364.2, RT = 3.19 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y);
UPLC: 99.39% (RT = 4.04 분, λ220nm, 이동상 A. 수중의 0.05% TFA, B. 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) XDB-C18 (4.6 × 50 ㎜) 1.8 μ).
실시예 48: 1 ,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(6- 메틸피리딘 -2-일)아미노)에틸]피페리디늄 브로마이드
수율: 0.057 g (18.8%);
1H-NMR (DMSO-d 6 ): δ7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.25 (m, 2 H), 7.19-7.16 (m, 2 H), 6.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 7 Hz, 1 H), 5.10-5.06 (m, 1 H), 3.46-3.42 (m, 3 H), 3.26-3.22 (m, 2 H), 3.19-3.13 (m, 2 H), 3.05-2.98 (m, 5 H), 2.86 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.17-2.13 (m, 1 H), 1.97-1.93 (m, 1 H), 1.83-1.77 (m, 1 H), 1.70-1.57 (m, 3 H), 1.47-1.37 (m, 2 H);
LCMS: [M+] = 364.2, RT = 3.04 분, (프로그램 P1, 칼럼 V);
UPLC: 99.87% (RT = 4.02 분, λ200nm, 이동상 A. 수중의 0.05% TFA, B. 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB-C18 (4.6 × 50 ㎜) 1.8 μ).
실시예 49: (S)-1,1- 다이에틸 -2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸] 피페리디늄 브로마이드
수율: 2.9 g (25%);
1H-NMR (DMSO-d 6 ): δ7.25-7.16 (m, 6 H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.72 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.67-4.63 (m, 1 H), 3.52-3.47 (m, 1 H), 3.40-3.34 (m, 1 H), 3.28-3.16 (m, 8 H), 3.04-2.92 (m, 3 H), 1.88-1.86 (m, 2 H), 1.67-1.47 (m, 6 H), 1.10 (t, J = 6 Hz, 6 H);
LCMS [M+] = 377.0, RT = 3.11 분, (프로그램 P1, 칼럼 Y);
UPLC: 99.77% (RT = 5.08 분, λ200nm, 이동상 A. 수중의 0.05% TFA, B. 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB-C18 (50 × 4.6 ㎜) 1.8 μ);
카이랄 HPLC: 100%ee (RT = 6.47 분, λ257nm, 이동상. MeOH: DEA: TFA = 100:0.1:0.1, 칼럼: 카이랄팩(Chiralpak)(등록상표)-IA (4.6 × 250 ㎜), 5 μ;
비선광도:
Figure 112018063538312-pat00274
25℃에서 [-10.8] (CHCl3 중의 0.39% 용액)
실시예 50: 1 ,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(2- 메틸페닐 )아미노)에틸] 피페리디늄 클로라이드
수율: 0.14 g (43%);
1H-NMR (DMSO-d 6 ): δ7.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.17 (m, 4 H), 7.12-7.11 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.05-4.01 (m, 1 H), 3.43 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.28-3.12 (m, 4 H), 3.00-2.96 (m, 2 H), 2.92-2.80 (m, 8 H), 2.31 (s, 3 H), 1.99-1.96 (m, 1 H), 1.79-1.65 (m, 4 H), 1.57-1.47 (m, 1 H), 1.41-1.36 (m, 1 H), 1.28-1.26 (m, 1 H);
LCMS: [M+] = 363.2, RT = 2.85 분, (프로그램 P1, 칼럼 W);
UPLC: 99.29% (RT = 5.80 분, λ200nm, 이동상: A 수중의 0.05% TFA, B 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB-C18 (50 × 4.6 ㎜) 1.8 μ).
실시예 51: (R)-1,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(2- 메틸페닐 )아미노)에틸]피페리디늄 클로라이드
수율: 0.033 g (20%);
1H-NMR (DMSO-d 6 ): δ7.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.17 (m, 4 H), 7.13-7.10 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.05-4.01 (m, 1 H), 3.43 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.26-3.10 (m, 3 H), 3.02-2.96 (m, 2 H), 2.93-2.80 (m, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 1.99-1.95 (m, 1 H), 1.79-1.65 (m, 4 H), 1.55-1.47 (m, 1 H), 1.40-1.36 (m, 1 H), 1.29-1.26 (m, 1 H);
LCMS [M+] = 363, RT = 3.53 분, (프로그램 P1, 칼럼 V);
UPLC: 98.46% (RT = 4.94 분, λ200nm, 이동상: A 수중의 0.05% HCOOH, B 아세토나이트릴; 칼럼: 제미니(Gemini)(등록상표) NX C18 (50 × 4.6 ㎜) 3 μ).
실시예 52: 1 ,1- 다이메틸 -2-[2-((인단-2-일)(2- 메틸페닐 )아미노)에틸] 피페리디늄 브로마이드
수율: 0.215 g (42%);
1H-NMR (DMSO-d 6 ): δ7.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.17 (m, 4 H), 7.12-7.10 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.05-4.01 (m, 1 H), 3.42 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.26-3.12 (m, 3 H), 3.02-2.96 (m, 2 H), 2.91-2.79 (m, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 1.99-1.95 (m, 1 H), 1.79-1.65 (m, 4 H), 1.57-1.47 (m, 1 H), 1.43-1.36 (m, 1 H), 1.29-1.26 (m, 1 H);
LCMS: [M+] = 363.4, RT = 1.83 분, (프로그램 P1, 칼럼 V);
UPLC: 99.74% (RT = 5.80 분, λ200nm, 이동상 A. 수중의 0.05% TFA, B. 아세토나이트릴; 칼럼: 조박스(Zorbax)(등록상표) SB-C18 (50 × 4.6 ㎜) 1.8 μ).
실시예 53: hTRVI1 -발현 세포 및 시험관내 분석
hTRPV1을 발현시키는 세포에서 열(47℃)에 의한 자극 후 화합물에 의한 나트륨 채널 반응의 억제를 평가하기 위해 시험관내 분석을 진행하였다.
A. hTRPV1를 발현시키는 세포의 생성
시험관내 분석에서 추가 평가를 진행하는 화합물의 선택을 돕기 위해 예비 스크린으로서 다음의 세포를 개발하였다.
(i) 세포에 hTRPV1를 전달하기 위한 플라스미드
세포주를 준비하기 위해, hTRPV1를 암호화하는 오픈 리딩 프레임을 다음의 프라이머를 사용하여 인간 신경아세포종 세포주 IMR322[NCBI dbEST ID: 18353]에 기반한 cDNA 라이브러리로부터 PCR에 의해 증폭시켰다:
(a) TRPV1_KpnIF (전방 프라이머) [서열번호 2]
Figure 112018063538312-pat00275
(b) TRPV1_PmeIR (후방 프라이머) [서열번호 3]
Figure 112018063538312-pat00276
전방 프라이머는 KpnI 부위[GGTACC(상기 (a)의 밑줄)] 및 코작(Kozak) 서열[GCCGCCACC((a)에서 이중의 밑줄)]을 함유한다.
후방 프라이머는 PmeI 부위[GTTTAAAC, (b)의 밑줄]를 함유한다.
hTRPV1(NCBI NM_080706.3에 대응)의 오픈 리딩 프레임은: 서열번호 4이다:
Figure 112018063538312-pat00277
Figure 112018063538312-pat00278
다음와 같은 2가지의 상업적으로 입수가증한 벡터로부터 혼성체 발현 벡터를 만들었다. 벡터 pTK-하이그로(Vector pTK-Hygro)(클론테크(Clonetech) 카탈로그 번호 631750)를 HindIIIand Aval로 분해시켜 TK 프로모터, 하이그로마이신 유전자 및 HSV-TK 폴리A 신호를 함유하는 하이그로마이신 카세트를 방출시켰다. 이 하이그로마이신 카세트를 AvrII 부위를 사용하여 pcDNA4myc-HisB(인비트로젠(Invitrogen) 카탈로그 번호 V863-20) 내로 클로닝시켰다. hTRPV1 암호 서열을 Kpnl (5') 및 Pmel (3') 부위에서 얻어진 pcDNA 하이그로 벡터 내로 삽입하였고, 따라서 거대세포바이러스 프로모터에 의해 상류에 및 소 성장 호르몬 폴리 아데닐화 신호에 의해 하류에 측접한다. 재조합 발현 벡터 DNA(이후에 DNA로서 언급) 내로 전체 ORF의 정확한 삽입을 서열 분석에 의해 확인하였다. 완전한 플라스미드 백본은 pUC 원점(origin: ori), 암피실린 저항성 유전자, pCMV 프로모터, KpnI 및 PmeI 부위를 함유하는 다중 클로닝 부위, 이콜라이(E. coli) EM-7 프로모터, 및 하이그로마이신 저항성 유전자를 hTRPV1 ORF에 추가로 함유한다.
(ii) hTRPV1를 발현시키는 재조합 N1E115의 발현
다음의 물질을 처리를 위해 사용하였다:
리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로젠(Invitrogen), 카탈로그 번호 11668-019), 폴리-에틸렌이민(알드리치(Aldrich), 카탈로그 번호 J40872), 하이그로마이신-B(인비트로젠(Invitrogen), 카탈로그 번호 10687-010). 초순수 키트로 초나선(super-coiled) DNA를 준비한 한편, 무항생제, 무혈청 DMEM 중에서 형질감염을 수행하였다.
세포 통과를 위해, N1E115 세포[미국 버지니아주 매너서스에 소재한 미국미생물균주배양센터(American Type Culture Collection), 등록 번호 CRL2263]를 175 ㎠ 플라스크(눈크(Nunc))에서 1 x DMEM(시그마(Sigma)) +10% FBS(깁코(Gibco)) +1% 페니실린-스트렙토마이신(깁코(Gibco))을 함유하는 성장 배지에서 배양하였다. 플레이팅 당일에, 플라스크로부터 소모된 배지를 흡입하였고, 플라스크를 플라스크 바닥의 세포를 제거하기 위해 손바닥으로 측면을 두드렸다. 10 ml 성장 배지를 첨가하여 세포를 현탁시켰고, 1 ml의 세포를 35 ml 성장 배지를 함유하는 새로운 T-175 플라스크에 접종하였다.
형질감염을 위한 세포 플레이팅 프로토콜은 다음과 같았다: 2 ml 성장 배지 중의 0.2 x 106 세포를 라미나 에어-플로우(laminar air-flow) 내부에 뚜껑을 갖는 6 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 CO2 인큐베이터(서모(Thermo)) 내 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다.
리포펙타민 매개 형질감염 당일에, DNA 및 리포펙타민을 다음의 방법으로 라미나 후드 내에서 희석시켰다: 4 ㎍의 DNA를 250 ㎕의 DMEM 중에 희석시켰다. 다음에, 10 ㎍ 리포펙타민을 250 ㎕의 DMEM 중에 희석시켰다. 용액을 실온(RT)에서 7분 동안 방치한 다음, 그것을 혼합하고, rt에서 다른 20분 동안 방치하였다. 일단 형질감염 혼합물이 제조되면, 플레이팅한 세포를 500 ㎕ DMEM으로 세척하였다. 세척한 후, 500 ㎕의 리포펙타민-DNA 혼합물을 웰에 첨가하였다. 대조군 웰에서, 리포펙타민-DMEM을 첨가하였고, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 4.5시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 형질감염 세포로부터 배지를 세포에 충격을 주지 않고 주의하여 디캔팅시켰다. 그 다음에 세포를 1 ml의 DMEM으로 1회 세척하였다. 세척 후 성장 배지(DMEM + 10% FBS)를 세포에 첨가하였고, 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 24 시간 동안 인큐베이션시켰다.
24시간 인큐베이션 후, 형질감염시킨 세포를 생존력 및 접착력에 대해 시각적으로 시험하였다. 소모한 배지를 웰로부터 제거하였고, 300 ㎍/ml 하이그로마이신을 함유하는 1.2 ml의 신선한 성장 배지를 웰마다 첨가하였다. 위아래로 피펫팅함으로써 세포를 몰아내었다. 각 웰로부터의 세포는 1:4로 분열되었고, 신선한 6 웰 플레이트(300 ㎕ 세포/웰)에 옮겼다. 형질감염시킨 세포 및 대조군 세포를 매일 관찰하였고, 소모한 배지를 하루걸러 처음에 바꾸었다. 제2주의 마지막에 형질감염시킨 안정한 콜로니가 나타났고, 그 다음에 확장되었으며, 칼슘 분석에서 기능적으로 시험하였고, 다음과 같이 나트륨 분석을 수행하였다.
(iii) 세포 통과 및 세포의 클론 단리
앞서와 같이 세포를 통과시키기 위해 상기 기재한 세포 통과 프로토콜을 따랐다. 그리고 희석 방법을 제한하는 것에 의해 클론의 단리를 앞서 기재한 것과 같이 수행하였다.
피더(feeder) 세포의 제조: 건강하게 보이는 N1E115(야생형 세포)를 채취하였다. 1 x 106 세포/ml의 N1E115 세포를 CO2 인큐베이터 내 37℃에서 20분 동안 10 ㎍/L x 106 세포의 농도에서 미토마이신 C로 처리하였다. 20분 후, 세포를 DMEM으로 5 내지 6회 세척하였다. 그 다음에 세포를 15 ml의 성장 배지를 함유하는 75 ㎠ 플라스크에 전달하였고, CO2 인큐베이터 내 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 피더 세포를 DMEM으로 세척하였고, 플레이팅을 위해 세포를 준비하였다.
안정한 세포의 제조: hTRPV1-N1E115의 건강하게 보이는 세포를 펠렛화하였고, 96웰 플레이트에서 플레이팅한다면, 0.3 세포/웰/100 ㎕ 배지로 분포되는 농도로 성장 배지에서 재현탁시켰다. 선택적 항생물질 하이그로마이신 b(300 ㎍/ml)를 그것에 첨가하였다.
피더 세포를 1000세포/100 ㎕/웰의 농도로 96 웰 플레이트에서 플레이팅하였다. 세포를 웰 내 가장자리로 플레이팅하지 않았다. 200 ㎕의 멸균 인산염 완충 식염수(PBS)를 대신 첨가하였다. 피더 세포 층에, 0.3 세포/웰/100 ㎕를 함유하는 100 ㎕의 안정한 세포 현탁액을 첨가하였다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션시켰다. 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 10일 동안 건드리지 않고 두었다. 10일이 지나고, 모든 세포 플레이트를 매우 주의하면서 단일 콜로니(하나의 단일 세포로부터 발생되는 것으로 추정됨)에 대해 관찰하였다. 각각의 및 모든 웰을 조심스럽게 확인하였다. 단일 콜로니만을 갖는 세포를 표시하였다.
표시한 웰 배지에, 변화를 주고, 소모한 배지를 폐기하였으며, 300 ㎍/ml 하이그로마이신 B를 함유하는 신선한 성장 배지를 첨가하였다. 단일 콜로니를 갖는 표시한 웰을 96 웰 플레이트로부터 48 웰 플레이트로 확장시킨 후 6 웰 플레이트로 확장시켰다. 최종적으로, 세포를 25 ㎠ 플라스크(5 ml 성장 배지 + 300 ㎍/ml 하이그로마이신 B)에 옮겼다. 배양한 플라스크로부터 세포를 계측하였고, 나트륨 및 칼슘 분석 플랫폼에서 기능적 스크리닝을 위해 플레이팅하였다. 칼슘 분석에서 캡사이신-유발 칼슘 반응을 사용하여 hTRPV1의 강한 발현을 확인하고, 막 퍼텐셜 분석에서 강한 베라트리딘 반응에 의해 판단되는 바와 같은 구성적 나트륨 채널의 손실이 없음을 확인한 분석 데이터를 기반으로 연구를 위한 최종 클론 후보를 선택하였다.
(iv) hTRPV1 -발현 세포 기능을 평가하기 위한 칼슘 분석
칼슘 분석을 위해, 세포를 384 깨끗한 바닥의 폴리-D-리신 코팅 플레이트에서 웰 당 50 ㎕의 DMEM + 10% FBS + 300 ㎍/ml 하이그로마이신 마다 5000개를 플레이팅하였고, 48시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 분석 당일에, 배지를 조심해서 폐기시켰고, 변형된 타이로드(Tyrode) 완충제(20 ㎕/웰)로 세척한 다음 조심해서 폐기시켰다.
칼슘 채널 분석을 위한 변형된 타이로드(Tyrode) 완충제의 조성
Figure 112018063538312-pat00279
플루론산을 0.025%의 농도로(10 ml의 염료에 대해 250 ㎕의 1% 저장액) FLIPR(등록상표) 칼슘 4 염료(몰레큘러 디바이스(Molecular Devices))에 첨가하였다. 다음에, 웰 마다 변형된 타이로드 완충제(프로베네시드(60 ㎕ 5N NaOH 중의 42 ㎎)를 pH 조절 전 50 ml 변형된 타이로이드 완충제에 첨가함) 중의 제조한 20 ㎕의 FLIPR(등록상표) 칼슘 4 염료(몰레큘러 디바이스(Molecular Devices))를 첨가하였고, 플레이트를 25℃에서 30분 동안 인큐베이션 시킨 후 캡사이신을 첨가하였다(캡사이신 저장액은 DMSO 중의 20 mM이고, 작업 저장액 1 mM(완충제 중에) 및 분석 플레이트의 최종 농도는 10 μM이었고, 제조업자의 설명서에 따라 칼슘 분석을 위해 이용하였음). 20 ㎕의 2 x (20 μM) 캡사이신을 FLIPR(등록상표)(몰레큘러 디바이스 인코포레이티드(Molecular Devices, Inc.)) 내 세포에 첨가하였고, 15분 동안 판독하였다.
(v) hTRPV1 -발현 세포에서 나트륨 채널 기능을 평가하기 위한 막 퍼텐셜 분석
세포를 384 깨끗한 바닥 폴리-D-리신 코팅 플레이트에서 웰 당 50 ㎕ [DMEM + 10% FBS + 300 ㎍/ml 하이그로마이신]마다 5000개로 플레이팅하였고, 48 시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 분석 당일에, 배지를 조심해서 폐기하였고, 웰 당 30 ㎕의 염료(FMP 블루 염료를 분석 완충제 중에 제조하였음)를 첨가하였고, 염료-로딩을 실온에서 20분 동안 진행시켰다. '작용물질' 약물-첨가 플레이트를 제조업자의 설명서에 따라 FLIPR(등록상표) 기기에 대해 제조하였고; 이 플레이트는 베라티딘(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 카탈로그 번호 V5754) 및 아나모니아 술카타(Anemonia sulcata)제의 톡신-II(Toxin-II)(ATX-II, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 카탈로그 번호 T3268)를 둘 다 함유하였다. 약물-첨가 플레이트에서 베라트리딘 및 ATX-II의 농도는 각각 400 μM 및 12 μM으로, 합쳐진 10 ㎕의 용액을 FLIPR(등록상표) 기기를 사용하여 세포 플레이트 내로 분배하였을 때 최종 100 μM 및 3 μM의 분석 농도를 이루었다. 형광 신호 판독의 개시와 일치되도록 FLIPR(등록상표) 기기 상에서 작용물질 첨가를 프로그램하였고, 이러한 판독은 10분 지속시간 동안 정기적 간격으로 취하였다.
B. hTRPV1을 발현시키는 세포에서 열(47℃)에 의한 자극 후 화합물에 의한 나트륨 채널 반응의 억제를 평가하기 위해 진행한 시험관 내 분석.
175 ml 플라스크(눈크(Nunc)) 내 성장 배지(선별 마커로서 1x DMEM(시그마(Sigma)) + 10% FBS(깁코(Gibco)) + 1% 페니실린-스트렙토마이신(깁코(Gibco)) + 300 ㎍/ml 하이그로마이신 B(인비트로젠(Invitrogen))를 함유)에서 배양시킴으로써 hTRPV1-N1E115 세포를 통과시켰다. 세포를 1:10으로 분할하였다. 플라스크로부터 소모된 배지를 흡입하였고, 플라스크의 바닥으로부터 세포를 몰아내기 위해 플라스크를 손바닥으로 옆에서 두드렸다. 성장 배지(10 ml)를 첨가하여 세포를 현탁시켰고, 성장 배지(35 ml)를 함유하는 새로운 T-175 플라스크에서 현탁 세포(1 ml)를 접종하였다. 분석을 위한 세포를 플레이팅하기 위해, 50 ㎕ 성장 배지 중의 5000 세포를 라미나 에어-플로우 내에서 뚜껑이 있는 깨끗한 바닥의, 멸균 폴리-D-리신 코팅 플레이트인 384-웰의 각 웰(가르니에-바이오 원(Greiner-bio one))에 첨가하였다. 플레이트를 CO2 인큐베이터(서모(Thermo)) 내 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 48시간 후 분석 당일에, 세포 시딩 플레이트를 현미경으로 관찰하여 분석전 단일층의 상태, 부착 및 컨플류언시(confluency)를 관찰하였다.
세포 시딩 플레이트로부터 소모한 배지를 조심해서 디캔팅하였고, FLIPR(등록상표) 막 퍼텐셜 다이-블루(Dye-Blue)(미국의 몰레큘러 디바이스 인코포레이티드(Molecular Devices)로부터 상업적으로 입수가능, "FLIPR 막 퍼텐셜 분석 키트 블루")를 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 제조업자의 설명서에 따라 분석 완충제 중에서 염료를 제조하였다. 염료를 첨가한 플레이트를 플레이트 인큐베이터(서모(Thermo)) 내부에서 25로 30분 동안 인큐베이션시켰다. 분석 완충제를 표 3에 따라 제조하였다. KOH(시그마(Sigma))에 의해 pH를 7.4로 조절하였고, 용적를 밀리-큐(Milli-Q)(등록상표) 워터(밀리포어(Millipore))에 의해 500 ml로 만들었다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 희석을 분석 완충제 중에서 행하였다.
염 농도( mM )
NaCl 150
KCl 3.25
CaCl2 2 H2O 2
MgCl2 6 H2O 3
HEPES 10
글루코스 11 (198 ㎎/100 ml)
화합물을 분석 완충제 중에 희석시켰고, 화합물 첨가를 위한 공급 플레이트로서 작용하도록 384 웰-폴리프로필렌 둥근 바닥 웰 플레이트(코스타(Costar))에 첨가하였다. 염료 인큐베이션 기간이 끝난 후, 염료를 플레이트에 로딩하였고, 화합물 공급 플레이트를 384 FLIPR(등록상표) 팁 박스(몰레큘러 디바이스 인코포레이티드(Molecular Devices, Inc.))와 함께 FLIPR(등록상표)테트라(몰레큘러 디바이스 인코포레이티드(Molecular Devices, Inc.)) 내부에 삽입하였다. 화합물을 FLIPR(등록상표)테트라(제 1첨가) 시스템에 의해 염료 로딩 플레이트에 첨가하였다. 화합물 첨가 후, 플레이트를 즉시 47℃ 플레이트 인큐베이터(서모(Thermo))에 옮겼고, 10분 동안 인큐베이션시켜 hTRPV1을 활성화하였다. 그 다음에 플레이트를 즉시 25℃ 플레이트 인큐베이터(서모(Thermo))에 옮겼고, 30분 동안 인큐베이션시켰다. 활성화되지 않은 세포-시딩 플레이트를 25℃ 플레이트 인큐베이터(서모(Thermo))에 옮겼고, 30분 동안 인큐베이션시켰다. 베라트리딘(시그마(Sigma)) 및 ATX-II를 함유하는 작용물질 플레이트를 제2첨가 전에 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. FLIPR(등록상표) 소프트웨어를 사용하여 작용제 첨가를 달성하였고, 전체 12분의 지속시간 동안 정기적인 간격으로 취한 형광 판독과 일치되게 시간을 맞추었다.
기준 화합물인 QX-314는 FLIPR(등록상표) 분석에서 hTRPV1-N1E115, 47℃ 733 mM의 IC50 값을 가진다. IC50 ≤ 100 μM은 QX-314보다 10배 더 양호한 활성을 나타낸다.
C. hNav1 .5- HEK293 세포 내 화합물에 의한 나트륨 채널 반응의 억제 정도를 평가하기 위한 방법.
우세한 심장 나트륨 채널 아이소폼을 차단하는 시험 화합물의 경향을 평가하기 위해 다음의 분석을 사용하였다. Nav1.5 나트륨 채널은 QX-314와 같은 4기 나트륨 채널 차단제에 침투가능한 것으로 공지되어 있고, 따라서 분석을 화학적 TRPV1 작용물질의 부재에서 수행하였다.
hNav1.5-HEK-293 세포(프랑스에 소재한 크레아셀(CreaCell), 인간 Nav1.5 나트륨 채널을 발현시키는 인간 배아 신장 세포주)를 75 ml 세포 결합 플라스크(코닝(Corning)) 내 성장 배지(1XDMEM(깁코(Gibco)) + 10% FBS (PAA 골드(Gold)) + 2% 글루타민 100 mM(깁코(Gibco)) +1% 페니실린 10,000 U/ml 스트렙토마이신 10,000 ㎍/ml(인비트로젠(Invitrogen)) + 1.2 ㎎/ml 제네티신(Geneticin) G418(인비트로젠(Invitrogen))을 함유)에서 배양시켰다. 다음의 단계는 정확하게 언급한 것에 따랐다. 소모한 배지를 폐기하였고, 세포를 PBS-1X로 1회 세정하였다. 액큐타제(Accutase)(등록상표)(1-2 ml; PAA) 용액을 첨가하였다. 플레이트를 37℃ 가온 인큐베이터 상에서 3 내지 5분 두었다. 세포를 디캔팅하자마다, 37℃ 완전 배지(9 ml)를 첨가하였다. 세포 현탁액을 멸균 피펫 내로 회수하였고, 세포를 조심해서 균질화시켜 세포 응집물을 해리시켰다. 블루 트립판(Blue Trypan)을 갖는 헤모사이토미터(hemocytometer)를 사용하여 세포를 계측한 다음, 400 g에서 5분 원심분리시켰다. 세포는 T75 플라스크 내 2,105 세포/ml를 시딩함으로써 세포를 증폭시키거나 또는 유지할 수 있다(최종 용적: 15 ml). 50 ㎕ 성장 배지 내 8000 세포를 라미나 에어-플로우 내부에 뚜껑이 있는 깨끗한 바닥의, 멸균 폴리-D-리신 코팅 플레이트(가르니에-바이오 원(Greiner-bio one))인 384-웰의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 CO2 인큐베이터(서모(Thermo)) 내 37℃ 및 5% CO2에서 48시간 동안 인큐베이션시켰다.
분석 당일에, 세포를 표 4의 성분 및 양을 사용하여 제조한 분석 완충제로 세척하였다. NaOH에 의해 pH를 7.4로 조절하였고, 용적을 밀리-큐(Milli-Q(등록상표)) 워터에 의해 500 ml로 만들었다.
염 농도( mM )
NaCl 165
KCl 4.5
CaCl 2 2H 2 O 2
MgCl 2 6H 2 O 1
HEPES 10
글루코스 10 ( 180 ㎎ / 100 ml )
분석 완충제를 세포에 첨가하였고, rt(25℃)에서 10분 동안 인큐베이션시켰다. 화합물을 분석 완충제 중에 희석시켰다. 화합물을 첨가하였고, rt(25℃)에서 10분 동안 인큐베이션시켰다. 레드(Red) FMP 염료(MDC)를 세포에 첨가하였고, 플레이트를 rt(25℃)에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 베라트리딘 저장액(20 mM; 시그마(Sigma))를 DMSO 중에 제조하였고; 분석 완충제 중의 베라트리딘(최종 농도 30 μM)을 FLIPR(등록상표) 시스템의 세포 시딩 플레이트의 각 웰에 첨가하였으며, 10분 동안 판독을 취하였다. 표 5는 hTRPV1를 발현시키는 세포에서 열 자극의 존재 또는 부재에 반응하는 시험 화합물의 나트륨 채널 활성을 설명하는 데이터를 제공한다. 화합물을 25℃ 및 47℃에서 차별적인 활성에 대해, 그리고 2가지의 시험 농도에서 시험하였다. 가장 유망한 프로파일을 나타내는 화합물을 47℃ 분석에서 IC50에 대해 추가로 평가하였고, 실시예를 표 5에 나타낸다.
Figure 112018063538312-pat00280
Figure 112018063538312-pat00281
유사하게, 표 6은 47℃에서 반응의 두드러진 억제와 함께 25℃에서 최소 억제를 나타낸 시험 화합물의 나트륨 채널 활성으로 Nav1.5를 발현시키는 세포에서 심장 나트륨 채널을 차단하는 그것들의 능력을 평가한 것을 설명하는 데이터를 제공한다. 몇몇의 이러한 화합물에 대한 데이터를 표 6에 나타내고, NaV1.5를 차단하는데 필요한 이들 화합물의 농도는 TRPV1-N1E115 세포주에서 나트륨 채널 반응을 차단하는데 필요한 것보다 더 높은 것으로 나타났다.
실시예 0.5 mM에서
HEK Nav 1.5 % 억제 		1.5 mM에서
HEK Nav 1.5 % 억제 		HEK Nav 1.5
IC 50 ( μM )( AVG )
2 89.2 98.1 247
3 77.6 99.1 190
9 72.4 97.2 647
10 76.1 97.6 667
11 97.9 97.8 44
실시예 54: 기계적 통각수용의 생체내 분석
화합물이 단독으로, 또는 리도카인과 조합으로 좌골 신경 부근에 직접 주사되었을 때, 무통 시간 과정을 모니터링하기 위해 이 분석을 수행하였다.
수컷 스프래그 돌리(Sprague Dawley: SD) 래트는 180 내지 220 그램의 체중 범위에 있었다. 동물을 3일 동안 실험 기술자 및 실험 환경에 익숙해지게 하였다. 제1일에, 모든 동물에게 3세션의 연구실 환경순응이 주어졌고(30 내지 45분), 타월로 둘러쌌다(동물마다 1분). 제2일에, 세션 3으로 핀처(pincher)의 접촉(힘을 주지 않은 적용)과 함께 동일한 환경순응 스케줄을 따랐다. 제3일에, 제2일과 유사한 환경순응 스케줄을 따랐고, 제1기준을 기록하였다. 제4일에, 제2기준을 기록한 후 약물/시험 화합물 주사를 투여하였다. 제2기준은 치료 효과의 평가에 대해 고려하였다.
동측성(오른쪽 뒤) 발의 회수/발성력 역치(PWF)를 실험일 아침에 모든 동물에 대해 기록하였다. 핀처를 500 그램의 컷오프로 마지막 지골의 맨 아래 부분, 제5 및 제4 척골 중간의 어딘가에 적용하였다. 핀처 겸자의 암(arm)을 게이지된 말단이 발등에 접하고, 편평한 단부가 발바닥면에 접하는 방식으로 유지하였다. 핀처암에 의한 힘의 적용은 느리고 꾸준하게 증가되는 방식으로 행하였다. 힘 적용 속도는 대략 6 내지 7초의 컷 오프 값(500 g)에 도달하는 실행에 의해 최적화되었다.
주사를 위해, 래트를 짧은 시간 동안 아이소플루란(미국 백스터 파마(Baxter Pharma)제로 구입)으로 마취시켰고, 다리를 벌린 채로 복와위(prone position)로 유지하였다. 대전자(greater trochanter) 및 좌골결절을 촉진에 의해 위치를 알아내었고, 가상선을 둘 사이에 그렸으며, 해당 선 상에서 대전자에 대한 꼬리 거리의 약 1/3 지점을 추정하였다. 각각의 시험 화합물/비히클 용액(약 100 ㎕ 또는 200 ㎕, 별개의 실험)을 45°각도로 등과 옆 부분 방향으로부터 진행되는 주사 바늘로 주사하였고, 바늘 끝으로 좌골을 건드렸다. 투베르쿨린 주사기에 연결된 27 게이지 바늘을 주사를 위해 사용하였다. 주사 용량을 조심해서 밀어넣었다. 주사 후, 동물을 회복 챔버 안에 넣었고, 마취로부터 완전한 회복 후에만 그것들을 우리로 돌려보냈다. 약한 마취제를 제공하는 관리를 취하였고, 따라서 동물들은 매우 잠시동안 마취된 상태로 남아있었다.
정상 식염수용액 중에 용해되지 않은 시험 화합물을 변형된 비히클(크레모포(Cremophor)(등록상표) 시약의 0 내지 15% 수용액) 중에서 필요한 농도로 조제하여 용액 조제물을 제공하였다. 모든 화합물을 가능하다면 단순 정상 식염수 조제물 중에 투여하였다. 크레모포(Cremophor)(등록상표) 시약을 최후의 수단으로 사용하였다. 리도카인.HCl 분말(미국에 소재한 시그마(Sigma))을 그 다음에 동일 용액에 용해시켜 시험 화합물과 리도카인의 조합 용액 조제물을 제공하였다. 초음파 처리를 사용하여 필요한 경우에 입자 크기를 감소시켰다. 투여 전 최종 조제물을 주사기 상부의 필터(0.22 ㎛)로 여과 멸균시켰다.
제4일에, 화합물/비히클 주사 후, PWL의 2회 판독을 주사 후 0.5 및 2시간에 취한 다음, 반응이 컷오프로 남아있는지 또는 재획득된 민감성의 신호를 나타내는지 여부에 따라서 1시간 또는 2시간 동안의 간격으로 판독하였다. 약물 전 기준과 유의하게 상이하지 않은 수준으로 그램-중량(gram-force) 반응이 감소될 때까지 기록을 계속하였다. 다르게는, 기록을 14시간까지 계속한 후, 제5일에 주사후 24시간에 다음 판독을 하였다. 유의한 통각수용방지 효과가 24시간에 여전히 관찰될 때, 기록을 제4일에서와 같이 추가로 계속하였다.
그래프패드(GraphPad)(등록상표) 프리즘(Prism) 5 통계 소프트웨어를 분석을 위해 사용하였다. 칼럼 분석 하에, 일원 분산 분석(one way analysis of variance: ANOVA)을 각 그룹에 대해 수행한 후, 기준 값과 상이한 시점의 판독 사이의 유의한 차이를 확인하기 위해 던네트 검정(Dunnett's test)을 수행하였다.
A: 선행 기술 QX -314과 화합물의 비교
상기 제공한 요약 및 분석을 사용하여, 표 7의 조제물을 제조하고, 시험하였다. 이들 분석의 결과를 도 1 내지 7에 제공하고, 표 7에서 요약한다. 구체적으로, 도 1 내지 7은 발 인출 발성력(g) 대 시간(hr)의 플롯이다.
Figure 112018063538312-pat00282
이들 데이터는 실시예 2, 3, 11, 24 및 43의 화합물이 적어도 7시간 동안 QX-314보다 더 큰 진통제 효과를 제공한다는 것을 설명한다. 중요하게도, 실시예 3의 화합물은 리도카인의 부재시 유의한 지속시간의 진통 효과를 제공하였다.
B: 화학식 (I)의 화합물의 비교
상기 제공한 요약 및 분석을 사용하여, 표 8의 조제물을 제조하고, 시험하였다. 이들 분석의 결과를 도 5에 제공하고, 표 8에서 요약한다. 구체적으로, 도 5는 발 인출 발성력(g) 대 시간(hr)의 플롯이다.
실시예 시험 화합물 양(%) 리도카인 양( % ) 전체 주사량
(㎕) 		평균 무통 시간(h)
4 0.5 2 100 1
16 0.5 2 100 6
23 0.5 2 100 2
24 0.5 2 100 32
이들 데이터는 실시예 24의 화합물이 100 ㎕ 주사 용량에서 32시간 까지 통각수용 방지 효과를 나타낸다는 것을 설명한다. 추가로, 실시예 16의 화합물은 100 ㎕ 주사 용량에서 6시간 까지 통각수용 방지 효과를 나타내었다.
C: 주사 용량 및 농도의 효과
상기 제공한 설명에 따라 주사액을 준비하였고, (i) 0.5%의 실시예 24의 화합물 및 2% 리도카인을 함유하는 100 ㎕의 용액 및 ii) 0.25%의 실시예 24의 화합물 및 1% 리도카인을 함유하는 200 ㎕의 용액을 포함하였다. 이들 주사액을 상기 기재한 바와 같이 투여하였고, 이에 의해 100 ㎕ 대 200 ㎕ 용적의 조제물의 효과를 분석하였다.
이들 분석의 결과를 도 6 및 7에 제공한다. 구체적으로, 도 6 및 7은 회수 발성력(g) 대 시간(hr)의 플롯이다. 0.5%의 시험 화합물의 양에서, 통각수용방지의 전반적인 지속기간은 100 ㎕ 주사 용량에 대해 감소된 것을 주목한다. 또한 100 ㎕에서 200 ㎕로 주사 용량의 증가는 약 12시간까지 반응 분포에 영향을 미치지 않았고, 본래의 효과를 제외하고 달성된 리도카인 조합은 이 시험 화합물에 대해 20시간 동안 변화되지 않고 남아있었다는 것을 주목한다.
실시예 55: 좌골 기능 분석
좌골 기능 시험은 동물이 편평한 면 상에서 이동함에 따른 동물 발자국의 시각적 조사를 기반으로 사전결정한 스코어링 척도에 따라서 뒷다리 운동 기능의 가장 기본적인 평가를 제공하는 단순한 관측적 보행 분석이다(이 시험의 기본적 원칙은 로우든(Lowdon)(Journal of Neuroscience Methods 24(3), 1988, 279-281)에서 제공됨). 시험 물질(들)의 주사 후, 동물의 뒷발에 잉크를 묻힌 다음, 편평한 종이면 상에 두었고, 자유롭게 이동하게 하였다. 종이 상에서 잉크를 묻힌 발바닥에 의해 남은 발자국 패턴을 조사하고, 주관적인 평가를 기준으로 '발자국 스코어'를 부과하였다. 스코어링 시스템은 다음의 계획에 따라 장애의 중증도를 평가한다: 발자국 스코어 0은 주사한 발에 지지되는 체중이 없음을 나타내며, 발이 질질 끌리거나 및/또는 발바닥 면이 위쪽으로 향하게 비틀어져 있다. 발자국 스코어 1 내지 3은 체중 지지가 주로 무릎에 있으며, 발목 및 발가락은 드물게 사용되며, 발가락이 웅크러졌거나 및/또는 발바닥이 오목한 방식으로 위쪽으로 들리는 것을 반영하였다. 발자국 스코어 4 내지 6은 체중 지지가 주로 무릎 및 발목에 있으며, 발가락에는 체중 지지가 매우 적음을 반영한다. 발자국 스코어 6 내지 10은 체중 지지가 무릎, 발목 및 발가락에 걸쳐 분포되며, 때때로 무릎 관절에는 없다는 것을 반영한다. 발자국 스코어 11은 체중 분포가 정상이며, 발바닥 면의 완전한 위치를 나타낸다.
도 8의 데이터는 고정된 양(1 및 2%)의 리도카인의 존재 및 부재에서 좌골 주위 주사에 의한 1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드의 0.25% 및 0.5% 용액의 용량을 투여한 래트의 코호트에 대한 평균 발자국 스코어 대 시간을 나타낸다. 사각형(■)은 1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드(0.5%) 및 리도카인(2%)의 조합 용액의 200 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 원(●)은 1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드(0.25%) 및 리도카인(1%) 조합 용액의 200 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 똑바른 삼각형(▲)은 1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드-단독(0.25%) 용액의 200 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다. 역 삼각형(▼)은 리도카인-단독(2%) 용액의 200 ㎕ 주사에 대한 결과를 나타낸다.
도 10의 데이터는 2% 리도카인과 조합된, 0.2%의 실시예 43의 화합물, 즉, ((R)-2-[2-(인단-2-일-o-톨릴-아미노)-에틸]-1,1-다이메틸-피페리디늄 브로마이드)의 200 ㎕ 용량의 좌골 주위에 편측 주사에 의해 투여된 래트 코호드에 대한 평균 발자국 대 시간을 나타낸다. 주사는 주사 후 2시간 동안 뚜렷한 운동 결함을 만들었는데, 이는 이후 4시간에 걸쳐 중등증의 장애(스코어 5 내지 8)로 개선되었고, 그 후 남아있는 20시간 또는 그 정도의 평가 시간에 걸쳐 전반적으로 '정상'으로 회복되었다.
실시예 56: 국소 마취 활성
시험 용액의 알리쿼트(0.25 ml)를 의식이 있는 토끼(두 성별 중 어느 하나; 2-4 ㎏)의 결막낭 내에 적용하고, 약 20초 동안 눈꺼풀을 닫은 채로 유지시킨다. 시험 용액의 적용 전 및 그 후에 5분 마다 각막 반사를 확인한다. 각막 반사를 시험하기 위해, 각막을 자루에 달린 탄성 강모(bristle)로 6회 건드린다. 마취 지속 시간을 동물이 강모에 의한 6회의 터치 중 어느 것도 느끼지 못하는 시점으로부터 6회의 터치 중 3회에 반응하는 시점까지의 기간으로서 계산한다. 국소 마취 효과의 가역성을 확인하기 위해, 동물이 모두 6회의 강모 터치에 반응할 때까지 적어도 15분 동안 시험을 계속한다.
실시예 57: 피부 마취 활성
연구에 들어가기 전에, 래트에 환경 및 조사자에 대해 며칠간 순응을 실시하였다. 각 실험의 약 24시간 전에, 수컷 래트 등의 피부를 전자 클립퍼를 사용하여 면도하였다. 피하 주사 후 시험 작용제의 마취 작용을 칸(Khan)(Khan et al., Anesthesiology, Jan 2002, 96(1): 109-116)에 의해 기재된 "핀-프릭(pin-prick)" 방법을 사용하여 결정하였다. 주사 용량을 100 ㎕로 표준화하였고, 각각의 주사는 작은 자국이 생기게 하였다 - 이것의 경계는 잉크로 표시하였다. 몸통 피부근 반사(CTMR)는 등쪽 피부 영역의 유해한 자극에 의해 유발된 옆쪽 흉척추근의 경련에 기인하는 피부의 반사 움직임이다. 18-게이지 바늘을 유해한 자극으로서 사용하였고; '정상' 피부 영역에 6회 자극을 제시하여 기준 민감성을 결정하였으며, 그 다음에 이를 자국 영역에서 반복하였다. 반응을 유발하지 못한 자극 제시의 수를 기반으로 국소 마취를 측정하였다. 100%가 주사 영역에서 각각 6개 바늘 제시에 대한 반응의 완전한 결여를 나타내는 최대 가능한 효과%(maximal possible effect: MPE)로서 데이터를 나타내었다. 국소 마취 정도를 정기적 간격으로 평가하여 효능-지속 시간 플롯을 만들었다.
실시예 58: C. 국소(침윤) 마취 활성
각 실험의 약 18 내지 24시간 전에, 실시예 36에 따라 피부를 준비하였다. 진피내 주사 후 각 작용제의 마취 작용을 실시예 36에서 기재한 것과 유사한 "핀-프릭" 방법을 사용하여 결정한다. 처리 전 및 처리 후 다양한 간격으로, 피부 영역을 사전결정한 최대 20그램의 힘으로 뾰족한 금속 "통각계(algesimeter)"에 의한 6회의 표준화된 피부 프로빙에 반응하는 피부 경련의 존재 또는 부재에 대해 시험한다. 피부 경련 반응을 생성하지 않는 프로빙의 평균 수를 "마취 스코어"로서 지정한다. 이 시스템에서, 6회 자극에 대한 6회 반응은 "마취 활성이 없음"을 나타내고, 6회 자극에 대한 반응 없음은 "최대 마취 활성"을 나타낸다. 작용제의 피내 주사에 의한 실험에서, 기니아 피그의 등을 마킹 펜을 사용하여 4 부문으로 나누었고, 0.1 ml의 생리 식염수 중의 0.25%, 0.5% 및 1.0%의 시험 화합물 용액, 비히클(생리 식염수) 및 적어도 하나의 기준 화합물의 주사액을 만들었으며, 4군데의 정해진 영역 각각에 1회 주사한다.
실시예 59: 마우스에서 급성 정맥내독성
20 내지 22 g의 무게가 나가는 NMRI 균주의 마우스(수컷)을 시험 시설에서 적어도 10일 및 실험실에서 적어도 1시간의 안정 기간 후 사용한다. 모든 동물에게 물을 제외한 먹이를 16시간 동안 중단한 후 시험한다. 동물은 약물 투여 2시간 후 먹이 시작에 대해 자유로운 접근이 제공되는데, 이는 보통 약 9.00 AM에 일어난다. 모든 동물을 투약 후 7일 동안 매일 관찰한다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물은 본 명세서에 참조로서 포함된다. 본 발명은 특정 실시형태에 대해 기재되었지만, 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고 변형이 만들어질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이러한 변형은 첨부되는 특허청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> Endo Pharmaceuticals Inc. Thompson, Scott K. Priestley, Tony Smith, Roger A. Saha, Ashis K. Rudra, Sonali Hajra, Arun K. Chatterjee, Dipanwita Behrens, Carl H. He, Yigang Li, Hui-Yin <120> Aminoindane Compounds and Use Thereof in Treating Pain <130> SKT-111-WO/END2APCT <150> US 61/444,379 <151> 2011-02-18 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 839 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> human TRPV1 <400> 1 Met Lys Lys Trp Ser Ser Thr Asp Leu Gly Ala Ala Ala Asp Pro Leu 1 5 10 15 Gln Lys Asp Thr Cys Pro Asp Pro Leu Asp Gly Asp Pro Asn Ser Arg 20 25 30 Pro Pro Pro Ala Lys Pro Gln Leu Ser Thr Ala Lys Ser Arg Thr Arg 35 40 45 Leu Phe Gly Lys Gly Asp Ser Glu Glu Ala Phe Pro Val Asp Cys Pro 50 55 60 His Glu Glu Gly Glu Leu Asp Ser Cys Pro Thr Ile Thr Val Ser Pro 65 70 75 80 Val Ile Thr Ile Gln Arg Pro Gly Asp Gly Pro Thr Gly Ala Arg Leu 85 90 95 Leu Ser Gln Asp Ser Val Ala Ala Ser Thr Glu Lys Thr Leu Arg Leu 100 105 110 Tyr Asp Arg Arg Ser Ile Phe Glu Ala Val Ala Gln Asn Asn Cys Gln 115 120 125 Asp Leu Glu Ser Leu Leu Leu Phe Leu Gln Lys Ser Lys Lys His Leu 130 135 140 Thr Asp Asn Glu Phe Lys Asp Pro Glu Thr Gly Lys Thr Cys Leu Leu 145 150 155 160 Lys Ala Met Leu Asn Leu His Asp Gly Gln Asn Thr Thr Ile Pro Leu 165 170 175 Leu Leu Glu Ile Ala Arg Gln Thr Asp Ser Leu Lys Glu Leu Val Asn 180 185 190 Ala Ser Tyr Thr Asp Ser Tyr Tyr Lys Gly Gln Thr Ala Leu His Ile 195 200 205 Ala Ile Glu Arg Arg Asn Met Ala Leu Val Thr Leu Leu Val Glu Asn 210 215 220 Gly Ala Asp Val Gln Ala Ala Ala His Gly Asp Phe Phe Lys Lys Thr 225 230 235 240 Lys Gly Arg Pro Gly Phe Tyr Phe Gly Glu Leu Pro Leu Ser Leu Ala 245 250 255 Ala Cys Thr Asn Gln Leu Gly Ile Val Lys Phe Leu Leu Gln Asn Ser 260 265 270 Trp Gln Thr Ala Asp Ile Ser Ala Arg Asp Ser Val Gly Asn Thr Val 275 280 285 Leu His Ala Leu Val Glu Val Ala Asp Asn Thr Ala Asp Asn Thr Lys 290 295 300 Phe Val Thr Ser Met Tyr Asn Glu Ile Leu Met Leu Gly Ala Lys Leu 305 310 315 320 His Pro Thr Leu Lys Leu Glu Glu Leu Thr Asn Lys Lys Gly Met Thr 325 330 335 Pro Leu Ala Leu Ala Ala Gly Thr Gly Lys Ile Gly Val Leu Ala Tyr 340 345 350 Ile Leu Gln Arg Glu Ile Gln Glu Pro Glu Cys Arg His Leu Ser Arg 355 360 365 Lys Phe Thr Glu Trp Ala Tyr Gly Pro Val His Ser Ser Leu Tyr Asp 370 375 380 Leu Ser Cys Ile Asp Thr Cys Glu Lys Asn Ser Val Leu Glu Val Ile 385 390 395 400 Ala Tyr Ser Ser Ser Glu Thr Pro Asn Arg His Asp Met Leu Leu Val 405 410 415 Glu Pro Leu Asn Arg Leu Leu Gln Asp Lys Trp Asp Arg Phe Val Lys 420 425 430 Arg Ile Phe Tyr Phe Asn Phe Leu Val Tyr Cys Leu Tyr Met Ile Ile 435 440 445 Phe Thr Met Ala Ala Tyr Tyr Arg Pro Val Asp Gly Leu Pro Pro Phe 450 455 460 Lys Met Glu Lys Thr Gly Asp Tyr Phe Arg Val Thr Gly Glu Ile Leu 465 470 475 480 Ser Val Leu Gly Gly Val Tyr Phe Phe Phe Arg Gly Ile Gln Tyr Phe 485 490 495 Leu Gln Arg Arg Pro Ser Met Lys Thr Leu Phe Val Asp Ser Tyr Ser 500 505 510 Glu Met Leu Phe Phe Leu Gln Ser Leu Phe Met Leu Ala Thr Val Val 515 520 525 Leu Tyr Phe Ser His Leu Lys Glu Tyr Val Ala Ser Met Val Phe Ser 530 535 540 Leu Ala Leu Gly Trp Thr Asn Met Leu Tyr Tyr Thr Arg Gly Phe Gln 545 550 555 560 Gln Met Gly Ile Tyr Ala Val Met Ile Glu Lys Met Ile Leu Arg Asp 565 570 575 Leu Cys Arg Phe Met Phe Val Tyr Ile Val Phe Leu Phe Gly Phe Ser 580 585 590 Thr Ala Val Val Thr Leu Ile Glu Asp Gly Lys Asn Asp Ser Leu Pro 595 600 605 Ser Glu Ser Thr Ser His Arg Trp Arg Gly Pro Ala Cys Arg Pro Pro 610 615 620 Asp Ser Ser Tyr Asn Ser Leu Tyr Ser Thr Cys Leu Glu Leu Phe Lys 625 630 635 640 Phe Thr Ile Gly Met Gly Asp Leu Glu Phe Thr Glu Asn Tyr Asp Phe 645 650 655 Lys Ala Val Phe Ile Ile Leu Leu Leu Ala Tyr Val Ile Leu Thr Tyr 660 665 670 Ile Leu Leu Leu Asn Met Leu Ile Ala Leu Met Gly Glu Thr Val Asn 675 680 685 Lys Ile Ala Gln Glu Ser Lys Asn Ile Trp Lys Leu Gln Arg Ala Ile 690 695 700 Thr Ile Leu Asp Thr Glu Lys Ser Phe Leu Lys Cys Met Arg Lys Ala 705 710 715 720 Phe Arg Ser Gly Lys Leu Leu Gln Val Gly Tyr Thr Pro Asp Gly Lys 725 730 735 Asp Asp Tyr Arg Trp Cys Phe Arg Val Asp Glu Val Asn Trp Thr Thr 740 745 750 Trp Asn Thr Asn Val Gly Ile Ile Asn Glu Asp Pro Gly Asn Cys Glu 755 760 765 Gly Val Lys Arg Thr Leu Ser Phe Ser Leu Arg Ser Ser Arg Val Ser 770 775 780 Gly Arg His Trp Lys Asn Phe Ala Leu Val Pro Leu Leu Arg Glu Ala 785 790 795 800 Ser Ala Arg Asp Arg Gln Ser Ala Gln Pro Glu Glu Val Tyr Leu Arg 805 810 815 Gln Phe Ser Gly Ser Leu Lys Pro Glu Asp Ala Glu Val Phe Lys Ser 820 825 830 Pro Ala Ala Ser Gly Glu Lys 835 <210> 2 <211> 41 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> forward primer based on homo sapiens <400> 2 ataaacggta ccgccgccac catgaagaaa tggagcagca c 41 <210> 3 <211> 33 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> reverse primer based on homo sapiens <400> 3 atcggtttaa actcacttct ctccggaagc ggc 33 <210> 4 <211> 2520 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> human TRPV1 <400> 4 atgaagaaat ggagcagcac agacttgggg gcagctgcgg acccactcca aaaggacacc 60 tgcccagacc ccctggatgg agaccctaac tccaggccac ctccagccaa gccccagctc 120 tccacggcca agagccgcac ccggctcttt gggaagggtg actcggagga ggctttcccg 180 gtggattgcc ctcacgagga aggtgagctg gactcctgcc cgaccatcac agtcagccct 240 gttatcacca tccagaggcc aggagacggc cccaccggtg ccaggctgct gtcccaggac 300 tctgtcgccg ccagcaccga gaagaccctc aggctctatg atcgcaggag tatctttgaa 360 gccgttgctc agaataactg ccaggatctg gagagcctgc tgctcttcct gcagaagagc 420 aagaagcacc tcacagacaa cgagttcaaa gaccctgaga cagggaagac ctgtctgctg 480 aaagccatgc tcaacctgca cgacggacag aacaccacca tccccctgct cctggagatc 540 gcgcggcaaa cggacagcct gaaggagctt gtcaacgcca gctacacgga cagctactac 600 aagggccaga cagcactgca catcgccatc gagagacgca acatggccct ggtgaccctc 660 ctggtggaga acggagcaga cgtccaggct gcggcccatg gggacttctt taagaaaacc 720 aaagggcggc ctggattcta cttcggtgaa ctgcccctgt ccctggccgc gtgcaccaac 780 cagctgggca tcgtgaagtt cctgctgcag aactcctggc agacggccga catcagcgcc 840 agggactcgg tgggcaacac ggtgctgcac gccctggtgg aggtggccga caacacggcc 900 gacaacacga agtttgtgac gagcatgtac aatgagattc tgatcctggg ggccaaactg 960 cacccgacgc tgaagctgga ggagctcacc aacaagaagg gaatgacgcc gctggctctg 1020 gcagctggga ccgggaagat cggggtcttg gcctatattc tccagcggga gatccaggag 1080 cccgagtgca ggcacctgtc caggaagttc accgagtggg cctacgggcc cgtgcactcc 1140 tcgctgtacg acctgtcctg catcgacacc tgcgagaaga actcggtgct ggaggtgatc 1200 gcctacagca gcagcgagac ccctaatcgc cacgacatgc tcttggtgga gccgctgaac 1260 cgactcctgc aggacaagtg ggacagattc gtcaagcgca tcttctactt caacttcctg 1320 gtctactgcc tgtacatgat catcttcacc atggctgcct actacaggcc cgtggatggc 1380 ttgcctccct ttaagatgga aaaaactgga gactatttcc gagttactgg agagatcctg 1440 tctgtgttag gaggagtcta cttctttttc cgagggattc agtatttcct gcagaggcgg 1500 ccgtcgatga agaccctgtt tgtggacagc tacagtgaga tgcttttctt tctgcagtca 1560 ctgttcatgc tggccaccgt ggtgctgtac ttcagccacc tcaaggagta tgtggcttcc 1620 atggtattct ccctggcctt gggctggacc aacatgctct actacacccg cggtttccag 1680 cagatgggca tctatgccgt catgatagag aagatgatcc tgagagacct gtgccgtttc 1740 atgtttgtct acatcgtctt cttgttcggg ttttccacag cggtggtgac gctgattgaa 1800 gacgggaaga atgactccct gccgtctgag tccacgtcgc acaggtggcg ggggcctgcc 1860 tgcaggcccc ccgatagctc ctacaacagc ctgtactcca cctgcctgga gctgttcaag 1920 ttcaccatcg gcatgggcga cctggagttc actgagaact atgacttcaa ggctgtcttc 1980 atcatcctgc tgctggccta tgtaattctc acctacatcc tcctgctcaa catgctcatc 2040 gccctcatgg gtgagactgt caacaagatc gcacaggaga gcaagaacat ctggaagctg 2100 cagagagcca tcaccatcct ggacacggag aagagcttcc ttaagtgcat gaggaaggcc 2160 ttccgctcag gcaagctgct gcaggtgggg tacacacctg atggcaagga cgactaccgg 2220 tggtgcttca gggtggacga ggtgaactgg accacctgga acaccaacgt gggcatcatc 2280 aacgaagacc cgggcaactg tgagggcgtc aagcgcaccc tgagcttctc cctgcggtca 2340 agcagagttt caggcagaca ctggaagaac tttgccctgg tccccctttt aagagaggca 2400 agtgctcgag ataggcagtc tgctcagccc gaggaagttt atctgcgaca gttttcaggg 2460 tctctgaagc cagaggacgc tgaggtcttc aagagtcctg ccgcttccgg agagaagtga 2520

Claims (26)

  1. 하기 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 통증, 가려움, 또는 통증 및 가려움 치료용 국소(topical) 제제:
    Figure 112019047907236-pat00304

    상기 식에서:
    A는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R1 및 R4는 독립적으로 C1 내지 C6 알킬 또는 CH2CH2OH이거나; 또는
    R1 및 R4는 결합되어 4- 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
    R2는 수소, 할로겐, NO2, OH 및 C1 내지 C6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 독립적으로 수소, 메틸 및 F로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    q가 2일 때 2개의 R3 기는 결합되어 1 내지 3개의 산소 원자 및 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클을 형성하며;
    m은 1 내지 5이고;
    n은 1 내지 3이며;
    p는 0 내지 2이고;
    q는 0 내지 4이며;
    X-는 할로겐 이온, 트라이플루오로아세테이트, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 시트레이트, 파이루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 바이설페이트, 말로네이트, 사이나포에이트, 아스콜베이트, 올레이트, 니코틴에이트, 사카리네이트, 아디페이트, 포메이트, 글라이콜레이트, L-락테이트, D-락테이트, 아스팔테이트, 말레이트, L-타르트레이트, D-타르트레이트, 스테아레이트, 2-퓨로에이트, 3-퓨로에이트, 나파다이실레이트, 에디실레이트, 이세티오네이트, D-만델레이트, L-만델레이트, 프로피오네이트, 타르타레이트, 프탈레이트, 하이드로클로레이트, 하이드로브로메이트, 나이트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 메시틸렌설포네이트, 캠포설포네이트 또는 트라이플루오로메탄설포네이트이고,
    선택적으로 치환된 기는 할로겐, CN, NO2, C1 내지 C6 알킬, OH, C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알콕시-C1 내지 C6 알콕시, C1 내지 C6 알콕시-C1 내지 C6 알킬-C1 내지 C6 알콕시, 헤테로사이클릴옥시, C1 내지 C6 알킬티오, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, C(O)(C1 내지 C6 알킬), C(O)(헤테로사이클), C(O)O(C1 내지 C6 알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1 내지 C6 알킬), C(O)N(C1 내지 C6 알킬)(C1 내지 C6 알킬), SO2(C1 내지 C6 알킬), SO2(C2 내지 C6 알키닐), SO2NH(C1 내지 C6 알킬), SO2(헤테로사이클), NHC(O)(C1 내지 C6 알킬), NHSO2(C1 내지 C6 알킬), N(C1 내지 C6 알킬)SO2(C1 내지 C6 알킬), NH2, NH(아릴), N(C1 내지 C6 알킬)(C1 내지 C6 알킬) 및 NHC(O)NH2 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) CH2에 부착된 2개의 수소 원자가 산소 원자에 대해 이중 결합으로 대체되어 카보닐을 형성하거나;
    (b) 화합물은 적어도 1개의 카이랄 중심을 함유하거나;
    (c) 화합물은 거울상체의 혼합물이거나;
    (d) 화합물은 R-거울상체이거나;
    (e) 화합물은 S-거울상체이거나;
    (f) p는 0이거나;
    (g) q는 0이거나;
    (h) n은 1이거나;
    (i) n은 2이거나;
    (j) n은 3이거나;
    (k) m는 3이거나;
    (l) m는 2이거나;
    (m) 화합물은 하기 구조를 갖거나
    Figure 112018120536831-pat00305
    ;
    (n) 화합물은 하기 구조를 갖거나
    Figure 112018120536831-pat00306
    ;
    (o) 화합물은 하기 구조를 갖거나
    Figure 112018120536831-pat00307
    ; 또는
    (p) 화합물은 하기 구조를 갖는
    Figure 112018120536831-pat00308
    .
    것을 특징으로 하는 국소 제제.
  3. 제1항에 있어서, 화합물은
    a)
    Figure 112018120536831-pat00309
    ;
    b)
    Figure 112018120536831-pat00310
    ;
    c)
    Figure 112018120536831-pat00311
    ;
    d)
    Figure 112018120536831-pat00312
    ; 또는
    e)
    Figure 112018120536831-pat00313
    의 라세미 혼합물;
    인 것을 특징으로 하는 국소 제제.
  4. 제1항에 있어서, 화합물은
    (S)-1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    (R)-1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    (S)-1,1-다이에틸-2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    (R)-1,1-다이에틸-2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    (S)-1,1-다이프로필-2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    (R)-1,1-다이프로필-2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    (S)-1,1-다이메틸-2-[((인단-2-일)(페닐)아미노)메틸]피페리디늄 아이오다이드,
    (R)-1,1-다이메틸-2-[((인단-2-일)(페닐)아미노)메틸]피페리디늄 아이오다이드,
    (S)-1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    (R)-1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이메틸-2-[((인단-2-일)(페닐)아미노)메틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸]피롤리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이에틸-2-[((인단-2-일)(페닐)아미노)메틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이메틸-2-[2-((2-플루오로페닐)(인단-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이메틸-2-[2-((3-플루오로페닐)(인단-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이메틸-2-[2-((4-플루오로페닐)(인단-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이에틸-2-[2-((2-플루오로페닐)(인단-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이에틸-2-[2-((3-플루오로페닐)(인단-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이에틸-2-[2-((4-플루오로페닐)(인단-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(3-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이에틸-2-[2-((인단-2-일)(3-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(4-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이에틸-2-[2-((인단-2-일)(4-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이에틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    6-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸]-5-아조니아스피로[4.5]데칸 브로마이드,
    1,1-다이메틸-2-[3-((인단-2-일)(페닐)아미노)프로필]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이에틸-2-[3-((인단-2-일)(페닐)아미노)프로필]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이메틸-2-[((인단-2-일)(4-메틸페닐)아미노)메틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이메틸-2-[((4-플루오로페닐)(인단-2-일)아미노)메틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이메틸-2-[((인단-2-일)(3-메틸페닐)아미노)메틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이에틸-2-[((인단-2-일)(4-메틸페닐)아미노)메틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이메틸-2-[((3-플루오로페닐)(인단-2-일)아미노)메틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이메틸-2-[((인단-2-일)(페닐)아미노)메틸]피롤리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이에틸-2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸]피롤리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(피리딘-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(피리미딘-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(티아졸-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이메틸-4-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 브로마이드,
    7-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]-3-옥사-6-아자스피로[5.5]운데칸-6-이움 클로라이드,
    1,1-다이메틸-2-[2-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)(인단-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    (R)-1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 브로마이드,
    (S)-1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 클로라이드,
    1,1-다이메틸-4-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-비스(2-하이드록시에틸)-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노) 에틸]피페리디늄 브로마이드,
    1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(6-메틸피리딘-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 아이오다이드,
    1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(6-메틸피리딘-2-일)아미노)에틸]피페리디늄 브로마이드,
    (S)-1,1-다이에틸-2-[2-((인단-2-일)(페닐)아미노)에틸]피페리디늄 브로마이드,
    1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 클로라이드,
    (R)-1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 클로라이드, 및
    1,1-다이메틸-2-[2-((인단-2-일)(2-메틸페닐)아미노)에틸]피페리디늄 브로마이드
    로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 국소 제제.
  5. 제1항에 있어서, TRPV1 수용체 활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 제제.
  6. 제5항에 있어서,
    a) 상기 TRPV1 수용체 활성제는 캡사이신, 다이하이드로캡사이신, 노다이하이드로캡사이신(nordihydrocapsaicin), 리도카인, 아티카인, 프로카인, 테트라카인, 메피비카인, 뷰피비카인, 유게놀, 캠포, 클로트라이마졸, N-아라키도노일바닐라민, 아난다마이드, 2-아미노에톡시다이페닐 보레이트, AM404, 레지니페라톡신, 포볼 12-페닐아세테이트 13-아세테이트 20-호모바닐레이트, 올바닐, N-올레오일도파민, N-아라키도닐도파민, 6'-아이오도레진이페라톡신, C18 N-아실에탄올아민, 리폭시게나제 유도체, 노니바마이드, 테트라하이드로아이소퀴놀린의 지방산 아실 아마이드 억제제 시스테인 노트 펩타이드, 피펠린, N-[2-(3,4-다이메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-2-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아세트아마이드, N-[2-(3,4-다이메틸벤질)-3-(피발로일옥시)프로필]-N'-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)티오유레아, 하이드록시-α-산슐(hydroxy-α-sanshool), 2-아미노에톡시다이페닐 보레이트, 10-쇼가올, 올레일진저롤, 올레일쇼가올, N-(4-tert-뷰틸벤질)-N'-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)티오유레아, 아프린딘, 벤조카인, 뷰타카인, 코카인, 다이뷰카인, 엔카이나이드, 멕실레틴, 옥세타카인, 프릴로카인, 프로파라카인, 프로카인아마이드, n-아세틸프로카인아마이드, 클로로프로카인, 다이클로닌, 에티도카인, 레보뷰피바카인, 로피바카인, 사이클로메티카인, 다이메토카인, 프로폭시카인, 트라이메카인 및 심포카인으로 구성된 군으로부터 선택되거나;
    b) 상기 TRPV1 수용체 활성제는 리도카인이거나;
    c) 2부피%의 상기 TRPV1 수용체 활성제를 포함하거나; 또는
    d) 0.5부피%의 상기 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 조합을 포함하는
    것을 특징으로 하는 국소 제제.
  7. 피험체에서 통증, 가려움, 또는 통증 및 가려움을 치료하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 국소 제제.
  8. 피험체에서 통증, 가려움, 또는 통증 및 가려움을 치료하는데 사용하기 위한 제5항 또는 제6항의 국소 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 TRPV1 수용체는 통각수용체, 가려움증수용체(pruriceptor) 또는 이들의 조합에 존재하는 것을 특징으로 하는 국소 제제.
  10. 제7항에 있어서,
    a) 상기 통증은 신경병증성 통증이거나;
    b) 상기 통증은 염증성 통증이거나;
    c) 상기 통증은 통각수용성 통증이거나;
    d) 상기 통증은 절차상 통증이거나; 또는
    e) 상기 통증은 식도암, 과민성 대장 증후군 또는 특발성 신경병증에 의해 야기되는
    것을 특징으로 하는 국소 제제.
  11. 제8항에 있어서,
    a) 상기 통증은 신경병증성 통증이거나;
    b) 상기 통증은 염증성 통증이거나;
    c) 상기 통증은 통각수용성 통증이거나;
    d) 상기 통증은 절차상 통증이거나; 또는
    e) 상기 통증은 식도암, 과민성 대장 증후군 또는 특발성 신경병증에 의해 야기되는
    것을 특징으로 하는 국소 제제.
  12. 제8항에 있어서,
    a) 상기 TRPV1 수용체 활성제 대 상기 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 조합의 비는 4:1이거나; 또는
    b) 상기 TRPV1 수용체 활성제 대 상기 화학식 (I), 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 조합의 비는 10:1인
    것을 특징으로 하는 국소 제제.
  13. 제1항에 있어서, 화합물이 0.0001 중량% 내지 10 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 국소 제제.
  14. 제1항에 있어서, 화합물이 0.05 중량% 내지 10 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 국소 제제.
  15. 제1항에 있어서, 화합물이 0.1 중량% 내지 10 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 국소 제제.
  16. 제1항에 있어서, 화합물이 0.5 중량% 내지 10 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 국소 제제.
  17. 제1항에 있어서, 화합물이 0.5 중량% 내지 5 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 국소 제제.
  18. 제1항에 있어서, 화합물이 0.1 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 국소 제제.
  19. 제1항에 있어서, 화합물이 0.3 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 국소 제제.
  20. 제1항에 있어서, 화합물이 0.5 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 국소 제제.
  21. 제1항에 있어서, 화합물이 0.7 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 국소 제제.
  22. 제1항에 있어서, 화합물이 3 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 국소 제제.
  23. 제1항에 있어서, 화합물이 4 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 국소 제제.
  24. 제1항에 있어서, 화합물이 5 중량%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 국소 제제.
  25. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 및 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항의 국소 제제.
  26. 피험체에서 통증, 가려움, 또는 통증 및 가려움을 치료하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 및 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항의 국소 제제.
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