KR102004014B1 - 약물 전달 시스템 - Google Patents

Abstract

본 발명은 장기간에 걸쳐서 미리 결정된, 본질적으로 일정한 방출 속도로 치료적 활성물질의 방출을 제어하는 신규한 약물 전달 시스템을 제공한다. 전달 시스템은 치료적 활성물질(들)을 포함하는 적어도 하나의 코어(core), 코어를 감싸는 적어도 하나의 멤브레인 및 실질적인 불활성 물질의 중간층을 포함하고, 여기에서 중간층은 코어와 멤브레인 또는 두 멤브레인층들 사이에 적용된다.

Description

약물 전달 시스템{A DRUG DELIVERY SYSTEM}

본 발명은 장기간에 걸쳐서 미리 결정된, 본질적으로 일정한 방출 속도로 치료적 활성물질의 방출을 제어하는 신규한 약물 전달 시스템을 제공한다. 전달 시스템은 치료적 활성물질(들)을 포함하는 적어도 하나의 코어(core), 코어를 감싸는 적어도 하나의 멤브레인 및 실질적인 불활성 물질의 중간층을 포함하고, 여기에서 중간층은 코어와 멤브레인 또는 두 멤브레인층들 사이에 적용된다.

문헌에서는 여러 가지 종류의 폴리머를 포함하는 제어된 방출 시스템과 이들에 대한 광범위한 적용을 제시하고 있다. 대부분의 시스템에서 방출속도를 제어하는 메카니즘은 확산, 화학반응 또는 용매 활성화에 기초한다.

확산 제어 시스템은 전형적으로 저장소, 매트릭스 및 하이브리드 디바이스로 나눌 수 있다.

저장소 약물 전달 디바이스는 활성물질을 감싸는 폴리머 멤브레인을 갖는다. 활성물질은 고체 또는 액체 상태일 수 있으며, 멤브레인은 미세다공성이거나 무공성일 수 있다. 활성화에 있어서, 활성물질은 제어가능한 속도로 멤브레인을 통해 확산된다. 약물 코어가 포화된 고체 또는 현탁액 상태로 유지될 수 있는 한, 약물의 방출속도는 활성물질 과잉의 소진까지 시간에 대해 일정하게 된다.

액체 용해도가 낮은 약물에 있어서 포화된 상태가 유지되는 것은 어려울 수 있다. 또한, 일정한 방출의 요건이 충족될 수는 있지만, 일반적으로 방출은 초기와 말기에 일정하지 않게 된다. 시스템이 방출 매질 내에 있을 경우, 시스템이 정상 상태에 이르는데 일정 시간이 소요되고 지체시간 또는 초기 버스트(burst)가 관찰된다. 멤브레인이 배치 시에 약물 분자를 함유하지 않으면, 멤브레인을 포화하기 위해 유도기간이 필요하게 된다. 버스트 방출은 사용 전에 얼마간 보관된 저장소 시스템에서 자주 관찰된다. 보관하는 동안에 약물이 전체 멤브레인을 포화한다. 방출 매질에 투입되었을 때 멤브레인 표면으로 확산된 약물이 즉시 방출되어 버스트 효과를 유발한다. 또한 코팅 내의 작은 결함으로 인한 용량 덤핑이 환자 투약 이전에도 과도한 방출을 유발할 수 있다.

방출 기간의 말단으로 가면서 코어 내의 용해된 약물의 농도는 포화점 미만으로 감소하여, 그 결과 방출속도가 저하된다.

매트릭스 시스템에서 약물은 폴리머 매트릭스 내에 용해되거나 분산된다. 방출속도는 대개 경과시간의 제곱근에 비례한다. 이 시스템의 방출양식은 약물의 물리적 특성, 약물 적재량, 입자 크기, 폴리머 중에서 약물의 용해도 및 폴리머 매트릭스 내에서의 확산계수에 따라 달라진다. 또한, 디바이스의 형태, 표면적 및 확산의 경로 길이도 중요한 매개변수가 된다. 이러한 시스템에 있어서, 방출속도는 약물 용질이 디바이스의 중심에서 표면까지 확산하는 경로 길이를 증가하면 시간에 따라 감소하게 된다. 방출의 일관성을 개선하기 위해 제안된 한 가지 방법은 고르지 않은 초기 약물 분포를 갖는 시스템을 디바이스 중심쪽으로 더 높은 적재 농도로 사용하는 것이다(Lee, Polymer 25 (1984), pp. 973-978).

다른 종류의 매트릭스 디바이스인 하이브리드 시스템에서, 활성물질은 폴리머 매트릭스에서 균일하게 분산되어 속도 제한 멤브레인에 의해 피복된다. 약물 방출은 폴리머 멤브레인과 매트릭스 모두에 의해 제어된다. 약물은 먼저 코어 폴리머에 용해되고, 용해된 약물은 확산에 의해 멤브레인의 내부 표면쪽으로 이동하여 멤브레인에서 용해되고, 멤브레인을 통해 멤브레인의 외부 표면으로 확산되어 최종적으로 주위 매질 내로 해리된다. 이 시스템으로 방출속도는 정확하게 조절될 수 있지만, 초기 버스트가 발생할 수 있고 방출기간의 끝으로 향할수록 방출속도는 통상적으로 감소한다.

버스트 방출이 드물게는 전달의 최적 메카니즘일 수 있지만, 예측할 수 없고 버스트가 필요한 경우조차도 버스트의 양을 상당히 제어할 수 없기 때문에 문제가 된다. 초기의 높은 방출속도가 생체 내에서 독성수준 정도 또는 이를 초과하는 약물 농도를 유발할 수 있다. 버스트 단계에서 방출된 약물은 또한 효과적으로 사용되지 않고 대사 및 배출될 수 있다. 버스트 방출 동안 어떤 해가 발생하지 않는다 하더라도 이러한 약물의 양이 본질적으로 낭비되어 비효과적인 약물 사용이 치료적이고 경제적인 효과를 가질 수 있다.

광범위한 폴리머/약물 시스템에서 버스트 효과를 방지하거나 최소화하는 방법이 기술되었으며, 예를 들어 서로 다른 불활성 또는 침식가능한 폴리머로 제조된 층을 갖는 이중벽 미소 구체를 사용하고 폴리머 코팅의 외부층을 통해 약물이 있는 매트릭스의 표면을 변성하는 생체 내 사용 전 활성물질의 표면 추출을 포함한다[예를 들어, Xiao Huang and Christopher S Brazel Journal of Controlled Release, 73, (2-3), 2001, 121-136 참조]. 불행하게도, 많은 방법들이 추가적인 비용이 드는 단계를 포함하며, 이는 약품에 반드시 적합한 것은 아니며 어떤 경우에는 약물의 적재 비율을 저하하거나 다른 물질의 도입을 유발한다.

폴리머계 전달 시스템에서 약물 기질의 방출속도를 조절하는 전통적인 방법은 디바이스의 면적, 멤브레인의 두께 같은 상이한 매개변수; 코어 내 약물량, 코어 및 멤브레인 물질, 디바이스의 말단 캡핑(capping) 또는 충전제의 멤브레인 폴리머 조성물 내 혼입을 변화시키는 것이었다. 충전제의 첨가량을 증가함으로써 입체장애 또는 확산 경로를 증가시켜서 활성물질의 방출을 저하한다. 이상적인 전달 시스템에 있어서, 미리 결정된 방출속도는 또한 디바이스의 전체 수명 동안 가능한 한 일정하게 지속되어야 한다. 이것은 치료적으로 효과적인 윈도우로 약물의 일일 용량을 충분히 길게 유지하고 환자에게 투여된 약물의 총량을 저하하는데 중요하다. 또한 디바이스 내 약물 적재량을 적절하게 낮출 수 있어서 처리기간 후에 디바이스의 처분이 문제가 되지 않고 환경적 요구를 만족하게 된다.

미국 특허 제5,660,848호는 매트릭스 코어, 외부층 및 코어와 외부층 사이의 중간층을 포함하는 이식가능한 약물 전달 디바이스를 기술하였다. 중간층은 다공성 폴리머 물질, 바람직하게 셀룰로스 또는 재생 셀룰로스로 제조된다. WO 03/017971은 코어와 상이한 두께의 엘라스토머 멤브레인층 2종을 포함하는 활성물질의 방출속도를 제어하는 약물 전달 시스템에 대한 구체예를 기술하였다. 엘라스토머 멤브레인은 바람직하게 실록산계 엘라스토머, 예컨대 폴리(디메톡실실록산)(PDMS) 또는 폴리(에틸렌 옥사이드)-PDMS이다. 미국 특허공개 제2005/0214251호에서는 인슐린의 설하 및 피하 투약용 약물 제제를 기술하였다. 일 구체예에서, 이 제제는 활성물질을 함유하는 코어층을 감싸는 하부층과 상부층을 포함하는 필름 형태일 수 있다.

본 발명의 목적은 장기간에 걸쳐서 미리 결정된, 본질적으로 일정한 방출 속도로 적어도 하나의 치료적 활성물질의 방출을 제어하는 신규한 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다. 전달 시스템은 치료적 활성물질(들)을 포함하는 적어도 하나의 코어, 코어를 감싸는 적어도 하나의 멤브레인 및 코어와 멤브레인 또는 두 멤브레인층 사이에 적용된 불활성 물질의 중간층을 포함한다. 중간층은 코어와 멤브레인 사이 또는 두 멤브레인층 사이의 직접 접촉을 방지할 수 있지만 이들 중 어느 것과도 공유결합하지 않는다. 바람직하게 중간층은 미립자 물질, 입자, 그래뉼, 결정, 마이크로- 또는 나노크기 결정 또는 분말의 고체, 현탁 또는 겔 형태를 포함한다.

본 발명의 다른 목적은 초기 버스트가 최소화되거나 없는 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.

본 발명의 이점은 치료적 활성물질(들)을 포함하는 적어도 하나의 코어, 코어를 감싸는 적어도 하나의 멤브레인 및 코어와 멤브레인 또는 두 멤브레인층 사이에 적용된 실질적 불활성 물질의 중간층을 포함하는 약물 전달 시스템에 의해 얻어진다.

본 발명을 이하의 실시예에 의해 추가로 예시하였으며, 본 발명에 따른 약물 전달 시스템의 다양한 구성을 기술하였다.
도 1은 치료적 활성물질을 포함하는 코어(1), 멤브레인(2) 및 불활성 입자를 포함하는, 코어(1)의 외부면과 멤브레인층의 내부면 사이에 적용된 중간층(3)을 포함하는 전달 시스템의 도해이다.
도 2는 방출속도의 예를 나타낸 것이다. 제1 방출 프로필은 멤브레인으로 감싸진 종래기술의 코어(마름모형)에서, 제2 방출 프로필은 표면이 실리콘 오일로 피복된 코어(사각형)에서, 제3 방출 프로필은 실리카 입자로 피복된 다음 멤브레인으로 감싸진 코어(원형)에서 유도되었다. 샘플은 압출코팅으로 제조되었으며 샘플 말단은 밀봉되었다.
도 3은 방출속도의 다른 예를 나타낸 것이다. 제1 방출 프로필은 멤브레인으로 감싸진 종래기술의 코어(마름모형)에서, 제2 방출 프로필은 표면이 실리카 입자로 피복된 코어(사각형)에서, 제3 방출 프로필은 실리카 입자로 피복된 다음 멤브레인으로 감싸진 코어(원형)에서 유도되었다. 샘플은 압출코팅으로 제조되었으며 샘플 말단은 밀봉되었다.
도 4는 방출속도의 또다른 예를 나타낸 것이다. 제1 방출 프로필은 멤브레인으로 감싸진, 레보노게스트렐(levonorgestrel)을 포함하는 종래기술의 코어(원형)에서 유도된 것이고, 제2 방출 프로필은 표면이 활석(talcum) 입자로 피복되고 전체 시스템이 멤브레인으로 감싸진 레보노게스트렐을 포함하는 코어(사각형)에서 유도되었다. 샘플은 압출코팅으로 제조되었으며 샘플 말단은 밀봉되었다. 방출 프로필은 60 ℃에서 레보노게스트렐의 가속방출시험의 데이터로부터 계산되었으며 5년의 방출속도에 해당한다.

본 발명의 이점은 치료적 활성물질(들)을 포함하는 적어도 하나의 코어, 코어를 감싸는 적어도 하나의 멤브레인 및 코어와 멤브레인 또는 두 멤브레인층 사이에 적용된 실질적 불활성 물질의 중간층을 포함하는 약물 전달 시스템에 의해 얻어진다. 중간층은 코어와 멤브레인 사이 또는 두 멤브레인 사이의 직접 접촉을 방지할 수 있지만 이들 중 어느 것과도 공유결합하지 않는다. 바람직하게 중간층은 미립자 물질, 입자, 그래뉼, 결정, 마이크로- 또는 나노크기 결정 또는 분말의 고체, 현탁 또는 겔 형태를 포함한다.

본 발명의 일 구체예에 따라, 약물 전달 시스템은 적어도 하나의 치료적 활성물질을 포함하는 하나의 코어, 코어의 표면에 적용된 중간층 및, 코어와 중간층을 감싸는 멤브레인으로 구성된다.

본 발명의 다른 구체예에 따라, 약물 전달 시스템은 치료적 활성물질을 포함하는 코어들 중 적어도 하나, 적어도 2개의 코어, 적어도 활성물질을 포함하는 코어의 표면에 적용된 중간층 및, 코어와 중간층(들)을 감싸는 멤브레인으로 구성된다.

본 발명의 또다른 구체예에 따라, 약물 전달 시스템은 적어도 하나의 치료적 활성물질을 포함하는 하나의 코어, 코어를 감싸는 멤브레인, 코어-멤브레인 시스템을 감싸는 외부 멤브레인 및 상기 멤브레인과 외부 멤브레인 사이에 적용된 중간층으로 구성된다.

전달 시스템에 대한 임의의 적합한 디자인 또는 구조의 조합도 가능하며 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 본 시스템은 제어된 속도로 치료적 활성물질을 신체의 상이한 부위에 투여하기 위한 다양한 모양과 형태를 가질 수 있다. 본 발명은 제제가 치료적 활성물질을 함유하는 코어, 적어도 하나의 멤브레인 및 중간층을 포함하여 치료적 활성물질의 방출을 제어하는 한, 어떠한 형태의 제제에도 적용될 수 있다. 전달 시스템은, 예를 들어 임플란트, 자궁내 시스템 (IUS), 자궁경부 장치(ICD), 질내 고리, 나선 코일 또는 스프링 등의 형태를 가질 수 있다.

본 발명에 따라, 중간층은 코어의 외부면과 멤브레인의 내면 사이, 또는 둘 이상의 멤브레인이 있을 경우 두 멤브레인층 사이에 적용된 적합한 불활성 물질을 포함한다. 여기서 "불활성" 또는 "실질적으로 불활성"이란 용어는 코어 또는 멤브레인 물질과 공유결합하지 않고 폴리머 멤브레인이 아닌 물질을 의미한다. 중간층은 코어(들)와 멤브레인(들) 사이의 직접 접촉을 방지하거나 적어도 감소하고 코어(들)와 멤브레인 사이 또는 두 멤브레인 사이에 형성하는 2개의 경게면을 갖는 추가 확산층을 생성한다. 확산은, 예를 들어 외부 체액이 표적 기관 내에서 멤브레인(들)을 통해 흡수될 경우 중간층이 젖을 때까지 발생하지 않는다. 이러한 이유로 약물 물질은 보관하는 동안 코어에서 멤브레인층(들)으로 이동할 수 없다. 이렇게 하여 초기 버스트를 제거하거나 약화하고, 추가로 치료적 활성물질의 방출속도를 조절하는데 도움이 되는 것이다.

실제로 본 발명에 따른 약물 전달 시스템에서 중간층으로 사용될 수 있는 미립자 물질, 입자, 그래뉼, 결정, 마이크로- 또는 나노크기 결정 또는 분말의 고체, 현탁 또는 겔 형태를 포함하는 예시적인 불활성 물질 또는 물질 조합물은 무기염, 예를 들어 황산칼슘, 황산마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼슘 및 황산바륨, 유기염, 예컨대 락트산나트륨 및 다른 유기 화합물, 예컨대 사카라이드, 예를 들어 모노- 및 폴리사카라이드, 예컨대 전분, 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스(croscarmellose) 소듐, 미세결정 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 덱스트린, 락토스, 슈크로스, 프럭토스, 트레할로스, 당 알코올, 폴리올 및 결정성 당, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 카복시메틸셀룰로스 및 그의 염, 유기 비사카라이드, 예를 들어 포비돈, 폴리머, 실리카 및 고표면적 흄드(fumed) 및 침전 실리카, 탈크, 바라이트(baryte), 리토폰(lithopone), 산화금속, 예컨대 산화아연, 산화철, 산화알루미늄 및 이산화티탄, 점토, 예컨대 카올린, 분쇄된 석영, 규조토, 폴리알킬렌 글리콜 등을 포함한다. 바람직하게 물질은 생물학적 유체에 팽윤되지 않거나 약간만 팽윤될 수 있다. 본 발명에 따른 약물 전달 시스템에 있어서, 실질적 불활성 물질은 실리카, 흄드 및 침전 실리카 및 탈크로 구성되는 군에서 선택된다.

전달 시스템의 코어는 본질적으로 폴리머 조성물로 구성되며, 즉 코어는 치료적 활성물질 또는 물질들이 용해되거나 분산되어 있는 폴리머 매트릭스이다. 코어의 폴리머 조성물은 치료적 활성물질을 투과할 수 있다. 전달 시스템에 따라, 코어(들)는 고체이거나 중공형일 수 있다. 중공 코어는, 예를 들어 자궁내 시스템의 체부에 용이하게 조립될 수 있다. 또한 중공 코어를 사용하여 질내 고리 내부에 형성된 연속적 공동이 디바이스의 전체 중량을 감소하고, 고리의 탄성, 가요성 및 연성에 유리하게 영향을 주어 사용자에게 보다 양호한 착용감을 제공할 수 있다. 코어는 또한 불활성 물질로 구성되는 지지 부재, 예를 들어 폴리머 막대 또는 금속 와이어를 포함하여 코어의 탄성 또는 가용성을 개질한다. 본 발명의 전달 시스템은, 예를 들어 의료장비, 예컨대 스텐트 또는 카테터의 표면에 적용될 수 있다.

전달 시스템이 둘 이상의 코어로 구성되는 구체예에 따라, 코어는 바람직하게 서로 나란히 위치한다. 컴파트먼트의 길이는 같거나 다를 수 있다. 코어는 분리 멤브레인 또는 불활성 플라시보 코어에 의해 서로 분리되거나 분리되지 않을 수 있다.

멤브레인은 치료적 활성물질을 투과할 수 있지만 바람직하게 코어의 폴리머 조성물보다 투과성이 더 낮은 폴리머 조성물을 포함한다. 멤브레인은 전달 시스템의 일부만을 커버할 수 있지만 이것은 유리하게 전체 전달 시스템을 감싼다. 멤브레인의 두께는 목적하는 방출 프로필뿐만 아니라 물질 및 사용된 활성물질에 따라 다르지만, 일반적으로 두께는 코어 부재의 두께보다 더 작다.

멤브레인은 하나 이상의 층으로 구성될 수 있으며, 이 경우 각각의 층은 임의의 두께를 가지고 층의 두께는 같거나 다를 수 있다. 디자인, 두께 또는 물질 또는 이들 모두에서 상이한 멤브레인층들의 조합은 활성물질의 방출속도를 조절하는 추가 가능성을 제공한다.

코어의 폴리머 조성물, 멤브레인 및 가능한 분리 멤브레인 또는 불활성 플라시보 컴파트먼트는 같거나 다를 수 있고 하나의 단일 폴리머를 나타낼 수 있으며, 폴리머 혼합물 또는 폴리머 조성물은 서로 블렌드된 폴리머로 구성될 수 있다.

원칙적으로, 어떤 폴리머도 생분해성이거나 비생분해성이거나 생체적합성이 있는 한 사용가능하다. 폴리실록산, 구체적으로 폴리(디메틸 실록산)(PDMS)과 개질된 폴리(디메틸 실록산)이 멤브레인 또는 코어 물질로서 사용하는데 매우 적합하다. 적합한 물질의 다른 예로는 디메틸실록산과 메틸비닐실록산의 코폴리머, 에틸렌/비닐 아세테이트 코폴리머 (EVA), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 코폴리머, 아크릴산 폴리머, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 코폴리머, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리우레탄, 열가소성 폴리우레탄, 폴리우레탄 엘라스토머, 폴리부타디엔, 폴리이소프렌, 폴리(메타크릴레이트), 폴리메틸 메타크릴레이트, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 코폴리머, 스티렌-이소부틸렌-스티렌 코폴리머, 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트)(pHEMA), 폴리염화비닐, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에테르, 폴리아크릴로니트릴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리메틸펜텐, 폴리부타디엔, 폴리하이드록시 알카노에이트, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리안하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 친수성 폴리머, 예컨대 친수성 하이드로겔, 가교결합된 폴리비닐 알코올, 네오프렌 고무, 부틸 고무, 경화 촉매 존재 하에서 가교결합제 첨가 후에 실온에서 엘라스토머로 경화하는 실온 가황타입의 하이드록실 말단 유기폴리실록산, 실온 또는 고온에서 수소화규소첨가반응(hydrosilylation)에 의해 경화된 일- 또는 이성분 디메틸폴리실록산 조성물, 및 해당 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

물질, 특히 멤브레인의 구조적 통합성(integrity)은 실리카 또는 규조토 같은 충전제의 첨가로 강화될 수 있다. 폴리머는 또한, 예를 들어 친수성 또는 소수성 특성을 조절하는 다른 첨가제와 혼합될 수 있으며, 이를 고려하여 모든 첨가제는 생체적합성이고 환자에게 무해하여야 한다.

코어 또는 멤브레인은 또한 하나 또는 여러 개의 치료 물질의 방출속도를 추가 조절하기 위해 다른 물질을 포함할 수 있다. 보조 물질, 예를 들어 텐시드 (tenside), 소포제, 가용화제 또는 흡수 지연제, 또는 2종 이상의 이러한 물질들의 혼합물도 전달 시스템 체부에 바람직한 물리적 특성을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 또한, 첨가제, 예컨대 안료, 광택제, 소광제, 착색제, 미카 등을 전달 시스템에 목적하는 외관을 제공하기 위해 전달 시스템의 체부 또는 멤브레인 또는 이들 모두에 첨가할 수 있다.

전달 시스템에 포함된 치료적 활성물질의 양은 특정한 치료적 활성물질, 물질의 원하는 용도, 예상 방출속도 및 시스템이 치료를 제공하는데 예상되는 시간에 따라 달라진다. 다양한 크기를 갖는 다양한 디바이스들이 투여 용량에 따라 제제화될 수 있기 때문에 디바이스 내에 포함된 치료적 활성물질량의 임계적 상한값은 없다.

하한값은 치료적 활성물질의 활성과 예상 방출시간에 따라 달라진다. 당업자들이라면 전달 시스템의 개별적인 특정 적용에 필요한 치료적 활성물질의 양을 용이하게 결정할 수 있다.

바람직하게, 전달 시스템 내에서 치료적 활성물질의 양은 치료적 활성물질이 폴리머에 혼합될 때 대략 0 내지 60 wt-%의 범위이고, 바람직한 양은 전달 시스템 중량의 10-40 wt-% 사이이다. 치료적 활성물질 양의 다른 가능한 범위는 0.5-60 wt-%, 5-55 wt-%, 10-45 wt-%, 25-60 wt-%, 40-50 wt-% 및 15-35 wt-%이다. 방출속도가 전체 사용시간 동안 비교적 일정하기 때문에 약물 적재량이 부분적으로 초기 버스트에 의해 소모되는 통상적인 전달 시스템과 비교하여 대개 소량의 약물이 필요한 투약기간을 얻는데 충분하다.

치료될 규정 조건 및 규정된 물질에 대한 치료적 활성물질의 일일 용량은 특별히 코어 또는 멤브레인 또는 이들 모두의 폴리머 조성물을 변경하고 중간층의 물질, 층의 양 및/또는 특성, 예를 들어 두께, 크기 및 입자의 결정형태 등을 변경하여 본 발명에 따른 전달 시스템으로 얻을 수 있다. 최적 성능을 위한 입자크기는 300 마이크론 미만, 바람직하게 5 내지 250 마이크론 또는 20 내지 200 마이크론이다. 또한, 디바이스의 크기와 형태, 및 약물 적재량 등의 다른 매개변수가 상기한 디바이스에서 방출된 일일 투여량에 영향을 미친다. 각 조합에 대한 가장 적합한 매개변수를 찾기 위해 약간의 과도하지 않은 실험이 필요할 수 있다.

디바이스의 타입 및 용도에 따라, 디바이스의 예상되는 실제 수명은 1주일 내지 수년, 예를 들어 1년 내지 7년, 바람직하게 1년 내지 5년, 또는 1주일 내지 12개월, 바람직하게 1주일 내지 6개월 및 더욱 바람직하게 21일 내지 3개월로 다양하다.

본 발명에 따른 약물 전달 시스템은 당분야에서 알려진 어떠한 방법으로도 제조할 수 있다. 치료적 활성물질은 코어 물질 내에 혼합되어 몰딩, 사출 몰딩, 회전/사출 몰딩, 캐스팅, 압출, 예컨대 공압출, 코팅 압출, 순차식 압출 및/또는 블렌드 압출 또는 다른 적절한 방법에 의해 원하는 형태로 가공될 수 있다.

중간층은 코어 또는 멤브레인의 표면을 불활성 물질에 의해 케이싱(encasing), 코팅, 더스팅 또는 평활화하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 불활성 물질의 그래뉼, 입자, 결정, 미세결정, 분말 또는 현탁액을 코어의 끈적하거나 점착성 있는 표면에 고착하거나, 코어 또는 그 일부를 물질 또는 적합한 용매로 제조된 물질의 현탁액으로 분무하거나, 코어를 이러한 현탁액에 담그거나, 코어 표면을 적합한 액체, 예를 들어 용매 또는 실리콘 오일로 적신 후 코어를 불활성 물질에 침지하고, 필요하다면 최종적으로 용매를 증발시킬 수 있다. 불활성 고체 물질을 당분야에서 알려진 담체 물질, 예를 들어 실리콘 오일 또는 경지(hard fat) 또는 다른 캡슐화 물질에 혼합하거나 현탁할 수 있고, 이후 코어 표면에 적용한다.

멤브레인층은 코어 및 중간층에 공지된 방법, 예를 들어 공기 같은 가압 기체를 사용하거나 사이클로헥산, 디글라임, 프로판올, 이소프로판올 또는 용매 혼합물 같은 적합한 용매 중에서의 팽윤으로 조립식의 튜브 형성 멤브레인을 기계식 스트레칭 또는 팽창에 의해, 또는 바람직하게 압출, 몰딩, 분무 또는 딥핑에 의해 적용할 수 있다. 약물 전달 시스템의 말단은 공지된 방법으로 결합하여 질내 약물 디바이스를 제조할 수 있다. 막대 또는 약용 캡슐, 예를 들어 임플란트 또는 자궁내 시스템 형태의 전달 시스템을 원할 경우, 코어-멤브레인 막대의 말단을 압출 공정에서 또는 접착제를 사용하여 밀봉할 수 있다.

실시예

방출속도를 제어 및 미세조정하고 초기 버스트 효과를 제어하는 능력을 레보노게스트렐을 함유하는 임플란트로 입증하였다. 중간층을 포함하는 코어와 중간층 및 멤브레인을 포함하는 코어를 만들고 결과를 멤브레인을 갖지만 중간층이 없는 상응하는 코어와 비교하였다. 샘플은 코팅 압출로 제조하였으며 샘플의 말단은 밀봉되었다.

코어 내에서 치료적 활성물질의 함유율은 50 wt-%(중량%)였고, 약물은 압출 전에 믹서를 사용하여 엘라스토머에 혼합되었다.

실험에 사용된 코어의 직경은 2.0 mm였으며, 길이는 20 mm였다. 멤브레인의 두께는 0.3 mm였다.

결과를 도 2와 3에서 y축에는 일일 시험관내 방출속도를, x축에는 일수를 표시하여 나타내었으며, 여기에서 마름모형은 멤브레인으로 감싸진 종래기술의 코어에 대한 결과를 나타내고, 사각형은 표면이 실리카 입자들로 커버된 코어의 결과를 나타내며, 원형은 실리카 입자로 커버되고 멤브레인으로 감싸진 코어의 결과를 나타낸다.

본 발명은 또한 활석을 중간층으로 사용하여 시험하였다. 결과를 도 4에서 y축에는 일일 시험관내 방출속도를, x축에는 일수를 표시하여 나타내었으며, 여기에서 마름모형은 멤브레인으로 감싸진, 레보노게스트렐을 포함하는 종래기술의 코어에 대한 결과를 나타내고, 사각형은 표면이 활석 입자들로 코팅되고 전체 시스템은 멤브레인으로 감싸진 레보노게스트렐을 포함하는 코어의 결과를 나타낸다. 샘플은 코팅 압출로 제조하였으며 샘플의 말단은 밀봉되었다. 방출 프로필은 60 ℃에서 레보노게스트렐의 가속 방출시험의 데이터로부터 계산되었으며, 5년의 방출속도에 해당하였다.

그 결과, 참조 샘플과 비교하여 중간층을 포함하는 샘플은 더 낮은 초기 투여량(dose)과 비교적 장시간에 걸쳐 더 낮은 일일 투여량을 가졌으며, 중간층과 코어를 감싸는 멤브레인 및 상기 중간층 모두를 포함하는 샘플로 감소가 더욱 증강되었다. 또한 도 2-4에서 알 수 있는 바와 같이 중간층과 멤브레인을 포함하는 샘플은 놀라웁게도 참조 샘플보다 활성약물의 방출속도가 일정하였다.

이하, 본 발명을 다음과 같은 비제한적인 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하였다.

실시예 1

코어 제조

50 중량부의 레보노게스트렐, 50 중량부의 폴리 (디메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 및 1.2 중량부의 디클로로벤조일퍼옥사이드-폴리디메틸실록산 페이스트(50 %의 디클로로벤조일퍼옥사이드)를 2-롤 밀로 혼합하였다. 혼합물을 외경이 2.0 mm인 막대 형태로 압출하여 +150 ℃에서 15분간 가교결합이 일어나는 동안 가열하여 경화하였다. 얻어진 막대를 길이 20 mm의 코어로 절단하였다.

코어 일부를 실리콘 오일의 박층으로 처리하고 실리카 입자의 층으로 커버하는 한편, 코어의 다른 부분은 활석층으로 커버하였다. 참조 코어는 코팅이 없는 원래 상태를 유지하였다.

멤브레인 제조

9 부의 PEO-b-PDMS, 89 부의 실리카 충전된 폴리(디메틸실록산-코-비닐메틸실록산), 10 ppm (반응 종류의)Pt-촉매, 0.03 부의 억제제(에티닐 사이클로헥산올), 및 약 2 부의 폴리-(하이드로겐메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교결합제를 2-롤 밀로 혼합하였다. 멤브레인 물질을 위에서 제조한 코어, 즉 실리카층, 활석층으로 코팅된 코어들 및 중간층이 없는 코어들의 절반에 다이 내의 내부 노즐을 통해 이들을 연속 삽입하여 코팅 압출하였다. 얻어진 멤브레인의 벽 두께는 0.3 mm였다.

실시예 2 자궁내 전달 시스템의 제조

50 중량부의 레보노게스트렐, 50 중량부의 폴리 (디메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 및 1.2 중량부의 디클로로벤조일퍼옥사이드-폴리디메틸실록산 페이스트(50 %의 디클로로벤조일퍼옥사이드)를 2-롤 밀을 사용하여 혼합하였다. 혼합물을 외경이 2.0 mm이고 벽 두께가 0.5 mm인 튜브 형태로 압출하였다. 압출물을 +150 ℃에서 15분간 가교결합이 일어나는 동안 가열하여 경화하였다. 얻어진 튜브를 길이 20 mm인 코어로 절단하였다.

코어를 실리콘 오일의 박층으로 처리하고 활석층으로 커버하였다. 실시예 1에 따라 제조된 멤브레인 물질을 코어 상에 압출 코팅하였다. 얻어진 멤브레인의 벽 두께는 0.3 mm였다.

튜브형 저장소를 사이클로헥산으로 팽윤하여 T-형 IUS 바디의 수직 스템에 조립하였다. 사이클로헥산을 증발시켰다. 저장소의 말단을 실리콘 접착제로 밀봉하였다.

실시예 3 질내 전달 시스템의 제조

50 중량부의 레보노게스트렐, 50 중량부의 폴리 (디메틸실록산-코-비닐메틸실록산) 및 1.2 중량부의 디클로로벤조일퍼옥사이드-폴리디메틸실록산 페이스트(50 %의 디클로로벤조일퍼옥사이드)를 2-롤 밀을 사용하여 혼합하였다. 혼합물을 외경이 2.8 mm인 코어로 압출하고 +150 ℃에서 15분간 가교결합이 일어나는 동안 가열하여 경화하였다. 가교결합된 코어를 167 mm 길이로 절단하였다.

99부의 실리카 충전된 폴리 (디메틸실록산-코-비닐메틸실록산), 10 ppm의 (반응 종류의)Pt-촉매 및 0.03부의 억제제(에티닐 사이클로헥산올) 및 약 0.6부의 폴리 (하이드로겐메틸실록산-코-디메틸실록산) 가교결합제를 2-롤 밀로 혼합하였다. 멤브레인 물질을 위에서 제조된 코어에 압출 코팅하였다. 얻어진 멤브레인의 벽 두께는 0.23 mm였다.

멤브레인 코팅된 코어의 말단을 생체적합성 접착제를 사용하거나, 바람직하게 결합 수단으로서 외경이 1.2 mm인 10 mm 길이의 폴리에틸렌 막대를 사용하여 폐쇄 시스템 내에 함께 결합하였다. 접착제(Nusil Med 1-4213)를 결합 수단의 다른 말단에 도포하고 폴리에틸렌 막대를 코어 내로 약 5 mm 밀어넣었다. 코어-멤브레인 튜브의 횡단면과 결합 수단의 다른 말단에 동일한 접착제를 바르고 코어-멤브레인 시스템의 말단들이 서로 만나도록 코어-멤브레인 시스템의 다른 말단을 폴리에틸렌 막대를 가로질러 밀었다. 접착제를 100 ℃에서 1시간 동안 경화하였다.

약물 방출 시험

임플란트로부터 약물의 방출속도를 다음과 같이 시험관내에서 측정하였다:

자궁내 전달 시스템을 수직 위치의 스테인레스 스틸 홀더 내에 부착하고, 디바이스를 갖는 홀더를 250 ml의 용해 매질을 함유하는 유리병 내에 투입하였다. 유리병을 37 ℃의 100 rpm 진탕수조에서 진탕하였다. 용해 매질을 제거하고, 미리 결정된 시간 간격으로 새로운 용해 매질로 대체한 다음, 방출된 약물의 양을 표준 HPLC 방법으로 분석하였다. 용해 매질의 농도와 매질 교환(제거 및 대체) 모멘트는 시험하는 동안 싱크(sink)-조건이 유지되도록 선택되었다.

본 발명을 특정한 구체예와 적용의 측면에서 기술하였으나, 당업자라면 본 발명의 요지를 고려하여 추가적인 구체예 및 변형을 본 발명의 사상을 벗어나거나 본 발명의 범위를 넘어서지 않고도 생성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 도면 및 상세한 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시의 방법으로 제공된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것을 이해하여야 한다.

Claims (5)

1. 하나 이상의 치료적 활성물질(들)을 포함하는 적어도 하나의 코어, 및 코어를 감싸는 적어도 하나의 멤브레인을 포함하는 약물 전달 시스템으로서, 코어 또는 멤브레인(들)의 물질과 공유결합하지 않는 실질적 불활성 물질의 중간층을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하고, 여기에서 실질적 불활성 물질이 실리카, 흄드(fumed) 및 침전된 실리카 및 탈크로 구성되는 군에서 선택되고
   약물 전달 시스템은 질내 전달 시스템, 임플란트, 자궁내 전달 시스템, 자궁경부 전달 시스템, 나선 코일 또는 스프링인, 약물 전달 시스템.
   
2. 제1항에 있어서, 실질적 불활성 물질이 미립자 물질, 입자, 그래뉼, 결정, 마이크로- 또는 나노크기 결정 또는 분말의 고체, 현탁 또는 겔 형태를 포함하는 약물 전달 시스템.
   
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 실질적 불활성 물질의 중간층이 코어와 멤브레인 사이에 적용된 약물 전달 시스템.
   
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 실질적 불활성 물질의 중간층이 두 멤브레인층들 사이에 적용된 약물 전달 시스템.
   
5. 삭제

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