KR101998252B1 - Biomarkers for diagnosing ovarian cancer and the uses thereof - Google Patents

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Abstract

난소암 진단을 위한 바이오 마커 및 이의 용도에 관한 것으로, 일 양상에 따른 조성물, 키트, 및 방법에 의하면, 난소암을 진단할 수 있을 뿐만 아니라, 수술 또는 치료 후 환자 난소암 조직의 유전자 발현도를 기준으로 예후를 예측할 수 있도록 함으로써, 난소암 환자가 적절한 예후 조치를 받는 것을 가능하게 할 수 있다. 또한, 동양인 특히, 한국인 난소암 환자들의 유전자 프로파일링 데이터를 확보하고 상기 데이터를 분석함으로써, 종래 서양인의 데이터를 기반으로 이루어지고 있는 난소암 환자들의 예후 예측의 문제점을 극복할 수 있다. The present invention relates to a biomarker for diagnosis of ovarian cancer and its use. According to a composition, a kit, and a method according to an aspect of the present invention, ovarian cancer can be diagnosed, and gene expression of a patient ovarian cancer tissue , It is possible that patients with ovarian cancer receive appropriate prognostic measures. In addition, by securing genetic profiling data of Asian patients, particularly Korean ovarian cancer patients, and analyzing the data, it is possible to overcome the problems of prediction of prognosis of ovarian cancer patients based on conventional Western data.

Description

난소암 진단용 바이오마커 및 이의 용도{Biomarkers for diagnosing ovarian cancer and the uses thereof}TECHNICAL FIELD The present invention relates to a biomarker for ovarian cancer diagnosis,

난소암 진단을 위한 바이오마커 및 이의 용도에 관한 것이다. Biomarkers for the diagnosis of ovarian cancer and their use.

난치성 난소암(high-grade serous ovarian cancer) 환자의 70%는 대부분 암으로 인해 사망에 이르게 된다. 표준치료란, 수술 이후에 받게 되는 항암 요법이다. 항암치료 이후 6개월 이내에 약 25%의 환자들에게서 암이 재발하고, 5년 이상 생존할 확률이 31%에 불과하므로, 표준치료 외의 새로운 치료법 개발이 필요한 상황이다. 암 유전체지도(The Cancer Genome Atlas, TCGA) 연구자 컨소시엄에서는 새로운 치료법 개발을 위해 약 300명의 난소암 환자들을 대상으로 엑솜 데이터(exome data)와 mRNA 발현데이터 및 후성유전학(epigenetics) 데이터를 생산하고 분석함으로써 환자들의 특징을 파악하였다. 그러나, 상기 연구에는 환자들 대부분이 유럽인들이라는 것과 이들 데이터 분석에서는 예후의 큰 차이를 보이는 환자 클러스터 또는 유전자 발현 마커 리스트를 찾지 못했다는 문제점이 있다. Seventy percent of patients with high-grade serous ovarian cancer die from cancer. Standard therapy is the chemotherapy that is given after surgery. Since cancer recurs in about 25% of patients within 6 months after chemotherapy and only 31% is likely to survive for more than 5 years, new treatments other than standard therapies are needed. The Cancer Genome Atlas (TCGA) researcher consortium produces and analyzes exome data, mRNA expression data, and epigenetics data for approximately 300 ovarian cancer patients for the development of new therapies Patients were identified. However, the above study has the problem that most of the patients are Europeans and that data analysis does not find a cluster of patients or gene expression markers that show a large difference in prognosis.

본 발명자들은 다양한 병기의 한국인 난소암 환자들의 데이터를 확보하고 분석하여, 난소암에서의 새로운 발현 유전자리스트를 선별함으로써, 본 발명을 완성하였다.The present inventors have accomplished the present invention by acquiring and analyzing data of Korean ovarian cancer patients in various stages and selecting a new expression gene list in ovarian cancer.

일 양상은 AIM2, CD2, CD244, CD27, CD274, CD40, CD68, CD8A, CSF2RB, CSF3R, CTLA4, CXCR3, EVI2B, FOXL2, GZMA, GZMB, HAVCR1, IDO1, IL1R2, IL2RA, IL32, IL6, IRF8, LAG3, LTB, MNDA, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, RASGRP1, SELL, SLAMF1, SOD2, TAP1, TIGIT, TNFRSF6B 또는 TNFSF15의 mRNA 또는 단백질 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 난소암 진단용 조성물을 제공하는 것이다.IL2, IL6, IRF8, LAG3, IL2, IL4, CD27, CD27, CD40, CD68, CD8A, CSF2RB, CSF3R, CTLA4, CXCR3, EVI2B, FOXL2, GZMA, GZMB, HAVCR1, IDO1, IL1R2, The present invention provides a composition for diagnosing ovarian cancer comprising an agent for measuring mRNA or protein expression levels of LTB, MNDA, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, RASGRP1, SELL, SLAMF1, SOD2, TAP1, TIGIT, TNFRSF6B or TNFSF15.

다른 양상은 상기 조성물을 포함하는 난소암 진단용 키트를 제공하는 것이다. Another aspect is to provide an ovarian cancer diagnostic kit comprising the above composition.

다른 양상은 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 AIM2, CD2, CD244, CD27, CD274, CD40, CD68, CD8A, CSF2RB, CSF3R, CTLA4, CXCR3, EVI2B, FOXL2, GZMA, GZMB, HAVCR1, IDO1, IL1R2, IL2RA, IL32, IL6, IRF8, LAG3, LTB, MNDA, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, RASGRP1, SELL, SLAMF1, SOD2, TAP1, TIGIT, TNFRSF6B 또는 TNFSF15의 mRNA 또는 단백질 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 측정된 발현 수준을 정상 대조군의 발현 수준과 비교하는 단계; 를 포함하는 난소암 진단을 위한 정보제공방법을 제공하는 것이다.Another aspect is that the biological sample isolated from an individual is selected from the group consisting of AIM2, CD2, CD244, CD27, CD274, CD40, CD68, CD8A, CSF2RB, CSF3R, CTLA4, CXCR3, EVI2B, FOXL2, GZMA, GZMB, HAVCR1, IDO1, IL1R2, IL2RA, Measuring mRNA or protein expression levels of IL32, IL6, IRF8, LAG3, LTB, MNDA, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, RASGRP1, SELL, SLAMF1, SOD2, TAP1, TIGIT, TNFRSF6B or TNFSF15; And comparing the measured expression level to an expression level of a normal control; And to provide an information providing method for diagnosing ovarian cancer.

일 양상은 AIM2, CD2, CD244, CD27, CD274, CD40, CD68, CD8A, CSF2RB, CSF3R, CTLA4, CXCR3, EVI2B, FOXL2, GZMA, GZMB, HAVCR1, IDO1, IL1R2, IL2RA, IL32, IL6, IRF8, LAG3, LTB, MNDA, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, RASGRP1, SELL, SLAMF1, SOD2, TAP1, TIGIT, TNFRSF6B 또는 TNFSF15의 mRNA 또는 단백질 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 난소암 진단용 조성물을 제공한다. IL2, IL6, IRF8, LAG3, IL2, IL4, CD27, CD27, CD40, CD68, CD8A, CSF2RB, CSF3R, CTLA4, CXCR3, EVI2B, FOXL2, GZMA, GZMB, HAVCR1, IDO1, IL1R2, The present invention provides an ovarian cancer diagnostic composition comprising an agent for measuring mRNA or protein expression levels of LTB, MNDA, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, RASGRP1, SELL, SLAMF1, SOD2, TAP1, TIGIT, TNFRSF6B or TNFSF15.

본 명세서에서 사용된 용어 "진단"은 병태 생리의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미한다. 일 양상에서의 진단은 난소암의 여부 및/또는 그 정도, 즉, 진행 상태를 확인하는 것이며, 치료 또는 수술 후의 예후, 즉 재발 가능성의 여부를 포함한다. As used herein, the term "diagnosis" means identifying the presence or characteristic of pathophysiology. Diagnosis in one aspect is to confirm the presence and / or degree of ovarian cancer, i.e., progress, and includes the prognosis after treatment or post-operative, i. E., The likelihood of recurrence.

본 명세서에서 사용된 용어 "마커(marker)"란 정상군 개체와 난소암을 가진 개체를 구분하여 진단할 수 있는 물질로, 본 발명의 난소암을 가지는 개체에서 증가 또는 감소를 보이는 폴리펩티드, 단백질 또는 핵산, 유전자 지질, 당지질, 당단백질 또는 당 등과 같은 유기 생체 분자들을 모두 포함한다. 특히, 본 명세서에서는 본 발명의 난소암을 가지는 개체로부터 분리된 조직에서 변화되는 단백질 또는 유전자일 수 있다. As used herein, the term "marker" refers to a substance which can be distinguished from a normal group and an individual having ovarian cancer. The term " marker " Nucleic acid, gene lipid, glycolipid, glycoprotein, sugar, and the like. In particular, it may be a protein or a gene that changes in a tissue isolated from an individual having ovarian cancer of the present invention.

본 명세서에서 사용된 용어 "mRNA 또는 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제"는 난소암 환자에서 증가 또는 감소하는 마커인 AIM2, CD2, CD244, CD27, CD274, CD40, CD68, CD8A, CSF2RB, CSF3R, CTLA4, CXCR3, EVI2B, FOXL2, GZMA, GZMB, HAVCR1, IDO1, IL1R2, IL2RA, IL32, IL6, IRF8, LAG3, LTB, MNDA, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, RASGRP1, SELL, SLAMF1, SOD2, TAP1, TIGIT, TNFRSF6B 또는 TNFSF15의 mRNA 또는 단백질의 발현 수준을 확인함으로써 마커의 검출 및/또는 정량에 사용될 수 있는 분자를 의미한다. 구체적으로, 상기 유전자의 mRNA 발현 수준을 측정하는 제제는 예를 들어, 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머쌍, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드일 수 있다. 이때, 상기 유전자들의 핵산 정보는 Genebank 등에 알려져 있으므로, 당업자는 상기 서열을 바탕으로 이들 유전자의 특정 영역을 특이적으로 증폭하는 프라이머 또는 프로브를 디자인 할 수 있다. As used herein, the term "agent that measures the level of expression of mRNA or protein" refers to a marker that increases or decreases in ovarian cancer patients, such as AIM2, CD2, CD244, CD27, CD274, CD40, CD68, CD8A, CSF2RB, CSF3R, CTLA4 , CXCR3, EVI2B, FOXL2, GZMA, GZMB, HAVCR1, IDO1, IL1R2, IL2RA, IL32, IL6, IRF8, LAG3, LTB, MNDA, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, RASGRP1, SELL, SLAMF1, SOD2, TAP1, TIGIT, TNFRSF6B Or a molecule that can be used in the detection and / or quantification of a marker by identifying the level of TNFSF15 mRNA or protein expression. Specifically, the agent for measuring the mRNA expression level of the gene may be, for example, a pair of primers, a probe, or an antisense nucleotide that specifically binds to the gene. Since the nucleic acid information of the genes is known by Genebank et al., A person skilled in the art can design a primer or a probe that specifically amplifies a specific region of these genes based on the sequence.

본 명세서에서 사용된 용어 "프라이머 쌍"은 표적 유전자 서열을 인지하는 정방향 및 역방향의 프라이머로 이루어진 모든 조합의 프라이머쌍을 포함하고, 상세하게는 특이성 및 민감성을 가지는 분석 결과를 제공하는 프라이머 쌍이다. 프라이머의 핵산 서열이 시료내 존재하는 비-표적 서열과 불일치하는 서열이어서, 상보적인 프라이머 결합 부위를 함유하는 표적 유전자 서열만 증폭하고 비특이적 증폭을 유발하지 않는 프라이머일 때, 높은 특이성을 부여할 수 있다.As used herein, the term "primer pair" is a primer pair that contains all combinations of primer pairs consisting of forward and reverse primers that recognize the target gene sequence, and specifically provides analysis results with specificity and sensitivity. The nucleic acid sequence of the primer is inconsistent with the non-target sequence present in the sample and can be given high specificity when it is a primer that amplifies only the target gene sequence containing a complementary primer binding site and does not induce nonspecific amplification .

본 명세서에서 사용된 용어 "프로브"란 시료 내의 검출하고자 하는 표적 물질과 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 의미하며, 상기 결합을 통하여 특이적으로 시료 내의 표적 물질의 존재를 확인할 수 있는 물질을 의미한다. 프로브 분자의 종류는 당업계에서 통상적으로 사용되는 물질로서 제한은 없으나, 바람직하게는 PNA (peptide nucleic acid), LNA (locked nucleic acid), 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, RNA 또는 DNA 일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 프로브는 바이오 물질로서 생물에서 유래되거나 이와 유사한 것 또는 생체 외에서 제조된 것을 포함하는 것으로 예를 들어, 효소, 단백질, 항체, 미생물, 동식물 세포 및 기관, 신경세포, DNA, 및 RNA일 수 있으며, DNA는 cDNA, 게놈 DNA, 올리고뉴클레오티드를 포함하며, RNA는 게놈 RNA, mRNA, 올리고뉴클레오티드를 포함하며, 단백질의 예로는 항체, 항원, 효소, 펩타이드 등을 포함할 수 있다.As used herein, the term "probe" refers to a substance capable of specifically binding to a target substance to be detected in a sample, and refers to a substance capable of specifically confirming the presence of a target substance in the sample through the binding do. The probe molecule may be a peptide nucleic acid (PNA), a peptide nucleic acid (LNA), a peptide, a polypeptide, a protein, an RNA or a DNA, although it is not limited as a substance commonly used in the art. More specifically, the probe may be a biomolecule derived from or derived from an organism, or prepared in vitro, such as an enzyme, a protein, an antibody, a microorganism, an animal or plant cell and an organ, a nerve cell, DNA, and RNA DNA includes cDNA, genomic DNA, oligonucleotide, RNA includes genomic RNA, mRNA, oligonucleotide, and examples of the protein may include an antibody, an antigen, an enzyme, a peptide, and the like.

본 명세서에서 용어, "안티센스 올리고뉴클레오티드"는 특정 mRNA의 서열에 상보적인 핵산 서열을 함유하고 있는 DNA 또는 RNA 또는 이들의 유도체로서, mRNA 내의 상보적인 서열에 결합하여 mRNA의 단백질로의 번역을 저해하는 작용을 한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 서열은 상기 유전자들의 mRNA에 상보적이고 상기 mRNA에 결합할 수 있는 DNA 또는 RNA 서열을 의미한다. 이는 상기 유전자 mRNA의 번역, 세포질 내로의 전위(translocation), 성숙(maturation) 또는 다른 모든 전체적인 생물학적 기능에 대한 필수적인 활성을 저해할 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드의 길이는 6 내지 100 염기, 바람직하게는 8 내지 60 염기, 보다 바람직하게는 10 내지 40 염기일 수 있다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오티드는 통상의 방법으로 시험관 내에서 합성되어 생체 내로 투여하거나 생체 내에서 안티센스 올리고뉴클레오티드가 합성되도록 할 수 있다. 시험관 내에서 안티센스 올리고뉴클레오티드를 합성하는 한가지 예는 RNA 중합효소 I를 이용하는 것이다. 생체 내에서 안티센스 RNA가 합성되도록 하는 한 가지 예는 다중클로닝부위(MCS)의 기원이 반대 방향에 있는 벡터를 사용하여 안티센스 RNA가 전사되도록 하는 것이다. 상기 안티센스 RNA는 서열 내에 번역 중지 코돈이 존재하도록 하여 펩타이드 서열로 번역되지 않도록 하는 것이 바람직하다.As used herein, the term "antisense oligonucleotide" refers to DNA or RNA or derivatives thereof containing a nucleic acid sequence complementary to the sequence of a specific mRNA, which binds to a complementary sequence in the mRNA and inhibits translation of the mRNA into a protein . An antisense oligonucleotide sequence refers to a DNA or RNA sequence that is complementary to and capable of binding to the mRNAs of the genes. This can interfere with translation of the gene mRNA, translocation into the cytoplasm, maturation, or essential activity for all other overall biological functions. The length of the antisense oligonucleotide may be 6 to 100 bases, preferably 8 to 60 bases, more preferably 10 to 40 bases. The antisense oligonucleotides may be synthesized in vitro by conventional methods and administered in vivo or may be used to synthesize antisense oligonucleotides in vivo. One example for the synthesis of antisense oligonucleotides in vitro is the use of RNA polymerase I. One example of allowing antisense RNA to be synthesized in vivo is to allow the antisense RNA to be transcribed using a vector whose origin is a multi-cloning site (MCS) in the opposite direction. It is preferred that the antisense RNA is such that translation stop codon is present in the sequence so that it is not translated into the peptide sequence.

또한, 상기 마커의 단백질 발현 수준을 측정하는 제제는 예를 들어, 상기 마커 유전자가 코딩하는 단백질 또는 단백질의 단편에 특이적으로 결합하는 항체일 수 있으며, 상기 항체는 다중클론 항체 또는 단일클론 항체일 수 있다. The agent for measuring the protein expression level of the marker may be, for example, an antibody that specifically binds to a protein or a fragment of a protein encoded by the marker gene, and the antibody may be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody .

본 명세서에서 사용된 용어 "항체"는 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 의미할 수 있다. 본 발명의 목적상, 항체는 마커 단백질에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미하며, 다클론 항체, 단클론 항체 및 재조합 항체를 모두 포함한다. 항체를 생성하는 것은 당업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다. 또한 본 명세서의 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라, 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체분자의 기능적인 단편이란 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 뜻하며, Fab, F(ab'), F(ab') 2 및 Fv 등이 있다.The term "antibody ", as used herein, may refer to a specific protein molecule directed against an antigenic site. For purposes of the present invention, an antibody refers to an antibody that specifically binds to a marker protein and includes both polyclonal antibodies, monoclonal antibodies, and recombinant antibodies. The production of the antibody can be easily carried out using techniques well known in the art. The antibodies herein also include functional fragments of antibody molecules as well as complete forms with two full-length light chains and two full-length heavy chains. A functional fragment of an antibody molecule refers to a fragment having at least an antigen binding function, and includes Fab, F (ab ') 2, F (ab') 2 and Fv.

다른 양상은 상기 조성물을 포함하는 난소암 진단용 키트를 제공한다. 상기 조성물의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다. 구체적으로, 상기 키트는 난소암 진단 마커인 AIM2, CD2, CD244, CD27, CD274, CD40, CD68, CD8A, CSF2RB, CSF3R, CTLA4, CXCR3, EVI2B, FOXL2, GZMA, GZMB, HAVCR1, IDO1, IL1R2, IL2RA, IL32, IL6, IRF8, LAG3, LTB, MNDA, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, RASGRP1, SELL, SLAMF1, SOD2, TAP1, TIGIT, TNFRSF6B 또는 TNFSF15의 단백질 발현 수준을 그 유전자의 mRNA 또는 그 단백질의 발현양을 측정함으로써, 난소암을 진단할 수 있다. 상기 키트에는 난소암 진단 마커 유전자의 mRNA 발현 수준을 측정하는 제제, 예를 들어, 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머쌍, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드를 포함할 수 있고, 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제, 예를 들어, 상기 마커 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그 항체의 면역결합단편을 포함할 수 있다. Another aspect provides an ovarian cancer diagnostic kit comprising the composition. Specific details of the composition are as described above. Specifically, the kit can be used for the diagnosis of ovarian cancer, such as AIM2, CD2, CD244, CD27, CD274, CD40, CD68, CD8A, CSF2RB, CSF3R, CTLA4, CXCR3, EVI2B, FOXL2, GZMA, GZMB, HAVCR1, IDO1, IL1R2, IL2RA Protein expression level of mRNA of the gene or the expression level of the protein is determined by the expression level of the mRNA of the gene or the expression level of the TNF-R protein, By measuring, ovarian cancer can be diagnosed. The kit may include an agent for measuring an mRNA expression level of an ovarian cancer diagnostic marker gene, for example, a primer pair specifically binding to the gene, a probe or an antisense nucleotide, For example, an antibody that specifically binds to the marker protein, or an immunobinding fraction of the antibody.

일 구체예의 키트는 RT-PCR(Reverse transcription polymerase chain reaction) 키트, DNA 칩 키트, ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay) 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(rapid) 키트 또는 MRM(Multiple reaction monitoring) 키트일 수 있다.In one embodiment, the kit may be a reverse transcription polymerase chain reaction kit (RT-PCR), a DNA chip kit, an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kit, a protein chip kit, a rapid kit, have.

또한, 상기 난소암 진단용 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성성분 조성물, 용액 또는 장치를 더 포함하여 구성될 수 있다. 예를 들면, 상기 진단용 키트는 역전사 중합효소반응을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 진단용 키트일 수 있다. 역전사 중합효소반응 키트는 마커 유전자에 대한 특이적인 각각의 프라이머 쌍을 포함한다. 프라이머는 상기 각 유전자의 핵산서열에 특이적인 서열을 가지는 뉴클레오타이드로서, 약 7 bp 내지 50 bp의 길이, 보다 바람직하게는 약 10 bp 내지 30 bp 의 길이이다. 또한 대조군 유전자의 핵산 서열에 특이적인 프라이머를 포함할 수 있다. 그외 역전사 중합효소반응 키트는 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNAse, RNAse 억제제 DEPC-수(DEPC-water), 멸균수등을 포함할 수 있다. 또한, 예를 들면, DNA 칩 키트는 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)가 부착되어 있는 기판, 및 형광표식 프로브를 제작하기 위한 시약, 제제, 효소 등을 포함할 수 있다. 또한 기판은 대조군 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA 또는 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 또한, 예를 들면, 상기 키트는 LISA를 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 진단 키트일 수 있다. ELISA 키트는 상기 단백질에 대한 특이적인 항체를 포함한다. 항체는 각 마커 단백질에 대한 특이성 및 친화성이 높고 다른 단백질에 대한 교차 반응성이 거의 없는 항체로, 단클론 항체, 다클론 항체 또는 재조합 항체이다. 또한 ELISA 키트는 대조군 단백질에 특이적인 항체를 포함할 수 있다. 그 외 ELISA 키트는 결합된 항체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 표지된 2차 항체, 발색단(chromophores), 효소(예: 항체와 컨주게이트됨) 및 그의 기질 또는 항체와 결합할 수 있는 다른 물질 등을 포함할 수 있다. 또한, 예를 들면, 상기 키트는 분석결과를 알 수 있는 신속한 테스트를 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 래피드(rapid) 키트 일 수 있다. 래피드 키트는 단백질에 대한 특이적인 항체를 포함한다. 항체는 각 마커 단백질에 대한 특이성 및 친화성이 높고 다른 단백질에 대한 교차 반응성이 거의 없는 항체로, 단클론 항체, 다클론 항체 또는 재조합 항체이다. 또한 래피드 키트는 대조군 단백질에 특이적인 항체를 포함할 수 있다. 그 외 래피드 키트는 결합된 항체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 특이항체와 2차 항체가 고정된 나이트로 셀룰로오스 멤브레인, 항체가 결합된 비드에 결합된 멤브레인, 흡수패드와 샘플 패드 등 다른 물질 등을 포함할 수 있다. 또한, 예를 들면, 상기 키트는 질량 분석을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 MS/MS 모드인 MRM(Multiple reaction monitoring) 키트일 수 있다. SIM(Selected Ion Monitoring)이 질량분석기의 소스 부분에서 한 번 충돌하여 생긴 이온을 이용하는 방법인 반면, MRM은 상기 한 번 깨진 이온 중에서 특정 이온을 한 번 더 선택하여 연속적으로 연결된 또 다른 MS의 소스를 한 번 더 통과시켜 충돌시킨 후 이 중에서 얻은 이온들을 이용하는 방법이다. 상기 MRM(Multiple reaction monitoring) 분석 방법들을 통하여, 정상 대조군, 또는 동일 개체의 단백질 발현 수준과 난소암을 가진 개체에서의 단백질 발현 수준을 비교할 수 있고, 또한, 난소암 마커 유전자에서 단백질로의 유의한 발현량 증감여부를 판단하여, 난소암의 발병 여부를 진단할 수 있다.In addition, the ovarian cancer diagnostic kit may further comprise one or more other component compositions, solutions, or devices suitable for the assay method. For example, the diagnostic kit may be a diagnostic kit containing the necessary elements necessary for performing the reverse transcription reaction. The RT-PCR kit contains the respective primer pairs specific for the marker gene. The primer is a nucleotide having a sequence specific to the nucleic acid sequence of each of the above genes, and has a length of about 7 bp to 50 bp, more preferably about 10 bp to 30 bp. It may also contain a primer specific for the nucleic acid sequence of the control gene. Other reverse transcriptase reaction kits include enzymes such as test tubes or other appropriate containers, reaction buffer (pH and magnesium concentrations vary), deoxynucleotides (dNTPs), Taq polymerase and reverse transcriptase, DNAse, RNAse inhibitor DEPC- Water (DEPC-water), sterile water, and the like. Further, for example, the DNA chip kit may include a substrate on which a cDNA or oligonucleotide corresponding to a gene or a fragment thereof is attached, and a reagent, a preparation, and an enzyme for producing a fluorescent-labeled probe. The substrate may also comprise a cDNA or oligonucleotide corresponding to a control gene or fragment thereof. Also, for example, the kit may be a diagnostic kit that includes the necessary elements necessary to perform LISA. The ELISA kit comprises an antibody specific for the protein. Antibodies are monoclonal antibodies, polyclonal antibodies or recombinant antibodies with high specificity and affinity for each marker protein and little cross reactivity to other proteins. The ELISA kit may also include antibodies specific for the control protein. Other ELISA kits can be used to detect antibodies that can bind a reagent capable of detecting the bound antibody, such as a labeled secondary antibody, chromophores, an enzyme (e. G., Conjugated to an antibody) Other materials, and the like. Also, for example, the kit may be a rapid kit that includes the necessary elements necessary to perform a rapid test to know the analysis result. Rapid kits contain antibodies specific for proteins. Antibodies are monoclonal antibodies, polyclonal antibodies or recombinant antibodies with high specificity and affinity for each marker protein and little cross reactivity to other proteins. The rapid kit may also include antibodies specific for the control protein. Other rapid kits include reagents capable of detecting the bound antibody, such as a nitrocellulose membrane with a specific antibody and a secondary antibody immobilized thereon, a membrane bound to the bead conjugated with the antibody, Materials, and the like. Also, for example, the kit may be a multiple reaction monitoring (MRM) kit that is an MS / MS mode that includes the necessary elements to perform mass analysis. While SIM (Selected Ion Monitoring) is a method of using ions generated by collision with the source part of the mass spectrometer, MRM once again selects a specific ion among the broken ions to connect another consecutively connected MS source And then collide with another once more, and then use ions obtained from the collision. Through the above-described multiple reaction monitoring (MRM) analysis methods, it is possible to compare the protein expression level in the normal control group or the same individual with the protein expression level in the ovarian cancer-bearing individuals, It is possible to diagnose whether ovarian cancer is caused or not by judging whether the expression level is increased or decreased.

다른 양상은 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 AIM2, CD2, CD244, CD27, CD274, CD40, CD68, CD8A, CSF2RB, CSF3R, CTLA4, CXCR3, EVI2B, FOXL2, GZMA, GZMB, HAVCR1, IDO1, IL1R2, IL2RA, IL32, IL6, IRF8, LAG3, LTB, MNDA, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, RASGRP1, SELL, SLAMF1, SOD2, TAP1, TIGIT, TNFRSF6B 또는 TNFSF15의 mRNA 또는 단백질 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 측정된 발현 수준을 정상 대조군의 발현 수준과 비교하는 단계; 를 포함하는 난소암 진단을 위한 정보제공방법을 제공한다. Another aspect is that the biological sample isolated from an individual is selected from the group consisting of AIM2, CD2, CD244, CD27, CD274, CD40, CD68, CD8A, CSF2RB, CSF3R, CTLA4, CXCR3, EVI2B, FOXL2, GZMA, GZMB, HAVCR1, IDO1, IL1R2, IL2RA, Measuring mRNA or protein expression levels of IL32, IL6, IRF8, LAG3, LTB, MNDA, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, RASGRP1, SELL, SLAMF1, SOD2, TAP1, TIGIT, TNFRSF6B or TNFSF15; And comparing the measured expression level to an expression level of a normal control; And a method for providing information for ovarian cancer diagnosis.

일 구체예의 정보제공방법은 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 AIM2, CD2, CD244, CD27, CD274, CD40, CD68, CD8A, CSF2RB, CSF3R, CTLA4, CXCR3, EVI2B, FOXL2, GZMA, GZMB, HAVCR1, IDO1, IL1R2, IL2RA, IL32, IL6, IRF8, LAG3, LTB, MNDA, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, RASGRP1, SELL, SLAMF1, SOD2, TAP1, TIGIT, TNFRSF6B 또는 TNFSF15의 mRNA 또는 단백질 발현 수준을 측정하는 단계를 포함한다. 구체적으로, 상기 mRNA 또는 단백질의 발현 수준은 상기 마커 유전자의 mRNA 발현양 또는 상기 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 발현양을 측정함으로써 알 수 있다. 개체의 시료로부터 mRNA 또는 단백질을 분리하는 것은 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 당업자가 적절히 수행할 수 있다. 예를 들어, 개체의 난소암 조직을 단백질 추출용 버퍼 또는 핵산 추출용 버퍼로 균질화한 다음, 원심부리 후, 얻어진 상등액을 개체의 시료로 사용할 수 있다. 상기 개체는 난소암의 진단 또는 난소암 치료 후의 예후, 즉 재발 여부를 예측하기 위한 대상을 의미한다. 상기 개체는 척추동물, 포유동물, 또는 인간 (Homo sapiens)을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 인간은 한국인일 수 있다. 또한, 상기 생물학적 시료는 조직, 세포, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 뇌척수액 또는 뇨일 수 있다. 상기 mRNA 발현 수준의 측정은, 예를 들어, 역전사효소 중합반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사효소 중합효소반응(competitive RT-PCR), 실시간 역전사 효소 중합효소반응(real time quantitative RT-PCR), 정량적 중합효소반응(quantitative RT-PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection method), 노던 블랏팅(Nothern blotting) 또는 DNA 칩 방법(DNA chip technology)을 이용할 수 있다. 또한, 상기 단백질 발현 수준의 측정은, 예를 들어, 웨스턴 블랏팅(Wetern blotting), 면역조직화학염색법(immunohistochemical staining), 면역침전분석법(immunoprecipitation assay), 보체 고정 분석법(complenent Fixation Assay) 또는 면역형광법(immunofluorescence)을 이용할 수 있다. In one embodiment, the method of providing information comprises the steps of: (1) isolating a biological sample from an individual, wherein AIM2, CD2, CD244, CD27, CD27, CD40, CD68, CD8A, CSF2RB, CSF3R, CTLA4, CXCR3, EVI2B, FOXL2, GZMA, GZMB, HAVCR1, IDO1, The method comprising measuring mRNA or protein expression levels of IL1R2, IL2RA, IL32, IL6, IRF8, LAG3, LTB, MNDA, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, RASGRP1, SELL, SLAMF1, SOD2, TAP1, TIGIT, TNFRSF6B or TNFSF15 . Specifically, the expression level of the mRNA or protein can be determined by measuring the mRNA expression level of the marker gene or the expression level of the protein encoded by the gene. Separation of mRNA or protein from a sample of an individual can be suitably performed by those skilled in the art according to methods known in the art. For example, the ovarian cancer tissue of an individual can be homogenized with a buffer for protein extraction or a buffer for nucleic acid extraction, followed by centrifugation, and the resulting supernatant can be used as a sample of an individual. The subject refers to an object for predicting the prognosis after ovarian cancer diagnosis or ovarian cancer treatment, that is, recurrence. The subject may include a vertebrate animal, a mammal, or a human ( Homo sapiens ). For example, the human being may be a Korean. In addition, the biological sample may be tissue, cell, whole blood, serum, plasma, saliva, sputum, cerebrospinal fluid or urine. The measurement of the mRNA expression level can be performed by, for example, RT-PCR, competitive RT-PCR, real-time quantitative RT-PCR, Quantitative RT-PCR, RNase protection method, northern blotting or DNA chip technology may be used. In addition, the measurement of the protein expression level can be performed by, for example, Western blotting, immunohistochemical staining, immunoprecipitation assay, compliant fixation assay or immunofluorescence assay (immunofluorescence) can be used.

일 구체예의 정보제공방법은 상기 측정된 발현 수준을 정상 대조군의 발현 수준과 비교하는 단계를 포함한다. 구체적으로, 난소암 환자의 시료에서 마커 유전자의 mRNA 또는 단백질의 발현 수준을 측정하고, 정상 대조군의 동일한 마커 유전자의 mRNA 또는 단백질의 발현 수준을 측정하여 비교함으로써, 환자 시료에서 마커 유전자의 mRNA 또는 단백질의 발현 수준이 더 증가하거나 또는 더 감소하는 정도에 따라 난소암 여부 및 그 정도를 측정할 수 있으며, 상기 난소암 환자가 치료 또는 수술 후의 환자일 경우, 재발 여부를 예측할 수 있다. The method of providing information in one embodiment comprises comparing the measured expression level to an expression level of a normal control. Specifically, the mRNA or protein expression level of a marker gene is measured in a sample of a patient with ovarian cancer, and the expression level of the mRNA or protein of the same marker gene in the normal control group is measured and compared, Of ovarian cancer can be measured according to the degree of increase or decrease in the expression level of ovarian cancer and the degree of recurrence can be predicted when the ovarian cancer patient is treated or post-operative.

일 양상의 바이오마커는 난소암을 진단할 수 있을 뿐만 아니라, 수술 또는 치료 후 난소암 환자 조직의 유전자 발현도를 기준으로 예후를 예측할 수 있도록 함으로써, 난소암 환자가 적절한 예후 조치를 받는 것을 가능하게 할 수 있다. 또한, 동양인 특히, 한국인 난소암 환자들의 유전자 프로파일링 데이터를 확보하고 상기 데이터를 분석함으로써, 종래 서양인의 데이터를 기반으로 이루어지고 있는 난소암 환자들의 예후 예측의 문제점을 극복할 수 있다. One aspect of the biomarker is not only the ability to diagnose ovarian cancer, but also the ability to predict the prognosis based on the gene expression of ovarian cancer tissue after surgery or treatment, thereby enabling patients with ovarian cancer to undergo appropriate prognostic measures . In addition, by securing genetic profiling data of Asian patients, particularly Korean ovarian cancer patients, and analyzing the data, it is possible to overcome the problems of prediction of prognosis of ovarian cancer patients based on conventional Western data.

도 1은 난소암 예후예측용 바이오마커 선별방법을 나타낸 모식도이다.
도 2는 난소암 예후에 따라 발현량의 차이가 큰 유전자들의 네트워크를 나타낸 그림이다.1 is a schematic diagram showing a biomarker selection method for predicting the prognosis of ovarian cancer.
FIG. 2 is a diagram showing a network of genes having a large difference in expression amount according to the ovarian cancer prognosis.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in order to facilitate understanding of the present invention. However, the following examples are provided only for the purpose of easier understanding of the present invention, and the present invention is not limited by the following examples.

[준비예][Preparation example]

연구에 사용된 환자 샘플은 분당차병원에서 난소암 수술을 받은 환자들로, Institutional Review Board의 승인심사를 거쳐 상기 환자들의 조직을 수득하였으며, 각 샘플의 정보를 하기 표 1에 나타냈다. 하기 표 1에 나타난 54명의 환자 중 예후가 좋은 환자는 17명, 난소암이 재발한 환자는 29명이고, 항암치료에 반응하지 않아 예후가 좋지 않은 환자는 8명이다.Patient samples used in the study were patients who underwent ovarian cancer surgery at Bundang CHA General Hospital and were approved by the Institutional Review Board to obtain the tissues of the patients. The information of each sample is shown in Table 1 below. Among the 54 patients shown in Table 1, 17 patients had good prognosis, 29 patients had recurrence of ovarian cancer, and 8 patients had poor prognosis because they did not respond to chemotherapy.

특징Characteristic 구분division 환자 수 (54)Number of patients (54) 나이age <40<40 33 [40 ~ 50)[40-50] 1515 [50 ~ 60)[50-60] 23(43.4%)23 (43.4%) [60 ~ 70)[60-70] 66 [70 ~ 80)[70-80] 77 병기ordnance II 44 IIII 22 IIIIII 44 (81.5%)44 (81.5%) IVIV 33 NANA 1One

[실시예][Example]

실시예 1. 데이터 생성 및 1차 유전자리스트 선별Example 1. Data generation and selection of primary gene list

상기 준비예에서 수득한 환자 54명에 대하여, Illumina HiSeq2500를 이용하여 전체 유전체 발현(whole-mRNA sequencing, RNAseq) 데이터를 생성하였다. 이후, mRNA 발현 프로파일링(profiling) 분석을 통해 상기 전체 유전체 발현 데이터에서 난소암 치료 예후에 따라 발현 차이가 큰 유전자 471개를 선별하고, mRNA 발현을 분석하였다. 구체적으로, The Cancer Genome Atlas (TCGA)의 mRNA sequencing pipeline을 사용하여 mRNA의 발현을 분석하였다. 또한, MapSplice v2.1.6을 사용하여 Transcript에 매핑(mapping)하고 RSEM-1.2.5 및 NCBI hg19 RefSeq을 사용하여서 상기 471개 각각 유전자에 대한 mRNA의 양을 측정하였다. 이후, 예후가 좋지 않은 난소암 환자 37명에서 발현이 감소한 분자생물학적 경로 및 이들에서 발현이 통계학적으로 유의미하게 변한 유전자를 하기 표 2에 나타냈다.Whole-mRNA sequencing (RNAseq) data was generated using Illumina HiSeq 2500 for the 54 patients obtained in the above preparation example. Thereafter, 471 genes having a large expression difference according to the prognosis of ovarian cancer were selected from the whole genome expression data by mRNA expression profiling analysis, and mRNA expression was analyzed. Specifically, mRNA expression was analyzed using the Cancer Genome Atlas (TCGA) mRNA sequencing pipeline. In addition, MapSplice v2.1.6 was used to map to Transcript, and the amount of mRNA for each of the 471 genes was measured using RSEM-1.2.5 and NCBI hg19 RefSeq. Thereafter, the molecular pathways of decreased expression in 37 patients with poor prognosis of ovarian cancer and the genes whose expression is statistically significantly changed are shown in Table 2 below.

KEGG 경로KEGG pathway p-값p-value 보정된 p-값The corrected p-value 유전자 리스트Gene list 사이토카인-사이토카인 리셉터 상호작용(Cytokine-cytokine receptor interaction)Cytokine-cytokine receptor interaction &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 6.08E-086.08E-08 1.13E-151.13E-15 IFNG, CSF3, CD27, CCL4L2, CCL4, IL1B, IL2RA, TNFSF15, TNFRSF6B, CCR5, CXCR1, IL6, CXCR6, FASLG, MET, CXCL5, CXCL9, TNFRSF1B, CXCR2, CSF3R, IL2RG, TNFRSF10C, IL12RB1, CCL5, CD40, IL1R2, CXCL3, LTB, IL21R, CXCR3, CCL18, IL2RB, TNFRSF14, CSF2RBTNFRSF6B, CCR5, CXCR1, IL6, CXCR6, FASLG, MET, CXCL5, CXCL9, TNFRSF1B, CXCR2, CSF3R, IL2RG, TNFRSF10C, IL12RB1, CCL5, CD40, IFNG, CSF3, CD27, CCL4L2, CCL4, IL1B, IL2RA, TNFSF15, TNFRSF6B, IL1R2, CXCL3, LTB, IL21R, CXCR3, CCL18, IL2RB, TNFRSF14, CSF2RB NK 세포 매개 세포독성(Natural killer cell mediated cytotoxicity)NK cell-mediated cytotoxicity (Natural killer cell mediated cytotoxicity) 4.06E-154.06E-15 7.52E-137.52E-13 CD244, ITGAL, IFNG, KIR2DL4, HCST, FCER1G, FASLG, ICAM2, RAC2, LCP2, TNFRSF10C, PRF1, ITGB2, GZMB, VAV1, KIR2DS4, CD48, FCGR3B, ZAP70, KLRD1, MICB, KLRK1, LCKCD244, ITGAL, IFNG, KIR2DL4, HCST, FCER1G, FASLG, ICAM2, RAC2, LCP2, TNFRSF10C, PRF1, ITGB2, GZMB, VAV1, KIR2DS4, CD48, FCGR3B, ZAP70, KLRD1, MICB, KLRK1, LCK 조혈세포 계통(Hematopoietic cell lineage)Hematopoietic cell lineage 1.55E-111.55E-11 2.85E-092.85E-09 CD38, IL1R2, CD2, CD3D, CD8B, CD5, CD8A, IL6, CSF3, FCGR1A, IL2RA, IL1B, CD7, CD3G, CSF3R, CD3ECD3, CD3, CS3, CD3, CD3, CD3, CD3, CD3, CD3, CD3, 케모카인 신호 경로(Chemokine signaling pathway)The chemokine signaling pathway 2.44E-102.44E-10 4.46E-084.46E-08 CCL5, VAV1, CXCL3, CCL18, GNAI1, FGR, CXCR3, DOCK2, HCK, CCL4, NCF1, WAS, CCL4L2, ITK, CXCR1, CCR5, CXCL5, CXCR6, RAC2, CXCR2, CXCL9CCL5, VAV1, CXCL3, CCL18, GNAI1, FGR, CXCR3, DOCK2, HCK, CCL4, NCF1, WAS, CCL4L2, ITK, CXCR1, CCR5, CXCL5, CXCR6, RAC2, CXCR2, CXCL9 T 세포 신호 경로(T cell receptor signaling pathway)T cell receptor signaling pathway 4.54E-104.54E-10 8.27E-088.27E-08 CD8A, PDCD1, LCK, ZAP70, CD8B, RASGRP1, CD3D, VAV1, CD3E, CD3G, LCP2, GRAP2, IFNG, PTPRC, CTLA4, ITKCD8A, PDCD1, LCK, ZAP70, CD8B, RASGRP1, CD3D, VAV1, CD3E, CD3G, LCP2, GRAP2, IFNG, PTPRC, CTLA4, ITK 1차 면역결핍(Primary immunodeficiency)Primary immunodeficiency 1.07E-091.07E-09 1.93E-071.93E-07 PTPRC, IL2RG, CD3E, CD3D, CD40, LCK, ZAP70, CD8B, CD8A, TAP1PTPRC, IL2RG, CD3E, CD3D, CD40, LCK, ZAP70, CD8B, CD8A, TAP1 세포접착 분자(Cell adhesion molecules)Cell adhesion molecules 7.06E-087.06E-08 1.27E-051.27E-05 CD274, CD8B, CD8A, PDCD1, SPN, ITGB2, CD2, CD40, PDCD1LG2, ICAM2, ITGB7, SELL, PTPRC, ITGAL, CTLA4CD24, CD8B, CD8A, PDCD1, SPN, ITGB2, CD2, CD40, PDCD1LG2, ICAM2, ITGB7, SELL, PTPRC, ITGAL, CTLA4 보체(Complement) 및 응고 캐스케이드(coagulation cascades)Complement and coagulation cascades 6.85E-056.85E-05 1.21E-021.21E-02 C4BPA, TFPI, FGA, C1QA, SERPINA1, C1QC, C1QB, FGBC4BPA, TFPI, FGA, C1QA, SERPINA1, C1QC, C1QB, FGB 톨 유사 리셉터 신호 경로(Toll like receptor signaling pathway)Toll like receptor signaling pathway &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 2.07E-042.07E-04 3.63E-023.63E-02 TLR8, IL6, IL1B, CCL4, CXCL9, LBP, TLR2, CCL5, CD40TLR8, IL6, IL1B, CCL4, CXCL9, LBP, TLR2, CCL5, CD40

상기 표 2에 나타난 바와 같이, 대부분의 분자생물학적 경로는 면역반응과 관련된 것으로, 상기 면역반응과 관련된 유전자의 발현이 유의하게 변화한 것을 확인할 수 있었다. As shown in Table 2, most of the molecular biological pathways are related to the immune response, and the expression of the genes related to the immune response is significantly changed.

이후, 상기 471개 유전자에 대하여, HumanNet(웹서버) 및 Cytoscape v.3 를 이용하여, 유전자 네트워크를 구축하였다. 구체적으로, 유전자 네트워크의 유전자 노드의 색은 유전자 발현량의 차이를 나타내는 log(fold-change)로 표시하고, 하늘색이 진할수록 예후가 좋지 않은 환자 그룹에서 그 발현이 감소한 유전자이고, 노란색이 진할수록 예후가 좋지 않은 환자 그룹에서 그 발현이 증가한 유전자를 나타낸 것이다. 또한, 네트워크에서 두 개의 유전자가 서로 연결되어 있는 것은 서로 같은 기능을 가지고 있음을 의미한다. 이후, 상기 네트워크 및 표 2에 나타난 유전자와의 관계를 분석하였다. Thereafter, gene networks were constructed using the HumanNet (Web server) and Cytoscape v.3 for the 471 genes. Specifically, the color of the gene node of the gene network is indicated by a log (fold-change) indicating the difference in the amount of gene expression, and a gene whose expression decreases in a patient group having a poor prognosis as the light blue color is darker. This indicates that the expression of the gene is increased in an unfavorable group of patients. In addition, the fact that two genes are connected to each other in a network means that they have the same function. Then, the relationship between the network and the genes shown in Table 2 was analyzed.

그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 예후가 좋지 않은 난소암 환자들에게서 발현이 감소한 유전자(도 2의 하늘색 노드)는 네트워크에서 서로 통계적으로 유의한 정도로 긴밀하게 연결되어(Area Under a ROC curve: 0.74, p-value: 1.15e-55) 기능적인 모듈처럼 작동하고 있는 것을 확인할 수 있었다. 즉, 상기 표 2의 유전자는 대부분 면역 기능과 관련된 유전자이므로, 도 2의 네트워크는 난소암 치료를 위해 작동하는 면역 모듈인 것으로 판단된다. As a result, as shown in FIG. 2, the genes whose expression was decreased in patients with poor prognosis of ovarian cancer (blue nodes in FIG. 2) were statistically significantly connected to each other in a network (Area Under a ROC curve: 0.74, p-value: 1.15e-55). That is, since the genes shown in Table 2 are mostly genes related to the immune function, the network shown in FIG. 2 is considered to be an immune module that works for the treatment of ovarian cancer.

실시예 2. 발현 유전자 마커 선별Example 2. Selection of an expression gene marker

상기 실시예 1에서 선별된 유전자 중, 하기 세 가지 기준을 충족하는 발현유전자 마커리스트를 선별하였다. 구체적으로, 환자의 예후에 따라 발현 차이가 큰 유전자를 선별하기 위하여 edgeR 방법을 사용하여 발현 차이의 통계적 유의성을 측정하였다. 발현 차이가 큰 유전자는 fold change 2가 이상이면서, false discovery raterk 0.05 미만인 유전자이다. 상기 471개 유전자의 기능은 KEGG 분자생물학 경로를 이용하여 분석하였으며, 통계적 유의성은 Fisher's exact test를 사용하였다. 또한, 사람의 기능유전자 분석 네트워크는 웹에서 제공되는 서버 HumanNet(http://www.functionalnet.org/humannet/)을 이용하였다. Of the genes selected in Example 1, the expression marker markers meeting the following three criteria were selected. Specifically, the statistical significance of the difference in expression was measured using the edgeR method to select genes with large differences in expression according to the patient's prognosis. A gene with a large difference in expression is a gene with a false discovery ratio less than 0.05, with fold change 2 being abnormal. The functions of the 471 genes were analyzed using the KEGG molecular biology pathway and Fisher's exact test was used for statistical significance. In addition, human functional gene analysis network was used on the web server ServerNet ( http://www.functionalnet.org/humannet/ ).

첫째, 통계적으로 유의미한 정도가 매우 높은 상위 50개 유전자 중에서, membrane receptor로서 세포작용에 중요하면서 동시에 마커로서 가치가 높은 11개의 유전자를 우선적으로 선별하였다. 둘째, 표준치료에 적합한 환자나 그렇지 못한 환자뿐만 아니라, 면역치료에 적합할 것으로 예상되는 환자들을 선별하기 위해 발현의 차이를 보이는 유전자 중에서 면역반응의 특징을 대표할 수 있는 23개의 유전자를 선별하였다. 셋째, 면역체크포인트(immune checkpoint) 유전자로 알려진 8개의 유전자를 선별하였으며, 상기 세 가지 조건에 의해 선별된 37개 유전자의 특징을 하기 표 3에 나타냈다. 이때, 선별된 상기 유전자들은 상기 세 가지 조건에 중복하여 충족될 수 있다. 예를 들어, CD274 또는 GZMB와 같은 유전자는 상위 50위 안에 포함되는 유전자인 동시에, 면역반응을 대표하거나 또는 면역체크포인트 유전자에 해당한다.First, among the top 50 genes with the highest statistical significance, 11 genes with high membrane resistance, which are important for cell function and at the same time, are selected as preference. Second, 23 genes were selected to represent the characteristics of the immune response among the genes showing different expression in order to select not only patients suitable for standard therapy, but also patients who are expected to be suitable for immunotherapy. Third, eight genes known as immune checkpoint genes were selected. The characteristics of the 37 genes selected by the above three conditions are shown in Table 3 below. At this time, the selected genes can be satisfied by overlapping the three conditions. For example, genes such as CD274 or GZMB are genes contained within the top 50 and represent immune responses or correspond to immune checkpoint genes.

유전자gene log(fold-change)log (fold-change) p-값p-value false discovery ratefalse discovery rate 특징Characteristic AIM2AIM2 -1.83-1.83 1.68.E-041.68.E-04 1.19.E-021.19.E-02 면역체크포인트Immune checkpoint CD2CD2 -1.56-1.56 2.76.E-042.76.E-04 1.64.E-021.64.E-02 T 세포 활성T cell activity CD244CD244 -1.39-1.39 1.26.E-031.26.E-03 4.17.E-024.17.E-02 T 세포 활성억제T cell activity inhibition CD27CD27 -1.45-1.45 3.58.E-043.58.E-04 1.97.E-021.97.E-02 T 세포 활성T cell activity CD274CD274 -2.18-2.18 9.06.E-089.06.E-08 5.56.E-055.56.E-05 발현차이 상위유전자, APC, T세포 억제High Gene Expression, APC, T Cell Suppression CD40CD40 -1.17-1.17 3.74.E-053.74.E-05 4.61.E-034.61.E-03 APC 활성APC activity CD68CD68 -1.10-1.10 8.10.E-048.10.E-04 3.29.E-023.29.E-02 대식세포Macrophage CD8ACD8A -2.15-2.15 7.24.E-077.24.E-07 2.43.E-042.43.E-04 CD8+ T 세포CD8 + T cells CSF2RBCSF2RB -2.11-2.11 6.25.E-076.25.E-07 2.33.E-042.33.E-04 발현차이 상위유전자Upper differential gene CSF3RCSF3R -2.03-2.03 3.77.E-073.77.E-07 1.62.E-041.62.E-04 발현차이 상위유전자Upper differential gene CTLA4CTLA4 -1.53-1.53 4.98.E-044.98.E-04 2.42.E-022.42.E-02 CD4+ T 세포, 면역체크포인트CD4 + T cells, immune checkpoints CXCR3CXCR3 -1.42-1.42 5.66.E-045.66.E-04 2.63.E-022.63.E-02 수지상세포Dendritic cell EVI2BEVI2B -1.13-1.13 9.02.E-049.02.E-04 3.42.E-023.42.E-02 호중성 과립구Neutral granulocyte FOXL2FOXL2 2.432.43 1.17.E-031.17.E-03 4.02.E-024.02.E-02 암 유전자Cancer gene GZMAGZMA -1.94-1.94 2.55.E-052.55.E-05 3.53.E-033.53.E-03 Cytolytic ActivityCytolytic Activity GZMBGZMB -2.45-2.45 1.99.E-071.99.E-07 1.09.E-041.09.E-04 발현차이 상위유전자, 수지상세포Top gene expression difference, dendritic cell HAVCR1HAVCR1 -4.62-4.62 4.17.E-084.17.E-08 3.06.E-053.06.E-05 발현차이 상위유전자Upper differential gene IDO1IDO1 -2.51-2.51 3.75.E-063.75.E-06 8.44.E-048.44.E-04 면역체크포인트Immune checkpoint IL1R2IL1R2 -3.22-3.22 5.81.E-105.81.E-10 9.98.E-079.98.E-07 발현차이 상위유전자Upper differential gene IL2RAIL2RA -2.24-2.24 6.36.E-076.36.E-07 2.33.E-042.33.E-04 발현차이 상위유전자Upper differential gene IL32IL32 -1.27-1.27 1.72.E-041.72.E-04 1.20.E-021.20.E-02 CD4+ T 세포CD4 + T cells IL6IL6 -3.77-3.77 1.12.E-081.12.E-08 1.01.E-051.01.E-05 발현차이 상위유전자Upper differential gene IRF8IRF8 -1.68-1.68 1.77.E-061.77.E-06 4.94.E-044.94.E-04 수지상세포Dendritic cell LAG3LAG3 -1.50-1.50 4.11.E-044.11.E-04 2.12.E-022.12.E-02 T 세포 억제T cell inhibition LTBLTB -3.35-3.35 1.23.E-101.23.E-10 3.53.E-073.53.E-07 발현차이 상위유전자Upper differential gene MNDAMNDA -1.24-1.24 3.93.E-043.93.E-04 2.07.E-022.07.E-02 호중성 과립구Neutral granulocyte PDCD1PDCD1 -1.87-1.87 1.63.E-051.63.E-05 2.50.E-032.50.E-03 면역체크포인트Immune checkpoint PDCD1LG2PDCD1LG2 -1.55-1.55 1.74.E-041.74.E-04 1.20.E-021.20.E-02 APC 억제APC Suppression PRF1PRF1 -2.19-2.19 1.09.E-061.09.E-06 3.42.E-043.42.E-04 Cytolytic AcitivityCytolytic Acitivity RASGRP1RASGRP1 -1.45-1.45 7.11.E-077.11.E-07 2.43.E-042.43.E-04 발현차이 상위유전자Upper differential gene SELLSELL -1.50-1.50 1.70.E-041.70.E-04 1.19.E-021.19.E-02 호중성 과립구Neutral granulocyte SLAMF1SLAMF1 -1.54-1.54 3.51.E-043.51.E-04 1.97.E-021.97.E-02 APC, T세포 활성APC, T cell activity SOD2SOD2 -1.33-1.33 9.94.E-059.94.E-05 8.30.E-038.30.E-03 발현차이 상위유전자Upper differential gene TAP1TAP1 -1.05-1.05 4.31.E-044.31.E-04 2.17.E-022.17.E-02 MHCMHC TIGITTIGIT -1.60-1.60 9.49.E-059.49.E-05 8.21.E-038.21.E-03 T 세포 억제, 면역체크포인트T cell inhibition, immune checkpoint TNFRSF6BTNFRSF6B -3.53-3.53 1.64.E-121.64.E-12 2.82.E-082.82.E-08 발현차이 상위유전자Upper differential gene TNFSF15TNFSF15 -1.51-1.51 9.55.E-049.55.E-04 3.56.E-023.56.E-02 APC 억제APC Suppression

따라서, 일 양상의 선별방법에 의해 선별된 유전자 마커의 발현 프로파일링을 통해, 난소암 환자들의 치료 예후를 효과적으로 예측할 수 있다. Thus, through the profiling of gene markers selected by a screening method of one aspect, the therapeutic prognosis of ovarian cancer patients can be effectively predicted.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.It will be understood by those skilled in the art that the foregoing description of the present invention is for illustrative purposes only and that those of ordinary skill in the art can readily understand that various changes and modifications may be made without departing from the spirit or essential characteristics of the present invention. will be. It is therefore to be understood that the above-described embodiments are illustrative in all aspects and not restrictive.

Claims (12)

IL32, AIM2, CD2, CD244, CD27, CD274, CD40, CD68, CD8A, CSF2RB, CSF3R, CTLA4, CXCR3, EVI2B, FOXL2, GZMA, GZMB, HAVCR1, IDO1, IL1R2, IL2RA, IL6, IRF8, LAG3, LTB, MNDA, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, RASGRP1, SELL, SLAMF1, SOD2, TAP1, TIGIT, TNFRSF6B 및 TNFSF15의 mRNA 또는 단백질 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 난소암의 예후 예측용 조성물로서, 치료 또는 수술 후의 예후를 예측하는 것인 조성물. IL32, AIM2, CD2, CD244, CD27, CD274, CD40, CD68, CD8A, CSF2RB, CSF3R, CTLA4, CXCR3, EVI2B, FOXL2, GZMA, GZMB, HAVCR1, IDO1, IL1R2, IL2RA, IL6, IRF8, LAG3, LTB, A composition for predicting the prognosis of ovarian cancer comprising an agent for measuring mRNA or protein expression levels of MNDA, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, RASGRP1, SELL, SLAMF1, SOD2, TAP1, TIGIT, TNFRSF6B and TNFSF15, &Lt; / RTI &gt; 삭제delete 삭제delete 청구항 1에 있어서, 상기 mRNA의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 mRNA에 특이적으로 결합하는 프라이머쌍, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드인 난소암의 예후 예측용 조성물. The composition according to claim 1, wherein the agent for measuring the expression level of the mRNA is a primer pair, a probe, or an antisense nucleotide that specifically binds to the mRNA. 청구항 1에 있어서, 상기 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질 또는 단백질의 단편에 특이적으로 결합하는 항체인 난소암의 예후 예측용 조성물. The composition according to claim 1, wherein the agent for measuring the expression level of the protein is an antibody that specifically binds to a fragment of the protein or protein. 청구항 5에 있어서, 상기 항체는 다중클론 항체 또는 단일클론 항체인 난소암의 예후 예측용 조성물. The composition according to claim 5, wherein the antibody is a polyclonal antibody or a monoclonal antibody. 청구항 1, 4 내지 6 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 난소암의 예후 예측용 키트로서, 치료 또는 수술 후의 재발을 예측하는 것인 키트. A kit for predicting the prognosis of ovarian cancer comprising the composition of any one of claims 1 and 4 to 6, wherein the kit predicts treatment or postoperative recurrence. 청구항 7에 있어서, 상기 키트는 RT-PCR(Reverse transcription polymerase chain reaction) 키트, DNA 칩 키트, ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay) 키트, 단백질 칩 키트, 래피드(rapid) 키트 또는 MRM(Multiple reaction monitoring)인 난소암의 예후 예측용 키트. The kit according to claim 7, wherein the kit comprises at least one of a reverse transcription polymerase chain reaction kit (RT-PCR), a DNA chip kit, an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kit, a protein chip kit, a rapid kit, A kit for predicting the prognosis of ovarian cancer. 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 IL32, AIM2, CD2, CD244, CD27, CD274, CD40, CD68, CD8A, CSF2RB, CSF3R, CTLA4, CXCR3, EVI2B, FOXL2, GZMA, GZMB, HAVCR1, IDO1, IL1R2, IL2RA, IL6, IRF8, LAG3, LTB, MNDA, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, RASGRP1, SELL, SLAMF1, SOD2, TAP1, TIGIT, TNFRSF6B 및 TNFSF15의 mRNA 또는 단백질 발현 수준을 측정하는 단계;
상기 측정된 발현 수준을 대조군의 발현 수준과 비교하는 단계; 를 포함하는 난소암의 예후 예측을 위한 정보제공방법으로서, 치료 또는 수술 후의 예후를 예측하는 것인 방법.In a biological sample isolated from an individual, IL32, AIM2, CD2, CD244, CD27, CD274, CD40, CD68, CD8A, CSF2RB, CSF3R, CTLA4, CXCR3, EVI2B, FOXL2, GZMA, GZMB, HAVCR1, IDO1, IL1R2, IL2RA, IL6 , IRF8, LAG3, LTB, MNDA, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, RASGRP1, SELL, SLAMF1, SOD2, TAP1, TIGIT, TNFRSF6B and TNFSF15;
Comparing the measured expression level to an expression level of a control; Wherein the prognosis of treatment or post-operative prognosis is predicted. 삭제delete 청구항 9에 있어서, 상기 mRNA 발현 수준의 측정은 역전사효소 중합반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사효소 중합효소반응(competitive RT-PCR), 실시간 역전사 효소 중합효소반응(real time quantitative RT-PCR), 정량적 중합효소반응(quantitative RT-PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection method), 노던 블랏팅(Nothern blotting) 또는 DNA 칩 방법(DNA chip technology)을 이용하는 것인 난소암의 예후 예측을 위한 정보제공방법, [9] The method according to claim 9, wherein the mRNA expression level is measured by RT-PCR, competitive RT-PCR, real-time quantitative RT-PCR, Methods for providing information for prognosis prediction of ovarian cancer using quantitative RT-PCR, RNase protection method, northern blotting or DNA chip technology , 청구항 9에 있어서, 상기 단백질 발현 수준의 측정은 웨스턴 블랏팅(Western blotting), 면역조직화학염색법(immunohistochemical staining), 면역침전분석법(immunoprecipitation assay), 보체 고정 분석법(complenent Fixation Assay) 또는 면역형광법(immunofluorescence)을 이용하는 것인 난소암의 예후 예측을 위한 정보제공방법.
[12] The method of claim 9, wherein the protein expression level is measured by Western blotting, immunohistochemical staining, immunoprecipitation assay, compliant fixation assay or immunofluorescence assay. ) Is used to predict the prognosis of ovarian cancer.
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