KR101983400B1 - 2차원 샘플 어레이의 검출 및 이미징을 위한 시스템 및 방법 - Google Patents
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Abstract
2차원(2D) 어레이를 위한 검출 시스템이 제공된다. 검출 시스템은 전자기 방사선 소스, 위상차 생성기, 샘플들을 받을 수 있는 복수의 샘플 필드들을 갖는 검출 표면, 및 공간적으로 분리된 둘 이상의 포인트 사이를 구별하도록 구성된 영상 분광계를 포함한다.
Description
본 발명은 검출(detection) 및 이미징(imaging)에 관한 것이고, 더 구체적으로는 2차원(2D) 샘플(sample) 어레이(array)들의 검출 및 이미징을 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다.
표면 플라스몬 공명(surface plasmon resonance; SPR)은 분광(spectroscopy) 기술을 사용하여 금속 막(metal film) 표면 근처의 굴절률(refractive index) 변화를 감지함으로써 검출된다. 굴절률 변화의 높은 감도(sensitivity)는 금속/용액 인터페이스(metal/solution interface)에서의 화학 반응의 관찰 및 정량화(quantification)를 위한 플랫폼(platform)을 제공한다. SPR 기술은 바이오 센서를 포함한 매우 다양한 화학 시스템에서 사용될 수 있다.
전형적으로, SPR 센서는 얇은 금속 층(layer)을 지원하는 프리즘을 채택하고 있다. 리간드(ligand)와 같은, 검출되는 샘플은 금속 표면의 한쪽 면에 고정되어 수정된 금속 표면을 형성한다. 광에 커플링(coupling)하고 파장 또는 입사각(angle of incidence)의 함수로 반사 광(reflected light)의 강도(intensity)를 측정함으로써 수정된 금속 표면의 반사 스펙트럼(reflection spectrum)이 측정된다.
SPR에서, 보통 주어진 시간에 하나의 샘플이 모니터 된다(monitored). 여러 샘플들의 경우에는, 샘플들의 수의 증가와 함께, 검출을 위해 요구되는 시간이 증가한다. 각 스캐닝 SPR(scanning angle SPR)은 전형적으로 하나가 넘는 샘플을 스캔하기 위해 사용된다. 전형적으로, 각 스캐닝 SPR에서, 반사 광의 강도는 입사각의 함수로 측정된다. 광은 광원(light source)로부터 프리즘을 통해 수정된 금속 표면으로 향한다. 광의 입사각이 변화함에 따라, 특정 각도에서, 표면 플라스몬 공명이 관찰되는데 이는 특정 입사각에 대해 프리즘 내에서 내부적으로 반사된 광의 강도의 날카로운 딥(sharp dip, 급격히 감소하는 부분)으로서 관찰된다. 공명이 발생하는 입사각은 금속 막 상에 배치된 얇은 샘플 층의 굴절률에 의해 영향을 받는다. 따라서 공명에 대응하는 입사각은 얇은 샘플 층의 특성에 대한 직접적인 척도가 된다. 단점으로서, 각 스캐닝 SPR은 좁은 범위의 각도로 제한된다. 제한된 각도 범위는 샘플 영역의 범위를 제한하고 어떤 경우에 있어서는 또한 측정될 수 있는 굴절률을 제한한다. 뿐만 아니라, 소정 시스템은 기계적으로 광원을 스캔함으로써 2D SPR 이미징을 구현한다. 각도 범위를 스캔하는 동안 각도 제어의 정밀도 부족은 SPR 측정 결과의 재현성(reproducibility)에 영향을 미친다. 나아가, 스캐닝의 기계적 유형은 기기의 복잡도를 증가시킨다.
각도를 스캐닝하기 위한 비기계적인(non-mechanical) 방법은 더 높은 감도를 가질 수는 있지만, SPR 이미지 프레임 속도는 여전히 카메라의 실제 프레임 속도보다 낮다. 그 이유는 시간상의(in time) 각각의 포인트는 하나의 각도에 대응하고 시간상의 각도 스캐닝은 실제 프레임 속도를 감소시키기 때문이다.
심스 엠알(Sims MR) 등의 "생명 실험의 특정 분자 식별(The specific molecular identification of life experiment; SMILE)"(Planetary and space science, Pergamon Press, Oxford GB, vol. 53 no. 8, 781-791쪽)은 멸종된/현존하는 생명 또는 잠재적인 생명 과정과 관련된 광범위한 분자의 검출 및 식별을 위한 소형의 고도로 통합된 기기의 개념을 개시한다.
심스 엠알(Sims MR) 등의 "생명 실험의 특정 분자 식별(The specific molecular identification of life experiment; SMILE)"(Planetary and space science, Pergamon Press, Oxford GB, vol. 53 no. 8, 781-791쪽)은 멸종된/현존하는 생명 또는 잠재적인 생명 과정과 관련된 광범위한 분자의 검출 및 식별을 위한 소형의 고도로 통합된 기기의 개념을 개시한다.
따라서, 샘플들의 2D 어레이의 검출 및 이미징을 위한 개선된 시스템 및 방법을 갖는 것이 바람직하다.
일 실시 예에서, 2차원(2D) 어레이를 위한 검출 시스템이 제공된다. 검출 시스템은 전자기 방사선 소스(electromagnetic radiation source), 위상차 생성기(phase difference generator), 샘플들을 받을 수 있는 복수의 샘플 필드들을 갖는 검출 표면(detection surface), 및 공간적으로 분리된 둘 이상의 포인트 사이를 구별하도록 구성된 영상 분광계(imaging spectrometer)를 포함한다.
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또 다른 실시 예에서, 2D 어레이 내 샘플들의 동시 이미징(simultaneous imaging)을 위한 방법이 제공된다. 방법은 샘플 빔 및 참조 빔(reference beam)을 제공하는 단계, 결과 샘플 빔을 생성하기 위해 샘플 빔으로 2D 어레이 내 샘플을 조명하는 단계, 참조 빔 또는 결과 샘플 빔 중 하나에서 경로차를 도입하는 단계, 간섭 스펙트럼(interference spectrum)을 형성하기 위해 참조 빔으로 결과 샘플 빔들을 간섭하는 단계, 간섭 스펙트럼을 스펙트럼적으로(spectrally) 분리하여(separately) 취득하는 단계, 취득한 간섭 스펙트럼의 푸리에 변환(Fourier transform)을 사용하여 2D 어레이의 이미지를 재구성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 여러 가지 특징, 태양, 및 장점은 도면 전반에 걸쳐서 동일한 참조부호가 동일한 부분을 지시하는 첨부된 도면을 참조하여 다음의 상세한 설명을 읽을 때 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 샘플들의 2D 어레이의 동시 검출(simultaneous detection)을 위한 본 발명의 검출 및 이미징 시스템의 실시 예에 대한 순서도;
도 2는 본 발명의 광학 엔진(optical engine)의 실시 예에 대한 개략도(schematic drawing);
도 3 내지 5는 본 발명의 위상차 생성기의 실시 예에 대한 단면도;
도 6은 샘플들의 2D 어레이의 동시 검출 및 이미징을 위한 본 발명의 2D SPR 이미징 시스템의 실시 예에 대한 개략도;
도 7은 샘플들의 2D 어레이의 동시 검출 및 이미징을 위한 본 발명의 방법의 예에 대한 순서도;
도 8은 2D 어레이의 이미지를 재구성하기 위한 본 발명의 방법의 예에 대한 순서도; 및
도 9는 검출 표면상의 3 포인트에 대한 흡수 계수(absorption coefficients)의 가우시안 프로필(Gaussian profile)에 대한 시뮬레이션 결과의 예들에 대한 그래프;
도 10은 역 푸리에 변환을 계산한 도 9의 3 포인트에 대응하는 그래프;
도 11은 도 9의 3 포인트에 대해 검색된 SPR에 대한 그래프;
도 12는 빔 영역(beam area)을 4 지역(region)으로 분할하기 위해 빔의 경로에 배치된 위상 플레이트(phase plate)를 갖는 배열의 단면도;
도 13은 도 12의 빔 지역에 대한 개략도이며, 여기서 빔 영역은 4X4 스팟 어레이(4X4 spot array)를 생성하기 위해 4 지역으로 더 나누어져 있다;
도 14는 4X4 스팟 어레이의 각각의 스팟들을 푸리에 변환 및 필터링 한 후 얻은 스펙트럼 흡수에 대한 그래프; 및
도 15는 선형 편광판(linear polarizer)이 90도로 회전될 때 스펙트럼에서 SPR의 딥(dip) 특성을 도시하는 사용자 인터페이스에 대해 그림으로 나타낸 도면(pictorial drawing).
도 1은 샘플들의 2D 어레이의 동시 검출(simultaneous detection)을 위한 본 발명의 검출 및 이미징 시스템의 실시 예에 대한 순서도;
도 2는 본 발명의 광학 엔진(optical engine)의 실시 예에 대한 개략도(schematic drawing);
도 3 내지 5는 본 발명의 위상차 생성기의 실시 예에 대한 단면도;
도 6은 샘플들의 2D 어레이의 동시 검출 및 이미징을 위한 본 발명의 2D SPR 이미징 시스템의 실시 예에 대한 개략도;
도 7은 샘플들의 2D 어레이의 동시 검출 및 이미징을 위한 본 발명의 방법의 예에 대한 순서도;
도 8은 2D 어레이의 이미지를 재구성하기 위한 본 발명의 방법의 예에 대한 순서도; 및
도 9는 검출 표면상의 3 포인트에 대한 흡수 계수(absorption coefficients)의 가우시안 프로필(Gaussian profile)에 대한 시뮬레이션 결과의 예들에 대한 그래프;
도 10은 역 푸리에 변환을 계산한 도 9의 3 포인트에 대응하는 그래프;
도 11은 도 9의 3 포인트에 대해 검색된 SPR에 대한 그래프;
도 12는 빔 영역(beam area)을 4 지역(region)으로 분할하기 위해 빔의 경로에 배치된 위상 플레이트(phase plate)를 갖는 배열의 단면도;
도 13은 도 12의 빔 지역에 대한 개략도이며, 여기서 빔 영역은 4X4 스팟 어레이(4X4 spot array)를 생성하기 위해 4 지역으로 더 나누어져 있다;
도 14는 4X4 스팟 어레이의 각각의 스팟들을 푸리에 변환 및 필터링 한 후 얻은 스펙트럼 흡수에 대한 그래프; 및
도 15는 선형 편광판(linear polarizer)이 90도로 회전될 때 스펙트럼에서 SPR의 딥(dip) 특성을 도시하는 사용자 인터페이스에 대해 그림으로 나타낸 도면(pictorial drawing).
본 발명의 시스템의 하나 이상의 실시 예들은 일반적으로 2차원(2D) 어레이에 배치된 둘 이상의 샘플들의 동시 검출을 수행한다. 이 시스템은 뿐만 아니라 샘플들을 이미징 하도록 구성될 수도 있다. 일 실시 예에서, 2D 어레이는 제1 방향(예컨대, X 방향)으로 2D 어레이에 스펙트럼 분리(spectral separation)를 도입하고, 제2 방향(예컨대, Y 방향)으로 2D 어레이를 이미징함으로써 재구성될 수 있는데, 여기서 제2 방향은 제1 방향과 다르다. 장점으로서, 2D 어레이의 샘플들은 단일 샷 또는 프레임에서 검출 및 이미징 될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 높은 처리량을 가진 샘플 검출 및 이미징 시스템으로 통합될 수 있다.
특정 실시 예들에서, 샘플들의 2D 어레이의 동시 검출을 위한 시스템은 샘플들의 2D 어레이를 갖는 검출 표면, 전자기 방사선 소스, 위상차 생성기, 및 공간적으로 분리된 둘 이상의 포인트 사이를 구별할 수 있는 2D 검출기를 포함한다. 검출기는 검출된 2D 어레이의 이미지를 생성하기 위해 사용될 수 있다.
도 1은 샘플들의 2D 어레이를 동시에 검출하기 위한 검출 및 이미징 시스템(10)의 예를 도시한다. 시스템(10)은 전자기 방사선(14)으로 샘플들의 2D 어레이를 방사능 처리하기 위한 전자기 방사선 소스(12)를 포함한다. 방사선 소스(12)는 검출할 샘플들의 유형에 의존하여 가시 광선, 또는 근적외선(near infrared light)을 생성할 수 있다. 방사선 소스(12)는 발광 다이오드(light emitting diode), 표면 발광 다이오드(surface light emitting diode), 텅스텐 램프(tungsten lamp), 광대역 광원을 형성하는 보상 스펙트럼(complementary spectra)을 갖는 수많은 발광 다이오드 또는 초발광 다이오드(superluminescent diode), 백색 광원(white light source), 광대역 광원, 크세논 램프(xenon lamp), 메탈 할라이드 램프(metal halide lamp), 또는 인광체 소스(phosphor source)를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "광대역 광원"이라는 용어는 어느 주어진 시점에서 파장의 범위에 걸쳐 연속 스펙트럼 출력을 방출하는 광원을 말한다.
방사선 소스(12)로부터의 방사선(14)은 광학 엔진(16)으로 향한다. 광학 엔진(16)은 검출 표면(도시되지 않음)을 포함한다. 샘플들의 2D 어레이는 검출 표면상에 배치된다. 마이크로유체(microfluidic) 칩과 같은, 마이크로유체 장치(18)는 검출 표면에 샘플들을 제공하기 위해 검출 표면에 동작하도록 결합될 수 있다. 마이크로유체 컨트롤러(20)는 마이크로유체 장치(18)의 마이크로유체 동작을 제어하기 위해 제공될 수 있다. 선택적으로, 샘플 조작 유닛(sample handling unit)(36)은 마이크로유체 장치(18)로/장치(18)로부터 샘플들을 전송, 또는 저장하기 위해 사용될 수 있다.
광학 엔진(16)은 미켈슨(Michelson) 또는 마하 젠더(Mach Zehnder) 간섭계(interferometer) 구성 중 하나에 있도록 할 수 있다. 광학 엔진(16)은 참조 빔에 대한 샘플을 조명하는 방사선의 위상차를 유도하기 위한 위상차 생성기를 포함한다. 광학 엔진(16)은 기준 및 샘플들의 2D 어레이에 방사선을 향하게 하기 위한 광학 장치(optical arrangement)를 포함한다. 샘플들은 기준 방사선으로 샘플 방사선을 간섭함으로써 형성된 간섭 스펙트럼을 분석하여 검출된다. 광학 엔진(16)으로부터의 간섭 스펙트럼은 이미지 취득 유닛(25)에 의해 수신된다. 이미지 취득 유닛(25)은 스펙트럼 도메인의 간섭을 포함하는 이미지 데이터를 취득한다. 이미지 취득 유닛(25)은 검출기 및 격자(grating)의 조합을 포함할 수 있다. 일 실시 예에서, 격자는 1mm당 150 내지 3,600 줄(line)을 포함하지만, 격자의 1mm당 줄 개수의 다른 값도 선택될 수 있다. 격자는 주파수의 추가적인 공간 분리를 얻기 위해 결정된 각도로 기울어질 수 있다. 이미지 수집 유닛(25)은 방사선을 시준(collimating)하거나 또는 초점을 맞추기 위한 렌즈와 같은 추가적인 광학 구성요소(element)들을 포함할 수 있다. 취득된 이미지는 신호 처리 유닛(signal processing unit)(35)을 사용하여 처리될 수 있다. 그래픽 사용자 인터페이스(graphical user interface; GUI)(32)는 사용자가 검출 시스템(10)과 상호작용할 수 있도록 사용자 인터페이스를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
도 2는 광학 엔진(16) 내의 광학 장치의 예를 도시한다. 광학 엔진(16)은 방사선 소스(12)로부터 샘플들(30)의 2D 어레이(20)에 방사선(14)의 일부분을 향하게 하기 위한 광학 장치를 포함한다. 2D 어레이(20)는 샘플들(30)의 4X4 어레이, 6X6 어레이, 8X8 어레이와 같이 크기가 변화될 수 있지만, 위에 열거된 예에 국한되는 것은 아니다. 2D 어레이(20)는 검출 표면(22)상에 배치된다. 빔 스플리터(beam splitter)(38)는 방사선(14)을 샘플 빔(40) 및 참조 빔(42)으로 분할하기 위해 사용된다. 샘플 빔(40)은 샘플들(30)의 2D 어레이(20) 쪽으로 향하게 되고, 참조 빔(42)은 기준(reference)(26) 쪽으로 향하게 된다. 방사선 소스(12)로부터 검출 표면(22)으로의 일반적인 방향은 샘플 팔(sample arm)로서 참조되고 방사선 소스(12)로부터 기준(26)으로의 일반적인 방향은 기준 팔(reference arm)로서 참조된다.
샘플들(30)의 2D 어레이(20)는 검출 표면(22)상에 배치될 수 있다. 검출 표면(22)은 샘플들(30)을 포함하고 있는 복수의 샘플 필드들(28)을 포함한다. 검출 표면(22)은 입사한 샘플 빔(40)의 적어도 일부분을 반사, 흡수, 또는 전송할 수 있는 스펙트럼적 수정 표면(spectrally modifying surface)일 수 있다. 검출 표면(22)은 사용되는 검출 기술에 의존하여 변화할 수 있다. 발명의 범위를 제한하지 않는 검출 기술의 예들은 국소 표면 SPR(localized surface SPR) 또는 나노 격자 SPR(nano-grating SPR), 또는 반사율계 간섭 분광법(reflectometric interference spectroscopy; RIfS)과 같은 표면 플라스몬 공명(SPR)을 포함할 수 있지만, 위에 열거된 예에 국한되는 것은 아니다. 국소 표면 SPR의 경우에는, 검출 표면(22)은 금속 코팅을 갖는 유리 기판(glass substrate)을 포함할 수 있다. RifS의 경우에는 검출 표면(22)이 유리 표면을 포함할 수 있다. 나노 격자 SPR의 경우에는, 검출 표면(22)이, 나노 격자들을 갖는 유리 표면을 포함할 수 있다.
검출 표면(22)상의 샘플 필드들(28)은 리간드 분자를 사용하여 기능화될 수 있다. 리간드 분자는 층 또는 코팅의 형태로 존재할 수 있고, 또한 기능화 코팅(functionalized coating)으로서 참조된다. 일 실시 예에서, 검출은 리간드의 결합 부위(binding site)에 대한 샘플의 경쟁적 결합에 기초할 수 있다. 동일하거나 다른 리간드가 2D 어레이(20)의 다른 샘플 필드들(28)에 배치될 수 있다. 리간드는 이산 샘플 결합 지역(discrete sample-binding regions)의 어레이를 형성하기 위해 이산 영역(discrete areas)(2D 어레이(20)의 샘플 필드들(28)에 대응)에 배치될 수 있다. 리간드는 이산적인 샘플 필드들(28)에 배치될 수 있어서, 하나 이상의 샘플 필드들(28)은 다른 지역에서와는 다른 리간드 분자를 포함하게 된다. 일 실시 예에서, 모든 다른 샘플 필드들(28)은 다른 리간드 분자를 포함할 수 있다. 리간드는 생체 고분자, 항원, 항체, 핵산 및 호르몬 리간드 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일례에서, 항체 결합 측정을 위해, 항원은 샘플 필드들(28) 상에 고정될 수 있고 검출 표면은 관심 항체를 포함한 용액에 노출될 수 있으며, 그리고 결합이 진행된다.
샘플들(30)은 화학적 또는 생물학적 샘플들일 수 있다. 일 실시 예에서, 샘플들(30)은 화학적으로 또는 생물학적으로 활성화된 샘플들일 수 있다. 샘플들이 화학적 또는 생물학적 엔터티(entity)와 접촉하면 이러한 화학적으로 또는 생물학적으로 활성화된 샘플들(30)은 각각 정해진 반응물을 생성할 수 있다. 일례에서, 샘플들(30)은 시간에 따라 일정한 광학적 속성을 가질 수 있다. 샘플들(30)은 광학적으로 활성화된 물질들을 포함할 수 있다. 일 실시 예에서, 샘플들(30)은 입사 방사선을 흡수, 전송 또는 반사할 수 있다.
일 실시 예에서, 마이크로유체 장치(도시되지 않음)의 복수의 유동 셀(flow cell)들은 검출 표면(22)상의 하나 이상의 샘플 필드들(28)에 샘플들(30)을 제공하기 위해 검출 표면(22)에 동작하도록 결합될 수 있다. 각 유동 셀은 적어도 하나의 유체 채널(fluidic channel)을 포함할 수 있다. 각 유동 셀은 검출 표면(22)상의 하나 이상의 샘플 필드들(28)에 대응할 수 있다. 예를 들어, 유체 채널들 각각은 특정 샘플 필드(28)에 정렬될 수 있다. 다른 샘플 필드들(28)이 다른 리간드 분자들을 포함할 수 있는 실시 예에서는, 다른 샘플 필드(28)들은 대응 리간드 분자를 갖는 대응 유체 채널에 정렬될 수 있다.
도시되진 않았지만, 선택적으로 규정기 컴포넌트(definer component)가 샘플 필드들(28)의 수 및 구조(geometry)를 정의하기 위해 제공될 수 있다. 또한, 샘플 필드들(28)과 필드들 중간 지역 사이의 대비가 규정기 컴포넌트에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시 예에서, 규정기 컴포넌트가 검출 표면(22)의 선택된 지역에 배치될 수 있다. 예를 들어, 규정기 컴포넌트는 샘플 필드들(28) 주변의 지역에 배치될 수 있다. 규정기 컴포넌트를 갖는 지역은 샘플을 포함하지 않을 수 있다. SPR 이미징의 경우, 규정기 컴포넌트는 SPR 센서 표면 영역(샘플 필드들(28))에서 발생하는 표면 플라스몬 공명 바깥쪽의 대비를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 각각의 센서 필드들을 둘러싼 규정기 컴포넌트 및 각각의 샘플 필드들은 규정기 컴포넌트의 반사율이 각각의 샘플 필드들의 반사율보다 작게 될 수 있도록 구성되어 있다.
간단하게, 규정기 컴포넌트는 적절한 물질의 패턴 필름(patterned film)일 수 있다. 규정기 컴포넌트는 광을 흡수하는 물질을 포함할 수 있다. 규정기 컴포넌트에 적합한 물질은 광을 흡수하는 금속 또는 반도체의 층, 또는 포토레지스트 고분자(photoresist polymers)와 같은 고분자를 포함할 수 있다. 일 실시 예에서, 검출 표면(22)상의 샘플 필드들(28)은 규정기 컴포넌트에 의해 정의될 수 있다. 즉, 검출 표면(22)과 함께 규정기 컴포넌트는 검출 표면(22)상의 샘플 필드들(28)을 정의할 수 있다. 예를 들어, 규정기 컴포넌트는 검출 표면(22)상의 연속적인 상승 구조를 형성할 수 있으며, 이러한 상승 구조에 의해 둘러싸인 영역은 샘플 필드들(28)로서 정의될 수 있다. 샘플들(30)의 2D 어레이(20)를 조정 및 배치하는 것은 규정기 컴포넌트의 적절한 패턴 필름을 선택함으로써 수행될 수 있다. 대비의 생성은 샘플 필드들을 비샘플 필드(non-sample field)들로부터 쉽게 구별될 수 있게 한다. 샘플 필드들(28)을 비샘플 필드들과 구별할 뿐만 아니라, 규정기 컴포넌트는 이웃 샘플 필드들(28) 사이의, 또는 샘플 필드들(28)과 검출 표면(22) 사이의 오염을 방지 또는 최소화할 수도 있다. 예를 들어, 규정기 컴포넌트는 기판에 수직인 방향으로 SPR 센서 표면 영역 위로의 상승(elevations)을 형성할 수 있다. 수용성(water-based) 샘플 용액의 경우, 수용액이 이웃 샘플들(30)과 교차 오염될 가능성 없이 샘플 필드들(28) 내에 잘 포함되도록 규정기 컴포넌트는 소수성 또는 소수성화되는(hydrophobicized) 것이 바람직하다.
규정기 컴포넌트 대신에 또는 규정기 컴포넌트에 더하여, 필터링 컴포넌트(도시되지 않음)는 샘플 필드들(28)로부터 반사되지 않는 모든 광을 흡수 또는 걸러내기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 필터링 컴포넌트는 샘플 필드들(28) 주변의 지역으로부터 반사된 광을 차단(예컨대, 광을 흡수함으로써)할 수 있다. 원치 않는 광의 차단은 검출기의 부하를 감소시키고, 소음을 감소시킴으로써 장치의 성능을 향상시킨다. 필터링 컴포넌트는 샘플 팔의 어느 곳에든지 배치될 수 있다. 일 실시 예에서, 필터링 컴포넌트는 검출 표면(22)보다 가까운 검출기에 배치될 수 있다. 다른 실시 예에서, 필터링 컴포넌트는 검출 표면(22)상에 배치될 수 있다. 일 실시 예에서, 필터링 컴포넌트는 규정기 컴포넌트와 같은 물질로 만들어질 수 있다. 필터링 컴포넌트는 규정기 컴포넌트와 유사한 모양/패턴을 가질 수 있다. 일 실시 예에서, 필터링 컴포넌트 및 규정기 컴포넌트는 하나의 구조를 형성하기 위해 통합될 수 있다. 이 실시 예에서, 통합된 구조는 광을 흡수하는 물질로 만들어질 수 있다.
샘플 빔(40)은 샘플들의 2D 어레이로 향하게 되고 샘플들(30)의 2D 어레이와 상호작용한다. 일반적으로 참조 부호(44)에 의해 참조되는, 결과 샘플 방사선은 샘플들(30)의 2D 어레이와 입사 샘플 빔(40)이 상호작용함으로써 생성되는 투과성 방사선(transmissive radiation) 또는 반사 방사선(reflective radiation)일 수 있다. 일 실시 예에서, 샘플 빔(40)은 둘 이상의 공간적으로 확산된 이산 스팟(discrete spot)들을 생성하기 위해 멀티 스팟 생성기 광학계로 향하게 된다. 공간적으로 확산된 개별 스팟들은 샘플들(30)의 2D 어레이 상에 입사한다. 일 실시 예에서, 공간적으로 확산된 개별 스팟들 각각은 2D 어레이(20) 내의 샘플들(30)에 대응한다.
2D 어레이(20)의 이미징은 푸리에 변환을 사용하여 샘플들(30)의 흡수 스펙트럼을 재구성함으로써 얻을 수 있다. 2D 어레이(20) 내의 각각의 샘플들(30)을 식별하기 위해 다양한 샘플들(30)로부터의 결과 샘플 방사선(44)이 검출기에 의해 분리적으로 식별될 필요가 있다. 특정 실시 예에서, 샘플들(30)의 2D 어레이(20)는 단일 샷으로 이미징 될 수 있다. 푸리에 변환은 참조 빔 또는 어떠한 기계적 부분의 움직임도 없이 취득된 스펙트럼으로부터 공간적으로 분리된 포인트(샘플들(30))를 결정하기 위해 사용될 수 있고, 그렇게 함으로써 이미징 속도가 향상된다.
푸리에 변환이 샘플 필드들(28) 이미지를 재구성하기 위해 적용되기 때문에, 규정기 컴포넌트를 사용하는 것은 샘플 필드들(28) 내의 각각의 샘플들(30) 사이를 구별하기에 충분하지 않을 수 있다. 특정 실시 예에서, 참조 빔(42) 및 결과 샘플 빔(44)의 간섭 스펙트럼에 위상차가 도입될 수 있다. 위상차는 기준 팔 또는 샘플 팔 중 하나에 도입될 수 있다. 즉, 위상차는 2D 어레이(20)로부터 결과 샘플 빔(44) 또는 참조 빔(42) 중 하나에 도입될 수 있다. 예를 들어, 결과 샘플 빔(44)은 검출기에 도달하기 전에 위상차 생성기(50)를 통과할 수 있다. 도시되진 않았지만, 대안적으로, 참조 빔(42)이 위상차 생성기를 통과함으로써 스펙트럼 분리를 얻을 수 있다. 위상차 생성기(50)는 2D 어레이 내의 샘플 필드들(28)을 분해(resolve)하기 위해 사용될 수 있다. 소정 실시 예들에서, 위상차 생성기(50)는 다른 샘플들(30)로부터 수신한 결과 샘플 빔들 사이의 경로 길이 차이(path length difference)를 도입할 수 있다. 경로 길이 차이는 간섭 스펙트럼의 위상차로 변환(translate)될 수 있다. 따라서 얻어진 위상차는 푸리에 변환으로 다른 샘플들을 공간적으로 분리하기 위해 사용된다.
위상차는 결정된 방향으로 도입될 수 있으며, 이미징은 결정된 방향과 다른 방향으로 수행될 수 있다. 위상차가 도입되는 것과 다른 방향으로의 이미징은 X 및 Y 방향 양자로 샘플들(30)을 분해한다. 일례에서, 위상차 생성기(50)는 X 방향으로 위상차를 도입할 수 있으며 이미징은 Y 방향으로 수행될 수 있다. 이 예에서, 위상차 생성기(50)는 X 방향을 따라 샘플들(30)을 분해하는 것을 용이하게 하고, 검출기는 Y 방향을 따라 배치된 샘플들(30)을 공간적으로 분리 및 분해한다.
기준 방사선이 위상차 생성기(50)로 투사되는(subjected) 실시 예에서, 위상차를 갖는 기준 방사선을 샘플로부터의 결과 방사선과 조합함으로써 간섭에 대한 조건이 생성된다. 대안적으로, 결과 방사선이 위상차 생성기(50)로 투사되는 실시 예에서, 간섭에 대한 조건은 위상차를 갖는 결과 샘플 방사선을 기준 방사선과 조합함으로써 생성된다. 이러한 간섭의 영향 때문에, 검출기에서 수신된 빔의 강도는 두 팔에서의 빔의 경로 길이의 차이에 의존한다.
도시되진 않았지만, 광학 엔진(16)은 또한 렌즈, 필터, 시준기(collimator), 및 기타 등과 같은 다른 광학 컴포넌트들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 렌즈 각각은 검출기에 방사선을 향하게 하기 위해 샘플 팔 및 기준 팔에 배치될 수 있다.
위상차 생성기(50)에 의해 발생하는 위상 변이(phase shift)에 더하여, 샘플 필드들(28)에 배치된 샘플들(30) 또한 결과 샘플 방사선의 위상 변이(phase shift)를 생성할 수 있다. 샘플에 의해 생성된 위상 변이는, 위상 변이 생성기(50)에 의해 생성된 위상 변이의 일부일 수 있다. 작은 위상 변이 컴포넌트는 간섭 패턴 내의 대응 프린지(fringe)를 변이시킬 수 있다. 프린지의 변이는 그 샘플 필드(28)에 있는 샘플(30)의 속성에 대응한다. 샘플(30)에 의해 발생하는 결과 방사선 내의 추가적인 변이는 샘플(30)의 화학적 또는 광학적 속성의 결정을 용이하게 할 수 있다.
결과 샘플 방사선(44)과 참조 빔(42) 사이의 간섭 스펙트럼이 영상 분광계(54)를 사용하여 이미징 및 분석된다. 영상 분광계(54)는 스펙트럼적으로 분리된 2D 검출기(58) 및 격자(56)를 포함할 수 있다. 간섭 스펙트럼에서의 스펙트럼 주파수는 2D 검출기(58) 및 격자(56)를 사용하여 분리된다. 검출기(58)는 샘플들(30)의 2D 어레이로부터 반사 광의 광학적 속성 변화를 검출한다. 검출기(58)는 샘플 내의 화학적 또는 생물학적 구성, 또는 분석물 농도(analytes concentration)를 검출할 수 있다.
검출기(58)는 광 검출기(photodetector), 분광계, 또는 전하 결합 소자(charge-coupled device; CCD), 상보성 금속 산화막 반도체(complementary metal oxide semiconductor; CMOS), 포토다이오드(photodiode)(아발란치 포토다이오드(avalanche photodiode) 같은), 고체 상태 포토멀티플라이어 관(solid state photomultiplier tube; PMT), 이미지 수용체(image receptor), 또는 선택된 파장 범위에서 샘플로부터 반사 광을 측정하기 위한 카메라일 수 있다. 전형적으로, 광 검출기(포토다이오드 같은)는 단색광(monochromatic light)을 사용하는 경우에 채택될 수 있고, 분광계, 또는 CCD, 또는 카메라는 광대역 광을 사용하는 경우에 채택될 수 있다. 검출기(58)가 CCD 또는 카메라인 실시 예에서, 검출기(58)는 샘플로부터 반사 광의 스펙트럼을 기록할 수 있다. 검출 표면(22)상의 샘플들(30) 각각에 대해, 2D 분광계 내에 대응되는 열이나 행이 있어서 검출 표면(22)상의 대응 샘플의 간섭 스펙트럼을 측정할 수 있다. 이미징 표면(22)상의 Y 방향(예컨대, 열 방향)에서 이미징이 수행되면, 열에서의 다른 샘플들이 개별적으로 식별된다. 그러나, X 방향(예컨대, 행 방향)으로 배치된 샘플들(30)에 대해서는, 행에서의 다른 샘플들은 위상차 생성기(50)를 사용하여 위상차를 도입함으로써 분리적으로 식별된다. 푸리에 변환을 사용하여 이미징 한 후, 샘플들의 2D 어레이 내에 있는 샘플들(30)은 검출기에 의해 개별적으로 식별된다.
영상 분광계는 신호 처리 유닛(60)의 일부를 구성할 수 있는 검출 회로에 결합할 수 있다. 일례에서, 검출 회로는 전류 신호를 전압 신호로 변환할 수 있다. 또한, 검출 회로는 영상 분광계(54)로부터 수신한 신호를 증폭할 수 있다. 검출 회로는 데이터 프로세서와 같은, 그러나 이에 국한되지는 않는 컴포넌트들을 포함할 수 있는데, 컴포넌트는 분광계와 같은 검출기(58)로부터 간섭 패턴의 측정을 수신하기 위한 것이고, 그 컴포넌트 상에서 분석을 수행하기 위한 것이며, 여기서 분석은 간섭 스펙트럼의 파라미터를 결정하는 것을 포함한다. 발명의 범위를 제한하지 않는 이러한 파라미터의 예들에는 간섭 프린지의 강도, 주파수, 및 위상이 포함될 수 있다.
컴퓨터(도시되지 않음)는 신호를 표시하고 처리하기 위해 사용될 수 있으며 신호 처리 유닛(60)의 일부를 구성할 수 있다. 컴퓨터는 다양한 양적 및 질적 측정을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 양적 측정에서, 횡좌표는 시간을 나타낼 수 있고 종좌표는 분석물 농도의 퍼센트를 나타낼 수 있다. 뿐만 아니라, 컴퓨터는 스펙트럼 라이브러리(spectrum library)를 가질 수 있는데, 스펙트럼 라이브러리는 화합물 또는 다양한 컴포넌트의 스펙트럼 특성에 관한 정보를 저장한다. 이 스펙트럼 라이브러리는 미지의 샘플로부터 받은 스펙트럼 정보를 도서관 내에 보유한 스펙트럼 패턴과 비교함으로써 미지의 샘플을 식별하기 위해 사용될 수 있고, 미지의 물질에 대한 식별은 비교에 의해 이루어질 수 있다.
도시되진 않았지만, 일 실시 예에서, 환경적인 노이즈에 대해 대응하거나(countering) 노이즈를 감소 또는 제거함으로써, 이미지를 안정화하기 위한 이미지 안정화 유닛(image stabilization unit)이 광학 엔진(16)에 결합할 수 있다. 예를 들어, 온도 안정화, 또는 캐비티(cavity)의 프린지 락킹(fringe locking)은 온도 노이즈, 또는 기계적 노이즈와 같은 시스템적인 노이즈를 감소 또는 최소화할 수 있다. 다른 실시 예에서, SNR은 시간에 따라 신호를 평균내거나 또는 적분함으로써 향상될 수 있다. SNR도 또한 검출 표면의 온도 안정화에 의해 향상될 수 있다.
위상차 생성기의 예가 도 3에 도시된다. 이 예에서, 위상차 생성기(62)는 수많은 계단들(64, 66 및 68)을 갖는 쐐기(wedge) 모양을 포함한다. 결과 샘플 방사선 또는 참조 빔은, 일반적으로 참조 부호(70, 72 및 74)로 표현되고 각각 계단들(64, 66 및 68)을 통과한다. 빔들(70, 72 및 74)은 위상차 생성기(62)의 매체 내에서 다른 두께를 통해 지나간다. 위상차 생성기(62)의 매체 내의 빔들(70, 72 및 74)이 가로지르는 다른 경로 길이로 인해 빔들(70, 72 및 74)에서 도입되고 있는 경로 길이의 차이를 가져온다. 경로 길이 차이는 위상차로 변환(translate)되어, 세 가지 다른 빔들(70, 72 및 74) 각각이 이미지 내에 분리적으로 인식될 수 있게 한다.
계단들(64, 66 및 68)과 평행한 방향의 다른 샘플 필드들은 위상차 생성기(62)에 의해 스펙트럼적으로 분리된다. 반면에, 계단들(64, 66 및 68)에 수직인 방향인 다른 샘플들은 분광계 상에 이미징 된다. 계단의 수는 계단들 각각이 샘플에 대응할 수 있도록 X 방향으로 배치된 샘플들의 수에 의존할 수 있다. 위상차 생성기(62)는, 참조 빔, 또는 샘플 빔 또는 결과 샘플 빔이 가로지른 매체(공기와 같은)의 굴절률보다 높은 굴절률을 갖는 물질로 만들어질 수 있다. 위상차 생성기의 물질은 참조 빔, 또는 결과 샘플 빔에 대해서는 투명하다. 발명의 범위를 제한하지 않는 위상차 생성기의 물질에 대한 예들에는 유리, 고분자, 유전체 재료, 및 기타 물질들이 포함될 수 있다. 위상차 생성기는 유전체 재료, 다층 유전체 코팅, 유리 플레이트의 스택, 액정 디스플레이, 또는 다른 굴절률을 가진 물질들의 샌드위치 구조로 만들어질 수 있다.
계단으로서 도시되어 있지만, 위상차 생성기는 경로차를 생성하기 위해, 마이크로 전자 기계 시스템(microelectromechanical systems; MEMS) 기반의 위상 플레이트, 액정 위상 변조기(liquid crystal phase modulator), 파장 플레이트와 같은 다른 기하학적 모양을 가질 수 있고, 위에 열거된 예에 제한되는 것은 아니다. 나아가, 소정 실시 예들에서, 위상차 생성기는 Y 방향을 따라 특징들을 유도하는 위상차를 포함할 수 있다. 이 실시 예들에서, 상대적인 위상차가 X, Y 방향(샘플들의 2D 어레이의 행과 열) 양자에서 반사 샘플 빔과 참조 빔 사이에 도입될 수 있다.
도 4는 패턴 구조(78 및 80)를 포함하는 위상차 생성기(76)를 도시한다. 패턴 구조(78)는 제1 굴절률을 갖는 제1 물질의 내장 계단일 수 있다. 제2 굴절률을 갖는 제2 물질의 계단을 갖는 패턴 구조(80)가 패턴 구조(84)에 결합한다. 구조(78 및 80) 양자는 평면 구조를 형성하기 위해 결합할 수 있다. 평면 구조는 위상 변이 컴포넌트(76)의 한쪽 끝에서 다른 쪽으로 가로지르는 동안 증가 또는 감소하는 굴절률 기울기를 가진다.
도 5는 패턴 구조를 갖는 위상차 생성기(82)를 도시한다. 위상차 생성기(82)는 패턴들(84, 86 및 88)을 포함할 수 있다. 패턴들(84, 86, 및 88) 각각은 나머지 패턴의 굴절률들과 다른 굴절률을 가질 수 있다. 패턴들(84, 86 및 88)의 굴절률은 위상 변이 컴포넌트(82)의 한쪽 끝에서 다른 쪽으로 가로지르는 동안 점차 증가 또는 감소할 수 있다. 패턴들의 크기는 패턴들(84, 86 및 88) 각각이 2D 어레이 내 샘플들의 단일 행 또는 열에 대응할 수 있도록 샘플들의 크기에 기초하여 결정될 수 있다. 패턴들(84, 86 및 88)은 하나 이상의 물질로 만들어질 수 있다. 일 실시 예에서, 패턴들(84, 86 및 88)은 두 물질로 만들어질 수 있어서, 다른 패턴에서는 다른 퍼센트의 물질 양을 가지게 해서 서로 다른 굴절률들을 얻게 할 수 있다.
본 발명의 검출 시스템은 샘플들의 2D 어레이에 대한 원샷/동시(one-shot/simultaneous) 검출을 얻기 위한 다른 검출 기술에 사용될 수 있다. 검출 표면은 다른 어플리케이션(application)들에 의존하여 수정될 수 있다. 또한, 카메라 및 검출기의 상대적인 위치와 같은 다른 배열은, 어플리케이션에 기초하여 변경될 수 있다.
특정 실시 예에서, SPR 이미징 시스템은 둘 이상의 샘플들의 이미징 및 동시 검출을 위해 제공된다. 예를 들어, SPR 이미징 시스템은 바이오분자와 같은 하나 이상의 분석물의 농도 또는 분석물 용액 내의 하나 이상의 분석물에 대한 결합 및/또는 해리 속도를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시 예에서, 2D 어레이는 한 용액에서의 둘 이상의 다른 분석물의 농도 또는 둘 이상의 다른 분석물 용액에서 하나의 분석물의 농도에 대한 동시 검출을 위해 제공된다. 멀티 분석물 형식은 또한 용액에서 분석물의 반응 속도를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 일 실시 예에서, 다른 파장의 SPR 곡선이 샘플들의 2D 어레이에 대해 단일 샷 이미지로 측정될 수 있도록 SPR 이미징 시스템은 광대역 광원을 채택한다.
도 6은 샘플들의 2D 어레이를 검출 및 이미징하기 위한 2D SPR 이미징 시스템(90)의 예를 도시한다. 시스템(90)은 광대역 방사선을 발사하기 위한 광대역 광원(92)을 포함한다. 방사선 소스(92)는 광학 섬유(93)를 사용하여 시준기(94)에 광학적으로 결합한다. 시준기(94)로부터 시준된 방사선은 거울(98)을 사용하여 빔 스플리터(96)로 향한다. 빔 스플리터(96)는 시준된 방사선을 두 빔(104 및 102)으로 나눈다. 위상차는 위상차 생성기를 사용하여 참조 빔(102)에서 유도된다. 참조 빔(102)은 직각 프리즘(117)을 사용하여 영상 분광계(125)로 향한다. 선택적으로, 빔 스플리터(110)는 참조 빔(102)을 두 부분들로 나눈다.
시준된 방사선의 제2 부분(104)은 SPR 표면(106)상에 입사한다. 일 실시 예에서, 표면(106)은 샘플들의 2D 어레이를 갖는 검출 표면(도시되지 않음)을 갖는 얇은 금속 막 코팅 프리즘이다. 샘플 빔(104)은 프리즘(106)에서 내부 반사를 겪고 얇은 금속 막에서 반사되어 SPR 표면(106)상의 샘플 필드들 바깥으로 나간다. 얇은 금속 막은 금,은 또는 구리를 포함할 수 있다. 입사 빔을 내부적으로 반사하고 반사된 SPR 빔을 전송하기에 적합한 광학적 속성(properties)을 갖는 여러 다른 물질들도 사용될 수 있지만, 프리즘은 유리로 만들어질 수 있다. SPR 표면(106)으로부터 결과 샘플 빔이 거울들(107 및 108)을 포함하는 광학계를 사용하여 영상 분광계(125)로 향하게 된다.
일 실시 예에서, 규정기 컴포넌트의 물질 및 SPR 현상(phenomenon)에 필요한 금속은 검출 표면 또는 SPR의 표면(106)상으로 선택적으로 배치/패터닝 될 수 있다. 즉, 샘플을 받기 위해 구성된 SPR 기판의 특정 부분들은 금을 포함할 수 있지만, 반면 다른 부분들은 금을 포함하지 않을 수 있고 규정기 컴포넌트의 물질을 포함할 수 있다. 샘플 방사선은 얇은 금속 막 상으로 입사할 수 있다.
빔 스플리터(110)에서, 위상차 생성기에 의해 유도된 위상차를 갖는 참조 빔(102)의 일부분 및 결과 샘플 빔(112)의 일부분은 간섭 스펙트럼을 생성 및 간섭한다. 따라서 빔 스플리터(110)에서, 참조 빔과 반사된 샘플 빔 사이의 어떤 간섭이 SPR의 표면(106)으로부터 수렴되는 빔의 강도 변화의 발생을 일으킬 수 있는지에 대한 조건이 생성된다. 간섭 빔(116)은 영상 분광계(125)에 의해 수신된다. 분광계(125)는 검출기(100), 격자(128) 및 원통형 렌즈(118)와 같은 하나 이상의 광학 컴포넌트를 포함한다. 간섭 빔(116)은 원통형 렌즈(118)를 통과하고 모노크로메이터(monochromator)(124)에 의해 수신된다. 도시된 실시 예에서, 모노크로메이터(124)는 원통형 거울(126) 및 격자(128)를 포함한다. 모노크로메이터(124)로부터의 반사 광은 검출기(100)에 의해 수신된다.
참조 빔(102)에 도입된 위상차는 간섭 빔(116)에 존재한다. 간섭 빔(116)은 격자(128)를 통과하는데, 격자는 다른 파장의 광으로 간섭 스펙트럼을 분해 및 분할할 수 있다. 그런 다음 다른 파장의 광은 검출기(100)에 입사한다.
영상 분광계(125)에서, 간섭 스펙트럼은 경로차의 함수로써 측정될 수 있다. 이러한 간섭의 영향 때문에, 검출기(100)를 지나는 빔의 강도는 결과 샘플 빔(112)과 참조 빔(102)의 경로 길이 차이에 의존한다. 선택적으로, 정렬 목적으로, 간섭 스펙트럼의 일부분이 기준 검출기(도시되지 않음)에 의해 수신되기 위해 핀홀을 통하도록 지향될 수 있다.
SPR 장치의 검출 표면은 패턴된 얇은 층의 형태로 배치된 샘플들의 2D 어레이를 포함할 수 있다. 샘플들은 유리 기판상에 배치된 얇은 금속 막 상에 배치될 수 있다. 얇은 금속 막 표면과 접촉하는 것은 패턴된 얇은 층의 형태로 얇은 금속 막 상에 증착하기 위한 샘플들을 전달하기 위한 하나 이상의 유동 셀일 수 있다.
SPR 이미징 시스템(90)은 영상 분광계(125)에서 빔을 향하게 하기 위해 그 안에 출구 빔 포트를 갖는 일반적으로는 폐쇄된 하우징(housing)을 포함할 수 있다. 광대역 광원은 하우징 내에 배치될 수 있고, 검출기는 하우징 외부에 배치될 수 있다. SPR 이미징 시스템(90)에서, 격자는 프리즘(117)을 대신해 사용될 수 있다. 샘플들 각각은 SPR 표면(106)상에 배치된 대응 격자를 가질 수 있다.
영상 분광계(125)는 검출기에 의해 취득된 간섭 스펙트럼을 측정하는 신호 처리 유닛에 동작하도록 결합될 수 있다. 일 실시 예에서, 공명의 파장 감도는 고정된 입사각을 유지함으로써, 그리고 파장의 함수로 SPR 효과를 측정함으로써 활용될 수 있다. 반사 스펙트럼(reflectance spectrum)은 근적외선 내지 적외선 파장에서 볼 수 있는 SPR 효과로 인해 현저최소(pronounced minimum)를 보여준다. 반사율 최소(reflectance minimum)의 위치는 금속 막 두께를 변경함으로써 변화될 수 있다. 일 실시 예에서, 금속 표면상으로 샘플 분자가 흡착하여 금 샘플 필름 인터페이스의 굴절률이 변화함으로 인해 파장에 따른 반사율 최소의 위치가 변이(shift)한다. 본 발명의 검출 시스템은 가스 상태에서뿐만 아니라 액체 용액으로부터 화학적으로 변형된 금속 표면에 대한 흡착을 연구하기 위해 사용될 수 있다. 구체적으로, 수용액에서의 DNA, 단백질, 항체, 및 효소와 같은 생물학적 분자의 흡착은 검출 시스템으로 그 자리에서 모니터 될 수 있다. 장점으로서, 본 발명의 검출 시스템은 파장 안정성 및 측정 재현성, 빠른 데이터 취득 속도 및 높은 신호 대 잡음 비를 갖는 출력, 및 넓어진 스펙트럼 범위를 제공한다.
도 7은 샘플들의 2D 어레이의 동시 검출 및 이미징을 위한 방법의 예를 도시한다. 단계(130)에서, 샘플 빔 및 참조 빔이 제공된다. 샘플 빔 및 참조 빔은 광대역 광원과 같은 단일 소스에 의해 제공될 수 있다. 빔은 빔 스플리터를 사용하여 샘플 빔과 참조 빔으로 분리될 수 있다. 단계(132)에서, 샘플 빔은 2D 어레이의 샘플들을 조명하고 있다. 샘플들로부터의 결과 샘플 빔은 반사 또는 투과성 빔일 수 있다. 단계(134)에서, 결과 샘플 빔 또는 참조 빔에 결정된 경로차가 도입된다. 경로차는 격자(128)의 정해진 방향에 수직인 방향으로 도입될 수 있다. 경로차가 결과 샘플 빔에 도입된 일례에서, 상대적인 경로차는 특정 행의 샘플들로부터 결과 샘플 빔들 사이에 도입될 수 있다. 행에서 샘플을 가로지르는 방향을 X 방향이라고 가정하면, X 방향은 또한 격자의 정해진 방향에 수직한 방향이다. 위상차 생성기는 다른 경로들을 갖는 위상차 생성기의 부분들이 X 방향에 평행할 수 있도록 배치될 수 있다. 이런 식으로, 특정 행에 배치된 샘플들은 샘플들의 대응 샘플 빔들에서 유도된 경로 길이 차이를 가질 것이다. 그러나, 특정 열의 샘플들은 위상차 생성기로 인해 도입된 상대적인 경로차를 가질 수도 또는 가지지 않을 수도 있다. 상대적인 경로차가 열의 샘플들에서 도입되지 않는 경우에는, 특정 행의 샘플들로부터의 샘플 빔들은 검출기에 도달하기 위해 위상차 생성기 내부의 유사한 거리를 가로지른다. 특정 열의 샘플들은 2D 검출기를 사용하여 스펙트럼적으로 분해될 수 있다. 단계(136)에서, 간섭에 대한 조건이 결과 샘플 빔과 참조 빔 사이에서 생성된다. 단계(138)에서, 간섭 스펙트럼이 스펙트럼적으로 분리되어 취득된다. 스펙트럼 차이는 2D 검출기에 의해 스펙트럼을 수신하기 전에 간섭 스펙트럼이 격자에 통과함으로써 생성될 수 있다. 단계(140)에서, 2D 어레이의 이미지가 수신된 간섭 스펙트럼의 푸리에 변환을 사용하여 재구성된다. 장점으로서, 경로 길이 차이(위상차로 변환(translate)됨)를 도입하여, 2D 어레이 상의 다른 샘플들은 유도된 경로 길이 차이를 사용하여 재구성된 이미지에서 분리적으로 식별할 수 있다.
도 8은 2D 어레이의 이미지를 재구성하는 단계를 포함한 단계들의 예를 제공한다. 단계(142)에서, 스펙트럼적으로 분리된 간섭 스펙트럼을 취득한 후에, 단계(144)에서, 샘플 포인트들을 재구성하기 위해 간섭 스펙트럼 상에서 역 푸리에 변환이 수행된다(참조 부호(146)로 도시됨). 단계(148)에서, 주파수에 의존하여 각각의 샘플 포인트들을 분리하기 위해 필터링이 수행된다. 일 실시 예에서, 참조 번호(150)에 의해 도시된 바와 같이, 각각의 샘플 포인트들을 스펙트럼적으로 분리하기 위해 윈도우잉 기술(windowing technique)이 사용될 수 있다. 다른 실시 예에서, 단계(142)에서 다른 샘플 포인트들의 내용 및/또는 스펙트럼을 결정하기 위해 시간 주파수 분석을 사용하여 분석될 수 있다. 단계(152)에서, 푸리에 변환이 다른 공간적 위치들(즉, 샘플들)에 대응하는 주파수를 검색하기 위해 결정된다. 단계(154)에서, 주파수가 전송, 또는 흡수(예컨대, SPR의 딥)의 양을 결정하기 위해 파장으로 변환될 수 있다.
도 9 내지 11은 검출 표면상의 3 포인트에 대한 이미지 재구성에 대한 시뮬레이션 결과를 도시한다. 제1 포인트 및 제2 포인트의 샘플들은 각각 675nm 및 705nm에서 SPR 현상(phenomenon)을 가지는 것으로 가정된다. 나아가 제3 포인트는 715nm에서 SPR을 가지는 버퍼(buffer)인 것으로 가정된다. 제1 포인트와 제2 포인트는 0.0678mm의 거리에 있으며, 제1 포인트와 제3 포인트는 0.135mm의 거리에 있다. 도 9는 3 포인트에 대한 흡수 계수의 가우시안 프로필을 도시하는데, 곡선(160)은 제1 포인트에 대한 가우시안 프로필을 도시하고, 곡선(162)은 제2 포인트에 대한 가우시안 프로필을 도시하며, 곡선(164)은 버퍼인 제3 포인트에 대한 가우시안 프로필을 도시한다. 세 곡선은 SPR 파장에서 딥을 도시한다. 즉, 제1 포인트(곡선(160))에 대한 SPR의 딥은 675nm에 있고, 제2 포인트(곡선(162))에 대한 SPR의 딥은 705nm에 있으며, 제3 포인트(곡선(164))에 대한 SPR의 딥은 715nm에 있다. 수치 모사(numerical simulation) 및 신호 처리 접근방식(signal processing approach)을 사용하여, 샘플들 또는 포인트들 사이의 검색된 공간적 거리가 결정된다.
도 10은 각각 제1, 제2 및 제3 포인트에 대응하는 곡선들(166, 168 및 170)을 도시한다. 세 점선 사각형들(172, 174 및 176)은 역 푸리에 변환을 이용해 계산된 SPR 곡선들(160, 162 및 164)(도 9 참조)의 지역을 도시한다. 3 포인트에 대한 공간적 위치는 역 푸리에 변환을 계산함으로써 검색된다. 일 실시 예에서, 공간적 위치를 분리하기 위해 윈도우잉 기술이 수행될 수 있다.
도 11은 3 포인트에 대한 검색된 SPR을 도시한다. 3 포인트가 격리되면(도 8에 도시된 바와 같이), 세 공간적 위치에 대응하는 주파수를 검색하기 위해 푸리에 변환이 수행된다. 이 주파수들은 이후 SPR의 딥을 결정하기 위해 파장으로 변환된다. 도시된 실시 예에서, 검출 표면상의 제1, 제2 및 제3 포인트에 각각 대응하는 검색된 SPR 곡선들(178, 180 및 182)은 원래의 SPR 곡선(160, 162 및 164)과 비교하여 도시된다. 프로세싱 도중, 데이터의 비선형성(nonlinearity)을 제거하기 위해 데이터의 재샘플링(re-sampling)이 수행될 수 있다.
본 발명은 주로 SPR 기술을 참조하여 설명되어 있지만, 일 실시 예에서, 기술은 샘플들의 2D 어레이를 분석하기 위한 반사율계 간섭 분광법(RIfS)에 적용될 수 있다. 이 실시 예에서, 위상차 생성기가 결과 샘플 빔 또는 참조 빔 중 하나의 빔 경로에 배치될 수 있는데, 이는 박막에서의 광대역 광의 간섭에 기초한 물리적 방법이고, 분자 상호 작용을 조사하기 위해 사용될 수 있다. SPR과 같은 RIfS는 라벨과 무관한(label-free) 기술이어서, 형광 또는 방사능 라벨을 사용하지 않고도 결합 파트너 간의 상호 작용에 대한 시간분해 관찰을 가능하게 한다. 프리 솔루션(free solution), 및 RiFS의 경우에서는 검출이 위상 변화를 기초로 하는 반면, LSPR 및 나노 구조 게이팅 SPR(nano-structured gating SPR)에 대해서 검출은 스펙트럼 변화를 기초로 한다.
일 실시 예에서, 검출 시스템이 다시 반복해서 사용될 수 있도록, 검출 표면이 재생성될 수 있고, 그렇게 함으로써 필요한 작업 물질이 감소되고, 그 결과로 비용이 크게 절감된다.
특정 실시 예에서, 샘플들의 높은 농도로 인해, 또는 오랜 시간 동안 샘플 용액에 검출 표면이 노출됨으로 인해, 리간드와 고정되어 있는 검출 표면의 하나 이상의 샘플 필드들은 포화될 수 있다. 이 실시 예들에서, 샘플들을 더 검출하기 위해 검출 표면이 재생성될 필요가 있다. 일례에서, 검출 표면의 재생성은 이전에 사용한 것과 다른 용액을 적용함으로써 달성될 수 있다. 일례에서, 검출 표면을 재생성하기 위해, 검출 표면은 수산화 나트륨과 같은 기본 용액에, 또는 pH 2.0의 글리신 염화수소 버퍼와 같은 산성 용액에 노출될 수 있다. 리간드의 재생성은 센서 어셈블리(sensor assembly)의 비용을 상당히 줄일 수 있다. 일 실시 예에서, 리간드의 재생성은 다른 샘플 용액의 검출을 가능하게 한다. 이 실시 예에서, 리간드는 샘플 용액을 검출한 후, 그리고 유체 채널 내의 다음 샘플 용액이 흐르기 전에 재생성된다.
어떤 기계적 동체도 기계적 진동에 대한 상대적인 면역 및 긴 기기 수명을 부여하진 않는다. 샘플 필드들의 2-D 어레이에 대한 많은 수의 SPR 곡선들이 단일 샷으로 이미징될 수 있다. 2D SPR에 대한 푸리에 변환 접근방식은 높은 신호 대 잡음 비를 갖는 출력, 높은 파장 정밀도, 및 재현성, 및 높은 종좌표 정밀도를 제공한다. 단일 샷 이미징은 데이터 수집에 있어서 높은 프레임 속도를 가능하게 하여 SNR을 향상시킨다.
본 발명의 검출 시스템은 친화성(affinity) 및 속도론(kinetics) 양자의 관점에서 활성화 농도, 검사(screening) 및 특성의 결정에 사용될 수 있다. 형광 및 화학발광(chemiluminescence) 방법과 달리 단백질을 검사하기 위해 어떤 염색 표시된 샘플들 및 항체들도 SPR에는 필요하지 않다.
예를 들어, 생물작용 분자(bioactive molecule)들과 그들의 대응 결합 파트너(예컨대, DNA, 단백질)의 특정 결합이 결정될 필요가 있는, 의료 진단 및 분자 생물학과 같은 다양한 응용분야에 광학 검출 장치(optical sensing device)가 사용될 수 있다. 특정 분자의 결합 이벤트에 대한 전기적 검출에 기초하여, 예를 들어, 임상 샘플, 식품 샘플, 및 환경 샘플(식물과 같은)과 같은 매우 다양한 샘플들 내에 있는 분자, 바이러스, 박테리아, 및 세포를 모니터 하기 위해 친화성 센서가 사용될 수 있는데, 여기서 이러한 모니터링(monitoring)은 시간 효율적인 방법으로 수행된다. 광학 검출 장치는 생체분자의 분자 검출 및 농도 분석, 생화학 반응의 속도(kinetic) 및 평형 분석(equilibrium analysis), 발효 공정의 제어, 리간드-세포 상호작용의 평가, 임상 분석, 및 셀 디모션(cell demotion)의 분야들에서 사용될 수 있다. 특정 실시 예에서, 광학 검출 장치는 특정 분자 결합 이벤트를 검출하기 위해, 분자 생물학 분야, 예를 들면, 의료 진단, 바이오센서 기술 또는 DNA 마이크로어레이(DNA-microarray) 기술 분야에서 사용될 수 있다.
장점으로서, 모니터링 또는 검출이 실시간으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 결합 반응이 실시간으로 모니터 될 수 있고, 그렇게 함으로써 비용이 감소한다. 설명되고 주장된 방법의 원리 및 실습이, 생물학적 분자들을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 어떤 결합 반응에 대해서도 분석하기 위해 사용될 수 있다. 항체 결합 친화성 측정을 위해, 항원은 전형적으로 검출 표면에 고정되어 있다. 그런 다음 그 표면은 관심 항체를 포함하는 용액에 노출되고, 결합이 진행된다. 결합이 발생하면, 검출 표면은 버퍼 용액(예컨대, 처음엔 자유 항체가 하나도 없는 것)에 노출되고 해리 속도가 지속적으로 실시간으로 모니터 된다. 검출 장치에 대한 하나 이상의 실시 예들은 낮은 비용이면서도 간단한 광학 검출 장치이다. 뿐만 아니라, 장치는 멀티포인트 검출에 사용될 수 있어서, 따라서 높은 처리량을 제공한다.
실시 예들 :
4X4 샘플 어레이의 SPR에 대한 하이퍼 스펙트럼 재구성(hyper-spectral reconstruction)이 제공된다. SPR 스펙트럼을 재구성하기 위해 사용되는 실험 설정은 금으로 코팅된 프리즘 표면상에 배치된 샘플들의 4X4 어레이를 포함한다. 실험 설정은 Mach Zehnder 구성을 포함한다. HORIBA Jobin Yvon 법인(미국 08820-097 뉴저지주 에디슨 파크 에비뉴 3880)에 의해 제조된, 크세논 아크 램프(Xenon Arc Lamp) 모델 FL-1039/40이 광원으로서 사용된다. 200 마이크로미터 코어(200 micrometer core)의 멀티모드 광섬유(multimode fiber)가 광원에 결합한다. 광섬유는 섬유 시준기에 연결되어 있는데, 시준기는 약 12mm의 직경을 갖는 빔을 생성한다. 선형 편광판은 섬유 시준기에서 빔의 경로에 위치한다. 선형 편광판은 금으로 코팅된 프리즘에서 SPR을 생성할 수 있도록 맞춰진다. SPR 현상(phenomenon)은 선형 편광된 광을 사용하여 금으로 코팅된 프리즘에서 생성된다. SPR은 약 45도의 입사각으로 금으로 코팅된 프리즘에 입사한다. 오션 광학 분광계(Ocean Optics Spectrometer) 모델 No. SD2000(미국 34698 플로리다주 더네딘 더글라스 애비뉴 830)이 기준 팔이 차단되고 있으면서 핀홀의 경로에서 광을 모으기 위해 사용된다. SPR 현상이 이 설정에서 관찰되는데, 그러나, 편광판이 90도로 회전할 때 SPR 현상은 사라지고, 그렇게 함으로써 SPR의 존재를 확인하게 된다. 간섭계로부터 결합한 빔은 원통형 렌즈에 의해 분광계 슬릿(slit)에 초점이 맞춰진다. 슬릿은 높은 품질의 프린지를 달성하기 위해 카메라 상의 간섭 빔의 스팟 사이즈를 제한하기 위한 기능을 한다. Horiba(미국 08820-097 뉴저지주 에디슨 파크 에비뉴 3880, HORIBA Jobin Yvon 법인의 오션 광학 분광계)에서 얻은 Triax 180 영상 분광계가 푸리에 도메인에서 신호를 분해하기 위해 사용된다.
도 12에 도시된 바와 같이 2D 스팟 영역에 SPR을 재구성하기 위해 위상 플레이트(190)가 빔(192)의 경로에 도입된다. 위상 플레이트(190)는 4개의 유리 슬라이드들(193)로 구성되어 있으며, 슬라이드들은 빔 영역을 4개의 지역들(194)로 분할한다. 유리 슬라이드들(193)의 4개의 다른 광학적 두께가 4개의 지역들(194)로 나눠진 별개의 SPR을 동시에 재구성한다.
도 13은 위상 플레이트에 의해 생성된 4개의 지역들(194)을 도시하는데, 여기서 4개의 지역들은 빔 단면에서 4X4 스팟 어레이(196)를 생성하기 위해 4열로 인공적으로 더 나누어져 있다. 60개의 간섭 이미지들이 수집된다. 60개의 이미지들은 4개의 스팟의 열에 대응하는 4개의 피크를 가진 역 푸리에 변환 이미지를 생성하기 위해 처리된다. 스팟 열은 4개의 행으로 나눠지며, 피크 각각의 푸리에 변환은 각 스팟 위치에서 스펙트럼 흡수를 결정하기 위해 수행된다.
도 14는 4X4 스팟 어레이(196)의 각각의 스팟들을 필터링 및 푸리에 변환한 후 얻은 스펙트럼 흡수를 도시한다. 질적으로, 오션 광학 분광계를 사용해 얻어진 반응과 행 1 내지 4 및 스팟 1 내지 4에 대해 도 14에 도시된 반응들 사이에 가까운 유사성이 관찰된다. 도 15는 선형 편광판이 90도로 회전할 때의 스펙트럼을 도시한다. 그래프(198)에 도시된 바와 같이 SPR의 딥 특성이 관찰된다.
본 발명의 특정한 특징이 본 명세서에 설명되고 도시되어 있지만, 발명이 속한 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 사람들에게 있어 많은 수정 및 변경이 발생할 수 있다. 따라서, 첨부된 청구항은 이러한 모든 수정 및 변경 사항들을 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 포함하기 위한 것이라고 이해될 것이다.
Claims (22)
- 2차원 어레이를 위한 검출 시스템으로서,
전자기 방사선으로 2차원 어레이를 방사능 처리하기 위한 전자기 방사선 소스(12; electromagnetic radiation source);
참조 빔에 대한 샘플을 조명하는 방사선의 위상차를 유도하기 위한 위상차 생성기(50; phase difference generator);
샘플들(samples)을 받을 수 있는 복수의 샘플 필드(28; field)들을 갖는 검출 표면(22; detection surface); 및
샘플 방사선과 참조 빔(reference beam) 사이의 간섭 스펙트럼을 분석 및 이미징하기 위한 영상 분광계(54; imaging spectrometer)로서, 공간적으로 분리된 둘 이상의 포인트 사이를 구별하도록 구성된 영상 분광계를 포함하는 검출 시스템이며,
상기 검출 시스템은 어떠한 기계적 동체도 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 검출 시스템. - 제1항에 있어서, 상기 전자기 방사선 소스(12)로부터의 빔을 샘플 빔(sample beam)과 참조 빔으로 나누기 위해 상기 전자기 방사선 소스(12)와 동작하도록 결합된 빔 스플리터(96; beam splitter)를 더 포함하고, 상기 위상차 생성기(50)는 결과 샘플 빔(resultant sample beam) 또는 참조 빔의 경로에 배치되고, 상기 위상차 생성기(50)는 유전체 재료(dielectric material), 유리 플레이트의 스택(a stack of glass plates), 또는 액정 디스플레이(liquid crystal display)를 선택적으로 포함하는 검출 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 위상차 생성기(50)는 다른 두께를 갖는 부분(portion)들 또는 복수의 부분들을 갖는 평면 구조를 포함하고, 상기 부분들 각각은 다른 부분들과는 다른 굴절률을 갖는 검출 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 검출 표면(22)은 기판(substrate)상에 배치된 금속 막(metal film), 기판상에 배치된 나노 격자(nano-gratings), 또는 유리 기판을 포함하는 검출 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 검출 시스템은 검출기(detector) 및 격자(128)를 포함하고, 상기 검출기는 격자(128)와 동작하도록 결합되는 검출 시스템.
- 제5항에 있어서, 상기 격자(128)는 1mm당 150 내지 3600 줄을 포함하는 검출 시스템.
- 제1항에 있어서, 샘플 필드들(28) 사이의 검출 표면(22)의 적어도 일부분 상에 배치된 규정기 컴포넌트(definer component)를 더 포함하고, 상기 규정기 컴포넌트는 샘플 필드들(28)의 구조(geometry) 및 수를 정의하는 컴포넌트인 검출 시스템.
- 제1항에 있어서, 검출 표면(22)의 부분들으로부터 반사된 반사 광 빔(reflected light beam)들을 적어도 부분적으로 흡수하는 필터링 컴포넌트(filtering component)를 더 포함하는 검출 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 영상 분광계(54)는 2차원 검출기 및 격자(128)를 포함하고, 상기 검출기는 상기 격자(128)에 동작하도록 결합되는 검출 시스템.
- 2차원 어레이 내 샘플들의 동시 이미징(simultaneous imaging)을 위한 방법으로서,
샘플 빔 및 참조 빔을 제공하는 단계;
결과 샘플 빔을 생성하기 위해 상기 샘플 빔으로 상기 2차원 어레이 내 샘플들을 조명하는 단계;
상기 참조 빔 또는 상기 결과 샘플 빔 중의 하나에서 경로차를 도입하는 단계;
간섭 스펙트럼(interference spectra)을 형성하기 위해 상기 참조 빔으로 상기 결과 샘플 빔들을 간섭하는 단계;
상기 간섭 스펙트럼을 스펙트럼적으로 분리하여 취득하는 단계; 및
상기 취득한 간섭 스펙트럼의 푸리에 변환(Fourier transform)을 사용하여 상기 2차원 어레이의 이미지를 재구성하는 단계를 포함하는 이미징 방법이며,
상기 이미징 방법의 단계들은 어떠한 기계적 동체도 사용하지 않고 수행되는 것을 특징으로 하는 이미징 방법. - 제10항에 있어서, 상기 샘플들은 일정한 각도로 조명되는 이미징 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 샘플 빔의 일부분이 적어도 검출 표면(22)상의 샘플이 없는 지역 부분에 도달하는 것을 중지하는 단계를 더 포함하는 이미징 방법.
- 제10항에 있어서, 결과 샘플 빔으로부터 적어도 광의 일부분을 필터링하는 단계를 더 포함하고, 상기 광의 일부분은 검출 표면(22)상의 샘플이 없는 지역에 의해 반사되는 이미징 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 재구성하는 단계는,
상기 간섭 스펙트럼의 푸리에 변환을 결정하는 단계;
상기 2차원 어레이의 상기 샘플들에 대응하는 하나 이상의 곡선들을 공간적으로 분리하기 위해 상기 간섭 스펙트럼을 필터링하는 단계;
상기 공간적 위치에 대응하는 주파수를 검색하기 위해 역 푸리에 변환을 적용하고, 선택적으로 상기 주파수를 파장으로 변환하는(translating) 단계를 포함하는 이미징 방법.
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