KR101946037B1

KR101946037B1 - 투여 제형

Info

Publication number: KR101946037B1
Application number: KR1020137017961A
Authority: KR
Inventors: 핫산 모하마드
Original assignee: 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님
Priority date: 2010-12-09
Filing date: 2011-12-09
Publication date: 2019-02-08
Also published as: KR20130126955A; CN107397720A; CN103282026A; RS55976B1; GB201020895D0; CY1119050T1; BR112013014361A2; IL226437A0; LT2648699T; EA201390848A1; MX347083B; HUE033340T2; EA024509B1; MX2013006523A; PL2648699T3; NZ610921A; EP2648699B1; ME02687B; SI2648699T1; WO2012076907A2

Abstract

본 발명은, 오피오이드 효능제, 진정제, CNS 억제제, CNS 자극제 또는 진정 수면제로부터 선택되는 약물을 포함하는, 무연신 용융 압출된 입자; 및 매트릭스를 포함하고; 상기 용융 압출된 입자는 상기 매트릭스 내에 불연속 상으로 존재하는 것인 투여 제형, 특히 내변조성 투여 제형을 제공한다.

Description

투여 제형{Dosage form}

본 발명은 약물 및 매트릭스를 포함하는 용융-압출된 입자를 포함하는 투여 제형, 특히 내변조성(temper-resistant) 투여 제형, 및 상기 투여 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 통증의 치료에서와 같이, 의약에서 상기 투여 제형의 용도에 관한 것이다.

의도된 방식으로 복용되는 기회를 최대화하기 위해서, 일반적으로 내변조성 형태의 약제를 제공하는 것이 바람직하다. 이는 결국, 그 약제가 목적하는 완전한 약리 효과를 나타내기 용이하도록 보장한다. 보다 더 중요하게는, 내변조성 형태의 약제의 제공은 그 약제가 남용되기 더 어렵다는 것을 의미한다.

특정 유형의 약물을 포함하는 약제는 물론 다른 약제보다 남용의 표적이 되기 더 쉽다. 예를 들면, 오피오이드 효능제, 진정제, CNS 억제제, CNS 자극제 또는 진정 수면제를 함유하는 투여 제형(예를 들면, 정제), 특히 오피오이드 효능제를 함유하는 투여 제형은 자주 남용의 대상이 된다.

오피오이드 진통제는 통증의 치료 및 관리에 중요한 약제이다. 남용자는 일반적으로 오피오이드 진통제를 함유하는 투여 제형, 특히 제어-방출형(controlled-release) 투여 제형을 변형(modify)하고, 그 후 행복감 유발(euphorogenic) 효과를 경험하기 위해 단기간에 걸쳐 높은 인 비보 농도를 달성하는 방법으로 그 투여 제형을 투여하고자 한다. 오피오이드-함유 제어-방출형 정제는 예를 들면, 그 내부에 존재하는 오피오이드를 경구 또는 비강 투여 후 즉시 방출을 위해 이용가능하도록 하기 위해 파쇄될 수 있다. 발생하는 다른 남용 형태는 기타 용매, 예를 들면, 물 또는 아세톤도 이용되나, 주로 에탄올을 이용한 오피오이드-함유 제제로부터의 오피오이드의 추출이다. 그 후 결과로 얻은 용액은 주사에 의해 미정제 상태로(crudely) 투여될 수 있다. 또한, 남용자는 종종 오피오이드-함유 투여 제형의 이용을 위한 설명서를 무시하고 약물 방출을 증진시키기 위해 그 투여 제형을 복용할 때 알코올을 함께 음용한다. 이는 의도된 것보다 더 빠르게 남용자가 오피오이드 투여량을 투여받게 할 수 있다.

남용이 발생할 가능성을 최소화하기 위해, 오피오이드 진통제를 고 분자량 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide, PEO)와 함께 정제로 제제화하도록 제안된 바 있다. PEO는 투여 제형으로부터 오피오이드의 방출 속도를 제어하고 투여 제형에 파쇄 저항성을 부여하는 역할을 할 것이다. 또한 PEO는, 그 투여 제형이 에탄올 추출의 대상이 될 경우, 주사기로의 충진(syringing) 및 주사에 내성을 갖는 점성 용액이 생성되는 것을 보장한다.

그러나, 방출 속도의 제어 및 파쇄 저항성을 달성하는데 필요한 PEO의 양, 및 특히, 투여 제형 내의 약물 및 기타 부형제(존재할 경우) 대비 비율은 제한적이다. 특히, 약물의 방출 속도를 제어하고 파쇄 저항성을 제공하는데 요구되는 PEO의 양이 비현실적으로 많기 때문에, 고강도 투여 제형(즉, 비교적 많은 양의 약물을 함유하는 투여 제형)을 제조하는 것은 어렵다. 이 투여 제형(예를 들면, 정제)은 용이하게 투여하기에는 지나치게 크고 무거워진다. 그 결과, 내변조성도 갖는, 연장-방출(extended-release) 투여 제형, 특히 24시간에 걸쳐 약물을 방출하는 투여 제형을 제공하는 것은 어렵다.

또한, 오피오이드 진통제를 포함하는 용융 압출된 다중입자(multiparticulate)가 공지되어 있다. 이들은 예를 들면, WO2005/079760에서 기술된다. 용융 압출을 용이하게 하기 위하여, 그와 같은 다중입자 내에 존재하는 중합체 중 일부는 다중입자에 일정한 수준의 파쇄 저항성을 부여할 수 있다. 실제로, 다중입자 내에 존재하는 그와 같은 중합체의 수준이 더 높을수록, 다중입자는 파쇄에 대해 보다 저항성을 갖는(resilient) 것으로 알려져 있다.

그러나 한편으로, 전술된 다중입자는 여전히 알코올 추출에 의해 남용되기 쉽다. 예를 들면, 이 다중입자는 알코올의 존재시, 부재시에 비해 2배 내지 3배 더 많은 오피오이드를 방출한다는 것이 알려져 있다. 이는 다중입자를 생성하기 위한 펠렛화(pelletisation) 공정 중 용융 압출물(melt extrudate)을 절단함으로써 생성된 표면으로부터 발생되는 약물 방출에 기인한 것으로 생각된다. 그러나, 남용 가능성이 비교적 높을 경우에는 매우 바람직하지 않다.

따라서, 파쇄 저항성 및 용매(예를 들면, 에탄올) 추출에 대한 저항성을 보유하는, 대안적인 투여 제형 및 특히 내변조성 투여 제형에 대한 요구가 존재한다. 투여 제형은 유익하게는 경구로 용이하게 투여될 수 있는 형태, 크기 및 중량을 가져야 한다. 물론, 투여 제형은 비용 효율적 방식으로 제조하기에도 용이해야 한다.

놀랍게도, 약물을 포함하는 용융-압출된 입자가 매트릭스 내로 혼입(incorporate)되고, 그 혼합물이 투여 제형(예를 들면, 정제)으로 형성되는 경우, 그 투여 제형은 탁월한 알코올-추출 저항성(즉, 내변조성) 및 파쇄 저항성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 입자가 존재하는 매트릭스는 알코올에 노출시, 주사기로의 충진 또는 주사에 저항성을 갖는 겔 또는 점성 용액을 형성함으로써 알코올 추출에 대한 저항성을 제공한다. 약물을 포함하는 입자의 조성 및 크기는 파쇄 저항성을 제공하고, 따라서 매트릭스가 파쇄성 물질일지라도, 수득될 수 있는 것은, 분리되기 어렵고 쉽게 파쇄되기에는 너무 작으나 비강 투여하기에는 너무 큰 입자이다. 또한, 매트릭스는 경화형 중합체를 포함할 수 있고, 이 경우 그 매트릭스는 유익하게 전체 투여 제형에 파쇄 저항성을 제공한다.

발명의 요약

일반적으로 본 발명은, 약물을 포함하는 용융-압출된 입자; 및 매트릭스를 포함하고, 상기 용융-압출된 입자는 상기 매트릭스 내에 불연속 상으로 존재하는 것인 투여 제형에 관한 것이다.

제1 양상으로부터 보여지는 본 발명은, 오피오이드 효능제, 진정제, CNS 억제제, CNS 자극제 또는 진정 수면제로부터 선택되는 약물을 포함하는, 무연신(non-streched), 용융 압출된 입자; 및 매트릭스를 포함하고, 상기 용융 압출된 입자는 상기 매트릭스 내에 불연속 상으로 존재하는 것인 투여 제형을 제공한다.

본 발명의 바람직한 투여 제형은 투여 제형의 총 중량 기준으로, 15 내지 80%wt의 상기 입자를 포함한다.

추가의 바람직한 투여 제형은 투여 제형의 총 중량 기준으로, 상기 매트릭스를 20 내지 85%wt로 포함한다.

추가의 바람직한 투여 제형에 있어서, 상기 매트릭스는 겔-형성제, 특히 경화된(cured) 겔-형성제를 포함하는 연속 상을 포함한다.

추가의 양상으로부터 보여지는 본 발명은:

i) 직경이 1.0 mm 미만인 압출 다이 헤드 오리피스(extrusion die head orifice)를 통해 약물을 포함하는 조성물을 용융 압출시켜 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 용융 압출물(extrudate)을 형성시키는 단계;

ii) 상기 용융 압출물을 절단하여 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자를 형성시키는 단계;

iii) 상기 입자가 상기 매트릭스 내에서 불연속 상을 형성하도록 상기 입자와 매트릭스 물질을 혼합하는 단계; 및

iv) 상기 혼합물을 투여 제형으로 형성시키는 단계를 포함하는, 오피오이드 효능제, 진정제, CNS 억제제, CNS 자극제 또는 진정 수면제로부터 선택된 약물을 포함하는 투여 제형을 제조하는 방법을 제공한다.

추가의 양상으로부터 보여지는 본 발명은:

i) 직경이 1.0 mm 미만인 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 포함하는 조성물을 용융 압출시켜 용융 압출물을 형성시키는 단계;

ii) 상기 용융 압출물을 연신시켜 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 연신된 용융 압출물을 형성시키는 단계;

ii) 상기 연신된 용융 압출물을 절단하여 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자를 형성시키는 단계;

본 발명의 일부 바람직한 방법에서, 상기 입자는 절단 전에 용융 압출물을 연신시킬 필요 없이 제조된다. 따라서, 본 발명의 그와 같은 바람직한 방법에서, 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자는, 직경이 1.0 mm 미만인 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 포함하는 조성물을 용융 압출시켜 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 용융 압출물을 형성시키고, 용융 압출물을 절단 전에 연신시키지 않고 절단하여 상기 입자를 형성시킴으로써 제조된다.

그러므로 추가의 양상으로부터 보여지는 본 발명은, 직경이 1.0 mm 미만인 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 포함하는 조성물을 용융 압출시켜 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 용융 압출물을 형성시키고, 용융 압출물을 절단 전에 연신시키지 않고 절단함으로써 제조되는, 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 용융-압출된 입자와, 매트릭스 물질을 혼합하여, 상기 입자가 상기 매트릭스 내에 불연속 상을 형성하는 단계 및 상기 혼합물을 투여 제형으로 형성시키는 단계를 포함하는, 오피오이드 효능제, 진정제, CNS 억제제, CNS 자극제 또는 진정 수면제로부터 선택된 약물을 포함하는 투여 제형을 제조하는 방법을 제공한다.

그러나, 필요한 경우, 예를 들면, 압출기로부터 나오는 용융 압출물의 평균 직경을 감소시키길 원한다면, 입자는, 처음에는 직경이 1.0 mm 미만인 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 포함하는 조성물을 용융 압출하여 용융 압출물을 형성시킨 후, 용융 압출물을 연신시켜 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 연신된 용융 압출물을 형성시키고, 마지막으로 연신된 용융 압출물을 절단하여 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자를 형성시킴으로써 제조될 수 있다.

따라서, 본 발명의 기타 방법에서, 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자는, 직경이 1.0 mm 미만인 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 포함하는 조성물을 용융 압출시켜 용융 압출물을 형성시키고, 용융 압출물을 연신시켜 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 연신된 용융 압출물을 형성시키고, 연신된 용융 압출물을 절단하여 상기 입자를 형성시킴으로써 제조될 수 있다.

따라서 추가의 양상으로부터 본 발명은, 직경이 1.0 mm 미만인 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 포함하는 조성물을 용융 압출시켜 용융 압출물을 형성시키는 단계, 용융 압출물을 연신시켜 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 연신된 용융 압출물을 형성시키는 단계 및 연신된 용융 압출물을 절단하는 단계에 의해 제조되는, 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 용융-압출된 입자와, 매트릭스 물질을 혼합하여, 상기 입자가 상기 매트릭스 내에 불연속 상을 형성하는 단계 및 상기 혼합물을 투여 제형으로 형성시키는 단계를 포함하는, 약물을 포함하는 투여 제형을 제조하는 방법을 제공한다.

앞서 정의된 방법에 의해 수득될 수 있는(예를 들면, 수득되는) 투여 제형은 본 발명의 추가의 양상을 형성한다.

추가의 양상으로부터 보여지는 본 발명은, 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖고, 직경이 1.0 mm 미만인 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 포함하는 조성물을 용융 압출시켜 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 용융 압출물을 형성시키는 단계 및 용융 압출물을 절단하여 입자를 형성시키는 단계에 의해 제조되는, 오피오이드 효능제, 진정제, CNS 억제제, CNS 자극제 또는 진정 수면제로부터 선택되는 약물을 포함하는 용융 압출된 입자; 및 매트릭스를 포함하고, 상기 용융-압출된 입자는 상기 매트릭스 내에 불연속 상으로 존재하는 것인 투여 제형을 제공한다.

다른 양상에서 보여지는 본 발명은 오피오이드 효능제, 진정제, CNS 억제제, CNS 자극제 또는 진정 수면제로부터 선택되는 약물을 포함하고, 약 1.0 mm 미만의 직경을 갖는, 무연신 용융 압출물을 제공한다.

추가의 양상에서 보여지는 본 발명은, 직경이 1.0 mm 미만인 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 함유하는 조성물을 용융 압출시킴으로써 수득될 수 있는(예를 들면, 수득되는), 오피오이드 효능제, 진정제, CNS 억제제, CNS 자극제 또는 진정 수면제로부터 선택되는 약물을 포함하고, 약 1.0 mm 미만의 평균 직경을 갖는 용융 압출물을 제공한다.

추가의 양상에서 보여지는 본 발명은, 직경이 1.0 mm 미만인 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 함유하는 조성물을 용융 압출시키고 생성된 용융 압출물을 연신시킴으로써 수득될 수 있는, 오피오이드 효능제, 진정제, CNS 억제제, CNS 자극제 또는 진정 수면제로부터 선택되는 약물을 포함하고, 약 1.0 mm 미만의 평균 직경을 갖는 연신된 용융 압출물을 제공한다.

추가의 양상에서 보여지는 본 발명은, 오피오이드 효능제, 진정제, CNS 억제제, CNS 자극제 또는 진정 수면제로부터 선택되는 약물을 포함하고, 약 1 mm 미만의 직경 및 길이를 갖는 무연신, 용융 압출된 입자를 제공한다.

추가의 양상에서 보여지는 본 발명은,

i) 직경이 1.0 mm 미만인 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 포함하는 조성물을 용융 압출시켜 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 용융 압출물을 형성시키는 단계; 및

ii) 상기 용융 압출물을 절단 전에 연신시키지 않고 절단하여 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자를 형성시키는 단계에 의해 수득될 수 있는(예를 들면, 수득된), 오피오이드 효능제, 진정제, CNS 억제제, CNS 자극제 또는 진정 수면제로부터 선택되는 약물을 포함하는 입자를 제공한다.

추가의 양상에서 보여지는 본 발명은,

ii) 상기 용융 압출물을 연신시켜 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 연신된 용융 압출물을 형성시키는 단계; 및

ii) 상기 연신된 용융 압출물을 절단하여 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자를 형성시키는 단계에 의해 수득될 수 있는(예를 들면, 수득된), 오피오이드 효능제, 진정제, CNS 억제제, CNS 자극제 또는 진정 수면제로부터 선택되는 약물을 포함하는 입자를 제공한다.

추가의 양상에서 보여지는 본 발명은, 의약에 이용하기 위한(예를 들면, 통증의 치료 또는 관리에 이용하기 위한), 전술된 바와 같은 투여 제형을 제공한다.

추가의 양상에서 보여지는 본 발명은, 의약에 이용하기 위한(예를 들면, 통증의 치료 또는 관리에 이용하기 위한), 전술된 바와 같은 입자를 제공한다.

추가의 양상에서 보여지는 본 발명은, 통증 치료를 위한 전술된 바와 같은 투여 제형의 제조에서 약물(예를 들면, 남용되기 쉬운 약물) 및 매트릭스 물질을 포함하는 용융-압출된 입자의 용도를 제공한다.

대안적으로 보여지는 본 발명은 또한, 전술된 바와 같은 약물(예를 들면, 남용되기 쉬운 약물)을 포함하는 투여 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 통증 경감을 필요로 하는 개체를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 투여 제형은 내변조성이다.

본 발명의 추가의 바람직한 구체예에서, 상기 약물은 남용되기 쉬운 약물이다.

본 발명의 추가의 바람직한 구체예에서, 상기 투여 제형에 존재하는 입자는 미세입자이다.

발명의 상세한 설명

본 명세서에서 사용되는 용어 "투여 제형(dosage form)"은 약물을 포함하고, 환자에게 실제로 투여되거나 환자에 의해 복용되는 약제학적 실체(entity)를 지칭한다. 투여 제형의 대표적인 예는 정제이다. 캡슐은 또다른 투여 제형이다. 본 발명의 바람직한 투여 제형은 정제이다. 바람직한 투여 제형은 경구 투여를 위해 고안된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "내변조성(tamper resistant)"은 알코올 추출에 대해 저항성인 투여 제형을 지칭한다. 따라서, 상기 투여 제형은 남용을 저지할 수 있다. 본 발명의 바람직한 내변조성 투여 제형은 알코올 추출 및 파쇄에 저항성을 갖는다.

본 발명의 바람직한 투여 제형은 37℃에서 40% 에탄올을 포함하고 효소를 포함하지 않는 가상 위액(simulated gastric fluid, SGF) 900 mL에서 100 rpm으로 USP 장치 1(USP Apparatus 1)(바스켓)에서 측정될 경우 0.5 시간차에 상기 투여 제형으로부터 방출되는 약물의 양이, 37℃에서 0% 에탄올을 포함하고 효소를 포함하지 않는 가상 위액(SGF) 900 mL에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정될 경우 0.5 시간차에 투여 제형으로부터 방출되는 약물의 양의 ±20% 내 (예를 들면, ±10% 내, 보다 더 바람직하게는 ±5% 내)인 것인 투여 제형이다. 특히 바람직한 투여 제형에서, 40% 에탄올을 포함하는 SGF에서 전술된 시험에 따라 측정된 경우 0.5 시간차에 투여 제형으로부터 방출되는 약물의 양은 0% 에탄올을 포함하는 SGF에서 방출되는 약물의 양보다 적거나 또는 대략적으로 동일하다. 보다 더 바람직하게는, 40% 에탄올을 포함하는 SGF에서 상기 언급된 시험에 따라 측정될 경우 0.5 시간차에 투여 제형으로부터 방출되는 약물의 양은, 0% 에탄올을 포함하는 SGF에서 방출되는 약물의 양의 90% 이하, 보다 바람직하게는 80% 이하, 예를 들면, 70% 이하이다.

본 발명의 특히 바람직한 투여 제형에서, 상기 투여 제형은 파괴(breaking)되지 않고, 압착(flattening) 전 투여 제형 두께의 약 60% 미만의 두께, 바람직하게는 약 50% 미만의 두께, 보다 더 바람직하게는 약 40% 미만의 두께로 파괴 없이 (예를 들면, 망치 타격(hammer strike)에 의해) 압착될 수 있다. 특히 바람직한 투여 제형은 압착 전 투여 제형 두께의 약 10% 내지 약 99%, 약 20% 내지 약 80%, 또는 약 40% 내지 약 60%의 두께로 (예를 들면, 망치 타격에 의해) 압착될 수 있다. 본 발명의 특히 바람직한 투여 제형은 본 명세서의 실시예에 제시된 방법에 따라 시험되었을 경우, 350 뉴톤 이상, 바람직하게는 500 뉴톤, 예를 들면, 400 내지 495 뉴톤의 파괴 강도를 갖는다.

본 발명의 투여 제형은 불연속 상으로서 입자를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "입자(particulate)"는 예를 들면, 20℃에서 또는 실온 또는 주위 온도(ambient temperature)에서 고체인 물질의 개별적 덩어리(mass)를 지칭하는 것으로 사용된다. 바람직하게는 입자는 20℃에서 고체이다.

본 발명자의 함께 계류 중인 "Dosage Form(투여 제형)"이라는 명칭의 2010년 6월 7일자 국제 출원 PCT/GB2010/050948에서, 본 발명자들은 용융 압출물을 연신 및 절단함으로써 제조되는 약물을 포함하는 용융-압출된 입자를 포함하는 투여 제형을 기술한다. 또한, 이 출원에서, 압출 헤드는 일반적으로 고정된 직경을 갖는 다수의 가닥(strand)을 생산하도록 고안되고, 오리피스의 개수, 형태 및 직경은 미리 결정된 사양에 맞게 변경될 수 있으며, 일반적으로 압출물의 직경은 1.0 내지 1.2 mm, 즉, 통상적인 압출물의 직경과 동일하다는 것이 기술되어 있다. 통상의 기술자는, 직경 1.0 내지 1.2 mm를 갖는 통상적인 압출물을 수득하기 위해, 일반적으로 직경 1.0 mm의 통상적인 다이 홀 오리피스(die hole orifice)를 갖는 압출 헤드가 이용될 것임을 인식할 것이다.

본 발명의 투여 제형에 존재하는 입자는 직경 1.0 mm 미만의 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 포함하는 조성물을 용융 압출시켜 제조되고 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는, 약물을 포함하는 용융 압출물로부터 제조된다. 그러므로, 본 발명의 투여 제형에 존재하는 입자는 직경 1.0 mm 미만, 예를 들면, 약 0.1 mm 내지 약 0.9 mm, 말하자면(say), 0.1 mm, 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 0.6 mm , 0.7 mm, 0.8 mm 또는 0.9 mm의 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 포함하는 조성물을 용융 압출시켜 각각, 약 1000 ㎛ 미만, 예를 들면, 약 100 ㎛ 내지 약 900 ㎛, 말하자면 약 100 ㎛, 약 200 ㎛, 약 300 ㎛, 약 400 ㎛, 약 500 ㎛, 약 600 ㎛, 약 700 ㎛, 약 800 ㎛ 또는 약 900 ㎛의 평균 직경을 갖는 용융 압출물을 형성시키고, 용융 압출물을 절단하여 각각, 약 1000 ㎛ 미만, 예를 들면, 약 100 내지 약 900 ㎛, 말하자면 약 100 ㎛, 약 200 ㎛, 약 300 ㎛, 약 400 ㎛, 약 500 ㎛, 약 600 ㎛, 약 700 ㎛, 약 800 ㎛ 또는 약 900 ㎛의 평균 직경을 갖는 입자를 형성시킴으로써 제조된다.

본 발명의 투여 제형에서 이용되는 바람직한 입자는 입자를 형성시키기 위하여 용융 압출물을 절단하기 전에 그것을 연신시킬 필요 없이 제조된다. 그러나, 필요할 경우, 예를 들면, 압출기로부터 나오는 용융 압출물의 직경을 감소시키는 것이 요구되는 경우, 입자는 먼저 직경 1.0 mm 미만의 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 포함하는 조성물을 용융 압출시켜 용융 압출물을 형성시키고, 그 후 용융 압출물을 연신시켜 연신된 용융 압출물을 형성시키고, 마지막으로 연신된 용융 압출물을 절단하여 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자를 형성시킴으로써 제조될 수 있다.

그러므로, 본 발명의 투여 제형의 불연속 상으로 존재하는 입자는, 입자가, 직경 1.0 mm 미만의 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 포함하는 조성물을 용융 압출시키고, 선택적으로, 바람직하다면 결과로 얻은 용융 압출물을 연신시킴으로써 제조되는 용융 압출물로부터 형성되어, 통상적인 다중입자에 비해 유의성 있게 더 작은 직경을 갖는 입자를 생성하므로, 일반적으로 약 1 mm (길이) x 1 mm (직경)의 크기를 갖는 통상적인 다중입자와 다르다. 따라서, 상기 입자는 섬유와 비유되거나 또는 섬유로 간주될 수 있다. 유리하게는, 이는 파쇄 저항성을 향상시키고, 입자가 매트릭스 내로 혼입될 수 있게 한다. 바람직하게는, 투여 제형 중 불연속 상으로 존재하는 입자는 또한, 압축력(compression force)에 의해 영향받지 않는다.

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 바람직한 입자는 미세입자이다. 본 명세서에서 사용되는, 용어 "미세입자(microparticulate)"는 1000 ㎛ 이하의 평균 길이 및 평균 직경을 갖는 입자를 지칭하는 것으로 사용된다. 입자의 "길이(length)"는 압출 방향에 평행한 입자의 크기이다. 입자의 "직경(diameter)"은 압출 방향과 수직인 최대 크기이다.

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 바람직한 입자는 일반적으로 원통형의 형태이다. 따라서, 그와 같은 입자의 직경은 원형 단면의 직경이다.

바람직한 입자, 예를 들면 미세입자는, 0.9 mm 이하의 직경을 갖는 압출 다이 헤드 오리피스으로 통해 약물을 포함하는 조성물을 압출시킴으로써 제조되고 약 900 ㎛ 이하의 평균 직경을 갖는다. 보다 바람직한 입자는 0.8 mm 이하의 직경을 갖는 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 포함하는 조성물을 압출시킴으로써 제조되고 약 800 ㎛ 이하의 평균 직경을 갖는다. 보다 더 바람직한 입자는 0.7 mm 이하의 직경을 갖는 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 포함하는 조성물을 압출시킴으로써 제조되고 약 700 ㎛ 이하의 평균 직경을 갖는다. 특히 바람직한 입자는 0.6 mm 이하, 특히 0.5 mm 이하, 보다 특히 0.4 mm 이하, 예를 들면 0.3 mm 이하의 직경을 갖는 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 포함하는 조성물을 압출시킴으로써 제조되고, 각각 약 600 ㎛ 이하, 특히 약 500 ㎛ 이하, 보다 특히 약 400 ㎛ 이하, 예를 들면, 약 300 ㎛ 이하, 약 200 ㎛ 이하, 또는 약 100 ㎛ 이하의 평균 직경을 갖는다. 그러므로, 특히 바람직한 입자는, 약 0.1 mm 내지 약 0.9 mm 범위, 보다 바람직하게는 약 0.2 mm 내지 약 0.8 mm, 보다 더 바람직하게는 약 0.3 mm 내지 약 0.7 mm, 더욱 더 바람직하게는 약 0.3 mm 내지 약 0.6 mm, 예를 들면, 약 0.4 mm 내지 약 0.5 mm 범위의 직경을 갖는 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 포함하는 조성물을 압출시킴으로써 제조되고, 각각 약 100 ㎛ 내지 약 900 ㎛ 범위, 보다 바람직하게는 약 200 ㎛ 내지 약 800 ㎛, 보다 더 바람직하게는 약 300 ㎛ 내지 약 700 ㎛, 더욱 더 바람직하게는 약 300 ㎛ 내지 약 600 ㎛, 예를 들면, 약 400 ㎛ 내지 약 500 ㎛ 범위의 평균 직경을 갖는다. 다른 바람직한 입자는 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm, 약 0.4 mm 내지 약 0.5 mm, 또는 약 0.5 mm 내지 약 0.6 mm의 직경을 갖는 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 포함하는 조성물을 압출시킴으로써 제조되고, 각각 약 300 ㎛ 내지 약 400 ㎛, 약 400 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 또는 약 500 ㎛ 내지 약 600 ㎛의 평균 직경을 갖는다. 통상적인 다중입자에 비해 본 발명의 입자, 예를 들면, 미세입자의 더 작은 직경은, 바람직하게는 입자를 형성시키기 위하여, 결과로 얻은 용융 압출물을 절단하기 전 그것을 연신시키지 않고 보다 일반적으로 사용되는 1.0 mm 직경보다 작은 직경을 갖는 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 약물을 포함하는 조성물을 압출시킴으로써 달성된다. 그러나, 전술된 바와 같이, 바람직하다면 용융 압출물은 압출기로부터 빠져나올 때 연신되어, 그것이 절단되기 전에 압출물의 평균 직경을 감소시킬 수 있고, 따라서 용융 압출물이 절단 전에 연신되지 않는 경우보다 더 작은 직경을 갖는 입자를 생성한다.

일반적으로, 용융 압출물 내부 압력은 압출기 바깥의 외부 압력보다 더 크고, 압출되는 조성물의 특성, 예를 들면, 조성물의 입자 성분 및 그 성분의 상대적인 양, 및 그와 같은 차압(pressure differential)의 규모에 따라, 용융 압출물이 압출기로부터 빠져나올 때, 압출물은 예를 들면, 압출 다이 헤드의 범위에 있는 압출물 직경의 40%까지 확장될 수 있다. 본 발명의 투여 제형에 존재하는 바람직한 입자는, 압출기로부터 빠져나온 후, 압출 다이 헤드의 범위에 있는 압출물 직경의 30% 이하까지, 바람직하게는 20% 이하까지, 보다 바람직하게는 15% 이하까지, 보다 더 바람직하게는 5% 이하까지 확장되는 용융 압출물로부터 제조될 것이다. 본 발명의 투여 제형에 존재하는 특히 바람직한 입자는 압출기로부터 빠져나온 후 실질적으로 확장을 보이지 않거나 전혀 확장되지 않는 용융 압출물로부터 제조될 것이다. 예를 들면, 용융 압출물이 압출기로부터 빠져나올 때 확장될 경우, 용융 압출물을 연신시킴으로써 용융 압출물의 직경을 감소시키는 것이 바람직할 수 있고, 이에 대한 안내는 하기에 제공된다. 추가의 안내를 위해, 독자는 또한, 본 명세서에서 참조에 의해 전체로써 통합되는, 본 발명자의 함께 계류 중인 "투여 제형"이라는 명칭의 2010년 6월 7일자 국제 출원 PCT/GB2010/050948을 참조한다.

그러므로, 입자, 예를 들면, 미세입자의 최소 평균 직경은 압출 다이 헤드 오리피스의 직경, 용융 압출물이 압출기로부터 빠져나온 후 확장될 수 있는 정도 및, 용융 압출물이 압출기로부터 빠져나올 때 그것을 연신시키는 것이 바람직한 경우, 압출물이 파괴되지 않으면서 신뢰성 있게(reliably) 연신될 수 있는 정도에 의해 결정된다. 따라서, 입자의 최소 평균 직경은, 압출 다이 헤드 오리피스의 직경, 압출기 내부와 외부 압력의 차이 및 용융 압출물의 조성에 따라, 예를 들면, 약 500 ㎛, 약 400 ㎛, 약 300 ㎛, 약 200 ㎛ 또는 약 100 ㎛일 수 있다.

본 발명의 투여 제형 중에 존재하는 바람직한 입자는 약 1000 ㎛ 미만의 평균 길이, 바람직하게는 약 900 ㎛ 미만의 평균 길이, 보다 더 바람직하게는 약 800 ㎛ 미만의 평균 길이, 예를 들면, 약 700 ㎛ 미만의 길이, 약 600 ㎛, 약 500 ㎛, 약 400 ㎛, 약 300 ㎛, 약 200 ㎛, 또는 약 100 ㎛의 길이를 갖는다. 특히 바람직한 입자는 700 ㎛ 미만의 평균 직경, 특히 650 ㎛ 미만, 보다 특히 550 ㎛ 미만, 예를 들면 450 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는다. 그러므로, 특히 바람직한 입자는 200 내지 1000 ㎛ 범위, 보다 바람직하게는 400 내지 800 ㎛ 범위, 보다 더 바람직하게는 450 내지 700 ㎛ 범위, 더욱 더 바람직하게는 500 내지 650 ㎛ 범위, 예를 들면 약 500 내지 600 ㎛ 범위의 평균 길이를 갖는다. 미세입자의 최소 평균 길이는 절단 단계에 의해 결정되고 예를 들면, 900 ㎛, 800 ㎛, 700 ㎛, 600 ㎛, 500 ㎛, 400 ㎛, 300 ㎛, 200 ㎛ 또는 100 ㎛일 수 있다.

절단된 용융 압출물 입자의 길이는 바람직하게는 시간의 경과 따라 일정하다. 따라서, 전술된 평균 입자 길이는 바람직하게는 ±20%, 및 보다 바람직하게는 ±10%, 예를 들면, ±5%로 달성된다.

직경이 1.0 mm 미만인 압출 다이 헤드 오리피스를 갖는 압출기를 이용하여 용융 압출물을 제조할 경우, 용융 압출되는 조성물의 일정한 유속을 보장하기 위하여 (Leistritz로부터 구입가능한) 기어 펌프를 갖춘 용융 압출기를 이용하는 것이 요구되거나 바람직할 수 있다. 이는 결국, 일정한 길이 및 직경을 갖는 입자의 제조에 도움이 될 것이다.

입자의 크기는 당해 기술분야에 공지된 임의의 통상적인 방법, 예를 들면, 레이저 광 산란(laser light scattering), 체 분석(sieve analysis), 광학 현미경(light microscopy) 또는 이미지 분석에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 입자는 파쇄 저항성을 갖는다. 따라서, 바람직하게는 상기 입자는 파괴되지 않고 압착 전 입자 두께의, 약 60% 미만의 두께, 바람직하게는 약 50% 미만의 두께, 보다 더 바람직하게는 약 40% 미만의 두께로 (예를 들면, 망치 타격에 의해) 압착될 수 있다. 특히 바람직한 입자는 파괴되지 않고 압착 전 입자 두께의 약 10% 내지 약 99%의 두께, 약 20% 내지 약 80%의 두께, 또는 약 40% 내지 약 60%의 두께로 (예를 들면, 망치 타격에 의해) 압착될 수 있다. 본 발명에서 이용하기 위한 일부 입자는, 본 명세서의 실시예에서 제시된 방법에 따라 시험할 경우, 350 뉴톤(Newtons) 이상, 바람직하게는 500 뉴톤, 예를 들면 400 내지 495 뉴톤의 파괴 강도를 가질 수 있다.

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 입자는 바람직하게는, 남용되기 쉬운 약물을 포함한다. 남용되기 쉬운 약물은 바람직하게는 오피오이드 효능제, 진정제, CNS 억제제, CNS 자극제 또는 진정 수면제이다. 특히 바람직하게는, 남용되기 쉬운 약물은 오피오이드 효능제이다.

본 발명의 특히 바람직한 투여 제형에서, 약물은 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 히드로코돈(hydrocodone), 히드로모르폰(hydromorphone), 모르핀(morphine), 코데인(codeine), 부프레노르핀(buprenorphine), 펜타닐(fentanyl), 트라마돌(tramadol), 타펜타돌(tapentadol) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 오피오이드 효능제이다. 보다 더 바람직하게는, 존재하는 약물은 옥시코돈, 옥시모르폰, 히드로코돈, 히드로모르폰, 모르핀, 코데인 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 오피오이드 효능제이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 바람직한 오피오이드 효능제는 옥시코돈이다. 다른 바람직한 구체예에서, 바람직한 오피오이드 효능제는 히드로모르폰이다. 통상의 기술자는 적절한 약제학적으로 허용가능한 염인 것들을 용이하게 결정할 것이다.

약제학적으로 허용가능한 염은, 나트륨 염, 칼륨 염, 및 세슘 염과 같은 금속 염; 칼슘 염 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염; 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디사이클로헥실아민 염 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 염과 같은 유기 아민 염; 염산 염, 히드로브로마이드, 설페이트 및 포스페이트와 같은 무기산 염; 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 및 타르트레이트와 같은 유기산 염; 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트와 같은 설포네이트; 아르기네이트, 아스파르기네이트 및 글루타메이트와 같은 아미노산 염을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 무기산 염이 일반적으로 바람직하다.

옥시코돈 히드로클로라이드 및 히드로모르폰 히드로클로라이드가 바람직한 오피오이드 효능제이다.

본 발명의 투여 제형의 제조에 포함되는 약물은, 바람직하게는 500 마이크론(micron) 미만, 보다 더 바람직하게는 300 마이크론 미만, 더욱 더 바람직하게는 200 또는 100 마이크론 미만의 평균 입자 크기를 갖는다. 평균 입자 크기에 대한 하한은 없으며, 이는 예를 들면, 50 마이크론 이하, 예를 들면, 40 마이크론 이하, 30 마이크론 이하, 20 마이크론 이하 또는 심지어 10 마이크론 이하일 수 있다. 약물의 입자 크기는 당해 기술분야에서 통상적인 임의의 기법, 예를 들면 레이저 광 산란, 체 분석, 광학 현미경 또는 이미지 분석에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 약물 입자(drug particle)의 최대 크기는 입자(particulate)의 크기보다 작은 (예를 들면, 입자의 최소 크기 미만인) 것이 바람직하다. 또한, 용융 압출물 직경의 절반 이상이고, 압출기로부터 빠져나온 후 연신된 용융 압출물의 경우, 연신된 용융 압출물 직경의 절반 이상인 입자 크기를 갖는 약물 입자 및 비-용융성 및/또는 비-연화성 및/또는 비-용해성 부형제를 이용하는 것이 일반적으로 유리한 것으로 생각된다. 이는 약물의 입자 및/또는 부형제가 연속 매트릭스 내에서 불연속 상을 형성하고, 약물을 함유하는 조성물이 용융 압출될 때 압출 다이 헤드 채널을 통해 자유롭게 통과하는 것을 보장한다. 이를 달성하는 경우, 조성물은 압출 다이 헤드 채널에서 어떠한 장애도 유발하지 않고 압출될 수 있고, 또한, 용융 압출물의 연신이 바람직할 경우, 압출물은 파괴 위험이 거의 없이 연신될 수 있다.

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 입자는 바람직하게는 3 내지 50 %wt의 약물, 보다 바람직하게는 5 내지 40 %wt의 약물, 보다 더 바람직하게는 7.5 내지 35 %wt의 약물, 예를 들면, 10 내지 20 %wt의 약물을 포함하며, 상기 %wt는 입자의 총 중량을 기준으로 한다.

본 발명의 투여 제형은 또한 하나 이상의 추가적인 활성 성분을 포함할 수 있다. 추가적인 활성제(active)는 남용되기 쉬운 약물 또는 또 다른 약제일 수 있다. 부가 활성 성분은 전술된 입자 내에 ("입내(intragranular)") 또는 매트릭스 내에 ("입외(extragranular)") 존재할 수 있다. 부가 활성 성분이 입내에 존재하는 경우, 이는 동일한 입자 내에서 하나 이상의 활성 성분과 조합된 상태로 존재하거나, 또는 투여 제형 내에 존재하는 다른 활성 성분들과 분리된, 단독의 별개의 입자 군으로 존재할 수 있다.

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 바람직한 입자는 당해 기술분야에서 현재 받아들여지는 시험법에 의해 결정된, 적절한 인장 강도(tensile strength)를 갖는 입자이다. 추가의 바람직한 입자는 당해 기술분야의 시험법에 의해 결정된 영률(Youngs Modulus)을 갖는 입자이다. 보다 더 바람직한 입자는 허용가능한 신장율(elongation at break)을 갖는 입자이다.

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 입자는 바람직하게는 파쇄 저항성을 부여하는 중합체를 포함하며, 특히 바람직하게는 고무상(rubbery) 중합체 또는 가소성을 갖는 중합체를 포함한다. 이 중합체의 존재는, 투여 제형이 남용자에 의해 파쇄된 경우, 약물이 입자로부터 방출되지 않는다는 것을 의미한다. 또한, 매트릭스 내에 존재하는 입자들의 충분히 작은 크기로 인해, 이들은 남용자에 의해 파쇄된 매트릭스로부터 분리될 수 없다. 파쇄 저항성을 부여하는 바람직한 중합체는 Eudragit^® NE 또는 NM 중합체, 또는 Eudragit^® RS 또는 RL 중합체와 같은, 가소성을 갖는 중합체를 포함한다.

본 발명의 바람직한 투여 제형에서, 파쇄 저항성을 부여하는 중합체, 예를 들면, 고무상 중합체는 아크릴 중합체, 메타크릴 중합체 또는 이들의 혼합물이다. 따라서, 본 발명의 투여 제형은 바람직하게는 아크릴 중합체, 메타크릴 중합체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 중합체를 포함한다. 파쇄 저항성을 증가시키는 것 외에, 이들 중합체는 또한 용융 압출을 용이하게 하고, 입자로부터의 약물 방출 속도를 제어하는데 도움을 준다.

아크릴 및 메타크릴 중합체의 대표적인 예는, 아크릴산과 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물), 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다.

특히 바람직하게는, 본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 입자는 아크릴산 알킬 에스테르, 메타크릴산 알킬 에스테르, 및 이들의 혼합물의 공중합체를 포함한다. 바람직한 알킬 에스테르는 메틸 및 에틸 에스테르이다. 특히 바람직하게는, 상기 공중합체는 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체이다.

파쇄 저항성을 부여하는 중합체, 예를 들면, 고무상 중합체는, 중성이거나 (즉, 전하를 띠지 않거나) 또는 하전된 것일 수 있다. 중성 중합체에서, 곁사슬 (예를 들면, 알킬 에스테르 곁사슬의 알킬기)은 일반적으로 비-작용기화(non-functionlised)되어 있다. 하전된 중합체에서, 곁사슬(예를 들면, 알킬 에스테르 곁사슬의 알킬기)은 일반적으로, 예를 들면, 트리메틸암모니오(trimethylammonio)와 같은 4차 암모늄 기로 작용기화되어 있다. 트리메틸암모니오 기는 바람직하게는 염으로 존재하고, 중합체를 투수성으로 만드는 경향이 있다. 바람직하게는, 파쇄 저항성을 부여하는 중합체는 중성이다(즉, 전하를 띠지 않는다).

특히 바람직하게는, 파쇄 저항성을 부여하는 중합체, 예를 들면, 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체와 같은 고무상 중합체는 50,000 내지 200,000 범위, 보다 바람직하게는 60,000 내지 150,000, 예를 들면 70,000 내지 100,000 범위의 평균 분자량을 갖는다. 평균 분자량은 수 평균 분자량(number average molecular weight)이다.

본 발명의 투여 제형에 존재하는 입자에 사용하기 위한 아크릴 및 메타크릴 중합체는 예를 들면, Evbonik으로부터, 상업적으로 입수가능하다. 적합한 중합체의 대표적인 예는, 상품명 Eudragit으로 판매되는 중합체를 포함하고, 특히 약 150,000의 평균 분자량을 갖는 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 중성 공중합체인, Eudragit^® RL 100, Eudragit^® RL PO, Eudragit^® RS 100, Eudragit^® RS PO, Eudragit^® NE 40 D, Eudragit^® NE 30 D, Eudragit^®NE 40 D, Eudragit^®NE 30 D 및 Eudragit^® NM 30 D가 바람직하다.

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 입자는 바람직하게는 파쇄 저항성을 부여하는 중합체, 예를 들면, 아크릴 중합체, 메타크릴 중합체 또는 이들의 혼합물과 같은, 고무상 중합체를, 입자의 총 중량 기준으로 10 내지 50 %wt, 보다 바람직하게는 20 내지 40 %wt, 보다 더 바람직하게는 25 내지 35 %wt 포함한다.

약물은 파쇄 저항성을 부여하는 중합체, 예를 들면 아크릴 중합체, 메타크릴 중합체 또는 이들의 혼합물과 같은 고무상 중합체에 용해된다. 그러나 바람직하게는, 약물은 상기 중합체에서 용해되지 않는다.

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 입자는 바람직하게는 속도 제어제 또는 변화제를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 속도 제어제 또는 변화제(rate controlling or modifying agent)는 입자로부터의 약물 방출 속도에 영향을 미칠 목적으로 포함되는, 입자의 성분을 지칭하는 것으로 사용된다. 입자에서 이용하기에 바람직한 속도 제어제 또는 변화제는 제어된, 특히 지속된 방출을 제공하는 속도 제어제 또는 변화제이다.

본 발명에 이용하기에 바람직한 속도 제어제 또는 변화제는 소수성 물질, 특히 소수성 중합체이다. 다른 바람직한 속도 제어제 또는 변화제는 수불용성 물질, 특히 수불용성 중합체이다.

속도 제어제 또는 변화제는 파쇄 저항성을 부여하는 중합체일 수 있으나, 반드시 그럴 필요는 없다.

본 발명의 입자에 사용하기에 특히 바람직한 속도 제어제 또는 변화제는 알킬셀룰로오스이다. 이들은 천연 및 합성 알킬셀룰로오스를 포함한다. 수용성 및 수-불용성 셀룰로오스 유도체가 또한 적합하다. 알킬셀룰로오스 및 히드록시 알킬 셀룰로오스의 대표적인 예는 수용성 메틸셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 수불용성 알킬셀룰로오스의 예는 에틸셀룰로오스이다. 본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 입자에서 속도 제어제 또는 변화제로 이용하기에 특히 바람직한 알킬셀룰로오스는 에틸셀룰로오스이다.

본 발명의 입자에서 이용하기에 적합한 알킬 셀룰로오스는 상업적으로 입수가능하다. 상업적으로 입수가능한 존재할 수 있는 알킬셀룰로오스의 예는 에틸 셀룰로오스 N10 및 N45 및 수성 분산체(dispersion), Surerelease E-7-1940을 포함한다. 에틸 셀룰로오스 N10 및 N45가 특히 바람직하다. 이들은 다수의 공급업체로부터 입수가능하다. 알킬 셀룰로오스는 과립, 분말 또는 세말(fine powder)의 형태로 존재할 수 있다. 모든 형태가 상업적으로 입수가능하다.

본 발명의 투여 제형의 입자에서 이용하기에 적합할 수 있는 기타 속도 제어제 또는 변화제는 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 소듐, 크로스포비돈 및 소듐 전분 글리콜레이트와 같은, 불용성 친수성 흡상제(wicking agent); 고분자량 등급(high molecular weight grade) (고점도) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 하이프로멜로오스(점도 5.2 mPas)(예를 들면, Methocel E5), 폴리에틸렌 옥사이드, 펙틴, 로커스트 콩 검(locust bean gum) 및 잔탄(xanthan) 검과 같은, 물의 이동을 제어하기 위해 수화되어 겔을 형성하는 겔화제(gelling agent); PEG 6000과 같은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜; 및 Eudragit^® RL PO와 같은, (암모니오 메타크릴레이트로도 지칭되는) 투수성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다.

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 입자는 입자의 총 중량 기준으로, 바람직하게는 20 내지 50 %wt의 속도 제어제 또는 변화제, 보다 바람직하게는 25 내지 45 %wt의 속도 제어제 또는 변화제, 보다 더 바람직하게는 30 내지 40 %wt의 속도 제어제 또는 변화제를 포함한다.

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 바람직한 입자는 또한 윤활제(lubricant)를 포함할 수 있다. 윤활제는 중합체 혼합물 또는 혼화물(blend)과, 예를 들면, 압출기의 내부 표면 간의 마찰을 감소시키는 가공 보조제이다. 윤활제의 대표적인 예는 스테아르산, (예를 들면, 글리세릴 디베헤네이트 형태의) 글리세릴 베헤네이트, 마그네슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 및 실리콘 디옥사이드(용융 실리카(fused silica))를 포함한다. 압출 혼합물 중 윤활제의 존재는 혼화, 니딩(kneading) 및 수송을 개선시키고, 부착력을 감소시킨다. 저온 내지 중온(moderate temperature)에서의 부드러운 윤활 압출(smooth lubricated extrusion)은 배치 대 배치(batch to batch) 재현성을 개선시키고, 생성물과 제조 장비 모두에 대한 변형(strain)을 감소시킨다. 글리세릴 디베헤네이트는 입자에 이용하기에 바람직한 윤활제이다.

입자 내에 존재하는 윤활제의 양은 입자의 총 중량 기준으로 바람직하게는 1 내지 25 %wt 범위, 보다 바람직하게는 2 내지 15 %wt 범위, 보다 더 바람직하게는 3 내지 10 %wt 범위 내이다.

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 바람직한 입자는 또한 가소제(pasticiser)를 포함한다. 가소제는 압출을 촉진하고, 투여 제형 내에 존재하는 임의의 중합체의 내부 윤활을 제공함으로써 응집력(cohesion)을 감소시킨다. 가소제의 대표적인 예는 수-불용성 고체 (예를 들면, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 및 세토스테아릴 알코올), 수용성 고체 (예를 들면, 소르비톨, 수크로오스, 폴리에틸렌 글리콜) 및 액체 (예를 들면, 디부틸 세바케이트(sebacate), 트리부틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 디부틸프탈레이트, 디에틸프탈레이트, 프로필렌 글리콜 및 폴리소르베이트 80)를 포함한다. 바람직한 고체 가소제는 스테아릴 알코올이다. 액체 가소제가 또한 바람직하다. 트리에틸 시트레이트는 바람직한 액체 가소제이다.

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 가소제의 양은 입자의 총 중량 기준으로, 바람직하게는 1 내지 30 %wt 범위, 보다 바람직하게는 5 내지 20 %wt 범위, 보다 더 바람직하게는 10 내지 15 %wt 범위 내이다.

가소제는 종종 윤활제로서 작용할 수 있고, 윤활제는 종종 가소제로 작용할 수 있다.

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 입자가 오피오이드 효능제를 포함하는 경우, 투여 제형은 또한 오피오이드 길항제를 포함할 수 있다. 임의의 통상적인 오피오이드 길항제, 예를 들면, 날트렉손(naltrexone) 또는 날록손(naloxone) 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 존재할 수 있다. 그의 염을 포함한, 날록손이 특히 바람직하다. 오피오이드 길항제는 입자 내에 존재하거나 또는 매트릭스 내에 존재할 수 있다. 대안적으로, 오피오이드 길항제는 분리된 입자로서 전술된 약물에 제공될 수 있다. 그와 같은 입자의 바람직한 조성은 약물-함유 입자에 대해 기술된 바와 같다.

본 발명의 특히 바람직한 투여 제형은 날록손, 특히 날록손 히드로클로라이드, 및 옥시코돈 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나, 및 히드로모르폰 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나로부터 선택된 오피오이드 효능제를 포함하는 입자를 포함한다. 특히 바람직한 오피오이드 효능제는 옥시코돈 히드로클로라이드 및 히드로모르폰 히드로클로라이드이다.

본 발명의 투여 제형 중 오피오이드 효능제 대 오피오이드 길항제의 비율은 바람직하게는 중량 기준으로 1:1 내지 3:1이며, 예를 들면, 중량 기준으로 약 2:1이다. 예를 들면, 오피오이드 효능제가 히드로모르폰 HCl이고, 오피오이드 길항제가 날록손 HCl인 경우에, 효능제:길항제 비율은 중량 기준으로 1:1 내지 3:1, 예를 들면, 중량 기준으로 약 2:1일 수 있다. 오피오이드 효능제가 옥시코돈 HCl이고, 오피오이드 길항제가 날록손 HCl인 경우에, 효능제:길항제 비율은 중량 기준으로 1:1 내지 3:1이고, 바람직하게는 중량 기준으로 약 2:1일 수 있다.

오피오이드 길항제가 본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 경우, 입자 내에 존재하는 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제의 총량은 입자의 총 중량 기준으로, 바람직하게는 5 내지 40 %wt 범위, 보다 바람직하게는 10 내지 30 %wt, 보다 더 바람직하게는 20 내지 25 %wt 범위 내이다. 오피오이드 효능제가 히드로모르폰 또는 그의 염 (예를 들면, HCl 염)이고, 길항제가 존재하는 경우 (예를 들면, 날록손 HCl), 투여 제형 내에 존재하는 히드로모르폰 또는 그의 염의 양은 바람직하게는 2 내지 80 mg 또는 5 내지 80 mg, 예를 들면, 5, 10, 20, 40 또는 80 mg이고, 보다 더 바람직하게는 히드로모르폰 또는 그의 염의 양은 2 내지 32 mg, 예를 들면, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 28 또는 32 mg이다. 오피오이드 효능제가 옥시코돈 또는 그의 염 (예를 들면 HCl 염)이고, 길항제가 존재하는 경우 (예를 들면, 날록손 HCl), 투여 제형 내에 존재하는 옥시코돈 또는 그의 염의 양은 바람직하게는 2 내지 32 mg 또는 5 내지 80 mg, 예를 들면, 2, 4, 8, 16 또는 32 mg이고, 보다 더 바람직하게는, 옥시코돈 또는 그의 염의 양은 5 내지 80 mg, 예를 들면, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 또는 80 mg이다.

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 전술된 입자의 바람직한 성분들 각각에 대한 적합한 백분율 양이, 입자의 총 중량을 기준으로 하기 표에 제시된다. 하기 표는 다른 바람직한 임의의 범위와 조합되어 표시된 임의의 범위를 개시하는 것으로 의도된다.

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 입자는, 당해 기술분야에서 통상적인 기타 부형제, 예를 들면, 희석제, 결합제, 과립화 보조제, 착색제(colourant), 향미제, 활택제(glidant) 및 기타 방출-변화제(release-modifying agent)를 추가적으로 포함할 수 있다. 통상의 기술자는 적절한 추가 부형제 및 이들 부형제 각각의 양을 용이하게 결정할 수 있다. 본 발명의 투여 제형을 제제화하는데 이용될 수 있는, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 구체적인 예가 Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)에 기술되어 있으며, 그 내용은 본 명세서에 통합된다.

락토오스, 글로코오스 또는 사카로오스, 전분 및 그의 가수분해물(hydrolysate), 미정질 셀룰로오스, 셀라토오스(cellatose), 소르비톨 또는 만니톨과 같은 당 알코올, 칼슘히드로겐포스페이트와 같은 다용해성(polysoluble) 칼슘 염, 디칼슘- 또는 트리칼슘포스페이트가 충진제(filler)로서 이용될 수 있다. 포비돈은 과립화 보조제로 이용될 수 있다. 고도-분산(highly-dispersed) 실리카, 탈쿰(talcum), 옥수수 전분, 마그네슘 옥사이드 및 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트가 바람직하게 유동화제(flowing agent)로서 이용될 수 있다.

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 특히 바람직한 입자는, 바람직하게는 염산염으로서, 옥시코돈 또는 히드로모르폰, 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 바람직하게는 Eudragit^®NE 30 D 또는 NE 40 D, 속도 제어제 또는 변화제로서 에틸 셀룰로오스, 가소제로서 스테아릴 알코올 및/또는 트리에틸 시트레이트, 윤활제로서 글리세릴 디베헤네이트, 및 선택적으로는 오피오이드 길항제를 포함한다. 오피오이드 길항제가 존재하는 경우, 이는 바람직하게는 날록손, 특히 염산염 형태의 날록손이다

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 입자는 바람직하게는, 성분들을 혼합하는 단계, 직경 1.0 mm 미만의 압출 다이 헤드 오리피스를 통해 혼합물을 용융-압출시켜 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자를 형성시키는 단계, 및 그 후 용융 압출물을 예를 들면 미리 정해진 직경 및 길이로 절단하여, 바람직하게는 절단 전 용융 압출물을 연신시키지 않고 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자를 형성시키는 단계에 의해 제조된다. 혼합은 임의의 통상적인 수단, 예를 들면, 균일성을 달성하는, 혼화 및/또는 과립화에 의해 달성될 수 있다. 바람직한 방법에서, 상기 성분들의 혼합은 과립화에 의해 달성된다. 과립은 바람직하게는 건조된다. 그 후, 과립은 기술된 바와 같이, 용융 압출되고, 절단될 수 있고, 바람직하다면 상기 용융 압출물은 선택적으로 연신될 수 있다. 예를 들면, 약물을 기타 성분들과 함께 과립화하여 약물-함유 과립을 제조할 수 있고, 그 후 과립을 건조시키고, 건조된 과립을 압출 및 절단할 수 있다. 대안적으로, 약물을 뺀 성분들을 과립화하여 플라세보(placebo) 과립을 제조하고, 플라세보 과립을 건조시키고, 그 후 약물과 건조 혼화하고, 결과로 얻은 건조 혼화물을 압출 및 절단할 수 있다. 후자는 약물로서 수-민감성(water-sensitive) 활성제, 예를 들면 히드로모르폰 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 입자의 제조에 바람직한 방법이다

특히 바람직한 방법에서, 액체 가소제를 (속도 방출(rate releasing) 중합체의 중량 기준) 5 내지 25 %wt의 양으로 속도 제어 또는 변화 중합체 (예를 들면, 에틸셀룰로오스)와 혼합하고, 예를 들면, 5 내지 12시간 동안 정치시킨다. 이는 가소제가 중합체 구조 내로 깊이 침투할 수 있게 하여, 그의 유리 전이 온도(glass transition temperature, Tg)를 저하시키고, 궁극적으로는 속도 제어 또는 변화 중합체의 파쇄 저항성을 증가시킨다. 그 다음, 가소화된(plasticised) 속도 제어 또는 변화 중합체를 다른 성분들, 예를 들면 오피오이드 효능제, 파쇄 저항성을 부여하는 중합체(예를 들면, 고무상 중합체 및/또는 가소성을 갖는 중합체), 윤활제 및 가소제와 함께 혼합, 예를 들면, 과립화한다. 혼합은 임의의 통상적인 혼합기를 사용하여 수행될 수 있다.

압출은 임의의 통상적인 압출 장치, 예를 들면 용융 압출기, 그러나, 바람직하게는 동방향-회전(co-rotating) 또는 역방향-회전(counter-rotating) 스크류(screw)를 가질 수 있는, 이축 압출기(twin screw extruder)를 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로, (예를 들면, 분말 또는 건조 과립으로서의) 혼합물을, 비교적 낮은 온도에서 (예를 들면, 10 내지 20℃)에서, 피더(feeder)에 의해 배럴(barrel)의 제1 세그먼트 내로 공급하여, 보다 고온인 배럴 세그먼트로의 일정한 흐름을 보장한다. 상기 피더는 혼화물의 압출기로의 균일한 흐름을 제공한다. 불규칙적이고 가변적인 공급 속도(feeding rate)는 밀도 및 다공도와 같은, 다양한 물리적 특성을 갖는 입자들을 생성시킬 수 있으므로, 일관성이 요구된다.

바람직한 압출기는 혼합물의 수송, 혼화, 압축, 가열 및 연화 작업을 위해, 두 개의 스크류, 바람직하게는 역방향-회전식 스크류를 갖도록 고안된다. 혼화물의 성분 및 압출 조건의 선택에 따라, 상기 혼화물은 용융 및 연화될 수 있다. 이 압출 공정의 상당한 부분을 수행하는 스크류는 다양한 스크류 요소 및 니더(kneader) 요소들로부터 선택되는, 상이한 보다 작은 요소들로 제조된다. 혼합 및 니딩 시간은, 상기 스크류 요소 및 가능한 경우 니더 요소의 유형, 길이 및 배치(configuration)를 변화시킴으로써, 유의성 있게 변경될 수 있다. 짧은 체류 시간 및 중간 내지 낮은 전단력은, 안전한 가공 및 열 민감성 약물을 포함하는 경우에도, 안정한 생성물에 기여한다. 적합한 압출기의 예는 Leistritz, Brabender, Randcastle, 및 Kurimoto Co. Ltd에 의해 제조된 것들을 포함한다.

스크류 회전 속도는 생산되는 입자의 품질에 소정의 역할을 할 수 있다. 혼화물 공급 속도의 적절한 보상(compensation)이 없는 높은 회전 속도는, 다양한 약물 방출 속도를 갖는 높은 다공도의 입자를 생성시킬 수 있다. 한편, 느린 스크류 회전은 불필요한 긴 체류 시간을 유도할 것이다. 압출기 배럴에 연결된 진공은, 연화된 혼화물 내에 포획된 공기를 제거하고, 그에 따라 치밀한, 낮은 다공도의 입자를 생성시키기 위해 바람직하다.

스크류 속도(screw speed) 외에, 기타의 영향력 있는 주요 파라미터는 축 토크(screw torque), 개별 배럴 온도, 및 압출 헤드 압력 및 온도이다. 바람직하게는, 압출은 100℃ 이하의 온도, 예를 들면 80 내지 100℃의 온도에서 수행된다.

압출 헤드는 일반적으로, 고정된 직경을 갖는 복수의 가닥을 생성하도록 고안된다. 오리피스(orifice)의 개수, 형태 및 직경은 미리 정해진 사양에 적합하도록 변화될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 오리피스의 직경은 0.1 mm 내지 0.9 mm, 예를 들면, 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 0.6 mm, 0.7 mm 또는 0.8 mm이다. 그러므로, 본 발명의 바람직한 구체예의 이점은 생성된 용융 압출물이, 압출기로부터 나올 때 용융 압출물을 연신시킬 필요 없이, 보다 일반적인 크기, 예를 들면 1.0 mm의 통상적인 직경을 갖는 다이 헤드 오리피스를 통한 용융 압출에 의해 수득된 통상적인 압출물의 평균 직경, 예를 들면 1.0 내지 1.2 mm의 직경보다 더 작은 평균 직경을 갖는다는 점이다. 결국, 더 작은 평균 직경을 갖는, 결과로 얻은 용융 압출물은 그 후 절단되어, 예를 들면, 일반적인 입자보다 더 작은 입자, 예를 들면 미세입자가 되고, 이들은 그의 작은 크기로 인해 향상된 내변조성을 갖고, 예를 들면, 파쇄되기 어렵게 만들지만, 예를 들면 비강 투여 경로를 통해 오용되기에는 너무 크다.

압출은 또한, 약제학 기술에 있어서 잘 정립된 제조 공정이고, 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 통상의 기술자는 압출 공정 중에, 공급 속도, 스크류 속도, 상이한 압출기 영역(zone)의 가열 온도 (적용가능한 경우), 수분 함량 등과 같은 다양한 파라미터들을, 원하는 특성을 갖는 생성물을 제조하기 위해 변화시킬 수 있는 것을 잘 알 것이다.

전술된 파라미터는 이용되는 압출기의 특정 유형에 따라 좌우될 것이다. 압출 동안, 특히 역방향-회전 이축 압출기가 이용되는 경우, 본 발명의 제제의 성분들이 용융되는 가열 영역의 온도는 40 내지 120℃, 바람직하게는 50 내지 100℃, 보다 바람직하게는 50 내지 90℃, 보다 더 바람직하게는 50 내지 70℃일 수 있다. 통상의 기술자는 모든 가열 영역이 가열될 필요는 없다는 것을 잘 이해할 것이다. 특히 성분들이 혼합되는 피더 뒤에는, 약 25℃에서 냉각시키는 것이 필요할 수 있다. 스크류 속도는, 특히 역방향 회전 이축 압출기가 이용되는 경우, 50 내지 500 rpm(revolution per minute), 예를 들면, 100 내지 250 rpm, 100 내지 200 rpm, 또는 약 150 rpm에서 변화할 수 있다. 본 명세서에서 기술된 투여 제형의 제조에 이용될 수 있는 압출기의 스크류의 길이 대 직경의 비는 일반적으로 약 40:1이다.

일반적으로, 가열 영역의 온도는, 약제학적 활성 화합물을 손상시킬 수 있는 온도가 발생하지 않도록 선택되어야 한다. 공급 속도 및 스크류 속도는 상기 약제학적 활성 화합물이, 압출에 의해 생산된 제제로부터 지속적, 독립적 및 일정한 방식으로 방출될 수 있도록 선택될 것이다. 예를 들면, 공급 속도가 증가하는 경우, 스크류 속도는 동일한 감속도(retardation)를 보장하기 위해 상응하여 증가해야 할 것이다.

통상의 기술자는 모든 전술된 파라미터들이 특이적 생산 조건 (압출기 종류, 스크류 형태, 성분의 개수 등)에 좌우되고, 생산된 압출물이 원하는 특성을 가질 수 있도록 조정될 수 있다는 것을 알 것이다.

용융 압출물을 연신시키는 것이 요구되는 경우, 이는 바람직하게는 상기 압출물이 여전히 유연한 상태인 동안 수행된다. 바람직하게는, 연신은 압출물을 펠렛제조기(pelletiser) 및/또는 펠렛제조기의 닙 롤러(nip roller)로 수송하는 컨베이어(conveyor) 벨트를 이용하여 수행된다. 특히 바람직하게는, 상기 컨베이어 벨트 속도 및 닙 롤러 속도는 원하는 연신을 달성하기 위해 조화 및 조정된다. 통상적으로, 컨베이어 벨트 및/또는 닙 롤러는 압출물을, 압출기로부터 빠져나오는 것보다 빠른 속도로 가공하도록 설정된다. 그러나, 통상의 기술자는, 원하는 연신을 달성하기 위하여 압출기, 컨베이어 벨트, 닙 롤러 등의 적절한 설정을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.

연신 공정 동안, 용융 압출물의 직경은 감소하고, 압출물의 길이는 상응하여 증가한다. 연신된 용융 압출물의 원하는 최종 평균 직경에 따라, 연신은 상기 용융 압출물의 직경을 그의 본래 직경의 80 내지 30%, 예를 들면, 그의 본래 연신되지 않은 직경의 75 내지 40%, 70 내지 45%, 60 내지 50%, 또는 약 50%로 감소시킬 수 있다. 용융 압출물이 연신될 수 있는 최대 양은, 용융 압출물의 조성 및/또는 그 내부에 존재하는 약물의 입자 크기에 따라, 압출물의 직경을 본래 직경의 약 40% 내지 약 30% 범위 내 (예를 들면, 30%)의 직경으로 감소시키는 양일 수 있다.

연신과 무관하게, 용융 압출물의 평균 직경은 약 1000 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 800 ㎛ 미만, 보다 바람직하게는 약 650 ㎛ 미만, 예를 들면, 600 또는 500 ㎛, 및 보다 더 바람직하게는, 약 450 ㎛ 미만, 예를 들면 약 400 ㎛ 미만, 약 300 ㎛ 미만, 약 200 ㎛ 미만, 약 100 ㎛ 미만 또는 약 300 ㎛ 내지 약 400 ㎛이다. 상기 입자의 최소 평균 직경은 대체로, 압출 다이 헤드 오리피스의 직경, 용융 압출물이 압출기로부터 빠져나온 후 확장될 수 있는 범위 및, 연신에 의해 용융 압출물의 직경을 감소시키는 것이 요구되는 경우, 또한 용융 압출물이 파괴되지 않고 어느 정도까지 신뢰성 있게 연신될 수 있는지에 의해 결정되며, 예를 들면, 약 500 ㎛, 400 ㎛, 300 ㎛, 200 ㎛, 또는 100 ㎛일 수 있다. 또한, 이는 압출물의 정밀한 조성, 및 조성물에 함유된 약물 또는 기타 성분, 즉, 부형제의 용융되지 않은 및/또는 연화되지 않은 및/또는 용해되지 않은 입자의 크기에 따라 좌우된다. 그러므로, 용융 압출물의 평균 직경은 바람직하게는 100 내지 1000 ㎛ 범위, 보다 바람직하게는 200 내지 800 ㎛, 보다 더 바람직하게는 350 내지 700 ㎛, 더욱 더 바람직하게는 400 내지 650 ㎛, 예를 들면, 약 500 내지 600 ㎛ 범위 내이다. 다른 바람직한 구체예에서, 용융 압출물의 평균 직경은 300 내지 600 ㎛ 범위, 예를 들면 400 내지 500 ㎛ 범위 내이다.

용융 압출물의 직경은 바람직하게는 시간에 따라 일정하다. 따라서, 전술된 평균 입자 직경은 바람직하게는 ±20%, 및 보다 바람직하게는 ±10%, 예를 들면 ±5%로 달성된다.

레이저 직경 측정은 선택적으로, 압출물의 직경을 지속적으로 모니터링하기 위해 컨베이어 벨트와 펠렛제조기 사이에서 수행될 수 있다. 모니터링 시스템에 의해 제공되는 정보는 컨베이어 벨트 속도 및/또는 닙 롤러 속도의 조정을 안내하는데 이용될 수 있다. 레이저 직경 측정은 또한, 압출물의 평균 직경을 결정하는데 이용될 수 있다.

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 입자를 제조하기 위해, 용융 압출물이 절단된다. 절단은 당해 기술분야에 공지된 임의의 통상적인 과정에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 용융 압출물은 닙 롤에 의해 펠렛제조기 내로 공급될 수 있다. 그 후, 펠렛제조기는 공급된 압출물을 예를 들면, 회전식 나이프 절단기(rotary knife cutter)를 이용하여, 미리 정해진 길이, 예를 들면, 약 1000 ㎛ 미만의 평균 길이, 바람직하게는 약 800 ㎛ 미만의 평균 길이, 보다 더 바람직하게는 약 650 ㎛ 미만의 평균 길이, 예를 들면, 약 600 ㎛ 또는 500㎛의 길이로 절단한다. 다른 바람직한 구체예에서, 공급된 압출물은 약 300 내지 600 ㎛의 평균 길이, 예를 들면, 약 400 ㎛, 450 ㎛, 또는 500 ㎛의 평균 길이로 절단된다. 용융 압출물의 공급 속도, 예를 들면 컨베이어 벨트 속도, 및 펠렛제조기 절단기 속도가 입자의 길이를 대체로 결정한다. 입자의 최소 평균 길이는 예를 들면, 400 ㎛ 내지 200 ㎛ (예를 들면, 200 ㎛)일 수 있다. 입자의 평균 길이는 따라서, 바람직하게는 200 내지 1000 ㎛, 예를 들면 약 300 ㎛, 약 400 ㎛ 또는 약 500 ㎛, 보다 바람직하게는 400 내지 800 ㎛, 예를 들면, 약 400 내지 500 ㎛, 보다 더 바람직하게는 450 내지 700 ㎛, 예를 들면, 450 내지 600 ㎛, 더욱 더 바람직하게는 500 내지 650 ㎛, 예를 들면, 약 500 내지 600 ㎛ 범위 내이다.

바람직한 절단 과정에서, 절단기는 용융 압출물이 다이 플레이트의 오리피스로부터 압력 하에 여전히 연화된 채 빠져나올 때 그것을 절단한다. 절단기는 적합하게는, 오리피스를 통과하기 위해 다이-헤드의 표면을 쓸고 지나가고(sweep over) 빠져나오는 용융 압출물을 미리 정해진 크기로 절단하는, 하나 이상의 블레이드를 갖는 회전 절단기(rotary cutter), 예를 들면, 미세펠렛제조기(micropelletise)이다. 절단된 용융 압출물 입자는 확장되고 냉각되면서, 그 입자는 원형의 표면(rounded surface)을 형성하는 경향이 있다. 압출 압력, 압출 속도 및 절단기 블레이드의 속도의 적절한 조정에 의해, 구형의 또는 구형에 가까운 입자가 수득되도록 배열되는 것이 가능하다. 대안적으로, 이 공정은 원하는 경우, 막대(rod)를 생성하도록 작동될 수 있다. 구형의 또는 구형에 가까운 입자를 수득하는 것이 바람직한 경우, 압출 압력, 압출 속도 및 절단기 블레이드의 속도의 적절한 조정에 의해, 약 1000 ㎛ 미만의 평균 길이/직경, 바람직하게는 약 900 ㎛ 미만의 평균 길이/직경, 보다 더 바람직하게는 약 800 ㎛ 미만의 평균 길이/직경, 예를 들면, 약 700 ㎛, 약 600 ㎛, 약 500 ㎛, 약 400 ㎛, 약 300 ㎛, 약 200 ㎛ 또는 약 100 ㎛의 평균 길이/직경을 갖는 구형의 또는 구형에 가까운 입자가 수득될 수 있다. 특히 바람직한 구체예에서, 용융 압출물은 이 방법을 이용하여 절단되어, 700 ㎛ 미만, 바람직하게는 650 ㎛ 미만, 보다 더 바람직하게는 550 ㎛ 미만, 예를 들면, 450 ㎛ 미만, 400 ㎛ 미만, 300 ㎛ 미만, 200 ㎛ 미만 또는 100 ㎛ 미만의 평균 길이/직경을 갖는 입자를 생성할 수 있다. 다른 바람직한 구체예에서, 용융 압출물은 절단되어, 약 100 내지 1000 ㎛ 범위, 예를 들면, 200 내지 900 ㎛, 약 300 내지 800 ㎛, 약 400 내지 700 또는 약 500 내지 650 ㎛ 범위의 평균 길이/직경을 갖는 입자를 생성한다. 두 개의 정반대의 블레이드를 갖는 회전 절단기가 바람직하다. 이상적으로는, 압출 다이 헤드 오리피스에 대한 내측 및 외측 경계는 비-점착성 물질, 예를 들면, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)에 의해 코팅된다. 일 구체예에서, 압출물을 냉각시키고 고형화를 가속화하기 위해 공기의 흐름은 다이-헤드 표면을 향하고, 공기는 저하된 온도로 존재한다.

이 방법에 의해 제조된 구형 다중입자는 다수의 가능한 이점을 제공한다:

·더 우수한 배치 배 배치 재현성.

·더 용이한 코팅 및 더 낮은 코팅 중량 요구.

·더 우수한 캡슐 충진 및 더 높은 수율.

·상승된 온도에서의 더 높은 안정성.

·더 높은 내변조성.

·감소된 하류 공정.

·상이한 길이의 펠렛 및 정전하의 가닥 부서짐(strand shattering)과 같은, 가닥을 운송하고 펠렛화하는 동안 야기되는 문제의 감소 또는 제거.

본 발명의 투여 제형에서, 전술된 입자는 매트릭스 내에 혼입된다. 본 명세서에서 사용되는, 용어 "매트릭스(matrix)"는 투여 제형 내에 존재하는 연속 상을 지칭하는 것으로 사용된다. 본 발명의 투여 제형의 매트릭스는 바람직하게는 하나 이상의 겔 형성제 및/또는 실리콘을 포함한다. 바람직한 실리콘은 하기 기술된다.

바람직하게는, 투여 제형의 매트릭스는 하나 이상의 겔 형성제를 포함한다. 바람직한 겔 형성제는 중합체이다. 매트릭스 중에 존재하는 중합체들의 평균 분자량은 달리 명시되지 않은 경우, 수 평균(number average)이다.

본 명세서에서 사용되는, 용어 "겔 형성제(gell-forming agent)"는 용매 (예를 들면, 물)와 접촉시, 그 용매를 흡수하고 팽윤함으로써 점성 또는 반-점성의 물질을 형성하는 화합물을 지칭하는 것으로 사용된다. 이 물질은 수성 및 수성 알코올(aquous alcoholic) 매질 중의 내입된(embedded) 입자로부터의 약물 방출을 조절할 수 있다. 완전히 수화되었을 때, 농후한 점성 용액 또는 분산액이 일반적으로 생성되며, 이는 용해된 약물의 일정한 양을 함유할 수 있고 및 시린지 내로 유입될(drawn) 수 있는, 유리 용매(free solvent)의 양을 유의성 있게 감소 및/또는 최소화시킨다. 형성된 겔은 또한, 겔 구조 내에 약물을 포획함으로써, 용매로 추출가능한 약물의 총량을 감소시킬 수 있다. 따라서, 겔 형성제는 본 발명의 투여 제형에 내변조성을 부여하는데 중요한 역할을 수행할 수 있다.

본 발명의 투여 제형에 이용될 수 있는 바람직한 겔 형성제는, 약제학적으로 허용가능한 중합체, 통상적으로는 히드로겔과 같은 친수성 중합체를 포함한다. 겔 형성제로 이용하기에 바람직한 중합체는 적절한 용매와 접촉시, 높은 점도를 나타낸다. 높은 점도는, 남용자가 투여 제형의 내용물을 수성 및/또는 수성 알코올 비히클(vehicle) 중에 파쇄 및 용해시키고, 이를 정맥내 주사하고자 시도하는 경우, 고도로 점성인 겔의 형성을 강화시킬 수 있다.

겔 형성제로서 이용될 수 있는 중합체의 대표적인 예들은 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르보머, 폴리(우론)산, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이들 중합체 각각의 바람직한 특징이 하기에 기술된다.

본 발명의 투여 제형에 이용하에 특히 바람직한 실리콘 및 겔 형성제 (예를 들면, 중합체)는 경화성 실리콘 및 겔 형성제이다. 본 명세서에서 사용되는, 용어 경화성(curable)은 예를 들면, 가열에 의해 가교화될 수 있는 작용제, 통상적으로 중합체를 지칭하기 위해 사용된다. 경화 과정 동안 도입되는 가교화는, 작용제, 예를 들면 중합체를 경화 또는 강화(harden or toughen)시키고, 그에 의해 투여 제형에 파쇄 저항성을 부여하는 기능을 한다. 그와 같은 투여 제형은 파쇄 저항성을 제공하는 2가지 메커니즘, 즉 경화된 매트릭스 및 입자에 의한 메커니즘을 포함하므로, 특히 바람직하다.

경화성 작용제로 이용될 수 있는 중합체의 대표적인 예는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 카르보머, 폴리(우론)산, 실리콘, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 경화성 겔 형성제는 폴리에틸렌 옥사이드이다. 또다른 바람직한 경화성 작용제는 실리콘이다.

폴리에틸렌 옥사이드

본 발명의 투여 제형의 매트릭스는 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide, PEO)를 포함할 수 있다. 본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 PEO는 바람직하게는 단일중합체이다. 특히 바람직하게는, PEO는 반복된 옥시에틸렌 기, 즉 n이 약 2000 내지 약 180,000일 수 있는, -(O-CH₂-CH₂)_n-를 갖는 단일중합체이다.

특히 바람직하게는, PEO는 예를 들면, 유동학적 측정에 기초할 때, 약 1,000,000 이상의 평균 분자량을 갖는다. 보다 더 바람직하게는, PEO는 약 2,000,000 내지 약 7,000,000, 예를 들면 약 3,000,000 내지 약 4,000,000의 평균 분자량을 갖는다.

바람직하게는, PEO는 25℃에서 2% 수용액으로서, 400 내지 5,000 cps의 점도를 가지며, 보다 바람직하게는, PEO는 25℃에서 2% 수용액으로서, 400 내지 800 cps의 점도를 갖고; 더욱 더 바람직하게는, 25℃에서 2% 수용액으로서, 2,000 내지 4,000 cps의 점도를 갖는다. PEO는 또한 바람직하게는, 25℃에서 1% 수용액으로서, 1,500 내지 12,000 cps의 점도를 갖고, 보다 바람직하게는, 25℃에서 1% 수용액으로서, 1,650 내지 5,500 cps의 점도를 가지며, 보다 더 바람직하게는 25℃에서 1% 수용액으로서, 5,500 내지 7,500 cps의 점도를 갖고, 더욱 더 바람직하게는, 25℃에서 1% 수용액으로서, 7,500 내지 10,000 cps의 점도를 가질 수 있다.

특히 바람직하게는, 본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 PEO는 하기 표에 기술된 바와 같은 평균 분자량 및 점도를 갖는 중합체이다. 예를 들면, 본 발명의 투여 제형에 이용하기에 바람직한 PEO는 4,000,000의 평균 분자량 및 25℃에서 1% 수용액으로서, 1,650 내지 5,500 cps의 점도를 갖는다. 본 발명의 투여 제형에 이용하기 위한 또다른 바람직한 PEO는, 5,000,000의 평균 분자량 및 25℃에서 1% 수용액으로서, 5,500 내지 7,500 cps의 점도를 갖는다. 본 발명의 투여 제형에 이용하기 위한 또다른 바람직한 PEO는 7,000,000의 평균 분자량 및 25℃에서 1% 수용액으로서, 7,500 내지 10,000 cps의 점도를 갖는다.

본 발명의 일부 구체예에서, 매트릭스는 상이한 분자량을 갖는 PEO의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 투여 제형에서는 유동학적 측정에 기초하여, 1,000,000 이상 (예를 들면, 전술된 바와 같은 2,000,000 내지 7,000,000)의 평균 분자량을 갖는 PEO 및 유동학적 측정에 기초하여, 1,000,000 미만 (예를 들면, 200,000 내지 800,000)의 평균 분자량을 갖는 PEO를 포함하는 것이 유리할 수 있다. 그와 같은 투여 제형은 파쇄 저항성 및 변형 및/또는 제어된, 예를 들면 지속적인, 약물 방출의 유리한 특징들을 가질 수 있다.

본 발명의 투여 제형에 이용하기에 적합한 PEO는 Dow로부터 상업적으로 입수가능하다. 예를 들면, Polyox WSR N-12K, Polyox N-60K, Polyox WSR 301 NF 또는 Polyox WSR 303NF가 본 발명의 투여 제형에 이용될 수 있다.

폴리비닐 알코올

본 발명의 투여 제형의 매트릭스는 폴리비닐 알코올을 포함할 수 있다. 폴리비닐 알코올은 바람직하게는 약 20,000 내지 약 200,000의 평균 분자량을 갖는다. 폴리비닐 알코올의 점도는 바람직하게는, 25℃에서 4% 수용액으로서 약 4 내지 약 65 cps이다.

매트릭스에 이용되는 폴리비닐 알코올은 바람직하게는, 수용성 중합체이다. 바람직한 폴리비닐 알코올은 n이 약 500 내지 약 5,000의 범위일 수 있는, 식 -(C₂H₄O)_n-을 갖는다. 본 발명의 투여 제형의 매트릭스에서 이용될 수 있는 상업적으로 입수가능한 폴리비닐 알코올 중합체의 대표적인 예는 Spectrum Chemical Manufacturing Corporation로부터 입수가능한 PVA, USP를 포함한다.

히드록시프로필 메틸셀룰로오스

본 발명의 투여 제형의 매트릭스는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 중합체를 포함할 수 있다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 점도는 바람직하게는 25℃에서 2% 수용액으로서 약 1,000 내지 약 150,000 cps, 보다 바람직하게는 약 3,000 내지 120,000 cps, 예를 들면, 3,000 내지 5,600 cps, 11,250 내지 21,000 cps 또는 80,000 내지 120,000 cps이다.

본 발명의 투여 제형의 매트릭스에 존재하는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 바람직하게는 수용성 중합체이다. 본 발명의 투여 제형에 이용될 수 있는 상업적으로 입수가능한 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 중합체의 예는, The Dow Chemical Company로부터 입수가능한 Methocel™ K4M, Methocel™ K15M 및 Methocel™ K100M을 포함한다.

카르보머

본 발명의 투여 제형의 매트릭스는 카르보머를 포함할 수 있다. 카르보머는 바람직하게는 700,000 내지 약 4,000,000,000 범위의 분자량을 갖는다. 카르보머의 점도는 바람직하게는 중성 pH에서, 25℃에서 1% 수용액으로서 약 4000 내지 약 39,400 cps 범위 내이다. 본 발명의 투여 제형의 매트릭스에 존재할 수 있는 상업적으로 입수가능한 카르보머는 Lubrizol로부터 입수가능한, Carbopol^® 934P NF, Carbopol^® 974P NF 및 Carbopol^® 971P NF를 포함한다.

폴리우론산

본 발명의 투여 제형의 매트릭스는 폴리우론산, 바람직하게는 수용성 폴리우론산을 포함할 수 있다. 매트릭스에 이용될 수 있는 폴리우론산의 수용성 염의 예는, 알긴산의 알칼리 금속염 및 펙트산(pectic acid)의 알칼리 금속염을 포함한다. 바람직한 매트릭스에서, 폴리우론산의 수용성 염은 실제로 2개의 폴리우론산, 즉, 만누우론산(mannuronic acid)과 굴루론산(guluronic acid)의 혼합물인, 알긴산의 염이다. 본 발명의 투여 제형의 매트릭스에 이용될 수 있는 알긴산의 알칼리 금속염의 예는 소듐 알기네이트, 포타슘 알기네이트 및 암모늄 알기네이트를 포함한다. 동일하거나 상이한 점도를 갖는, 동일하거나 또는 상이한 알긴산 염의 혼합물이 이용될 수 있다.

실리콘

본 발명의 투여 제형의 매트릭스는 실리콘, 바람직하게는 100℃ 미만의 온도에서 경화될 수 있는 실리콘을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 실리콘은, 실리콘-결합된 수소 원자를 갖는 폴리디오르가노실록산(polydiorganosiloxane)과의 반응에 이용가능한, 실리콘-결합된 불포화 유기 작용기, 예를 들면 비닐 작용기를 갖는, 폴리디오르가노실록산을 포함하는 실리콘이다. 적합한 실리콘은 그의 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 통합된, EP-A-0425154에 기술되어 있다.

본 발명의 투여 제형의 매트릭스는 선택적으로는 윤활제를 포함할 수 있다. 바람직한 윤활제는 입자의 조성과 관련하여 전술된 윤활제들이다. 매트릭스 중에 존재하는 윤활제의 양은 매트릭스의 총 중량 기준으로, 바람직하게는 1 내지 10 %wt의 범위, 바람직하게는 2 내지 5 %wt의 범위 내이다.

본 발명의 투여 제형의 매트릭스는 당해 기술분야에서 통상적인 기타 부형제, 예를 들면, 희석제, 결합제, 과립화 보조제, 착색제, 향미제, 활택제, 습윤 조절제(wet-regulating agent) 및 붕해제를 추가적으로 포함할 수 있다. 통상의 기술자는 이들 부형제 각각의 적절한 양을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 투여 제형은, 투여 제형의 총 중량 기준으로, 15 내지 80 %wt, 보다 바람직하게는 20 내지 60 %wt, 보다 더 바람직하게는 30 내지 55 %wt, 더욱 더 바람직하게는 35 내지 45 %wt의 입자를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 투여 제형은, 투여 제형의 총 중량 기준으로, 20 내지 85 %wt, 보다 바람직하게는 30 내지 70 %wt, 보다 더 바람직하게는 45 내지 65 %wt, 더욱 더 바람직하게는 50 내지 60 %wt의 매트릭스를 포함한다. 본 발명의 투여 제형의 이점은 동일한 입자들이 상이한 양으로 매트릭스 물질과 혼합되어, 그에 의해 상이한 강도를 갖는 투여 제형을 제조할 수 있다는 것이다. 또한, 본 발명의 투여 제형은 우수한 내변조성을 갖기 때문에, 연장된 시간에 걸쳐 약물 방출을 제공하는, 고강도 투여 제형이 제조될 수 있다. 유리하게는, 그와 같은 투여 제형은 1일 1회 또는 2회의 투여만을 필요로 할 수 있다.

본 발명의 투여 제형은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다, 그러나 바람직하게는, 투여 제형은 압축에 의해 제조된다. 따라서, 본 명세서에서 앞서 정의된 입자는 바람직하게는, 매트릭스 물질과 혼합, 예를 들면 혼화 및/또는 과립화 (예를 들면, 습식 과립화)되고, 그 후 결과로 얻은 혼합물 (예를 들면, 혼화물 또는 과립)을 바람직하게는 주형(mould) 내에서 압축하여 정제를 형성한다. 본 명세서에서 기술된 입자는 또한, (예를 들면, 지방 알코올 및/또는 수용성 왁스 및/또는 수-불용성 왁스를 이용한) 용융 과립화 또는 고전단(high shear) 과립화 및 뒤이은 압축과 같은, 기타 공정을 이용하여 매트릭스 내에 혼입될 수 있는 것으로 예상된다.

투여 제형의 매트릭스가 경화성 작용제, 예를 들면, PEO를 포함하는 경우, 제조 방법은 바람직하게는, 경화성 물질, 예를 들면, PEO를 포함하는 투여 제형을 약 60℃ 이상, 바람직하게는 약 65℃ 이상, 보다 바람직하게는 약 70℃ 이상, 예를 들면 50 내지 100℃의 온도까지 가열하는 단계를 또한 포함한다. 특히 바람직한 방법에서, 투여 제형은 약 60℃ 내지 약 90℃의 온도, 바람직하게는 약 65℃ 내지 약 85℃, 또는 약 70℃ 내지 약 80℃의 온도로 가열된다. 이러한 가열 또는 "경화" 공정은 경화성 작용제, 예를 들면 PEO에, 파쇄 저항성을 제공한다. 상기 가열 또는 경화 단계는 바람직하게는 원하는 파쇄 저항성을 달성하기에 적합한 시간 동안 수행된다. 이는 예를 들면, 1분 이상일 수 있다. 본 발명의 투여 제형의 바람직한 제조 방법에서, 경화는 약 5분 이상 동안, 바람직하게는 약 15분 이상, 보다 바람직하게는 약 30분 이상, 보다 더 바람직하게는 약 60분 이상, 예를 들면 약 90분 이상 동안 수행된다. 특히 바람직한 방법에서, 경화는 약 1분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 5분 내지 약 12시간, 보다 더 바람직하게는 약 30분 내지 약 6시간, 예를 들면 약 1시간 내지 약 3시간의 시간 동안 수행된다. 경화는 바람직하게는 투여 제형의 형성 후에 수행된다.

본 발명의 투여 제형은 선택적으로, 코팅, 예를 들면 미용(cosmetic) 코팅을 포함한다. 코팅은 바람직하게는 투여 제형의 형성 후 적용된다. 코팅은 경화 공정의 전 또는 후에 적용될 수 있다. 바람직한 코팅은 Colorcon으로부터 입수가능한 Opadry^® 코팅이다. 다른 바람직한 코팅은 역시 Colorcon으로부터 입수가능한, Opaglos^® 코팅이다.

통상의 기술자는 투여 제형에 포함될 적절한 약물의 양을 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들면, 진통제의 경우, 투여 제형에 존재하는 약물의 총 양은 무통증(analgesia)을 제공하는데 충분한 양이다. 1회 투여량(dose)으로 환자에게 투여되는 약물의 총 양은, 약물의 속성, 환자의 체중, 통증의 중증도, 기타 투여된 치료제들의 속성 등을 포함하는, 다수의 인자들에 따라 달라질 것이다. 전술된 바와 같이, 본 발명의 투여 제형의 이점은 상이한 강도의 투여 제형이 용이하게 제조될 수 있다는 것이다. 일반적인 지침으로서, 본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 약물의 총 양은 1 내지 500 mg, 보다 바람직하게는 2 내지 200 mg, 보다 더 바람직하게는 5 내지 100 mg, 예를 들면, 약 10 내지 50 mg의 범위 내일 수 있다. 예를 들면, 약물이 히드로모르폰 HCl인 경우, 투여 제형 중 약물의 총 양은 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 28 또는 32 mg일 수 있다. 약물이 옥시코돈 HCl인 경우, 투여 제형 중 약물의 총 양은 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 또는 80 mg일 수 있다.

본 발명의 바람직한 투여 제형은 예를 들면, 복용되고, 위액 및 그 다음 장액(intestinal fluid)에 노출될 경우, 제어된 방출 프로파일로 약물을 방출한다. 정밀한 방출 프로파일은 예를 들면, 입자의 조성, 매트릭스의 조성 및/또는 입자와 매트릭스의 비율을 변화시킴으로써 변경시킬 수 있다.

본 발명의 바람직한 투여 제형은 연장-방출형 투여 제형이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "연장-방출형 투여 제형(extended-release dosage form)"은 "지속-방출형 투여 제형(sustained-release dosage form)" 및 "지연-방출형 투여 제형(prolonged-release dosage form)"과 동일한 의미를 갖고, 37℃에서 0% 에탄올을 포함하며, 효소를 포함하지 않는 가상 위액(simulated gastric fluid without enzyme, SGF) 900 mL에서, 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정될 경우, 6시간 이상, 예를 들면, 12시간 이상에 걸쳐 약물을 지속적으로 방출하는 투여 제형을 지칭한다. 따라서, 예를 들면, 용해의 최초 1시간 동안 (즉 0시간 내지 1시간 사이) 약물의 5% 이상, 예를 들면, 10% 이상 (투여 제형 내에 본래 존재하는 약물의 총 중량 기준)이 방출될 수 있다. 본 발명의 바람직한 투여 제형은 37℃에서 0% 에탄올을 포함하며, 효소를 포함하지 않는 가상 위액(SGF) 900 mL에서, 100 rpm으로 USP 장치 1(바스켓)에서 측정될 경우, 8 내지 12시간 이상의 기간에 걸쳐 약물을 지속적으로 방출한다. 본 발명의 다른 특히 바람직한 투여 제형은, 37℃에서 0% 에탄올을 포함하며, 효소를 포함하지 않는 가상 위액(SGF) 900 mL에서, 100 rpm으로 USP 장치 1(바스켓)에서 측정될 경우, 12 내지 24시간 이상의 기간에 걸쳐 약물을 지속적으로 방출한다.

본 발명의 추가적인 바람직한 투여 제형에서, 37℃에서 0% 에탄올을 포함하며, 효소를 포함하지 않는 가상 위액(SGF) 900 mL에서, 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정될 경우, 1시간 차에 연장-방출형 투여 제형으로부터 방출되는 약물의 양은, (상기 투여 제형 내에 본래 존재하는 약물의 총 중량 기준으로) 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 보다 바람직하게는 8% 미만, 예를 들면 5% 미만이다. 즉, 본 발명의 투여 제형은 바람직하게는, 높은 초기 방출 속도(release rate)를 갖지 않는다. 오히려, 본 발명의 투여 제형은 방출 프로파일 전체에 걸쳐 제어된 방출을 제공한다.

본 발명의 추가적인 바람직한 투여 제형은, 37℃에서 0% 에탄올을 포함하며, 효소를 포함하지 않는 가상 위액(SGF) 900 mL에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정될 경우, 1시간 후 투여 제형의 총 중량 기준으로 약 0 내지 30 %wt(예를 들면, 투여 제형의 총 중량 기준 10 내지 20 %wt) 및, 12시간 후, 투여 제형의 총 중량 기준으로 80 %wt보다 높은 비율(예를 들면, 투여 제형의 총 중량 기준 85 내지 99 %wt)의 인 비트로 방출을 제공한다.

본 발명의 다른 바람직한 투여 제형은, 37℃에서 0% 에탄올을 포함하며, 효소를 포함하지 않는 가상 위액(SGF) 900 mL에서 100 rpm으로 USP 장치 1 (바스켓)에서 측정될 경우, 1시간 후 방출된 투여 제형의 총 중량 기준으로 약 0 내지 30 %wt(예를 들면, 투여 제형의 총 중량 기준 10 내지 20 %wt), 및 24시간 후, 방출된 투여 제형의 총 중량 기준으로 80 %wt보다 높은 비율(예를 들면, 투여 제형의 총 중량 기준 85 내지 99 %wt)의 인 비트로 방출을 제공한다. 이들 투여 제형의 경우, 12시간 후, 투여 제형의 총 중량 기준으로, 바람직하게는 40 내지 70 %wt(예를 들면, 투여 제형의 총 중량 기준으로 50 내지 60 %wt)이 방출된다.

투여 제형 내에 존재하는 약물이 히드로모르폰 또는 그의 염(예를 들면, 히드로모르폰 HCl)인 경우, 투여 제형의 인 비트로 용해율은, 37℃에서 900 mL의 수성 완충액(pH 1.6 내지 7.2)에서 100 rpm으로, (약전 XXI (1985)에 기술된 바와 같은) USP 패들법(Paddle Method)에 의해 측정할 경우, 1시간 후 방출된 히드로모르폰 12.5 내지 42.5 % (중량 기준), 2시간 후 방출된 히드로모르폰 25 내지 55 % (중량 기준), 4시간 후 방출된 히드로모르폰 45 내지 75 % (중량 기준), 및 6시간 후 방출된 히드로모르폰 55 내지 85 % (중량 기준)로서, 인 비트로 방출 속도는 pH 1.6 내지 7.2의 pH에 대해 독립적이고, 그로서 인 비보에서 수득되는 히드로모르폰의 최대 혈장 수준은 투여 제형의 투여 2 내지 4시간 후에 나타난다.

바람직하게는, 용해율은 1시간 후 방출된 히드로모르폰 17.5 내지 37.5 % (중량 기준), 2시간 후 방출된 히드로모르폰 30 내지 50 % (중량 기준), 4시간 후 방출된 히드로모르폰 50 내지 70 % (중량 기준), 및 6시간 후 방출된 히드로모르폰 60 내지 80 % (중량 기준)이다. 가장 바람직하게는, 용해율은 1시간 후 방출된 히드로모르폰 22.5 내지 32.5 % (중량 기준), 2시간 후 방출된 히드로모르폰 35 내지 45 % (중량 기준), 4시간 후 방출된 히드로모르폰 55 내지 65 % (중량 기준), 및 6시간 후 방출된 히드로모르폰 65 내지 75 % (중량 기준)이다.

앞 단락에서 사용된, "pH에 대해 독립적인(independent of pH)"은 (900 mL 수성 완충액에서 100 rpm으로 (약전 XXI (1985)에 기술된 바와 같은) USP 패들법을 이용하여 인 비트로에서 측정될 경우) 임의의 주어진 시점에, pH 1.6에서 방출된 히드로모르폰의 양과 pH 7.2 이하의 임의의 다른 pH에서 방출된 양의 차이가 10 % (중량 기준) 이하인 것을 의미하며, 방출된 양은 모든 경우에 3회 이상의 실험의 평균이다.

앞 단락에서 사용된, "인 비보에서 수득되는 히드로모르폰의 최대 혈장 수준(peak plasma level of hydromorphone obtained in vivo)"은 자원자들을 대상으로 단일 투여량 약동력학적 연구를 수행할 경우, 6명 이상의 건강한 자원자의 혈장에서 관찰된 히드로모르폰의 최대 평균 농도를 지칭한다.

바람직하게는, 히드로모르폰의 최대 혈장 수준은 투여 제형의 투여 후 2.25 내지 3.75 시간 후 인 비보에서 수득된다.

투여 제형 내에 존재하는 약물이 옥시코돈 또는 그의 염(예를 들면, 옥시코돈 HCl)인 경우, 투여 제형의 인 비트로 용해율은, 37℃에서 900 mL의 수성 완충액 (pH 1.6 내지 7.2)에서 100 rpm으로, (약전 XXII (1990)에 기술된 바와 같은) USP 패들법에 의해 측정할 경우, 1시간 후 방출된 옥시코돈 12.5 내지 42.5 % (중량 기준), 2시간 후 방출된 옥시코돈 25 내지 56 % (중량 기준), 4시간 후 방출된 옥시코돈 45 내지 75 % (중량 기준), 및 6시간 후 방출된 옥시코돈 55 내지 85 % (중량 기준)이고, 상기 인 비트로 방출 속도는 pH에 대해 실질적으로 독립적이므로, 인 비보에서 수득되는 옥시코돈의 최대 혈장 수준은 상기 투여 제형의 투여 후 2 내지 4.5 시간 후 나타난다.

바람직하게는, 용해율은 1시간 후 방출된 옥시코돈 17.5 내지 38 % (중량 기준), 2시간 후 30 내지 50 % (중량 기준), 4시간 후 50 내지 70 % (중량 기준), 및 6시간 후 60 내지 80 % (중량 기준)이다. 가장 바람직하게는, 용해율은 1시간 후 방출된 옥시코돈 17.5 내지 32.5 % (중량 기준), 2시간 후 35 내지 45 % (중량 기준), 4시간 후 55 내지 65 % (중량 기준), 및 6시간 후 65 내지 75 % (중량 기준)이다.

옥시코돈과 관련하여 앞 단락에서 사용되는 용어 "pH에 대해 실질적으로 독립적인(substantially independent of pH)"은 (900 mL 수성 완충액에서 100 rpm으로 (약전 XXII (1990)에 기술된 바와 같은) USP 패들법을 이용하여 인 비트로에서 측정될 경우) 임의의 주어진 시점에, 예를 들면, pH 1.6에서 방출된 옥시코돈의 양과, 임의의 다른 pH, 예를 들면, pH 7.2에서 방출된 양의 차이가 10 % (중량 기준) 이하인 것을 의미하며, 방출된 양은 모든 경우에서, 3회 이상의 실험의 평균이다.

옥시코돈과 관련하여 앞 단락에서 사용된, "인 비보에서 수득되는 옥시코돈의 최대 혈장 수준(peak plasma level of oxycodone obtained in vivo)"은 자원자들을 대상으로 단일 투여량 약동력학적 연구를 수행할 경우, 6명 이상의 건강한 자원자의 혈장에서 관찰된 옥시코돈의 최대 평균 농도를 지칭한다.

투여 제형이 옥시코돈 또는 그의 염 (예를 들면, 옥시코돈 HCl) 및 날록손 (예를 들면, 날록손 HCl)을 포함하는 경우, 투여 제형은 바람직하게는, HPLC를 이용하여 pH 1.2에서 USP 바스켓법을 적용하여 결정할 경우, 15분 후 1 내지 40% (중량 기준), 바람직하게는 5 내지 35 % (중량 기준), 보다 바람직하게는 10 내지 30 % (중량 기준), 및 훨씬 더 바람직하게는 15 내지 25 % (중량 기준)의 옥시코돈 및/또는 날록손을 방출한다. 바람직한 투여 제형은 전술된 방법에 의해 결정할 경우, 15분 후 15 내지 20% (중량 기준), 20 내지 25 % (중량 기준), 약 15 % (중량 기준), 약 20 % (중량 기준) 또는 약 25 % (중량 기준)의 옥시코돈 및/또는 날록손을 방출한다.

다른 구체예에서, 옥시코돈 또는 그의 염 (예를 들면, 옥시코돈 HCl), 및 날록손 (예를 들면, 날록손 HCl)을 포함하는 투여 제형은 HPLC를 이용하여 pH 1.2에서 USP 바스켓법을 적용하여 결정할 경우, 1시간 후 25 내지 65 % (중량 기준), 바람직하게는 30 내지 60 % (중량 기준), 보다 바람직하게는 35 내지 55 % (중량 기준), 및 훨씬 더 바람직하게는 40 내지 50 % (중량 기준)의 옥시코돈 및/또는 날록손을 방출한다. 바람직한 투여 제형은 전술된 방법에 의해 결정할 경우, 1시간 후, 40 내지 45 % (중량 기준), 45 내지 50 % (중량 기준), 약 40 % (중량 기준), 약 45 % (중량 기준), 또는 약 50 % (중량 기준)의 옥시코돈 및/또는 날록손을 방출한다.

다른 구체예에서, 옥시코돈 또는 그의 염 (예를 들면, 옥시코돈 HCl), 및 날록손 (예를 들면, 날록손 HCl)을 포함하는 투여 제형은 HPLC를 이용하여 pH 1.2에서 USP 바스켓법을 적용하여 결정할 경우, 2시간 후 40 내지 80 % (중량 기준), 바람직하게는 45 내지 75 % (중량 기준), 보다 바람직하게는 45 내지 70 % (중량 기준), 및 훨씬 더 바람직하게는 45 내지 50 % (중량 기준), 50 내지 55 % (중량 기준), 55 내지 60 % (중량 기준), 60 내지 65 % (중량 기준), 또는 65 내지 70 % (중량 기준)의 옥시코돈 및/또는 날록손을 방출한다. 바람직한 투여 제형은 전술된 방법에 의해 결정할 경우, 2시간 후, 약 45 % (중량 기준), 약 50 % (중량 기준), 약 55 % (중량 기준), 약 60 % (중량 기준), 약 65 % (중량 기준) 또는 약 70 % (중량 기준)의 옥시코돈 및/또는 날록손을 방출한다.

다른 구체예에서, 옥시코돈 또는 그의 염 (예를 들면, 옥시코돈 HCl), 및 날록손 (예를 들면, 날록손 HCl)을 포함하는 투여 제형은 HPLC를 이용하여 pH 1.2에서 USP 바스켓법을 적용하여 결정할 경우, 4시간 후 70 내지 100 % (중량 기준), 바람직하게는 75 내지 95 % (중량 기준), 보다 바람직하게는 80 내지 95 % (중량 기준), 및 훨씬 더 바람직하게는 80 내지 90 % (중량 기준)의 옥시코돈 및/또는 날록손을 방출한다. 바람직한 투여 제형은 전술된 방법에 의해 결정할 경우, 4시간 후, 80 내지 85 % (중량 기준), 85 내지 90 % (중량 기준), 약 80 % (중량 기준), 약 85 % (중량 기준) 또는 약 90 % (중량 기준)의 옥시코돈 및/또는 날록손을 방출한다.

다른 구체예에서, 옥시코돈 또는 그의 염 (예를 들면, 옥시코돈 HCl), 및 날록손 (예를 들면, 날록손 HCl)을 포함하는 투여 제형은 HPLC를 이용하여 pH 1.2에서 USP 바스켓법을 적용하여 결정할 경우, 7시간 후 70 내지 100 % (중량 기준), 바람직하게는 75 내지 100 % (중량 기준), 보다 바람직하게는 80 내지 95 % (중량 기준), 및 훨씬 더 바람직하게는 80 내지 85 % (중량 기준), 85 내지 90 % (중량 기준) 또는 90 내지 95 % (중량 기준)의 옥시코돈 및/또는 날록손을 방출한다. 바람직한 투여 제형은 전술된 방법에 의해 결정할 경우, 7시간 후, 약 80 % (중량 기준), 약 85 % (중량 기준), 약 90 % (중량 기준) 또는 약 95 % (중량 기준)의 옥시코돈 및/또는 날록손을 방출한다.

다른 구체예에서, 옥시코돈 또는 그의 염 (예를 들면, 옥시코돈 HCl), 및 날록손 (예를 들면, 날록손 HCl)을 포함하는 투여 제형은 HPLC를 이용하여 pH 1.2에서 USP 바스켓법을 적용하여 결정할 경우 85 내지 100 % (중량 기준), 바람직하게는 90 내지 100 % (중량 기준), 보다 바람직하게는 95 내지 100 % (중량 기준), 및 훨씬 더 바람직하게는 97 내지 100 % (중량 기준)의 옥시코돈 및/또는 날록손을 방출한다.

약물이 투여 제형의 매트릭스 내에 보호된다는 사실에 기인하는 본 발명의 투여 제형의 추가적인 이점은, 상기 약물이 거의 분해되지 않는다는 것이다. 바람직한 투여 제형에서, 분해에 의한 약물의 소실은, 6개월에 걸쳐 40℃ 및 상대습도 75%의 가속 저장 조건(accelerated storage condition)에 노출된 후, 10 % (중량 기준) 미만, 바람직하게는 5 % (중량 기준) 미만, 보다 더 바람직하게는 1 % (중량 기준) 미만이다.

본 발명의 입자 및 투여 제형은 의약에서, 예를 들면, 진통제로서 이용될 수 있다. 그러므로, 상기 입자 및 투여 제형은 통증의 치료 또는 관리에 특히 적합하다. 그와 같은 투여 제형에서, 약물은 바람직하게는 진통제이다.

도 1은 본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 입자 및 투여 제형 자체에 대한 이론적인 용해율(dissolution rate)을 나타내고;
도 2 내지 7은 실시예 2 내지 7의 입자 및 투여 제형에 대한 인 비트로 용해율을 나타내며; 및
도 8 내지 12는 본 발명의 투여 제형에 존재하는 플라세보 용융 압출된 입자의 사진을 나타낸다.

하기 실시예 1 내지 7은 비교예이다. 실시예 8 내지 18은 본 발명을 설명한다.

시험 방법

·인 비트로 용해율

정제를 표준 방법, 예를 들면, 상기 정제에 존재하는 약물의 검출에 적합한 파장에서, Perkin Elmer UWVIS Spectrometer Lambda 20, UV를 이용하여, 37℃에서 예를 들면, 효소를 포함하지 않는 가상 위액(SGF) 900 mL에서, 예를 들면 50 rpm으로, USP 장치 1(바스켓) 또는 USP 장치 2(패들)를 이용하여 인 비트로에서 시험한다. 입자, 비경화(uncured) 정제, 경화 정제 및 변조된(tampered), 즉 압착된 입자 또는 정제를 시험할 수 있다. 변조된 정제/입자는, 물리적 변형조작(physical tempering)을 부여하기 위해 수동 실시된 7회의 해머 타격(hammer strike)을 이용하는 해머에 의해 압착시킨다. 압착 전과 후의 정제/입자 크기 및 용해 프로파일을, 개별 시료에 대해 평가한다.

본 발명의 투여 제형 내에 존재하는 입자 및 투여 제형 자체에 대한 용해율이 도 1에서 제시된다. 도 1은 상기 입자로부터의 약물의 방출 속도가 상기 투여 제형으로부터의 약물 방출 속도보다 더 높다는 것을 나타낸다. 그러나, 상기 입자로부터의 약물의 방출 속도는 남용자가 행복감 유발 효과를 달성하기에 충분할 정도로 높지는 않다. 따라서, 남용자가 본 발명의 투여 제형을 파쇄시킨다고 하더라도, 약물의 방출 속도는 유의성 있게 증가하지 않는다. 이는 투여 제형을 변조하고자 하는 남용자의 의욕을 감소시킨다.

·내변조성 시험

(i) 파쇄성

경화 정제에 대해, 파괴에 대한 저항성을 평가하기 위해 Schleuniger 2E / 106 Apparatus를 이용하여 최대 196 뉴톤의 힘을 적용시켜 파괴 강도 시험을 수행한다. 입자에 대해 동일하거나 또는 유사한 파괴 강도 시험을 수행할 수 있다.

(ii) 에탄올 추출에 대한 저항성

알코올 추출성(alcohol extractability)을 평가하기 위해, 정제를 0%, 20% 및 40%의 에탄올 농도로, 에탄올/SGF 매질을 이용하여 인 비트로에서 시험한다. 시험은 표준 방법, 예를 들면, 상기 정제에 존재하는 약물의 검출에 적합한 파장에서, Perkin Elmer UWVIS Spectrometer Lambda 20, UV를 사용하여, 37℃에서, 예를 들면, 500 mL의 매질에서, 예를 들면 50 rpm으로, USP 장치 1(바스켓) 또는 USP 장치 2(패들)를 이용하여 수행한다. 샘플링 시점은 0.5시간 및 1시간을 포함한다.

실시예 1

하기 표 1에 요약된 조성을 갖는 입자를 다음과 같이 제조한다:

	입자 A % w/w	입자 B % w/w
히드로모르폰 HCl	10	10
날록손 HCl	20	20
에틸셀룰로오스	29	27
트리에틸 시트레이트	2.9^*	5.4^**
스테아릴 알코올	10	10
글리세릴 디베헤네이트	3.0	3.0
Eudragit NE 40D	25.1	24.6

* 에틸 셀룰로오스 기준 10%

** 에틸 셀룰로오스 기준 20%

에틸셀룰로오스/트리에틸 시트레이트 제제는 처음에 에틸셀룰로오스를 블렌더(blender)에 넣고, 트리에틸 시트레이트를 예를 들면, 분무에 의해, 점차적으로 첨가함으로써 제조한다. 균일한 혼화물이 얻어질 때까지 혼합을 계속한 다음, 트리에틸 시트레이트가 에틸 셀룰로오스를 통해 침투할 수 있도록 혼합물을 밤새 정치시킨다.

그 후, 히드로모르폰 HCl, 날록손 HCl, 스테아릴 알코올, 글리세릴 디베헤네이트 및 앞서 제조된 에틸셀룰로오스/트리에틸 시트레이트 제제를 혼합기에 첨가하고, 혼합한다. 생성된 혼합물을 Eudragit^® NE 4OD의 수성 분산액으로 과립화한다. 그 후, 과립을 일정 중량까지 건조시킨다.

그 다음, 건조된 과립을 압출시킨다. 용융 압출기를 미리 정해진 압출 조건으로 설정하고, 압출을 수행한다. 얻어진 압출물은 1 mm의 평균 직경을 갖는다. 그 후, 압출물을 펠렛제조기(pelletiser)로 운반하는 동안, 컨베이어 벨트 및 닙 롤러(nip roller)에 의해 연신시킨다. 연신된 압출물은 약 500 ㎛의 평균 직경을 갖는다. 그 후, 연신된 압출물을 약 500 ㎛의 평균 길이를 갖는 입자로 절단한다.

하기 표 2에 요약된 조성을 갖는 정제를 다음과 같이 제조한다:

	정제 1	정제 2	정제 3	정제 4
입자(mg)	40	80	160	240
매트릭스 물질(mg)	58	116	232	348
윤활제 (mg)	2	4	8	12
총 중량 (mg)	100	200	400	600

입자를 매트릭스 물질 및 선택적으로, 기타 부형제와 혼화시킨다. 그 후, 윤활제를 첨가하고, 혼합물을 혼화시켜 균일한 혼화물을 형성한다. 그 다음, 상기 혼화물을 적절한 기구에서, 미리 정해진 정제의 중량 및 두께로 압축한다.

단일 장치(a single piece of equipment)에서 코팅 및 경화를 후속적으로 수행할 수 있다. 코팅이 경화 전에 요구되는 경우, 온도를 경화에 필요한 온도까지 증가시키기 전, 정제를 미리 정해진 온도로 가열하고, 분무 코팅하고, 건조시킨다. 경화가 코팅 전에 요구되는 경우, 정제를 미리 정해진 시간 동안 필요한 온도까지 가열한 다음 냉각시킨다. 그 후, 선택적으로, 미리 정해진 중량 증가까지 분무 코팅을 수행할 수 있다.

실시예 2

하기 표 3에 요약된 조성을 갖는 용융-압출된 입자를, 처음에, 하기 표 4에 요약된 조성을 갖는 플라세보 과립을 (유동층 과립법(fluid bed granulation)에 의해) 제조하고, 두 번째로 (0.5 mm 스크린을 갖는 Retsch 밀(mill)을 이용하여) 상기 플라세보 과립을 분쇄(mill)하고, 세 번째로 상기 분쇄된 플라세보 과립을 적절한 크기의 콘 블렌더(cone blender)에서 히드로모르폰 히드로클로라이드, 날록손 히드로클로라이드 및 마그네슘 스테아레이트와 혼화하여 혼화된 과립을 제조하고, 마지막으로, Leistritz Micro 27 용융 압출기에서 혼화된 과립을 용융 압출시켜 연신된 압출물을 얻고, 최종적으로 펠렛제조기로 절단하여 용융-압출된 입자를 얻음으로써 제조하였다.

수득된 입자는 0.80 mm의 평균 직경 및 0.84 mm의 평균 길이를 가졌다.

	실시예 2 (용융-압출된 입자) mg /유닛
히드로모르폰 HCl	4
날록손 HCl	8
Eudragit NE 40D	40(S)
에틸셀룰로오스 (N10)	25.8
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (Methocel E5)	0.15
글리세릴 모노스테아레이트	2
탈크	20
락토오스 (무수물)	4
스테아릴 알코올	5
글리세롤 디베헤네이트	3
마그네슘 스테아레이트	1
전체	113

S = 고체 함량(solid content)

	실시예 2 ( 플라세보 과립) mg /유닛
Eudragit NE 40D	40(S)
에틸셀룰로오스 (N10)	25.8
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (Methocel E5)	0.15
글리세릴 모노스테아레이트	2
탈크	20
락토오스(무수물)	4
스테아릴 알코올	5
글리세롤 디베헤네이트	3
전체	100

S = 고체 함량

입자를 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(Methocel K4M) 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 혼화한 후, 생성된 혼화물의 직접 압축(direct compression)(Manesty F3 Betapress 이용)에 의해 하기 표 5에 요약된 조성을 갖는 정제를 제조하였다.

	실시예 2 (정제) ( mg /유닛)
히드로모르폰/날록손 입자 (유닛 당 4 mg/8 mg)	113
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (Methocel K4M)	56.5
마그네슘 스테아레이트	1.7
전체	171

실시예 3

캔우드 프로세서(Kenwood processor)에서 실시예 2(표 3 참조)의 입자를 다양한 부형제(액체 결합제로서 물을 이용하였고, 결합제로서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(Methocel K4M)를 이용함)와 함께 습식 과립화하고, 뒤이어 얻어진 과립을 Manesty F3 Betapress를 이용하여 압축함으로써, 하기 표 6에 요약된 조성을 갖는 정제의 실험실 규모 배치(lab scale batch of tablet)를 제조하였다.

	실시예 3 ( mg /유닛)
히드로모르폰/날록손 입자 (4 mg/8 mg)	113
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (Methocel K4M)	113
락토오스	57
마그네슘 스테아레이트	2.26
정제수	적당량(q.s.)
전체	285

상기 입자 및 정제를 pH 1.2의 효소를 포함하지 않는 가상 위액(SGF) 500 mL 및 40% 에탄올 500 mL에서 개별적으로, 37℃, 75 rpm에서, Ph. Eur 패들 용해 장치를 이용하여 용해에 대해 시험하였다. 인 비트로 방출 속도를 측정하기 위해, 표준 HPLC 방법을 분석에 이용하였고, 얻어진 결과는 첨부된 도 2에 도시된다.

실시예 4

하기 표 7에 요약된 조성을 갖는 정제를 하기 방법에 의해 제조하였다:

1. 실시예 2의 입자 및 락토오스를 켄우드 믹서의 볼(bowl) 내에 적재하고, 건조 혼합하였다.

2. 물을 적상으로(dropwise) 첨가하여, 큰 과립이 얻어질 때까지 혼합물을 과립화하였다.

3. 지속적으로 혼합하면서, HPMC(Methocel K100M)를 습식 과립에 첨가하였다.

4. 혼합물이 분말상태(powdery)인 경우 추가의 물을 첨가하였다.

5. 과립을 50 내지 55℃에서 2시간 동안, Gallenkamp 오븐에서 건조시켰다.

6. 건조된 과립을 Pharmatech 블렌더에서 마그네슘 스테아레이트와 혼화하였다.

7. 혼화물을 Manesty F3 Betapress를 이용하여 정제로 압축하였다.

	실시예 4 ( mg /유닛)
히드로모르폰/날록손 입자 (4 mg/8 mg)	113
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (Methocel K100M)	113
락토오스	57
마그네슘 스테아레이트	2.26
정제수	적당량
전체	285

상기 입자 및 정제를 pH 1.2의 SGF 500 mL에서, 37℃, 75 rpm에서 Ph. Eur 패들 용해 장치를 이용하여 용해에 대해 시험하였다. 인 비트로 방출 속도를 측정하기 위해, 표준 HPLC 방법을 분석에 이용하였고, 얻어진 결과는 첨부된 도 3에 도시된다.

실시예 5

하기 표 8에 요약된 조성을 갖는 정제를 하기 방법에 의해 제조하였다:

1. 실시예 2의 입자 및 락토오스를 볼에 적재하고, 건조 혼합하였다.

2. 물을 적상으로 첨가하여, 큰 과립이 얻어질 때까지 혼합물을 과-습윤(over-wet)시켰다.

3. 지속적으로 혼합하면서, PEO를 습식 과립에 첨가하였다.

4. 과립을 50 내지 55℃에서 2시간 동안, Gallenkamp 오븐에서 건조시켰다.

5. 건조된 과립을 Pharmatech 블렌더에서 마그네슘 스테아레이트와 혼화시켰다.

6. 혼화물을 Manesty F3 Betapress를 이용하여 정제로 압축하였다.

7. 생성된 정제를 오븐에서 1시간 동안, 72℃에서 경화시켰다.

	실시예 5 ( mg /유닛)
히드로모르폰/날록손 입자 (4 mg/8 mg)	113
폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox WS-301)	113
락토오스	57
마그네슘 스테아레이트	2.26
정제수	적당량
전체	285

상기 입자 및 정제를 실시예 4에서와 같이 SGF 중 용해에 대해 시험하였다. 정제를 실시예 3에서와 같이, 40% 에탄올 중 용해에 대해 추가적으로 시험하였다. 인 비트로 방출 속도를 측정하기 위해, 표준 HPLC 방법을 분석에 이용하였고, 얻어진 결과는 첨부된 도 4 및 5에 도시된다.

실시예 6

하기 표 9에 요약된 조성을 갖는 용융-압출된 입자를, 처음에 (유동층 과립법에 의해) 하기 표 10에 요약된 조성을 갖는 플라세보 과립을 제조하고, 두 번째로 플라세보 과립을 (0.5 mm 스크린을 갖는 Retsch 밀을 이용하여) 분쇄하고, 세 번째로 분쇄된 플라세보 과립을 적절한 크기의 콘 블렌더에서, 히드로모르폰 히드로클로라이드, 날록손 히드로클로라이드 및 마그네슘 스테아레이트 및 소듐 라우릴 술페이트(2 mg/유닛)와 혼화하여 혼화된 과립을 제조하고, 마지막으로 Leistritz Micro 27 용융 압출기에서 혼화된 과립을 용융 압출시켜 연신된 압출물을 수득하고, 최종적으로 펠렛제조기로 절단하여 용융-압출된 입자를 얻음으로써 제조하였다.

수득된 입자는 0.82 mm의 평균 직경 및 0.81 mm의 평균 길이를 가졌다.

	실시예 6 (용융-압출된 입자) mg /유닛
히드로모르폰 HCl	4
날록손 HCl	8
Eudragit NE 40D	30(S)
에틸셀룰로오스 (N10)	47.3
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (Methocel E5)	0.23
글리세릴 모노스테아레이트	4.5
탈크	5
락토오스 (무수물)	4
스테아릴 알코올	5
글리세롤 디베헤네이트	2
소듐 라우릴 술페이트	4
마그네슘 스테아레이트	1
전체	115

S = 고체 함량

	실시예 6 ( 플라세보 과립) mg /유닛
Eudragit NE 40D	30(S)
에틸셀룰로오스 (N10)	47.3
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (Methocel E5)	0.23
글리세릴 모노스테아레이트	4.5
탈크	5
락토오스 (무수물)	4
스테아릴 알코올	5
글리세롤 디베헤네이트	2
소듐 라우릴 술페이트	2
전체	100

S = 고체 함량

단계 7(정제 경화)을 포함하지 않고, 단계 1에서 실시예 2 대신 본 실시예의 입자를 락토오스 및 트리소듐 시트레이트와 건조 혼합시키고, 단계 3에서 계속적인 혼합과 함께 PEO 대신 소듐 알기네이트를 습식 과립에 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 5의 방법에 의해 하기 표 11에 요약된 조성을 갖는 정제를 제조하였다.

	실시예 6 ( mg /유닛)
히드로모르폰/날록손 입자 (4 mg/8 mg)	115
소듐 알기네이트	113
락토오스	28.5
트리소듐 시트레이트	28.5
마그네슘 스테아레이트	2.26
정제수	적당량
전체	287

실시예 7

단계 7(정제 경화)을 포함하지 않고, 단계 1에서 실시예 2 대신 실시예 6의 입자를 락토오스 및 트리소듐 시트레이트와 건조 혼합시키고, 단계 3에서 계속적인 혼합과 함께 PEO 대신 잔탄 검(xanthan gum)을 습식 과립에 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 5의 방법에 의해 하기 표 12에 요약된 조성을 갖는 정제를 제조하였다.

	실시예 7 ( mg /유닛)
히드로모르폰/날록손 입자 (4 mg/8 mg)	115
잔탄 검	113
락토오스	57
마그네슘 스테아레이트	2.26
정제수	적당량
전체	287

상기 입자 및 정제를 실시예 4 및 5에서와 같이 SGF 중 용해에 대해 시험하였다. 추가적으로 정제를 실시예 3 및 5에서와 같이 40% 에탄올 중 용해에 대해 시험하였다. 인 비트로 방출 속도를 측정하기 위해 표준 HPLC 방법을 분석에 이용하였고, 얻어진 결과는 첨부된 도 6 및 7에 도시된다.

추가 실시예

전술된 실시예는 직경 1.0 mm 미만의 압출 다이 헤드 오르피스를 갖는 용융 압출기를 이용하여 용융 압출물을 형성시키고 그 후, 압출물을 절단하여 약 1000 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자를 형성시켜 반복될 수 있다. 용융 압출물은 입자를 형성시키기 위해, 절단 전에 연신시키지 않고 절단되거나, 절단 전에 연신될 수 있다. 이는 하기 실시예에서 설명된다.

실시예 8

하기 표 13에 요약된 조성을 갖는 플라세보 용융-압출된 다중입자를, 상기 조성물의 모든 물질을 이중 콘 블렌더(double cone blender)에서 혼화하여 혼화물을 형성시킨 후, Maag 기어 펌프 및 Leistritz Micro 펠렛제조기를 갖춘 Micro 27 압출기에서 혼화물을 용융 압출시킴으로써 제조하였다. 압출 조건은 하기 표 14에 요약된다. 2개의 다이 플레이트, 0.5 mm 직경의 다이 홀을 갖는 다이 플레이트 및 0.3 mm 직경의 다이 홀을 갖는 다이 플레이트를 이용하여 압출을 수행하여, 용융-압출된 다중입자의 두 개의 개별 배치인 실시예 8a 및 실시예 8b를 각각 얻었다.

번호	물질	Mg/유닛
1	암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B USNF(Eudragit RS PO)	66.0
2	암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 A USNF (Eudragit RL PO)	25.0
3	스테아릴 알코올 PhEur	14.0
4	글리세롤 디베헤네이트	5.0
	전체	110.0

압출 조건

파라미터	값
스크류 속도 (rpm)	100
용융점 (℃)	98 내지 111
생성물 공급 속도 (kg/hr)	2 내지 5
온도대 3 내지 13 (℃)	90 내지 105
마이크로펠렛제조기 블레이드(micropelletiser blade)	단일 및 이중
마이크로펠렛제조기 절단기 속도 (rpm)	673 내지 2402
펌프 속도 (rpm)	12-20
다이 플레이트	0.5 mm (12 x 22 holes) 0.3 mm(12 x 22 holes)

실시예 9

하기 표 15에 요약된 조성을 갖는 플라세보 용융-압출된 다중입자를, 상기 조성물의 모든 물질을 이중 콘 블렌더에서 혼화하여 혼화물을 형성시킨 후, Maag 기어 펌프 및 Leistritz Micro 펠렛제조기를 갖춘 Micro 27 압출기에서 혼화물을 용융 압출시킴으로써 제조하였다. 압출 조건은 하기 표 16에 요약되어 있다. 2개의 다이 플레이트, 0.5 mm 직경의 다이 홀을 갖는 다이 플레이트 및 0.3 mm 직경의 다이 홀을 갖는 다이 플레이트를 이용하여 압출을 수행하여, 용융-압출된 다중입자의 두 개의 개별 배치인 실시예 9a 및 실시예 9b를 각각 얻었다.

번호	물질	Mg/유닛
1	암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B USNF (Eudragit RS PO)	66.0
2	암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 A USNF (Eudragit RL PO)	25.0
3	스테아릴 알코올 PhEur	14.0
4	글리세롤 디베헤네이트	5.0
5	락토오스 무수물, 선별됨(screened)	10.0
	전체	120.0

파라미터	값
스크류 속도 (rpm)	100
용융점 (℃)	102 내지 112
생성물 공급 속도 (kg/hr)	3 내지 4
온도대 3 내지 13 (℃)	99 내지 110
마이크로펠렛제조기 블레이드	단일 및 이중
마이크로펠렛제조기 절단기 속도 (rpm)	1519 내지 5000
펌프 속도 (rpm)	11 내지 15
다이 플레이트	0.5 mm (12 x 22 holes) 0.3 mm(12 x 22 holes)

수득된 용융 압출된 다중입자의 사진이 도 8에 제시된다. 도 8a는 실시예 9a의 (0.5 mm 다이 홀을 통해 압출된) 플라세보 용융 압출된 다중입자를 나타내고 도 8b는 실시예 9b의 (0.3 mm 다이 홀을 통해 압출된) 플라세보 용융 압출된 다중입자를 나타낸다. 사진은 이 다중입자가 구형이거나 거의 구형임을 나타낸다.

실시예 10

하기 표 17에 요약된 조성을 갖는 플라세보 용융-압출된 다중입자를, 상기 조성물의 모든 물질을 유동층 과립기에서 Eudragit NE 분산액을 과립화 유체로 이용하여 과립을 형성시키고, 그 후 Maag 기어 펌프 및 Leistritz Micro 펠렛제조기를 갖춘 Micro 27 압출기에서 과립을 용융 압출시킴으로써 제조하였다. 압출 조건은 하기 표 18에 요약되어 있다. 2개의 다이 플레이트, 0.5 mm 직경의 다이 홀을 갖는 다이 플레이트 및 0.3 mm 직경의 다이 홀을 갖는 다이 플레이트를 이용하여 압출을 수행하여, 용융-압출된 다중입자의 두 개의 개별 배치인 실시예 10a 및 실시예 10b를 각각 얻었다.

항목 번호	물질	mg /유닛
1	정제수 PhEur¹	10.0
2	하이프로멜로스 PhEur (점도 5.2 mPas) (Methocel E5)	0.15
3	글리세롤 모노스테아레이트 40-55 PhEur	3.00
4	폴리아크릴레이트 분산액 40% PhEur (Eudragit NE 40 D)¹	S 20.0 D 50.0
5	탈크 PhEur	3.33
6	에틸셀룰로오스 N10	40.5
7	락토오스 무수물 PhEur (Pharmatose DCL21)	20.00
8	스테아릴 알코올 PhEur (Speziol C18 Pharma)	10.00
9	글리세롤 디베헤네이트 PhEur (Compritol 888 ATO)	3.00
10	미정질 셀룰로오스 (Avicel PH101)	20.0

	전체	120.0

1 증발에 의해 손실된 물

압출 조건 파라미터	값
스크류 속도 (rpm)	99 내지 104
용융점 (℃)	118 내지 119
생성물 공급 속도 (kg/hr)	2 내지 7
온도대 3 내지 13 (℃)	110 내지 125
마이크로펠렛제조기 블레이드	단일
마이크로펠렛제조기 절단기 속도 (rpm)	673 내지 2402
펌프 속도 (rpm)	11 내지 27
다이 플레이트	0.5 mm (12 x 22 holes) 0.3 mm(12 x 22 holes)

실시예 11

하기 표 19에 요약된 조성을 갖는 플라세보 용융-압출된 다중입자를, 상기 조성물의 모든 물질을 유동층 과립기에서 Eudragit NE 분산액을 과립화 유체로 이용하여 과립을 형성시키고, 그 후 Maag 기어 펌프 및 Leistritz Micro 펠렛제조기를 갖춘 Micro 27 압출기에서 과립을 용융 압출시킴으로써 제조하였다. 압출 조건은 하기 표 20에 요약되어 있다. 2개의 다이 플레이트, 0.5 mm 직경의 다이 홀을 갖는 다이 플레이트 및 0.3 mm 직경의 다이 홀을 갖는 다이 플레이트를 이용하여 압출을 수행하여, 용융-압출된 다중입자의 두 개의 개별 배치인 실시예 11a 및 실시예 11b를 각각 얻었다.

항목 번호	물질	mg /유닛
1	정제수 PhEur¹	10.0
2	하이프로멜로스 PhEur (점도 5.2 mPas) (Methocel E5)	0.15
3	글리세롤 모노스테아레이트 40-55 PhEur	3.00
4	폴리아크릴레이트 분산액 40% PhEur (Eudragit NE 40 D)¹	S 20.0 D 50.0
5	탈크 PhEur	3.33
6	에틸셀룰로오스 N10	43.5
7	락토오스 무수물 PhEur (Pharmatose DCL21)	20.00
8	스테아릴 알코올 PhEur (Speziol C18 Pharma)	7.00
9	글리세롤 디베헤네이트 PhEur (Compritol 888 ATO)	3.00
	전체	100.0

1 증발에 의해 손실된 물

압출 조건

파라미터	값
스크류 속도 (rpm)	99 내지 104
용융점 (℃)	118 내지 119
생성물 공급 속도 (kg/hr)	2 내지 7
온도대 3 내지 13 (℃)	110 내지 125
마이크로펠렛제조기 블레이드	단일
마이크로펠렛제조기 절단기 속도 (rpm)	673 내지 2402
펌프 속도 (rpm)	11 내지 27
다이 플레이트	0.5 mm (12 x 22 holes) 0.3 mm(12 x 22 holes)

생성된 Eudragit NE 용융-압출된 다중입자의 사진이 도 9에 제시된다. 도 9a는 실시예 11a의 (0.5 mm 다이 홀을 통해 압출된) 플라세보 Eudragit NE 용융 압출된 다중입자를 나타내고 도 9b는 실시예 11b의 (0.3 mm 다이 홀을 통해 압출된) 플라세보 Eudragit NE 용융 압출된 다중입자를 나타낸다.

실시예 11: Retsch ® Camsizer ®를 이용한 플라세보 용융 압출된 다중입자의 입자 크기 분포

실시예 11a

실시예 11a의 용융 압출된 다중입자를 스크리닝하고, 250 마이크론 내지 850 마이크론의 분획을 수집한 후 이를 대상으로 Retsch ® Camsizer ®을 이용한 입자 크기 분석을 수행하여, 하기 결과를 얻었다(괄호 안의 수치는 괄호 안의 수치 뒤에 명시된 (mm) 측정값보다 작은 직경을 갖는 것으로 측정된 입자의 총 집단 중 퍼센트를 나타낸다):

D(10) 0.638 mm

D(50) 0.768 mm

D(90) 0.911 mm

실시예 11b

실시예 11b의 용융 압출된 다중입자를 스크리닝하고, 250 마이크론 내지 850 마이크론의 분획을 수집한 후 이를 대상으로 Retsch ® Camsizer ®을 이용한 입자 분석을 수행하여, 하기 결과를 얻었다:

D(10) 0.559 mm

D(50) 0.681 mm

D(90) 0.878 mm

실시예 12

하기 표 21에 요약된 조성을 갖는 플라세보 용융-압출된 다중입자를, 처음에는 상기 조성물의 모든 물질을 유동층 과립기에서 Eudragit NE 분산액을 과립화 유체로 이용하여 과립을 형성시키고, 그 후 과립을 드라이 아이스를 이용하여 분쇄하고, 용융-압출된 다중입자를 얻기 위해 Maag 기어 펌프 및 Leistritz Micro 펠렛제조기를 갖춘 Micro 27 압출기에서 분쇄된 과립을 용융 압출시킴으로써 제조하였다. 압출 조건은 하기 표 22에 요약되어 있다. 0.3 mm 직경의 다이 홀을 이용하여 압출을 수행하였다.

항목 번호	물질	mg /유닛
1	정제수 PhEur¹	20.0
2	하이프로멜로스 PhEur (점도 5.2 mPas) (Methocel E5)	0.30
3	글리세롤 모노스테아레이트 40-55 PhEur	6.00
4	폴리아크릴레이트 분산액 40% PhEur (Eudragit NE 40 D)¹	S 40.0 D 100.0
5	탈크 PhEur	6.66
6	에틸셀룰로오스 N10	27.04
7	락토오스 무수물 PhEur (Pharmatose DCL21)	10.00
8	스테아릴 알코올 PhEur (Speziol C18 Pharma)	7.00
9	글리세롤 디베헤네이트 PhEur (Compritol 888 ATO)	3.00
	전체	100.0

1 증발에 의해 손실된 물

압출 조건

파라미터	값
스크류 속도 (rpm)	100
용융점 (℃)	104 내지 107
생성물 공급 속도 (kg/hr)	2.9 내지 4
온도대 3 내지 13 (℃)	99 내지 102
마이크로펠렛제조기 블레이드	단일
마이크로펠렛제조기 절단기 속도 (rpm)	3500
펌프 속도 (rpm)	9 내지 16.2
다이 플레이트	0.3 mm(12 x 22 holes)

생성된 입자의 사진이 도 10에 제시된다. 도 10은 실시예 12의 (0.3 mm 다이 홀을 통해 압출된) 플라세보 Eudragit NE 용융 압출된 다중입자를 나타낸다.

실시예 13

하기 표 23에 요약된 조성을 갖는 용융-압출된 다중입자를, 처음에는 상기 조성물의 모든 물질을 적절한 크기의 콘 블렌더에서 혼화하여 혼화물을 형성시킨 후, Maag 기어 펌프 및 Leistritz Micro 펠렛제조기를 갖춘 Micro 27 압출기에서 혼화물을 용융 압출시킴으로써 제조할 수 있다. 이용될 수 있는 적절한 압출 조건은 상기 표 14 및 표 16에 요약된 조건을 포함한다. 2개의 다이 플레이트, 0.5 mm 직경의 다이 홀을 갖는 다이 플레이트 및 0.3 mm 직경의 다이 홀을 갖는 다이 플레이트를 이용하여 압출을 수행하여, 용융-압출된 다중입자의 두 개의 개별 배치인 실시예 13a 및 실시예 13b를 각각 얻었다.

번호	물질	Mg/유닛
1	옥시코돈 히드로클로라이드	10.0
2	암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B USNF(Eudragit RS PO)	66.0
3	암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 A USNF (Eudragit RL PO)	25.0
4	스테아릴 알코올 PhEur	14.0
5	글리세롤 디베헤네이트	5.0
	전체	120.0

실시예 14

실시예 14a

상기 표 23에 요약된 조성을 갖는 용융-압출된 다중입자를, 처음에는 상기 조성물의 모든 물질을 적절한 크기의 콘 블렌더에서 혼화하여 혼화물을 형성시킨 후, 압출물을 얻기 위해 0.3 mm 다이 홀을 갖는 다이 플레이트 및 Maag 기어 펌프를 갖춘 Leisitritz Micro 27 압출기에서 혼화물을 용융 압출시키고(이용될 수 있는 적절한 압출 조건은 상기 표 14 및 16에 요약된 조건을 포함한다), 그 후 입자로 절단하기 위해 컨베이어 벨트에 의해 표준 회전 펠렛제조기 쪽으로 수송하여 제조할 수 있다..

컨베이어 벨트 및/또는 펠렛제조기의 닙 롤의 속도를 적절하게 조정함으로써, 연신된 압출물의 절단 전에 압출물이 원하는 직경을 갖게 하기 위해 연신이 달성될 수 있다. 연신된 압출물은 약 450 ㎛의 평균 직경을 가질 수 있고, 절단된 입자는 약 450 ㎛의 평균 길이를 가질 수 있다. 따라서, 수득된 용융-압출된 다중입자는 약 450 ㎛의 평균 직경 및 약 450 ㎛의 평균 길이를 가질 수 있다.

실시예 14b

상기 표 23에 요약된 조성을 갖는 용융-압출된 다중입자를, 처음에는 상기 조성물의 모든 물질을 적절한 크기의 콘 블렌더에서 혼화하여 혼화물을 형성시킨 후, 압출물을 얻기 위해 0.5 mm 다이 홀을 갖는 다이 플레이트 및 Maag 기어 펌프를 갖춘 Leisitritz Micro 27 압출기에서 혼화물을 용융 압출시키고(이용될 수 있는 적절한 압출 조건은 상기 표 14 및 16에 요약된 조건을 포함한다), 그 후 입자로 절단하기 위해 컨베이어 벨트에 의해 표준 회전 펠렛제조기 쪽으로 수송하여 제조할 수 있다.

컨베이어 벨트 및/또는 펠렛제조기의 닙 롤의 속도를 적절하게 조정함으로써, 연신된 압출물의 절단 전에 상기 압출물이 원하는 직경을 갖게 하기 위해 연신이 달성될 수 있다. 연신된 압출물은 약 600 ㎛의 평균 직경을 가질 수 있고, 절단된 입자는 약 600 ㎛의 평균 길이를 가질 수 있다. 따라서, 수득된 용융-압출된 다중입자는 약 600 ㎛의 평균 직경 및 약 600 ㎛의 평균 길이를 가질 수 있다.

실시예 15

하기 표 24에 요약된 조성을 갖는 정제는, 처음에는 혼합하는 동안 (용융된) 스테아릴 알코올을 서서히 첨가하면서, 실시예 13a, 13b, 14a 또는 14b의 용융-압출된 다중입자를 폴리에틸렌 옥사이드와 (301NF 및 N12K 모두) 고 전단 믹서(high shear mixer)에서 조합하여 과립을 형성시키고, 과립을 냉각시키고, 적절한 크기의 메쉬(mesh)를 통해 냉각된 과립을 스크리닝하고, 스크리닝된 과립과 마그네슘 스테아레이트를 혼화하고, 윤활된 과립을 압축하여 정제를 형성시키고, 마지막으로 정제를 82 내지 85℃ 온도의 유입 대기를 이용한 천공 팬 코터(perforated pan coater)에서 경화시킴으로써 제조될 수 있다. 원하는 경우, 경화된 정제를, 예를 들면, Opadry® 코팅과 같은 미용 코팅에 의해 코팅할 수 있다.

	실시예 15 (mg/정제)
실시예 13 또는 실시예 14의 옥시코돈 HCl 입자	120
스테아릴 알코올 PhEur	21.0
폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox^TM WSR 301 NF; (4백만 MW)	40
폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox^TMWSR N12K; 1백만 MW)	116.0
마그네슘 스테아레이트	3.0
전체	300

실시예 16

하기 표 25에 요약된 조성을 갖는 용융-압출된 다중입자를, 처음에는 상기 조성물의 모든 물질을 유동층 과립기에서 Eudragit NE 분산액을 과립화 유체로 이용하여 과립을 형성시키고, 그 후 과립을 드라이 아이스를 이용하여 분쇄하고, 용융-압출된 다중입자를 얻기 위해 Maag 기어 펌프 및 Leistritz Micro 펠렛제조기를 갖춘 Micro 27 압출기에서 분쇄된 과립을 용융 압출시킴으로써 제조할 수 있다. 이용될 수 있는 적절한 압출 조건은 상기 표 18, 20 및 22에 요약된 조건을 포함한다. 2개의 다이 플레이트, 0.5 mm 직경의 다이 홀을 갖는 다이 플레이트 및 0.3 mm 직경의 다이 홀을 갖는 다이 플레이트를 이용하여 압출을 수행하여, 용융-압출된 다중입자의 두 개의 개별 배치인 실시예 16a 및 실시예 16b를 각각 얻을 수 있다.

항목 번호	물질	mg /유닛
1	정제수 PhEur¹	20.0
2	하이프로멜로스 PhEur (점도 5.2 mPas) (Methocel E5)	0.30
3	글리세롤 모노스테아레이트 40-55 PhEur	6.00
4	폴리아크릴레이트 분산액 40% PhEur (Eudragit NE 40 D)¹	S 40.0 D 100.0
5	탈크 PhEur	6.66
6	에틸셀룰로오스 N10	27.04
7	옥시코돈 히드로클로라이드	10.00
8	스테아릴 알코올 PhEur (Speziol C18 Pharma)	7.00
9	글리세롤 디베헤네이트 PhEur (Compritol 888 ATO)	3.00
	전체	100.0

1 증발에 의해 손실된 물

실시예 17

실시예 17a

상기 표 25에 요약된 조성을 갖는 용융-압출된 다중입자를, 처음에는 상기 조성물의 모든 물질을 유동층 과립기에서 Eudragit NE 분산액을 과립화 유체로 이용하여 과립을 형성시키고, 그 후 과립을 드라이 아이스를 이용하여 분쇄하고, 압출물을 얻기 위해 0.3 mm 다이 홀을 갖는 다이 플레이트 및 Maag 기어 펌프를 갖춘 Leisitritz Micro 27 압출기에서 분쇄된 과립을 용융 압출시키고 (이용될 수 있는 적절한 압출 조건은 상기 표 18, 20 및 22에 요약된 조건을 포함한다), 그 후 입자로 절단하기 위해 압출물 컨베이어 벨트에 의해 표준 회전 펠렛제조기 쪽으로 수송하는 것에 의해 제조할 수 있다.

실시예 17b

상기 표 25에 요약된 조성을 갖는 용융-압출된 다중입자를, 처음에는 상기 조성물의 모든 물질을 유동층 과립기에서 Eudragit NE 분산액을 과립화 유체로 이용하여 과립을 형성시키고, 그 후 과립을 드라이 아이스를 이용하여 분쇄하고, 압출물을 얻기 위해 0.3 mm 다이 홀을 갖는 다이 플레이트 및 Maag 기어 펌프를 갖춘 Leisitritz Micro 27 압출기에서 분쇄된 과립을 용융 압출시키고 (이용될 수 있는 적절한 압출 조건은 상기 표 18, 20 및 22에 요약된 조건을 포함한다), 그 후 입자로 절단하기 위해 압출물을 컨베이어 벨트에 의해 표준 회전 펠렛제조기 쪽으로 수송하는 것에 의해 제조할 수 있다.

컨베이어 벨트 및/또는 펠렛제조기의 닙 롤의 속도를 적절하게 조정함으로써, 연신된 압출물의 절단 전에 압출물이 원하는 직경을 갖게 하기 위해 연신이 달성될 수 있다. 연신된 압출물은 약 600 ㎛의 평균 직경을 가질 수 있고, 절단된 입자는 약 600 ㎛의 평균 길이를 가질 수 있다. 따라서, 수득된 용융-압출된 다중입자는 약 600 ㎛의 평균 직경 및 약 600 ㎛의 평균 길이를 가질 수 있다.

실시예 18

하기 표 26에 요약된 조성을 갖는 정제는, 처음에는 과립을 형성시키기 위해 혼합하는 동안 (용융된) 스테아릴 알코올을 서서히 첨가하면서, 실시예 16a, 16b, 17a 또는 17b의 용융-압출된 다중입자를 폴리에틸렌 옥사이드(301NF 및 N12K 모두)와 고 전단 믹서에서 혼합하고, 과립을 냉각시키고, 적절한 크기의 메쉬를 통해 냉각된 과립을 스크리닝하고, 스크리닝된 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼화하고, 윤활된 과립을 압착하여 정제를 형성시키고, 마지막으로 정제를 82 내지 85℃ 온도의 유입 대기를 이용한 천공 팬 코터에서 경화시킴으로써 제조할 수 있다. 원하는 경우, 경화된 정제를, 예를 들면, Opadry® 코팅과 같은 미용 코팅에 의해 코팅할 수 있다.

	실시예 18 (mg/정제)
실시예 16 또는 실시예 17의 옥시코돈 HCl 입자	100.0
스테아릴 알코올 PhEur	21.0
폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox^TM WSR 301 NF; (4백만 MW)	40.0
폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox^TMWSR N12K; 1백만 MW)	136.0
마그네슘 스테아레이트	3.0
전체	300.0

Claims

오피오이드 효능제 약물; 및 아크릴산 알킬 에스테르 및 메타크릴산 알킬 에스테르의 공중합체를 포함하는 무연신(non-streched), 용융 압출된 입자; 및
매트릭스를 포함하는 투여 제형으로서,
상기 용융 압출된 입자는 200 내지 800 ㎛의 평균 직경을 가지며 상기 매트릭스 내에 불연속 상으로 존재하고; 상기 매트릭스는 겔-형성제를 포함하는 연속상을 포함하는 것이고,
상기 투여 제형은 투여 제형의 총 중량 기준으로, 상기 용융 압출된 입자를 35 내지 45 %wt 및 상기 매트릭스를 45 내지 65 %wt로 포함하는 것인 투여 제형.
청구항 1에 있어서, 상기 오피오이드 효능제는 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 히드로코돈(hydrocodone), 히드로모르폰(hydromorphone), 모르핀(morphine), 코데인(codeine), 부프레노르핀(buprenorphine), 펜타닐(fentanyl), 트라마돌(tramadol), 타펜타돌(tapentadol) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 투여 제형.
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청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 매트릭스는 경화형(curable) 겔-형성제를 포함하는 것인 투여 제형.
삭제
청구항 1 또는 2에 있어서, 하나 이상의 추가적인 활성 성분을 더 포함하는 것인 투여 제형.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 공중합체는 Eudragit® RL100, Eudragit® RL PO, Eudragit® RS 100, Eudragit® RS PO, Eudragit® NE 40 D, Eudragit® NE 30 D 및 Eudragit® NM 30 D로부터 선택된 것인 투여 제형.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 용융 압출된 입자는, 용융 압출된 입자의 총 중량 기준으로, 아크릴산 알킬 에스테르 및 메타크릴산 알킬 에스테르의 공중합체를 10 내지 50 %wt로 포함하는 것인 투여 제형.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 용융 압출된 입자는 속도 제어제 또는 변형제(rate controlling or modifying agent)를 더 포함하는 것인 투여 제형.
청구항 10에 있어서, 상기 속도 제어제 또는 변형제는 알킬 셀룰로오스인 것인 투여 제형.
청구항 11에 있어서, 상기 알킬 셀룰로오스는 에틸 셀룰로오스인 것인 투여 제형.
청구항 10에 있어서, 상기 용융 압출된 입자는 용융 압출된 입자의 총 중량을 기준으로, 20 내지 50 %wt의 속도 제어제 또는 변형제를 포함하는 것인 투여 제형.
청구항 1에 있어서, 상기 용융 압출된 입자는 옥시코돈 또는 히드로모르폰, 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 속도 제어제 또는 변형제로서 에틸 셀룰로오스, 가소제로서 스테아릴 알코올, 트리에틸 시트레이트, 또는 스테아릴 알코올 및 트리에틸 시트레이트, 및 윤활제로서 글리세릴 디베헤네이트를 포함하는 것인 투여 제형.
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청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 용융 압출된 입자는 오피오이드 효능제를 포함하고 오피오이드 길항제를 더 포함하는 것인 투여 제형.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 겔-형성제는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 카르보머, 폴리(우론)산 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 투여 제형.
i) 오피오이드 효능제; 및 아크릴산 알킬 에스테르 및 메타크릴산 알킬 에스테르의 공중합체를 포함하는 조성물을 직경이 0.8 mm 미만인 압출 다이 헤드 오리피스(extrusion die head orifice)를 통해 용융 압출시켜 200 내지 800 ㎛의 평균 직경을 갖는 용융 압출물(extrudate)을 형성시키는 단계;
ii) 상기 용융 압출물을 절단하여 200 내지 800 ㎛의 평균 직경을 갖는 용융 압출된 입자를 형성시키는 단계;
iii) 상기 용융 압출된 입자를 겔-형성제를 포함하는 매트릭스 물질과 혼합하여, 상기 용융 압출된 입자가 상기 매트릭스 내에서 불연속 상을 형성하게 하는 단계; 및
iv) 상기 혼합물을 투여 제형으로 형성시키는 단계를 포함하는,
청구항 1 또는 2에 따른 투여 제형을 제조하는 방법.
청구항 18에 있어서, 상기 압출 다이 헤드 오리피스는 직경이 0.2mm 내지 0.8mm인 것인 방법.
청구항 1 또는 2에 따른 투여 제형을 포함하는 통증 치료용 약학적 조성물.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 용융 압출된 입자는 900 ㎛ 미만의 길이를 갖는 것인 투여 제형.
청구항 14에 있어서, 상기 용융 압출된 입자는 오피오이드 길항제를 더 포함하는 것인 투여 제형.
청구항 14 또는 22에 있어서, 상기 옥시코돈 또는 히드로모르폰은 그의 염산염으로 존재하는 것인 투여 제형.
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