KR101940888B1 - 체형 복원 및 체형 관리용 제어 방출 지방산 조성물 - Google Patents

체형 복원 및 체형 관리용 제어 방출 지방산 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생리학적으로 허용 가능한 대사 지질 및 생리학적으로 허용 가능한, 바람직하게는 생분해성인 제어 방출(controlled release; CR) 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 지질은 무세포(cell-free)이고, 상기 제어 방출 화합물은 생리학적 조건 하에서 대사 지질을 지연된 기간에 걸쳐 방출하는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 바람직하게는 지방 조직 확장 또는 지방 조직 수복을 위한 화장용 또는 치료용 조성물을 제조하기 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 본 발명의 조성물의 투여 단계 및 바람직하게는 관심 조직 영역이 치료될 때까지 주사 바늘을 회수하면서 상기 조성물을 주입하는 단계를 포함하는 포유동물의 치료 또는 미용 처치를 위한 방법에 관한 것이다.

Description

체형 복원 및 체형 관리용 제어 방출 지방산 조성물{CONTROLLED RELEASE FATTY ACID COMPOSITIONS FOR USE IN BODY RECONSTRUCTION AND BODY-SHAPING}
본 발명은 생리학적으로 허용 가능한 대사 지질 및 생리학적으로 허용 가능한, 바람직하게는 생분해성인 제어 방출(controlled release; CR) 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 지질은 무세포(cell-free)이고, 상기 제어 방출 화합물은 생리학적 조건 하에서 대사 지질을 지연된 기간에 걸쳐 방출하는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 바람직하게는 지방 조직 확장 또는 지방 조직 수복을 위한 화장용 또는 치료용 조성물을 제조하기 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 본 발명의 조성물의 투여 단계 및 바람직하게는 관심 조직 영역이 치료될 때까지 주사 바늘을 회수하면서 상기 조성물을 주입하는 단계를 포함하는 포유동물의 치료 또는 미용 처치 방법에 관한 것이다.
지방 조직은 에너지를 저장하고, 절연(insulation)을 제공하고, 또한 예컨대, 얼굴, 흉부, 둔부 또는 기타 포유동물의 신체 부위를 정의하는 임의의 형태와 같은 외관의 구조적 특성을 정의한다. 미용상의 욕구 이외에도, 예컨대 유방절제술 이후의 유방의 복원, HIV-유도된 지질 이영양증(HIV-induced lipid dystrophy) 및 외상 이후의 복안(facial reconstruction after trauma)과 같은, 지방 조직 공학 및 복원을 위한 치료상의 응용 또한 있다.
지방 조직 결손의 치료 및 미용 조직 보강을 위한 종래의 방법은 표적 신체 부위에 볼륨을 가하거나, 표적 신체 부위를 대체하는 충전제를 이용한다. 상기 충전제는 자가 조직(autologous)의 충전제 및 자가 조직이 아닌(non-autologous) 충전제로 분류된다.
자가 지방 전이술, 즉, 신체의 한 부분으로부터 외과적으로 지방 세포를 분리하여 다른 부분으로 재주입하는 것은 19세기 후반부터 수행되어 왔다. 얼굴로 자가 지방 세포를 전이하는 것은 그것이 영속적이라는 이점이 있으며, 자가 지방에 기반을 둔 주입은 보다 부드럽고 빛나는 재생된 얼굴을 초래한다. 반면에, 큰 문제점은 대부분 주입 후 지방 세포의 생존률의 다양성에 기인하는 결과의 불가측성이다. 예컨대, 지방 조직 영역(예를 들어, 얼굴 또는 가슴)에 주입된 지방 세포는 30~70%가 주로 혈관신생 이전 상태(pre-angiogenic state)에서 영양소 및 산소의 부재로 인하여 사멸한다. 또 다른 문제점은 분리하는 동안 지방 세포의 생존이다. 이 쟁점은 흡입된 바늘의 사용과 분리된 지방 세포의 전문화된 처리와 같은 다수의 기술에 의해 개선되었다. 이 기술의 추가적인 문제점은 이것이 많은 사람들에 있어서 가능하지 않은 충분한 양의 자가 지방 세포 물질 및 외과 수술을 요구한다는 것이다.
지방 조직 공학에서 보다 현대적인 방침은 새로운 지방세포의 증식을 야기하는 지방 유래 줄기세포(adipose derived stem cells; ADSC)의 주입이다. 그러나, 상기 공정은 지방 흡입, 전문화된 초원심분리법에 의한 지방세포로부터 ADSC의 분리, 선택적으로 분화 인자(differentiating factors)를 사용한 분리된 ADSCs의 처리, 및 분화된 세포의 원하는 표적 조직 내 재주입을 포함하여, 장황하고 복잡하며 고가인 절차를 수반한다.
지방 세포의 세포 생존 문제로 인해 다양한 비세포(non-cellular) 충전제 물질이 구상되었다. 콜라겐은 2003년에 히알루론산이 출현하기 전까지 시장에서 가장 널리 사용되는 물질이었다. 콜라겐은 그것이 가진 소의 근원으로 인해 약한 면역 반응을 유도하며, 이 기술은 최근 생겨난 광우병(bovine spongi-form encephalopathy; BSE)의 위험에 대한 인식과 함께 종결되었다. 히알루론산(Hyaluronic acid; HA)은 한참 후인 2003년에 FDA에 의해 승인되었음에도 불구하고 수년동안 처방 외의(off prescription) 지방 조직 충전제로서 사용되어 왔다. 이것은 시장에서 가장 지배적인 충전제가 되었다. 현대의 상업적 HA는 증가된 반감기를 위해 디비닐 술폰계 화합물로 고도로 가교되고, 면역 감소를 위해 동물성 근원 대신 재조합형이다. HA의 근본적 문제점은 주입 이후 제한된 수명이다. 대부분의 HA계 충전제는 고작 3 내지 12개월 동안 지속된다. 실리콘계 보형물을 사용할 때와 마찬가지로, 유방 확대를 위한 HA의 사용은 유방촬영술에 기반한 암 검출을 방해한다. HA와 관련된 다른 잠재적인 쟁점은 보다 높은 빈도 및 위험의 육아종 발달, 소결절, 유방통, 보형물의 만져짐, 캡슐 수축, 가벼운 감염 및 농양 발생이다.
에스트로겐의 국지적이고 체계적인 투여 또한 에스트라디올 수용체의 지방 조직 생성 유도에 의해 여성의 유방 사이즈를 증가시키는 것으로 알려져왔다. 스피로놀락톤은 그것의 항-안드로겐 특성으로 인해 유방 발달 및 여성화를 유도하는 것으로 알려져있다.
새로운 지방 조직 생성에 대한 다른 접근법은 PLGA/PEG 마이크로스피어에 의한 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자-1 (IGF-1), 및 염기성 섬유아세포성장인자(bFGF)의 장기적인 국소 전달이며, 이것은 생체 내 랫트 모델에서 테스트되었다 (Yuksel et al., Plastic & Reconstructive surgery, vol. 105(5), April 2000, 1712 - 1720), 상기 테스트에서 비-지방세포 집단으로부터 지방 형성 분화(adipogenic differentiation)를 통한 새로운 지방조직 생성 가능성을 평가하기 위해 인슐린- 및 IGF-1- 함유 마이크로스피어가 랫트 복벽의 근육 근막 깊이 직접 투여되었다. 상기 마이크로스피어는 투여 부위에서 새로운 지방 조직의 생성을 유도하는 단백질의 장기적인 국소 전달을 제공하는 제어 방출(CR) 화합물로 작용한다.
요약하자면, 지방 조직 결손의 치료 및 미용 지방 조직 보강을 위한 종래 기술은 지방 세포 또는 지방 유래 줄기세포(ADSC)의 자가 전이, 비세포성 비영속적 충전제의 국소 투여 또는, 선택적으로, 지방세포 분화 및 성장 인자의 국소 투여를 필요로 한다.
본 발명의 목적은 제조 및 투여가 기술적으로 용이하고 최소한의 외과 처치를 요하며 안전하고 비용 효과적인 지방 조직 결손 치료 및 미용 지방 조직 보강을 위한 조성물을 제공하는 것이다.
첫번째 측면에서, 본 발명이 해결하고자 하는 근본적인 문제는 (i) 생리학적으로 허용 가능한 대사 지질, 및 (ii) 생리학적으로 허용 가능한, 바람직하게는 생분해성인 제어 방출(CR) 화합물을 포함하며, 상기 대사 지질은 무세포이고 상기 제어 방출 화합물은 생리학적 조건 하에서 대사 지질을 지연된 기간에 걸쳐 방출하는 것을 특징으로 하는 조성물을 제공함으로써 해결된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "제어 방출(controlled release)"은 활성 화합물의 유효성을 제어하기 위해 활성 화합물을 제형화하는 기술, 예컨대, 서방성(연장) 방출, 펄스 방출, 지연성 방출 등 및 이들의 조합과 같은 시간 지연형을 의미한다. 일반적인 제어 방출 응용은 비료, 화장품 및 의약이다. 본 발명에 사용하기 위한 제어 방출 화합물은 상기 지질, 및 선택적으로 생리학적 환경, 바람직하게는 얼굴, 흉부, 둔부 등과 같은 인간의 신체 조직 부분으로 투여되었을 때, 상기 제어 방출 화합물이 없을 때와 비교하여 상기 지질 및 활성 화합물의 방출을 지연시키는 다른 생리학적 활성 화합물과 함께 제형화되는 화합물이다.
본 발명에 사용하기 위한 상기 제어 방출 화합물 및 대사 지질은 생리학적으로 허용 가능한 것, 즉 처리된 조직에 대해 실질적으로 무독성이어야 한다. 보다 바람직하게는 본 발명의 상기 제어 방출 화합물은 실질적으로 생분해성인 것, 즉 시간이 지남에 따라 투여 부위로부터 제거되고 바람직하게는 대사작용이 이루어지는 것이다.
상기 제어 방출 화합물은 상기 대사 지질 및 선택적으로 다른 활성 화합물을 생리학적 조건하에서 지연된 기간에 걸쳐 방출한다. 본 명세서에서 언급된 생리학적 조건은 투여 조직 부위에서의 생체 내 조건, 예컨대 지방 조직 조건이다.
상기 대사 지질 및 선택적으로 다른 활성 화합물에 대한 제어 방출 화합물의 방출 프로파일은 이에 제한되는 것은 아니지만, 표적 조직과 투여의 빈도 및 모드뿐만 아니라 상기 조성물의 제형에도 좌우된다. 일반적으로, 초기 버스트(burst) 방출 이후에 이어지는 안정 상태 방출은 상기 대사 지질 및 상기 선택적인 활성 화합물의 목표했던 생리학적 유효 수준이 유지되는 동안 지방세포 성장 및/또는 증식을 개시한다.
바람직한 일 구현예에서, 상기 제어 방출 화합물은 상기 대사 지질 및 선택적으로 다른 활성 화합물을 7일 내지 12개월의 지연된 기간, 바람직하게는 30일 내지 90일, 보다 바람직하게는 50일 내지 70일, 가장 바람직하게는 약 60일의 지연된 기간에 걸쳐 방출한다.
본 발명의 조성물에 사용하기 위한 상기 대사 지질은 무세포이다. 이는 상기 대사 지질이 살아있거나 또는 죽은 세포의 일부를 형성하지 못하며, 또한 본질적으로 막, 핵, 핵산 등과 같은 세포의 성분이 없는 것을 의미한다. 무세포 대사 지질은 면역성이 덜하고, 약학적으로 안전하며, 또한 표적 조직 내 세포와 같은 세포에 의한 흡수에 보다 이용이 용이하다는 이점이 있다.
친유성은 화합물이 지방, 오일, 지질 및 헥산 또는 톨루엔과 같은 비극성 용매에서 용해되는 성질을 의미한다. 여기서 사용된 용어 "대사 지질(metabolic lipids)"는 친유성이고, 세포, 바람직하게는 지방 조직 내 세포, 보다 바람직하게는 지방세포에 의해, 예컨대 ATP와 같은 세포 에너지를 생성하기 위해 섭취, 저장 및 대사될 수 있는 모든 화합물로 정의된다.
상기 본 발명의 조성물은 지방 조직 결손 치료 및 미용 지방 조직 보강을 위해, 예컨대 주사에 의해, 바람직하게는 다수의 고르게 분산되는 주사에 의해 조직 내로 국소 투여될 수 있다.
상기 방출된 대사 지질은 상기 처리된 조직에 수많은 유리한 영향을 미친다. 예컨대 지방 세포 및 ADSC와 같은 분리된 세포에 반하여, 대사 지질은 면역성이 덜하고, 소 유래 콜라겐(BSE)와 같이 유해한 성분을 포함하지 않으며, 표적 세포에 의해 직접적으로 빠르게 섭취될 수 있다. 본 발명 조성물의 표적 조직 내 지방 세포 및 다른 세포에 대한 직접적이고 유리한 효과는 이러한 세포들이 부피 증가로 이어지는 지속적으로 "수퍼페드(superfed)"라는 것이다.
본 발명의 조성물은 표적 조직의 성장을 보다 촉진하기 위해, 추가의 활성 화합물, 바람직하게는 지방 세포의 크기 및 수를 증가시키는, 즉 지방전구세포(pre-adipocytes)의 지방세포로의 세포분화 및 지방세포 부피 성장과 같은 지방세포 성장 및 지질생성을 촉진하는, 지방 세포 성장 인자 화합물(fat cell growth effector compounds)을 포함할 수 있다.
보다 바람직한 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 지방 세포 성장 인자, 바람직하게는,
a. 인슐린, 인슐린 성장 인자 결합 단백질 1 내지 7(IGFBP 1-7), 인슐린 성장 인자 1(IGF-1) 및 인슐린 성장 인자 2(IGF-2), 바람직하게는 인슐린, 인슐린 성장 인자 1(IGF-1) 및 인슐린 성장 인자 2(IFG-2), 보다 바람직하게는 인슐린 및 인슐린 성장인자 1(IGF-1), 가장 바람직하게는 인간 인슐린;
b. 섬유아세포 성장인자(FGFs), 바람직하게는 FGF-1, FGF-2, FGF-10 및 FGF-21, 보다 바람직하게는 FGF-1 및 FGF-2, 가장 바람직하게는 FGF-1;
c. 당질코르티코이드, 바람직하게는 코르티솔, 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 베타메타손으로 이루어진 군에서 선택된 것, 바람직하게는 덱사메타손 및 베타메타손;
d. 고리형 아데노신1인산(cAMP) 활성제, 바람직하게는 아미노필린, 펜톡시필린, 테오필린, 이소부틸-메틸잔틴(IBMX), 포스콜린 및 데히드로아비에트산(DAA)로 이루어진 군에서 선택된 것, 바람직하게는 아미노필린, 펜톡시필린 및 테오필린;
e. 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 γ-2 (PPARγ2) 아고니스트, 바람직하게는 티아졸리디네디온 계통 화합물, 보다 바람직하게는 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존 및 인도메타신으로 이루어진 군에서 선택된 것, 바람직하게는 트로글리타존 및 로시글리타존;
f. 뼈형성 단백질(BMPs), 바람직하게는 BMP-2, BMP-4, BMP-7 및 BMP-9, 바람직하게는 BMP-2 및 BMP-4
로 이루어진 군에서 선택된 지방세포 성장 인자를 포함한다.
몇몇의 표적 조직은 선상 조직을 포함하거나, 선상 조직, 특히 여성의 유방 내 선상 조직에 인접하여 위치하고 있다. 전반적인 결과가 보다 균일하고 자연스러우며, 심미적으로 만족스럽도록, 상기 표적 조직을 둘러싸거나, 표적 조직에 인접하고 있는 선상 조직은 상기 지방 조직과 함께 성장하는 것이 바람직하다.
보다 바람직한 일 구현예에서, 상기 본 발명의 조성물은 특히 유방 표적 조직의 성장을 위해 제형화된 것으로, 적어도 하나의 선상 성장 인자(glandular growth effector), 바람직하게는 유선 성장 인자, 보다 바람직하게는,
a. 에스트라디올 및 에스트라디올 유도체, 바람직하게는 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라디올 헤미하이드레이트, 에스트라디올 아세테이트, 에스트라디올 시피오네이트, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올 및 17β-에스트라디올로 이루어진 군에서 선택된 것, 보다 바람직하게는 에스트라디올 및 에스트라디올 시피오네이트, 가장 바람직하게는 17β-에스트라디올;
b. 표피성장인자(EGF), 혈관표피성장인자 A(VEGF-A), 혈관표피성장인자 C(VEGF-C), 형질전환성장인자-α (TGF-α), 에피레귤린(EPR), 에피젠(epigen), 베타세룰린(BTC), 모든 뉴레귤린-1 (NRG1) 동형 단백질(isoforms), 헤레귤린(HRG), 아세틸콜린 수용체-유도 활성(acetylcholine receptor-inducing activity; ARIA) 성장 인자, 신경교증식인자(GGF), 뉴레귤린-2 (NRG2), 뉴레귤린-3 (NRG3), 뉴레귤린-4 (NRG4), 헤파린결합성 EGF 유사성장인자(HB-EGF) 및 엠피레귤린(AR), 바람직하게는 표피성장인자(EGF), 형질전환성장인자-α (TGF-α), 뉴레귤린-4 (NRG4), 헤파린결합성 EGF 유사성장인자(HB-EGF) 및 엠피레귤린(AR), 보다 바람직하게는 인간 표피성장인자(EGF);
c. 항안드로겐(anti-androgens), 바람직하게는 비칼루타미드, 닐루타미드, 스피로놀락톤 및 플루타미드로 이루어진 군에서 선택된 것, 보다 바람직하게는 스피로놀락톤 및 플루타미드
로 이루어진 군에서 선택된 선상 성장 인자를 더욱 포함한다.
보다 바람직한 일 구현예에서, 본 발명에 사용되는 상기 대사 지질은 지방산, 바람직하게는 부탄산 및 장쇄 지방산(longer chain fatty acids)으로 이루어진 군에서 선택된 지방산, 보다 바람직하게는 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산, 데칸산, 운데칸산, 도데칸산, 트리데칸산, 테트라데칸산, 펜타데칸산, 헥사데칸산, 헵타데칸산, 옥타데칸산, 노나데칸산, 에이코산산, 헨에이코산산, 도코산산, 트리코산산, 펜타코산산, 헥사코산산, 헵타코산산, 옥타코산산, 노나코산산, 트리아콘탄산, 헤나트리아콘탄산, 도트리아콘탄산, 트리트리아콘탄산, 테트라트리아콘탄산, 펜타트리아콘탄산, 헥사트리아콘탄산, 미리스트올레산, 팔미톨레산, 올레산, 엘라이드산, 박센산, 리놀레산, 리노엘라이드산, 리놀렌산으로 이루어진 군에서 선택된 것, 바람직하게는 α-리놀렌산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에루스산, 도코사헥산산, 스테아리돈산, 도코사펜타엔산, 에이코사테트라엔산 및 도코사헥사엔산, 보다 바람직하게는 옥타데칸산, 도데칸산, 헥사데칸산 및 올레산으로 이루어진 군에서 선택된 지방산, 가장 바람직하게는 헥사데칸산, 옥타데칸산, 및 올레산인 지방산을 포함한다.
보다 바람직한 일 구현예에서, 본 발명에 사용되는 상기 생리학적으로 허용 가능한, 바람직하게는 생분해성인 CR 화합물은 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA), 폴리락트산(PLA), 폴리카프롤락톤(PCL), 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜(PEG)-PLGA 코-폴리머(PEG-PLGA co-polymers), PEG 및 PLGA의 조합, PLA 및 PEG의 조합으로 이루어진 군에서 선택되며, 바람직하게는 PLA-PEG-PLA, PLGA 및 폴록사머의 조합, 덱스트란, 알지네이트 및 폴리메타크릴레이트, 바람직하게는 PLA, PLGA 및 PEG-PLGA 조합, 보다 바람직하게는 PLGA 및 PLA, 가장 바람직하게는 PLGA이다.
이하에서, 가장 바람직하지만 비제한적인 본 발명의 조성물의 실시예들이 설명된다.
가장 바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 조성물, 바람직하게는 지방 세포성장 인자 또는 선상 성장 인자 없이, 생분해성 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA) 마이크로스피어, 헥사데칸산 및/또는 올레산 및 선택적으로 비타민 C 및/또는 E를 포함하고, 바람직하게는
(i) 분자량이 21,000 Da이고, 락트산 및 글리콜산의 비율이 약 1:1인 PLGA,
(ii) 바람직하게는 알부민과 연결된, 헥사데칸산 및/또는 올레산, 및
(iii) 비타민 C 및/또는 E를 포함하는 조성물을 교시한다.
또 다른 가장 바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 적어도 하나의 지방 세포 성장 인자와 함께, 생분해성 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA) 마이크로스피어, 헥사데칸산 및/또는 올레산, 인슐린, FGF-1, 로시글리타존, 베타메타존 및 선택적으로 비타민 C 및/또는 E를 포함하며, 바람직하게는
(i) 분자량이 21,000 Da이고, 락트산 및 글리콜산의 비율이 약 1:1인 PLGA,
(ii) 바람직하게는 알부민과 연결된, 올레산 및/또는 헥사데칸산,
(iii) 인간 재조합 인슐린, FGF-1, 로시글리타존, 베타메타손 및 비타민 C 및/또는 E를 포함하는 조성물을 교시한다.
또 다른 가장 바람직한 일 구현예에서, 바람직하게는 유방 치료를 위하여, 본 발명은 적어도 하나의 지방 세포 성장 인자 및 적어도 하나의 선상 성장 인자와 함께, 생분해성 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA) 마이크로스피어, 헥사데칸산 및/또는 올레산, 인슐린, FGF-1, 로시글리타존, 베타메타존, EGF-1, 스피로놀락톤, 에스트라디올 및 선택적으로 비타민 C 및/또는 E를 포함하며, 바람직하게는
(i) 분자량이 21,000 Da이고, 락트산 및 글리콜산의 비율이 약 1:1인 PLGA,
(ii) 바람직하게는 알부민과 연결된, 올레산 및/또는 헥사데칸산,
(iii) 인간 재조합 인슐린, FGF-1, 로시글리타존, 베타메타손, EGF-1, 스피로놀락톤, 에스트라디올 및 비타민 C 및/또는 E를 포함하는 조성물을 교시한다.
또 다른 가장 바람직한 일 구현예에서, 바람직하게는 안면 치료를 위하여, 본 발명은 적어도 하나의 지방 세포 성장 인자 및 적어도 하나의 에스트로겐 성장 인자(estrogenic growth factor)와 함께, 생분해성 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA) 마이크로스피어, 헥사데칸산 및/또는 올레산, 인슐린, FGF-1, 로시글리타존, 베타메타존, 에스트라디올 및 선택적으로 비타민 C 및/또는 E를 포함하며, 바람직하게는
(i) 분자량이 21,000 Da이고, 락트산 및 글리콜산의 비율이 약 1:1인 PLGA,
(ii) 바람직하게는 알부민과 연결된, 헥사데칸산 및/또는 올레산,
(iii) 인간 재조합 인슐린, FGF-1, 로시글리타존, 베타메타손, 에스트라디올 및 비타민 C 및/또는 E를 포함하는 조성물을 교시한다.
상기 본 발명의 조성물은 치료적 또는 미용적 처치를 위해 사용되는 것이며, 선택적으로 생리학적으로 허용 가능한 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
따라서, 그리고 다른 측면에 있어서, 본 발명은 바람직하게는 지방 조직 확장 또는 지방 조직 수복을 위한, 화장용 또는 치료용 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 지방 조직 부피 확장, 보다 바람직하게는 안면, 둔부 및/또는 유방의 지방 조직에 대한 지방 조직 부피 확장에 사용하기 위한 것이다.
보다 바람직한 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은
(i) 신체 기형(body deformities), 바람직하게는 외상후 흉터(post-traumatic scars), 유방재건 및 연부조직 함몰; 선천적 기형, 바람직하게는 오목 가슴 기형, 가슴 비대칭(예컨대, 폴란드 증후군), 헤미신드롬(hemisyndromes)(예컨대, 클로브 증후군(CLOVE syndrome), 롬버그 증후군(Romberg syndrome)); 인공 기관 근처 기형(deformities near prostheses), 방사선 이후 넓적다리 결손의 외형 재건(recontouring post-radiation thigh defect), HIV의 지방이형성증, 가벼운 연인두 폐쇄부전(mild velopharyngeal insufficiency)으로 이루어진 군에서 선택된 의학적 적응증; 및
(ii) 미용적 지방 조직 보강, 바람직하게는 유방, 둔부, 안면, 생식기, 손 및 다리의 지방 조직 보강; 및 의원성 기형, 바람직하게는 인공 기관 주변의 이상(peri-prothetic irregularities), 지방 흡입 기형(liposuction deformities), 및 임플란트 기형으로 이루어진 군에서 선택된 비의학적 적응증
으로 이루어진 군에서 선택된 병태의 치료적 또는 미용적 처치를 위해 사용하기 위한 것이다.
가장 바람직한 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 유방절제술 이후의 유방 복원, 또는 유방 또는 둔부 보강에 대한 의학적 적응증의 치료적 또는 미용적 처치를 위해 사용하기 위한 것이다.
또 다른 가장 바람직한 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 (i) 외상 및 기형 후 안면 복원, 바람직하게는 여드름 흉터, HIV로 유도된 지방이형성증, 흉터로 구성된 군에서 선택된 의학적 적응증; 및 (ii) 미용적 안면 보강, 바람직하게는 볼, 눈썹, 이마, 미간, 입술, 입가 주름, 팔자 주름, 코, 눈가 주름 및 눈꺼풀 꺼짐 기형에 대한 미용적 안면 보강으로 구성된 군에서 선택된 비의학적 적응증으로 이루어진 군에서 선택된 병태의 치료적 또는 미용적 처치를 위해 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 일 측면은,
(i) 본 발명의 조성물을 제공하는 단계,
(ii) 선택적으로, 치료하고자 하는 조직에 국소적으로 마취제를 투여하는 단계,
(iii) 상기 조성물의 주사투여 및 바람직하게는 주사 바늘을 회수하면서 상기 조성물을 주입하는 단계,
(iv) 선택적으로, 상기 조직 전체가 치료될 때까지 단계 (iii)을 반복하는 단계
를 포함하는 포유동물, 바람직하게는 인간의 치료적 또는 미용적 처치방법에 관한 것이며, 보다 바람직하게는 상술한 미용적 및 치료적 병태 중 어느 하나의 미용적 또는 치료적 처치관한 것이다.
도 1(A)는 바늘이 연속적으로 회수되면서, 본 발명에 따른 액체 조성물의 적은 분액이 방출되는 것을 보여주는, 유방 내 끝이 둥근 팁(blunt-tip) 캐뉼러 삽입의 개략적인 측면도이다.
도 1(B)는 확산적 및 균등한 분배를 달성하기 위해, 유륜 경계상의 두 점 중 어느 하나, 또는 유방 하단 경계부(inframammary fold)에서의 두 점 중 어느 하나에 상기 바늘이 다양한 방향 및 평면으로 삽입되는 유방의 개략적인 상면도이다.
도 2는 본 발명에 따른 몇몇의 상이한 지방산-CR 화합물 조성물과 함께 배양시 3T3-L1 세포(P9)에 의해 섭취된 트리글리세라이드의 농도를 나타낸 그래프를 보여준다. 여기서 상기 CR 화합물은 함께 제형화된 지방산의 방출을 제어한다. 별표는 대조군에 대한 통계적 유의성을 나타낸다. 상세한 절차는 실시예 11에 따른 것이다.
올레산-PLGA (50:50), 올레산-PLGA (65:35), 올레산-PLA (PLA: 분자량 = 50,000), 헵타데칸산-PLGA (50:50), 헥사데칸산-PLGA (50:50), 데칸산-PLGA (50:50) 및 도코산산-PLGA (50:50)으로 디자인된 조성물은 실시예 4에 따라 제조되었다.
비어 있는 마이크로스피어로 구성된 대조군은 실시예 5에 따라 제조되었다.
도 3은 3T3-L1 세포(P9) 내 트리글리세라이드의 농도를 나타낸 그래프를 보여준다. 여기서 미분화된 3T3-L1 세포는 PLGA-인슐린 + PLGA-덱사메타손 + PLGA-올레산으로 처리되었으며, 세포 배양 배지 + 텅 빈 PLGA 마이크로스피어로 처리된 세포(대조군)와 비교하였다. 이를 도입한지 이틀 후, 각 그룹은 인슐린 및 올레산이 캡슐화된 배지로 처리되었다. 상세한 절차는 실시예 12에 따른 것이다.
마이크로스피어로 디자인된 조성물은 실시예 4, 6 및 8에 따라 제조되었다.
대조군으로 디자인된 조성물은 실시예 5에 따라 제조되었다.
도 4는 서혜부 지방 패드 내로, 처리되지 않은(나이브(naive), 대조군), CMC 캐리어가 주입된(대조군), 실시예 5에 따른 텅 빈 마이크로스피어가 주입된(텅 빈, 대조군), 및 실시예 4에 따른 올레산 포함 마이크로스피어 및 캐리어가 주입된(올레산) Balb-c 누드 마우스의 처리된지 15일 경과 후의 서혜부 지방 패드의 부피 할당 그래프를 보여준다. *#$는 대조군과 비교하여 통계적 유의성을 나타낸다.
도 5는 서혜부 지방 패드 내로, 처리되지 않은(나이브(naive), 대조군), CMC 캐리어가 주입된(대조군), 실시예 5에 따른 텅 빈 마이크로스피어가 주입된(텅 빈, 대조군), 및 실시예 4에 따른 올레산 포함 마이크로스피어 및 캐리어가 주입된(올레산) Balb-c 누드 마우스의 처리된지 30일 경과 후의 서혜부 지방 패드의 부피 할당 그래프를 보여준다. *#$는 대조군과 비교하여 통계적 유의성을 나타낸다.
도 6(A) 및 (B)는 실시예 13에 따른 PLGA 마이크로스피어로, 올레산이 없는 PLGA 마이크로스피어(A) 및 올레산 포함 PLGA 마이크로스피어(B), 처리된지 15일 경과 후의 서혜부 지방 패드의 CT 스캔 사진을 나타낸다.
이하에서, 어떠한 것도 청구항의 범위를 제한하는 것으로 해석되는 것이 아닌, 구체적인 실시예로서 본 발명이 보다 상세히 설명된다.
실시예 1 - 본 발명의 조성물
하기 조성물의 각 구성성분에서 언급된 범위는 한 환자 내 하나의 조직 영역의 치료를 위한 조성물 내 각 화합물의 사용량 및 활성단위에 관한 것이며, 상기 사용량 및 활성단위는 환자, 특정 표적 조직, 조직 표면 부위 및 부피, 치료될 병태, 얻어질 효과 등에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해된다.
조성물 A
(i) 분자량이 21,000 Da이고, 락트산 및 글리콜산의 비율이 약 1:1인 생분해성 PLGA 마이크로스피어 100-200 g;
(ii) 알부민과 연결된 헥사데칸산 및/또는 올레산 100-500 g 및
(iii) 2-20 mg의 비타민 C 및/또는 E.
조성물 A는 지방 세포 성장 인자가 결여되어 있고, 예컨대 수주 내지 수개월 후에 상기 수퍼페드되고 부피 증대된 세포들은 상기 대사 지질을 다 소모해버리거나 또는 다른 세포로 공급할 가능성이 많아, 얼마 후에 보강 효과가 사라지므로, 특히 일시적인 지방 조직 보강에 특히 적합하다. 비타민 E의 효과는, 그것이 제형 내 특히 지질계 성분을 위한 보존제 및 산화방지제의 역할을 한다는 것이다.
조성물 B
(i) 분자량이 21,000 Da이고, 락트산 및 글리콜산의 비율이 약 1:1인 생분해성 PLGA 마이크로스피어 100-200 g;
(ii) 알부민과 연결된 헥사데칸산 및/또는 올레산 100-500 g;
(iii) 50-100 IU 의 인간 재조합 인슐린;
(iv) 200-400 μg 의 FGF-1;
(v) 2-10 mg 의 로시글리타존;
(vi) 1000-2000 μg의 베타메타손 및
(vii) 2-20 mg의 비타민 C 및/또는 E.
조성물 B는 지질생성, 즉 지방전구세포의 지방세포로의 세포 분화 및 지방세포의 증식을 촉진하는 (iii) 내지 (vi)의 지방 세포 성장 인자들을 포함하므로, 영구적인 지방 조직 보강을 위해 특히 적합하다.
조성물 C
(i) 분자량이 21,000 Da이고, 락트산 및 글리콜산의 비율이 약 1:1인 생분해성 PLGA 마이크로스피어 100-200 g;
(ii) 알부민과 연결된 헥사데칸산 및/또는 올레산 100-500 g;
(iii) 50-100 IU의 인간 재조합 인슐린;
(iv) 200-400 μg의 FGF-1;
(v) 2-10 mg의 로시글리타존;
(vi) 1000-2000 μg의 베타메타손;
(vii) 200-400 μg의 EGF-1;
(viii) 50-200 mg의 스피로놀락톤;
(ix) 2-4 mg의 17γ-에스트라디올 및
(x) 2-20 mg의 비타민 C 및/또는 E.
조성물 C는 지질생성을 촉진하는 (iii) 내지 (vi)의 지방 세포 성장 인자들 및 추가로 유선의 성장을 촉진하는 (vii) 내지 (ix)의 선상 성장 인자를 포함하므로, 유방 지방 조직 보강에 특히 적합하다.
조성물 D
(i) 분자량이 21,000 Da이고, 락트산 및 글리콜산의 비율이 약 1:1인 생분해성 PLGA 마이크로스피어 100-200 g;
(ii) 알부민과 연결된 헥사데칸산 및/또는 올레산 100-500 g;
(iii) 인간 재조합 인슐린 1-2 IU;
(iv) 4-8 μg의 FGF-1;
(v) 40-200 mg의 로시글리타존;
(vi) 20-140 μg의 베타메타손;
(vii) 0-4 mg의 17γ-에스트라디올(남성에서 0 mg, 폐경 전 여성에서 0-1 mg, 폐경 후의 여성에서 2-4 mg)
(viii) 2-20 mg의 비타민 C 및/또는 E.
조성물 D는 지질생성을 촉진하는 (iii) 내지 (vi)의 지방 세포 성장 인자들, 및 추가로 피부에 존재하는 섬유아세포 내 에스트로겐 수용체와 상호작용하고 콜라겐 형성을 촉진하는 에스트라디올을 포함하므로 안면 지방 조직 보강에 특히 적합하다.
실시예 2 - 본 발명의 방법
이하에서, 본 발명을 수행하기 위한 두 가지 방법이 서술된다.
방법 A
(i) 본 발명의 조성물, 특히 조성물 A 내지 D 중 어느 하나를 제공하고,
(ii) 표적 조직 영역, 특히 안면, 유방 또는 둔부에 국소 마취제를 적용하며,
(iii) 교차되고 중첩되는 분포 평면을 위해 일정한 간격을 두고 표적 영역 상에 1mm 사이즈의 절개를 제공하고,
(iv) 15-30 게이지 폼 팁 바늘 또는 예리한 V 팁 캐뉼러가 장착된 주사기 내 조성물로, 회수하면서 복수의 균등하게 분포된 주입을 제공하고, 이에 따라 주입로를 따라 수직의 축적물을 제공하며,
(v) 전체 표적 영역이 균일하게 커버될때까지 (iv)단계를 반복한다.
방법 B
(I) 본 발명의 조성물, 특히 조성물 A 내지 D 중 어느 하나를 제공하고,
(ii) 표적 조직영역, 특히 안면, 유방 또는 둔부에 대해 신경 차단법을 포함하는 국소 또는 국부 마취제를 적용하며,
(iii) 상기 조성물을 포함하는, 15-30 게이지의 끝이 둥근 팁 바늘을 갖는 주사기를 1차 주입 포인트에서 적절한 조직 깊이로 주입하며,
(iv) 바늘이 피부로부터 완전히 제거될때까지, 바늘이 회수하면서 상기 조성물을 천천히 연속적인 방식으로 전달하거나, 또는 대안적으로 모든 표적 영역이 커버될 때까지, 회수하지 않고 바늘의 방향이 방사상의 방식으로 계속하여 변형되고 새로운 라인들이 주입되며,
(v) 보다 큰 표적 영역의 개선된 커버리지를 제공하기 위해, 1차 주입 포인트에 수직인 2차 포인트에 일련의 스레드(threads)를 주입하며,
(vi) (ii) 내지 (v) 단계는 복수의 표적 영역, 특히 안면 표적 영역에서 반복될 수 있다.
실시예 3 - 본 발명의 주입 기술
본 발명의 조성물을 투여하기 위한 바람직한 주입 기술은 외과의가 사용하는 자가 지방전이술과 유사하며, 이는 도 1(A) 및 1(B)를 참조하여 설명된다.
상기 도 1(A) 및 1(B)의 주입 기술을 뒷받침하는 기본 원칙은, 표적 조직 전체에 걸쳐 대사 지질 및 임의의 인자 화합물의 균등 확산을 확보하도록, 함께 제형화된 CR 화합물에 의해 방출이 제어된, 복수의 고르게 분산된 대사지질 축적물을 제공하기 위해, 본 발명의 조성물을 표적 조직 전체에 걸쳐 균일하게 분배하는 것이다. 바람직한 생분해성 마이크로스피어는 형태 및 사이즈가 지방세포와 유사한 것이다.
바람직한 주입 용량은 주사 부위, 환자 및 외과의의 선택에 의해 결정되므로, 0.1mL 내지 500mL 사이에서 달라질 수 있다. 주입 기간 동안 3-D 성형을 허용하고, 낭종 형성을 방지하기 위해 적은 용량이 일정한 간격을 두고 방출된다. 주입 표적 영역은 균등한 분배를 확보하고 낭종 형성 또한 방지하기 위해 바람직하게는 문질러진다.
실시예 4 - PLGA-지방산 마이크로스피어의 합성
1. 폴리(락틱-코-글리콜산) 50:50 (30,000-60,000) 또는 폴리(락틱-코-글리콜산) 65:35 (40,000-75,000) 또는 폴리(락틱-코-글리콜산) 85:15 (50,000-75,000)를 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터 입수하였다. 중합체 200 mg을 저울에 달아 HPLC 등급의 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 혼합물을 500RPM으로 교반하였다.
2. 상기 중합체가 완전히 용해된 후에, 회전하면서 관심있는 지방산 (데칸산, 헵타데칸산, 헥사데칸산, 올레산, 도코산산) 100 μL를 상기 디클로로메탄 용액에 첨가하였다.
3. 4%의 폴리비닐 알코올(PVA) 용액(Mw 89,000-98,000, 99+% 가수분해물) 95 mL를 200mL 비커에 넣고, S 25 N - 10 G 분산체가 장착된 IKA T25 디지털 울트라 터랙스 기기(IKA T25 digital ultra turrax instrument)를 사용하여 균질화하였다.
4. 상기 균질화속도는 6000RPM으로 설정하였으며, 상기 용액이 균질화되고 있는 동안, 상기 디클로로메탄 용액을 상기 혼합물과 함께 PVA 용액에 적가 방식으로 첨가하였다.
5. 상기 혼합물을 5분 동안 균질화하였다.
6. 상기 균질화된 용액을 700RPM으로 교반되고 있는 0.5%의 PVA 300mL에 첨가하였다.
7. 상기 용매를 4시간 동안 증발시켜 마이크로스피어를 형성하고 이들을 경화하였다.
8. 상기 마이크로스피어를 포함하는 PVA 용액을 8000 RPM에서 원심분리하고, 2차 증류수로 3회 연속 세척하였다.
9. 분석을 위해 1차 세척 전에 상등액을 수집하였다.
10. 펠릿 내에 있는 상기 마이크로스피어를 3mL의 2차 증류수로 재현탁하였다.
11. 상기 재현탁된 마이크로스피어를 12시간 동안 동결건조시켰다.
12. 마이크로스피어의 크기를 측정하기 위해 현미경검사 또는/및 쿨터 계수기(coulter counter)를 사용하였으며, 이는 10-50 마이크론이었다.
13. 캡슐화된 지방산의 총량을 얻기 위해 상기 수집된 상등액을 사용하였다. 캡슐화 효율은 10-90%였다.
14. 상기 마이크로스피어 분말을 카복실 메틸 셀룰로스의 2% 용액 (Mw 90,000, Sigma Aldrich) 내 재현탁시키고 격렬하게 볼텍싱하였다. 상기 용액은 마우스 내 주입 또는 세포배양 내 도입 전에 볼텍싱되었다.
실시예 5 - PLGA 마이크로스피어 (텅 빈)의 합성
1. 폴리(락틱-코-글리콜산) 50:50 (30,000-60,000) 또는 폴리(락틱-코-글리콜산) 65:35 (40,000-75,000) 또는 폴리(락틱-코-글리콜산) 85:15 (50,000-75,000)를 Sigma Aldrich로부터 입수하였다. 중합체 200 mg을 저울에 달아 HPLC 등급의 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 혼합물을 500RPM으로 교반하였다.
2. 4%의 폴리비닐 알코올(PVA) 용액(Mw 89,000-98,000, 99+% 가수분해물) 95 mL를 200mL 비커에 넣고, S 25 N - 10 G 분산체가 장착된 IKA T25 디지털 울트라 터랙스 기기를 사용하여 균질화하였다.
3. 상기 균질화속도는 6000RPM으로 설정하였으며, 상기 용액이 균질화되고 있는 동안, 상기 디클로로메탄 용액을 상기 혼합물과 함께 PVA 용액에 적가 방식으로 첨가하였다.
4. 상기 혼합물을 5분 동안 균질화하였다.
5. 상기 균질화된 용액을 700RPM으로 교반되고 있는 0.5%의 PVA 300mL에 첨가하였다.
6. 상기 용매를 4시간 동안 증발시켜 마이크로스피어를 형성하고 이들을 경화하였다.
7. 상기 마이크로스피어를 포함하는 PVA 용액을 8000 RPM에서 원심분리하고, 2차 증류수로 3회 연속 세척하였다.
8. 펠릿 내에 있는 상기 마이크로스피어를 3mL의 2차 증류수로 재현탁하였다.
9. 상기 재현탁된 마이크로스피어를 12시간 동안 동결건조시켰다.
10. 마이크로스피어의 크기를 측정하기 위해 현미경검사 또는/및 쿨터 계수기(coulter counter)를 사용하였으며, 이는 10-50마이크론이었다.
11. 상기 마이크로스피어 분말을 카복실 메틸 셀룰로스의 2% 용액 (Mw 90,000, Sigma Aldrich) 내 재현탁시키고 격렬하게 볼텍싱하였다. 상기 용액은 마우스 내 주입 전에 볼텍싱되었다.
실시예 6 - PLGA -덱사메타손 마이크로스피어의 합성
1. 폴리(락틱-코-글리콜산) 50:50 (30,000-60,000) 또는 폴리(락틱-코-글리콜산) 65:35 (40,000-75,000) 또는 폴리(락틱-코-글리콜산) 85:15 (50,000-75,000)를 Sigma Aldrich로부터 입수하였다. 중합체 200 mg을 저울에 달아 HPLC 등급의 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 혼합물을 500RPM으로 교반하였다.
2. 상기 중합체가 완전히 용해된 후에, 100 mg의 덱사메타손 (Sigma Aldrich)을 첨가하고 완전히 용해시켰다.
3. 4%의 폴리비닐 알코올(PVA) 용액(Mw 89,000-98,000, 99+% 가수분해물) 95 mL를 200mL 비커에 넣고, S 25 N - 10 G 분산체가 장착된 IKA T25 디지털 울트라 터랙스 기기를 사용하여 균질화하였다.
4. 상기 균질화속도는 6000RPM으로 설정하였으며, 상기 용액이 균질화되고 있는 동안, 상기 디클로로메탄 용액을 상기 혼합물과 함께 PVA 용액에 적가 방식으로 첨가하였다.
5. 상기 혼합물을 5분 동안 균질화하였다.
6. 상기 균질화된 용액을 700RPM으로 교반되고 있는 0.5%의 PVA 300mL에 첨가하였다.
7. 상기 용매를 4시간 동안 증발시켜 마이크로스피어를 형성하고 이들을 경화하였다.
8. 상기 마이크로스피어를 포함하는 PVA 용액을 8000 RPM에서 원심분리하고, 2차 증류수로 3회 연속 세척하였다.
9. 펠릿 내에 있는 상기 마이크로스피어를 3mL의 2차 증류수로 재현탁하였다.
10. 상기 재현탁된 마이크로스피어를 12시간 동안 동결건조시켰다.
11. 마이크로스피어의 크기를 측정하기 위해 현미경검사 또는/및 쿨터 계수기(coulter counter)를 사용하였으며, 이는 10-50마이크론이었다.
12. 마이크로스피어의 샘플을 희석 알칼리 수용액으로 분해하고, 상등액을 UV 투명판을 이용하여 241nm에서 분석하고, 적절히 구성된 표준 곡선과 비교하였다. 캡슐화 효율은 약 2-10%였다.
13. 상기 마이크로스피어 분말을 카복실 메틸 셀룰로스의 2% 용액 (Mw 90,000, Sigma Aldrich) 내 재현탁시키고 격렬하게 볼텍싱하였다. 상기 용액은 마우스 내 주입 전에 볼텍싱되었다.
실시예 7 - PLA -지방산 마이크로스피어의 합성
1. 평균 Mn 50,000인 폴리(L-락티드) (PLA)를 Sigma Aldrich로부터 입수하였다. 중합체 200 mg을 저울에 달아 HPLC 등급의 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 혼합물을 500RPM으로 교반하였다.
2. 상기 중합체가 완전히 용해된 후에, 회전하면서 관심있는 지방산 (데칸산, 헵타데칸산, 헥사데칸산, 올레산, 도코산산) 100 μL를 상기 디클로로메탄 용액에 첨가하였다.
3. 4%의 폴리비닐 알코올(PVA) 용액(Mw 89,000-98,000, 99+% 가수분해물) 95 mL를 200mL 비커에 넣고, S 25 N - 10 G 분산체가 장착된 IKA T25 디지털 울트라 터랙스 기기를 사용하여 균질화하였다.
4. 상기 균질화속도는 6000RPM으로 설정하였으며, 상기 용액이 균질화되고 있는 동안, 상기 디클로로메탄 용액을 상기 혼합물과 함께 PVA 용액에 적가 방식으로 첨가하여 WOW 에멀젼을 형성하였다.
5. 상기 혼합물을 5분 동안 균질화하였다.
6. 상기 균질화된 용액을 700RPM으로 교반되고 있는 0.5%의 PVA 300mL에 첨가하였다.
7. 상기 용매를 4시간 동안 증발시켜 마이크로스피어를 형성하고 이들을 경화하였다.
8. 상기 마이크로스피어를 포함하는 PVA 용액을 8000 RPM에서 원심분리하고, 2차 증류수로 3회 연속 세척하였다.
9. 분석을 위해 1차 세척 전에 상등액을 수집하였다.
10. 펠릿 내에 있는 상기 마이크로스피어를 3mL의 2차 증류수로 재현탁하였다.
11. 상기 재현탁된 마이크로스피어를 12시간 동안 동결건조시켰다.
12. 마이크로스피어의 크기를 측정하기 위해 현미경검사 또는/및 쿨터 계수기(coulter counter)를 사용하였으며, 이는 10-50마이크론이었다.
13. 캡슐화된 지방산의 총량을 얻기 위해 상기 수집된 상등액을 사용하였다. 캡슐화 효율은 10-90%였고, 평균 약 45%였다.
14. 상기 마이크로스피어 분말을 카복실 메틸 셀룰로스의 2% 용액 (Mw 90,000, Sigma Aldrich) 내 재현탁시키고 격렬하게 볼텍싱하였다. 상기 용액은 마우스 내 주입 또는 세포배양 내 도입 전에 볼텍싱되었다.
실시예 8 - 인슐린을 캡슐화하는 PLGA 마이크로스피어의 합성
1. 폴리(락틱-코-글리콜산) 50:50 (30,000-60,000) 또는 폴리(락틱-코-글리콜산) 65:35 (40,000-75,000) 또는 폴리(락틱-코-글리콜산) 85:15 (50,000-75,000)를 Sigma Aldrich로부터 입수하였다.
2. 중합체 200 mg을 저울에 달아 HPLC 등급의 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 혼합물을 500RPM으로 교반하였다.
3. 재조합 인간 인슐린 (Sigma Aldrich)을 pH 2의 0.1 M 희석 HCl 용액 내 용해시켰다.
4. 상기 중합체가 완전히 용해된 후, 상기 용액을 울트라 터랙스 기기(S 25 N - 10 G 가 장착된 IKA T25 digital ultra turrax instrument) 내 도입하였다. 50mg에 해당하는 상기 인슐린 용액을 적가 방식으로 첨가하여 유중수(WO) 에멀젼을 얻었다
5. 4%의 폴리비닐 알코올(PVA) 용액(Mw 89,000-98,000, 99+% 가수분해물) 95 mL를 200mL 비커에 넣고, S 25 N - 10 G 분산체가 장착된 IKA T25 디지털 울트라 터랙스 기기를 사용하여 균질화하였다.
6. 상기 균질화속도는 6000RPM으로 설정하였으며, 상기 용액이 균질화되고 있는 동안, 상기 디클로로메탄 용액을 상기 혼합물과 함께 PVA 용액에 적가 방식으로 첨가하였다.
7. 상기 혼합물을 5분 동안 균질화하였다.
8. 상기 균질화된 용액을 700RPM으로 교반되고 있는 0.5%의 PVA 300mL에 첨가하였다.
9. 상기 용매를 4시간 동안 증발시켜 마이크로스피어를 형성하고 이들을 경화하였다.
10. 상기 마이크로스피어를 포함하는 PVA 용액을 8000 RPM에서 원심분리하고, 2차 증류수로 3회 연속 세척하였다.
11. 분석을 위해 1차 세척 전에 상등액을 수집하였다.
12. 펠릿 내에 있는 상기 마이크로스피어를 3mL의 2차 증류수로 재현탁하였다.
13. 상기 재현탁된 마이크로스피어를 12시간 동안 동결건조시켰다.
14. 마이크로스피어의 크기를 측정하기 위해 현미경검사 또는/및 쿨터 계수기(coulter counter)를 사용하였으며, 이는 10-50마이크론이었다.
15. 마이크로스피어의 일부를 희석 알칼리로 밤새 분해하고, BCA 분석방법(Binchoninic acid assay)을 사용하여 캡슐화된 인슐린의 양을 정량하기 위해 상기 상등액을 사용하였다.
16. 상기 마이크로스피어 분말을 카복실 메틸 셀룰로스의 2% 용액 (Mw 90,000, Sigma Aldrich) 내 재현탁시키고 격렬하게 볼텍싱하였다. 상기 용액은 마우스 내 주입 또는 세포배양 내 도입 전에 볼텍싱되었다.
실시예 9 - PEG-PLGA-지방산 마이크로스피어의 합성
1. 폴리(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르-블록-폴리(락티드-코-글리콜라이드), 평균 Mn 5,000의 PEG, Mn 55,000의 PLGA를 Sigma Aldrich로부터 입수하였다. 중합체 200 mg을 저울에 달아 HPLC 등급의 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 혼합물을 500RPM으로 교반하였다.
2. 상기 중합체가 완전히 용해된 후에, 회전하면서 관심있는 지방산 (데칸산, 헵타데칸산, 헥사데칸산, 올레산, 도코산산) 100 μL를 상기 디클로로메탄 용액에 첨가하였다.
3. 4%의 폴리비닐 알코올(PVA) 용액(Mw 89,000-98,000, 99+% 가수분해물) 95 mL를 200mL 비커에 넣고, S 25 N - 10 G 분산체가 장착된 IKA T25 디지털 울트라 터랙스 기기를 사용하여 균질화하였다.
4. 상기 균질화속도는 6000RPM으로 설정하였으며, 상기 용액이 균질화되고 있는 동안, 상기 디클로로메탄 용액을 상기 혼합물과 함께 PVA 용액에 적가 방식으로 첨가하였다.
5. 상기 혼합물을 5분 동안 균질화하였다.
6. 상기 균질화된 용액을 700RPM으로 교반되고 있는 0.5%의 PVA 300mL에 첨가하였다.
7. 상기 용매를 4시간 동안 증발시켜 마이크로스피어를 형성하고 이들을 경화하였다.
8. 상기 마이크로스피어를 포함하는 PVA 용액을 8000 RPM에서 원심분리하고, 2차 증류수로 3회 연속 세척하였다.
9. 분석을 위해 1차 세척 전에 상등액을 수집하였다.
10. 펠릿 내에 있는 상기 마이크로스피어를 3mL의 2차 증류수로 재현탁하였다.
11. 상기 재현탁된 마이크로스피어를 12시간 동안 동결건조시켰다.
12. 마이크로스피어의 크기를 측정하기 위해 현미경검사 또는/및 쿨터 계수기(coulter counter)를 사용하였으며, 이는 10-50마이크론이었다.
13. 캡슐화된 지방산의 총량을 얻기 위해 상기 수집된 상등액을 사용하였다. 캡슐화 효율은 10-90%였다.
14. 상기 마이크로스피어 분말을 카복실 메틸 셀룰로스의 2% 용액 (Mw 90,000, Sigma Aldrich) 내 재현탁시키고 격렬하게 볼텍싱하였다. 상기 용액은 마우스 내 주입 또는 세포배양 내 도입 전에 볼텍싱되었다.
실시예 10 - PEG-PLGA-PEG 지방산 마이크로스피어의 합성
1. 평균 Mn (1100-1000-1100)인 폴리(락티드-코-글리콜라이드)-블록-폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(락티드-코-글리콜라이드) 를 Sigma Aldrich로부터 입수하였다. 중합체 200 mg을 저울에 달아 HPLC 등급의 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 혼합물을 500RPM으로 교반하였다.
2. 상기 중합체가 완전히 용해된 후에, 회전하면서 관심있는 지방산 (데칸산, 헵타데칸산, 헥사데칸산, 올레산, 도코산산) 100 μL를 상기 디클로로메탄 용액에 첨가하였다.
3. 4%의 폴리비닐 알코올(PVA) 용액(Mw 89,000-98,000, 99+% 가수분해물) 95 mL를 200mL 비커에 넣고, S 25 N - 10 G 분산체가 장착된 IKA T25 디지털 울트라 터랙스 기기를 사용하여 균질화하였다.
4. 상기 균질화속도는 6000RPM으로 설정하였으며, 상기 용액이 균질화되고 있는 동안, 상기 디클로로메탄 용액을 상기 혼합물과 함께 PVA 용액에 적가 방식으로 첨가하였다.
5. 상기 혼합물을 5분 동안 균질화하였다.
6. 상기 균질화된 용액을 700RPM으로 교반되고 있는 0.5%의 PVA 300mL에 첨가하였다.
7. 상기 용매를 4시간 동안 증발시켜 마이크로스피어를 형성하고 이들을 경화하였다.
8. 상기 마이크로스피어를 포함하는 PVA 용액을 8000 RPM에서 원심분리하고, 2차 증류수로 3회 연속 세척하였다.
9. 분석을 위해 1차 세척 전에 상등액을 수집하였다.
10. 펠릿 내에 있는 상기 마이크로스피어를 3mL의 2차 증류수로 재현탁하였다.
11. 상기 재현탁된 마이크로스피어를 12시간 동안 동결건조시켰다.
12. 마이크로스피어의 크기를 측정하기 위해 현미경검사 또는/및 쿨터 계수기(coulter counter)를 사용하였으며, 이는 10-50마이크론이었다.
13. 캡슐화된 지방산의 총량을 얻기 위해 상기 수집된 상등액을 사용하였다. 캡슐화 효율은 10-90%였다.
14. 상기 마이크로스피어 분말을 카복실 메틸 셀룰로스의 2% 용액 (Mw 90,000, Sigma Aldrich) 내 재현탁시키고 격렬하게 볼텍싱하였다. 상기 용액은 마우스 내 주입 또는 세포배양 내 도입 전에 볼텍싱되었다.
실시예 11 - 상이한 CR 화합물/지방산 조성물의 시험관 내 흡수
3T3-L1은 쥐의 3T3 세포로부터 유래된 세포주이며, 지방 조직에 대한 생물학적 연구에 있어서 일반적으로 사용되는 것이다. 이 세포주는 지방 세포 연구를 위한 예측 가능한 세포 모델로서 일반적으로 허용되어 왔다. 3T3-L1 세포 (P9) (ATCC, 독일)를 96 웰 플레이트 내에서 웰 당 25000세포로 시딩하였다. 이 세포들은 2일에 걸쳐 융합을 달성하도록 하였다. 상기 배지는 DMEM (10% 혈청 + 스트렙토마이신 (100U) + 페니실린 (0.1mg/ml)) (모든 것들은 스위스의 Gibco로부터 구입함)로부터 DMEM (10% 혈청 + 인슐린 + 덱사메타손 스트렙토마이신 (100U) + 페니실린 (0.1mg/ml))으로 변경하였다. 2일 후 이 배지는 DMEM (10% 혈청 + 인슐린 스트렙토마이신(100U) + 페니실린(0.1mg/ml) + X)으로 변경하였다. 여기서 X는 실시예 4에 따른 올레산, 헵타데칸산, 헥사데칸산, 데칸산 및 도코산산 중 어느 하나를 나타낸다. 올레산-PLA 조성물을 실시예 7에 따라 제조하였다. 상기 지방산을 각 웰 당20 μM 의 농도로 첨가하였다. 대조군의 경우, 텅 빈 마이크로스피어를 실시예 5의 중합체(5mg/웰)와 거의 동일한 농도로 첨가하였다. 모든 경우에서, 상기 마이크로스피어의 크기 범위는 10마이크론 이상으로 유지시켰다. 상기 배지는 3일마다 각각의 마이크로스피어를 새롭게 보충한 것으로 교체하였다. 상기 세포들은 1%의 트리톤 X-100를 사용하여 용균시켰고, 분석을 통해 트리글리세리드 수준을 측정하였다. 통계는 Tukey 사후 검정과 함께 일월배치 분산분석(one way ANOVA)을 사용하여 수행하였다.
얻어진 결과 및 도 2에 나타난 바에 따르면, 본 발명의 조성물, 즉 지방산의 방출을 제어하는 CR 화합물과 함께, 다양한 종류의 CR 화합물은 물론 다양한 종류의 대사 지방산을 포함하는 조성물은 지방 모델 세포 내 트리글리세리드의 현저한 증가를 초래하므로, CR 조성물로부터 세포의 트리글리세리드 내로 지방산의 제어된 섭취 및 도입을 제공하는 것을 입증한다. 트리글리세리드 수준에 있어서 이러한 확장은 생리학적으로 관련된 지방산의 포화도, 탄소 사슬 길이 및 종류뿐만 아니라, CR 화합물의 종류 및 조성물과도 독립적이다.
실시예 12 - CR 조절된 인슐린 및 덱사메타손의 트리글리세리드 농도에 대한 시험관 내 영향
3T3-L1 세포 (P9)를 96 웰 플레이트 내에서 웰 당 25000세포로 시딩하였다. 이 세포들은 2일에 걸쳐 융합을 달성하도록 하였다. 상기 배지는 DMEM (10% 혈청)으로부터 DMEM (10% 혈청 + 인슐린 + 덱사메타손 + 올레산 + 스트렙토마이신 (100U) + 페니실린 (0.1mg/ml))으로 교환하였다. 상기 인슐린, 덱사메타손 및 올레산을 실시예 4, 6 및 8에 따른 50:50의 PLGA 마이크로스피어 조성물 내로 캡슐화하였다. 2일 후에 상기 배지를 DMEM (10% 혈청 + 인슐린 + 올레산 + 스트렙토마이신 (100U) + 페니실린 (0.1mg/ml))으로 변경하였고, 올레산 및 인슐린은 실시예 4 및 8에 따른 별도의 마이크로스피어 내에 존재하였다. 대조군의 경우, 텅 빈 마이크로스피어를 중합체(5mg/웰)와 거의 동일한 농도로 첨가하였다. 모든 경우에서, 상기 마이크로스피어의 크기 범위는 10마이크론 이상으로 유지시켰다. 모든 경우에 있어서, 상기 배지는 3일마다 올레산 및 인슐린과 함께 마이크로스피어를 새롭게 보충한 것으로 교체하였다. 상기 세포들은 8일째에 트리톤 X-100을 사용하여 용균시켰고, 분석을 통해 트리글리세리드 수준을 측정하였다. 통계는 Tukey 사후 검정과 함께 일월배치 분산분석(one way ANOVA)을 사용하여 수행하였다.
본 실험은 올레산 마이크로스피어와 함께 덱사메타손 및 인슐린을 각각 포함하는 우리의 마이크로스피어가 3T3-L1 세포의 분화 및 이후의 트리글리세리드의 저장을 유도하는 반면, 대조군은 매우 적은 분화를 가지며 따라서 트리글리세리드의 저장이 없음을 나타냈다. 본 실험은 우리의 별도의 미세입자 내 인슐린 및 덱사메타손과 CR 화합물의 조합이 미분화 지방 세포의 분화, 및 이후 이들의 부피 보강을 유도한다는 것을 입증한다.
실시예 13 - 동물의 생체 내 시험
실시예 4에 따라 제조된 상기 동결건조된 마이크로스피어 (대략 25 mg의 중합체/마우스 및 22.5 mg의 올레산/마우스를 400의 중합도 및 0.65-0.9의 치환도를 갖는 90KDa의 카복시메틸셀룰로스나트륨 (이하 "CMC" 라 함) 50-200 cP, 2%의 H2O 용액 내에서 밤새 재현탁 시키고, 사용 전 격렬하게 볼텍싱하였다. 올레산의 캡슐화 효율은 대략 45%였다 (100 mg의 올레산-마이크로스피어 조성물 당 45 mg의 올레산). 폴리 락트산-글리콜산 중합체는 직경 10-50 마이크론의 마이크로스피어를 수득하는 50:50 비율(30,000-60,000)로 사용하였다. 2 개월령 Balb-c 누드 마우스를 실험에 사용하였으며, 각 그룹은 이탈리아의 Charles Rivers labs으로부터 입수한 5마리의 쥐로 구성하였다. 이 쥐들은 스트레스로 인한 이차 효과를 방지하기 위해 30일간 실험동물시설에 적응시켰다. 올레산을 무균인 세포 배양 등급으로 사용하였다.
주입 후 15 및 30일째에 CT 스캐닝을 사용하여 잔여 서혜부 지방 패드 부피를 정량하였다. 지방 패드당 총량 100 μl에 상응하는 캐리어로서 CMC와 함께, 50 mg의 상응하는 마이크로스피어 조성물을 각각의 서혜부 지방 패드에 주입하였다. 주입을 위해 22G 바늘을 사용하였다. 3% 이소플루란을 사용하여 쥐들을 마취시켰다. 서혜부 지방 패드를 복측면을 통해 접근시켰다. 지방 패드 내 주입량의 균등 분배를 갖도록 바늘을 천천히 회수하면서 마이크로스피어를 주입하였다.
CT 스캐닝으로 평가한 결과, 올레산이 채워진 마이크로스피어는 주입 후 15일 째에 누드 마우스 내에서 서혜부 지방 패드의 부피를 명백히 증대시켰다. 본 동물 실험은 본 발명에 따른 CR 화합물/대사 지질 조성물들이, 이 조성물들 부근의 지방 세포 조직을 현저히 그리고 균질하게 확장하기 위해, 제어된 그리고 지속적인 대사지질의 섭취를 야기한다는 것을 명백히 입증한다.

Claims (21)

  1. (i) 생리학적으로 허용 가능한, 부탄산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산, 데칸산, 운데칸산, 도데칸산, 트리데칸산, 테트라데칸산, 펜타데칸산, 헥사데칸산, 헵타데칸산, 옥타데칸산, 노나데칸산, 에이코산산, 헨에이코산산, 도코산산, 트리코산산, 펜타코산산, 헥사코산산, 헵타코산산, 옥타코산산, 노나코산산, 트리아콘탄산, 헤나트리아콘탄산, 도트리아콘탄산, 트리트리아콘탄산, 테트라트리아콘탄산, 펜타트리아콘탄산, 헥사트리아콘탄산, 미리스트올레산, 팔미톨레산, 올레산, 엘라이드산, 박센산, 리놀레산, 리노엘라이드산, α-리놀렌산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에루스산, 스테아리돈산, 도코사펜타엔산, 에이코사테트라엔산 및 도코사헥산산으로 이루어진 군에서 선택된 대사 지질, 및
    (ii) 생리학적으로 허용 가능한, 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA), 폴리락트산(PLA), 폴리카프롤락톤(PCL), 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜-PLGA 코-폴리머(PEG-PLGA co-polymers), PEG 및 PLGA의 조합, PLA 및 PEG의 조합, PLA-PEG-PLA, PLGA 및 폴록사머의 조합, PLGA 및 덱스트란의 조합, PLGA 및 알지네이트의 조합 및 PLGA 및 폴리메타크릴레이트의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 생분해성인 제어 방출(CR) 화합물을 포함하며,
    상기 지질은 무세포이고, 상기 제어 방출 화합물은 상기 대사 지질을 생리학적 조건하에서 지연된 기간에 걸쳐 방출하는 것이며,
    미용적 지방 조직 확장, 미용적 지방 조직 보강 및 미용적 안면 보강으로 이루어진 군에서 선택된 미용적 처치용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제어 방출 화합물은 상기 대사 지질을 7일 내지 12개월, 30일 내지 90일, 50일 내지 70일, 및 60일로 이루어진 군에서 선택된 지연된 기간에 걸쳐 방출하는 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은
    a. 인슐린, 인슐린 성장 인자 결합 단백질 1 내지 7 (IGFBP 1-7), 인슐린 성장 인자 1(IGF-1) 또는 인슐린 성장 인자 2(IGF-2);
    b. 섬유아세포 성장 인자(FGFs);
    c. 당질코르티코이드, 코르티솔, 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 또는 베타메타손;
    d. 아미노필린, 펜톡시필린, 테오필린, 이소부틸-메틸잔틴(IBMX), 포스콜린 및 데히드로아비에트산(DAA)으로 이루어진 군에서 선택된 고리형 아데노신1인산(cAMP) 활성제;
    e. 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존 및 인도메타신으로 이루어진 군에서 선택된 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 γ2 (PPARγ2) 아고니스트;
    f. 뼈형성 단백질(BMPs)
    로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 지방 세포 성장 인자를 더욱 포함하는 것인 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은
    a. 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라디올 헤미하이드레이트, 에스트라디올 아세테이트, 에스트라디올 시피오네이트, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올 및 17β-에스트라디올로 이루어진 군에서 선택된 에스트라디올 유도체 및 에스트라디올;
    b. 표피성장인자(EGF), 인간 표피성장인자(EGF), 혈관표피성장인자 A(VEGF-A), 혈관표피성장인자 C(VEGF-C), 형질전환성장인자-α(TGF-α), 에피레귤린(EPR), 에피젠(epigen), 베타세룰린(BTC), 모든 뉴레귤린-1(NRG1) 동형 단백질(isoforms), 헤레귤린(HRG), 아세틸콜린 수용체-유도 활성(acetylcholine receptor-inducing activity; ARIA) 성장 인자, 신경교증식인자(GGF), 뉴레귤린-2(NRG2), 뉴레귤린-3(NRG3), 뉴레귤린-4(NRG4), 헤파린결합성 EGF 유사성장인자(HB-EGF) 또는 엠피레귤린(AR); 및
    c. 비칼루타미드, 닐루타미드, 스피로놀락톤 및 플루타미드로 이루어진 군에서 선택된 항안드로겐(anti-androgens)
    으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 선상 성장 인자를 더욱 포함하는 것인 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은
    (A) 생분해성 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA) 마이크로스피어, 헥사데칸산 및 선택적으로 비타민 E;
    (B) 생분해성 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA) 마이크로스피어, 헥사데칸산, 인슐린, FGF-1, 로시글리타존, 베타메타손 및 선택적으로 비타민 E;
    (C) 생분해성 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA) 마이크로스피어, 헥사데칸산, 인슐린, FGF-1, 로시글리타존, 베타메타손, EGF-1, 스피로놀락톤, 에스트라디올 및 선택적으로 비타민 E; 및
    (D) 생분해성 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA) 마이크로스피어, 헥사데칸산, 인슐린, FGF-1, 로시글리타존, 베타메타손, 에스트라디올 및 선택적으로 비타민 E
    를 포함하는 조성물로부터 선택되는 것인 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은
    (A)
    (i) 분자량이 21,000 Da이고, 락트산 및 글리콜산의 비율이 1:1인 PLGA,
    (ii) 헥사데칸산 또는 알부민과 연결된 헥사데칸산, 및
    (iii) 비타민 E;
    (B)
    (i) 분자량이 21,000 Da이고, 락트산 및 글리콜산의 비율이 1:1인 PLGA,
    (ii) 헥사데칸산 또는 알부민과 연결된 헥사데칸산,
    (iii) 인간 재조합 인슐린, FGF-1, 로시글리타존, 베타메타손 및 비타민 E;
    (C)
    (i) 분자량이 21,000 Da이고, 락트산 및 글리콜산의 비율이 1:1인 PLGA,
    (ii) 헥사데칸산 또는 알부민과 연결된 헥사데칸산,
    (iii) 인간 재조합 인슐린, FGF-1, 로시글리타존, 베타메타손, EGF-1, 스피로놀락톤, 에스트라디올 및 비타민 E; 및
    (D)
    (i) 분자량이 21,000 Da이고, 락트산 및 글리콜산의 비율이 1:1인 PLGA,
    (ii) 헥사데칸산 또는 알부민과 연결된 헥사데칸산,
    (iii) 인간 재조합 인슐린, FGF-1, 로시글리타존, 베타메타손, 에스트라디올 및 비타민 E
    를 포함하는 조성물로부터 선택되는 것인 조성물.
  7. (i) 생리학적으로 허용 가능한, 부탄산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산, 데칸산, 운데칸산, 도데칸산, 트리데칸산, 테트라데칸산, 펜타데칸산, 헥사데칸산, 헵타데칸산, 옥타데칸산, 노나데칸산, 에이코산산, 헨에이코산산, 도코산산, 트리코산산, 펜타코산산, 헥사코산산, 헵타코산산, 옥타코산산, 노나코산산, 트리아콘탄산, 헤나트리아콘탄산, 도트리아콘탄산, 트리트리아콘탄산, 테트라트리아콘탄산, 펜타트리아콘탄산, 헥사트리아콘탄산, 미리스트올레산, 팔미톨레산, 올레산, 엘라이드산, 박센산, 리놀레산, 리노엘라이드산, α-리놀렌산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에루스산, 스테아리돈산, 도코사펜타엔산, 에이코사테트라엔산 및 도코사헥산산으로 이루어진 군에서 선택된 대사 지질, 및
    (ii) 생리학적으로 허용 가능한, 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA), 폴리락트산(PLA), 폴리카프롤락톤(PCL), 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜-PLGA 코-폴리머(PEG-PLGA co-polymers), PEG 및 PLGA의 조합, PLA 및 PEG의 조합, PLA-PEG-PLA, PLGA 및 폴록사머의 조합, PLGA 및 덱스트란의 조합, PLGA 및 알지네이트의 조합 및 PLGA 및 폴리메타크릴레이트의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 생분해성인 제어 방출(CR) 화합물을 포함하며,
    상기 지질은 무세포이고, 상기 제어 방출 화합물은 상기 대사 지질을 생리학적 조건하에서 지연된 기간에 걸쳐 방출하는 것이며,
    선택적으로 생리학적으로 허용 가능한 부형제 및 희석제를 더욱 포함하는 질환 치료용 약학 조성물로서,
    상기 질환은 신체 기형(body deformities), 외상후 흉터(post-traumatic scars), 연부조직 함몰, 선천적 기형, 오목 가슴 기형, 가슴 비대칭, 폴란드 증후군, 헤미신드롬(hemisyndromes), 클로브 증후군(CLOVE syndrome), 롬버그 증후군(Romberg syndrome), 인공 기관 근처 기형(deformities near prostheses), 방사선 이후 넓적다리 결손의 외형 재건(recontouring post-radiation thigh defect), HIV의 지방이형성증, 가벼운 연인두 폐쇄부전(mild velopharyngeal insufficiency), 유방절제술 이후의 유방 복원, 외상 또는 기형 후 안면 복원 및 여드름 흉터
    로 이루어진 군에서 선택된 것인 질환 치료용 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제어 방출 화합물은 상기 대사 지질을 7일 내지 12개월, 30일 내지 90일, 50일 내지 70일, 및 60일로 이루어진 군에서 선택된 지연된 기간에 걸쳐 방출하는 것인 약학 조성물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 조성물은
    a. 인슐린, 인슐린 성장 인자 결합 단백질 1 내지 7 (IGFBP 1-7), 인슐린 성장 인자 1(IGF-1) 또는 인슐린 성장 인자 2(IGF-2);
    b. 섬유아세포 성장 인자(FGFs);
    c. 당질코르티코이드, 코르티솔, 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 또는 베타메타손;
    d. 아미노필린, 펜톡시필린, 테오필린, 이소부틸-메틸잔틴(IBMX), 포스콜린 및 데히드로아비에트산(DAA)으로 이루어진 군에서 선택된 고리형 아데노신1인산(cAMP) 활성제;
    e. 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존 및 인도메타신으로 이루어진 군에서 선택된 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 γ2 (PPARγ2) 아고니스트; 및
    f. 뼈형성 단백질(BMPs)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 지방 세포 성장 인자를 더욱 포함하는 것인 약학 조성물.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 조성물은
    a. 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라디올 헤미하이드레이트, 에스트라디올 아세테이트, 에스트라디올 시피오네이트, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올 및 17β-에스트라디올로 이루어진 군에서 선택된 에스트라디올 유도체 및 에스트라디올;
    b. 표피성장인자(EGF), 인간 표피성장인자(EGF), 혈관표피성장인자 A(VEGF-A), 혈관표피성장인자 C(VEGF-C), 형질전환성장인자-α(TGF-α), 에피레귤린(EPR), 에피젠(epigen), 베타세룰린(BTC), 모든 뉴레귤린-1(NRG1) 동형 단백질(isoforms), 헤레귤린(HRG), 아세틸콜린 수용체-유도 활성(acetylcholine receptor-inducing activity; ARIA) 성장 인자, 신경교증식인자(GGF), 뉴레귤린-2(NRG2), 뉴레귤린-3(NRG3), 뉴레귤린-4(NRG4), 헤파린결합성 EGF 유사성장인자(HB-EGF) 또는 엠피레귤린(AR); 및
    c. 비칼루타미드, 닐루타미드, 스피로놀락톤 및 플루타미드로 이루어진 군에서 선택된 항안드로겐(anti-androgens)
    으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 선상 성장 인자를 더욱 포함하는 것인 약학 조성물.
  11. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 조성물은
    (A) 생분해성 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA) 마이크로스피어, 헥사데칸산 및 선택적으로 비타민 E;
    (B) 생분해성 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA) 마이크로스피어, 헥사데칸산, 인슐린, FGF-1, 로시글리타존, 베타메타손 및 선택적으로 비타민 E;
    (C) 생분해성 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA) 마이크로스피어, 헥사데칸산, 인슐린, FGF-1, 로시글리타존, 베타메타손, EGF-1, 스피로놀락톤, 에스트라디올 및 선택적으로 비타민 E; 및
    (D) 생분해성 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA) 마이크로스피어, 헥사데칸산, 인슐린, FGF-1, 로시글리타존, 베타메타손, 에스트라디올 및 선택적으로 비타민 E
    를 포함하는 조성물로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  12. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 조성물은
    (A)
    (i) 분자량이 21,000 Da이고, 락트산 및 글리콜산의 비율이 1:1인 PLGA,
    (ii) 헥사데칸산 또는 알부민과 연결된 헥사데칸산, 및
    (iii) 비타민 E;
    (B)
    (i) 분자량이 21,000 Da이고, 락트산 및 글리콜산의 비율이 1:1인 PLGA,
    (ii) 헥사데칸산 또는 알부민과 연결된 헥사데칸산,
    (iii) 인간 재조합 인슐린, FGF-1, 로시글리타존, 베타메타손 및 비타민 E;
    (C)
    (i) 분자량이 21,000 Da이고, 락트산 및 글리콜산의 비율이 1:1인 PLGA,
    (ii) 헥사데칸산 또는 알부민과 연결된 헥사데칸산,
    (iii) 인간 재조합 인슐린, FGF-1, 로시글리타존, 베타메타손, EGF-1, 스피로놀락톤, 에스트라디올 및 비타민 E; 및
    (D)
    (i) 분자량이 21,000 Da이고, 락트산 및 글리콜산의 비율이 1:1인 PLGA,
    (ii) 헥사데칸산 또는 알부민과 연결된 헥사데칸산,
    (iii) 인간 재조합 인슐린, FGF-1, 로시글리타존, 베타메타손, 에스트라디올 및 비타민 E
    를 포함하는 조성물로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 미용적 지방 조직 확장은 지방 조직 부피 확장, 또는 안면, 둔부 또는 유방의 조직에 대한 미용적 지방 조직 확장인 것인 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 미용적 지방 조직 보강은 유방, 둔부, 안면, 생식기, 손, 다리, 의원성 기형, 인공 기관 주변의 이상(peri-prothetic irregularities), 지방 흡입 기형(liposuction deformities) 또는 임플란트 기형의 지방 조직 보강인 것인 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 미용적 안면 보강은 볼, 눈썹, 이마, 미간, 입술, 입가 주름, 팔자 주름, 코, 눈가 주름 또는 눈꺼풀 꺼짐 기형에 대한 미용적 안면 보강인 것인 조성물.
  16. 제3항에 있어서, 상기 인슐린은 인간 인슐린인 것인 조성물.
  17. 제3항에 있어서, 상기 섬유아세포 성장 인자는 FGF-1, FGF-2, FGF-10 또는 FGF-21인 것인 조성물.
  18. 제3항에 있어서, 상기 뼈형성 단백질은 BMP-2, BMP-4, BMP-7 또는 BMP-9인 것인 조성물.
  19. 제9항에 있어서, 상기 인슐린은 인간 인슐린인 것인 조성물.
  20. 제9항에 있어서, 상기 섬유아세포 성장 인자는 FGF-1, FGF-2, FGF-10 또는 FGF-21인 것인 조성물.
  21. 제9항에 있어서, 상기 뼈형성 단백질은 BMP-2, BMP-4, BMP-7 또는 BMP-9인 것인 조성물.
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