CN113416193B - 厄他培南钠新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种厄他培南钠新晶型及其制备方法。该厄他培南钠新晶型在粉末X射线衍射图谱中有27个主要特征峰。本发明的上述厄他培南钠的晶型为棒状晶习，粒径较大，不容易发生聚集，更易于进行干燥处理，简单的干燥处理即可得到结晶度和纯度较高的产品。同时，本发明的上述新晶型稳定性更佳，在后续洗涤及干燥过程中可以最大限度地保持晶型不变，从而进一步提高产品的纯度。而且，基于本发明厄他培南钠新晶型的较大粒径及较佳稳定性，其更易于在工厂中规模化生产，从而可以获得高纯度、高产量的厄他培南钠产品。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种厄他培南钠新晶型及其制备方法。
背景技术
厄他培南钠的结构为：（4R,5S,6S）-3-[[[[（3S,5S）-5-[（3-羧基苯基）氨基]羰基]-3-吡咯烷基]硫代]-6-[（1R）-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧羰基-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐，厄他培南钠首先被Merck & Co.（U.S.）和Astrazeneca发现，它比大多数其他β-内酰胺抗菌素具有更广泛的活性，并且对β-内酰胺酶更具有耐药性，这也是许多细菌耐药性的主要机制。在临床试验中，与其他碳青霉烯类药物相比，该抗生素显示出更好的药代动力学特性，允许单药治疗和每日一次的剂量。
晶型是所有特定晶体产品的关键特征。不同的晶型往往导致不同的性质，如稳定性、溶解度和均匀性等。厄他培南钠在酸、碱和热等条件下的稳定性较差，且在生产过程中需要低温干燥，低温储存。
目前厄他培南钠有五种不同的结晶形式。默克公司在专利WO03026572和WO03027067中首次报告了晶型A、晶型B和晶型C。详细的工艺描述见j.org.Chem（2005），70，7478-7487。根据Merck的工艺，从甲醇、水和正丙醇的体系中结晶得到晶型A。该晶型形成一个有21个特征峰
=4.8°、6.7°、10.5°、11.7°、13.6°、14.4°、16.0°、17.2°、18.4°、19.7°、20.8°、21.6°、22.1°、23.1°、24.1°、26.1°、26.6°、27.0°、27.4°、28.6°和31.1°。用水和异丙醇（体积比为15:85）的体系将晶型A搅洗，得到晶型B。晶型B有24个特征峰
=4.8°、6.8°、7.8、10.4°、11.8°、13.6°、14.4°、15.2°、17.3°、18.5°、19.0°、19.7°、20.9°、21.9°、23.1°、24.1°、24.5°、26.1°、26.5°、26.9°、27.7°、28.7°、30.0°、31.1°、32.2°。当晶型B用醋酸甲酯（2%含水）溶液搅洗时，可以得到晶型C。该晶型特征峰有19个特征峰
=4.8°、6.8°、7.8°、10.7°、11.8°、13.7°、14.6°、17.3°、18.6°、19.14°、19.9°、21.0°、22.1°、24.2°、26.1°、27.9°、28.7°、31.3°、32.5°。晶型D在专利WO2009150630中首次被报道：将厄他培南钠粗品溶于纯水和甲醇中，再用正丙醇析晶。将所得体系在0℃左右搅拌，得到固体。将固体与丙酮搅拌成浆，得到晶型D的产物。晶型D有11个特征峰（
），分别为4.44±0.2°、5.26±0.2°、7.44±0.2°、8.12±0.2°、10.98±0.2°、12.74±0.2°、19.28±0.2°、22.93±0.2°、23.51±0.2°、25.07±0.2°和30.15±0.2°。晶型E在专利WO2013067878中首次报道。将厄他培南钠粗品溶于水中（浓度为50~90mg/ml），用乙酸调节溶液pH为5.4~5.5。加入甲醇和正丙醇的溶液，然后将得到的体系静置。后加入更多的甲醇和正丙醇，在低温下可以使产物结晶为晶型E形式。晶型E有15个特征峰（
）为4.22±0.2°、4.90±0.2°、6.98±0.2°、8.00±0.2°、10.72±0.2°、11.96±0.2°、13.96±0.2、14.74±0.2°、17.32±0.2°、18.64±0.2、19.20±0.2、22.06±0.2、24.78±0.2、26.30±0.2、27.92±0.2°。专利CN1752090A中也公开了无定形厄他培南钠的制备工艺，其滤液经真空浓缩后调至pH值5.5。加入甲醇和正丙醇（体积比为1:1）可以沉淀出产物。
然而，在晶型A、晶型B、晶型C的制备工艺中涉及大量萃取，这会导致操作时间延长，且其工艺杂质（如二聚物或开环杂质）较多，产品纯度较低。在晶型D的制备工艺中，由于其特别小的颗粒，使其难以过滤，进而无法得到高纯度高产量的产品。在晶型E的制备工艺中，由于其粒径也较小，且容易发生聚集，使其干燥困难。且其制备过程中溶剂用量较大，环保性较差。在无定形厄他培南钠的制备工艺中，其主要缺点是产品的纯度和稳定性较差，无法与其他晶型相比。
综上，现有技术中的厄他培南钠晶型产品纯度及产量较低。因此，有必要提供一种厄他培南钠新晶型产品的制备方法，使其产品纯度及产量均较高，且制备过程简单易操作，易于在工厂中规模化生产。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种厄他培南钠新晶型及其制备方法，以解决现有技术中的厄他培南钠晶型产品纯度及产量均较低的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种厄他培南钠新晶型，其具有式Ⅰ所示结构，且厄他培南钠新晶型在Cukα线的粉末X射线衍射图谱中，衍射角度
在4.3±0.2°、5.1±0.2°、7.1±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、12.0±0.2°、12.7±0.2°、13.9±0.2°、14.7±0.2°、15.5±0.2°、16.3±0.2°、17.5±0.2°、18.4±0.2°、18.8±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、24.5±0.2°、24.9±0.2°、26.5±0.2°、28.0±0.2°、29.3±0.2°、31.7±0.2°、32.6±0.2°、34.7±0.2°及36.2±0.2°处有特征峰；
式I。
进一步地，厄他培南钠新晶型在Cukα线的粉末X射线衍射图谱中，衍射角度
在4.3°、5.1°、7.1°、8.2°、10.8°、12.0°、12.7°、13.9°、14.7°、15.5°、16.3°、17.5°、18.4°、18.8°、19.1°、20.0°、21.3°、22.1°、24.5°、24.9°、26.5°、28.0°、29.3°、31.7°、32.6°、34.7°及36.2°处有特征峰。
进一步地，厄他培南钠新晶型的X射线粉末衍射图谱中，特征峰的晶面间距及相对高度如下所示：
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种上述的厄他培南钠新晶型的制备方法，该制备方法包括以下步骤：将粗品厄他培南钠加入至含钠离子的碱水溶液中，形成第一体系；向第一体系中加入甲醇和正丙醇，形成第二体系；将第二体系冷却至-10~15℃后，分3~10次向第二体系中加入酸、甲醇和正丙醇的混合溶液，形成第三体系；其中混合溶液的体积为第二体系体积的30~50%；将第三体系降温至-30~-15℃后，再将第三体系升温至-10~15℃，形成第四体系； 将第四体系依次经过过滤，洗涤处理及烘干处理，以得到厄他培南钠新晶型；其中，粗品厄他培南钠的HPLC纯度为90~98%。
进一步地，酸、甲醇和正丙醇的混合溶液中，酸为醋酸、甲酸、丙酸、盐酸或溴化氢；优选地，酸、甲醇和正丙醇的混合溶液中，酸、甲醇和正丙醇的体积比为1：（10~20）：（15~30）；优选地，在加入酸、甲醇和正丙醇的混合溶液的过程中，每次的加入量为酸、甲醇和正丙醇的混合溶液体积的10~35%；优选地，相邻两次加入之间的时间间隔为20~60min。
进一步地，第一体系中粗品厄他培南钠的浓度为100~250mg/mL。
进一步地，第三体系的降温过程中，降温速率为0.02~0.2℃/min；优选地，升温过程中，升温速率为0.02~0.2℃/min。
进一步地，洗涤处理包括依次进行第一洗涤过程及第二洗涤过程；优选地，第一洗涤过程中的洗涤剂为水、丙酮及异丙醇的混合物；优选地，第二洗涤过程中的洗涤剂为丙酮和水的混合物；更优选地，第一洗涤过程中，水、丙酮及异丙醇的体积比为1:（1~7）:（1~7）；更优选地，第二洗涤过程中，丙酮和水的体积比为（90~99）:（1~10）。
进一步地，含钠离子的碱水溶液为碳酸氢钠水溶液、醋酸钠水溶液或氢氧化钠水溶液；优选地，含钠离子的碱水溶液的质量浓度为20~50mg/mL；优选地，含钠离子的碱水溶液中碱与粗品厄他培南钠的摩尔比为（0.9~1.5）：1。
进一步地，在将第三体系进行降温处理之前，步骤还包括，向第三体系中加入甲醇和正丙醇；优选地，甲醇和正丙醇的体积比为（4~7）:（7~10）。
本发明的上述晶型为棒状晶习，其粒径较大，不容易发生聚集。因此，其更易于进行干燥处理，简单的干燥处理即可得到纯度较高的产品。同时，本发明的上述晶型稳定性更佳，在后续洗涤及干燥过程中可以最大限度地保持晶型不变，从而进一步提高产品的纯度。而且，基于本发明厄他培南钠晶型的较大粒径及较佳稳定性，其更易于在工厂中规模化生产，从而可以获得高纯度、高产量的厄他培南钠产品，产品的纯度可达99.2%以上，收率可达93%以上。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了本发明实施例1中产品的X射线粉末衍射图；
图2示出了本发明实施例1中产品的扫描电子显微镜图（SEM，放大倍数为500倍）；
图3示出了本发明实施例1中产品的扫描电子显微镜图（SEM，放大倍数为2000倍）；
图4示出了本发明实施例2中产品的X射线粉末衍射图；
图5示出了本发明实施例2中产品的扫描电子显微镜图（SEM，放大倍数为500倍）；
图6示出了本发明实施例2中产品的扫描电子显微镜图（SEM，放大倍数为2000倍）；
图7示出了本发明实施例1和实施例2的X射线粉末衍射的覆盖图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术部分所描述的，现有技术中的厄他培南钠晶型产品纯度及产量均较低。为了解决这一问题，本发明提供了一种厄他培南钠新晶型，其具有式Ⅰ所示结构，且厄他培南钠新晶型在Cukα线的粉末X射线衍射图谱中，衍射角度
在4.3±0.2°、5.1±0.2°、7.1±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、12.0±0.2°、12.7±0.2°、13.9±0.2°、14.7±0.2°、15.5±0.2°、16.3±0.2°、17.5±0.2°、18.4±0.2°、18.8±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、24.5±0.2°、24.9±0.2°、26.5±0.2°、28.0±0.2°、29.3±0.2°、31.7±0.2°、32.6±0.2°、34.7±0.2°及36.2±0.2°处有特征峰；
式I。
本发明的上述晶型为棒状晶习，其粒径较大，不容易发生聚集。因此，其更易于进行干燥处理，简单的干燥处理即可得到纯度较高的产品。同时，本发明的上述晶型稳定性更佳，在后续洗涤及干燥过程中可以最大限度地保持晶型不变，从而进一步提高产品的纯度。而且，基于本发明厄他培南钠晶型的较大粒径及较佳稳定性，其更易于在工厂中规模化生产，从而可以获得高纯度、高产量的厄他培南钠产品，产品的纯度可达99.2%以上，收率可达93%以上。
在一种优选的实施方案中，厄他培南钠新晶型在Cukα线的粉末X射线衍射图谱中，衍射角度
在4.3°、5.1°、7.1°、8.2°、10.8°、12.0°、12.7°、13.9°、14.7°、15.5°、16.3°、17.5°、18.4°、18.8°、19.1°、20.0°、21.3°、22.1°、24.5°、24.9°、26.5°、28.0°、29.3°、31.7°、32.6°、34.7°及36.2°处有特征峰。进一步地，厄他培南钠新晶型的X射线粉末衍射图谱中，特征峰的晶面间距及相对高度如下所示：
本发明还提供了一种上述的厄他培南钠新晶型的制备方法，该制备方法包括以下步骤：将粗品厄他培南钠加入至含钠离子的碱水溶液中，形成第一体系；向第一体系中加入甲醇和正丙醇，形成第二体系；将第二体系冷却至-10~15℃后，分3~10次向第二体系中加入酸、甲醇和正丙醇的混合溶液，形成第三体系；其中混合溶液的体积为第二体系体积的30~50%；将第三体系降温至-30~-15℃后，再将第三体系升温至-10~15℃，形成第四体系；将第四体系依次经过过滤，洗涤处理及烘干处理，以得到厄他培南钠新晶型；其中，粗品厄他培南钠的HPLC纯度为90~98%。
本发明通过上述操作层层协同，从而可以有效地控制得到前述新晶型。基于前文所描述的各项原因，本发明制备得到的晶型为棒状晶习，其粒径较大，不容易发生聚集。因此，其更易于进行干燥处理，经过简单干燥处理即可得到纯度较高的产品。同时，本发明的上述晶型性质稳定性更佳，在后续洗涤及干燥过程中可以最大限度地保持晶型不变，保证产品的高纯度。本发明制备方法简单易操作，且耐受性更佳，更易于在工厂中规模化生产。
其中，本发明先通过含钠离子的碱水溶液将粗品厄他培南钠进行预溶解，促使大部分厄他培南钠溶解。继续加入甲醇和正丙醇，一方面，可进一步将全部厄他培南钠溶解，另一方面可为后续结晶提供环境。尤其是，从厄他培南钠（弱结合水的结晶化合物）的晶体结构分析，多个结晶水与分子间的作用力使它对外界影扰动比较敏感，除了溶剂比例和温度等因素外，过饱和度是影响其晶型的最主要的因素。本发明通过上述分批次的模式向体系中加入酸、甲醇和正丙醇的混合溶液，促使体系始终保持在较低的过饱和度进行结晶，且该较低的过饱和度可以在结晶过程中得到持续的稳定。这样，可以为上述晶型的晶胞组装创造良好又稳定的环境，从而可组装制备出新的上述晶型，同时促进晶体结晶度的提升。而且，本发明进一步通过结晶过程中升降温的配合，促使杂质（诸如开环杂质，恶嗪酮、Dimers和开环甲酯杂质）在升温过程中溶解，产品在降温过程中析出，从而可以进一步优化晶型的棒状晶习生成和结晶度的提高，促使晶型的稳定性更佳。具体地，上述杂质的来源如下：将厄他培南钠溶解后，开环杂质及开环甲酯杂质开始产生；Dimer由一分子厄他培南与一分子开环杂质脱水生成，会有6~10种Dimer产生；恶嗪酮由粗品厄他培南钠带入。综上，基于上述制备方法，本发明可以获得高纯度、高产量的上述厄他培南钠新晶型产品，产品的纯度可达99.2%以上，收率可达93%以上。
需说明的是，本发明的粗品厄他培南钠可选用CAS号为153773-82-1作为原料产品。
优选在上述形成第四体系的步骤中，可重复循环多次上述升降温步骤，以进一步去除多余杂质，提高产品的纯度。更优选可重复三次，这样，可以更好地平衡能耗及产品高纯度。
为了进一步有效控制上述晶型的粒径，优选将第二体系冷却至-10~5℃后，加入酸、甲醇和正丙醇的混合溶液。
为了进一步有效控制上述晶型的成型，优选上述制备方法中，形成第一体系、第二体系及第三体系的过程中，搅拌速度可以为100~300r/min。待观察到第三体系中有固体析出后，可以将搅拌速度稳定在300r/min。
为了进一步提高晶型的稳定性，优选每一次加酸、甲醇和正丙醇的混合溶液结束后进行一次养晶处理（保持体系温度恒定，搅拌速度300r/min不变，时间为20~60min）。养晶次数为3~10次，与加入酸、甲醇和正丙醇的混合溶液次数一致。
为了进一步去除多余杂质，提高产品的纯度，更优选将第三体系降温至-25~-20℃后，再将第三体系升温至-10~5℃。
为了进一步有效控制晶型成型，优选酸、甲醇和正丙醇的混合溶液中，酸为醋酸、甲酸、丙酸、盐酸或溴化氢；优选地，酸与粗品厄他培南钠的摩尔比为（0.9~1.5）：1；优选地，酸、甲醇和正丙醇的混合溶液中，酸，甲醇和正丙醇的体积比为1：（10~20）：（15~30）。优选地，在加入酸、甲醇和正丙醇的混合溶液的过程中，每次的加入量为酸、甲醇和正丙醇的混合溶液体积的10~35%；优选地，相邻两次加入之间的时间间隔为20~60min。
第三体系的降温过程中，降温速率为0.02~0.2℃/min；优选地，升温过程中，升温速率为0.02~0.2℃/min。
为了进一步提高产品的纯度及收率，优选第一体系中粗品厄他培南钠的浓度为100~250mg/mL，更优选的粗品厄他培南钠的浓度为100~150mg/mL。
为了进一步提高产品纯度的目的，洗涤处理过程包括依次进行地第一洗涤及第二洗涤；优选地，第一洗涤过程中的洗涤剂为水、丙酮及异丙醇的混合物；优选地，第二洗涤过程中的洗涤剂为丙酮和水的混合物；优选地，第一洗涤过程中，水、丙酮及异丙醇的体积比为1:（1~7）:（1~7）；优选地，第二洗涤过程中，丙酮和水的体积比为（90~99）:（1~10）。更优选第一洗涤过程中，水、丙酮及异丙醇的体积比为1:（2 ~ 5）:（4 ~7）。更优选第二洗涤过程中，丙酮和水的体积比为（95~98）:（2~5）。优选地，洗涤处理过程的搅拌速度为50~500r/min。
为了进一步提高粗品原料的溶解性和稳定性，优选含钠离子的碱水溶液为碳酸氢钠水溶液、醋酸钠水溶液或氢氧化钠水溶液；优选地含钠离子的碱水溶液的质量浓度为20~50mg/mL。优选地，含钠离子的碱水溶液中碱与粗品厄他培南钠的摩尔比为（0.9~1.5）:1。更优选地，在形成第二体系的步骤中，还包括向第一体系中加入甲醇和正丙醇，其中，甲醇和正丙醇的体积比为（2~4）:（2.5~4.5）。
为了进一步提高结晶效率及产品产量，将第三体系经过冷却处理前，步骤还包括，向第三体系中加入甲醇和正丙醇，其中，甲醇和正丙醇的体积比为（4~7）:（7~10）。
优选地，烘干处理过程中，用湿氮气将产品烘干；优选地，湿氮气的相对湿度为5~60%，更优选为10~30%。用湿氮气将产品烘干，直至溶剂残留量符合ICH要求和水分含量达到规格要求（KF：15.5~19.0%）。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例1
制备过程如下：
配制碳酸氢钠溶液（纯净水1000mL，碳酸氢钠25.35g），向其中加入100g粗品厄他培南钠（CAS：153773-82-1；HPLC纯度为93%），形成第一体系。第一体系中粗品厄他培南钠的浓度为100mg/mL。
向第一体系中加入甲醇（280ml）和正丙醇（350ml），形成第二体系。
在0~5℃下，分8次向第二体系中加入乙酸、甲醇和正丙醇的混合溶液（乙酸:18.15g，甲醇250ml，正丙醇300ml），形成第三体系。每次的加入量为乙酸、甲醇和正丙醇的混合溶液体积的12.5%；相邻两次加入之间的时间间隔为30min。
向第三体系中加入甲醇（1260ml）和正丙醇（2265ml）。
将第三体系降温至-25℃，然后再将第三体系升温至5℃，重复上述降温、升温操作两次，形成第四体系。其中，降温速率为0.15℃/min，升温速率为0.15℃/min。
将第四体系进行第一次过滤，然后在0℃下用异丙醇/丙酮/纯净水（700ml/500ml/100ml）洗涤，再进行第二次过滤，然后在0℃下用丙酮/纯净水（950ml/50ml）洗涤，再进行第三次过滤，得到固体产品，用湿氮气（10~30%）将产品烘干。
采用X射线衍射仪（Bruker D8 Focus）检测产品，将上述产品制样，从3°到42°（
）扫描，步长0.02°（
），其管电压为40kV，管电流为40mA。
上述产品的X射线粉末衍射（XRPD）见图1。其晶型有27个主要特征峰（
）在4.3°、5.1°、7.1°、8.2°、10.8°、12.0°、12.7°、13.9°、14.7°、15.5°、16.3°、17.5°、18.4°、18.8°、19.1°、20.0°、21.3°、22.1°、24.5°、24.9°、26.5°、28.0°、29.3°、31.7°、32.6°、34.7°及36.2°。具体数据见下表1所示。对上述产品进行HPLC检测，厄他培南钠的HPLC纯度为99.4%。
表1
采用飞纳台式扫描电镜Phenom pure+对固体样品进行了SEM检测。将固体在离子溅射装置中喷射60秒后，在电子扫描模式下置于扫描电子显微镜下，样例结果显示其没有明显的聚集，见图2和图3所示。
上述产品在-18℃的稳定性数据见下表2所示：
表2
通过表2数据可知，该晶型产品非常稳定，降解的速率较慢。
实施例2
和实施例1的区别在于：碳酸氢钠用量为20.28g；分3次向第二体系中加入乙酸，甲醇和正丙醇的混合溶液（乙酸:14.52g，甲醇250ml，正丙醇300ml）；将第三体系降温至-25℃，然后再将第三体系升温至5℃，以得到第四体系。第一体系中厄他培南钠的浓度为100mg/mL。每次的加入量为酸、甲醇和正丙醇的混合溶液体积的33%；相邻两次加入之间的时间间隔为30min。降温速率为0.12℃/min，升温速率为0.12℃/min，仅升降温循环一次。
上述产品的X射线粉末衍射（XRPD）见图4。其晶型有27个主要特征峰（
）在4.4°、5.1°、7.1°、8.2°、10.8°、12.1°、12.8°、14.0°、14.8°、15.7°、16.4°、17.7°、18.6°、19.0°、19.3°、20.2°、21.4°、22.3°、24.7°、25.1°、26.7°、28.2°、29.5°、31.9°、32.8°、34.8°、36.3°。具体数据见下表3所示。图7则示出了本发明实施例1和实施例2的X射线粉末衍射的覆盖图。对上述产品进行HPLC检测，厄他培南钠的HPLC纯度为99.2%。采用飞纳台式扫描电镜Phenom pure+对固体样品进行了SEM检测。将固体在离子溅射装置中喷射60秒后，在电子扫描模式下置于扫描电子显微镜下。样例结果显示其没有明显的聚集，见图5和图6所示。
表3
上述产品在-18℃的稳定性数据稳定性数据见下表4所示：
表4
通过表4数据可知，该晶型产品非常稳定，降解的速率较慢。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种厄他培南钠新晶型，其特征在于，其具有式Ⅰ所示结构，且所述厄他培南钠新晶型在Cukα线的粉末X射线衍射图谱中，衍射角度
在4.3±0.2°、5.1±0.2°、7.1±0.2°、8.2±0.2°、10.8±0.2°、12.0±0.2°、12.7±0.2°、13.9±0.2°、14.7±0.2°、15.5±0.2°、16.3±0.2°、17.5±0.2°、18.4±0.2°、18.8±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、21.3±0.2°、22.1±0.2°、24.5±0.2°、24.9±0.2°、26.5±0.2°、28.0±0.2°、29.3±0.2°、31.7±0.2°、32.6±0.2°、34.7±0.2°及36.2±0.2°处有特征峰；
式I。
2.根据权利要求1所述的厄他培南钠新晶型，其特征在于，所述厄他培南钠新晶型在Cukα线的粉末X射线衍射图谱中，衍射角度
在4.3°、5.1°、7.1°、8.2°、10.8°、12.0°、12.7°、13.9°、14.7°、15.5°、16.3°、17.5°、18.4°、18.8°、19.1°、20.0°、21.3°、22.1°、24.5°、24.9°、26.5°、28.0°、29.3°、31.7°、32.6°、34.7°及36.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的厄他培南钠新晶型，其特征在于，所述厄他培南钠新晶型在Cukα线的粉末X射线衍射图谱中，所述特征峰的晶面间距及相对高度如下所示：
4.一种权利要求1至3中任一项所述的厄他培南钠新晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将粗品厄他培南钠加入至含钠离子的碱水溶液中，形成第一体系；
向所述第一体系中加入甲醇和正丙醇，形成第二体系；
将所述第二体系冷却至-10~15℃后，分3~10次向所述第二体系中加入酸、甲醇和正丙醇的混合溶液，形成第三体系；其中所述酸、甲醇和正丙醇的混合溶液的体积为所述第二体系体积的30~50%；
将所述第三体系降温至-30~-15℃后，再将所述第三体系升温至-10~15℃，形成第四体系；
将所述第四体系依次经过过滤、洗涤及烘干处理，以得到所述厄他培南钠新晶型；
其中，所述粗品厄他培南钠的HPLC纯度为90~98%；
所述粗品厄他培南钠的浓度为100~250mg/mL；
所述酸、甲醇和正丙醇的混合溶液中，酸为醋酸、甲酸、丙酸、盐酸或溴化氢。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述酸、甲醇和正丙醇的混合溶液中，酸、甲醇和正丙醇的体积比为1：（10~20）:（15~30）。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在加入所述酸、甲醇和正丙醇的混合溶液的过程中，每次的加入量为所述酸、甲醇和正丙醇的混合溶液体积的10~35%；相邻两次加入之间的时间间隔为20~60min。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第三体系的降温过程中，降温速率为0.02~0.2℃/min。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述洗涤处理包括依次进行的第一洗涤过程及第二洗涤过程。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述含钠离子的碱水溶液为碳酸氢钠水溶液、醋酸钠水溶液或氢氧化钠水溶液。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在将所述第三体系进行降温处理之前，所述步骤还包括，向所述第三体系中加入甲醇和正丙醇。
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Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003027067A2 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Merck & Co., Inc. | Process for making carbapenem compounds |
| CN102363617A (zh) * | 2011-11-09 | 2012-02-29 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种厄他培南单钠盐结晶体及其制备方法 |
| WO2012038979A2 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Sequent Anti Biotics Private Limited | A process for preparation of ertapenem |
| CN102558182A (zh) * | 2010-12-31 | 2012-07-11 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种厄他培南钠晶型及其制备方法 |
| CN103159770A (zh) * | 2013-03-22 | 2013-06-19 | 成都自豪药业有限公司 | 一种厄他培南单钠盐晶型 |
| CN103848832A (zh) * | 2012-11-28 | 2014-06-11 | 上海创诺医药集团有限公司 | 厄他培南单钠盐的纯化方法 |
| CN104788454A (zh) * | 2014-01-16 | 2015-07-22 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种厄他培南单钠盐新晶型及其制备工艺 |
| CN106749258A (zh) * | 2015-11-24 | 2017-05-31 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种厄他培南钠的纯化方法 |
| CN110423237A (zh) * | 2019-09-10 | 2019-11-08 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 一种厄他培南钠的精制方法 |
| CN110642860A (zh) * | 2018-06-27 | 2020-01-03 | 杭州森泽医药科技有限公司 | 一种用于纯化厄他培南钠的方法 |
Family Cites Families (5)
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Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003027067A2 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Merck & Co., Inc. | Process for making carbapenem compounds |
| WO2012038979A2 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Sequent Anti Biotics Private Limited | A process for preparation of ertapenem |
| CN102558182A (zh) * | 2010-12-31 | 2012-07-11 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种厄他培南钠晶型及其制备方法 |
| CN102363617A (zh) * | 2011-11-09 | 2012-02-29 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种厄他培南单钠盐结晶体及其制备方法 |
| CN103848832A (zh) * | 2012-11-28 | 2014-06-11 | 上海创诺医药集团有限公司 | 厄他培南单钠盐的纯化方法 |
| CN103159770A (zh) * | 2013-03-22 | 2013-06-19 | 成都自豪药业有限公司 | 一种厄他培南单钠盐晶型 |
| CN104788454A (zh) * | 2014-01-16 | 2015-07-22 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种厄他培南单钠盐新晶型及其制备工艺 |
| CN106749258A (zh) * | 2015-11-24 | 2017-05-31 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种厄他培南钠的纯化方法 |
| CN110642860A (zh) * | 2018-06-27 | 2020-01-03 | 杭州森泽医药科技有限公司 | 一种用于纯化厄他培南钠的方法 |
| CN110423237A (zh) * | 2019-09-10 | 2019-11-08 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 一种厄他培南钠的精制方法 |
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