KR101918327B1 - 가열 용융 압출용 조성물 및 이를 이용한 가열 용융 압출 성형물의 제조 방법 - Google Patents

가열 용융 압출용 조성물 및 이를 이용한 가열 용융 압출 성형물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

종래보다도 낮은 온도에서 가열 용융 압출함으로써, 열 등에 의한 약물의 실활이 없는, 가열 용융 압출 조성물 및 스프레이 드라이법보다도 간편한 방법에 의해 가열 용융 압출 성형물이 얻어지는 가열 용융 압출 성형물의 제조 방법을 제공한다. 구체적으로는 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.40 이상인 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르(HPMCAS)와 약물을 적어도 포함하는 가열 용융 압출용 조성물을 제공한다. 또한, 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.40 이상인 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르와 약물을 적어도 포함하는 가열 용융 압출용 조성물을 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르의 용융 온도 이상, 또는 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 및 약물과 함께 용융하게 되는 온도 이상의 가열 용융 온도에서 가열 용융하고, 압출하는 공정을 적어도 포함하는 가열 용융 압출 성형물의 제조 방법을 제공한다.

Description

가열 용융 압출용 조성물 및 이를 이용한 가열 용융 압출 성형물의 제조 방법 {COMPOSITION FOR HOT-MELT EXTRUSION AND METHOD FOR PRODUCING HOT-MELT EXTRUSION PRODUCT USING SAME}
본 발명은 가열 용융 압출용 조성물 및 이를 이용한 가열 용융 압출 성형물의 제조 방법에 관한 것이다.
약물과 고분자의 혼합물을 가열하에서 용융 압출하는 제제 수법이 최근 주목받고 있다.
예를 들면, 수난용성 약물과 고분자를 가열 용융 압출법(hot melt extrusion)에 의해 고화시킨 고체 분산체는, 약물이 비정질(amorphous)인 상태로 고분자 담체 중에 분자 분산하며, 약물의 용해성이 외관상 현저히 상승하여 생물학적 이용능이 개선된다. 또한, 가열 용융 압출법은 용매의 사용을 회피할 수 있기 때문에, 물에 불안정한 약물에 대하여 적용할 수 있고, 용제 회수가 불필요함에 따른 안전성 및 환경에 대한 배려나 용제 회수 공정에 드는 에너지의 절약, 작업원에 대한 안전면에서의 개선과 같은 이점을 들 수 있다. 또한, 종래의 배치(batch) 생산 시스템과는 달리 연속적인 제조가 가능하여, 시간당 생산성, 소비 에너지의 측면에서도 주목받고 있다.
이들 가열 용융 압출법에 사용되는 고분자의 일례로서, 셀룰로오스 골격에 메톡시기(-OCH3)와 히드록시프로폭시기(-OC3H6OH)의 2개의 치환기를 도입하여 에테르 구조로 하는 것 이외에, 아세틸기(-COCH3)와 숙시닐기(-COC2H4COOH)의 2개의 치환기를 도입하여 에스테르 구조로 하여, 총 4종류의 치환기를 도입한 고분자인 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르(이하, "HPMCAS"라고도 함)가 있다.
여기서 제16 개정 일본 약전에 수록되어 있는 HPMCAS의 각 치환기 함유량은 이하와 같이 규정되어 있다(비특허문헌 1).
Figure 112014052416546-pat00001
HPMCAS를 포함하는 고체 분산체로는, 예를 들면 HPMCAS(시판품인 AS-LF; 몰 치환도 0.16 내지 0.35)에 물을 첨가한 예비 혼합물을 가열 용융 압출하여 얻어지는 고체 분산체 조성물이 보고되어 있고, 물을 첨가함으로써 HPMCAS 또는 수난용성 약물의 유리 전이 온도나 연화 온도를 낮추는 방법이 제안되어 있다(특허문헌 1).
또한, 수난용성 약물의 포사코나졸과 HPMCAS(시판품의 AS-MF 및 AS-MG; 몰 치환도 0.15 내지 0.34)를 가열 용융 압출법에 의해 제제화하는 방법(특허문헌 2)이나, 수난용성 약물의 지질 저해제 CETP(콜레스테롤에스테르 전송 단백질) 저해제와 HPMCAS(시판품인 AS-MF; 몰 치환도 0.15 내지 0.34)를 가열 용융 압출법에 의해 제제화하는 방법(특허문헌 3)이 제안되어 있다.
또한, 수난용성 약물과 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.25, 숙시닐기의 몰 치환도가 0.02 이상이며, 아세틸기의 몰 치환도가 0.65 이상 및 아세틸기와 숙시닐기의 몰 치환도의 합계가 0.85 이상인 0％ RH의 유리 전이 온도가 131 내지 146℃인 HPMCAS를 이용한 고체 분산체 조성물을 스프레이 드라이하는 방법(특허문헌 4)이 제안되어 있다. 그 밖에, 수난용성 약물과 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.21 이하, 메톡실기의 몰 치환도가 1.45 이하이며, 아세틸기와 숙시닐기의 몰 치환도의 합계가 1.25 이상인 HPMCAS를 이용한 고체 분산체 조성물을 스프레이 드라이하는 방법(특허문헌 5)도 제안되어 있다.
국제 공개 2003/077827호 공보 일본 특허 공표 2011-516612호 공보 일본 특허 공표 2005-523895호 공보 일본 특허 공표 2008-501009호 공보 국제 공개 2011/159626호 공보
제16 개정 일본 약전 제1 추보 의약품 각조 "히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르"
최근, 보다 간편한 방법으로 고체 분산체를 제조하는 것이 요구되고 있어, 가열 용융 압출법에 있어서 가열 용융 온도를 낮게 할 필요가 발생하였다.
그러나 특허문헌 1에 기재된 방법에서는, 물은 수난용성 약물에 대해서는 빈용매이기 때문에, 경우에 따라서는 약물의 결정성을 높여 비정질화를 방해하거나, 열이나 습도에 의해 고온 처리시에는 수난용성 약물이 실활하고, 고습도 조건하에서는 약물이나 캐리어가 열과 물의 영향으로 가수분해를 일으키기 쉬워져 실활한다는 문제점이 발생한다.
한편, 특허문헌 2 및 3에 기재된 방법에서는, 가열 용융 온도가 HPMCAS의 유리 전이 온도(Tg)보다도 높아, 수난용성 약물 및 HPMCAS가 열로 분해되어 실활할 우려가 있다.
특허문헌 4 및 특허문헌 5에 기재된 방법에서는, 고온의 가열 용융 압출 때문에, HPMCAS의 열 분해에 의한 유리산이 발생하여 산에 의한 수난용성 약물의 실활이나 가열에 의한 수난용성 약물의 열 분해의 문제점이 발생한다. 고체 분산체의 주된 제조 방법으로서 종래부터 알려져 있는 스프레이 드라이법 또는 스프레이 코팅법에서는, 담체로서 이용되는 고분자의 유리 전이 온도를 낮추면, 도리어 스프레이 장치의 벽면에 HPMCAS가 부착되거나, 얻어진 고체 분산체의 분체끼리 융착될 우려가 있었기 때문에, 유리 전이 온도를 낮추는 검토는 행해지고 있지 않았다.
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것으로, 종래보다도 낮은 온도에서 가열 용융 압출함으로써, 열 등에 의한 약물의 실활이 없고, 과포화 유지 성능이 높은 가열 용융 압출 조성물 및 스프레이 드라이법보다도 간편한 방법에 의해 가열 용융 압출 성형물을 얻을 수 있는 가열 용융 압출 성형물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, HPMCAS의 4종류의 치환기 중 히드록시프로폭시기를 특정 범위로 함으로써, 종래보다도 낮은 유리 전이 온도(Tg)를 갖는 HPMCAS가 얻어지는 것, 보다 낮은 가열 용융 압출 온도에서 가열 용융 압출 성형물을 제조하는 것 및 숙시닐기에 대한 아세틸기의 비율(몰비)을 특정한 범위로 함으로써 과포화 유지 성능을 높게 할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
따라서, 본 발명은 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.40 이상, 바람직하게는 숙시닐기에 대한 아세틸기의 비율(몰비)이 1.6 내지 4.0인 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르(HPMCAS)와 약물을 적어도 포함하는 가열 용융 압출용 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.40 이상, 바람직하게는 숙시닐기에 대한 아세틸기의 비율(몰비)이 1.6 내지 4.0인 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르와 약물을 적어도 포함하는 가열 용융 압출용 조성물을 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르의 용융 온도 이상 또는 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 및 약물을 함께 용융하게 되는 온도 이상의 가열 용융 온도에서 가열 용융하고, 압출하는 가열 용융 압출 성형물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 종래보다도 낮은 온도에서 가열 용융 압출이 가능해지고, 열 등에 의한 약물의 실활도 없어, 스프레이 드라이법 등보다도 간편한 방법에 의해 가열 용융 압출 성형물이 얻어진다. 또한, 종래보다도 과포화 유지 성능이 높은 가열 용융 압출 성형물이 얻어진다.
이하, 본 발명에 대하여 더욱 자세히 설명한다.
HPMCAS의 히드록시프로폭시기의 몰 치환도는 0.40 이상, 바람직하게는 0.40 내지 1.50, 보다 바람직하게는 0.40 내지 1.0, 더욱 바람직하게는 0.40 내지 0.90이다. 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.40 미만인 경우, 가열 용융 압출 온도가 고온이 되고, 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르의 열 분해에 의해 가수분해가 발생하여 일부 에스테르기가 셀룰로오스 골격으로부터 유리되어, 아세트산 및 숙신산을 발생시켜 약물과의 상호 작용에 의해 약물을 실활시킨다.
히드록시프로폭시기를 비롯한 HPMCAS의 치환기 함유량은, 제16 개정 일본 약전 제1 추보의 의약품 각조 "히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르"에 기재되어 있는 방법에 의해 측정할 수 있다.
HPMCAS의 유리 전이 온도(Tg)는 바람직하게는 115℃ 이하이고, 보다 바람직하게는 60 내지 115℃, 더욱 바람직하게는 70 내지 100℃이다. 유리 전이 온도가 115℃보다 높은 경우, 가열 용융 압출 온도도 높아져 상술한 열 분해가 발생할 가능성이 있다.
유리 전이 온도(Tg)는 통상 시차 주사 열량 분석 장치(DSC)에 의해, 이하와 같이 측정된다. 즉, HPMCAS 10mg을 질소 분위기하에 실온으로부터 10℃/분의 승온도 속도로 150℃까지 높이고, 추가로 10℃/분의 강온 속도로 25℃까지 일단 냉각하고, 재차 10℃/분의 속도로 230℃까지 승온했을 때에 나타났던 변곡점을 유리 전이 온도로 한다. 이와 같이 절건(絶乾) 상태로 유리 전이 온도를 측정하는 것은, 시료 중의 수분이 Tg의 측정값에 영향을 미치기 때문이다.
HPMCAS에서의 히드록시프로폭시기 이외의 다른 치환기인 메톡시기의 몰 치환도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0.70 내지 2.90, 보다 바람직하게는 1.00 내지 2.40, 더욱 바람직하게는 1.4 내지 1.9이다.
HPMCAS에서의 아세틸기의 몰 치환도도 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0.10 내지 2.50, 보다 바람직하게는 0.10 내지 1.00, 더욱 바람직하게는 0.40 내지 0.95이다.
HPMCAS에서의 숙시닐기의 몰 치환도도 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0.10 내지 2.50, 보다 바람직하게는 0.10 내지 1.00, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 0.60이다.
또한, 숙시닐기에 대한 아세틸기의 비율(몰비)은, 약물의 과포화 상태를 보다 길게 유지하는 관점에서 바람직하게는 1.6 내지 4.0, 보다 바람직하게는 1.8 내지 3.8이다.
20℃에서의, HPMCAS를 2질량％ 포함하는 희(0.1 mol/L)수산화나트륨 수용액의 점도는 바람직하게는 1.1 내지 20mPa·s, 보다 바람직하게는 1.5 내지 3.6mPa·s이다. 점도가 1.1mPa·s 미만인 경우, 가열 용융 압출시에 용융 점도가 너무 낮아 전단력이 가해지지 않아, 피스톤 또는 스크류의 공전(空轉)이나 토출구로부터의 압출이 곤란해지는 경우가 있다. 한편, 점도가 20mPa·s를 초과하는 경우에는, 가열 용융 압출용 조성물의 점도가 너무 높아져, 피스톤 또는 스크류에 걸리는 토오크가 과대해져, 피스톤 또는 스크류가 회전하지 않거나 또는 기계가 안전상 정지하는 경우가 있다. 점도의 측정 방법은, 제16 개정 일본 약전의 HPMCAS의 일반 시험법에 기재된 방법에 의해 측정할 수 있다.
HPMCAS는, 예를 들면 일본 특허 공개 (소)54-61282호 공보에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 원료가 되는 히프로멜로오스(별칭 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 이하 "HPMC"라고도 함)를 빙초산에 용해시키고, 에스테르화제로서 무수 아세트산과 무수 숙신산, 반응 촉매로서 아세트산나트륨을 첨가하여 가열 반응시킨다. 반응 종료 후, 반응액에 다량의 물을 첨가하여 HPMCAS를 석출시키고, 그의 석출물을 수세한 후 건조한다. 이 때, 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.40 이상인 HPMC를 사용하면, 생성되는 HPMCAS의 히드록시프로폭시기의 몰 치환도도 0.40 이상이 된다.
약물은 경구 투여 가능한 약물이면 특별히 한정되는 것은 아니다. 이러한 약물로는, 예를 들면 중추신경계 약물, 순환기계 약물, 호흡기계 약물, 소화기계 약물, 항생 물질, 진해거담제, 항히스타민제, 해열진통소염제, 이뇨제, 자율신경작용약, 항말라리아제, 지사제, 향정신제, 비타민류 및 그의 유도체 등을 들 수 있다.
중추신경계 약물로는 디아제팜, 이데베논, 아스피린, 이부프로펜, 파라세타몰, 나프록센, 피록시캄, 디클로페낙, 인도메타신, 술린닥, 로라제팜, 니트라제팜, 페니토인, 아세토아미노펜, 에텐자미드, 케토프로펜 및 클로르디아제폭시드 등을 들 수 있다.
순환기계 약물로는 몰시도민, 빈포세틴, 프로프라놀롤, 메틸도파, 디피리다몰, 푸로세미드, 트리암테렌, 니페디핀, 아테놀롤, 스피로놀락톤, 메토프롤롤, 핀도롤, 캡토프릴, 질산이소소르비드, 염산델라푸릴, 염산메클로페녹세이트, 염산딜티아젬, 염산에틸레프린, 디기톡신, 염산프로프라놀롤 및 염산알프레놀롤 등을 들 수 있다.
호흡기계 약물로는 아멜렉사녹스, 덱스트로메토르판, 테오필린, 슈도에페드린, 살부타몰 및 구아이페네신 등을 들 수 있다.
소화기계 약물로는 2-[〔3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜〕메틸술피닐]벤조이미다졸 및 5-메톡시-2-〔(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸술피닐〕벤조이미다졸 등의 항궤양 작용을 갖는 벤조이미다졸계 약물, 시메티딘, 라니티딘, 염산피렌제핀, 판크레아틴, 비사코딜 및 5-아미노살리실산 등을 들 수 있다.
항생 물질로는 염산타란피실린, 염산바캄피실린, 세파클로르 및 에리트로마이신 등을 들 수 있다.
진해·거담제로는 염산노스카핀, 시트르산카르베타펜탄, 브롬화수소산덱스트로메토르판, 시트르산이소아미닐 및 인산디메모르판 등을 들 수 있다.
항히스타민제로는 말레산클로르페니라민, 염산디펜히드라민 및 염산프로메타진 등을 들 수 있다.
해열진통소염제로는 이부프로펜, 디클로페낙나트륨, 풀페남산, 술피린, 아스피린 및 케토프로펜 등을 들 수 있다.
이뇨제로는 카페인 등을 들 수 있다.
자율신경 작용약으로는 인산디히드로코데인, dl-염산메틸에페드린, 염산프로프라놀롤, 황산아트로핀, 염화아세틸콜린, 네오스티그민 등을 들 수 있다.
항말라리아제로는 염산퀴닌 등을 들 수 있다.
지사제로는 염산로페라미드 등을 들 수 있다.
향정신제로는 클로르프로마진 등을 들 수 있다.
비타민류 및 그의 유도체로는 비타민 A, 비타민 B1, 푸르술티아민, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 판토텐산칼슘 및 트라넥삼산 등을 들 수 있다.
특히, 본 발명의 HPMCAS를 수난용성 약물의 고체 분산체의 담체로서 이용함으로써, 수난용성 약물의 용해성을 개선할 수 있다. 여기서 수난용성 약물이란, 제16 개정 일본 약전에 물에 "용해되기 어렵다", "매우 용해되기 어렵다", "거의 용해되지 않는다"라고 기재되어 있는 약물을 말한다. "용해되기 어렵다"란, 고형의 의약품 1g 또는 1mL를 비이커에 넣고, 물을 투입하여 20±5℃에서 5분마다 강하게 30초간 흔들어 섞을 때, 100mL 이상 1000mL 미만에서 30분 이내에 용해되는 정도를 말한다. "매우 용해되기 어렵다"란, 마찬가지로 1000mL 이상 10000mL 미만에서 30분 이내에 용해되는 정도를 말한다. "거의 용해되지 않는다"란, 마찬가지로 30분 이내에 용해되기 위해 10000mL 이상을 요하는 것을 말한다.
또한, 상기한 의약품 시험에 있어서, 수난용성 약물이 풀어진다는 것은, 약물이 용매에 용해되거나 또는 혼화하는 것을 나타내며, 섬유 등을 인정하지 않거나 또는 인정하더라도 매우 근소하다는 것을 말한다.
수난용성 약물의 구체예로는 이트라코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸, 미트코나졸 등의 아졸계 화합물, 니페디핀, 니트렌디핀, 암로디핀, 니카르디핀, 닐바디핀, 펠로디핀, 에포니디핀 등의 디히드로피리딘계 화합물, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센 등의 프로피온산계 화합물, 인도메타신, 아세메타신 등의 인돌아세트산계 화합물 이외에, 그리세오풀빈, 페니토인, 카르바마제핀, 디피리다몰 등을 들 수 있다.
HPMCAS와 약물의 질량 비율은 특별히 한정되지 않지만, 비정질화 상태의 보존 안정성 측면에서, 바람직하게는 1:0.01 내지 1:100, 보다 바람직하게는 1:0.1 내지 1:10, 더욱 바람직하게는 1:0.2 내지 1:5이다.
또한, 본 발명의 조성물은 가열 용융 압출시 성형성의 개선 등을 위해, 가소제, 계면활성제 등의 첨가제를 첨가할 수도 있다.
가소제로는 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 세틸알코올, 스테아릴 알코올 등의 고급 알코올, 만니톨, 소르비톨, 글리세린 등의 다가 알코올, 비즈 왁스, 시트르산트리에틸, 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜 등의 알킬렌글리콜, 트리아세틴, 디부틸세바케이트, 글리세린모노스테아레이트, 모노글리세린아세테이트 등의 가소제를 들 수 있다.
계면활성제로는 라우릴황산나트륨 등의 음이온성 계면활성제, 디글리세리드, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산에스테르(트윈 20, 60, 80), 글리세린 지방산에스테르, 프로필렌글리콜 지방산에스테르 등의 비이온성 계면활성제, 레시틴, 타우로콜산나트륨 등의 천연 계면활성제 등을 들 수 있다. 배합량은 보존 안정성의 측면에서, 가소제는 HPMCAS에 대하여 30질량％ 이하, 계면활성제는 10질량％ 이하가 바람직하다.
가열 용융 압출 성형물은, 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 응집 방지제 등 통상 이 분야에서 상용될 수 있는 다양한 첨가제를 배합하여, 정제, 과립제, 세립제, 캡슐제 등의 경구 고형 제제나 경구 필름제로서 사용할 수 있다.
부형제로는 백당, 젖당, 만니톨, 글루코오스 등의 당류, 전분, 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
결합제로는 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 매크로골류, 아라비아 고무, 젤라틴, 전분 등을 들 수 있다.
붕괴제로는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스 또는 그의 염, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈, 결정 셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스·카르멜로오스나트륨 등을 들 수 있다.
활택제, 응집 방지제로는 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 콜로이달실리카, 스테아르산, 왁스류, 경화유, 폴리에틸렌글리콜류, 벤조산나트륨 등을 들 수 있다.
얻어진 경구 고형 제제는 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 등의 수용성 코팅제에 의해 필름 코팅이나, 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르나 히프로멜로오스프탈산에스테르, 메타크릴산아크릴산에스테르 공중합체 등의 장용성 코팅제에 의해 코팅될 수도 있다.
다음으로, 가열 용융 압출 성형물의 제조 방법에 대해서 설명한다.
우선, 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.40 이상인 HPMCAS와 약물에, 필요에 따라 그 밖의 성분을 가하여 혼합하고, 가열 용융 압출용 조성물을 제조한다. 제조된 가열 용융 압출용 조성물을 가열 용융 압출기에 의해 원형이나 사각형 등의 형상 이외에, 기둥상이나 필름상의 형상 등 원하는 형상으로 압출하여 성형체를 얻을 수 있다.
가열 용융 압출기는, HPMCAS와 약물 등 계 내에서 가열을 하면서, 피스톤 또는 스크류로 전단력을 가하여 용융하고 연합(練合)한 후, 다이로부터 압출하는 구조의 압출기이면 특별히 제한은 없지만, 보다 균일한 압출 성형물을 얻기 위해서는 2축형의 압출기가 바람직하다. 구체적으로는, 도요 세이끼사 제조의 캐피로그래프(1축 피스톤형 압출 장치)나 라이스트리츠(Leistritz)사 제조의 Nano-16(2축 스크류형 압출 장치), 서모 피셔 사이언티픽(Thermo fisher Scientific)사 제조의 미니랩(MiniLab)(2축 스크류형 압출 장치) 및 파마랩(PharmaLab)(2축 스크류형 압출 장치)을 들 수 있다.
가열 용융 온도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 가열 용융 압출용 조성물이 용융되어 압출이 무리 없이 진행되고, 열에 의해 약물이나 고분자의 분해를 가능한 한 피할 수 있는 온도 범위에서 행하는 것이 바람직하다. 즉, 고체 분산체를 제조하지 않은 경우에는 HPMCAS의 용융 온도 이상의 온도가, 고체 분산체를 제조하는 경우에는 HPMCAS 및 약물이 모두 용융하게 되는 온도 이상이 바람직하다. 또한, 약물의 첨가에 의해 HPMCAS의 융점이 저하되는 경우에도, 마찬가지로 함께 용융하게 되는 온도 이상의 온도가 바람직하다. 구체적인 가열 용융 온도는, 바람직하게는 50 내지 250℃, 보다 바람직하게는 60 내지 200℃, 더욱 바람직하게는 90 내지 190℃이다. 50℃보다도 낮으면 용융이 불완전해져 압출이 곤란해지는 경우가 있고, 250℃를 초과하면 HPMCAS나 약물의 분해에 의해 분자량의 저하 및 치환기의 가수분해에 의한 실활 가능성이 있다.
가열 용융 압출 조건은, 가열 용융 압출시의 점도가 바람직하게는 1 내지 100000Pa·s인 가열 용융 압출용 조성물을 압출할 수 있으면 특별히 제한되지 않지만, 1축 피스톤형 압출 장치의 경우에는, 압출 속도가 바람직하게는 1 내지 1000mm/분, 보다 바람직하게는 10 내지 500mm/분이고, 2축 스크류형 압출 장치의 경우에는, 스크류 회전수가 바람직하게는 1 내지 1000rpm, 보다 바람직하게는 1 내지 500rpm이다. 압출 속도가 1mm/분 미만 또는 스크류 회전수가 1rpm 미만인 경우, 계 내에서의 체류 시간이 길어져 열 분해되는 경우가 있는 반면, 압출 속도가 1000mm/분을 초과하는 경우 또는 스크류 회전수가 1000rpm을 초과하는 경우, 혼련 부분에서의 가열 용융 과정이 불충분해져, 가열 용융 압출 성형물 중 약물과 중합체의 용융 상태가 불균일해지는 경우가 있다.
압출 후의 가열 용융 압출 성형물은, 다이 토출구 이후부터 실온(1 내지 30℃)에 의한 자연 냉각 또는 냉송풍에 의해 냉각되지만, 약물의 열 분해를 최소로 하기 위해, 및 비정질화 약물의 경우에는 재결정화를 억제하기 위해, 바람직하게는 50℃ 이하, 보다 바람직하게는 실온 이하(30℃ 이하)로 급속히 냉각하는 것이 바람직하다.
냉각 후의 가열 용융 압출 성형물은, 필요에 따라 절단기에 의해서 0.1 내지 5mm 이하의 펠릿화하거나, 더 분쇄하여 입자상 및 분말상이 될 때까지 입도 조정을 행할 수도 있다. 분쇄에는 기기의 구조상, 물건 온도가 높아지기 어려운 제트밀, 나이프밀, 핀밀 등의 충격 분쇄기가 바람직하다. 또한, 절단기 및 분쇄기 내가 고온화되는 경우에는, HPMCAS가 열에 의해 연화되어 입자끼리 고착되어 버리기 때문에, 냉송풍하에서 분쇄하는 것이 바람직하다.
[실시예]
이하에 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
<HPMCAS-1의 합성>
50ℓ 혼련기에 빙초산 12kg을 칭량하고, 히드록시프로폭시기의 몰 치환도 0.97, 메톡시기의 몰 치환도 1.67의 히프로멜로오스(HPMC) 6kg을 가하여 용해시켰다. 또한, 무수 아세트산 3.7kg 및 무수 숙신산 2.0kg, 아세트산나트륨 4.8kg을 가하고, 85℃에서 5시간 반응을 행하였다. 이것에 정제수 6.7kg을 가하여 교반한 후, 이 용액에 정제수를 첨가하여 HPMCAS를 입자상으로 침전시키고, 여과에 의해 조(粗)HPMCAS를 채취하였다. 이 조HPMCAS를 정제수로 세정하고 건조 후, 10메쉬(메쉬: 1700㎛)의 체로 거르고, 최종 수분 1.2질량％의 HPMCAS-1을 얻었다.
얻어진 HPMCAS-1의 각 치환기 함유량을 제16 개정 일본 약전 제1 추보에 기재된 방법에 의해 측정한 바, 히드록시프로폭시기 24.1질량％(몰 치환도: 1.00), 메톡시기 16.7질량％(몰 치환도: 1.67), 아세틸기 5.6질량％(몰 치환도: 0.40), 숙시닐기 16.4질량％(몰 치환도: 0.50)였다.
<HPMCAS-2 내지 11의 합성>
동일한 방법으로 치환기의 함유량이 상이한 원료 HPMC를 이용하여, 무수 아세트산과 무수 숙신산의 첨가량을 적절하게 변경하여, 하기 표 2에 나타내는 각종 HPMCAS-2 내지 11을 얻었다.
Figure 112014052416546-pat00002
<HPMCAS의 유리 전이 온도의 측정>
HPMCAS-1 내지 11의 유리 전이 온도(Tg)를 시차 주사 열량 분석 장치(브루커(Bruker)사 제조 DSC3200SA)로 측정하였다. 즉, 각 HPMCAS 10mg을 질소 분위기하에, 실온으로부터 10℃/분의 승온 속도로 150℃까지 높이고, 추가로 10℃/분의 강온 속도로 25℃까지 일단 냉각하고, 재차 10℃/분의 속도로 230℃까지 승온했을 때에 보여지는 흡·발열 곡선에 있어서의 변곡점의 온도, 즉 2번째의 승온시에 측정되는 변곡점의 온도를 유리 전이 온도로 하였다.
<실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 3>
미리 측정 시료 중의 수분을 1질량％ 미만이 되도록, 건조된 HPMCAS-1 내지 11을 다이의 직경 1mm, 높이 10mm, 압출 속도 50mm/분의 조건으로, 진공 압출기(1축 피스톤형 용융 압출 장치: 도요세이끼사 제조 캐피로그래프)에 의해 토출구의 다이로부터 압출했을 때의 HPMCAS-1 내지 11의 최저 압출 온도를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112014052416546-pat00003
히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.40 이상인 HPMCAS를 이용한 실시예 1 내지 8은, 0.4 미만인 비교예 1 내지 3에 비하여 유리 전이 온도가 낮고, 최저 압출 온도도 낮았다. 이상의 결과로부터, 가열 용융 압출용 조성물을 보다 낮은 온도에서 압출할 수 있기 때문에, 약물이 열 분해에 의해 실활되지 않고 압출 성형체를 얻을 수 있다.
<실시예 9 내지 16 및 비교예 4 내지 5>
비교에 3에 있어서 압출할 수 없었던 HPMCAS-11 이외의 각 HPMCAS와, 수난용성 약물인 니페디핀(융점 172℃)을 유발에 의해 혼합(HPMCAS:니페디핀=1:0.5질량비)하여, 가열 용융 압출용 조성물을 제조하였다.
다음으로, 상기의 혼합 분말을 이용하여, 동방향형 2축 스크류(직경 5/14mm, 길이: 109.5mm, 스크류 회전수 100rpm, 체류 시간 5분간)의 가열 용융 압출기(서모 피셔사 제조 하아케 미니랩(HAAKE MiniLab))에 의해, 180℃에서의 가열 용융 압출을 행하고, 얻어진 가열 용융 압출 성형물을 분쇄기(오사까 케미칼사 제조 원더 블렌더 WB-1형)을 이용하여 20000rpm으로 분쇄하고, 30메쉬(개구 500㎛)의 체로 걸러서 얻어진 분말에 대해 제16 개정 일본 약전에 기재된 용출 시험을 행하였다.
본 분말 270mg(니페디핀 90mg 상당량)으로부터 용출되는 니페디핀의 용출률(질량％)을, 제16 개정 일본 약전 붕괴 시험용 제2액(pH 6.8) 900mL 및 일본 약전 용출 시험기(도야마 산교사 제조 NTR-6100A형)를 이용하여 퍼들 회전수 100rpm으로 측정하였다. 니페디핀의 정량은 UV(파장 325nm, 광로 길이 10mm)의 흡광도를 구하고, 미리 기지의 농도로 제조한 흡광도 환산 직선으로부터 구하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
Figure 112014052416546-pat00004
히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.4 이상인 HPMAS를 이용한 실시예 9 내지 16은, 비교예 4 내지 5와 마찬가지로 시험 개시 후 15분까지 73질량％ 이상의 높은 용출률이 얻어졌다. 또한, 숙시닐기에 대한 아세틸기의 비율(몰비)이 1.6 이상인 실시예 11, 12, 13 및 15는, 시험 개시 후 60분 후, 120분 후 및 180분 후에도 88질량％ 이상의 높은 용출률을 유지하고 있었다. 이 용출률의 장시간의 지속은, 숙시닐기에 대한 아세틸기의 비율(몰비)의 증대에 의해 수난용성 약물과의 친화성이 향상되어, 수난용성 약물의 재결정화를 억제했기 때문이라고 생각된다.
또한, 가열 용융 압출 성형물을 탁상 소형 분쇄기(오사까 가가꾸사 제조 원더 블렌더 WB-1형)를 이용하여 20000rpm으로 분쇄하고, 30메쉬(개구 500㎛)의 체로 걸러 얻어진 분말에 대해 분말의 X선 회절상을 측정한 바, X선 회절상으로 니페디핀의 결정 피크가 인정되지 않아, 니페디핀 용출률이 현저히 높았다. 이에 따라, 가열 용융 압출에 의한 조성물은 니페디핀이 비정질 상태에서 HPMCAS 중에 분산되어 있는 고체 분산체를 형성하고 있다는 것을 알 수 있다.
<실시예 17 내지 24 및 비교예 6 내지 7>
실시예 9와 동일하게 하여, 수용성 약물의 아스코르브산을 이용하여 가열 용융 압출용 조성물을 제조하였다. 아스코르브산의 열 분해 온도는 176℃이고, 가열 용융 압출 중 열 분해에 의한 실활이 염려되는 모델 약물이다.
비교예 3에 있어서 압출할 수 없었던 HPMCAS-11 이외의 각 HPMCAS와 아스코르브산 분말을 유발에 의해 혼합(HPMCAS:아스코르브산=1:0.5질량비)하여 가열 용융 압출용 조성물을 제조하였다.
다음으로, 상기의 혼합 분말을 이용하여, 동방향형 2축 스크류(직경: 5/14mm, 길이: 109.5mm, 스크류 회전수 100rpm, 잔류 시간 5분간)의 가열 용융 압출기(서모 피셔사 제조 하아케 미니랩)에 의해, 130℃ 이상에서의 가열 용융 압출을 행하고, 얻어진 가열 용융 압출 성형물의 최저 압출 온도를 실시예 1과 동일하게 하여 측정하였다. 또한, 얻어진 가열 용융 압출 성형물을 분쇄기(오사까 케미칼사 제조 원더 블렌더 WB-1형)을 이용하여 20000rpm으로 분쇄하고, 30메쉬(개구 500㎛)의 체로 걸러 얻어진 분말 및 성형 전의 가열 용융 압출 조성물에 있어서 황색도 지수(YI)를 SM 컬러 컴퓨터(스카 시켄키사 제조 SM-T)로 측정하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
Figure 112014052416546-pat00005
히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.40 이상인 HPMCAS를 이용한 실시예 17 내지 24의 최저 압출 온도는, 아스코르브산의 열 분해 온도(176℃)보다도 26℃ 이상 낮게 할 수 있고, 얻어진 가열 용융 압출 성형물의 외관은 백색 그대로 변화하지 않으며, 황색도지수(YI)도 20 이하로, 성형 전의 혼합 분말(YI=16.8)과 거의 변하지 않았다. 한편, 비교예 6 내지 7의 HPMCAS는, 최저 압출 온도가 160℃로 실시예 17 내지 24보다도 높고, 얻어진 가열 용융 압출 성형물의 외관은 원료 분말의 백색 분체로부터 갈색으로 변화하고 있으며, 황색도지수(YI)도 20을 크게 상회하고 있어, 가열 용융 압출에 의해 아스코르브산이 열 분해되고 실활되고 있다는 것이 확인되었다.

Claims (7)

  1. 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.40 이상인 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르와 약물을 적어도 포함하는 가열 용융 압출용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르의 유리 전이 온도(Tg)가 115℃ 이하인 가열 용융 압출용 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르의 숙시닐기에 대한 아세틸기의 비율(몰비)이 1.6 내지 4.0인 가열 용융 압출용 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약물이 수난용성 약물인 가열 용융 압출용 조성물.
  5. 히드록시프로폭시기의 몰 치환도가 0.40 이상인 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르와 약물을 적어도 포함하는 가열 용융 압출용 조성물을, 상기 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르의 용융 온도 이상, 또는 상기 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르 및 상기 약물과 함께 용융하게 되는 온도 이상의 가열 용융 온도에서 가열 용융하고, 압출하는 공정을 적어도 포함하는 가열 용융 압출 성형물의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 히프로멜로오스아세트산에스테르숙신산에스테르의 숙시닐기에 대한 아세틸기의 비율(몰비)이 1.6 내지 4.0인 가열 용융 압출 성형물의 제조 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 가열 용융 온도가 50 내지 250℃인 가열 용융 압출 성형물의 제조 방법.
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