CN115581678B - 一种瑞派替尼片组合物及其制备方法 - Google Patents

一种瑞派替尼片组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115581678B
CN115581678B CN202211375236.4A CN202211375236A CN115581678B CN 115581678 B CN115581678 B CN 115581678B CN 202211375236 A CN202211375236 A CN 202211375236A CN 115581678 B CN115581678 B CN 115581678B
Authority
CN
China
Prior art keywords
repatinib
tablet composition
hot
crushing
melt extrusion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202211375236.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115581678A (zh
Inventor
刘立媛
郭婷婷
赵苗静
霍志强
吕永磊
段丽颖
戴信敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to CN202211375236.4A priority Critical patent/CN115581678B/zh
Publication of CN115581678A publication Critical patent/CN115581678A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115581678B publication Critical patent/CN115581678B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种瑞派替尼片组合物及其制备方法，属于药物技术领域。所述瑞派替尼片组合物包括5～15％瑞派替尼、2～10％固体分散剂、40～80％填充剂、4～10％崩解剂、0.5～2％润滑剂。本发明开发了一种以瑞派替尼为活性成分的瑞派替尼片组合物，将瑞派替尼采用热熔挤出工艺制成固体分散体，再采用直接压片法制得所述瑞派替尼片组合物。所述瑞派替尼片组合物在体外30min的溶出能够达到85％以上，其溶出速率高、溶出效果好，生物利用度高，有利于体内吸收，稳定性好。

Description

一种瑞派替尼片组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种瑞派替尼片组合物及其制备方法，属于药物技术领域。
背景技术
瑞派替尼(Ripretinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗KIT和PDGFRA激酶异常突变的癌症患者。瑞派替尼的化学名为：1-(4-溴-5-[1-乙基-7-(甲氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基]-2-氟苯基)-3-苯基脲，分子式为C24H21BrFN5O2，分子量为510.36，CAS为1442472-39-0，化学结构如下所示：
瑞派替尼是一种亲脂性弱碱性难溶性药物，几乎不溶于水性介质，不利于药物在体内吸收。研究发现瑞派替尼原研制剂(商品名称为擎乐/QINLOCK，国药准字HJ20210022)的溶出速率较慢，在60min才能达到85％以上；另外，其稳定性也较差，在进行3个月加速试验后，与0天相比，有关物质增长幅度超过34％。
因此，为了更好的满足临床与市场的需求，开发出一种溶出速率更高、稳定性更好的瑞派替尼片组合物，具有重要的经济效益和社会效益。
发明内容
本发明的目的是提供一种瑞派替尼片组合物及其制备方法，以瑞派替尼为该瑞派替尼片组合物的活性成分，将瑞派替尼采用热熔挤出工艺制成固体分散体，再采用直接压片法制得该瑞派替尼片组合物，具体技术方案如下：
一方面，本发明提供了一种瑞派替尼片组合物，包括以下重量百分比的组分：
以上各组分重量百分比之和为100％。
进一步地，所述固体分散剂为聚维酮、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、共聚维酮、胆固醇硬脂酸酯中的一种或多种。
更进一步地，所述固体分散剂由醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和胆固醇硬脂酸酯组成，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与胆固醇硬脂酸酯的质量比为1:(1～2)。
在本发明的固体分散剂中，使用胆固醇硬脂酸酯，会提升溶出效果；另外还发现，其与醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯合用，使得瑞派替尼的载药量能提高到60％以上，同时，还能够显著提高药物的稳定性。
本领域均知：一般情况下，固体分散剂使用的量越大，API(活性成分)在固体分散剂中分散的越大，无定形分子相互汇聚的风险越小，无定形固体分散体越稳定，特别对于API无定形化比较困难的API。因此，一般固体分散体的载药量为10～30％，主要为了平衡固体分散体的稳定性和后续制剂开发的可行性。固体分散剂使用太少，固体分散体不稳定；固体分散剂使用过多，临床前动物试验制剂无法配制，并且，在后期制剂开发中，制剂的重量较大，病人的顺应性下降。
例如：以研究中对利托那韦/共聚维酮固体分散体在不同载药量时药物和载体(固体分散剂)溶出行为的对比，研究发现：提高载药量至50％时，药物和载体的溶出度都很低；而载药量为10％时，药物和载体均可以维持一个较高的溶出水平。另外，选用不同的载体材料也会影响药物的溶出速率，不同的载体具有不同抑制结晶的能力，基于API性质选择合适的载体至关重要。
进一步地，所述填充剂为喷雾干燥乳糖、甘露醇、微晶纤维素、玉米淀粉中的一种或多种。
更进一步地，所述填充剂由喷雾干燥乳糖和微晶纤维素组成，所述喷雾干燥乳糖与微晶纤维素的质量比为1:(5～8)。
微晶纤维素兼具填充、粘合、崩解性能，并且其具有良好的可压性、黏合性和流动性，在采用直接压片法时，优选微晶纤维素作为填充剂。另外，在本发明中，填充剂还需使用一部分喷雾干燥乳糖，其能够促进药物溶出。喷雾干燥乳糖的含量(质量百分比)不能过高，否则易导致可压性变差，最终瑞派替尼片组合物的成品率会显著下降。因此，需要控制喷雾干燥乳糖与微晶纤维素之间的质量比，其优选为1:(5～8)。
进一步地，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。在本发明中，崩解剂优选交联聚维酮，其崩解效果好。
进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、硬质富马酸钠中的一种或多种。
优选地，所述润滑剂由硬脂酸镁和微粉硅胶按照质量比(1～2):1的比例组成。
本发明所述瑞派替尼与固体分散剂采用热熔挤出工艺制成固体分散体，具有一定粘性，经过多次试验发现，只有采用硬脂酸镁和微粉硅胶联用时，抗粘效果能达到最佳，从而避免压片时发生粘冲。
进一步地，将瑞派替尼原料进行粉碎处理，得到D90＜20μm的瑞派替尼，是为了满足体内吸收需要，粒度太大，体外溶出效果较差，不利于吸收。
另一方面，本发明提供了一种瑞派替尼片组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1、将瑞派替尼原料进行粉碎处理，分离得到D90＜20μm的瑞派替尼，备用；
步骤S2、将D90＜20μm的瑞派替尼、固体分散剂加入到热熔挤出设备中进行热熔挤出作业，得到挤出物料，挤出物料粉碎后得固体分散体；
步骤S3、将固体分散体、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀得到混合料；
步骤S4、将混合料进行压片，得到瑞派替尼片组合物。
进一步地，在步骤S1中，使用气流粉碎机对瑞派替尼原料进行粉碎，进料速度为0.5～1.5kg/h，粉碎压力为0.7～0.9Mpa，采用旋风分离器进行分离，得到D90＜20μm的瑞派替尼；
在步骤S2中，所述热熔挤出设备在进行热熔挤出作业时，螺杆转速为120～200rpm，热熔挤出温度为130～180℃，送料速度为0.8～1.2kg/h；挤出物料粉碎后过50～70目筛，得固体分散体；
在步骤S3中，当润滑剂由硬脂酸镁和微粉硅胶组成时，先将固体分散体、填充剂、崩解剂、微粉硅胶加入到三维混合设备中进行混合，混合30～60min，之后再加入硬脂酸镁再混合5～10min，得到混合料；
在步骤S4中，将混合料采用旋转压片机进行压片，压片的硬度为6kgf～9kgf。
热熔挤出温度若过高，会造成一部分固体分散剂解体、降解；若过低，熔融状态分散差，导致分散不均匀，最终影响药物的稳定性。热熔挤出温度可以为130℃、140℃、150℃、160℃、170℃、180℃等。
在热熔挤出作业中，螺杆转速、送料速度、固体分散体的粒径等，均会影响固体分散体的性质，从而影响其在药物中的溶出、稳定性。
本发明的有益效果：
1)、本发明开发了一种以瑞派替尼为活性成分的瑞派替尼片组合物，将瑞派替尼采用热熔挤出工艺制成固体分散体，再采用直接压片法制得该瑞派替尼片组合物。所述瑞派替尼片组合物可用于治疗KIT和PDGFRA激酶异常突变的癌症患者。
2)、所述瑞派替尼片组合物在体外30min的溶出能够达到85％以上，其溶出速率高、溶出效果好，生物利用度高，更有利于体内吸收。
3)、原研制剂，在进行3个月加速试验后，与0天相比，溶出度下降幅度为8.7％，有关物质增长幅度为34.2％。与原研制剂相比，本发明所述瑞派替尼片组合物，有关物质增长速度比原研制剂更低，稳定性更好。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
配方1(各组分以wt％计)
所述瑞派替尼片组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将瑞派替尼原料使用气流粉碎机进行粉碎，进料速度为0.5～1.5kg/h，粉碎压力为0.7～0.9Mpa，采用旋风分离器进行分离，得到D90为16±1μm的瑞派替尼，备用。
步骤2、将D90为16±1μm的瑞派替尼、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、胆固醇硬脂酸酯加入到热熔挤出设备中进行热熔挤出作业，螺杆转速为120～200rpm，热熔挤出温度为130～180℃，送料速度为0.8～1.2kg/h，得到挤出物料，挤出物料粉碎后过60目筛，得固体分散体。其中，固体分散体的载药量为62.5％。
步骤3、将固体分散体、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶加入到三维混合设备中进行混合，混合30～60min，之后再加入硬脂酸镁再混合5～10min，得到混合料。
步骤4、将混合料采用旋转压片机进行压片，压片的硬度为6kgf～9kgf，得到瑞派替尼片组合物。
实施例2
配方2(各组分以wt％计)
所述瑞派替尼片组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将瑞派替尼原料使用气流粉碎机进行粉碎，进料速度为0.5～1.5kg/h，粉碎压力为0.7～0.9Mpa，采用旋风分离器进行分离，得到D90为10±1μm的瑞派替尼，备用。
步骤2、将D90为10±1μm的瑞派替尼、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、胆固醇硬脂酸酯加入到热熔挤出设备中进行热熔挤出作业，螺杆转速为120～200rpm，热熔挤出温度为130～180℃，送料速度为0.8～1.2kg/h，得到挤出物料，挤出物料粉碎后过60目筛，得固体分散体。其中，固体分散体的载药量为63.2％。
步骤3、将固体分散体、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶加入到三维混合设备中进行混合，混合30～60min，之后再加入硬脂酸镁再混合5～10min，得到混合料。
步骤4、将混合料采用旋转压片机进行压片，压片的硬度为6kgf～9kgf，得到瑞派替尼片组合物。
实施例3
配方3(各组分以wt％计)
所述瑞派替尼片组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将瑞派替尼原料使用气流粉碎机进行粉碎，进料速度为0.5～1.5kg/h，粉碎压力为0.7～0.9Mpa，采用旋风分离器进行分离，得到D90为6±1μm的瑞派替尼，备用。
步骤2、将D90为6±1μm的瑞派替尼、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、胆固醇硬脂酸酯加入到热熔挤出设备中进行热熔挤出作业，螺杆转速为120～200rpm，热熔挤出温度为130～180℃，送料速度为0.8～1.2kg/h，得到挤出物料，挤出物料粉碎后过60目筛，得固体分散体。其中，固体分散体的载药量为61.5％。
步骤3、将固体分散体、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶加入到三维混合设备中进行混合，混合30～60min，之后再加入硬脂酸镁再混合5～10min，得到混合料。
步骤4、将混合料采用旋转压片机进行压片，压片的硬度为6kgf～9kgf，得到瑞派替尼片组合物。
实施例4
配方4(各组分以wt％计)
所述瑞派替尼片组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将瑞派替尼原料使用气流粉碎机进行粉碎，进料速度为0.5～1.5kg/h，粉碎压力为0.7～0.9Mpa，采用旋风分离器进行分离，得到D90为16±1μm的瑞派替尼，备用。
步骤2、将D90为16±1μm的瑞派替尼、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯加入到热熔挤出设备中进行热熔挤出作业，螺杆转速为120～200rpm，热熔挤出温度为130～180℃，送料速度为0.8～1.2kg/h，得到挤出物料，挤出物料粉碎后过60目筛，得固体分散体。其中，固体分散体的载药量为62.5％。
步骤3、将固体分散体、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶加入到三维混合设备中进行混合，混合30～60min，之后再加入硬脂酸镁再混合5～10min，得到混合料。
步骤4、将混合料采用旋转压片机进行压片，压片的硬度为6kgf～9kgf，得到瑞派替尼片组合物。
实施例5
配方5(各组分以wt％计)
所述瑞派替尼片组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将瑞派替尼原料使用气流粉碎机进行粉碎，进料速度为0.5～1.5kg/h，粉碎压力为0.7～0.9Mpa，采用旋风分离器进行分离，得到D90为10±1μm的瑞派替尼，备用。
步骤2、将D90为10±1μm的瑞派替尼、胆固醇硬脂酸酯加入到热熔挤出设备中进行热熔挤出作业，螺杆转速为120～200rpm，热熔挤出温度为130～180℃，送料速度为0.8～1.2kg/h，得到挤出物料，挤出物料粉碎后过60目筛，得固体分散体。其中，固体分散体的载药量为63.2％。
步骤3、将固体分散体、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶加入到三维混合设备中进行混合，混合30～60min，之后再加入硬脂酸镁再混合5～10min，得到混合料。
步骤4、将混合料采用旋转压片机进行压片，压片的硬度为6kgf～9kgf，得到瑞派替尼片组合物。
实施例6
配方6(各组分以wt％计)
所述瑞派替尼片组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将瑞派替尼原料使用气流粉碎机进行粉碎，进料速度为0.5～1.5kg/h，粉碎压力为0.7～0.9Mpa，采用旋风分离器进行分离，得到D90为6±1μm的瑞派替尼，备用。
步骤2、将D90为6±1μm的瑞派替尼、聚维酮加入到热熔挤出设备中进行热熔挤出作业，螺杆转速为120～200rpm，热熔挤出温度为130～180℃，送料速度为0.8～1.2kg/h，得到挤出物料，挤出物料粉碎后过60目筛，得固体分散体。其中，固体分散体的载药量为61.5％。
步骤3、将固体分散体、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶加入到三维混合设备中进行混合，混合30～60min，之后再加入硬脂酸镁再混合5～10min，得到混合料。
步骤4、将混合料采用旋转压片机进行压片，压片的硬度为6kgf～9kgf，得到瑞派替尼片组合物。
实施例7
《溶出度测试试验》
对实施例1～6中对应的制剂、原研制剂(国药准字HJ20210022)进行溶出度测试试验。
溶出度参照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定。
仪器：高效液相色谱仪和溶出度测定仪。
溶出介质：含有0.25％十二烷基硫酸钠的pH＝4.5醋酸盐缓冲溶液。
溶出介质体积：900mL。
转速：75转/min。
取样时间：10min、15min、20min、30min、45min、60min。
取实施例1～6中对应的制剂、原研制剂，按照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)，取900mL含有0.25％十二烷基硫酸钠的pH＝4.5醋酸盐缓冲溶液为溶出介质，桨法每分钟75转，依法操作，根据取样时间取溶液测定，溶出曲线测定数据如表1所示：
表1
10min 15min 20min 30min 45min 60min
实施例1 自制品(％) 31.1 51.5 71.6 88.3 94.0 96.2
实施例2 自制品(％) 36.1 57.3 72.4 89.6 95.4 97.5
实施例3 自制品(％) 42.2 65.1 78.1 92.4 97.3 98.3
实施例4 自制品(％) 36.1 50.2 64.2 81.2 88.6 90.2
实施例5 自制品(％) 29.1 49.2 67.8 79.9 85.5 91.1
实施例6 自制品(％) 24.2 42.5 59.1 75.3 82.4 90.1
原研制剂 市售(％) 28.6 48.3 64.1 77.2 84.1 90.4
结论：实施例1～3中对应的制剂，在体外30min溶出能够达到85％以上，比原研制剂有更好的溶出速率[原研制剂在60min才达到85％以上(90.4％)]。实施例1～3中对应的制剂，其溶出速率高，溶出效果好，生物利用度更高，更有利于体内吸收。
《稳定性测试试验》
取实施例1～6中对应的制剂、原研制剂，按照原料药物与制剂稳定性试验指导原则(中国药典2020版四部指导原则9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则药物制剂)要求条件，在40℃/RH75％的条件下放置3个月，进行加速试验考察，溶出度与有关物质检测结果如表2：
表2
结论：实施例1～3中对应的制剂，在进行3个月加速试验后，溶出度和有关物质的变化幅度不大(与0天相比)，说明稳定性良好，有关物质增长速度比原研制剂更低，稳定性比原研制剂更好。原研制剂，在进行3个月加速试验后，与0天相比，溶出度下降幅度为8.7％，有关物质增长幅度为34.2％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种瑞派替尼片组合物，其特征在于，包括以下重量百分比的组分：
瑞派替尼 5~15%；
固体分散剂 2~10%；
填充剂 40~80%；
崩解剂 4~10%；
润滑剂 0.5~2%；
以上各组分重量百分比之和为100%；
所述固体分散剂由醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和胆固醇硬脂酸酯组成，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与胆固醇硬脂酸酯的质量比为1:（1~2）；
所述填充剂由喷雾干燥乳糖和微晶纤维素组成，所述喷雾干燥乳糖与微晶纤维素的质量比为1:（5~8）；
所述崩解剂为交联聚维酮，所述润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶，所述瑞派替尼为将瑞派替尼原料进行粉碎处理后得到D90＜20μm的瑞派替尼。
2.如权利要求1所述的一种瑞派替尼片组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤S1、将瑞派替尼原料进行粉碎处理，分离得到D90＜20μm的瑞派替尼，备用；
步骤S2、将D90＜20μm的瑞派替尼、固体分散剂加入到热熔挤出设备中进行热熔挤出作业，得到挤出物料，挤出物料粉碎后得固体分散体；
步骤S3、将固体分散体、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀得到混合料；
步骤S4、将混合料进行压片，得到瑞派替尼片组合物。
3.根据权利要求2所述的一种瑞派替尼片组合物的制备方法，其特征在于：
在步骤S1中，使用气流粉碎机对瑞派替尼原料进行粉碎，进料速度为0.5~1.5kg/h，粉碎压力为0.7~0.9Mpa，采用旋风分离器进行分离，得到D90＜20μm的瑞派替尼；
和/或，
在步骤S2中，所述热熔挤出设备在进行热熔挤出作业时，螺杆转速为120~200rpm，热熔挤出温度为130~180℃，送料速度为0.8~1.2kg/h；挤出物料粉碎后过50~70目筛，得固体分散体；
和/或，
在步骤S3中，当润滑剂由硬脂酸镁和微粉硅胶组成时，先将固体分散体、填充剂、崩解剂、微粉硅胶加入到三维混合设备中进行混合，混合30~60min，之后再加入硬脂酸镁再混合5~10min，得到混合料；
和/或，
在步骤S4中，将混合料采用旋转压片机进行压片，压片的硬度为6kgf~9kgf。
CN202211375236.4A 2022-11-04 2022-11-04 一种瑞派替尼片组合物及其制备方法 Active CN115581678B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211375236.4A CN115581678B (zh) 2022-11-04 2022-11-04 一种瑞派替尼片组合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211375236.4A CN115581678B (zh) 2022-11-04 2022-11-04 一种瑞派替尼片组合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115581678A CN115581678A (zh) 2023-01-10
CN115581678B true CN115581678B (zh) 2023-09-12

Family

ID=84782329

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211375236.4A Active CN115581678B (zh) 2022-11-04 2022-11-04 一种瑞派替尼片组合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115581678B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105283203A (zh) * 2013-06-03 2016-01-27 信越化学工业株式会社 用于热熔挤出的组合物以及通过使用该组合物制备热熔挤出物的方法
CN106265526A (zh) * 2016-09-22 2017-01-04 山东大学 一种抗真菌药物泊沙康唑的固体分散体及制备方法与应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113164394B (zh) * 2018-12-13 2023-06-23 广东东阳光药业有限公司 一种维拉佐酮固体分散体及其制备方法
US10874671B2 (en) * 2019-02-18 2020-12-29 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of nilotinib

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105283203A (zh) * 2013-06-03 2016-01-27 信越化学工业株式会社 用于热熔挤出的组合物以及通过使用该组合物制备热熔挤出物的方法
CN106265526A (zh) * 2016-09-22 2017-01-04 山东大学 一种抗真菌药物泊沙康唑的固体分散体及制备方法与应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
固体分散技术在速释、缓释滴丸剂中的应用;李慧等;中国中医药信息杂志;第12卷(第4期);第105-107页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115581678A (zh) 2023-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8663698B2 (en) Solid dispersion preparation
CN104337790B (zh) 盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法
CN103356616A (zh) 一种含有比拉斯汀的药物组合物及其制备方法
CN104337787A (zh) 含有利伐沙班的药物制剂
CN115581678B (zh) 一种瑞派替尼片组合物及其制备方法
CN103083326A (zh) 一种醋酸优力司特药物组合物
CN102755300A (zh) 一种伏立康唑组合物及其制备方法
WO2007026261A2 (en) Formulations containing losartan and/or its salts
CN110960501B (zh) 一种诺氟沙星胶囊及其制备方法
CN110787144A (zh) 一种含有氢溴酸伏硫西汀的薄膜包衣片及其制备方法
CN104098489A (zh) 一种微粉化格列本脲及其组合物
CN109700773B (zh) 一种替格瑞洛制剂组合物及其制备方法
CN107744509B (zh) 枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法
EP3738584B1 (en) Granulate containing eslicarbazepine acetate, its production, pharmaceutical preparations containing it, and their use
CN115569124B (zh) 一种塞尔帕替尼胶囊组合物及其制备方法
CN103919739B (zh) 一种瑞格列奈普通片及其制备方法
CN100525765C (zh) 氢溴酸高乌甲素分散片及其制备方法
CN117017932B (zh) 一种舒林酸片组合物及其制备方法和应用
KR19990083121A (ko) 고형 약제 및 그의 제조 방법
CN115350157A (zh) 一种含有盐酸帕罗西汀的片剂及其制备方法
CN114010638A (zh) 一种马来酸阿伐曲泊帕制剂组合物及其制备的片剂或胶囊剂和制备方法
CN114748438A (zh) 一种阿伐普利尼片组合物及其制备方法
CN116251066A (zh) 一种阿贝西利片及其制备方法
CN112237573A (zh) 含finerenone的片剂及其制备方法
CN116036038A (zh) 一种苹果酸卡博替尼片剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant